Abordaje terapéutico del herpes ocular

Abordaje terapéutico del herpes ocular Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia ALICIA LÓPEZ RIVERIEGO DOBLE GRADO EN FARMACIA Y EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA Curso 2022-2023 2 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Doble grado en Farmacia y en Óptica y Optometría Abordaje terapéutico del herpes ocular TRABAJO DE FIN DE GRADO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Alicia López Riveriego Tutor: Antonio José León González Departamento de Farmacología Sevilla, junio de 2023 3 RESUMEN El herpes ocular es una infección causada por el virus del herpes simple (VHS) o del herpes zóster (VHZ). El tratamiento de esta patología depende de las manifestaciones oculares de cada paciente, que pueden variar, desde una queratitis, uveítis o retinitis hasta complicaciones como el glaucoma, la queratopatía neurotrófica y la neuralgia postherpética. El objetivo fue realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre el abordaje terapéutico del herpes ocular. Para su búsqueda, se han utilizado bases de datos científicas como Pubmed, ScienceDirect, Google Académico, Dialnet y SciELO, así como algunos libros de texto y páginas web de organismos sanitarios oficiales. Como resultados, hemos extraído de la búsqueda que en el tratamiento de las formas superficiales como la conjuntivitis y queratitis epitelial se emplea el uso de antivirales tópicos u orales. Sin embargo, para las formas más profundas como la queratitis estromal, uveítis o trabeculitis se añade un corticoide sistémico o tópico al tratamiento antiviral. El tratamiento antiviral más usado tradicionalmente para el herpes ocular son los análogos de nucleósidos, por excelencia el aciclovir. A pesar de la eficacia del tratamiento, se han creado fenómenos de resistencia, sobre todo, en la población inmunodeprimida, por lo que en los últimos años se ha aprobado el uso de otros antivirales para solventar este problema, entre los que destacan los análogos de pirofosfato, como foscarnet y análogos de nucleótido, como cidofovir. Para la prevención del herpes ocular, además de las medidas no farmacológicas, están disponibles vacunas contra el VHZ, aunque no para el VHS. La farmacoterapia tradicional empleada es parcialmente efectiva, sin embargo, se están desarrollando nuevos fármacos con el fin de mejorar los efectos adversos, eficacia y resistencia de los anteriores. Palabras clave: virus del herpes simple, queratitis herpética, herpes zóster oftálmico, profilaxis del herpes ocular, aciclovir. 4 LISTADO DE ABREVIATURAS ACV: aciclovir AINE: antiinflamatorios no esteroideos EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica FCV: famciclovir FDA: food and drug administration GCV: ganciclovir HZO: herpes zóster oftálmico IgG: inmunoglobulina G IgM: inmunoglobulina M NPH: neuralgia postherpética PCR: reacción en cadena de la polimerasa PCV: penciclovir QHS: queratitis del herpes simple TH: tasa de hospitalización TK: tirosina quinasa UV: radiación ultravioleta VAVC: valaciclovir VHS: virus del herpes simple VHS: virus del herpes simple VHS-1: virus del herpes simple tipo 1 VHS-2: virus del herpes simple tipo 2 VHZ: virus del herpes-zóster VIH: virus de la inmunodeficiencia humana VVZ: virus varicela-zóster VZIG: inmunoglobulinas humanas contra el virus de la varicela zóster 5 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 7 1.1. Virus del herpes simple (VHS) ....................................................................................... 7 1.1.1. Epidemiología ................................................................................................... 8 1.1.2. Etiopatología ..................................................................................................... 9 1.1.3. Herpes simple ocular ....................................................................................... 10 1.2. Virus del herpes zóster (VHZ) ...................................................................................... 13 1.2.1. Epidemiología ................................................................................................. 14 1.2.2. Etiopatología ................................................................................................... 15 1.2.3. Herpes zóster ocular (HZO) .............................................................................. 16 2. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 20 3. METODOLOGÍA .............................................................................................................. 21 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................ 22 4.1. Tratamiento farmacológico ......................................................................................... 22 4.1.1. Análogos de nucleósidos ................................................................................. 22 4.1.2. Análogo de pirofosfato y análogo de nucleótido .............................................. 27 4.2. Tratamiento sintomático ............................................................................................ 28 4.2.1. Corticoides ...................................................................................................... 28 4.2.2. Tratamiento sintomático de la neuralgia postherpética (NPH) ......................... 30 4.3. Tratamiento no farmacológico .................................................................................... 