Resistencia bacteriana y antibiótica: soluciones innovadoras

RESUMEN La resistencia bacteriana es un fenómeno que se ha desarrollado en paralelo al descubrimiento de los antibióticos, pero que en las últimas décadas ha cobrado mayor relevancia debido a su impacto en la salud humana. Las bacterias desarrollan mecanismos para acabar con los efectos de los antibióticos, lo que hace más difícil tratar las enfermedades, lo que puede llevar a un aumento considerable de la morbilidad y mortalidad. La resistencia bacteriana se debe a la propia evolución natural de estas y al uso extensivo de antibióticos tanto en humanos como en animales. En la actualidad, se llevan a cabo diferentes acciones globales para abordar esta problemática, potenciando políticas de uso racional de antibióticos y promocionando investigaciones para conseguir nuevos tratamientos con mayor eficacia. Las bacterias más resistentes se reconocen mediante las siglas ESKAPE, como por ejemplo Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae o Acinetobacter baumannii. Estas bacterias ESKAPE son responsables de infecciones graves, y su capacidad de resistencia las convierte en una gran amenaza para la salud pública. Estas bacterias han sido capaces de desarrollar diferentes mecanismos como la producción de enzimas inactivadoras de antibióticos o cambios en los sitios de unión de los antibióticos. La pandemia de COVID-19 también ha potenciado esta problemática por el uso generalizado de fármacos, muchas veces de forma inapropiada. Se han estudiado posibles soluciones a las superbacterias, como la utilización de diferentes terapias de combinación de antibióticos para maximizar la eficacia, alternativas en nanotecnología como el uso de liposomas para encapsular los fármacos o el empleo de diferentes micelas poliméricas. También existen nuevos enfoques para combatir la resistencia, como el antibiótico cresomicina, la sensibilidad colateral y las terapias de fagos. En definitiva, la resistencia bacteriana es un desafío complejo que requiere de un enfoque integrado y multidisciplinar. Las estrategias actuales ofrecen nuevas esperanzas en la lucha contra esta problemática. Sin embargo, la aplicación efectiva de estas soluciones requiere tiempo e inversión en investigación y una colaboración global continuada que acaba de empezar. Palabras clave: resistencia, ESKAPE, nanopartícula, película, bacteria, inhibición, neumonías, procesos fisiológicos y membrana plasmática. ABSTRACT Bacterial resistance is a phenomenon that has developed in parallel with the discovery of antibiotics, but in recent decades it has gained greater relevance due to its impact on human health. Bacteria develop mechanisms to counteract the effects of antibiotics, making diseases more difficult to treat, which can lead to a considerable increase in morbidity and mortality. Bacterial resistance is due to the natural evolution of these organisms and the extensive use of antibiotics in both humans and animals. Currently, various global actions are carried out to address this problem, promoting policies for the rational use of antibiotics and promoting research to achieve more effective new treatments. The most resistant bacteria are recognised by the acronym ESKAPE, such as Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae or Acinetobacter baumannii. These ESKAPE bacteria are responsible for severe infections, and their capacity to resist makes them a significant threat to public health. These bacteria have been able to develop different mechanisms, such as the production of antibiotic inactivating enzymes or changes in antibiotic binding sites. The COVID-19 pandemic has also exacerbated this issue due to the widespread, often inappropriate, use of drugs. Possible solutions to superbacteria have been studied, such as the use of different antibiotic combination therapies to maximize effectiveness, alternatives in nanotechnology, the use of liposomes to encapsulate drugs, or the use of various polymeric micelles. There are also new approaches to combat resistance, such as the antibiotic cresomycin, collateral sensitivity, and phage therapies. In short, bacterial resistance is a complex challenge that requires an integrated and multidisciplinary approach. Current strategies offer new hopes in the fight against this problem. However, the effective implementation of these solutions requires time, investment in research, and ongoing global collaboration that has just begun. Keywords: resistance, ESKAPE, nanoparticle, film, bacteria, inhibition, pneumonias, physiological processes and plasma membrane. ÍNDICE 1. Introducción a las infecciones bacterianas resistentes a antibióticos...... 1 1.1. Generalidades de la resistencia antimicrobiana (AMR)............................. 1 1.2. Evolución de la resistencia bacteriana...................................................... 1 1.3. Preocupación y situación actual ................................................................ 2 1.4. Acción (a nivel global/europeo) coordinada para abordar la AMR............ 3 2. Objetivos......................................................................................................... 6 3. Metodología.................................................................................................... 7 4. Resultados y Discusión................................................................................. 8 4.1. Resistencia a los antibióticos.................................................................... 8 4.2. Terapia de combinación de antibióticos..................................................... 13 4.3. Soluciones antibacterianas basadas en nanotecnología-nanomedicina... 