Aplicación clínica de la elastografía por resonancia magnética en la enfermedad hepática crónica

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Aplicación clínica de la elastografía por resonancia magnética en la enfermedad hepática crónica Presentada por: Jiaxu Liang Dirigida por: Prof. Dr. Manuel Romero Gómez Prof. Dr. Javier Ampuero Herrojo Sevilla 2022 2 D. MANUEL ROMERO GÓMEZ, CATEDRÁTICO DE MEDICINA DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: Aplicación clínica de la elastografía por resonancia magnética en la enfermedad hepática crónica presentada por D. Jiaxu Liang para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. Dr. Manuel Romero Gómez Director y Tutor de la Tesis 3 D. JAVIER AMPUERO HERROJO, PROFESOR CONTRATADO DOCTOR VINCULADO DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: Aplicación clínica de la elastografía por resonancia magnética en la enfermedad hepática crónica presentada por D. Jiaxu Liang para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. Dr. Javier Ampuero Herrojo Co-Director de la Tesis 4 ABREVIATURAS En Inglés AAR: Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ratio AHT: Arterial hypertension ALD: Alcoholic liver disease ALT: Alanine aminotransferase APRI: AST to Platelet Ratio Index ARFI: Acoustic radiation force impulse imaging AST: Aspartate aminotransferase AUROC: Area under the receiver operating characteristic BMI: Body mass index CIs: confidence intervals CLD: Chronic liver disease DOR: Diagnostic odds ratio ELF: El enhanced liver fibrosis FIB-4: Fibrosis-4 GGT: Gamma-glutamyl transferase GLMM: General Linear Mixed Model GRE: Gradient-echo sequence HCC: Hepatocellular carcinoma HFS: Hepamet Fibrosis Score HR: Hazard ratio IPD-MA: Individual patient data meta-analyses LMM: Linear Mixed Model LREs: Liver-related events LSM: Liver stiffness measurement 5 MELD: Model for End-Stage Liver Disease MeSH: Medical Subject Heading MetS: Metabolic syndrome MRE: Magnetic Resonance Elastography MRI-PDFF: Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction NAFLD: Non-alcoholic fatty liver disease NASH: Non-alcoholic steatohepatitis NASH-CRN: NASH Clinical Research Network NFS: NAFLD fibrosis score NLR: Negative likelihood ratio NPV: Negative predictive value PBC: Primary biliary cholangitis PLR: Positive likelihood ratio PPV: Positive predictive value PSC: Primary sclerosing cholangitis QIPS: Quality In Prognosis Studies. ROC: Receiver operating characteristics ROS: Reactive oxygen species RR: Relative risk SAF: steatosis-activity-fibrosis SE-EPI: Spin echo echoplanar imaging SVR: Sustained virologic response SWE: Shear wave elastography T2DM: Type 2 diabetes mellitus TE: Transient elastography TGF-β: Transforming growth factor Beta 6 En español AAD: antiviral de acción directa AASLD: asociación americana para el estudio de las enfermedades hepáticas. AH: ácido hialurónico ALT:Alanina transaminasa aspartato aminotransferasa CBP: Colangitis biliar primaria CCR: curva característica del receptor CEP: Colangitis esclerosante primaria DPI:datos de pacientes individuales EHmet Esteatosis Hepática Metabólica EHNA: Esteatohepatitis no alcohólica ERM: Elastografía por resonancia magnética EV: Varices esofágicas GGT: gamma-glutamil transferasa HTP:Hipertensión portal HSCs: Células estrelladas HTA:Hipertensión arterial IC: Intervalo de confianza. IMC: Indice de masa corporal. MEC: Matriz extracelular fibrosa ORD: odds ratio de diagnóstico. PDGF: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas PIIINP: El procolágeno III QUADAS-2: Evaluación de calidad para estudios de precisión diagnóstica. ROI: Regiones de interés 7 RR: Riesgo relativo SM: Síndrome metabólico VHB: virus de la hepatitis B. VHC: virus de la hepatitis C VPN:Valor predictivo negativo VPP:Valor predictivo positivo; 8 RESUMEN 9 ABSTRACT Magnetic resonance elastography emerged as a potent tool for the diagnosis and staging of liver diseases. Aims: Aim 1: Comparing the diagnostic accuracy of magnetic resonance elastography (MRE) with ultrasound elastography and serum biomarkers in the identification of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)-fibrosis in a Spanish population. Aim 2: To address an individual patient data (IPD) meta-analysis to establish the pooled cut-off of MRE in staging liver fibrosis and to assess potential confounding factors. Aim 3: To conduct a systematic review and meta-analysis at study-level to evaluate the association between liver stiffness measurement (LSM) by MRE and liver-related outcomes and mortality in patients with chronic liver disease (CLD). METHODS: WP 1. Sixty-five patients with suspected NAFLD were prospectively enrolled in the "Virgen del Rocío" University Hospital (Seville). The stage of liver fibrosis was measured by MRE, transient elastography and non-invasive scores (APRI and FIB-4). Histopathological evaluation was assessed by liver biopsy using the SAF score. Diagnostic accuracy was compared using Area under the ROC curve (AUROC) analysis. WP 2. A systematic review of the literature identified studies reporting MRE data in suspected NAFLD patients, and data was obtained from the corresponding authors. Pooled diagnostic cutoff value for the various fibrosis stages were determined in a twostage meta-analysis as the primary outcome. Multilevel modelling methods were used to analyze potential confounding factors influencing diagnostic accuracy of MRE in staging liver fibrosis. 16 1.6.1. Equipamiento .................................................................................................46 1.7. Otros biomarcadores basados en RM .................................................................49 1.7.1. DWI ..................................................................................................................49 1.7.2. T1 con corrección de hierro...........................................................................51 1.7.3. Resonancia Magnética dinámica con contraste ...............................................51 1.7.4. DEMILI .............................................................................................................52 1.8. ERM en comparación con otros biomarcadores..................................................53 1.9.Justificación ........................................................................................................54 2. HIPÓTESIS.........................................................................................................56 3. OBJETIVOS .......................................................................................................58 4. METODOLOGÍA................................................................................................60 4.1. Comparación de la precisión diagnóstica de la ERM con otros biomarcadores no invasivos en la estadificación de la EHmet-fibrosis.....................................................61 4.1.1. Selección de pacientes.....................................................................................61 4.1.2. Evaluación histopatológica...............................................................................61 4.1.3. Otros biomarcadores no invasivos....................................................................61 4.1.4. Elastografía por resonancia magnética.............................................................62 4.1.5. Análisis estadístico ...........................................................................................62 4.2. Metaanálisis de datos de pacientes individuales (MA-DPI)..............................63 4.2.1. Estudio de identificación y selección ................................................................63 4.2.2. Extracción de datos y evaluación de calidad ....................................................64 4.2.3. Análisis estadístico ...........................................................................................67 4.3. ERM y los eventos relacionados con HCs ..........................................................69 4.3.1. Identificación y selección de estudio ................................................................69 4.3.2. Extracción de datos ..........................................................................................71 4.3.3. Evaluación de la calidad ...................................................................................72 4.3.4. Análisis estadístico ...........................................................................................72 5. RESULTADOS ...................................................................................................74 5.1. Comparación de la precisión diagnóstica de la ERM con otros biomarcadores no invasivos en la estadificación de la EHmet-fibrosis....................................................75 5.1.1. Características generales de los sujetos ..........................................................75 17 5.1.2. Comparación de ERM con Fibroscan, APRI, FIB-4 para el diagnóstico de fibrosis avanzada y cirrosis ....................................................................................................77 5.2. Metaanálisis de datos de pacientes individuales (MA-DPI) ................................78 5.2.1. Identificación y selección de los pacientes ......................................................78 5.2.2. Descripción de los incluidos estudios ...............................................................80 5.2.3. Descripción de la cohorte .................................................................................81 5.2.4. Evaluación de calidad .....................................................................................83 5.2.5. Precisión diagnóstica de la ERM ......................................................................84 5.2.6. Punto de corte óptimo .....................................................................................88 5.2.7. Análisis de subgrupos y de sensibilidad ...........................................................92 5.2.8. Comparación de los 3 sistemas de valores de corte en la cohorte global .........94 5.2.9. Factores asociados a la rigidez del hígado medida por ERM ...........................95 5.2.10. Factores que afectan a la precisión diagnóstica de la ERM ...........................97 5.3. ERM y eventos relacionados con el hígado….......……....................................100 5.3.1. Identificación y selección de estudios ............................................................100 5.3.2. Calidad de los estudios ...................................................................................101 5.3.3. Características de los estudios .......................................................................102 5.3.4. Resultados de la investigación .......................................................................104 5.3.4.1. Riesgo de descompensación hepática ........................................................104 5.3.4.2. Riesgo de HCC ............................................................................................106 5.3.4.3. Riesgo de mortalidad/trasplante ................................................................109 6. DISCUSIÓN ………………………………………………………….......................110 6.1. Comparación de la precisión diagnóstica de la ERM con otros biomarcadores no invasivos en la estadificación de la EHmet-fibrosis ..................................................111 6.2.1. Metaanálisis DPI………………………………………………….......................112 6.2.2. Precisión diagnóstica y punto de corte de ERM........................................113 6.2.3. Factor de confusión ........................................................................................114 6.3. ERM y los eventos relacionados con EHCs ………………………………....…....117 6.4. Otras aplicaciones ….........................................................................................120 6.4.1. Diagnóstico de EHNA ...................................................................................120 6.4.2. Hipertensión portal y varices esofágicas ........................................................121 6.4.3. Evaluación longitudinal de la EHmet .............................................................122 18 6.4.4. Diferenciación de lesiones hepáticas focales benignas y malignas y características patológicas del HCC .........................................................................123 6.4.5. Predicción de las complicaciones posteriores al tratamiento ………..............124 6.5. Avances en la ERM ……………………………………………………….............125 6.5.1. ERM 3D (Tridimensional) ...............................................................................125 6.5.2. Secuencia SE-EPI ..........................................................................................125 6.5.3. Conductor pasivo flexible ...............................................................................126 6.5.4. Inteligencia artificial ........................................................................................127 6.6. Limitaciones de los estudios ..............................................................................128 7. CONCLUSIONES ...........................................................................................130 9. REFERENCIAS ...............................................................................................132 8. ANEXO ..............................................................................................................157 8.1. Leyenda de las tablas ........................................................................................158 8.1. Leyenda de las figuras ......................................................................................160 19 1. INTRODUCCIÓN 20 1. Las enfermedades hepáticas crónicas 1.1. Magnitud del problema: las enfermedades hepáticas crónicas Las enfermedades hepáticas crónicas（EHC）o hepatopatías crónicas (HC) son muy frecuentes en todo el mundo y se han convertido en un importante problema de salud global [1]. Existen diversas etiologías que pueden causar EHCs, las cuales incluyen: la esteatosis hepática metabólica (EHmet), la hepatitis viral crónica, el abuso del alcohol, la colangitis esclerosante primaria, la colangitis biliar primaria y la hepatitis autoinmune [2]. La fibrosis hepática es una reacción al daño hepático crónico provocado por estas etiologías, y es un proceso reversible, salvo en el caso de que sea progresiva y desemboque en una cirrosis. Como consecuencia, la función del hígado se altera y se incrementa la resistencia hepática al flujo sanguíneo, que causa hepatopatías crónicas (HC), manifestadas a través de la cirrosis y de complicaciones como: insuficiencia hepática, hipertensión portal y hepatocarcinoma [3]. Las HCs y la cirrosis provocan 2 millones de muertes al año en todo el mundo, lo cual representa la cuarta causa de muerte en adultos de 45 a 65 años [1], además de una elevada carga de discapacidad y un mayor empleo de la asistencia sanitaria [4]. Se espera, de forma preocupante, que esta incidencia aumente más del 25% en los próximos 20 años [5]. Sin embargo, es probable que las estimaciones de mortalidad para las HCs sean conservadoras, y que por lo tanto subestimen su verdadera carga [6]. La cirugía y el trasplante de hígado son actualmente las únicas posibilidades de supervivencia a largo plazo de los pacientes con las enfermedades hepáticas graves; sin embargo, la disponibilidad de un donante adecuado y el coste global del procedimiento limitan la posibilidad de que su aplicación pueda ser más amplia [7]. A pesar de que la fibrinogénesis hepática se considera irreversible, se ha demostrado que se trata de un proceso dinámico con dianas terapéuticas para fármacos antifibróticos con potencial de reversión patológica [8]. Por lo tanto, el diagnóstico precoz y la prevención de la fibrosis hepática son de gran importancia en la práctica clínica. 