30 4.4. Profilaxis ..................................................................................................................... 31 4.4.1. Inmunización pasiva ........................................................................................ 33 4.5. Tratamientos en investigación clínica. ......................................................................... 33 4.5.1. Inhibidores de la helicasa-primasa ................................................................... 33 4.5.2. Interferón 2B ................................................................................................... 33 4.5.3. Nanopartículas de plata micosintetizadas ........................................................ 34 4.5.4. Iodim®, Ozodrop®, Dropsept® y Septavis® ....................................................... 34 4.5.5. Cenegermina ................................................................................................... 34 5. CONCLUSIONES .............................................................................................................. 35 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 36 6 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Representación esquemática del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1)….. 8 Figura 2. Ciclo patogénico del virus del herpes simple (VHS)…………………………………... 9 Figura 3. Queratitis epitelial recurrente del virus del herpes simple (VHS)..…………… 12 Figura 4. Estructura general del virus del herpes zóster (VHZ)…………………………………. 14 Figura 5. Incidencia del virus del herpes zóster (VHZ) en Europa por cada 1.000 habitantes-año…………………………………………………………………………………………. 15 Figura 6. Ciclo patogénico del virus de la varicela zóster (VVZ)……………………………….. 16 Figura 7. Herpes zóster oftálmico (HZO) ………………………………………………………………… 19 Figura 8. Esquema de la activación del aciclovir (ACV)…………………………………………….. 23 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Semejanzas y diferencias entre el virus del herpes simple (VHS) y virus del herpes zóster (VHZ)………………………………………………………………………………….. 20 Tabla 2. Resumen del tratamiento farmacológico de los antivirales análogos de nucleósidos del herpes ocular…………………………………………………………………… 26 Tabla 3. Posología y tratamiento con antivirales análogos de nucleósidos para los distintos tipos de queratitis herpética………………………………………………………. 27 Tabla 4. Resumen del tratamiento sintomático con corticoides del herpes ocular….. 30 Tabla 5. Tratamiento sintomático de la neuralgia postherpética (NPH)…………………… 31 Tabla 6. Diferencias principales entre la vacuna de virus vivos atenuados y la vacuna recombinante de subunidades adyacentes…………………………………… 32 Tabla 7. Algoritmo del tratamiento de la queratitis producida por el herpes ocular en el virus del herpes simple (VHS) y virus del herpes zóster (VHZ)…………….. 35 7 1. INTRODUCCIÓN El herpes ocular tiene una gran relevancia en todo el mundo y es causado principalmente por dos tipos de virus de la familia Herpesviridae: el virus del herpes simple (VHS) y el virus de herpes zóster (VHZ). 1.1. Virus del herpes simple (VHS) El virus del herpes simple (VHS) es un virus de ADN de doble cadena lineal, que forma parte de la familia Herpesviridae y subfamilia Alphaherpesviridae (Quesada y Castro, 2022). Existen dos tipos, VHS-1 y VHS-2; ambos pueden causar infección en cualquier localización anatómica, sin embargo, el VHS-1 es predominantemente el agente etiológico del herpes labial, una infección que afecta principalmente a la zona bucolabial y que, principalmente se adquiere durante la infancia, mientras que el VHS-2 es el agente etiológico del herpes genital y se relaciona con el inicio de las relaciones sexuales (Irarragorri et al., 2020). Los dos tipos de virus (VHS-1 y VHS-2) son especialmente contagiosos cuando hay síntomas y signos, aunque también pueden transmitirse en ausencia de ellos (OMS, 2022). Tanto el VHS-1 como, en menor medida, el VHS-2 pueden causar infecciones recurrentes en la córnea produciendo la queratitis del herpes simple (QHS) (Sibley y Larkin, 2020). Además de enfermedades en todos los principales tejidos oculares, incluidos los párpados, la conjuntiva, el tracto uveal y la retina (Rowe et al., 2012).  Estructura del virus del herpes simple El VHS-1 tiene un tamaño aproximado de 120 a 300 nm. Está compuesto de un núcleo electroopaco que contiene el genoma, rodeado por una cápside o envoltura proteica, un tegumento y una envoltura lipídica (Figura 1). El genoma comprende una única molécula de ADN, de 120 a 250 kb y aproximadamente 80 genes, envuelto en una cápsula icosaédrica de 162 capsómeros. Adherido a la cápside se encuentra el tegumento, una capa que contiene proteínas esenciales para la supervivencia del virus en las células huésped, por ejemplo, la proteína de cierre del huésped del virión. En la parte más externa está formado por una bicapa o envoltura lipídica con glicoproteínas incrustadas (gB, gC, gD, gH) que facilitan la unión, fusión y permeabilidad del virus a la célula huésped (Figura 1). 8 Figura 3. Representación esquemática del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) (Modificada a partir de Tsatsos et al., 2016). 