14 4.3.1. Sistemas de nanopartículas orgánicas........................................ 16 4.3.2. Sistemas de nanopartículas inorgánicas.................................... 23 4.4. Enfoques novedosos para combatir la resistencia..................................... 28 5. Conclusiones................................................................................................. 30 6. Bibliografía..................................................................................................... 31 7. Agradecimientos........................................................................................... 34 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Generalidades de la Resistencia a Antimicrobianos (AMR) A lo largo de la historia, la humanidad ha enfrentado una batalla continuada contra las bacterias, responsables de una significativa cantidad de enfermedades y muertes alrededor del mundo. Para contrarrestar esta situación, los fármacos antimicrobianos han salvado millones de vidas y han provocado una revolución en el campo de la medicina (Arturo et al., 2023.). Sin embargo, la actividad humana, en particular el mal uso de estos medicamentos para tratar, prevenir o controlar infecciones en humanos, animales y plantas, ha conducido a la aparición de resistencia bacteriana, acelerando su propagación y evolución (McEwen & Collignon, 2018). La resistencia a los antimicrobianos (AMR) es una problemática ascendente de salud pública mundial que influye en la capacidad de tratar con éxito las infecciones bacterianas. Es un proceso natural que ocurre con el tiempo debido a cambios genéticos en los agentes infecciosos. La AMR se conoce como la “pandemia silenciosa” (Tang et al., 2023) y se ha convertido en una de las principales preocupaciones a nivel global en el siglo XXI debido al acelerado incremento de las infecciones por AMR y la escasez de nuevos recursos farmacológicos para hacer frente a esta problemática (Tang et al., 2023). 1.2. Historia de los antibióticos y Evolución de la resistencia bacteriana La era moderna de los antibióticos comenzó en el año 1899, con el descubrimiento de un antimicrobiano capaz de tratar infecciones humanas, la piocinasa, por Rudolf Emmerich y Oscar Löw. Sin embargo, el primer antimicrobiano industrializado fue el salvarsán, utilizado para tratar la sífilis y descubierto por Paul Ehrlich en el año 1909 (Arturo et al., 2023.). Es con Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina en el año 1928 (citar Arturo), cuando dio comienzo la era dorada de los antibióticos, siendo uno de los grandes progresos médicos del siglo XX, (Tang et al., 2023). Desde la aparición de la penicilina y sus derivados (cefalosporinas, carbepenemos), se han investigado y desarrollado más de 150 antibióticos nuevos (Tang et al., 2023). Pero a la vez que llegaron los antibióticos, comenzó la resistencia bacteriana. Ya en los años 40 se informa de la aparición de nuevas bacterias y penicilinasas por nuevas cepas resistentes (Tang et al., 2023), como Staphylococcus resistente a la penicilina; y en 1962 se dio el primer hecho de Saphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en Europa y en 1968 en los Estados Unidos. En los años sesenta, en México, también se encontraron en penicilinas de amplio espectro cepas resistentes de 2 Escherichia coli. Toda esta “crisis antibiótica” ha ido avanzando de manera similar o más rápidamente que las nuevas estrategias para combatir la resistencia (Arturo et al., 2023.). El abuso y uso inadecuado de los antibióticos ha llevado al final de la “era dorada” y al desarrollo de una mayor resistencia e incluso la aparición de formas multirresistentes, como ocurre con las bacterias Gram negativas (Arturo et al., 2023). Podemos concluir, tal y como menciona Robert R.Redfield, director del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos , que a partir del año 2013, comienza la actual era postantibiótica, en la que las infecciones comunes se vuelven difícilmente tratables (Arturo et al., 2023). (Figura 1). Figura 1: Línea de tiempo del descubrimiento de los antibióticos y la aparición de la resistencia bacteriana Fuente: (Arturo et al., 2023.) 1.3. Preocupación y situación actual La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoció en 2019 a la resistencia microbiana como uno de los diez conflictos más graves para la salud pública a escala mundial. (https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance, Web oficial de la Unión Europea, 2022). Uno de los grandes problemas es la incapacidad de cuantificar el efecto global de las reacciones adversas que provocan la resistencia, debido a la escasez de datos en algunas áreas del mundo. Sin embargo, los datos que han podido ser recolectados, representan una preocupación notable. Los laboratorios del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) detectan cada cuatro horas una bacteria, virus u otro microbio resistente (CDC. 3 Antibiotic resistance threats in the United States, 2019) y cada día mueren aproximadamente 2000 personas por este motivo (Fasugba O et al, 2019). Según datos expuestos en la OMS por 87 países en el año 2020, se pone en manifiesto altos niveles de resistencia bacteriana productoras de septicemias altamente mortales, como Klebsiella pneumoniae o Acinetobacter spp. También se ha descubierto que más del 60% de cepas aisladas de Neisseria gonorrea son capaces de resistir al antibacteriano ciprofloxacino; y más del 20% de cepas aisladas de Escherichia Coli, resisten tanto a ampicilina y cotrimoxazol (fármacos de primera línea) como a tratamientos de segunda línea, las fluoroquinolonas (Comunicado de prensa