Barreras cerebrales y enfermedad de Alzheimer

BARRERAS CEREBRALES Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER IRENE ESCALANTE LERMA FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA 1 Trabajo Fin de Grado ``Barreras Cerebrales y Enfermedad de Alzheimer´´ Grado en Farmacia Irene Escalante Lerma Revisión bibliográfica Departamento de Fisiología Tutor/a: Dª María José Peral Rubio Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla Sevilla, Julio 2024 2 RESUMEN Las barreras cerebrales son sistemas que mantienen la homeostasis del entorno cerebral permitiendo el paso al espacio neural a moléculas necesarias para la función cerebral. Las principales barreras cerebrales son la Barrera Hematoencefálica y el Plexo Coroideo. La barrera hematoencefálica es un sistema semipermeable y extremadamente selectivo formado por la Unidad Neurovascular (Células endoteliales, pericitos, astrocitos y membrana basal) que tiene una función vital en la regulación del transporte de sustancias al cerebro y de protección contra sustancias extrañas. El plexo coroideo se localiza en los ventrículos cerebrales y está formado por una monocapa de células epiteliales que rodea tejido conectivo muy vascularizado con capilares permeables. Esta estructura además es el principal productor de Líquido Cefalorraquídeo (LCR). La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa caracterizada por la acumulación de placas seniles formadas de péptido beta-amiloide (Aβ) y la hiperfosforilación de la proteína tau. Ambas barreras se ven involucradas en la patogenia de esta enfermedad debido a la disfunción de sus componentes o mecanismos que provocan una acumulación del péptido beta-amiloide. Conocer y comprender las alteraciones de las barreras cerebrales abre nuevas líneas de investigación para el tratamiento del Alzheimer. Palabras clave: Barrera cerebral, barrera hematoencefálica, plexo coroideo, Alzheimer. 3 ÍNDICE 1. Introducción………………………………………………………………… 5 1.1. Barrera Hematoencefálica 1.2. Plexo Coroideo 1.3. Diferencias entre Barrera Hematoencefálica y Plexo Coroideo 2. Objetivos……………………………………………………………………… 14 3. Metodología………………………………………………………………… 15 4. Resultados y discusión…………………………………………………. 16 4.1 Enfermedad de Alzheimer…………………………………………………… 16 4.2 Barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer… 18 4.3 Plexo Coroideo en la enfermedad de Alzheimer…………………… 24 5. Conclusiones……………………………………………………………….. 28 6. Bibliografía…………………………………………………………………… 29 4 1. INTRODUCCIÓN BARRERAS CEREBRALES ``Para asegurar un funcionamiento normal del Sistema Nervioso Central se requiere que el microentorno neuronal esté altamente controlado.´´ (Kadry et al., 2020). 1.1 BARRERA HEMATOENCEFÁLICA La barrera hematoencefálica (BHE) es un sistema de barrera semipermeable del Sistema Nervioso Central que separa la sangre del líquido extracelular cerebral (Figura 1). Las principales funciones de la BHE son regular la entrada de moléculas procedentes del torrente sanguíneo hacia el cerebro y mantener la homeostasis cerebral (Andjelkovic et al., 2023). Es un sistema de difusión extremadamente selectivo que impide el paso de determinadas sustancias tanto endógenas como exógenas al líquido cefalorraquídeo (LCR) que puedan ser potencialmente perjudiciales para el sistema nervioso. Como consecuencia la composición del LCR difiere tanto cualitativa como cuantitativamente de la de otros líquidos corporales tales como la sangre donde la viabilidad neuronal estaría comprometida. Respecto a la composición de esta BHE encontramos diversos tipos de células como células endoteliales, los pies de los astrocitos, pericitos y la membrana basal. A este conjunto celular también se le conoce como Unidad Neurovascular (UNV) (Ransom, 2017). 5 Figura. 1. Estructura BHE y NVU (Andjelkovic et al., 2023). CÉLULAS ENDOTELIALES Las células endoteliales cerebrales (CEC) son células de tejido epitelial simple escamoso que revisten la pared de los capilares del sistema nervioso central. Constituyen la mayor interfaz entre sangre y cerebro. Estas células cuentan con una serie de características morfológicas y estructurales que las diferencia de otras células endoteliales, un ejemplo es la ausencia de pequeñas aberturas intercelulares que normalmente existen en los tejidos epiteliales y que permiten la vía paracelular de sustancias. Esta ausencia se debe a la mayor expresión génica de proteínas citoesqueléticas y de unión celular como es el caso de las denominadas uniones estrechas (Figura 2). También estas CEC cuentan con mayor número de mitocondrias que serán cruciales para la generación del ATP (Ransom, 2017). 