1.1.1. Epidemiología El VHS es endémico en prácticamente todas las sociedades humanas del mundo, desde las zonas urbanas hasta las tribus nativas remotas, siendo los humanos los únicos reservorios naturales del VHS. A nivel global, en 2020, se estimó que 3.700 millones de personas menores de 50 años (67 % de la población) habían estado expuestas al VHS-1. La mayoría de estas infecciones fueron orales, sin embargo, se estimó que entre 122 y 192 millones de personas padecieron infección genital por HSV- 1, ya que también puede transmitirse al área genital a través del sexo oral. Por otro lado, 491 millones de personas de 15 a 49 años (11,3 %) fueron expuestas al VHS-2. El VHS- 2 infecta a las mujeres el doble que a los hombres porque la transmisión sexual es más eficaz del hombre a la mujer. El aumento de la exposición del VHS-1 y VHS-2 es el responsable de la existencia de una carga viral latente entre la población, cuya reactivación produce la recurrencia de la enfermedad. Dicha reactivación se relaciona con la ubicación geográfica, el nivel socioeconómico, la edad y el inicio temprano de las relaciones sexuales ya que el hacinamiento, la falta de higiene, el nivel de educación y la falta de prevención aumenta la exposición a estas fuentes de infección (OMS, 2020 y 2022; Sibley y Larkin, 2020). En pacientes inmunodeprimidos, por ejemplo, los que presentan una infección avanzada por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), el herpes puede dar lugar a síntomas más graves y recidivas más frecuentes, así como infección generalizada, meningoencefalitis, encefalitis o queratitis (OMS, 2022). En el caso del recién nacido expuesto al VHS durante el parto, puede contraer el herpes neonatal. Este tipo de herpes es raro, con una frecuencia estimada de 10 casos por 100.000 nacidos en todo el mundo. Es una afección grave que puede producir discapacidad neurológica persistente o la muerte. 9 El riesgo de herpes neonatal es mayor cuando la madre ha contraído la primera infección por VHS al final del embarazo (OMS, 2022). 1.1.2. Etiopatología En la infección por VHS se pueden distinguir tres fases: primaria, latente y recurrente (Figura 2). La infección primaria se produce por contacto directo con las secreciones de un individuo infectado localizables en lágrimas, saliva y secreciones respiratorias, así como en la zona genital. En la mayoría de los casos, es subclínico o causa síntomas leves de pseudogripe (Zannella et al., 2022). Tras la infección primaria, el virus migra a las terminaciones nerviosas sensoriales del nervio trigémino, donde permanece en un estado latente dentro del núcleo de las neuronas. (Zannella et al., 2022). La recurrencia se produce por la reactivación del estado de latencia que puede ser desencadenada por algunos estímulos locales (lesiones cercanas a las áreas inervadas por neuronas infectadas) o generales (estrés, fiebre y cambios hormonales), que determinan una nueva migración del virus desde la neurona hacia la superficie inervada por el nervio. Por lo tanto, durante un evento de reactivación, el virus puede manifestarse en el sitio original de la infección, o en cualquier otro sitio inervado por el ganglio infectado. La reactivación dura varios días hasta que el virus vuelve al estado latente (Zannella et al., 2022). Figura 4. Ciclo patogénico del virus del herpes simple (VHS) (Figura de elaboración propia). 16 La infección primaria comienza cuando el VVZ inicialmente invade el tracto respiratorio superior a través de gotitas respiratorias cargadas de virus. A partir de ahí, el virus progresa a través del torrente circulatorio y el sistema linfático hasta alcanzar las células del sistema reticuloendotelial. Después de aproximadamente una semana, se produce una viremia secundaria y el virus se extiende por todo el cuerpo a través de los linfocitos T hasta alcanzar la piel, produciendo la enfermedad clínica de la varicela (Minor y Painer, 2022); (Zerboni et al., 2014). Tras la infección primaria, el virus asciende desde la piel siguiendo una vía retrógrada a lo largo de los axones neuronales hasta el cuerpo de las neuronas de los ganglios sensitivos donde quedan en estado de latencia (Minor y Painer, 2022). Por último, la fase de reactivación del estado de latencia puede ser causada por distintos factores de riesgo o desencadenantes de este cuadro, u otros factores como, la edad avanzada, el estrés físico y/o psíquico, la inmunodepresión por sida, trasplantes, neoplasias, enfermedades autoinmunes, tratamientos inmunosupresores, traumatismos, irradiación con rayos X e infecciones que produce la disminución de la inmunidad frente al virus, (Bollea-Garlatti et al., 2016; Kennedy y Gershon, 2018). En este estadio, el virus se mueve de forma anterógrado hacia el tejido superficial, donde reaparece como herpes zóster (Minor y Painer, 2022). (10) Figura 6. Ciclo patogénico del virus de la varicela zóster (VVZ) (Figura de elaboración propia). 1.2.3. Herpes zóster ocular (HZO) El herpes zóster ocular o Herpes zóster oftalmicus (HZO) es causado por la reactivación localizada del VVZ en la división oftálmica del nervio craneal (V) del trigémino. Concretamente, la reactivación involucra la división del nervio V1 después de haber estado inactivo dentro del ganglio del nervio trigémino. V1 se subdivide en tres ramas: la rama del nervio frontal, la rama del nervio nasociliar y la 17 rama del nervio lagrimal (Lo et al., 2019). Según el estudio de Puri, et al. (2011), la rama más común del nervio trigémino involucrada fue el nervio frontal, observado en el 57,35 % de la población del estudio, seguido por el 35,29 % de pacientes con afectación nasociliar y el 16,17 % de pacientes con afectación del nervio lagrimal (Lo et al., 2019). Se estima que el HZO ocurre en el 20 % de los casos de infección por VHZ. Concretamente, en los Estados Unidos, en los pacientes diagnosticados de herpes