OMS, https://www.who.int/es/news/item/09-12-2022-report-signals-increasing-resistance-to- antibiotics-in-bacterial-infections-in-humans-and-need-for-better-data, 2022). Nuevas investigaciones aseguran que para 2050 se producirán más muertes por resistencia a antibióticos (ascendiendo a diez millones de muertes) que las ocasionadas actualmente por cáncer (Abushaheen MA et al, 2020). Se puede concluir que el problema a parte de encontrarse en el abuso de antibióticos, utilizados incluso fuera del sector de salud, o la prescripción inapropiada de estos, también hay que tener en cuenta que el problema se ha ido agravando por la escasez de recursos económicos para la investigación de nuevos métodos de anti resistencia. El proceso es costoso y a veces los laboratorios y empresas no financian el estudio, por lo que la elaboración de ensayos clínicos y el descubrimiento de resultados fiables lleva años para aprobarse y finalizarse de manera efectiva. (Serra Valdés, Miguel Ángel. 2018). 1.4. Acción global coordinada para abordar la AMR En el año 2015, la OMS propulsó un programa conocido como el Plan de Acción Global, centrado en el estudio y control de la resistencia a los antimicrobianos. Este proyecto pretende comunicar a la población el hecho de que todas las enfermedades infecciosas pueden ser tratadas de manera efectiva y con éxito, controlando y protegiendo a los antimicrobianos de manera adecuada y responsable de esta resistencia (Tang et al., 2023). Los principales objetivos del plan de la OMS son los siguientes: - Una mejor comunicación y educación de la población para mejorar la conciencia y comprensión de la resistencia a los antimicrobianos. Comprender los principios de higiene básica, los riesgos que supone una mala higiene para ellos y para los demás asociados al uso de antimicrobianos (McEwen & Collignon, 2018). 4 - Mejorar los conocimientos y evidencias a través de la vigilancia y la investigación. Imprescindible para saber de dónde surge el problema y cómo prevenirlo. Los investigadores y sanitarios deben tener en cuenta todos los posibles factores que pueden afectar a la resistencia (Figura 2) y manejar de manera consciente y efectiva el problema (McEwen & Collignon, 2018). Figura 2: Gráfico conceptual sobre los promotores principales en la AMR. Fuente: (McEwen & Collignon, 2018) - Disminuir el número de infecciones gracias a diferentes medidas de prevención, saneamiento e higiene, sobre todo en áreas de atención sanitaria como hospitales. - Optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos para mejorar su eficacia. Esto requiere un control en la prescripción y tratamiento. Clasificar los fármacos con respecto a su importancia es una herramienta factible para tratar la resistencia. En el año 2005, la OMS desarrolló un esquema de clasificación de antimicrobianos y los dividió en 3 grupos: importante, muy importante y críticamente importante (dentro del grupo de mayor prioridad se pueden encontrar por ejemplo las quinolonas y las cefalosporinas de tercera y cuarta generación). También se utilizan esquemas de categorización, con opciones de primera, segunda línea, etc.; como, por ejemplo, la Unión Europea acuerda que, las cefalosporinas y fluoroquinolonas de tercera y cuarta generación se deben utilizar únicamente cuando no haya antimicrobianos alternativos autorizados para las indicaciones diagnosticadas (McEwen & Collignon, 2018). - Invertir económicamente en nuevos medicamentos, estrategias, herramientas de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones de manera sostenible, teniendo en cuenta las necesidades de cada país individualmente (McEwen & Collignon, 2018). 11 betalactamos se utilizan beta lactamasas que provocan hidrólisis del anillo y inactivan la zona diana del antibiótico. Otro ejemplo puede ser la producción de enzimas modificadoras de aminoglucósidos (AME), que catalizan modificaciones en el grupo hidroxilo y amino, para crear un obstáculo de interacciones en lugar objetivo (De Oliveira et al., 2020). • ALTERACIÓN BACTERIANA DE LA ZONA DIANA. Se modifica el lugar diana del antimicrobiano para impedir su acción. Estas modificaciones se pueden dar por alteraciones en la enzima diana, debido a nuevas cepas adquiridas o mutaciones espontáneas, como por ejemplo S.aureus resistente a meticilina, E. Faecalis resistente a ampicilina y K. Pneumoniae o Enterobacter spp. Resistentes a las fluoroquinolonas (De Oliveira et al., 2020). También pueden modificar la zona diana en el ribosoma, como por ejemplo S.aureus y Enterococcus spp. resistentes a macrólidos, lincosamida y estreptogramina B (MLSB) actúan mediante metiltransferasas de ARNr erm específicamente en el ARNr 23s de la subunidad ribosómica 50S bacteriano, lo que influye a la hora de unirse al objetivo (De Oliveira et al., 2020). Por último, dentro de este grupo, se encuentran las modificaciones en la pared celular mediada por glicopéptidos precursores de peptidoglicano. Se dan sobre todo en bacterias ESKAPE grampositivas como E.faecalis y E.faecalis resistentes a la vancomicina. Estas bacterias tienen diferentes genes (vanA o vanB) que sintetizan precursores modificados de peptidoglicanos. Otro ejemplo es S.aureus resistente a vancomicina por exposición prolongada al antibiótico (De Oliveira et al., 2020). • DISMINUCIÓN DE LA ACUMULACIÓN DE ANTIBIÓTICOS. Se produce por mutaciones o destrucción de canales en la membrana externa (porinas). Algunos antibióticos hidrófilos se ven perjudicados ya que necesitan la existencia de poros para poder traspasar la membrana. Ejemplos pueden ser la alteración por P. Aeruginosa de la porina OprD susceptible a carbapenemos o la porina CarO modificada en A.baumannii relacionada con el imipenem (De Oliveira et al., 2020). También se puede modificar por bombas de eflujo, movilizando de forma activa a los antibióticos al exterior celular. Estos sistemas de eflujo suelen situarse en el cromosoma o en el interior de elementos genéticos móviles. Un ejemplo sería el eflujo por codificación cromosómica en P.aeruginosa resistente a fluoroquinona, aminoglucósidos y betalactamas (De Oliveira et al., 2020). 