21 1.2. Incidencia, prevalencia y mortalidad de las EHCs Hasta 2017 había 1.500 millones de personas tenían HCs, en su mayoría debido a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (60%), la hepatitis B (29%), la hepatitis C (9%) y la Enfermedad hepática alcohólica (2%) [9]. La epidemiología de las HCs está cambiando, a causa de la aplicación de programas de vacunación contra la hepatitis B y de tratamiento de la hepatitis C a gran escala, así como por el aumento de la prevalencia del síndrome metabólico y el incremento del consumo de alcohol. 1.2.1. El virus de la hepatitis C Aunque muchos pacientes con infección crónica por el VHC están siendo tratados con éxito con terapia antiviral de acción directa (AAD), lo que reduce el riesgo futuro de desarrollar cirrosis o la hepatocarcinoma [10], aproximadamente 71 millones de personas en todo el mundo sufren de VHC crónico, con una prevalencia del 1.0% en Estados Unidos, 1,5-1,8% en Europa, 1,0% en África y 0,5-0,7% en Asia. Se calcula que hay 1.8 millones de nuevas infecciones por el VHC al año (tasa de incidencia de 23.7/100.000), con las tasas más altas en el Mediterráneo Oriental (62,5 por 100.000) y Europa (61,8/100.000) [11.12]. El VHC ha sido una de las principales causas de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC), y se calcula que en 2015 se produjeron unas 400.000 muertes relacionadas con el hígado en todo el mundo [12]. 1.2.2. El virus de la hepatitis B A nivel mundial, la incidencia del VHB y sus complicaciones se han reducido gracias a los programas de vacunación y tratamiento antiviral generalizados [12]. En 2015, 257 millones (3,5%) de personas tenían una infección crónica por el VHB en todo el mundo. El Pacífico Occidental (6,2%) y África (6,1%) tenían la mayor prevalencia del VHB y representaban más de dos tercios de todos los casos. En general, se calcula 22 que alrededor de 250 millones de personas padecen el VHB crónico; de ellos, el 10% conoce su diagnóstico y el 2% se encuentra actualmente en tratamiento [13.16]. 1.2.3. Esteatosis Hepática Metabólica La esteatosis Hepática Metabólica (Ehmet) se está convirtiendo en una causa cada vez más importante de HC en todo el mundo, al tiempo que aumenta la carga de la obesidad y el síndrome metabólico. La EHmet abarca un espectro que incluye la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fibrosis. La prevalencia mundial de la EHmet se estima en aproximadamente un 25% [14], con una considerable variabilidad desde África (13,5%) hasta Sudamérica (30,5%), Oriente Medio (31,8%) y Asia (33,9%)[15]. Además, la prevalencia de la EHmet en los niños también es elevada, y se estima en aproximadamente un 10% [17]. Las comorbilidades metabólicas asociadas al EHmet incluyen la obesidad (51,34%; IC del 95%: 41,38-61,20), la diabetes de tipo 2 (22,51%; IC del 95%: 17,92-27,89), la hiperlipidemia (69,16%; IC del 95%: 49,91-83,46%), la hipertensión (39,34%; IC del 95%: 33,15-45,88) y el síndrome metabólico (42,54%; IC del 95%: 30,06-56,05) [18]. 1.2.4. Enfermedad hepática alcohólica El consumo de alcohol es responsable de un 27% de las muertes relacionadas con el hígado en todo el mundo, el más alto en Europa, y ha ido aumentando en muchos países en todo el mundo. La enfermedad hepática alcohólica (EHA) engloba la hepatitis alcohólica, la esteatosis, la esteatohepatitis y la fibrosis/cirrosis. La falta de informes precisos y el sesgo de remisión limitan la capacidad de estimar la incidencia y la prevalencia de la EHA a nivel mundial, pero se calcula que el consumo abusivo de alcohol es responsable del 27% de las muertes por enfermedad hepática y del 30% de los casos de cáncer de hígado [19]; por otro lado, más del 20% de la población mundial de más de 15 años consume al menos 50 g de alcohol al menos una vez a la semana [20]. Se calcula que 2.300 millones de personas beben alcohol en todo el 23 mundo, y que más de la mitad de la población de América, Europa y el Pacífico Occidental. 1.2.5. Otras etiologías de las enfermedades hepáticas crónicas: La colangitis biliar primaria (CBP) se presenta principalmente en mujeres y tiene una prevalencia e incidencia anual de 1,9-40,2 y 0,3-5,8 por 100.000, respectivamente [21]. Al igual que la CBP, la mayoría de los estudios sobre la epidemiología de la colangitis esclerosante primaria (CEP) proceden de Norteamérica y Europa. La prevalencia de la CEP oscila entre 0 y 16,2/100.000 personas-año y su incidencia oscila entre 0 y 1,3/100.000. 1.3 Fibrosis 1.3.1. Fibrogénesis y las enfermedades hepáticas crónicas El grado de fibrosis es uno de los principales factores de pronóstico de estas enfermedades, y se encuentra correlacionado con el riesgo de desarrollar cirrosis y sus complicaciones [22]. Las hepatopatías crónicas pueden evolucionar hacia la cirrosis hepática como resultado final del daño hepático, que se ha multiplicado por 1,5-2 en las últimas dos décadas y ha demostrado estar asociada a una importante morbilidad y mortalidad [17.23]. Aproximadamente, entre el 4% y el 12% de los pacientes con cirrosis desarrollan al menos un evento de descompensación al año; los eventos de descompensación más comunes son la ascitis, la hemorragia por varices y la encefalopatía hepática [24.25]. Además, la fibrosis hepática también genera un microambiente permisivo para el desarrollo de nódulos tumorales a través de mecanismos que aún están en debate, pero que, sin duda, aumentan el riesgo de cáncer [26]. La aparición del hepatocarcinoma (HCC) es otra causa evidente de mortalidad, ya que es uno de los tumores malignos más comunes y la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [27]. El diagnóstico precoz y la 24 estratificación del riesgo de HC es una necesidad no cubierta para mejorar el tratamiento clínico de esta causa de morbilidad y mortalidad. La fibrosis hepática es entonces un componente esencial de las HCs, y la respuesta de cicatrización que ocurre como consecuencia del daño agudo o crónico del hígado por una variedad de causas; es un proceso de reparación, dinámico y potencialmente reversible, que está asociado a regeneración hepatocelular [28]. La fibrosis hepática es una deposición excesiva y desequilibrada de matriz extracelular (MEC) fibrosa, que está formada principalmente por colágenos reticulados (tipo I y tipo III), fibronectina así como fibras de elastina, glicoproteínas y mucopolisacáridos, entre otros. El patrón de deposición de la fibrosis depende de la etiología de la lesión hepática [29]. La deposición de fibrosis pericelular y perisinusoidal en las zonas centrilobulares es característica de la fibrosis relacionada con la EHmet y la enfermedad hepática asociada al consumo de alcohol. Por el contrario, el depósito de fibrosis periportal es característico de las enfermedades hepáticas autoinmunes y las hepatitis virales. Esta alteración puede resultar en hepatocarcinomas, hipertensión portal, el fallo orgánico del hígado y la cirrosis, donde el hígado es completamente afuncional. Las dos últimas son causas importantes de la morbilidad y mortalidad global [24. 30]. 1.3.2. Células estrelladas La inflamación crónica conduce a la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC), que sufren una transdiferenciación para convertirse en miofibroblastos, las principales células productoras de matriz extracelular (MEC) en el hígado. Con el tiempo, el aumento de la producción de matriz extracelular provoca la formación de fibrosis hepática [28]. Esta matriz extracelular (MEC) fibrosa se genera principalmente por la activación de la célula hepática estrellada (HSC), cuya activación es esencial en el desarrollo de la 25 fibrosis hepática (Figura 1). La ubicación de las HSC en el espacio de Disse permite el contacto directo (dentro de 140µm) con los otros tipos de células, incluidos los hepatocitos células endoteliales y células de Kupffer [31]. Al activarse, las células estrelladas hepáticas se transforman en un miofibroblasto capaz de regular la deposición y la reabsorción de la matriz; también posee propiedades contráctiles, lo que provoca la proliferación de fibroblastos y el depósito excesivo de matriz extracelular, lo cual produce bandas fibrosas y distorsiona la estructura del hígado formando cicatrices y nódulos de regeneración. Figura 1. Progresión de la fibrosis hepática [32] La activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) consta de dos fases principales: en Figura 2: i) la de iniciación, o etapa preinflamatoria, que se refiere a los primeros cambios en la expresión génica poco después de la lesión; y (ii) la perpetuación, que corresponde al mantenimiento de un fenotipo activado y al desarrollo de la fibrosis. 32 Dado que la biopsia hepática presenta inconvenientes y limitaciones, en la actualidad se considera un estándar de referencia «incompleto» [49.50]. Entre sus inconvenientes destaca su naturaleza invasiva y sus posibles limitaciones. En primer lugar, las biopsias hepáticas solo toman muestras de una porción extremadamente pequeña del hígado (1/50.000) y, por lo tanto, pueden producirse errores de muestreo, especialmente cuando se analizan biopsias de menor tamaño. la biopsia subestima la cirrosis hasta en un 20% de los pacientes [52]. En segundo lugar, el examen histológico es propenso a la variación intraobservador e interobservador, que puede producirse incluso cuando se emplean sistemas ampliamente validados para calificar el daño hepático [51]. En tercer lugar，la biopsia hepática es un procedimiento invasivo que lleva una morbilidad asociada: el dolor se produce en el 20% de los pacientes y complicaciones importantes (como hemorragias o hemobilia) en el 0,5%. Por último, la biopsia hepática es el procedimiento de referencia para la evaluación de la fibrosis hepática, pero el hecho de ser invasiva, el riesgo que puede tener el paciente, el coste elevado, y error de muestreo hacen que no sea el procedimiento de primera línea en los pacientes con fibrosis hepática. Además, la biopsia de hígado no se puede repetir fácilmente [52]. Por todo ello, su aplicabilidad en el diagnóstico y seguimiento de las hepatopatías crónicas supone un tema de debate. Además, el seguimiento y las decisiones de tratamiento se complican ante la falta de un método sencillo y reproducible para seguir a estos pacientes longitudinalmente: resulta urgente desarrollar métodos innovadores para facilitar la gestión en los puntos clave de la fibrosis de la enfermedad hepática crónica. 33 1.5. Diagnóstico no invasivo de la fibrosis La evaluación de la fibrosis hepática es una parte esencial de la evaluación de cualquier paciente con enfermedad hepática crónica para pronosticar, estratificar las medidas terapéuticas y de vigilancia, y evaluar la respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo [53]. Aunque la biopsia hepática es el procedimiento de referencia para evaluar la fibrosis hepática, sus propias deficiencias hacen que no sea un procedimiento de primera línea para los pacientes con dicha enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática es uno de los campos que ha evolucionado más rápidamente en los últimos años [54]. El método óptimo para evaluar la fibrosis hepática debe ser: exacto (preciso en su medición), reproducible (proporcionando el mismo resultado en mediciones repetidas) y dinámico (sensible a los cambios en los niveles de fibrosis a lo largo del tiempo). Actualmente existe una mayor disponibilidad y aceptación de las pruebas no invasivas como alternativa a la biopsia para el diagnóstico de la fibrosis avanzada y la determinación del pronóstico en la HC [55]. Los métodos no invasivos para cuantificar la fibrosis hepática se pueden clasificar en 3 grandes grupos: 1）Los biomarcadores séricos (obtenidos de un análisis sanguíneo); 2）Elastográficos (como ultrasonido y ERM); 3) Otros biomarcadores basados en RM. Biomarcador sérico La combinación de múltiples marcadores séricos se está convirtiendo en un gran foco de interés, dado que cuentan con numerosas ventajas, como lo son su alta aplicabilidad, su amplia disponibilidad y los costes moderadamente bajos [56]. Los marcadores serológicos pueden dividirse en marcadores indirectos, que reflejan la lesión hepática, la inflamación o las alteraciones de la función hepática y la 34 hipertensión portal (por ejemplo, el tiempo de protrombina, el recuento de plaquetas y el AAR); y los marcadores directos o patentados, que se basan en la medición de los componentes liberados en la circulación durante la fibrogénesis o la remodelación de la matriz extracelular. 1.5.1 Métodos no invasivos Indirectos Estos marcadores no se relacionan directamente con el proceso de fibrosis hepática, pero pueden identificar o excluir con precisión a pacientes con la enfermedad avanzada. Estos índices son fórmulas matemáticas que utilizan siempre la biopsia como referencia para su validación. 1.5.1.1. Índice APRI El índice de AST a plaquetas (APRI) se estableció por primera vez entre los pacientes con hepatitis C crónica con el fin de detectar la fibrosis significativa e incluso la cirrosis [57]. La puntuación del APRI se calcula mediante la siguiente fórmula: (AST (IU/L)/(ULN))/ recuento de plaquetas (×109/L) × 100. Un valor de corte inferior o igual a 0,5 tuvo un valor predictivo negativo del 86% para la ausencia de fibrosis significativa, mientras que una puntuación superior a 1,5 detectó la presencia de fibrosis significativa con un valor predictivo positivo del 88%. El APRI tiene una buena precisión para la fibrosis avanzada (área bajo la curva AUC=0,80) [58] en pacientes con hepatitis C crónica, pero tiene un rendimiento modesto en la EHmet (AUC =0,77) [59], y es menos fiable en la hepatitis B crónica (CHB) [60] y la enfermedad hepática alcohólica (ALD) [61]. 35 1.5.1.2. Índice AAR A medida que aumenta la fibrosis hepática, la alanina transaminasa (ALT) sérica suele descender mientras que la aspartato aminotransferasa (AST) se mantiene estable o aumenta, por lo que el AAR aumenta y puede proporcionar un método sencillo, aunque imperfecto, para identificar a los pacientes con fibrosis avanzada [62]. Los primeros estudios informaron de que un AAR >1 podía identificar la cirrosis en pacientes con VHC [63]. Aunque estudios posteriores más amplios sobre el VHC y la EHmet demostraron una precisión menor, un AAR <0,8 puede proporcionar un alto valor predictivo negativo para descartar la fibrosis avanzada [ 64.65] 1.5.1.3. Índice FIB-4 La puntuación Fibrosis-4 (FIB-4) es una prueba no invasiva creada inicialmente a partir de un panel para la estadificación de la enfermedad hepática entre los pacientes únicamente con VHC [66], así como con coinfección por el VHC y el VIH [67]. La puntuación del FIB-4 se calcula mediante la siguiente fórmula: (edad x AST)/(plaquetas x √ALT). Sin embargo, el FIB-4 fue posteriormente validado entre los pacientes con EHmet, proponiendose los puntos de corte de 1.3 y 2.67 para excluir o diagnosticar fibrosis significativa [68].El límite más bajo (1.3) descarta eficazmente la fibrosis avanzada con un 82% de sensibilidad, mientras que el uso de un límite superior de 2.67 sirve como marcador sustitutivo de efecto para diagnosticar la fibrosis avanzada con una especificidad del 96%. 