zóster, entre el 8 y el 20 % se complica por el HZO, y muchos de esos casos resultan en una afectación ocular (Minor y Painer, 2022). No siempre involucra el ojo, sin embargo, existe un riesgo de un 50 % de que exista enfermedad ocular si se afecta la primera división del V par craneal o trigémino. Los principales factores de riesgo para la HZO incluyen la edad de más de 50 años, el estado inmunocomprometido, enfermedades crónicas, enfermedades agudas y factores estresantes físicos y emocionales (Lo et al., 2019). En concreto, la incidencia global por HZO aumenta en pacientes con edades entre 50 y 70 años, con una media de 51,7 años. Un 68 % de los casos se dan en pacientes mayores de 50 años. Por otro lado, la distribución por sexo es aproximadamente un 59,9 % en mujeres y un 40,1 % en hombres. El HZO ocurre entre el 10 y el 20 % de los casos de VHZ con afectación y complicaciones oculares del 50 al 70 % de los casos (Hernández et al., 2021).  Manifestaciones oculares Inicialmente, la infección comienza con un síntoma prodrómico típico llamado signo de Hutchinson. Después, afecta a la piel, al segmento anterior del ojo, al nervio óptico, retina y finalmente al SNC. (Kennedy y Gershon, 2018; Liesegang, 2008). Las principales manifestaciones oculares en pacientes con HZO pueden variar considerablemente, desde conjuntivitis mucoide autolimitada y lesiones epiteliales corneales dendríticas hasta complicaciones más destructivas, que incluyen escleritis, queratitis estromal, uveítis, glaucoma, retinitis, necrosis retinal aguda y necrosis retinal exterior progresiva que pueden provocar el desprendimiento de retina, y pérdida de visión (Puri et al., 2011; Kennedy y Gershon, 2018; Liesegang, 2008). Se ha demostrado que la tasa de afectación ocular en el entorno de HZO es tan alta como el 65 %, siendo la conjuntivitis el hallazgo más común (57 %). Sin embargo, los hallazgos que amenazan la visión, como la queratitis, pueden ocurrir hasta en un 12 % (Bennie y Jeng, 2018). Según el estudio realizado por Puri et al. (2011), el síntoma de presentación más frecuente fue el dolor, observado en el 77,94 % de la población estudiada. Otros síntomas, como sensación de cuerpo extraño y lagrimeo, se observaron en el 60,29 % de los pacientes. El 45,58 % de la población de estudio presentó hallazgos palpebrales y anexiales. La conjuntiva aparece edematosa, a menudo con hemorragias petequiales. En el presente estudio, el 41,17 % de los pacientes presentaron 18 conjuntivitis, además de episcleritis y escleritis en el 2,94 % de los pacientes. El 38,23 % pacientes presentaron afectación corneal, cuyo hallazgo más frecuente fue la queratitis epitelial punteada seguida de la queratitis del estroma anterior y la queratitis dendritiforme. Los otros hallazgos corneales fueron queratitis disciforme y úlcera geográfica. La disminución de la visión estuvo presente en el 29,41 %. Por otro lado, la agudeza visual en la presentación fue bastante buena. El 91,6 % de los casos tenían buena visión en el ojo afectado. Asimismo, el 19,11 % de la población estudiada presentó uveítis. La uveítis anterior fue la más común, se presentó en el 92,30 % de los casos y la uveítis intermedia en el 7,69 %. No hubo ningún caso de posterior o panuveítis. Asimismo, el 5,88 % de la población de estudio presentaba glaucoma secundario y el 5,88 % neuralgia posherpética (NPH).  Diagnóstico La mayoría de los casos de herpes zóster se pueden diagnosticar clínicamente ya que la aparición del típico exantema ayuda al diagnóstico. Se caracteriza por una erupción dermatomal dolorosa y con ampollas (Kawai et al.,2014). En el caso del diagnóstico del HZO es sencillo cuando se presenta un típico exantema vesicular dermatomal unilateral que sigue la línea media (Figura 7), aunque a menudo el dolor precede a la erupción. Si una erupción es leve, tardía o está ausente, el diagnóstico es más difícil y puede retrasarse o pasarse por alto. El dolor radicular sin exantema por zóster se describió en 1958 y se denomina zóster sine herpete (Cohen, 2015). Aunque en general no se necesitan pruebas, se pueden considerar en pacientes con lesiones recurrentes que son sospechosas de herpes simple, o en aquellos con sospecha de zóster sine herpete. Las pruebas también se pueden considerar en presentaciones atípicas, como las lesiones ampliamente diseminadas que pueden ocurrir en pacientes inmunocomprometidos, también son útiles para diferenciar el herpes zóster de otras dermatosis vesiculares, como la dermatitis de contacto y la dermatitis herpetiforme (Saguil et al., 2017). La condición más común confundida con VHZ es el VHS, que puede reaparecer en una distribución dermatomal; en consecuencia, cuando los pacientes presentan “zóster recurrente”, lesiones atípicas o están inmunocomprometidos con lesiones cutáneas diseminadas, así pues , a menudo son útiles las pruebas específicas para VVZ y el VHS (Cohen., 2016). Por ello, para determinar su diagnóstico, es necesaria la inmunofluorescencia directa para el antígeno VVZ o la PCR de vesículas u otros fluidos corporales para el ADN del VVZ en las células de la base de las lesiones. En un estudio que comparó la PCR con otros métodos de diagnóstico, la sensibilidad y la especificidad de la PCR fueron del 95 % y el 100 % respectivamente y, usando la prueba inmunofluorescente del antígeno VVZ, fue del 82 % y el 76 %, respectivamente. (Cohen., 2016). 19 Figura 7. Herpes zóster oftálmico (HZO) (Cohen, 2016).  