12 • FORMACIÓN DE BIOPELÍCULAS. Las biopelículas son formaciones estructurales de bacterias unidas entre ellas y a matrices en las superficies celulares. Suelen formarse en casos de enfermedades crónicas, como por ejemplo en P.aeruginosa en hospitalizados con fibrosis quística o en S.aureus y A.baumannii en pacientes con enfermedades nosocomiales (De Oliveira et al., 2020). Es interesante observar como cada bacteria ESKAPE influye en la resistencia de los antibióticos de manera individual pero a la vez con mecanismos similares, al igual que también, como con el paso del tiempo, la ciencia y futuras investigaciones, dan respuestas cada vez más efectivas, viables y en el menor tiempo posible, para acabar con esta gran problemática que afecta a todos. Cabe resaltar el impacto que ha tenido la COVID-19 en estos últimos años y la posible relación cruzada que existe entre la pandemia y el aumento de la resistencia bacteriana. Este aumento se localiza sobre todo en centros de salud en pacientes enfermos. Puede ser debido al bloqueo sanitario que se produjo en la mayoría de países, por la imposibilidad de controlar a los enfermos, el bloqueo masivo en la sanidad y el aumento en la administración de antibióticos, provocando un uso inadecuado de estos. La falta de datos, la exposición a altos factores de riesgo y el aumento en la permanencia de los enfermos en los centros de salud, podrían haber aumentado el uso de antimicrobianos en pacientes con COVID-19 de una forma preocupante para controlar la resistencia a estos (Ruiz-Garbajosa & Cantón, 2021). Sin embargo, diferentes fuentes explican que esta relación podría ser errónea y que la potencia bacteriana disminuyó. Se basan en la extrema preocupación de la población en alcanzar altas medidas de higiene y en la mejora en el control de registro de enfermedades y limpieza de superficies en hospitales. También la distancia entre personas dificultaba el desarrollo y difusión de patógenos comunes como E.coli o S. Pneumoniae, lo que podía reducir el abuso de antibióticos en las diferentes poblaciones. Los artículos y noticias científicas publicadas a día de hoy no confirman que haya una relación exacta que se relacione con el aumento de la resistencia microbiana. De cualquier forma, la COVID-19 y sus consecuencias sanitarias afirman la importancia de mantener los programas sobre resistencia a antimicrobianos y el control de enfermedades (Ruiz-Garbajosa & Cantón, 2021). Para abordar con toda la problemática de la resistencia, se han desarrollado diferentes estrategias. Entre ellas se incluyen: diferentes terapias de combinación de antibióticos para disminuir la capacidad de infección o la actuación de los antibióticos 13 en diferentes zonas de las bacterias. También nuevos estudios de nanomedicina que investigan sistemas de nanopartículas con diferentes propiedades de encapsulación o destrucción de microorganismos. Y, por último, actualizaciones recientes sobre antibióticos descubiertos y que proporcionan una eficacia mayor en la lucha contra las bacterias multirresistentes. 4.2. Terapia de combinación de antibióticos La gran problemática de la resistencia ha llevado también a buscar diferentes terapias de combinación para combatir a las bacterias multirresistentes. La terapia combinada utiliza dos o más antibióticos para mejorar la eficacia del tratamiento y disminuir la probabilidad de desarrollo de resistencias. Gracias al efecto sinérgico de varios compuestos antimicrobianos se puede mejorar de manera significativa la destrucción de las bacterias con una dosis disminuida de cada antibiótico, minimizando de esta forma los efectos secundarios en humanos. Al ampliar el espectro de carga antibiótica, estos pueden dirigirse a más de una bacteria o mecanismo de acción diferente, haciendo que la probabilidad de supervivencia de los microorganismos sea menor (Wang N et al., 2022). Existen diferentes tipos de terapias combinadas, entre las que podemos encontrar ejemplos como: - Inhibidores de b-lactamasas y antibióticos b-lactámicos: Ayuda a proteger el antibiótico b-lactámico de la degradación enzimática por las enzimas b-lactamasas de las bacterias, mejorando la eficacia contra cepas resistentes (Umemura T et al., 2022). - Combinación de antibióticos: como por ejemplo aminoglucósidos (Gentamicina/Neomicina) unidos a b-lactámicos. Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas mientras que los b-lactámicos inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana (Umemura T et al., 2022). - Triple terapia: por ejemplo, combinar meropenem con otros dos compuestos como colistina y tigeciclina reducen de manera significativa la concentración mínima inhibitoria necesaria para inhibir el crecimiento bacteriano (Umemura T et al., 2022). Esta terapia está muy conseguida para diferentes infecciones graves causadas por enterobacterias resistentes a carbapenemos y en Acinetobacter baumannii. Sin embargo, todavía se necesitan más ensayos clínicos de calidad para conseguir una eficacia notable y segura (Umemura T et al., 2022). En conclusión, la combinación de antibióticos es una terapia prometedora en el futuro de los antimicrobianos. Puede mejorar la eficacia del tratamiento y ofrecer nuevos 14 estudios y opciones terapéuticas para terminar con la guerra de las bacterias multirresistentes. 