1.5.1.4. NAFLD fibrosis score (NFS) Es probablemente el indicador más eficaz en los pacientes con esteatosis hepática. Incluye edad, glucosa, IMC, plaquetas, albúmina, cociente AST/ALT para establecer 36 la presencia o ausencia de fibrosis significativa, observando que estas 6 variables eran indicadores independientes de fibrosis avanzada. La fórmula es la siguiente: - 1,675 + (0,037 x edad) + (0,094 x IMC) + (1,13 si hay diabetes) + (0,99 x (AST/ALT)) - (0,013 x plaquetas) - (0,66 x albúmina). De manera que, para el diagnóstico de fibrosis avanzada o de cirrosis, la AUROC del NFS fue de 0,88 y de 0,82, respectivamente. La presencia de un valor < –1,455, presente en el 61% de los casos, excluyó la presencia de fibrosis significativa con una elevada precisión (VPN del 93% y del 88% en el grupo de estimación y en el de validación, respectivamente). Aplicando el punto de corte más alto (0,676), la presencia de fibrosis avanzada podría diagnosticarse con elevada precisión (VPP del 90% y 82%, respectivamente) [69]. La puntuación es más precisa en pacientes con diabetes [70]. Cuando es utilizada por los médicos de atención primaria, la puntuación de fibrosis de EHmet es más rentable que la elastografía transitoria y la biopsia hepática para predecir con exactitud la fibrosis avanzada [71]. 1.5.1.5. BARD Score La fórmula de la puntuación BARD se compone de las tres variables siguientes: la relación AST/ALT ≥0,8 equivale a 2 puntos, el IMC ≥28 kg/m2 equivale a 1 punto y la presencia de diabetes mellitus equivale a 1 punto. La puntuación BARD va de 0 a 4. Harrison et al. [72] comunicaron que una puntuación BARD de 0 o 1 tenía un alto valor predictivo negativo (96%) para la fibrosis hepática avanzada. Pero en un metaanálisis posterior, el BARD mostró un rendimiento diagnóstico subóptimo (AUC=0,673) en la estadificación de la fibrosis avanzada, inferior al APRI, NFS y FIB-4 [73], probablemente por la dpendencia de obesidad y diabetes sin tener en cuenta otros variables relacionadas con la alteración metabólica como la resistencia a la insulina, la dislipidemia o la hipertensión arterial. 37 1.5.1.6. Hepamet Fibrosis Score Se ha diseñado de forma reciente el Hepamet Fibrosis Score(HFS), un nuevo índice con mayor precisión diagnóstica para la categorización de la fibrosis y que no necesita ser ajustado por edad o peso [74]. La puntuación de Hepamet incorpora parámetros demográficos, antropométricos y de laboratorio simples para predecir la fibrosis avanzada y la cirrosis. En este estudio multicéntrico，la HFS discriminó entre los pacientes con y sin fibrosis avanzada con un valor de curva AUROC de 0,85, mientras que la NFS o la FIB-4 lo hicieron con valores AUROC de 0,80 (P = 0,0001). El valor de corte de la HFS de 0,12 y 0,47 identificó a los pacientes con y sin fibrosis avanzada con una especificidad del 97,2% y una sensibilidad del 74%. Un análisis transversal [75], que incluyó a 1173 pacientes europeos con EHmet, reveló que el HFS tiene un mejor rendimiento para la identificación de la fibrosis significativa (F0-1 vs. F2-4, AUC = 0,758) y avanzada (F0-2 vs. F3-4, AUC = 0,805) que el NFS, el FIB-4 y el APRI. La inclusión del índice HOMA, estrechamente asociado al trastorno metabólico en pacientes no diabéticos, ha supuesto una fortaleza porque mejora el drendiemiento diagnóstico pero a su vez una debilidad por las limitaciones y barreras a su uso en práctica clínica. 1.5.2 Métodos no invasivos directos o de fibrogénesis Hay un interés creciente en la identificación de pacientes con fibrosis avanzada mediante marcadores séricos. Los marcadores más comunes utilizados en los ensayos actuales consisten en medir los productos de la síntesis o degradación de la matriz extracelular y las enzimas que regulan su producción o modificación. Los marcadores serológicos directos se encuentran constituidos por una serie de proteínas implicadas en la síntesis, como el ácido hialurónico (AH), la laminina y YKL- 40 y la degradación de la matriz extracelular, como las metaloproteinasas y sus 38 inhibidores (TIMP), proteínas implicadas en la síntesis del colágeno como el procolágeno III (PIIINP). De esta manera, dichos marcadores se encuentran relacionados tanto con los procesos de fibrogénesis como con los de fibrólisis [53]. 1.5.2.1. Enhanced liver fibrosis Al igual que en el caso de los marcadores indirectos, la combinación en modelos aumenta su fiabilidad diagnóstica. En este sentido, el enhanced liver fibrosis (ELF) combina el AH, PIIINP y el TIMP-1, demostrando una elevada fiabilidad para identificar la fibrosis y su progresión en pacientes con VHC [76] y EHmet [77], lo cual permite clasificar correctamente hasta al 65% de los pacientes. El metaanálisis de 11 estudios incluyendo 2665 pacientes examinó el rendimiento de los puntos de corte (valores de ELF de 7,7 y 9,8) en la detección de la fibrosis avanzada [78]. El AUROC para la detección de fibrosis avanzada fue inferior a lo comunicado anteriormente, con un 0,83 (0,71-0,90) y un umbral de 7,7, demostrando una alta sensibilidad de 0,93 (0,82-0,98), pero también una baja especificidad de 0,34 (0,13-0,65). 1.5.2.2. Fibro-test Fibro-Test también se desarrolló inicialmente en el VHC, pero posteriormente se validó en EHmet [79]. Combina seis marcadores directos e indirectos, como: alfa 2 macroglobulina (el cual es un reactante de fase agua e inhibidor de proteasas), haptoglobina (que tiene asociación negativa con la fibrosis), apolipoproteína a1 (asociada a fibrosis), la bilirrubina total y la gama-glutamil transpeptidasa (GGT). Un metaanálisis de 2.103 pacientes en 5 estudios mostró que el AUROC para la fibrosis 39 avanzada era de 0,77 (0,64 a 0,86) [80], pueden detectar la fibrogénesis en órganos distintos del hígado y pueden verse afectados por la insuficiencia renal o hepática. 1.5.2.3. Fibro-Meter Fibro-Meter® proporciona un panel de biomarcadores no invasivos que combina pruebas convencionales con marcadores de colágeno y remodelación de la matriz extracelular. El Fibro-Meter V2G® utiliza edad, sexo, BUN, recuento de plaquetas, INR, AST, alfa-2 macroglobulina y ácido hialurónico. Fibro-Meter V3G® sustituye el ácido hialurónico por la gamma-glutamil transferasa (GGT) y utiliza todos los demás componentes de Fibro-MeterV2G®. El Fibro-MeterV2G funciona mejor que las pruebas simples FIB-4 y NFS para el diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática avanzada en pacientes con EHmet con un mayor AUROC (0,804 ± 0,021) [81]. Recientemente, para aumentar el rendimiento de este análisis de sangre, se introdujo un algoritmo que combina el Fibro-Meter V3G con la rigidez del hígado medida por elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE), llamado Fibro-Meter VCTE [82]. Limitaciones de los biomarcadores serológicos no invasivos A pesar de que se han publicado muchos biomarcadores séricos y paneles combinados en la literatura, existe una falta de validación independiente, así como incertidumbre en cuanto al punto de corte óptimo para el diagnóstico y una falta de conocimiento en cuanto a la influencia de otros factores que podrían afectar a la interpretación de la prueba, como la edad, la DM, la obesidad, el daño hepático. Al mismo tiempo, su principal desventaja es que no son lo suficientemente sensibles para identificar a los pacientes con grados leves de fibrosis pero que están en riesgo de progresión. McPherson et al. [83] establecieron valores de corte ajustados a la edad para mejorar la especificidad en los pacientes de más de 65 años. Al adoptar el valor de corte 40 revisado en pacientes mayores de 65 años (FIB-4> 2,0 y NFS> 0,12 para los valores de corte inferiores), la sensibilidad y la especificidad alcanzadas para la fibrosis avanzada fueron del 77% y el 70%; y del 80% y el 70%, respectivamente, en comparación con los valores de corte anteriores. Asimismo, las puntuaciones de fibrosis hepática no invasivas en adultos <35 años, principalmente, y en pacientes pediátricos tienen una baja capacidad para diagnosticar la fibrosis significativa con AUROCs entre 0,36-0,61 [84.85]. La precisión diagnóstica para la fibrosis avanzada en pacientes con EHmet y diabetes mellitus es menor que en pacientes sin ella. Bertot et al. [86] demostraron una menor AUROC para FIB-4, NFS y APRI en pacientes con DM. Además, se ha observado una menor precisión diagnóstica para FIB-4, APRI y NFS en pacientes obesos [87], especialmente en aquellos métodos que incluyen el IMC en su algoritmo. Joo et al. [88] demostraron AUROCs de FIB-4 y NFS significativamente mayores en pacientes no obesos en comparación con el subgrupo obeso (FIB-4: 0,965 frente a 0,835, y NFS: 0,965 frente a 0,801). 1.5.3. Elasticidad y dureza La elasticidad del hígado es inversamente proporcional a la dureza del parénquima y a la cantidad de tejido fibroso. A medida que aumenta la fibrosis, se incrementa la dureza del parénquima y disminuye su elasticidad. Este fenómeno físico puede medirse con técnicas denominadas como elastografía [89]. 1.5.3.1. Principios generales de la elastografía La finalidad de la elastografía del hígado es obtener, en vivo y de forma no invasiva, información acerca de las propiedades mecánicas del parénquima después de haber sido sometido a un estrés que lo haya deformado. En los últimos 15 años, un importante avance en la estadificación de la fibrosis hepática ha sido la introducción 41 de la medición de la rigidez hepática (LSM) mediante técnicas basadas en la ecografía (US) o la resonancia magnética (RM) [53]. 1.5.3.2. Elastografía transitoria El FibroScan® es la técnica de imagen para la estimación de la fibrosis más extendida por ser no invasiva, rápida, reproducible, accesible y estar bien validada [90]. Tiene una precisión diagnóstica excelente para diagnosticar fibrosis avanzada y la cirrosis, así como una precisión moderada para diagnosticar la fibrosis significativa [91]. La técnica consiste en aplicar una fuente vibratoria a baja frecuencia en los espacios intercostales derechos, lo que genera una onda elástica de corte que se propaga a través del tejido hepático. Mediante una sonda de ultrasonido modificada se mide la velocidad de propagación de la onda de corte: a mayor rigidez hepática, mayor velocidad de propagación de la onda. La rigidez hepática es proporcional a la velocidad de la propagación de la onda, y se expresa en kPa, con unos rangos de entre 2,5 a 75 kPa. Dado que la rigidez hepática se correlaciona con la fibrosis, el FibroScan® permite obtener una valoración cuantitativa de la fibrosis hepática. Situaciones de falta de ayuno, inflamación hepática activa, colestasis y congestión hepática aumentan la rigidez hepática [92.93]. Limitaciones del Fibroscan Las limitaciones del FibroScan® son: la variabilidad interoperador, la imposibilidad de seleccionar el área de interés a medir, y la obesidad [94]. Respecto a este último punto, existen dos tipos de sondas: Sonda M y XL. Sonda XL fue diseñada específicamente para su uso en población obesa, y permite obtener mediciones en gran parte de los pacientes en los que la sonda M fracasa. Está bien establecido que el grado de esteatosis puede influir también en los valores de rigidez en Fibroscan [95]. 48 Figura 9 A.B. C. A) Esquema de los componentes del equipo de la elastografía por resonancia magnética [107]; B) conductor activo; C) Un paciente es examinado por ERM en el hospital Virgen del Rocío. Cuando se realiza la ERM, los sujetos sienten las vibraciones acústicas continuas de 60 Hz del conductor pasivo a lo largo de la duración de la secuencia, que sería una contención de la respiración de 11 a 16 segundos. La ERM se obtiene durante la contención de la respiración en la espiración, para garantizar la reproducibilidad de la posición del hígado. La información que generan las ondas a su paso por el parénquima es procesada por el software de elastografía, que despliega los datos en la pantalla de una estación de trabajo en forma de imágenes en cuatro presentaciones diferentes (Figura 8 a.b.c). Normalmente, se adquieren tres secciones de 10 mm de grosor a través de la sección transversal más grande del hígado. 49 Figura 10 A.B.C. Imágenes de una elastografía por resonancia magnética: A) imagen de referencia; B) mapa de ondas; C) elastograma, La primera es la imagen denominada «de referencia», en escala de grises y con baja resolución, que sirve únicamente para seleccionar las áreas del parénquima hepático que deben medirse, evitando incluir las zonas inadecuadas como los vasos portales, grandes fisuras, la vesícula, etc. (Figura 10.A) La segunda imagen corresponde a un mapa de ondas en color y en movimiento que muestra el avance de las ondas en el tejido hepático. (Figura 10.B) La tercera imagen, llamada elastograma, es un mapa en color de la dureza del hígado. Adjunta a cada elastograma aparece una escala colorimétrica. (Figura 10.C) Se colocaron regiones de interés (ROI) en el mapa de rigidez para evitar los márgenes del hígado, los grandes vasos, las fisuras, los artefactos y las interferencias de las ondas. Se prefiere una ROI geográfica que permita el muestreo de un gran volumen de hígado. Normalmente se muestrean 250 cm3 o más de hígado (5.000 veces la biopsia hepática y 250 veces la elastografía transitoria controlada por vibración). Al evaluar una porción más grande del hígado que la elastografía ultrasónica, la ERM es menos propensa a errores de muestreo y ha demostrado ser más precisa que la elastografía por ultrasonidos [109.110]. 1.7 Otros biomarcadores basados en RM 1.7.1. DWI Las imágenes ponderadas por difusión (DWI) obtienen el contraste de la imagen a partir del movimiento aleatorio y térmico de las moléculas de agua. Algunos estudios 50 han evaluado de forma reciente la utilidad de la DWI para detectar y medir la fibrosis hepática [110.111]: se ha informado de que los valores de ADC pueden ser utilizados como marcadores predictivos de fibrosis moderada y avanzada (estadio ≥3) en pacientes con EHmet con un AUROC de 0.93 basado en un valor de corte óptimo del ADC de 1,16 × 10-3 mm2/s [112]. El área bajo la curva ROC resumida para todos los estadios de la fibrosis difiere significativamente entre la DWI (0.83-0.88) y la GREMRE (0.95-0.97) o la SE-EPI-MRE (0.95-0.99) en un metaanálisis reciente [113]; aunque la DWI tuvo una precisión moderada para distinguir la fibrosis hepática, podría considerarse como una alternativa a la ERM, ya que se encuentra ampliamente disponible y es fácil de implementar en la RM hepática de rutina. Figura 11. A.B: compara los ADC-Maps con la histopatología correspondiente de un paciente con parénquima hepático normal (a) y de un paciente con fibrosis hepática terminal (b). Los valores de ADC del parénquima hepático fueron los 51 siguientes: (a) sin fibrosis hepática (Ishak 0), ADC: 859 mm2/s (b) fibrosis hepática avanzada (Ishak 5), ADC: 1128 mm2/s [50]. 1.7.2. T1 con corrección de hierro Este algoritmo mide el hierro mediante mapas T2* y transforma los mapas T1 adquiridos para contrarrestar el efecto de confusión del hierro, dando como resultado el T1 con corrección de hierro (cT1) (Figura 12). La aplicación de este algoritmo a las mediciones de T1 hepático en una cohorte de 79 pacientes con HCs recogidos prospectivamente presenta una excelente precisión diagnóstica para el diagnóstico de fibrosis leve de Ishak (F≥1) frente a la ausencia de fibrosis y se correlacionó con r = 0,68 frente a la fibrosis morfométrica [115]. Desde entonces, se ha demostrado que la medición de cT1 hepático, incluido en el índice LIF (inflamación y fibrosis del hígado) y valorado de 0 a 4 puede predecir el desarrollo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad hepática crónica [114]. 52 Figura 12. T1 con corrección de hierro (cT1) en un paciente con hepatitis viral y Fibrosis 3 [115]. 1.7.3. Resonancia Magnética dinámica con contraste La inyección en el torrente sanguíneo de un agente de contraste, normalmente un metal quelado (por ejemplo gadoxetato, Gd-EOB-DTPA) puede disminuir el T1 tisular medido. Algunos agentes de contraste son absorbidos por los hepatocitos y excretados en la bilis. Dado que el agente de contraste es captado específicamente por los hepatocitos, la DCE-RM puede evaluar la función hepática, así como la gravedad de la fibrosis/cirrosis. Un metaanálisis reciente [116], que incluye seis estudios, mostró los AUROC conjuntos de 0,85, 0,76 y 0,72 en la estadificación de la fibrosis leve (≥F1), la fibrosis significativa (≥F2) y la fibrosis avanzada (≥F3), respectivamente. 