Complicaciones oculares Los pacientes con HZO pueden presentar una serie de complicaciones, resultantes de la inflamación prolongada y cicatrices corneales que pueden provocar complicaciones graves, incluida la pérdida permanente de la visión (Minor y Painer, 2022). Entre ellas, podemos destacar la queratopatía neurotrófica, resultante de la inervación corneal disfuncional, que deja a los pacientes más susceptibles a las abrasiones de la córnea, las úlceras corneales y los defectos epiteliales corneales persistentes, incluso en ausencia de virus en forma replicación o inflamación activa. Una complicación poco común del HZO es la retinitis necrotizante que puede provocar desgarros de retina, desprendimiento de retina y cambios permanentes en la visión. Además, los pacientes con HZO suelen desarrollar NPH como resultado de una lesión en el nervio periférico. La NPH es una afección dolorosa crónica en la que el dolor del herpes zóster persiste durante más de 90 días después del brote inicial. El cuadro clínico consiste en una radiculalgia unilateral localizada en el dermatoma afectado por la reactivación del virus. Es un síndrome doloroso crónico englobado en el grupo de dolor neuropático. Además de las complicaciones directamente relacionadas con el HZO, los pacientes también son propensos a infecciones bacterianas secundarias (Minor y Painer, 2022; Calvo et al.,2016). Sin embargo, las complicaciones oculares del HZO pueden evitar, prevenir o minimizar los daños potenciales si se detectan en una etapa temprana y se manejan adecuadamente (Puri et al., 2011). Por ello, la afectación ocular, se considera una emergencia oftalmológica debido al riesgo de pérdida de la visión si no se identifica y trata rápidamente al principio del curso de la enfermedad (Minor y Painer, 2022). Las semejanzas y diferencias entre el VHS y VHZ se resumen en la Tabla 1. 20 Tabla 1. Semejanzas y diferencias entre el virus del herpes simple (VHS) y virus del herpes zóster (VHZ) (Tabla de elaboración propia). 2. OBJETIVOS El herpes ocular es una infección causada por la reactivación del VHS y VHZ cuyos factores detonantes de la recidiva son difíciles de evitar. Existen diferentes tratamientos para su abordaje dependiendo del tipo de herpes y de queratitis en su fase aguda o preventiva. El objetivo general del presente Trabajo de Fin de Grado fue realizar una revisión bibliográfica actualizada del abordaje terapéutico del herpes ocular incluyendo tanto los tratamientos tradicionales que se usan actualmente como los tratamientos en desarrollo y en investigación clínica. Para conseguir dicho objetivo, se establecieron los siguientes objetivos específicos: 1) Definir la estructura, etiopatogenia y epidemiología de los distintos tipos de virus que producen el herpes ocular. VHS VHZ Familia Virus de ADN que forma parte de la familia Herpesviridae y subfamilia Alphaherpesviridae Estructura De dentro a fuera de las capas del virus, está formado por: El genoma, la cápside icosaédrica, el tegumento y una envoltura externa lipídica o bicapa que contiene glicoproteínas. Epidemiología Incidencia y prevalencia del VHS es endémico en todos los países del mundo, aunque los factores de riesgos que están más relacionados con la reactivación de la enfermedad son el hacinamiento, la falta de higiene, el nivel de educación y la falta de prevención que aumenta la exposición a estas fuentes de infección. Incidencia y prevalencia mayor en pacientes de edad avanzada en aquellos cuyo sistema inmunológico se encuentran inmunocomprometidos o en pacientes con enfermedades crónicas, ya que dichos factores favorecen la reactivación del virus. Etiopatología Infección primaria. Estado de latencia. Fase de reactivación. QHS se produce por la reactivación del virus en estado latente mediante el transporte del ganglio trigeminal HZO se produce por la reactivación del VVZ en el nervio craneal (V1) del trigémino. Manifestaciones oculares Queratitis epitelial Queratitis estromal Endotelitis Uveítis Queratitis epitelial Queratitis estromal Endotelitis Uveítis Retinitis Glaucoma Diagnóstico Clínico: queratitis epitelial dendrítica ramificada o geográfica. -PCR -Cultivo viral -Identificación inmunohistoquímica de antígenos del VHS -Serología para anticuerpos contra HVS Clínico: Exantema vesicular dermatomal unilateral -PCR -Inmunofluorescencia directa para el antígeno VVZ Complicaciones Queratopatía neurotrófica Infecciones bacterianas secundarias Queratopatía neurotrófica Retinitis necrotizante Neuralgia postherpética (NPH) Infecciones bacterianas secundarias 21 2) Detallar las distintas patologías oculares producidas por estos tipos de virus, así como sus complicaciones, describiendo las técnicas necesarias para su diagnóstico con el fin de establecer posteriormente un adecuado tratamiento a dicha enfermedad. 3) Comparar los diferentes tratamientos farmacológicos, no farmacológicos y profilácticos empleados en la actualidad, recopilando su efectividad según la evidencia científica. Para ello, se describirán sus mecanismos de acción, indicaciones, reacciones adversas, contraindicaciones, posologías y vías de administración. 