4.3. Soluciones antibacterianas basadas en nanotecnología-nanomedicina Se ha realizado un análisis de la producción científica en la base de datos de Scopus. Utilizando las palabras clave más importantes según lo explicado en el apartado de métodos, “nanoparticles & bacterial & resistance”, se han obtenido 1.077 documentos revisados desde el año 2018. Por lo tanto, resulta ser un estudio científico de gran importancia y en continua actualización, ya que se observa una producción científica creciente de forma exponencial con el paso de los años. (Figura 5). Figura 5: Documentos por año (2018-2024). Fuente: Scopus. También, realizando una comparativa de recuento de hasta 15 países, se observa que la mayoría de artículos publicados sobre nanomedicina en antibacterianos proceden de China, India y Estados Unidos. También, es destacable la presencia de España en el gráfico, encontrándose entre los seis países con más documentación científica sobre el tema (Figura 6). Figura 6: Documentos obtenidos por país o territorio. Fuente: Scopus. 15 La investigación en nanomedicina para tratar las resistencia a diferentes infecciones bacterianas ha tenido una gran relevancia en los últimos años. Concretamente el tratamiento antibacteriano con nanopartículas es una terapia prometedora y eficaz en el presente y futuro para la superación de la resistencia. Estas partículas tienen la capacidad de destruir microorganismos por procesos físicos y metabólicos (Imran et al., 2022). Se utilizan en su gran mayoría para combatir a las bacterias ESKAPE, dañando las proteínas bacterianas y el ADN, generando especies reactivas de oxígeno (generación de ROS), rompiendo la membrana celular o penetrando en biopelículas bacterianas para su inhibición, contribuyendo así a vencer la resistencia y a mejorar la conducción intracelular (Bhattacharjee et al., 2023). Comprenden tamaños de aproximadamente 100 nm y están compuestas normalmente por una serie de polímeros orgánicos o diferentes lípidos y metales. Son capaces de soportar la destrucción enzimática, aumentar el tiempo de vida media de los fármacos, lo que conllevaría a que la liberación de los fármacos se ralentice, mejorando así la biodisponibilidad de estos (Imran et al., 2022). Comparando las reacciones adversas de los antibióticos libres en general con los antibióticos conjugados a nanoportadores, se ha demostrado la mejora en las características fisicoquímicas, en la estabilidad y liberación antibiótica y también en la mejoría de la circulación sistémica de estos. Su tamaño nanométrico las hace más efectivas a la hora de combatir la resistencia, traspasando la membrana e interactuando con las células bacterianas de una forma más activa, aumentando la interacción célulaantibiótico (Eleraky et al., 2020). Existen varios tipos de nanosistemas, los cuales actúan por diferentes mecanismos: orgánicos e inorgánicos (Figura 7). La clasificación depende de los materiales que lo conforman y de las características de la matriz. Los sistemas de nanopartículas inorgánicos tratan de reducir las sales metálicas con un reductor y son originarios de los óxidos inorgánicos. Tienen acción antimicrobiana, producen la catálisis del estrés oxidativo (ROS), que causa la destrucción de la pared o membrana celular. También reprimen la transferencia energética, disminuyendo la actividad enzimática y la síntesis de ácidos nucleicos. Un aspecto importante a tener en cuenta es el control de los parámetros ambientales de la reacción inorgánica para mejorar el efecto antibacteriano, como puede ser la temperatura o el pH (Eleraky et al., 2020). Los sistemas de nanopartículas orgánicos son los más utilizados en clínica debido a su alta biocompatibilidad y biodegradabilidad; estudiadas y desarrolladas con éxito en la lucha contra el cáncer y también en la fabricación de vacunas (sobre todo vacunas con introducción de ARN-liposomas m) (Zou et al., 2023). Existen diferentes tipos de nanopartículas lipídicas, micelas poliméricas o nanopartículas poliméricas, que pueden 16 ser ejemplo de estos sistemas orgánicos (Eleraky et al., 2020). Sin embargo, podemos destacar el estudio de los liposomas, que se han convertido en la familia más victoriosa para el desarrollo y tratamiento de la nanomedicina antibacteriana. (Zou et al., 2023). Figura 7: Esquema gráfico de los tipos de nanosistemas y como alteran a las biopelículas bacterianas. Fuente: (Eleraky et al., 2020) 4.3.1. Sistemas de nanopartículas orgánicas • Liposomas. Los liposomas son partículas descubiertas en la década de los 60. Se trata de los nanosistemas más investigados y por lo tanto más utilizados como vehículos de fármacos (Imran et al., 2022). Sus tamaños varían entre los 20 nm y 10 µm y están compuestos por diferentes estructuras redondeadas que incluyen bicapas de fosfolípidos anfipáticos, las cuales rodean una zona interna acuosa (Eleraky et al., 2020). La efectividad de los liposomas a la hora de destruir biopelículas (Figura 8) o de vehiculizar los fármacos se determina por diferentes propiedades fisicoquímicas como puede ser el tamaño de partícula, la carga en la superficie, la estabilidad, la dosis, la envoltura de los lípidos de membrana o las diferentes rutas de administración. Estas estructuras al ser biocompatibles, biodegradables e inocuas con capacidad de envolver y transportar los fármacos lipófilos e hidrófilos, hacen que se libere el antibacteriano en la zona infectada de una forma exacta y directa (Imran et al., 2022). Estas vesículas han demostrado tener gran eficacia como antibacterianos, sobre todo en uso tópico, infecciones vaginales, enfermedades pulmonares y oculares (Eleraky et al., 2020). Se estudió que el antibiótico libre ciprofloxacino administrado dos 17 veces al día y el mismo