1.7.4 DEMILI Gallego-Durán et al. [117] indican que el DeMILI (detección de lesiones hepáticas inducidas por la alteración metabólica) basado en estimadores de análisis óptico de RMN produjo un AUROC de 0,83 para detectar la EHNA (NASH-MRI) y un AUROC de 0.85 para detectar la fibrosis significativa (Fibro-MRI). Un gran número de parámetros matemáticos de imagen o estimadores se calculan a partir de muestras de imágenes de RM hepática obtenidas con diferentes secuencias. La naturaleza de estos parámetros va desde simples descriptores estadísticos como la media y la desviación estándar hasta propiedades avanzadas de procesamiento de imágenes como la energía y la entropía, propiedades geométricas como la curvatura media de la superficie y características espectrales. A continuación, estos parámetros se relacionan con las características clínicas mediante regresión logística, para 53 determinar la combinación óptima de parámetros (algoritmo) para predecir la EHNA y la fibrosis. Figura 13. Presentación de cortes seleccionados y delineación manual de los límites del hígado en DEMILI. 1.8. ERM en comparación con otros biomarcadores Hasta ahora, existen varios metaanálisis publicados en los que se compara la precisión diagnóstica de estos biomarcadores y elastografías. Un metaanálisis evaluó la validez de dos biomarcadores séricos y tres técnicas de imagen para predecir la fibrosis significativa causada únicamente por la infección por el VHB. Los SROC de los biomarcadores séricos de APRI y FIB-4 fueron ambos de 0.75. Para las técnicas de imagen (ARFI, FibroScan y ERM), las áreas fueron de 0.89, 0.83 y 0.97, respectivamente [118]. Otro metaanálisis comparó varias pruebas séricas no invasivas y modalidades de imagen en la evaluación de la fibrosis en 13.046 pacientes con pacientes con EHmet en comparación con la biopsia hepática [59]. Para la precisión diagnóstica de la fibrosis significativa, el AUROC conjunto fue de 0.70 para el APRI, 0.64 para la 54 puntuación BARD, 0.75 para FIB-4, 0.72 para NFS, 0.83 para VCTE [M sonda], 0.82 para VCTE [sonda XL], 0.89 para SWE y 0.88 para ERM. El AUROC conjunto fue de 0.75 para el APRI, 0.73 para la puntuación BARD, 0.80 para FIB-4, 0.78 para NFS, 0.87 para VCTE [sonda M], 0.86 para VCTE [sonda XL sonda], 0.91 para la elastografía de onda de cizallamiento (SWE) y 0.93 para la ERM con respecto a la evaluación de la fibrosis avanzada. Por último, el AUROC conjunto para detectar la cirrosis fueron de 0.75 para el APRI, 0.70 para la puntuación BARD 0.85 para FIB-4, 0.83 para NFS, 0.92 para VCTE [sonda M], 0.94 para VCTE [sonda XL], 0.97 para SWE y 0.92 para ERM. En los análisis combinados se observó una heterogeneidad significativa en APRI [I2 = 84%] y FIB-4 [I2 = 79%] para la evaluación de la fibrosis significativa, así como en la ERM [I2 = 51%] en la evaluación de la fibrosis avanzada. Aunque estas pruebas séricas no invasivas parecen tener un sólido VPN para la fibrosis avanzada, parecen tener tasas de falsos positivos relativamente altas, lo que dificulta su rendimiento diagnóstico. En general, la SWE y la ERM parecen proporcionar la mayor seguridad diagnóstica en la evaluación de la fibrosis en pacientes con EHmet, mientras que el FIB-4 y el NFS son más precisos en los biomarcadores no invasivos en este metaanálisis. En un reciente metaanálisis detallado, en el que se incluyen 82 estudios (14.609 pacientes), de los cuales 53 estudios de TE, 11 de ERM, 12 de p-SWE y 4 de 2D-SWE, se pudo analizar la seguridad diagnóstica para la detección del estadio de fibrosis. Los AUROC conjuntos para el diagnóstico de fibrosis significativa fueron: 0.83 para el VCTE, 0.91 para el ERM y 0,75 para el 2D-SWE; Los AUROC conjuntos para el diagnóstico de fibrosis avanzada fueron: 0.85 para VCTE, 0.92 para MRE, 0.89 para p-SWE y 0.72 para 2D-SWE. Los AUROC conjuntos para el diagnóstico de cirrosis fueron: 0.89 para VCTE, 0.90 para ERM, 0.90 para pSWE y 0.88 para 2D-SWE [119]. 55 1.9. Justificación Varios estudios han comunicado que la ERM tiene un mayor rendimiento diagnóstico que la elastografía por ultrasonidos y los biomarcadores séricos para evaluar la fibrosis hepática en pacientes con EHCs, incluidos los pacientes con obesidad mórbida y los que tienen ascitis, lo cual disminuye además la tasa de fracaso [119]. Sin embargo, los estudios «head to head» que comparan la ERM con otros marcadores no invasivos dentro de España son todavía limitados. Al mismo tiempo, no existe un punto de corte óptimo aceptado de forma generalizada para diagnosticar los distintos estadios de la fibrosis de EHmet, porque la mayoría de los estudios publicados se han basado en cohortes pequeñas y heterogéneas. Además de esto, a veces se produce una discrepancia entre la fibrosis histológica y la rigidez hepática (LSM) medida por la ERM: hay que identificar el factor de confusión que afecta a la precisión diagnóstica de la ERM. Asimismo, es bien sabido que la fibrosis hepática avanzada y la cirrosis se asocian de forma significativa con el riesgo de desarrollo de eventos relacionados con el hígado, como el hepatocarcinoma (HCC), la descompensación hepática y la mortalidad relacionada con el hígado [120]. Varias revisiones sistemáticas y diversos metaanálisis ya realizados han explorado la asociación entre el riesgo de resultados clínicamente relevantes y el LSM por TE [121.108.109]. Todavía no existe un metaanálisis sobre la LSM de la ERM en este tema. 56 2. HIPÓTESIS 57 La evaluación de la fibrosis hepática debe realizarse en todos los pacientes con enfermedad hepática crónica, ya que permite estratificar las medidas terapéuticas y la vigilancia, evaluar la respuesta al tratamiento y predecir el riesgo de futura morbilidad relacionada con el hígado. Nuestra hipótesis se centra en afirmar que la elastografía por resonancia magnética presenta una excelente precisión diagnóstica en la detección de la fibrosis hepática. Por lo tanto, la aplicabilidad de la ERM en la práctica clínica habitual tiene como objetivo proporcionar una herramienta para la estadificación y el pronóstico de los pacientes con riesgo de padecer una enfermedad hepática crónica. 64 a) Pacientes mayores de 18 años; b) Pacientes con EHmet comprobada por biopsia; c) Evaluación de la fibrosis hepática mediante ERM. Los criterios de exclusión fueron: a) Informes duplicados; b) Estudios realizados en animales; c) Revisiones sistemáticas o metaanálisis; d) Datos insuficientes para realizar el metaanálisis DPI a pesar de contactar con los investigadores del estudio. Una vez identificados los estudios pertinentes, se contactó con el autor correspondiente del estudio elegible y se le proporcionaron los antecedentes y los detalles del análisis agrupado DPI, así como un archivo de recopilación de datos para la introducción de los resultados de los pacientes individuales para el proyecto. A continuación, los archivos de recogida de DPI completados se enviaron al equipo de gestión de datos. En caso de falta de respuesta, el estudio se excluyó del análisis tras dos intentos de contacto. La armonización de los datos fue realizada por al menos dos investigadores independientes en la sede del equipo central de gestión de datos. Las discrepancias, los datos que faltaban, los errores evidentes y las incoherencias entre las variables o los valores periféricos se consultaron y rectificaron según fue necesario, con la aportación de los autores originales. Por último, se excluyeron los registros de pacientes en los que se observaban las siguientes ausencias: a) Ausencia de mediciones de ERM o fallo técnico de la ERM; b) Falta de información clínica esencial; c) Falta de datos histopatológicos relevantes. 4.2.2. Extracción de datos y evaluación de calidad 65 Los revisores extrajeron los datos y evaluaron la calidad de cada estudio. Las diferencias de opinión entre los revisores se resolvieron por consenso con un tercer revisor. Se registraron las siguientes variables: a) Características del estudio: lugar del estudio, diseño, país, año de publicación, período de tiempo del estudio, intervalo entre la ERM y la biopsia, número de pacientes con EHmet; b) Datos demográficos: edad en el momento de la ERM, sexo, índice de masa corporal (IMC), peso, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), hipertensión arterial (HTA), síndrome metabólico (SM); c) Prueba de laboratorio: aspartato aminotransferasa (AST U/L), alanina aminotransferasa (ALT U/L), gamma-glutamil transferasa (GGT U/L), albúmina (g/dL), glucemia en ayunas (mg/dL), triglicéridos (mg/dL), colesterol total (mg/dL), recuento de plaquetas (PLT 109/L), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL mg/dL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL mg/dL); d) Datos de imagen: La rigidez hepática medida por ERM. Todas las ERM se realizaron con escáneres de intensidad de campo de 3T/1.5T y utilizando secuencias SE-EPI/GRE y ondas de corte a 60 Hz. Para cuantificar el contenido de grasa en el hígado, se utilizó una secuencia de múltiple gradiente-eco para obtener MRI-PDFF a partir de una única adquisición de contención de la respiración. La PDFF se definió como la proporción de protones de grasa visibles por RM con respecto a la suma de protones de grasa y agua visibles por RM. También se recogieron datos de mapas R2* (tasa de relajación = 1/T2*) si se realizaban e) Datos histopatológicos: se extrajeron según el sistema de puntuación de Brunt (n=58) [45], la puntuación NASH-CRN (n=617) [48] y la puntuación SAF (n=123) [47.124]. La esteatosis se definió en función del número de hepatocitos afectados: S0 (< 5% según el portaobjetos), S1 (5 - 33%), S2 (34 - 66%), S3 (> 66%). En el sistema de puntuación NASH-CRN, que se basó en los criterios de Brunt et al. [125], 66 modificados por Kleiner et al. [48], la puntuación de actividad de la EHNA (NAS) osciló entre 0 y 8 y consta de: esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-3) y abombamiento de los hepatocitos (0-2); por lo tanto, la puntuación de actividad de la EHNA (NAS) ≥4, con una subpuntuación de 1 o superior para cada subcomponente, se definió como EHNA en este sistema de puntuación. En el sistema de puntuación histológica del SAF [47.124], cada una de las tres características (esteatosis, balonización e inflamación lobular) clasificadas como mínimo de grado 1 se definió como EHNA, y la inflamación lobular (0-2) + balonización de los hepatocitos (0-2)]≥3 se clasificó como actividad grave. En el sistema de puntuación NASH-CRN, la inflamación lobular (0-3) + el abombamiento de los hepatocitos (0-2) ≥3 se clasificó como actividad grave para evitar el efecto del grado de esteatosis. Por lo tanto, todos los pacientes con EHNA se clasifican como EHNA de actividad leve-moderada (EHNA-ALM) y EHNA de actividad severa (EHNA-AS). En un estudio publicado anteriormente, [13] con el sistema de puntuación de Brunt, sólo se analizó la estadificación de la fibrosis hepática, debido a la falta de algunos datos patológicos importantes. Estos procesos de clasificación se muestran en Figura 14. La fibrosis hepática se puntuó como estadio 0 (F0): ninguno; estadio 1 (F1): 1a o 1b zona perisinusoidal 3 o 1c fibrosis portal; estadio 2 (F2): fibrosis perisinusoidal y periportal sin puente; estadio 3 (F3): fibrosis con puente; y estadio 4 (F4): cirrosis en los sistemas de puntuación SAF y NASH-CRN. La fibrosis hepática se puntuó en el estadio 0 (F0): ninguna; estadio 1 (F1): fibrosis perisinusoidal/pericelular de zona 3; presente de forma focal o extensa; estadio 2 (F2): como el anterior con fibrosis periportal focal o extensa; estadio 3 (F3): Fibrosis puente, focal o extensa; y estadio 4 (F4): cirrosis en el sistema de puntuación de Brunt. El riesgo de sesgo y los problemas de aplicabilidad de las cohortes incluidas fueron evaluados por dos lectores independientes mediante la herramienta QUADAS-2 [126]. Los detalles de la evaluación de la calidad se recogen en la tabla, que consta de cuatro componentes: selección de pacientes, pruebas índice, estándar de referencia y flujo y calendario. 67 Figura 14. Proceso de clasificación del grado de EHNA 4.2.3. Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos se realizaron con Medcalc (versión 19.7, Medcalc software Inc, Ostende, Bélgica) y Stata 16 (StataCorp LP, College Station, Texas). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados con un nivel de significación del 5%. Para la población general, las variables continuas se presentaron como medias con desviación estándar (DE), o medianas con rangos intercuartílicos (IQR) según la distribución de los datos. Las variables categóricas se presentaron como porcentajes. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney, la prueba t de Student o ANOVA para las variables continuas, y la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher (cuando los valores esperados en cualquiera de las celdas de una tabla de contingencia eran inferiores a 5) para los datos categóricos. Debido a la distribución desequilibrada de la fibrosis hepática, se realizó un metaanálisis DPI con el método de dos etapas. En el método de dos etapas, los 68 análisis se realizaron primero para todas las cohortes individuales por separado y luego se agruparon en un único metaanálisis para estimar el efecto global. Replicamos 20.000 muestras bootstrap estratificadas para estimar el punto de corte óptimo y el IC del 95% de cada estadio de fibrosis en cohortes independientes. A continuación, utilizamos estos puntos de corte a nivel de estudio para estimar un corte combinado para la rigidez hepática en un análisis univariante, de dos etapas y de efectos fijos o aleatorios, mientras que los puntos de corte de rigidez hepática combinados se mostraron gráficamente en diagramas de bosque. La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba del índice de inconsistencia (I2) de Higgins, y se consideró que los valores superiores al 50% indicaban una heterogeneidad sustancial [127]. Se estimó el punto de corte de efectos aleatorios si la heterogeneidad era superior al 50%, si se utilizaba un análisis de efectos fijos inferior. Después, se utilizó la cohorte global como conjunto de validación para comparar nuestro punto de corte con el de Singh 2016 [128] y Hsu 2019 [129]. También se calcularon las estimaciones agrupadas de sensibilidad, especificidad, PLR, NLR; el odds ratio de diagnóstico (DOR), AUROC con IC del 95%, utilizando el modelo de metaanálisis de efectos fijos o aleatorios. Se realizaron varios análisis de subgrupos y estratificados, previamente planificados en función de: la población del estudio (asiática vs no asiática), el sexo (masculino vs femenino), la DMT2 (presencia vs ausencia), la HTA (presencia vs ausencia), la presencia o ausencia de obesidad (IMC≥30 kg/m2 vs IMC<30 kg/m2), la presencia o ausencia de EHNA, el grado de esteatosis hepática [esteatosis 0-1 vs. esteatosis 2-3], la secuencia de RM（GRE vs. SE-EPI) y la intensidad de campo (1,5T vs. 3,0T). Las AUC de los subgrupos se compararon mediante el método de Delong [130]. Además, también se realizó un análisis de sensibilidad para analizar el efecto del intervalo entre la ERM y la biopsia hepática y el R2* en la precisión diagnóstica de la ERM. Para evaluar los factores que afectan a la discordancia entre la estadificación basada en la ERM y la histopatología se ajustaron modelos multinivel con un enfoque de una etapa [131]. Los DPI de todos los estudios se agruparon como si pertenecieran a un único ensayo. Algunos datos 69 continuos que faltaban se sustituyeron por el valor medio o la mediana según la distribución de los datos. El estudio publicado anteriormente [135] con demasiados datos perdidos no se incluyó en este análisis parcial. Se utilizó un Modelo Lineal Mixto (MLM) para explorar el efecto de las covariables que como efectos fijos sobre la ERM, con