3. METODOLOGÍA - Diseño La metodología utilizada para la realización del presente trabajo, titulado “Abordaje terapéutico del herpes ocular,” se basa en la búsqueda bibliográfica de información a través de bases de datos científicas, páginas web acreditadas, libros de textos y tesis doctorales con la finalidad de encontrar datos sobre la patología herpética a nivel ocular y las estrategias farmacoterapéuticas. - Estrategia de búsqueda Para la obtención de la información se empleó la página de la biblioteca de la Universidad de Sevilla, así como diferentes bases de datos tales como: Pubmed, ScienceDirect, Google Académico, Dialnet y SciELO. Por otro lado, se han usado libros de texto como Microbiología médica 8ª y 9ª edición Elsevier, Microbiología y parasitología médica Elsevier y páginas web de organismos sanitarios oficiales: Organización Mundial de la Salud (OMS), y MedlinePlus. En el procedimiento de recabar información, se usaron palabras clave con el objetivo de reducir el campo de acción y poder concretar el estudio, siendo estas: virus del herpes simple, queratitis herpética, herpes zóster, herpes zóster oftálmico, tratamiento farmacológico del herpes ocular, profilaxis del herpes ocular. Estas palabras fueron buscadas tanto en inglés como en español. Se restringió la búsqueda a los documentos publicados entre los años 2010 y 2023, en inglés o español y de acceso libre. Por tanto, se excluyeron aquellos que excedían más de 13 años de publicación o cuyo acceso estaba restringido. Para contrastar la información obtenida de los diferentes tratamientos disponibles, se accedió a sus fichas técnicas, disponibles en la Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), en el Centro de Información Avanzada de Medicamentos (CIMA) y Botplus. Estas páginas nos proporcionaron información sobre los mecanismos de acción, indicaciones, reacciones adversas, contraindicaciones, posologías y vías de administración. 22 La mayoría de los artículos se encontraban redactados en inglés, por lo que se empleó un diccionario inglés-español para la interpretación de los conceptos más específicos y propios. - Extracción de datos Se han analizado un total de 61 estudios, de los cuales se han incluido 43. Los 18 restantes han sido excluidos por no cumplir los objetivos de estudio o las características mencionadas anteriormente. - Análisis de datos Los artículos encontrados fueron divididos en tres bloques, según los objetivos marcados en el presente trabajo. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Tratamiento farmacológico El tratamiento de la infección herpética ocular es diferente, según se trate de una forma superficial o profunda. Generalmente, para las formas superficiales, como la conjuntivitis y, sobre todo, las queratitis epiteliales, el tratamiento de preferencia es un análogo de nucleósido por vía tópica en pomada oftálmica o en gel. En estos casos, la corticoterapia local está absolutamente contraindicada, porque facilita la replicación viral y puede ser la responsable de una perforación corneal grave. Debido a que las recidivas de queratitis pueden dejar cicatrices corneales graves, se recomienda realizar un tratamiento preventivo mediante 800 mg/día de aciclovir a largo plazo cuando se producen más de 3-4 recidivas anuales. En caso de formas profundas, como queratitis estromales o queratouveítis, el tratamiento es más complicado, y se suele asociar a un análogo de nucleósido local y oral, corticoterapia local y un ciclopléjico (Michel y Thuret, 2012). La queratitis herpética tiene una recuperación espontánea en un 50 % de los casos. Por un lado, al usar tratamiento farmacológico se logra disminuir la sintomatología y la duración de la enfermedad; por otro lado, se logra prevenir la pérdida de agudeza visual y disminuir la tasa de recurrencia (Quesada y Castro 2022). A continuación, se describen más detalladamente cada uno de los grupos farmacológicos más comúnmente empleados en el tratamiento del herpes ocular. 4.1.1. Análogos de nucleósidos Mecanismo de acción: (Figura 8) estos compuestos necesitan fosforilación para ser activo. Una vez que entran en la célula huésped, son fosforilados por la proteína del virus timidina quinasa (TK) y, acto seguido, son fosforilados dos veces más por las quinasas celulares. Al incorporar los tres grupos fosfatos llegan a su forma activa que, compite con el trifosfato de desoxiguanosina para incorporarse al genoma viral replicante inhibiendo selectivamente la actividad de la ADN polimerasa viral (Sibley et al., 2020). 23 Figura 8. Esquema de la activación del aciclovir (ACV) (Modificada a partir de Murray et al., 2007). Los análogos de nucleósidos tienen tres debilidades principales: - En primer lugar, la resistencia a los medicamentos virales es un problema emergente, particularmente en pacientes inmunodeprimidos. - En segundo lugar, como bloquean la replicación viral, no son directamente activos contra las proteínas virales. - Por último, y de suma importancia en el manejo de la queratitis, no son eficaces en la eliminación de la infección latente, ya que ataca solamente a la fase de replicación de los virus activos (Sibley et al., 2020; Quesada y Castro 2022).  