antibiótico recubierto por su estructura liposomal y administrado una vez al día, consiguió los mismos resultados en el estudio con ratas de Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Gracias al recubrimiento liposomal con PEG se obtuvo una respuesta más prolongada al fármaco, al igual que un aumento en las concentraciones sanguíneas y en tejidos (Imran et al., 2022). Figura 8: Penetración de liposomas en la biopelícula bacteriana. Fuente: (Ferreira et al., 2021) Los liposomas tienen diferentes ventajas como transportadores de antibióticos: - Desarrollo en la biodistribución de antibióticos: La introducción de los fármacos en liposomas controla la liberación de estos disminuyendo las diferentes dosis. También los protege de la degradación de los mecanismos de defensa del cuerpo, mejorando de esta forma la respuesta terapéutica (Eleraky et al., 2020). - Selectividad hacia la biopelícula diana: Depende de la estructura superficial de los liposomas. Si su estructura contiene cargas positivas interaccionan de manera más efectiva con biopelículas de carga negativa. Esta unión se hace más específica si los liposomas contienen diferentes proteínas, anticuerpos, fragmentos de inmunoglobulinas, etc (Eleraky et al., 2020). Un estudio demostró que liposomas catiónicos unidos a diferentes proteínas de la capa S, mejoraban la adhesión del fármaco a la superficie gastrointestinal. Al igual que liposomas conjugados con diferentes lectinas y dextrinas unidas superficialmente, mejoraban la superación de diferentes infecciones orales (Eleraky et al., 2020). - Mayor selectividad antibacteriana: Resultados eficaces en la eliminación de cepas bacterianas intracelulares y extracelulares, que mejoran la estancia de los antibióticos en los lugares de infección. 18 Se disminuye la toxicidad y se obtiene una liberación controlada de fármacos (Eleraky et al., 2020). Los liposomas se clasifican dependiendo de su estructura y propiedades químicas y físicas (métodos de elaboración, tamaños, cantidad de bicapas y su constitución) (Figura 9): - Liposomas convencionales: No tienen modificaciones en la superficie. Compuestos por fosfolípidos que añaden o no moléculas de colesterol. Se dividen en sistemas sin carga, con carga aniónica o con carga catiónica. Los liposomas de carga catiónica son los más eficaces a la hora de orientar la biopelícula bacteriana gracias a la superficie aniónica de esta, creando una atracción electromagnética elevada (Eleraky et al., 2020). - Liposomas fusogénicos: También denominados Fluidosomas. Están formados por bicapas más flexibles que los convencionales, mejorando la fluidez de las vesículas y reduciendo la temperatura de transición de la membrana, desestabilizando la envoltura lipídica (Eleraky et al., 2020). - Modificación superficial de liposomas: como pueden ser diferentes liposomas PEGilados, mannosilados o inmunológicos. Diseñados para aumentar la circulación y acabar con enfermedades vinculadas con las biopelículas (Eleraky et al., 2020). - Sistemas liposomales con enzimas encapsuladas: La introducción de enzimas en el interior de los liposomas se caracteriza por ser el estudio más avanzado en la terapia anti-biofilm. La eficacia de estos liposomas depende de la capacidad de integración enzimática, del potencial zeta y de la estructura de los fosfolípidos de las nanoestructuras. Por ejemplo la enzima endolisina se encapsula en el interior de liposomas de carga positiva. Estas atraviesan con facilidad la membrana de las bacterias, alcanzando el sustrato de peptidoglicano de las células y, por lo tanto, disminuyendo de manera importante el desarrollo de células de biopelículas de Typhimurium y E.Coli (Eleraky et al., 2020). - Encapsulación dual de antibióticos y metales en el interior de liposomas: El estudio de metales como el bismuto, bismuto-etaneditiol y el galio, han demostrado la alta eficacia de estos como antibacterianos. Disminuyen la tasa de virulencia y afecta a la adherencia bacteriana. Un estudio in vivo de liposomas unidos a metal y el antibiótico tobramicina en ratas infectada por Pseudomonas aeruginosa, demostró una disminución en el número de esta bacteria en el interior de los pulmones (Eleraky et al., 2020). - Liposomas incorporados en hidrogeles: Al estar integrado en una formulación de hidrogel, esta hace que mejore su bioadhesión y que haya más facilidades a la hora de modificar las superficies. Por ejemplo, diferentes estudios han demostrado una mejoría 19 en la duración de la liberación (de unas veinticuatro horas) de tetraciclina y tretinoína mediante la unión de los liposomas que envuelven estos dos antibióticos junto con la integración en el gel de carbopol (Eleraky et al., 2020). Figura 9: Clasificación de liposomas y ventajas. Fuente: (Ferreira et al., 2021) • Nanopartículas lípidicas: Se clasifican en nanopartículas sólidas lipídicas (SLN) y en portadores de lípidos nanoestructurados (NLC). Los sistemas SLN están formados por estructuras lipídicas sólidas, con una estabilidad de fusión elevada gracias a la presencia de un recubrimiento emulsionante en dispersión acuosa junto con la adición de tensioactivos. Son útiles ya que tienen la capacidad de transportar los fármacos hacia la zona diana específica en un tiempo controlado. Estos sistemas se utilizan también para acabar con la inestabilidad de los liposomas. Se tratan de diferentes biopolímeros naturales o sintéticos que encapsulan fármacos lipofílicos (Imran et al., 2022). Los diferentes procesos para fabricar los SLN son: método de dispersión de emulsionación por disolvente, fluido supercrítico, microemulsión y dispersión de ultrasonido de película (Eleraky et al., 2020). El tamaño nanométrico de estos sistemas