diferentes centros de investigación como efectos aleatorios. Se eligió un Modelo lineal Generalizado Mixto (MLGM) para explorar las covariables asociadas con el fracaso de la predicción, basada en los puntos de corte óptimos agrupados encontrados en el análisis anterior. Por último, se evaluó la asociación entre las covariables, seleccionadas en el MLGM, y la rigidez hepática por ERM mediante un ANOVA de dos vías. 4.3. ERM y los eventos relacionados con HCs 4.3.1. Identificación y selección de estudio Se realizó una búsqueda bibliográfica digital a través de las bases de datos MEDLINE, EMBASE y PubMed hasta febrero de 2022, Se incluyeron palabras clave utilizando el Medical Subject Heading (MeSH), cuando estaban disponibles, combinadas con: «death», «mortality», «HCC», «hepatocellular carcinoma», «cirrhosis», «liver cancer», «decompensation», «ascites», «hepatic encephalopathy», «hepatorenal syndrome», «variceal bleeding», «outcome», «prognosis», «complication», «liver-related evento», «MRE» y «magnetic resonance elastography». Posteriormente, el título y el resumen de los estudios identificados en la búsqueda fueron revisados por dos investigadores de forma independiente para excluir los estudios que no abordaban la pregunta de investigación de interés, basándose en los criterios de inclusión y exclusión pre-especificados. Se realizó una búsqueda manual utilizando las referencias enumeradas en los artículos originales y los artículos de revisión recuperados. La búsqueda se limitó a la literatura en inglés. Se excluyeron 70 los estudios que no se centraban en la pregunta de investigación de interés. Después de leer y evaluar el texto completo de los estudios restantes, dos investigadores determinaron además si los incluían basándose en los criterios de selección de forma independiente. Los desacuerdos se resolvieron mediante la discusión con un tercer miembro si era necesario. El proceso de selección se ilustra en un diagrama de flujo. Las características del estudio para su inclusión fueron las siguientes: (1) La rigidez hepática (LSM) se realizó mediante ERM en el momento de la entrada en la cohorte de pacientes con HCs (independientemente de la etiología y el estadio de la enfermedad) que estaban libres de resultados notificados en el momento del LSM; (2) Se evaluó sistemáticamente el desarrollo de resultados clínicamente relevantes (descompensación hepática, aparición de HCC y mortalidad/trasplante); (3) Se realizó un período de seguimiento mínimo de 6 meses para todos los pacientes; (4) Se calculó el Riesgo relativo (RR), RR con IC del 95% y tasa de incidencia de resultados clínicamente relevantes para cada categoría de referencia; (5) Si los artículos eran de la misma institución, se seleccionaba la cohorte con el mayor tamaño de muestra y la publicación más reciente. Se excluyeron los siguientes estudios: (1) Estudios de casos y controles, estudios transversales e informes de casos; (2) Rigidez hepática evaluada con herramientas no invasivas distintas a la ERM; (3) Estudios que evaluaron el valor pronóstico de la rigidez hepática en pacientes sin evidencia de HCs; 71 (4) Estudios que evaluaban el papel pronóstico de la rigidez hepática medida durante el seguimiento o el cambio de los valores seriados de la rigidez hepática; (5) Estudios que informaban de los resultados en OR derivados del análisis de regresión logística, (6) Estudios sin datos suficientes para calcular el RR con un IC del 95% para el análisis posterior. Dos autores independientes revisaron los resultados de la búsqueda utilizando los criterios de inclusión. Los desacuerdos entre estos autores se resolvieron mediante discusión. 4.3.2. Extracción de datos Dos investigadores extrajeron de forma independiente la siguiente información: (1) Características de los estudios: el autor principal y el año de publicación; el período del estudio; el país y la población estudiada; el tipo de estudio (prospectivo o retrospectivo); la duración de la evaluación de seguimiento (media o mediana de años). (2) Características de los pacientes: edad media, sexo (% de hombres), índice de masa corporal (IMC), número de participantes totales y de casos; etiologías de la HCs subyacentes; grado de la fibrosis en la biopsia hepática; niveles de AST o ALT. (3) Evaluación de la rigidez hepática: LSM media o mediana en la línea basal y si la LSM se estudió como una variable continua o categórica. (4) Resultados notificados: Descompensación hepática (hemorragia por varices, ascitis, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea), aparición de HCC y muerte/transplante. 72 (5) Variables de confusión ajustadas en Regresión de Cox de cada estudio. 4.3.3. Evaluación de la calidad La evaluación de la calidad de los estudios de pronóstico fue realizada por dos investigadores del estudio de forma independiente, utilizando Quality In Prognosis Studies tool (QIPS) [132]. Evaluaron la validez y el sesgo de los estudios de factores pronósticos en seis ámbitos: participación, deserción, medición del factor pronóstico, medición de los factores de confusión, medición de los resultados y análisis e informes. Se asignó a cada estudio un juicio de riesgo «bajo», «alto» o «incierto». 4.3.4. Análisis estadístico La HR o RR y el IC del 95% se consideraron el tamaño del efecto de todos los estudios. Asumimos que la HR reportada es equivalente al RR. Para las estimaciones de riesgo continuas, se agruparon los RR y los IC del 95% por unidad de incremento en el LSM por ERM utilizando un modelo de efectos aleatorios. Para las estimaciones de riesgo por categorías, se asignó el punto medio entre el límite superior e inferior de cada nivel como valor de la dosis para la estimación de riesgo correspondiente. Cuando la categoría más baja estaba abierta, se asumió que el límite inferior era 0 KPa. Cuando no se facilitó el límite superior de la categoría más alta, se asignó el valor medio como límite inferior, multiplicado por 1,5. A continuación, se calculó el RR para ese rango de LSM (restando los puntos medios de la categoría de riesgo más alta con la categoría de riesgo más baja) para estimar un RR por unidad, tras la transformación logarítmica. Se presentan gráficos forestales para los RR en incrementos de 1 kPa de rigidez hepática. 73 La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó cuantitativamente mediante la estadística I2, y se definió la heterogeneidad sigficante mediante los puntos de corte de >50%, respectivamente [127]. El sesgo de publicación se evaluó mediante un gráfico de embudo, la prueba de asimetría de Egger [133] y la prueba de Begg [134]. Se consideró que p < 0,10 indicaba un sesgo de publicación significativo. Se realizó un análisis de subgrupos según: el diseño del estudio, la ubicación geográfica, la etiología de la HC, el grado de fibrosis, el diseño del estudio, el tipo de RR, y el número de todos los participantes. Para comprobar si los resultados pudieran haber sido impulsados por un único estudio, se realizó un análisis de sensibilidad omitiendo un estudio cada vez. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 16 de Stata (Stata Corp. College Station, Texas, EE.UU.). 80 5.2.2. Descripción de los estudios incluidos Se realizaron cuatro cohortes en Estados Unidos (n=451), dos en Europa (n=123) y las dos restantes en Asia (n= 224). Dos cohortes fueron de diseño retrospectivo y las restantes fueron prospectivas; dos cohortes utilizaron escáneres de RM de 1,5 T y seis cohortes utilizaron escáneres de RM de 3,0 T. En cuatro estudios se realizó una secuencia 2D SE-EPI y el resto con la secuencia GRE; todos los estudios con ondas de corte generadas a 60 Hz. Cinco cohortes utilizaron el sistema de puntuación NASHCRN como estándar de referencia. Dos cohortes se basaron en el sistema de puntuación SAF y una cohorte se basó en el sistema de puntuación Brunt. Las fechas de los exámenes MRE abarcaron desde enero de 2007 hasta diciembre de 2020. Las características basales del estudio se indican en la Tabla 2. GRE: Gradient-echo sequence; SE-EPI: Spin echo-echo planar imaging; SAF: steatosis-activity- fibrosis histological scoring system; NASH-CRN: Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network histologic. Tabla 2. Características basales de los estudios incluidos Centro País Diseño del estudio Duración Nº pacientes Intensidad del campo Secuencia Criterios histológicos Intervalo entre ERM y biopsia en días Rochester EE. UU. Retrospectivo 2007 - 2010 58 1.5T GRE Brunt 31[9-40] Yokohama Japón Prospectivo 2013 - 2015 142 3.0T SE-EPI NASH-CRN 60[24-121] Incheon Corea Prospectivo 2017 - 2020 82 3.0T SE-EPI NASH-CRN 1[1-7] Pittsburgh EE. UU. Prospectivo 2015 - 2017 59 1.5T GRE NASH-CRN 82[46-150] Los Ángeles EE. UU. Retrospectivo 2016 - 2019 101 3.0T SE-EPI NASH-CRN 92[39-158] Sevilla España Prospectivo 2019 - 2020 61 3.0T GRE SAF 77[38-119] UCSD EE. UU. Prospectivo 2012 - 2020 233 3.0T GRE NASH-CRN 34[14-71] Uppsala Suecia Prospectivo 2017 - 2019 62 3.0T SE-EPI SAF 56.5[37-79] 81 5.2.3. Descripción de la cohorte La edad media de la cohorte agrupada fue de 51,6±14,8 años y el 44% eran hombres con un IMC medio de 31,9±5,9 kg/m2. El intervalo medio entre la realización de la ERM y la biopsia hepática fue de 41 días (IQR, 15-87,25 días). La distribución de la fibrosis en la cohorte agrupada fue: estadio 0: 203 (25,4%); estadio 1: 281 (35,2%); estadio 2: 122 (15,3%); estadio 3: 123 (15,4%); y estadio 4: 69 (8,6%). La Figura 17 muestra los valores medios de rigidez hepática correspondientes al estadio 0, estadio 1, estadio 2, estadio 3 y estadio 4 de la fibrosis; la distribución de la EHNA estaba disponible para 448 pacientes (60. 5%) en toda la cohorte (n=740). La distribución de la esteatosis fue la siguiente: estadio 0: 5,5%, estadio 1: 42,6%, estadio 2: 37,5%, estadio 3: 14,3%. El resto de la información clínica importante está disponible en la Tabla 3. F0 F1 F2 F3 F4 0 5 10 15 Fibrosis stage MRElastography (kpa) Figura 17. Valores de rigidez hepática por ERM correspondientes a cada grado de fibrosis hepática 82 Tabla 3. Datos demográficos de toda la cohorte dependiente del estudio de fibrosis Todo(n=798) F0 n=203 F1 n=281 F2 n=122 F3 n=123 F4 n=69 Edad (yrs) 51.62±14.77 47.25±13.86 48.05±15.05 53.04±14.69 60.68±11.67 60.31± 9.35 Sexo （M/F） 353/443 90/112 126/154 63/59 45/78 29/40 Peso (kg) 89.05±20.86 86.91±17.88 91.21±21.13 91.66±22.38 85.63±21.82 87.26±21.48 IMC(kg/m2) 31.89±5.97 30.84±5.42 32.56±6.05 31.92±5.82 31.80±6.37 32.14±6.38 DMT2 (Si/No) 310/428 34/139 103/162 55/64 76/42 42/21 HTA (Si/No) 196/308 20/54 57/138 41/51 53/42 25/23 ALT(U/L) 46.0[30.0-73.0] 37.0[27.5-58.0] 47.0[30.0-79.0] 53.0[33.0-79.0] 54.5[37.0-79.0] 38.0 [28.0-53.0] AST(U/L) 38.2[26.0-57.0] 29.0[20.0-36.0] 40.0[27.5-60.5] 45.0[30.0-69.4] 50.0[30.7-69.00] 40.0[26.0-55.0] GGT(U/L) 65.50[33.00-121.00] 68.0[33.0-129.0] 65.0[32.0-106.5] 40.0[26.0-82.25] 67.0[39.75-122.3] 99.5[45.5-149.5] Albumina(g/dl) 4.42±0.51 4.50 ± 0.39 4.48±0.39 4.42±0.74 4.34±0.42 4.07±0.71 glucosa(mg/dl) 111.69±44.38 103.35± 33.05 110.49±41.77 117.61±51.26 117.58±53.44 117.62±47.08 Triglicéridos (mg/dl) 163.64±94.69 153.83± 89.05 169.75±97.88 162.68±80.25 182.74±117.96 138.04±69.02 Colesterol(mg/dl) 183.72± 41.76 186.67±37.63 189.96±42.72 181.52±41.18 176.53±43.37 166.86±40.85 plaquetas (x109) 242.45±79.49 259.09± 75.74 261.68±79.18 234.39±67.95 207.02±74.46 197.95±79.67 HDLc (mg/dl) 46.01±17.67 46.75±12.89 46.10±19.71 43.36±13.11 46.50 ± 14.89 47.70±28.89 LDLc (mg/dl) 103.20±42.22 107.61±36.53 110.57±44.67 100.30±38.83 90.36 ± 44.31 89.43±40.10 ERM(kPa) 3.26±1.51 2.32±0.47 2.63±0.71 3.47±1.16 4.58±1.39 5.91±1.84 MRI-PDFF(%) 14.62±8.74 12.66± 8.36 17.16±9.38 15.94±8.33 13.24± 6.81 10.16±7.33 R2* (S-1 N=257) 55.0[48.2-64.7] 51.0[46.5-55.5] 59.3[51.5-67.3] 57.2[51.8-69.0] 55.2[48.3-58.7] 47.8[42.6-53.3] Grado de esteatosis (0/1/2/3) 47/339/298/114 35/97/49/22 5/106/128/42 1/46/49/25 0/55/49/18 3/35/23/7 EHNA(No/ALM/AS) 292/201/247 110/44/20 93/85/88 26/42/51 39/21/58 24/9/30 83 5.2.4. Evaluación de calidad La calidad metodológica de los estudios evaluados con la herramienta QUADAS-2 se resume en las Figuras 18 A y B. Todos los estudios que no informaron de valores de corte predefinidos se consideraron de alto riesgo de sesgo en el dominio de la prueba índice de QUADAS-2. Se consideró que el dominio del estándar de referencia tenía un riesgo de sesgo incierto en todos los estudios incluidos, debido a las limitaciones inherentes a la biopsia hepática. Figuras 18 A y B. Calidad metodológica de los estudios evaluados con la herramienta QUADAS-2. 84 5.2.5. Precisión diagnóstica de la ERM La rigidez hepática media en toda la cohorte fue de 3,26±1,51kPa, con un rango de 1,2 a 10,9kPa. Al seleccionar los puntos de corte adecuados, nos centramos en la diferenciación entre los estadios de fibrosis vecinos para tener en cuenta la escala ordinal. Los principales resultados agrupados se muestran en la Tabla 4 A.B.C.D. Precisión diagnóstica de la ERM para la estadificación de la fibrosis leve (≥F1) La sensibilidad y la especificidad conjuntas fueron del 70% [60%-81%] y del 83% [62%-93%] respectivamente. La PLR y la NLR conjuntas fueron de 4.6[3.2-6.7] y 0.34[0.23-0.49]; la DOR conjunta fue de 10.9[7.0-17.0]. El AUROC fue de 0,82 [IC del 95%: 0,79-0,85], tal y como se muestra en la Tabla 4A. Precisión diagnóstica de la ERM para la estadificación de la fibrosis significativa (≥F2) La sensibilidad y la especificidad conjuntas fueron del 81% [68%-90%] y del 89% [82%-94%] respectivamente. La PLR y la NLR conjuntas fueron de 7.50[4.8-11.8] y 0.21[0.12-0.37], la DOR conjunta fue de 35.3[20.1-56.4]. El AUROC fue de 0,93 (IC del 95%: 0-90-0,95), tal y como se muestra en la Tabla 4B. 85 Precisión diagnóstica de la ERM para la estadificación de la fibrosis avanzada(≥F3) La sensibilidad y la especificidad conjuntas fueron del 87% [81%-92%] y del 87% [76%-94%] respectivamente. La PLR y la NLR conjuntas fueron de 6.9[3.5-13.7] y 0.15[0.10-0.22], la DOR conjunta fue de 37.2[18.6-74.5]. El AUROC fue de 0,93 (IC del 95%: 0,91-0,95), tal y como se muestra en la Tabla 4C. Precisión diagnóstica de la ERM para la estadificación de la cirrosis (F4) La sensibilidad y la especificidad combinadas fueron del 91% [73%-98%] y del 89% [83%-93%] respectivamente. La PLR y NLR conjuntas fueron 8.3[5.3-13.0] y 0.10[0.03-0.34], la DOR conjunta fue de 52.3[23.3-118.2]. El AUROC fue de 0.94 (IC del 95%: 0.92-0.97), tal y como se muestra en la Tabla 4D. 86 Tabla 4.A.B.C.D. Principales resultados del metaanálisis en la estadificación de la fibrosis hepática A. Estadificación de la fibrosis leve B. Estadificación de la fibrosis significativa ≥F1 Pittsburgh Incheon Yokohama Rochester Sevilla Los Ángeles USCD Uppsala Metaanálisis (95%IC) Prevalencia 98.