6 Figura 2. Diferencias entre capilares sistémicos y cerebrales (Ramson, 2017). Estas uniones estrechas (Tight Junctions) hacen que las células endoteliales cerebrales estén de 50-100 veces más próximas entre sí que en capilares periféricos, ofreciendo así una alta restricción al paso de moléculas al cerebro y, no resultando sorprendente por lo tanto, que la resistencia eléctrica transendotelial (TEER) en capilares cerebrales sea de 100-200 veces mayor que en la mayoría del resto de capilares sistémicos. Las uniones estrechas cuentan con tres familias de proteínas integrales llamadas Claudinas (1, 3, 5, 12), Ocludina y moléculas de adhesión (JAM). Estas proteínas están conectadas a citoesqueleto de actina por la familia de proteínas llamadas Zonula Ocluddens (ZO-1, 2 y 3) (Alahmari, 2021). (Figura 3). 7 Figura 3. Proteínas de uniones estrechas de células endoteliales cerebrales (Profaci et al., 2020). PERICITOS Los pericitos se encuentran entre las células endoteliales, los astrocitos y las neuronas (Figura 1). Están conectados a las células endoteliales compartiendo la membrana basal y se encuentran unidos a ellas a través de una red proteica compuesta por N-cadherinas y conexinas (Figura 4), básicamente envuelven al endotelio. El desarrollo de la BHE, crecimiento, estabilidad y mantenimiento va a depender de las conexiones entre pericitos y células endoteliales. Sus principales funciones son de índole neurovascular como la angiogénesis, la formación y mantenimiento de la BHE, la regulación del flujo sanguíneo de los capilares, o su participación en la estabilidad vascular (Winkler et al., 2011). Los pericitos además cuentan con una alta actividad fagocitaria asociado el aclaramiento de residuos celulares tóxicos, además de sus funciones de control de la permeabilidad de la BHE (Alahmari et al., 2021). 8 Figura 4. Unión entre célula endotelial con ella misma y con un pericito (Kadry et al., 2020). ASTROCITOS Los astrocitos son células gliales con forma estrellada, esta morfología le da su nombre, tiene unas terminaciones llamadas pies astrocíticos que recubren casi por completo la superficie del capilar. Son las células más abundantes del Sistema Nervioso Central y tienen funciones muy importantes como guiar la migración de las neuronas en desarrollo, mantener la homeostasis iónica del espacio extracelular, regular el pH y, en particular, se cree que los astrocitos desempeñan un papel decisivo en el mantenimiento de la función de barrera de las células endoteliales de los microcapilares cerebrales y en el control del flujo sanguíneo cerebral. Varios estudios sugieren que una adecuada regulación de la función de los astrocitos se considera esencial para mejorar la función de la BHE, así como para disminuir la alteración de la BHE después del daño cerebral (Alahmari et al., 2021). Los astrocitos son conocidos por producir factores moduladores del funcionamiento de células endoteliales durante el desarrollo de la BHE y la madurez. Los astrocitos además secretan factores angiogénicos como el Factor Endotelial de Crecimiento Vascular (VEGF), que impulsan el desarrollo de los vasos sanguíneos. Durante el desarrollo de estos vasos, este factor es necesario para la 9 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. En la actualidad existen numerosos estudios que relacionan algún tipo de alteración en las barreras cerebrales con alguna enfermedad neurodegenerativa, tales como, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), la Esclerosis Múltiple. En este trabajo nos centraremos en la enfermedad de Alzheimer. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa crónica y progresiva que afecta al cerebro y que supone una de las mayores causas de demencia en la sociedad. La demencia implica la pérdida de memoria de forma paulatina además de dificultades para pensar, para comunicarse o para resolver problemas. La enfermedad afecta diversas funciones cerebrales (especialmente en la corteza y el hipocampo), incluyendo la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. Los problemas cognitivos vienen acompañados de un deterioro en el control emocional y en el comportamiento (Folch et al., 2018). Se espera que el número de pacientes con demencia alcance los 152 millones a nivel mundial para mediados de siglo, con el mayor aumento previsto en países de ingresos medios y bajos. Según datos y cifras de estudios de 2020 sobre la enfermedad de Alzheimer, el