protege a los antibióticos de la degradación y se estudió que, en cuanto a la resistencia antibacteriana, los antibióticos introducidos en los sistemas SLN como por ejemplo la claritromicina, la rifampicina, la tobramicina y el ciprofloxacino, mejoraron considerablemente su biodisponibilidad. Estos mecanismos se utilizan sobre todo para fármacos antituberculosos por vía oral (Eleraky et al., 2020). Se demostró que fármacos antituberculosos integrados en estos sistemas con diferentes técnicas de microemulsión, consiguen una doble inhibición de la bacteria Mycobacterium marinum en comparación con los antibióticos puros (Imran et al., 2022). Por otro lado, los portadores de lípidos nanoestructurados (NLC) son la estructura evolucionada de los SLN, considerándose nanoportadores de primera generación (Figura 10). Tienen una matriz rígida compuesta por lípidos líquidos (a diferencia de los 20 SLN) y sólidos que forman la fase oleosa (Imran et al., 2022), la cual actúa formando una matriz no estructurada o amorfa; y también por diferentes tensioactivos que pertenecen a la fase acuosa. Estos sistemas mejoran así la capacidad de cargamento de los fármacos y disminuyen la salida de estos fuera de la matriz lipídica a la hora de almacenarlos. Tiene gran capacidad de carga para fármacos hidrófilicos y lipofílicos y atraviesan gran cantidad de barreras biológicas. Estas nanopartículas se pueden elaborar para ser activadas por parámetros como el pH y la luz a la hora de controlar la liberación farmacológica a la circulación sistémica (Eleraky et al., 2020). Figura 10: Estructura de los sistemas SLN y NLC. Fuente: (Viegas et al., 2023) • Micelas poliméricas: Con un tamaño aproximado de entre 10 y 100 nm, las micelas poliméricas son dispersiones coloidales de mezclas anfifílicas, las cuales se auto ensamblan en medio acuoso. Tienen núcleo hidrofóbico (encapsulación de fármacos hidrofóbicos) y una cáscara hidrofílica, que estabiliza el sistema (Figueiras et al., 2022). Para obtener estas micelas se utilizan polímeros naturales como el quitosano por desacetilación de la quitina, polímeros sintéticos como el óxido de polietileno o la polietilenimina por polimerización del etileno o de la etilenoimina; o la policaprolactona que es un polímero biodegradable obtenido por polimerización del ácido caproláctico (Eleraky et al., 2020). La utilización de estos sistemas de transporte de fármacos consigue mejorar la farmacocinética y biodistribución de los fármacos de su interior. Son capaces de transportar fármacos muy poco solubles en agua dentro del núcleo, protegen de la destrucción enzimática, controla que los fármacos no interaccionen con las proteínas sanguíneas, controlando de esta forma una concentración plasmática apropiada (Eleraky et al., 2020). Las micelas poliméricas cargadas de antibióticos ofrecen una solución eficaz para acabar con la resistencia en algunas bacterias estudiadas, sobre todo en infecciones de la cavidad oral. Se cargan con API en diferentes proporciones de peso de copolímero/API para obtener eficacia. Se puede liberar el API de forma controlada, 27 - Tuberculosis. FÁRMACOS - N-acetilcisteína. - Meticilina - Staphylococcus aureus. - Proteus mirabilis - Klebsiella pneumoniae. - Mycobacterium tuberculosis. SÍLICE - Tamaño entre 2-50 nm. - Alta capacidad de carga y liberación controlada. ENFERMEDADES - Osteoporosis. - Cáncer. - Infecciones cutáneas. FÁRMACOS - Levofloxacino. - Meticilina. - Staphylococcus aureus. - Escherichia coli. (Alvarracin- Baculima et al., 2021) (Eleraky et al., 2020) ORO - No tóxico. Efectos polivalentes y actividad fototérmica. ENFERMEDADES. - Infecciones (bacterias/hongos) FÁRMACOS. - Vancomicina. - Ciprofloxacino. - Ampicilina. - Tetraciclina. - Micrococcus luteus. - S. Aureus. - P.aeruginosa. - E.coli. (Imran et al., 2022) MAGNÉTICAS - Propiedades magnéticas. Concentrados en zonas específicas por campos magnéticos externos. ENFERMEDADES - Tuberculosis - Infecciones tópicas. - ITU. FÁRMACOS - Amoxicilina. - Ciprofloxacino. Vancomicina. - Escherichia coli. - Staphylococcus aureus. - Pseudomonas aeruginosa. - Klebsiella pneumoniae. - Salmonella spp. (Jat et al., 2021) (Boudier et al., 2023) ÓXIDO DE ZINC - Tamaño entre 1-100 nm. Biocompatibles. Pueden generar ROS. ENFERMEDADES - Infecciones tópicas. - ITU. - Neumonía. - Infecciones gastrointestinales. FÁRMACOS - Staphylococcus aureus. - Escherichia coli. - Pseudomonas aeruginosa. - Klebsiella pneumoniae. (Imran et al., 2022) (Eleraky et al., 2020) 28 - Penicilina. - Ceftriaxona. - Tetraciclina. - Eritromicina. - Ciprofloxacino. - Vancomicina. - Salmonella spp. - Campilobacter jejuni. DIÓXIDO DE TITANIO - Genera ROS. Invasión directa a la membrana celular. ENFERMEDADES - Infecciones tópicas. - Infecciones respiratorias. FÁRMACOS - Amoxicilina. - Gentamicina. - Ciprofloxacino. - Eritromicina. - Vancomicina. - Escherichia coli. - Staphylococcus aureus. - Pseudomonas aeruginosa. - MRSA. - Bacillus subtilis (Imran et al., 2022) (Eleraky et al., 2020) Tabla 2: Resumen sobre las diferentes nanopartículas existentes, antibióticos que las integran, enfermedades y bacterias que bloquean. 