% 70.7% 90.1% 50% 78.7% 81.2% 57.0% 93.5% 74.5% Cut-off nd 2.50[2.20-2.80] 2.40[2.2-3.6] 2.98[2.5-3.17] 2.72[2.66-3.63] 2.74[2.7-3.23] 2.66[2.28-3.22] 2.47[2.25-2.82] 2.65[2.52-2.78] AUROC nd 0.65[0.53-0.77] 0.85[0.78-0.91] 0.88[0.79-0.96] 0.87[0.76-0.97] 0.84[0.75-0.91] 0.81[0.75-0.86] 0.58[0.34-0.81] 0.82[0.79-0.85] Sensibilidad nd 47% [33%-60%] 78% [70%-84%] 83% [64%-94%] 85% [72%-94%] 71% [60%-80%] 61% [52%-70%] 57% [43%-70%] 70% [60%-81%] Especificidad nd 88% [68%-97%] 86% [64%-100%] 79% [60%-92%] 85% [55%-98%] 95% [74%-100%] 84% [76%-91%] 75% [19%-99%] 83% [62%-93%] PLR nd 3.72[1.2-11.1] 5.46[1.51-19.75] 4.00[1.9-8.3] 5.55[1.5-20.0] 13.44[2.0-91.0] 3.86[2.4-6.2] 2.28[0.4-12.6] 4.6[3.2-6.7] NLR nd 0.61[0.5-0.8] 0.26[0.17-0.38] 0.22[0.10-0.5] 0.17[0.08-0.4] 0.31[0.2-0.4] 0.46[04-0.6] 0.57[0.3-1.1] 0.34[0.23-0.49] DOR nd 6.1[1.6-22.7] 21.49[4.5-101.4] 18.4[4.9-68.7] 32.2[5.8-177.5] 43.5[5.5-344.4] 7.6[4.1-14.2] 4.0[0.4-40.4] 10.9[7.0-17.0] ≥F2 Pittsburgh Incheon Yokohama Rochester Sevilla Los Ángeles USCD Uppsala Meta-análisis (95%IC) Prevalencia 71.2% 15.9% 54.2% 24.1% 50.8% 42.6% 27.7% 43.5% 60.9% Cut-off 3.03[2.35-3.4] 2.80[2.3-4.0] 3.20[2.8-3.6] 3.17[2.90-3.95] 3.47[2.72-3.72] 2.86[2.5-3.23] 3.34[3.31-3.73] 2.82[2.40-2.99] 3.14[3.01-3.24] AUROC 0.85[0.74-0.95] 0.74[0.57-0.91] 0.92[0.86-0.96] 0.94[0.84-0.98] 0.88[0.79-0.97] 0.91[0.83-0.96] 0.93[0.89-0.97] 0.74[0.61-0.87] 0.93[0.90-0.95] Sensibilidad 69% [55%-81%] 54% [25%-81%] 88% [79%-93%] 100% [77%-100%] 81% [63%-93%] 93% [81%-98%] 77% [65%-87%] 52% [32%-71%] 81% [68%-90%] Especificidad 88% [64%-98%] 91% [82%-97%] 87% [77%-93%] 73% [57%-85%] 83% [65%-94%] 79% [67%-89%] 97% [93%-99%] 91% [77%-98%] 89% [82%-94%] PLR 4.94[1.54-15.88] 6.20 [2.5-15.5] 6.72[3.57-12.64] 3.67[2.3-5.9] 4.84[2.1-11.0] 4.50[2.7-7.5] 26.15[10.9-62.7] 6.05[1.9-18.9] 7.50[4.8-11.8] NLR 0.37[0.23-0.59] 0.51[0.3-0.9] 0.14[0.077-0.256] 0.05[0.00-0.71] 0.23[0.1-0.5] 0.09[0.03-0.3] 0.24[0.2-0.4] 0.53[0.4-0.8] 0.21[0.12-0.37] DOR 16.7[3.3-84.0] 12.3[3.1-48.4] 53.8[19.5-148.6] 75.4[4.2-136.7] 20.8[5.6-77.2] 51.1[13.5-194.1] 110.0[38.1-317.6] 11.5[2.8-46.8] 35.3[20.1-56.4] 87 C. Estadificación de la fibrosis avanzada D. Estadificación de la cirrosis ≥F3 Pittsburgh Incheon Yokohama Rochester Sevilla Los Ángeles USCD Uppsala Meta-análisis (95%IC) Prevalencia 39.0% 8.5% 31.7% 20.9% 39.3% 35.6% 16.2% 11.3% 23.9% Cut-off 3.40[3.35-3.8] 3.10[2.3-4.0] 4.1[2.8-4.5] 3.95[3.19 -5.81] 3.72[3.62-4.61] 3.06[2.7-4.19] 3.60[3.22-3.86] 3.31[3.24-3.80] 3.53[3.40-3.66] AUROC 0.95[0.89-0.99] 0.88[0.74-0.99] 0.905[0.84-0.95] 0.92[0.85-0.99] 0.88[0.78-0.97] 0.90[0.84-0.97] 0.95[0.92-0.98] 0.99[0.94-0.99] 0.93[0.91-0.95] Sensibilidad 87% [67%-95%] 71% [29%-96%] 91% [82%-98%] 100% [74%-100%] 75% [53%-90%] 92% [78%-98%] 87% [72%-96%] 100% [59%-100%] 87% [81%-92%] Especificidad 97% [84%-99%] 96% [89%-99%] 78% [70%-86%] 72% [57%-84%] 92% [78%-98%] 77% [65%-86%] 94% [90%-97%] 96% [88%-100%] 87% [76%-94%] PLR 31.3[4.5-217.6] 17.86[5.4-59.5] 3.74[2.43-5.76] 3.54[2.2-5.6] 9.25[3.1-28.0] 3.97[2.5-6.3] 14.26[8.1-25.0] 23.6[5.8-95.0] 6.9[3.5-13.7] NLR 0.13[0.05-0.40] 0.30[0.09-1.0] 0.12[0.04-0.33] 0.05[0.004-0.82] 0.27[0.1-0.5] 0.11[0.04-0.33] 0.14[0.06-0.3] 0.15[0.02-0.9] 0.15[0.10-0.22] DOR 233.3[22.7-2395.6] 60.0[8.1-445.9] 37.1[11.9-115.4] 62.0[3.4-1123.5] 34.0[7.6-152.2] 36.7[9.8-136.6] 10.9[4.1-28.7] 315.0[13.8-7214.5] 37.2[18.6-74.5] F4 Pittsburgh Incheon Yokohama Rochester Sevilla Los Ángeles USCD Uppsala Meta-análisis (95%IC) Prevalencia 15.3% 1.2% 7.7% 12.1% 11.5% 17.8% 6.4% 4.8% 8.6% Cut-off 3.46[3.13-4.45] nd 6.4[5.4-7.2] 4.73[3.33-5.81] 3.82[3.72-5.00] 4.39[3.98-5.51] 4.14[3.22-4.58] nd 4.45[3.67-5.22] AUROC 0.95[0.85-0.99] nd 0.98[0.92-0.99] 0.94[0.86-1.00] 0.90[0.81-0.99] 0.87[0.80-0.95] 0.95[0.92-0.98] nd 0.94[0.92-0.97] Sensibilidad 100% [66%-100%] nd 91% [60%-97%] 86% [42%-100%] 100% [59%-100%] 72% [47%-90%] 93% [68%-100%] nd 91% [73%-98%] Especificidad 78% [64%-89%] nd 95% [89%-97%] 90% [79%-97%] 78% [64%-88%] 89% [80%-95%] 93% [89%-96%] nd 89% [83%-93%] PLR 4.05[2.39-6.84] nd 17.01[8.1-35.8] 8.74[3.6-21.2] 4.08[2.3-7.2] 6.66[3.4-13.1] 12.83[7.9-21.0] nd 8.3[5.3-13.0] NLR 0.07[0.004-0.98] nd 0.1[0.03-0.59] 0.16[0.03-1.00] 0.16[0.03-1.0] 0.31[0.1-0.7] 0.07[0.01-0.5] nd 0.10[0.03-0.34] DOR 65.3[3.5-1208.4] nd 177.1[19.8-1586.2] 55.2[5.5-555.8] 51.0[2.7-956.4] 21.4[6.2-74.0] 189.5[23.3-118.2] nd 52.3[23.3-118.2] 88 5.2.6 Punto de corte óptimo Punto de corte óptimo en la fibrosis leve (≥F1) Para la fibrosis leve (≥F1), el análisis se realizó en siete cohortes, ya que una de ellas no pudo ser incluida por no contar con suficientes pacientes para calcular los puntos de corte fiables. Los puntos de corte óptimos y el IC del 95% determinados en el metaanálisis fueron 2,65 kPa (IC del 95%: 2,52-2,78) con una estadística I² de 17,05% (Figura 19A). Figura 19A. Punto de corte conjunto para el diagnóstico leve de fibrosis (≥F1) en pacientes con EHGNA 89 Punto de corte óptimo en la fibrosis significativa(≥F2) Para la fibrosis significativa (≥F2), el análisis del punto de corte se realizó con las ocho cohortes. El punto de corte óptimo y el IC del 95% determinados en el metaanálisis fue de 3,14kPa (IC del 95%: 3,01-3,27) con una estadística I² de 44,88% (Figura 19B). Figura 19B. Puntos de corte conjuntos para el diagnóstico fibrosis significativa (≥F2) en pacientes con EHGNA. 96 se incluyeron varias covariables que pudieran ser relevantes para la progresión de la fibrosis. La tabla 8A muestra los resultados del modelo lineal mixto para determinar la influencia de las covariables en los valores de ERM. Se comprobó que la edad, la concentración de GGT, el recuento de plaquetas, el estadio de fibrosis y la EHNA con actividad grave tenían una relación significativa y relevante con el LSM por ERM. Tabla 8A. Los MLM (modelos lineales de efectos mixtos) exploran las variables Variable Estimación 95%IC Error.estándar Z-valor P-valor Edad 0.92 0.32 - 1.51 0.30 3.02 < 0.01 ALT 0.07 -0.15 - 0.29 0.11 0.65 0.52 AST 0.23 -0.06 - 0.52 0.15 1.53 0.13 GGT 0.20 0.10 - 0.30 0.05 4.02 < 0.01 Plaquetas -0.16 -0.27- -0.06 0.05 -2.97 < 0.01 Albúmina -1.20 -18.63 - 16.24 8.90 -0.13 0.89 Glucosa 0.12 -0.05 - 0.30 0.09 1.36 0.17 HDL -0.15 -0.66 - 0.35 0.26 -0.59 0.56 LDL -0.43 -0.87 - 0.01 0.22 -1.93 0.06 Colesterol 0.32 -0.05 - 0.68 0.19 1.70 0.09 Grado de esteatosis S1 vs. S0 -3.05 -41.52 - 35.42 19.63 -0.16 0.88 S2 vs. S0 -9.16 -52.72 - 34.40 22.23 -0.41 0.68 S3 vs. S0 -5.67 -54.50 - 43.15 24.91 -0.23 0.82 EHNA (no/ALM/AS) EHNA-ALM vs. no- EHNA 12.23 -10.03 - 34.49 11.36 1.08 0.28 EHNA-AS vs. no- EHNA 22.72 1.75 - 43.68 10.70 2.12 0.03 Estadio de fibrosis F1 vs. F0 23.09 2.62 - 43.56 10.45 2.21 0.03 F2 vs. F0 85.43 59.62 -111.24 13.17 6.49 0.00 F3 vs. F0 165.00 137.42-192.58 14.07 11.73 0.00 F4 vs. F0 303.13 271.43 -334.83 16.18 18.74 0.00 MRI-PDFF -0.98 -2.15 - 0.18 0.59 -1.65 0.10 97 que afectan al ERM 5.2.10. Factores que afectan a la precisión diagnóstica de la ERM Los factores potenciales de discordancia significativa (una discrepancia de al menos dos estadios de fibrosis) entre la estadificación basada en la ERM y la histopatología se evaluaron mediante MLMG, utilizando los puntos de corte calculados previamente como referencia. Hay dos categorías de discordancia significativa: la sobreestimación (la elastografía de RM predijo un estadio más alto que la histología) y la subestimación (la elastografía de RM predijo un estadio más bajo que la histología). Encontramos que la EHNA con actividad grave [OR (IC 95%) = 2.562(1.172-5.603), P<0.05] y el nivel de GGT [OR (IC 95%) = 1,002(1,000-1,005), P<0.05] fueron factores independientes entre los pacientes con concordancia y los pacientes con sobreestimación (Tabla 8B). No se encontraron factores de confusión significativos entre los pacientes con concordancia y los pacientes con subestimación. 98 Tabla 8B. El MLMG (modelo lineal mixto generalizado) explora las variables asociadas al fracaso de la predicción (sobreestimación y subestimación) EHNA-ALM= Esteatohepatitis no alcohólica de actividad leve-moderada, EHNA-AS= Esteatohepatitis no alcohólica de actividad severa Concordancia vs sobreestimación Concordancia vs. Subestimación Variables Odds Ratio 95%IC Z-valor P-valor Odds Ratio 95%IC Z-valor P-valor IMC 1.040 0.979-1.105 1.26 0.206 0.982 0.921-1.048 -0.54 0.588 Edad 1.024 0.998-1.052 1.78 0.075 0.988 0.961-1.016 -0.85 0.395 DMT2 (sí/no) 1.789 0.971-3.294 1.87 0.062 0.960 0.470-1.960 -0.11 0.911 ALT 0.996 0.987-1.005 0.94 0.347 1.000 0.990-1.010 -0.03 0.976 AST 1.010 0.999-1.020 1.86 0.063 0.996 0.981-1.011 -0.51 0.611 GGT 1.002 1.000-1.005 2.24 <0.05 1.000 0.997-1.004 0.33 0.741 Plaquetas 0.999 0.994-1.003 0.68 0.498 0.999 0.995-1.004 -0.26 0.797 MRI-PDFF 1.036 0.995-1.079 1.71 0.088 1.010 0.964-1.058 0.42 0.674 Estadio de esteatosis S2-3 vs. S0-1 0.574 0.246-1.341 -1.28 0.199 0.824 0.321-2.112 -0.40 0.686 S3 vs. S0-2 1.918 0.803-4.584 1.47 0.143 1.168 0.461-2.959 0.33 0.744 EHNA EHNA-ALM EHNA-AS 1.404 2.562 0.513-3.846 1.172-5.603 0.66 2.36 0.509 <0.05 2.386 2.001 0.825-6.902 0.727-5.507 1.60 1.34 0.109 0.179 99 GGT= gamma-glutamil transferasa, LSM=liver stiffness measurement, EHNA-ALM= Esteatohepatitis no alcohólica de actividad leve-moderada, EHNA-AS= Esteatohepatitis no alcohólica de actividad severa Tabla 9. Relación entre la presencia de esteatohepatitis, los niveles de GGT y la rigidez hepática mediante ERM en cada fase de la fibrosis hepática mediante el método ANOVA de dos vías Para analizar la relación entre la rigidez hepática, los diferentes niveles de GGT y EHNA en cada estadio de fibrosis (F0-F4) con el método ANOVA de dos vías, se comparó la rigidez hepática mediante ERM en pacientes con diferentes niveles de EHNA (no-EHNA, EHNA-LMA y EHNA-SA) y la concentración de GGT (<60, 60-120, >120 U/L) en cada estadio de fibrosis. Los resultados mostraron que la EHNA con actividad severa y los niveles más altos de GGT aumentaban la rigidez hepática medida por ERM en los pacientes con estadio de fibrosis leve (F0 y F1), pero no parecían interactuar entre sí y no se observaban en los pacientes con fibrosis significativa y superior (Tabla 9). Estadio F0 P-Valor P-Valor P-Valor GGT(IU/L) LSM(kpa) <0.01 EHNA LSM(kpa) <0.01 no-EHNA*GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-ALM *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-AS *GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.40 <60 2.24[2.14-2.35] no-EHNA 2.24[2.13-2.34] no-EHNA *GGT<60 2.19[2.10-2.29] EHNA-ALM *GGT<60 2.18[2.02-2.35] EHNA-AS *GGT<60 2.35[2.09-2.60] 60-120 2.38[2.18-2.57] EHNA-ALM 2.32[2.17-2.47] no-EHNA *60<GGT<120 2.08[1.87-2.29] EHNA-ALM *60<GGT<120 2.25[2.00-2.50] EHNA-AS *60<GGT<120 2.80[2.32-3.28] >120 2.58[2.40-2.75] EHNA-AS 2.65[2.44-2.86] no-EHNA *GGT>120 2.42[2.20-2.63] EHNA-ALM *GGT>120 2.52[2.18-2.86] EHNA-AS *GGT>120 2.80[2.46-3.14] Estadio F1 P-Valor P-Valor P-Valor GGT(IU/L) LSM(kpa) <0.01 NASH LSM(kpa) <0.05 no-EHNA *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-ALM *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-AS *GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.30 <60 2.40[2.30-2.51] no- EHNA 2.63[2.46-2.80] no-EHNA *GGT<60 2.44[2.28-2.59] EHNA-ALM *GGT<60 2.38[2.20-2.55] EHNA-AS *GGT<60 2.40[2.19-2.61] 60-120 2.64[2.48-2.80] EHNA-ALM 2.56[2.39-2.73] no-EHNA *60<GGT<120 2.59[2.26-2.92] EHNA-ALM *60<GGT<120 2.53[2.25-2.80] EHNA-AS *60<GGT<120 2.80[2.58-3.03] >120 2.98[2.78-3.18] EHNA-AS 2.83[2.70-2.97] no-EHNA *GGT>120 2.87[2.50-3.23] EHNA-ALM *GGT>120 2.77[2.39-3.15] EHNA-AS *GGT>120 3.30[3.03-3.60] Estadio F2 P-Valor P-Valor P-Valor GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.31 EHNA LSM(kpa) 0.39 EHNA*GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-ALM *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-AS *GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.74 <60 3.43[3.14-3.72] no- EHNA 3.22[2.71-3.74] no-EHNA *GGT<60 3.46[2.87-4.06] EHNA-ALM *GGT<60 3.44[2.97-3.91] EHNA-AS *GGT<60 3.39[2.97-3.81] 60-120 3.19[2.75-3.62] EHNA-ALM 3.47[3.05-3.88] no-EHNA*60<GGT<120 2.94[2.07-3.81] EHNA-ALM *60<GGT<120 3.21[2.52-3.91] EHNA-AS *60<GGT<120 3.41[2.71-4.10] >120 3.73[3.18-4.28] EHNA-AS 3.66[3.30-4.02] no-EHNA*GGT>120 3.27[2.12-4.42] EHNA-ALM *GGT>120 3.74[2.80-4.68] EHNA SA *GGT>120 4.19[3.46-4.92] Estadio F3-4 P-Valor P-Valor P-Valor GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.06 EHNA LSM(kpa) 0.59 no-EHNA *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-ALM *GGT(IU/L) LSM(kpa) EHNA-AS *GGT(IU/L) LSM(kpa) 0.25 <60 4.58[4.14-5.01] no- EHNA 5.10[4.66-5.54] no-EHNA *GGT<60 4.89[4.16-5.62] EHNA-ALM *GGT<60 4.01[3.08-4.93] EHNA-AS *GGT<60 4.83[4.26-5.40] 60-120 5.28[4.77-5.78] EHNA-ALM 4.81[4.23-5.38] no-EHNA *60<GGT<120 5.66[4.88-6.45] EHNA-ALM *60<GGT<120 4.75[3..69-5.80] EHNA-AS *60<GGT<120 5.42[4.69-6.15] >120 5.21[4.74-5.69] EHNA-AS 5.16[4.79-5.53] no-EHNA *GGT>120 4.75[3.96-5.53] EHNA-ALM *GGT>120 5.66[4.66-6.67] EHNA-AS *GGT>120 5.23[4.61-5.85] 100 5.3. ERM y eventos relacionados con el hígado 5.3.1. Identificación y selección de estudios La Figura 20 muestra el diagrama de flujo de identificación y selección de estudios. La búsqueda sistemática aportó un total de 1.125 estudios; excluyendo los duplicados, quedaron 678 estudios. Tras revisar los títulos y resúmenes, quedaron 25. Tras la lectura del texto completo, se excluyeron 12 estudios y se incluyeron 13 de ellos, con 6.677 participantes. Figura 20. Diagrama de flujo del proceso de identificación y selección de estudios. 101 5.3.2. Calidad de los estudios Teniendo en cuenta los seis dominios de sesgo en la evaluación de la calidad para el análisis del pronóstico, la mayoría de los estudios mostraron un riesgo de sesgo de bajo a moderado durante su participación en: el estudio, la deserción, el factor pronóstico y la medición del resultado. Además, algunos estudios presentaban un alto riesgo de sesgo, porque solo informaban de un análisis univariante y/o no ajustado. La Figura 21 muestra la evaluación global de la calidad de los estudios mediante la herramienta Quality In Prognosis Studies (QIPS) [132]. Figura 21. Evaluación global de la calidad de los estudios mediante la herramienta Quality In Prognosis Studies (QIPS) 102 5.3.3, Características de los estudios La Tabla 10 muestra las características de los estudios y sus características basales. La mediana del periodo de seguimiento en los estudios individuales osciló entre 21 y 123,6 meses. Seis estudios se realizaron en población norteamericana, mientras que siete se realizaron en población asiática. Por otra parte, cuatro estudios utilizaron un diseño de estudio prospectivo, y diez estudios tuvieron un carácter retrospectivo. Tabla 10. Características básicas de los estudios incluidos La Tabla 11 muestra las características básicas generales de todos los pacientes. La edad media de todos los pacientes oscilaba entre los 46,12 y los 68,2 años. La media en el IMC oscilaba entre 22,6 a 32,8 para todos los pacientes, mientras que los valores medios de MRE fueron de 2,7 a 6,0 kPa. Los valores de corte óptimos oscilaron entre 3,75 y 5,8 kPa. El resto de la base de datos se encuentra en la Tabla 11. Autor Año País Duración Seguimiento (meses) Diseño del estudio Asirani 2014 EE. UU. 2007-2012 27(0-65) retrospectivo Lee 2018 Corea 2010-2013 45.0 ± 17.6 retrospectivo Eaton 2019 EE. UU. 2007-2018 48.0(37.2-57.6) retrospectivo Tamaki 2019 Japón 2015-2017 26.4 ± 7.9 prospectivo Ichikawa 2019 Japón 2010-2014 32.7 (3.8–52.7) retrospectivo Shimizu 2019 Japón 2012-2014 21 (3.8–37.3) prospectivo Kumada 2021 Japón 2015-2019 43.8 (33.6 -48.7) prospectivo Gidener 2020 EE. UU. 2007-2019 52.8( 1.2-142.8) retrospectivo Idilman 2020 EE. UU. 2007-2013 +60 retrospectivo Osman 2021 EE. UU. 2007-2019 26.9(10.56-51.48) retrospectivo Gidener 2021 EE. UU. 2007-2009 93.6-123.6 retrospectivo Hugichi 2021 Japón 2015-2020 34 (17-52) retrospectivo Meren 2021 Japón 2013-2020 36.6(20.2-62.9) prospectivo 103 Abreviaturas: CPS: Child-Pugh score; ALBI: the albumin-bilirubin (ALBI) score; MACE: major adverse cardiovascular events; SS: Spleen stiffness value, LS: Liver stiffness value; IMC: índice de masa corporal, AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; VHC: virus de la hepatitis C; PLT: plaquetas; VHB: virus de la hepatitis B; MELD: modelo de enfermedad hepática terminal; EHMET: hígado graso no alcohólico; PT: tiempo de protrombina; NHHN: nódulo hipointenso no hipervascular visible durante la fase hepatobiliar; GLOBE: herramienta de evaluación del riesgo internacionalmente relevante y validada, capaz de estratificar con precisión a los pacientes con CBP en alto y bajo riesgo. WFA + -M2BP: Wisteria floribunda agglutinin-positive mac-2 binding protein. Table 11. Características básicas generales de todos los pacientes Estudio Edad Sexo (F/M) IMC Caso/todo ERM valor (kPa) Etiología Estadio de fibrosis AST/ALT (IU/l) Valor de corte Resultados Factor ajustado Asirani 2014 55 (47-64) 