Antivirales de primera línea: Aciclovir, penciclovir, valaciclovir y famciclovir Indicaciones: aciclovir (ACV) y penciclovir (PCV), junto con sus respectivos profármacos, valaciclovir (VACV) y famciclovir (FCV), se han convertido en los fármacos de primera línea para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por VHS y VHZ (Piret y Bolvin, 2011). Estos antivirales aceleran la resolución de las lesiones, reducen la formación de nuevas lesiones, eliminación del virus y disminuyen la gravedad del dolor agudo (Cohen, 2016). Aunque los antivirales se usan para el tratamiento de la infección por el VHS y el VHZ, el VHZ es menos sensible que el VHS a ACV. Además, en varios ensayos aleatorios y controlados, los antivirales no redujeron significativamente la incidencia de NPH y no están aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para la prevención de la NPH (Cohen, 2016; García y Rosas, 2017). Posología: en el VHS la respuesta al uso de la terapia tópica ocurre entre el segundo y quinto día y suele haber resolución completa de la enfermedad a las dos semanas. La terapia tópica se debe reducir rápidamente después de la respuesta inicial y suspenderse después de la curación completa, generalmente dentro de los diez o catorce primeros días (Quesada y Castro 2022). En el VHZ idealmente el tratamiento debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores (Saguil et al., 2017). Si aparecen nuevas lesiones cutáneas o están presentes complicaciones del herpes zóster, se 24 debe iniciar el tratamiento incluso si la erupción comenzó más de tres días antes. Generalmente se administra durante siete días en ausencia de complicaciones del herpes zóster (Cohen,2016). Formas de administración: uno de los aspectos favorables de la farmacoterapia del herpes ocular producido por el VHS y VHZ, es que los agentes antivirales son efectivos y bien tolerados, ampliamente disponibles como formulación oral, intravenosa y tópica (Sibley et al., 2020; Piret y Bolvin, 2011). Concretamente, los tratamientos antivirales tópico para la queratitis producida por dichos virus son principalmente el ACV, GCV (ganciclovir) y la trifluridina, observándose la misma eficacia entre ellos (Sibley et al., 2020). En casos de mala respuesta al tratamiento tópico de la queratitis herpética, se pueden considerar otras estrategias como el cambio a antiviral oral. La administración oral está indicada especialmente cuando la aplicación regular de la terapia tópica es complicada, así como en niños y adultos con discapacidad de aprendizaje (Quesada y Castro 2022; Sibley et al., 2020). Para demostrar la eficacia de ambos tratamientos, se lleva a cabo un estudio en pacientes con queratitis detrítica simple en el que muestra que el uso de ACV oral (400 mg durante cinco veces al día) podría ser una alternativa a la terapia tópica (ungüento oftálmico de ACV administrado cinco veces al día) por tener la misma eficacia, ya que tiempo medio de curación en ambos grupos fue de cinco días. Además, no se observaron efectos secundarios sistémicos o locales significativos en ninguno de los grupos de tratamiento (Tsatsos et al., 2016). Estrategias para aumentar la biodisponibilidad: aunque el ACV tiene una buena biodisponibilidad oral, la absorción disminuye con el aumento de la dosis. Por ello, la absorción oral de ACV se puede aumentar añadiendo una porción de valina en forma de VACV, profármaco del ACV. En consecuencia, el VACV oral puede lograr una biodisponibilidad comparable a la de ACV intravenoso, por lo que su eficacia es mayor para reducir el dolor asociado al herpes zóster (Sibley et al., 2020). Además, el VACV es comparable al FCV en términos de eficacia para reducir el dolor agudo y acelerar la curación. Por lo que la biodisponibilidad oral y los niveles de actividad de los medicamentos antivirales en la sangre son más altos y fiables en aquellos que reciben tres veces al día de VACV o FCV que para el que recibe ACV cinco veces al día (Cohen, 2016). Reacciones adversas: los análogos de nucleósidos son relativamente bien tolerados (Sibley et al., 2020). Sin embargo, los efectos secundarios más comúnmente reportado por la administración por vía oral son las náuseas, vómitos, dolor de cabeza y malestar gastrointestinal. Asimismo, complicaciones relacionadas con el uso tópico de ACV a destacar son las erosiones epiteliales punteadas superficiales siendo las más comunes (9,8 %) seguidas de ardor o picor al aplicar el ungüento (4 %) (Tsatsos et al., 2016). 25 Precauciones: se requiere una modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que existe un riesgo de nefrotoxicidad. Las concentraciones plasmáticas máximas más bajas asociadas con el tratamiento con VACV oral pueden reducir el riesgo de efectos secundarios renales en comparación con el ACV (Tsatsos et al., 2016).  Ganciclovir El ganciclovir (GCV), al igual que el ACV, es un nucleósido de purina sintético, un análogo de la guanosina, por lo que actúa de forma similar al aciclovir (Tsatsos et al., 2016). Indicaciones: está aprobado como agente antiviral tópico para el tratamiento de la queratitis ulcerosa dendrítica epitelial aguda del VHS en forma de gel acuoso al 0,15 % y se comercializa en Europa bajo el nombre comercial Virgan®. Se encontró que la preparación oftálmica de GCV al 0,15 % era segura e igualmente efectiva que el ACV; sin embargo, se ha postulado que la resistencia al GCV es mucho más rara y, por lo tanto, podría usarse como alternativa en casos resistentes al ACV (Tsatsos et al., 2016). Posología: se usa cinco veces al día hasta la curación de la úlcera corneal, luego una gota tres veces al día durante siete días adicionales (Tsatsos et al., 2016). Reacciones adversas: la formulación tópica es bien tolerada, no tóxica para la superficie ocular, lo que podría atribuirse a la naturaleza hidrofílica de su formulación, y no causa efectos secundarios sistémicos adversos. Los efectos secundarios adversos y tóxicos más comunes son visión borrosa, irritación ocular, queratitis punteada e hiperemia conjuntival y ocurren con mucha menos frecuencia en comparación con ACV (Tsatsos et al., 2016).  