4.4. Nuevos antibióticos para combatir la resistencia El estudio de nuevos métodos y antibióticos para acabar con la resistencia antimicrobiana está en constante actualización y desarrollo. Con el paso de los años, se van descubriendo nuevos fármacos o compuestos que podrán convertirse en una nueva esperanza dentro del conflicto contra las superbacterias. Por ejemplo, la Universidad de Harvard formula un nuevo antimicrobiano que pertenece a la clase de las lincosamidas, totalmente sintético. Este antibiótico es capaz de bloquear los ribosomas de las bacterias, creadoras de las proteínas que necesitan para realizar sus diferentes acciones infectantes. Se denomina cresomicina y es capaz de destruir cepas muy peligrosas y de amenaza ascendente en la salud humana (Wu Y et al., 2024). Se ha descubierto que la cresomicina hace efecto tanto en bacterias gramnegativas como en grampositivas. Por cristalografía de rayos X, se han observado diferentes estructuras cristalinas del antibiótico en combinación con dos ribosomas que han sido alterados por genes de resistencia bacteriana. Se ha realizado un ensayo en diez ratas infectadas con una dosis letal por Staphylococcus aureus. Al tratarse con el antibiótico, sobrevivieron la totalidad de ellas durante una semana. Sin embargo, nueve de diez ratas sin tratamiento, no consiguieron sobrevivir a la bacteria. El estudio también se 29 realizó con éxito en ratas infectadas por Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. Al probar la efectividad en células humanas, no se produjo ningún daño importante. Sin embargo, todavía no se sabe exactamente la seguridad y efectividad en humanos, pero los resultados reflejan mejorías significativas en la inhibición de una gran variedad de cepas microbianas peligrosas, en comparación con otros antibióticos de estudios anteriores. (Wu Y et al., 2024). Otro logro científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, notifica un nuevo estudio sobre cómo la sensibilidad colateral de las bacterias (la resistencia a un antibiótico se vuelve susceptible a otros antibióticos) se puede producir de forma temporal, previniendo la aparición de nuevas mutaciones de resistencia en las bacterias tratadas, un hallazgo novedoso y no reportado anteriormente por la ciencia (Hernando- Amado S et al., 2023). Se demostró que es posible inducir la sensibilidad colateral utilizando cloruro de decualinio, un antibacteriano con propiedades desinfectantes y antisépticas. Este compuesto, a diferencia de otros antibióticos, no provoca la selección de mutaciones resistentes de diferentes cepas, sino que induce una sensibilidad colateral temporal de manera consistente en estas cepas. Se encontró que la sensibilidad colateral a la tobramicina aparecía después de utilizar ciprofloxacino, y que esta sensibilidad era mayor cuando las bacterias adquirían mutaciones en el gen específico nfxB. Se ha descubierto que el cloruro de decualinio inactiva temporalmente el gen nfxB, causando resistencia temporal al antibiótico ciprofloxacino (Hernando-Amado S et al., 2023). Por último, un interesante desarrollo creado por las industrias Pfizer y AbbVie y autorizado por la UE y Estados Unidos, da pie a hacer frente a esta lucha antimicrobiana. Se ha investigado un nuevo antibiótico denominado Emblaveo, compuesto por la combinación de aztreonam (monobactámicos) y un inhibidor enzimático, el avibactam. Su estudio se ha desarrollado para tratamientos de infecciones intraabdominales y urinarias complicadas, neumonías hospitalarias y algunas infecciones por bacterias gramnegativas (productoras de metabetalactamasas). Es activo frente a cepas de Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli en tratamientos para pacientes hospitalizados con enfermedades agudas graves y por si gran actividad in-vitro en comparación con los demás antibióticos disponibles (https://elpais.com/sociedad/2024-05-10/un-nuevo- antibiotico-da-tiempo-a-la-medicina-en-la-interminable-lucha-contra-las-superbacterias, Güel., 2024). Emblaveo puede ser un descubrimiento crucial en la lucha contra las infecciones bacterianas multirresistentes. 30 5. CONCLUSIONES De forma general, y con la información recogida sobre la resistencia bacteriana y nuevas alternativas en nanomedicina y antibióticos, se pueden sacar las siguientes conclusiones: - La resistencia bacteriana se considera una de las grandes amenazas para la salud global, afectando a millones de personas y aumentando la mortalidad. Cada vez hay más enfermedades intratables, lo cual lleva a complicaciones graves en los costos de salud. - Hay un uso excesivo e inadecuado de antibióticos tanto en humanos como en veterinaria. También hay una falta de inversión en investigación y desarrollo de nuevas estrategias para acabar con la guerra de las superbacterias. - Las bacterias ESKAPE representan un grupo de prioridad debido a su capacidad de resistencia múltiple sobre los efectos de los antibióticos. - La nanotecnología y nanomedicina ofrecen soluciones innovadoras de nanopartículas que son capaces de mejorar la eficacia de los antibióticos, reduciendo de esta forma los efectos secundarios. - Las nanopartículas aumentan la capacidad de liberar los antibióticos de manera controlada y sostenida. También provocan que el fármaco se dirija directamente a las zonas diana de las bacterias para destruirlas. Hay una mayor penetración en los tejidos infectados debido al tamaño nanométrico. - El descubrimiento de nuevos antibióticos sigue siendo crucial. Enfoques como la ingeniería genética para modificar bacteriófagos, el uso de liposomas antibacterianos o diferentes partículas metálicas, ofrecen diferentes vías de gran eficacia para combatir la resistencia. - La colaboración entre diferentes gobiernos, instituciones e industrias sanitarias es de gran importancia para contribuir al desarrollo e implementación de nuevos antibióticos. 31 6. BIBILIOGRAFÍA Albarracin-Baculima, M., Cuenca-León, K., & Pacheco-Quito, E. M. (2021). Antimicrobial Nanoparticles in Dentistry: State of the art. Archivos Venezolanos de Farmacologia y Terapeutica, 40(8), 839–847. https://doi.org/10.5281/zenodo.5791388 Ángel Serra Valdés, M., Cabrera, E., & Habana Cuba maserra, L. (2018). 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