92/75 28.8 (26-35) 12/167 5.1(4.1-6.4) Mixto Fibrosis avanzada ALT: 46 5.8 descompensación VHC Lee 2018 59.7 ± 12.0 128/89 NR 33/217 3.88 ± 1.81 Mixto Toda la fibrosis ALT: 44.4 4.44 HCC Edad, bilirrubina, albúmina, MELD, SS, tratamiento, PT 18/217 4.46 descompensación 14/217 5.53 muerte Eaton 2019 47 (34-61) 69/135 25.6(22.9-28.9) 23/204 2.7(2.3-3.5) PSC Toda la fibrosis NR 4.32 descompensación LS >∆0.34 kPa/ año Gidener 2020 63.8(55.7-69.3) 71/123 32.8(28.9-38.3) 63/194 6.0(4.9-7.4) EHMET Compensado-cirrosis AST:51 ALT:45 NR descompensación Edad, sexo, MELD, Fib-4 Idilman 2020 46.12(33.2-59.4) 81/185 25.96(23.10-29.63) 60/266 2.88(2.45-4.95) CEP Toda la fibrosis AST:48.00 3.89 descompensación Volumen del bazo, MELD, Mayo risk score Osman 2021 60.21(50.18-66.53) 285/31 NR 25/316 CBP Toda la fibrosis ALT:0.91 (U/L)/ULN 4.3 descompensación GLOBE score Gidener2021 57 (51-67) 619/650 29.7(25.6-34.7) 83/277 5.72 (4.5-7.4) Mixto Compensado-cirrosis AST; 45 ALT: 50 NR descompensación Fib-4, MELD, CPS, esplenomegalia 55 (47-64) 28.8(25.1-33.6) 39/1199 3.5 ( 2.6-5.3) Mix CLD Toda la fibrosis HCC 61 (52-68) 236/1269 Toda la fibrosis muerte Tamaki 2019 68.2 ± 10 220/126 NR 24/346 3.92 ± 1.9 VHC Toda la fibrosis AST: 26.2 ALT: 19.5 3.75 HCC Edad, albumina, PLT, AFP, LR3/4 Nódulos , FIB-4, WFA+-M2BP Ichikawa2019 NR 59/102 NR 47/161 N=44 :3< N=57: 3-4.7 N=60:>4.7 Mixto Toda la fibrosis NR 4.7 HCC PLT, ALT, Age Shimizu 2019 66 (33–87) 49/61 ≥30 kg/m 2 :1.8% 45/98 N=45:>4 N=53:<4 Mixto Cirrhosis 70% NR 4.0 HCC Edad, nódulos hipointensos Kumada 2021 72 (65-79) 314/253 22.6 (20.5- 25.1) 18/567 3.1 (2.6 - 4.2) VHC Toda la fibrosis AST: 30 ALT: 25 4.5 HCC AFP, FIB-4, ALBI , Higuchi 2021 68 (58-75) 1177/1196 NR 99/2373 3.78 (2.7-5.8) Mixto Toda la fibrosis AST:33 ALT:28 4.7 HCC Edad, sexo, etiología, DM, dislipidemia, hipertensión, antecedentes de HCC, descompensación, MACE, cáncer extrahepático 117/2373 descompensación 77/2373 muerte Meren 2021 67.0 ± 12.1 242/245 NR 32/487 4.02 ± 2.00 Mixto Toda la fibrosis AST: 39.7 ALT: 38.5 3.94 HCC albumina, PLT, FIB-4, NHHN 104 5.3.4. Resultados de la investigación 5.3.4.1. Riesgo de descompensación hepática Se incluyeron 8 estudios [140-146.152] con un total de 4.014 participantes, de los cuales 401 desarrollaron una descompensación. De los 8 estudios incluidos, todos informaron de una asociación significativa entre el LSM basal y el riesgo posterior de descompensación. La asociación entre las estimaciones de la rigidez hepática (por unidad de kPa) y los eventos relacionado con el hígado se muestran en la Figura 22A. El RR combinado por incremento unitario de la rigidez hepática fue de 1.33 (IC del 95%, 1.25- 1.42) con el modelo de efectos aleatorios; cada incremento unitario de la LSM se asoció con un riesgo 33% mayor de desarrollar cirrosis descompensada en la evaluación de seguimiento, con una heterogeneidad moderada entre los estudios (I2 =45.7%,p=0.075). Los resultados de la prueba de Egger (p=0.032) sugieren que podría existir un sesgo de publicación, aunque la prueba de Begg no fue estadísticamente significativa (z=1.61, p=0.108). Debido a esto, utilizamos el método trim-and-fill para recalcular nuestra estimación de riesgo agrupado, y se imputaron 3 estudios que faltaban para producir un gráfico de embudo simétrico (Figura 22B). El análisis sugirió que la estimación del riesgo imputado era de 1.30 (IC del 95%, 1.22-1.38), lo que indicaba un riesgo ligeramente menor, pero seguía siendo similar a nuestra estimación de riesgo original. Para explorar las fuentes de la heterogeneidad existente dentro de estos estudios, se realizaron análisis de subgrupos según: la etiología de la EHC, la ubicación geográfica, el estadio de la fibrosis, y el número de participantes (Tabla 12); los resultados se mantuvieron estables. En los análisis de sensibilidad, en los que se omitió un estudio cada vez, los resultados no se vieron muy influidos por ninguno de ellos. 105 Figura 22A. Asociación de la rigidez hepática por ERM y el riesgo de descompensación hepática Figura 22B. Prueba de gráfico de embudo de la rigidez hepática por ERM y el riesgo de descompensación hepática 112 bidimensional mostraba una alta precisión diagnóstica en el diagnóstico de la fibrosis avanzada, con un AUROC = 0,924; p< 0,0001. Con valores similares a los de nuestro estudio, Imajo et al. [109] también concluyen que el AUROC de la ERM es mayor que el AUROC de la elastografía transitoria (0,91 frente a 0,82). Los puntos fuertes de nuestro estudio son: su diseño prospectivo con pacientes con EHmet probada por biopsia, que comprende la primera cohorte española publicada, que muestra datos favorables de la precisión diagnóstica de la ERM. Los resultados de nuestro estudio fueron muy similares a los de los anteriores artículos publicados. La ERM presenta varias ventajas en comparación con la biopsia hepática o la ET: la ERM utiliza ondas compresivas y continuas, y las ondas elásticas generadas por el vibrador podrían ser eficaces en pacientes con ascitis u obesidad, incluidos los pacientes con un IMC >28 kg/m2 [103]. De hecho, la obesidad no afecta a los resultados de la ERM en nuestro estudio, tal y como se informó anteriormente en un metaanálisis de DPI [128]. Sin embargo, la ventaja más importante es probablemente que el área medida en el hígado es mayor en la ERM que en la biopsia o la ET, lo que puede evitar la variabilidad del muestreo causada por la heterogeneidad de la fibrosis avanzada [103]. La ERM no está exenta de algunas limitaciones: puede no ser tolerada en un subconjunto de pacientes que pueden ser demasiado obesos para el escáner de RM, tener implantes metálicos incompatibles o padecer de claustrofobia. Además, La RM es más costosa que la ET; sin embargo, un análisis de coste-eficacia para detectar de cirrosis en pacientes con EHmet demostró que la ERM era más rentable que proceder a la biopsia después de la FIB-4 [159]. 6.2.1. Metaanálisis DPI Como se ha comentado, la ERM es considerada actualmente la herramienta de diagnóstico no invasiva más precisa para la detección y la estadificación de la fibrosis hepática [59]. Sin embargo, a veces se produce una discrepancia entre la fibrosis 113 basada en la histología y la medición de la rigidez hepática (LSM) relacionada con la ERM. Además, no existen puntos de corte aceptados de forma generalizada para diagnosticar los distintos estadios de la fibrosis. 6.2.2. Precisión diagnóstica y punto de corte de ERM Este metaanálisis DPI incluyó datos individuales de 8 cohortes independientes de Europa, Asia y Estados Unidos con un total de 798 pacientes que mostraron que la ERM tiene un rendimiento diagnóstico bueno y excelente con AUROCs de 0.82, 0.93, 0.93 y 0.94 para la estadificación de leve, significativa o avanzada fibrosis y cirrosis en pacientes con EHmet. La AUROC de la ERM para el diagnóstico de leve (≥ estadio 1), significativa (≥ estadio 2) o fibrosis avanzada (≥ estadio 3) y cirrosis (estadio 4) fue de 0,86-0,89, 0,87-0,93, 0,90-0,93, 0,90-0,95 en estos metaanálisis previos [59.119]. El AUROC para el diagnóstico de leve fibrosis (≥ estadio 1) en el estudio actual fue inferior. Sin embargo, los metaanálisis a nivel de estudio de datos agregados presentan varias limitaciones inherentes [160.161], como: el doble recuento en múltiples cohortes, el sesgo de notificación selectiva, la incapacidad de identificar los puntos óptimos y la posible heterogeneidad existente, lo cual disminuye la confianza en las estimaciones. Al mismo tiempo, los metaanálisis convencionales [59.119] han reunido los resultados y muestran que los puntos de corte óptimos para la detección de fibrosis leve (≥ F1) oscilan entre 2,5 y 3,14 kPa, la fibrosis significativa (≥ F2) entre 2,86 y 4,14kPa, la fibrosis avanzada (≥ F3) entre 2,99 y 4,8 kPa, y la cirrosis (F4) entre 3,35 y 6,7kPa en pacientes con EHmet. Estos estudios no pudieron establecer nuevos puntos de corte sin tener acceso a los datos originales: el punto de corte ampliamente aceptado para la ERM seguía siendo una necesidad no satisfecha, aunque los puntos de corte óptimos fueron calculados por dos metaanálisis previos de DPI [128.129], que incluían sólo 230 y 232 pacientes con EHmet, respectivamente. Por el contrario, nuestro metaanálisis DPI incluyó 798 pacientes de 8 centros diferentes para realizar un análisis a mayor escala y establecer el punto de corte óptimo, lo cual parece ser 114 más preciso y creíble, porque el uso de una muestra más grande permitió que aumentara la confianza de la estimación y el método utilizado para calcular el punto de corte en este estudio parece ser superior a la curva ROC estándar. Lamentablemente, en comparación con el punto de corte calculado por estos dos metaanálisis anteriores de la DPI, no hubo diferencias significativas en la comparación de la precisión diagnóstica entre los tres sistemas de punto de corte. Esto puede deberse a la proximidad de dichos valores de corte entre sí y a las limitaciones de la propia tecnología de ERM. El punto de corte óptimo de 3,60 kPa publicado por el grupo de UCSD [162], considerado el más preciso para detectar la fibrosis avanzada en la EHmet, coincide con nuestros datos. 6.2.3. Factor de confusión La ERM también mostró un rendimiento diagnóstico bastante estable en el análisis de subgrupos y no se vio influida por factores condicionantes comunes, como el IMC, el sexo, la población, la presencia de hipertensión arterial, la intensidad de campo, la secuencia de la RM, o el grado de esteatosis. Sin embargo, el AUROC de la presencia de DMT2 fue mayor que el de la ausencia de DMT2, lo que parece algo extraño. Esto puede deberse a las proporciones diferentes de DMT2 en cada cohorte. Sin embargo, algunos estudios [163] muestran que una fuerte asociación entre el aumento de la LSM por ET y la presencia de DMT2 y/o una mayor resistencia a la insulina no solo se observó en toda la población, sino también en un subgrupo de sujetos con EHmet. Al parecer, esto puede llevar a que los pacientes con EHmet y DMT2 sean más sensibles a la elastografía. Aunque la sobrecarga de hierro es la causa más dominante del fracaso técnico de la ERM [104] y podría ser un factor de confusión, cuando se eliminaron los pacientes con R2*>80 S-1 en el análisis de sensibilidad, la ERM siguió ofreciendo el mismo rendimiento que antes a la hora de detectar la fibrosis avanzada y la cirrosis; sin embargo, el número de pacientes con información de R2* en toda cohorte es limitado. Además, hay que tener en cuenta que puede haber algunos pacientes con sobrecarga de hierro cuyos datos originales no se obtuvieron de los centros originales debido a fallos técnicos. Es necesario realizar más estudios para 115 evaluar la sobrecarga de hierro y la precisión diagnóstica de la ERM en la estadificación de la fibrosis hepática. Sin embargo, en algunos pacientes se observó una discordancia entre la ERM y los hallazgos patológicos. En consecuencia, se realizaron métodos de modelización multinivel (MLM y MLMG) para analizar los factores de confusión, con tal de mejorar la precisión diagnóstica de la ERM. En comparación con el modelo de regresión lineal y logística convencional, son herramientas de análisis estadístico más aceptadas que utilizan datos jerárquicos (efectos aleatorios) que dan cuenta de la agrupación de pacientes dentro de los estudios [131]. En el presente estudio, el MLM identificó de forma consistente que la edad, la concentración de GGT, el recuento de plaquetas, la actividad severa de EHNA y el estadio de fibrosis hepática estaban asociados con la LSM por ERM. Encontramos que la LSM por ERM se encontraba correlacionada negativamente con el recuento de plaquetas y positivamente con la edad, como suele observarse en los pacientes con fibrosis hepática avanzada. El recuento de plaquetas y la edad han sido incluidos en varios índices, como el APRI, el FIB-4 y el Hepamet Fibrosis Score (HFS) para la predicción no invasiva de la fibrosis hepática [164.165]. Sin embargo, la edad y el recuento de plaquetas no influyeron en la precisión diagnóstica de la ERM. Además, la actividad severa de EHNA y los niveles elevados de GGT resultaron ser significativos para generar un estadiaje sobrestimado entre la ERM y la biopsia, pero parece ser más pronunciada en la fase F0-F1, y no parecía haber ningún efecto de interacción entre estas dos variables en el análisis ANOVA de dos vías. La GGT está presente en los canalículos biliares de los hepatocitos y en las células epiteliales biliares, y se encuentra muy asociada al estrés oxidativo que puede contribuir a la progresión clínica del hígado graso simple a la EHNA [166]. Además, un reciente ensayo clínico de esteatohepatitis no alcohólica pediátrica [167] mostró que la GGT tenía una relación más fuerte con la disminución de la NAS que la aminotransferasa (ALT y AST). La GGT se asoció con el desarrollo del síndrome metabólico (SM) en una relación dosis-respuesta no lineal [168]; también puede ser considerado como un biomarcador más sensible y potente del SM que las 116 aminotransferasas (ALT y AST). Un metaanálisis anterior de DPI [169] con una gran cohorte (n=16802) de individuos sanos enfocado en el LSM por ET mostró que los aumentos significativos de la rigidez hepática estaban vinculados al síndrome metabólico. Esto permite especular con la posibilidad de que los pacientes de EHmet con SM puedan presentar una rigidez hepática más elevada en comparación con los pacientes de EHmet sin SM. El impacto de la inflamación en los biomarcadores de la elastografía por ultrasonidos se ha notificado en dos metaanálisis anteriores de DPI sobre ET [170] y 2D-SWE [171] para el diagnóstico de la fibrosis hepática, que utilizaron AST, ALT para indicar la actividad inflamatoria del hígado en lugar de hallazgos patológicos. Además, se encontraron resultados similares en varios estudios unicéntricos sobre la ERM [172-174] en los que una mayor actividad inflamatoria se asoció con una mayor LSM por ERM: la inflamación tisular aumenta la disponibilidad local de sangre, la infiltración de células inflamatorias y la presión intracelular-extracelular, lo que puede aumentar la rigidez hepática [174]. Los resultados de nuestro estudio son consistentes con la literatura existente, la cual indica que la actividad inflamatoria puede aumentar el LSM por ERM en pacientes que muestran el mismo grado de fibrosis. Sin embargo, la etiología principal de los pacientes incluidos en estos estudios previos fue la hepatitis viral. Las aminotransferasas séricas se miden de forma rutinaria para detectar enfermedades hepáticas, pero su especificidad y sensibilidad para la EHNA son bajas. El incremento medio de la rigidez del hígado entre las diferentes concentraciones de GGT (GGT<60U/L /60-120 U/L vs GGT>120U/L) y los niveles de EHNA (ausencia/EHNA de actividad moderada vs. EHNA de actividad severa) en el mismo grado de fibrosis fue de aproximadamente 0,4-0,6 kPa en el estudio actual (Tabla 9). La diferencia de rigidez entre los grados de fibrosis 0, 1 y 2 es mucho menor que entre los grados 2, 3 y 4, como se ilustra en la Tabla 3 y la Figura 17. En los estadios F2 y superiores, este incremento de la rigidez debido a la inflamación fue menor que la diferencia de rigidez entre los estadios de fibrosis hepática adyacentes, lo que condujo a una menor clasificación errónea. En consecuencia, se espera que el efecto de 117 confusión de la inflamación sea más prominente en los estadios inferiores de la fibrosis. Los resultados de este estudio concuerdan con esta idea, ya que la discordancia se observó principalmente en pacientes con EHmet y fibrosis leve (F0-F1). Este fenómeno provocó casos de falsos positivos que afectaron a la precisión diagnóstica de la ERM en la estadificación de la fibrosis leve (≥F1). Por el contrario, la elevada actividad inflamatoria puede afectar a todos los grados de la fibrosis hepática en los pacientes con hepatitis viral [172-174]. Un metaanálisis de DPI previo, realizado por Singh et al., enfocado en pacientes con EHNA [128], mostró que la precisión diagnóstica de la ERM para la detección de la fibrosis hepática no se encontraba influida de forma significativa por la presencia de una mayor actividad inflamatoria. Esta inconsistencia puede deberse a que en este estudio solo se realizaron análisis de subgrupos y de sensibilidad. Los resultados de este estudio también motivan a una mayor exploración de los biomarcadores adicionales proporcionados por la ERM vectorial avanzada en el tridimensional, que resultan prometedores para distinguir de forma independiente entre fibrosis e inflamación [175]. 