número de pacientes mayores de 65 años en América podría aumentar de 5.8 millones a 13.8 millones para 2050 (Zhang et al., 2021). La etiología de esta enfermedad no es conocida pero existen hipótesis, como por ejemplo la hipótesis de la cascada amiloide, que explican el desarrollo del proceso neurodegenerativo que supone esta enfermedad. La enfermedad se caracteriza por niveles elevados de placas extracelulares, formadas por péptido beta-amiloide (Aβ), y ovillos neurofibrilares intracelulares formados por la proteína tau hiperfosforilada (ptau). El péptido Aβ procede de una secuencia de divisiones de la proteína precursora amiloide (APP) por las β- y γ-secretasas. Esta proteína APP se encuentra por ejemplo en neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células gliales (Folch et al., 2018). La división del APP puede seguir dos rutas: La ruta amiloidogénica o la ruta no amiloidogénica, 16 siendo ésta última la más común. Tres proteínas secretasas son las protagonistas de este proceso y son la α-, β-, y γ-secretasa (Cho et al., 2022). Figura 7: Rutas de división del APP (Orobets et al., 2023). En la ruta amiloidogénica tenemos como uno de los productos finales el péptido Aβ que puede formar agregados llamados placas fibrilares, los cuales son el principal distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Esta acumulación da paso a procesos patológicos como neuroinflamación, efectos citotóxicos y muerte neuronal. En la ruta no amiloidogénica se evita la formación de este péptido (Cho et al., 2022). La patogenia de la enfermedad de Alzheimer tiene tres etapas. La primera es la etapa presintomática o preclínica, que puede durar años o décadas hasta que la acumulación de Aβ en el cerebro alcanza niveles críticos. En segundo lugar, la fase de predemencia también se define como un deterioro cognitivo leve que puede durar años, según el individuo. Finalmente, la fase clínicamente definida en la enfermedad de Alzheimer como demencia en la que el desgaste cognitivo es lo suficientemente grave como para calificarlo así. Durante esta etapa, se observa la acumulación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en las áreas afectadas del cerebro (De-Paula et al., 2012). 17 4.1 LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER En los últimos años se han realizado numerosos estudios en los que se muestran los cambios fisiológicos y estructurales que sufre la barrera hematoencefálica durante el transcurso de la enfermedad de Alzheimer. Existen cada vez más evidencias de que la barrera hematoencefálica (BHE) constituye un vínculo entre la neurodegeneración, el daño vascular y los procesos inflamatorios. El avance normal de la edad afecta a las distintas partes de la BHE. Sin embargo, estos cambios estructurales y funcionales se ven acentuados en enfermedades neurodegenerativas. Cualquier defecto en alguno de los componentes de la barrera hematoencefálica puede afectar a la estabilidad de estas uniones estrechas (Tight Junctions) y proporcionalmente a la integridad de la barrera incrementando su permeabilidad (Kurz et al., 2021). La alteración de la barrera hematoencefálica durante el envejecimiento implica tanto la pérdida de mecanismos selectivos de transporte como una disminución en la integridad estructural. Este cambio permite la entrada de proteínas potencialmente neurotóxicas como la albúmina y el fibrinógeno, las cuales están restringidas en un cerebro joven en perfecto funcionamiento (Yang et al., 2020). La existencia de alteraciones de la BHE durante la enfermedad de Alzheimer se ha confirmado en más de 20 estudios humanos postmortem. Los defectos de funcionamiento o estructurales que describen estos estudios son: filtraciones de los capilares cerebrales, la acumulación perivascular de fibrinógeno, trombina, albúmina, inmunoglobulinas G (IgG) y depósitos de hemosiderina procedentes del torrente sanguíneo, así como la degeneración de pericitos, células endoteliales, pérdida de uniones estrechas y extravasación de glóbulos rojos (Erdő et al., 2017). La disrupción puede deberse a la presencia de ApoE”4, inflamación, estrés y acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (Banks et al., 2021). La disrupción también dependerá del sexo, de la edad, otras enfermedades que se tengan a la vez (comorbilidad) y genética (Galea et al., 2021). Según estudios recientes se establece que la presencia de otras enfermedades crónicas acentúan los efectos de la disfunción de la BHE. Comorbilidades como Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2), Hipertensión, Obesidad, Trastornos del sueño e Hipercolesterolemia, están altamente reconocidos por contribuir en los factores de disrupción de la BHE y así, en el progreso 18 de la enfermedad de Alzheimer (Kivipelto et al., 2018). En el caso de DMT2 o insulinoresistente con hiperglucemia crónica, está relacionada con el mal funcionamiento de células endoteliales, pericitos y astrocitos y esto se debe a que estas células no poseen mecanismos de disminución del transporte de glucosa cuando está a altas concentraciones, entonces se piensa que esto conduce a la disfunción de estas células. También esta hiperglucemia propia de la DMT2 afecta a los receptores RAGE aumentando su formación y expresión en varias células cerebrales incluidas las células endoteliales, los pericitos y los astrocitos (van Sloten et al., 2020). La acumulación de efectos que ofrecen estas enfermedades no puede pasarse por alto, ya que a menudo coexisten y tienen efectos sinérgicos en la alteración de la BHE, contribuyendo así a la enfermedad de Alzheimer. Estas condiciones empeoran la degradación de las uniones estrechas, lo que agrava la disfunción de la BHE. Esto crea un círculo vicioso en el que la función comprometida de la barrera puede llevar a un mayor daño neuronal y a la progresión de la enfermedad (Santiago et al., 2021). En el estudio de la alteración de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer se observan alterados distintos mecanismos, los cuales suponen nuevos campos de estudios. Dividiremos estas alteraciones de la BHE según esos mecanismos. PROTEÍNA ApoE La proteína ApoE se expresa principalmente en astrocitos y células de la microglía en el cerebro. Tiene funciones asociadas a la endocitosis de lipoproteínas, a la deposición y transporte de péptido beta amiloide, integridad de la membrana, neurotoxicidad y plasticidad sináptica (Kim et al., 2009). Existen tres isoformas ApoE"2, ApoE"3, y ApoE"4. Éstas tienen diferencias en cuanto a estructura, y por lo tanto, en cuanto a función (Huang et al., 2014). ApoE"2 tiene funciones protectoras ante la enfermedad de Alzheimer como aclaramiento del péptido beta amiloide, supresión de inflamación, aumento del aclaramiento y metabolismo de lípidos, lo que se relaciona con una mejor memoria y longevidad cognitiva (Vecchio et al., 2022). La variedad ApoE"3, la cual es la más común, no presenta ni riesgo ni protección contra la enfermedad de Alzheimer. Ésta actúa bien en unión con las lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de bajo peso molecular asociadas a receptores de 19 proteína 1 (LRP1), los cuales tienen una función importante en el aclaramiento de péptido beta amiloide (Huang et al., 2014). Sin embargo, individuos que cuentan con la isoforma ApoE"4 presentan una capacidad disminuida para redistribuir colesterol y proteínas, lo que desencadena una regeneración menos efectiva de conexiones neuronales tras una lesión. La isoforma más estudiada es la ApoE"4, porque se relaciona con una temprana aparición de la enfermedad de Alzheimer ya que provoca mayor densidad de placas neuríticas a menor edad. También contribuye a esta patología aumentando la neurotoxicidad y disminuyendo la protección del SNC. La ApoE"4 se corresponde con una disminuida integridad de la BHE y con deterioro cognitivo debido a una alteración de la homeostasis y una extravasación de neurotoxinas al cerebro (Liu et al., 2022). Según un estudio sobre la acción de la proteína ApoE"4 insertada en ratones, se vio una pérdida de pericitos y una consecuente degradación de la BHE según iban envejeciendo. También en estudios postmortem del tejido cerebral de humanos con EA que tenían el alelo ApoE"4, se confirmó que se activaban mecanismos de degradación de pericitos. (Montagne et al., 2021). También se conoce la relación de la ApoE"4 en cuanto al péptido beta amiloide y su contribución en la enfermedad que supone una inhibición del aclaramiento y el metabolismo de Aβ, lo que aumenta la deposición y así la densidad de las placas y lo que lleva a unos síntomas y manifestaciones de síntomas cognitivos más tempranos (Bu G, 2022). Estos resultados son muy importantes porque muestran la importancia de esta isoforma en esta enfermedad y sugiere una línea muy clara de investigación para tratamientos futuros. UNIONES ESTRECHAS (TJ) El papel de las uniones estrechas es crítico en cuanto al mantenimiento de la homeostasis del espacio neural. El ensamblaje específico que caracteriza a estas proteínas define sus propiedades de permeabilidad, permitiendo el paso selectivo de iones y moléculas e impidiéndoselo a sustancias dañinas. Comprender el delicado equilibrio entre las vías transcelular y paracelular y la función de las uniones estrechas en este balance es crucial para entender la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Este conocimiento puede 20 orientar al desarrollo de tratamientos que fortalezcan la integridad de la barrera hematoencefálica (Cabral-Pacheco et al., 2020). En las uniones estrechas existen unos complejos proteicos llamados MMPs o metaloproteinasas de matriz que son una familia de endopeptidasas dependientes de Zinc capaces de degradar componentes de la matriz extracelular. Son reconocidas por modular la permeabilidad de la BHE dirigiéndose a las proteínas de las TJ. Bajo condiciones fisiológicas, la actividad de las MMPs está cuidadosamente controlada, pero puede incrementarse en respuesta a la inflamación, la isquemia y el estrés oxidativo, factores frecuentes en la enfermedad de Alzheimer. Este aumento en la actividad de las MMPs se relaciona con una reducción en la función de las uniones estrechas, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad de la barrera (Cabral-Pacheco et al., 2020). TRANSPORTADORES DE LA BHE Muchos complejos proteicos que actúan como transportadores se van a ver afectados de una forma u otra. La restricción de moléculas hacia el cerebro se lleva a cabo permitiendo solo el paso de moléculas lipófilas de bajo peso molecular (400-600 kDa), a través de la ruta transcelular (Al-Majdoub et al., 2019). En términos generales hay más de 50 transportadores que se expresan en la BHE y su modulación debido a la edad o a la enfermedad de Alzheimer puede alterar la función barrera. Todos ellos podrán ser material de estudio para nuevos tratamientos contra la enfermedad. En esta revisión vamos a hablar de las los más estudiados (Alkhalifa et al., 2023). ·) Transportadores SLC (Solute Carrier) Los transportadores SLCs son una familia muy extensa de transportadores que facilitan la absorción de nutrientes, incluyendo la glucosa, aminoácidos, iones y ácidos grasos. Debido a la dificultad estructural de esta familia de transportadores, los SLCs han sido relativamente difíciles de estudiar. Uno de los más estudiados es el SLC2A1 o GLUT-1 (transportador de glucosa-1). También el transportador glutamato-aspartato (GLAST) que es responsables de la regulación del glutamato en el cerebro y limitan la excitotoxicidad (proceso en el que hay glutamato en exceso y provoca daño neuronal e incluso muerte neuronal). Se sabe que este GLT-1 se ve disminuido en la enfermedad de 21 Alzheimer, provocando esa excitotoxicidad y que tratamientos contra ésta se dirigen al aumento de actividad de este transportador (Langen et al., 2019). ·) Transportadores ABC (ATP binding cassette) Los transportadores ABC utilizan ATP para transportar sus sustratos a través de las membranas hacia los orgánulos, células y tejidos. Los sustratos de estos transportadores involucrados en la enfermedad de Alzheimer son colesterol, esteroles, lípidos, péptidos, metabolitos y xenobióticos incluidos toxinas y un extenso número de medicamentos (Wolf, Hartz, 2012). Los transportadores ABC se expresan en gran proporción en las células endoteliales cerebrales de la BHE. Llevan a cabo funciones muy importantes en la homeostasis celular pero también pueden ser potenciales causantes de factores que influyen en muchas enfermedades, como en la enfermedad de Alzheimer, ya que estos transportadores están implicados en el aclaramiento de péptido beta amiloide. En la enfermedad de Alzheimer, se observa con frecuencia una reducción en la expresión y funcionamiento de ciertos transportadores ABC, especialmente ABCB1. Esta disminución puede resultar en una menor eliminación de Aβ, lo que agrava su acumulación y toxicidad en el cerebro (Pereira et al., 2018) ·) MFSD2A Transportador Major Facilitator Superfamily Domain Containing 2a (MFSD2a) es un transportador dependiente de sodio que se expresa en las células endoteliales y que es responsable del transporte de lípidos y especialmente del ácido docosahexaenoico (DHA) , que es un nutriente esencial para la salud cerebral y general, y su consumo adecuado puede tener beneficios significativos para la función cerebral, la salud cardiovascular y posiblemente para la prevención de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El genotipo ApoE"4 está asociado con una disminución en la actividad de este transportador y, en consecuencia, en los niveles de DHA. Una menor expresión del MFSD2A reducirá la cantidad de DHA en el cerebro, lo que resultará en muerte neuronal, disfunciones cognitivas y microcefalia (Alkhalifa et al., 2023). 