6.3. ERM y los eventos relacionados con EHCs La fibrosis hepática es el factor más importante a la hora de determinar el resultado en la hepatopatía crónica (HC). El tratamiento precoz de la fibrosis hepática se asocia a mejores resultados, lo cual demuestra la importancia de la detección temprana y la evaluación de la gravedad de la fibrosis hepática [176.177]. Dado que la fibrosis es el principal factor determinante de la evolución de la hepatopatía crónica, es importante evaluar la progresión en los pacientes en seguimiento. La ERM es muy adecuada para el seguimiento longitudinal de pacientes con HC [145.178 ]. Por lo que sabemos, este es el primer metaanálisis realizado en el nivel de estudio de la HC que revela la utilidad clínica de la ERM para predecir los pronósticos graves relacionados con el hígado y la mortalidad. En este exhaustivo metaanálisis, de 13 118 estudios de cohorte sobre 6.677 pacientes con diversas causas de la HC, observamos que un LSM elevado, independientemente de otros marcadores de gravedad de la enfermedad hepática y de la función sintética hepática, es capaz de predecir el riesgo futuro de descompensación hepática, de HCC y de mortalidad global/trasplante de forma dependiente de la dosis. Nuestro estudio demostró que cada unidad de LSM se asocia con un aumento del 33% (RR conjunto = 1.33, IC del 95%: 1,26-1,39), del 29% (RR conjunto = 1.29, IC del 95%: 1,23-1,35) y del 15% (RR conjunto = 1,15, IC del 95%: 1,05-1,24) del riesgo de descompensación, de aparición de HCC y de mortalidad/necesidad de trasplante, respectivamente. Además, ha surgido como un predictor independiente de mal pronóstico en una variedad de condiciones clínicas. Nuestros hallazgos señalan que la rigidez hepática por ERM se asocia con la aparición de los eventos relacionados con hígado de pacientes con HCs en el seguimiento. En el futuro, se justificará la realización de estudios de cohorte prospectivos de alta calidad en pacientes en fases similares (tempranas) de las enfermedades hepáticas crónicas que reciban un tratamiento similar, para evaluar la utilidad pronóstica del LSM por ERM con mayor claridad a la hora de discriminar a los pacientes con alto y bajo riesgo de sufrir eventos relacionados con el hígado, para modificar las decisiones de tratamiento o gestión y tener, finalmente, la oportunidad de mejorar la prognosis de los pacientes. Aunque no se observó una heterogeneidad significativa, se realizó un análisis de subgrupos según: la etiología de la EHC, la ubicación geográfica, el estadio de fibrosis y el número de participantes; pese a ello, los resultados se mantuvieron estables. Hay que tener en cuenta una particularidad en cuanto al riesgo de predicción de la ocurrencia de HCC: nuestro análisis de subgrupos señaló hacia la posibilidad de realizar asociaciones algo más fuertes con la ocurrencia de HCC entre los pacientes infectados por el VHC (1,47 IC 95%:1,17-1,76) que entre los pacientes con otras etiologías mixtas de HC (1,28 IC 95%:1,22-1,35). Hay pruebas considerables que apoyan una tasa similar o mayor de aparición de HCC en pacientes con cirrosis 119 hepática debida al VHC en comparación con los que tienen cirrosis hepática por otros [181]. En el presente estudio, asumimos la normalidad de la distribución del LSM, y una asociación lineal entre el log (RR) o log (HR) y el LSM por EMR para todo su rango de valores. Por lo tanto, imputamos el riesgo relativo por unidad de LSM asumiendo una relación log-lineal. Pero en dos metaanálisis anteriores [182.183] sobre el LSM por Fibroscan, predecir los eventos relacionados con el hígado en pacientes con HCs mostró una asociación no lineal entre estas dos variables. Es razonable que esta relación no sea lineal a niveles bajos de rigidez hepática, y que esta aumente a un ritmo más rápido de forma potencial, más allá de un umbral de rigidez, que no ha sido identificado de forma consistente en los estudios. Se encontraron pruebas sólidas de una asociación flexible y no lineal entre el riesgo de los correspondientes resultados clínicamente relevantes y la rigidez hepática basal, dado que el valor normal de rigidez hepática que se ha investigado en sujetos sanos es de alrededor de 2,5 kPa. Además, diversos estudios [184] han demostrado que el contenido total de colágeno en el hígado aumenta lentamente entre la ausencia de fibrosis (estadio 0) y la fibrosis significativa (estadio 2), para luego aumentar exponencialmente una vez que el paciente progresa a una fibrosis avanzada (estadio 3). Dado que las estimaciones de la rigidez hepática pueden reflejar directamente el contenido total de colágeno en lugar del estadio de fibrosis, la rigidez hepática demuestra, de forma esperada, una mayor superposición en los estadios más bajos de la fibrosis hepática. De hecho, para el análisis de la relación no lineal potencial de los estudios que informan de los RR con el correspondiente IC del 95% para al menos tres categorías de exposición cuantitativa, se realizó un metaanálisis de dosis-respuesta en dos etapas [185]. Sin embargo, los resultados de casi todos los estudios incluidos en nuestro análisis se informaron por una o dos categorías, y el número limitado de estudios no permitió realizar un metaanálisis de dosis-respuesta. El mayor número de estudios en futuros análisis tal vez proporcione datos suficientes para explorar esta asociación lineal o nolineal, así como para completar un metaanálisis de dosis-respuesta. 120 La hipertensión portal (HTP) es un importante factor de progresión hacia la descompensación clínica en pacientes con hepatopatía crónica avanzada compensada [186]. La fuerte correlación entre la rigidez hepática, la rigidez esplénica y la hipertensión portal, así como su precisión diagnóstica en la detección de varices esofágicas, ya ha sido demostrada [187]: varios estudios han demostrado que la rigidez esplénica está relacionada con la progresión de la fibrosis hepática, y en los pacientes con infección por hepatitis B/C, la rigidez esplénica aumenta aunque la rigidez hepática no se modifique [188.189]. La vena esplénica se encuentra directamente conectada con el sistema portal, y eso hace que la rigidez esplénica dé mejor cuenta del componente dinámico relacionado con la circulación esplácnica hiperdinámica y el flujo sanguíneo venoso portal; por lo tanto, puede ser más específica y precisa que la rigidez hepática para predecir la hipertensión portal y la descompensación. De esta forma se justificaría la realización de más estudios sobre la rigidez esplénica medida por ERM. Además, aparte de la evaluación del LSM basal, algunos estudios han demostrado que los cambios seriados en el LSM pueden aumentar la utilidad pronóstica de esta técnica. Ajmera et al [190] mostraron que un cambio serial en la rigidez hepática por ERM puede estar asociado con la progresión de la fibrosis temprana a la fibrosis avanzada. Además, para la predicción del desarrollo del HCC, un valor de rigidez hepática persistentemente alto podría ser un factor de riesgo mayor para la hepatocarcinogénesis que una medición puntual de rigidez hepática actual de moderada a alta [151]. Se necesitan más estudios con un mayor tamaño de muestra para confirmar el efecto predictivo de los cambios seriados en la rigidez hepática por ERM con riesgo de los eventos relacionados con el higado. 6.4. Otras aplicaciones 6.4.1. Diagnóstico de EHNA 121 Un estudio [191] de la Clínica Mayo sobre el papel de la ERM multiparamétrica en la detección de EHNA que plantea un protocolo novedoso, el cual combina la ERM tridimensional y la MRI-PDFF, detectó la EHNA con un AUROC = 0,73 (IC del 95%: 0,65-0,81) y la gravedad de la enfermedad por la EHNA con un AUROC = 0,82 (IC del 95%: 0,77-0,87). En otro ensayo clínico prospectivo, también de la Clínica Mayo, de 38 pacientes que se sometieron a cirugía bariátrica, hubo una fuerte correlación entre los cambios predichos en la puntuación del NAS por la tridimensional ERM de multifrecuencia y la MRI-PDFF y el cambio real en el NAS por la histología (r = 0,73, P < 0,001). Esta combinación resulta ser un biomarcador de imagen preciso en el seguimiento longitudinal de la resolución de la EHNA tras la cirugía bariátrica [192]. Para identificar el Fibro-NASH (esteatohepatitis no alcohólica con estadio de fibrosis ≥2), se desarrolló la puntuación MAST basada en la MRI-PDFF, la ERM y una tercera variable con la mayor precisión equilibrada por regresión logística. En comparación con el NFS y el FIB-4, el MAST dio lugar a un menor número de pacientes con puntuaciones indeterminadas y un AUC general más alto. En comparación con el FAST, el MAST también mostró un mayor AUC y una mejor discriminación general [193]. 6.4.2. Hipertensión portal y varices esofágicas La hipertensión portal (HTP) es una de las principales complicaciones de la cirrosis hepática. La medición del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) es el mejor método disponible en la actualidad para evaluar la presencia y gravedad de la hipertensión portal (HTP). El término «hipertensión portal clínicamente significativa» (CSPH) se define como un GPVH ≥ 10 mmHg [194]. Sin embargo, la medición del GPVH es relativamente invasiva y poco práctica para el seguimiento frecuente de estos pacientes. Un metaanálisis [187] incluyó 14 estudios para evaluar la precisión diagnóstica de la rigidez del hígado y el bazo por la ERM para detectar la hipertensión 128 6.6. Limitaciones de los estudios Nuestro estudio, pese a ser transversal, tiene varias limitaciones. En primer lugar, incluyó solo una pequeña muestra de pacientes, lo que reduce la potencia estadística. En segundo lugar, el trazado de los ROI en la imagen de ERM aún no está totalmente estandarizado; en nuestro caso, medimos la media de 3 ROIs para disminuir el sesgo de medición en este estudio. Por último, la distribución de la fibrosis hepática es desigual, ya que la mitad de los pacientes pertenecen a los estadios más bajos (F0- F1) de la fibrosis hepática; esto, sin embargo, también es clínicamente relevante. El metaanálisis DPI también tiene varias limitaciones. En primer lugar, los criterios de diagnóstico de EHNA contaban con poca diferencia entre los dos sistemas de puntuación restantes (SAF y NASH-CRN), lo que puede dar lugar a una clasificación errónea. Además, la clasificación de la actividad inflamatoria para la esteatohepatitis (inflamción y degeneración balonizante) es también subjetiva, lo que puede introducir un error de selección. En segundo lugar, aunque el análisis combinado de DPI pudo sortear varias de las limitaciones de un metaanálisis convencional de datos agregados, el nuestro seguía siendo un análisis retrospectivo con sesgos inherentes debido a la falta de realización estandarizada de la prueba índice y a la falta de lectura centralizada de las biopsias. En tercer lugar, el estándar de referencia en estos estudios incluidos fue la biopsia hepática. La biopsia hepática en sí misma no es un «patrón de oro» perfecto, ya que sólo toma muestras de 1/50.000 de la masa hepática total y puede observarse una discrepancia significativa en el estadio de la fibrosis, de hasta el 33%, dependiendo del lugar de la biopsia hepática. Por lo tanto, no puede excluirse un posible sesgo en la interpretación de la biopsia hepática. Por otra parte, el metaanálisis de estudios cuenta también con diversas limitaciones. En primer lugar, los metaanálisis de estudios pronósticos tienen limitaciones inherentes: no podemos ignorar la heterogeneidad de los pacientes en cada estudio individual, la calidad de la evaluación de la ERM, los datos de referencia de cada paciente, la variabilidad del tratamiento en la evaluación de seguimiento y el ajuste de 129 los factores de confusión en el análisis de los resultados. Además, el análisis de los datos de pacientes individuales de múltiples estudios sería ideal para superar la limitación del número reducido de eventos que ofrecen los estudios individuales, así como la variabilidad en la exposición y la medición de resultados en los estudios incluidos. Segundo, tal y como se ha mencionado anteriormente, debido al limitado número de estudios que informaron sobre cada resultado, no se dispuso de datos suficientes para realizar un análisis de correlación lineal o no lineal y completar un metaanálisis de dosis-respuesta. En tercer lugar, hubo un potencial sesgo de publicación en la predicción del riesgo de descompensación hepática, cosa que podría deberse a que la mayoría de los estudios incluidos procedían de una única institución (Clínica Mayo), aunque hubiéramos eliminado posibles cohortes superpuestas. Sin embargo, utilizamos el método trim-and-fill para recalcular nuestra estimación de riesgo agrupado, y la estimación de riesgo imputada seguía siendo similar a nuestra estimación de riesgo original. En cuarto lugar, solo se incluyeron tres estudios en la predicción de muerte/trasplante de hígado, lo que redujo la potencia estadística e impidió el análisis del sesgo de publicación y de subgrupos. Por último, la mayoría de los estudios incluidos tenían un diseño retrospectivo; cabe la posibilidad de que incluso algunos de los estudios marcados como «estudios prospectivos» utilizaran un seguimiento prospectivo con recogida de datos retrospectiva; por lo tanto, no se puede descuidar el sesgo de selección. 130 7. CONCLUSIONES 131 1. La elastografía por resonancia magnética es un método eficaz y no invasivo para detectar y estadificar la fibrosis hepática en pacientes con esteatosis hepática metabólica con una precisión mayor que el la elastografía transitoria o los métodos no invasivos serológicos como FIB-4 y APRI. 2. Mediante un metaanálisis de datos de pacientes individuales, observamos que la elastografía por resonancia magnética es una técnica no invasiva de gran precisión para la estadificación de la fibrosis hepática en pacientes con esteatosis hepática metabólica. 3. Hemos establecido unos puntos de corte de 2,65kPa, 3,14kPa, 3,53kPa y 4,45kPa para la fibrosis leve (≥F1), significativa (≥F2), avanzada (≥F3) y la cirrosis (F4), respectivamente. 4. La actividad severa de la esteatohepatitis y el nivel elevado de GGT pueden afectar a la precisión diagnóstica de la elastografía por resoancia magnética en la estadificación de la fibrosis hepática leve, pero no así las medidas antropométricas, como el IMC o el grado de esteatosis. 5. Nuestros hallazgos validan que la rigidez hepática medida (LSM) por elastografía por resonancia magnética se asocia con la aparición de los eventos clínicos y descompensación en pacientes con enfermedad hepática crónica. 6. Se justifica la realización de futuros estudios de cohorte prospectivos y de gran tamaño para validar la utilidad pronóstica de la rigidez hepática medida por elastografía por resonancia magnética para la estratificación y el control del riesgo en pacientes con esteatosis hepática metabólica y/o enfermedad hepática crónica. 132 9. REFERENCIAS 133 1. Asrani, S. K.; Devarbhavi, H.; Eaton, J., et al. (2019). Burden of liver diseases in the world [J]. 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