22 ·) LRP1 (Receptor de lipoproteínas relacionado con la apolipoproteína E) LRP1 es un receptor que participa en la captación y degradación de diversas lipoproteínas y proteínas, incluyendo la apolipoproteína E (apoE) y Aβ. En la BHE estas proteínas se expresan en pericitos y en células endoteliales. LRP1 elimina el péptido beta amiloide hacia el torrente sanguíneo para prevenir su acumulación (Ma et al., 2018). Una menor expresión de LRP1 en las células endoteliales capilares y las neuronas del cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer conduce a una reducción en la eliminación de Aβ, lo que resulta en la acumulación de amiloide. Choid y sus colaboradores encontraron que en un modelo de ratón transgénico de amiloidosis con la eliminación del gen Idol, que regula la expresión de LRP1, los niveles de LRP1 cerebral estaban aumentados y la cantidad de amiloide soluble e insoluble estaba reducida (Ma, Yang, 2022) ·) RAGEs El receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGEs) es una proteína de membrana que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Reconoce muchos ligandos distintos como el Aβ, por lo que, también se ve relacionado con la enfermedad de Alzheimer. Este receptor se dedica al transporte de péptido beta amiloide y neuropéptidos desde la sangre hasta el cerebro. Una sobreactividad de esta proteína implica el aumento de flujo de Aβ hacia el cerebro lo que conduce a la acumulación de proteínas toxicas en el cerebro, desencadenando respuestas neurológicas negativas (Kong et al., 2020). Fang et al., 2018 sugirieron que la vía de señalización dependiente de RAGE promueve la escisión de APP por las enzimas β - y gamma-secretasa, produciendo Aβ a través de la activación de GSK3beta y la quinasa MAP p38. Por otro lado, Huang et al., 2020 utilizaron el antagonista de RAGE RP1 en un modelo de ratón APP/PS1 de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados mostraron que RP1 redujo la expresión de APP y de βsecretasa, disminuyendo la formación y acumulación de Aβ, mejorando el deterioro de la memoria y reduciendo la carga de placas de amiloide en el modelo de ratón (Ma et al., 2022). Esta información muestra que RAGEs es una interesante diana terapéutica para nuevas líneas de investigación contra la enfermedad de Alzheimer. 23 Figura 8.: Proceso de transporte del péptido beta amiloide por la LRP1 y la RAGEs. (Ma et al., 2022). 4.2 EL PLEXO COROIDEO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER El plexo coroideo (PC) es una estructura menos estudiada y por lo tanto menos conocida que la Barrera Hematoencefálica, la cual si se ha estudiado extensamente. En la actualidad el PC se tiene en el punto de mira para estudios futuros. Se ha observado que el plexo coroideo también es susceptible a modificaciones en distintas enfermedades además de con el avance de la edad. En el envejecimiento fisiológico normal de una persona, el PC sufre cambios como pueden ser: una significante atrofia y engrosamiento de la membrana basal, las células epiteliales se hacen más planas y más cortas y los núcleos se vuelven irregulares. También se verán afectadas las funciones secretoras y reguladoras. El cambio más evidente que observamos en esta estructura son anomalías en la producción y renovación de Líquido Cefalorraquídeo (LCR) o Fluido Cerebroespinal (CSF). Esto se ha podido observar tanto en humanos como en modelos animales con enfermedades relacionadas con el envejecimiento (Gião et al., 2022). (Figura. 9) 24 Figura.9: Alteraciones del plexo coroideo en enfermedad de Alzheimer (Gião et al., 2022). El plexo coroideo de pacientes con Alzheimer y de modelos de ratones con Alzheimer se caracteriza por depósitos de Aβ que pueden alterar varias funciones del plexo coroideo, además de agregados de la proteína tau, fibronectina, ubiquitina y el componente P, así como la presencia de gotas lipídicas. El beta-amiloide (Aβ), además, puede provocar modificaciones en las células del plexo coroideo, como la reducción del tamaño del núcleo y de la célula (González-Marrero et al., 2015). 25 impairment and reduce Aβ plaque load in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Neuropharmacology, 180 , 108304. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108304 - Huang, Y., & Mahley, R. W. (2014). 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