Otros análogos de nucleósidos Como análogos de nucleósidos de segunda línea se incluyen idoxuridina, yododesoxicitidina, vidarabina y trifluridina (Tsatsos et al., 2016). Indicaciones: todos estos fármacos fueron efectivos en la queratitis por VHS (Tsatsos et al., 2016). Efectos secundarios: mostraron actividad no selectiva contra la síntesis de ADN ya que inhiben la replicación del ADN de las células normales e infectadas por los virus, por lo que resultó tóxico en la superficie celular y ocular (Tsatsos et al., 2016). Además, tendían a tener baja biodisponibilidad, por lo que su uso fue limitado a medida que se disponía de productos tópicos más efectivos y mejor tolerados. (Tsatsos et al., 2016). Las principales indicaciones, posologías y efectos adversos de los análogos de nucleósidos, se resumen en la Tabla 2. La posología y el tratamiento con antivirales análogos de nucleósidos para los distintos tipos de queratitis herpética se recoge en la Tabla 3. 32 Tabla 6. Diferencias principales entre la vacuna de virus vivos atenuados y la vacuna recombinante de subunidades adyacentes (Figura de elaboración propia). 1. Vacuna de virus vivos atenuados. Zoxtava ® 2.Vacuna recombinante de subunidades adyacentes. Shingrix ® Indicaciones Prevención VHZ y sus complicaciones como la NPH en personas inmunocompetentes mayores de 50 años. Se puede administrar a personas con antecedentes del herpes zóster. Prevención del VHZ con una mayor protección proporcionada que la vacuna de virus vivos atenuados a todas las edades y pacientes inmunocomprometidos. Eficacia Una dosis ofrece alrededor del 85 % de protección, mientras que dos dosis protegen alrededor del 98 % de los vacunados. -La inmunidad disminuye gradualmente con los años: la eficacia de la vacuna para prevenir el VHZ es del 70 % en personas de 50 a 59 años, del 64 % en personas de 60 a 69 años y del 38 % en personas de 70 años o más. La eficacia de la vacuna para la prevención de la NPH es del 66 % en personas de 60 a 69 años y del 67 % en personas de 70 años o más. La eficacia disminuye al 4 % en el octavo año. La vacuna reduce la intensidad del dolor y el riesgo de herpes zóster de forma significativa durante cinco años, después su efectividad disminuye con el tiempo. La eficacia global de la vacuna fue superior al 90 % en todos los grupos de edad. -La eficacia en la prevención de casos del VHZ fue del 97,4 % y del 91,3 %, en adultos sanos de 50 años o más y en individuos mayores de 70 años, respectivamente. -La prevención de la NPH se estimó en un 91,2 % y la duración de la protección se mostró bastante estable, con una eficacia vacunal en torno al 87,9 % entre el tercer y el cuarto año de seguimiento Mecanismo de acción Produce un aumento sustancial de linfocitos T CD4+ y T CD8+ específica para la glicoproteína o proteína tegumento. Además, aumenta la IgG e IgA cuyo nivel máximo se alcanza a los siete días postvacunación. La existencia de niveles altos de IgG antes de la vacunación indica una reactivación reciente que limita la respuesta humoral adecuada de la vacuna. De ahí que, las pautas de vacunación recomienden la espera de al menos un año después del último episodio de HZ. Esta vacuna está constituida por dos componentes: la glicoproteína E vírica recombinante y el sistema adyuvante AS01B. Concretamente, la respuesta celular T CD4+ y T CD8+ específica para la glicoproteína E fue diez veces más potente que para la vacuna de virus vivos atenuados. El aumento de las células T polifuncionales se han asociado con una vacunación exitosa contra dicho patógeno y se correlaciona con la resolución de la infección. Efectos secundarios Más comunes: eritema, dolor, hipersensibilidad, edema, prurito, hematoma, ardor o calor e inflamación local en el lugar de la inyección. Pacientes con HZO anterior a la vacunación, desarrollaron recurrencias de endotelitis y queratitis estromal, tres y cinco semanas después de la vacunación. Mayor reactogenicidad que la vacuna de virus vivos atenuados: -Locales: dolor, enrojecimiento e hinchazón del sitio de inyección, o síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, dolor de cabeza y temblores. -Reacciones adversas graves: son pocos comunes. Similar en ambos grupos Contraindicación Personas inmunodeprimidas, con VIH y recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 200. Aunque otros estudios indican que es segura y eficaz en inmunodeficiencia primaria o secundaria. Autores: (Campins et al., 2017; WHO, 2014; Cohen , 2015; Cohen, 2019; Kennedy y Gershon, 2018; García y Rosas, 2017; Li et al.,2017; Saguil et al., 2017; Sullivan et al., 2019; Heineman et al., 2019) 33 4.4.1. Inmunización pasiva Indicaciones: la principal indicación de las inmunoglobulinas humanas contra VVZ (VZIG) es la profilaxis post-exposición para individuos que aún no han sido infectados con el virus y que tienen mayor riesgo de complicaciones de la infección primaria por varicela. En un estudio, se vio una reducción en la incidencia de la NPH debida a la administración de inmunoglobulinas humanas contra VVZ, además de la terapia antiviral frente al placebo en pacientes con herpes zóster. Además de la prevención, la VZIG se usa excepcionalmente como tratamiento antiviral en pacientes con enfermedades críticas producidas por herpes zóster en casos individuales especiales (Ehrenstein, 2020). Limitaciones: teniendo en cuenta los altos costos, la duración de acción limitada debido a la baja vida media de las inmunoglobulinas y la ausencia de evidencia de estudios aleatorios, se limita la utilización de la VZIG para la prevención de la reactivación del virus en estado latente (Ehrenstein, 2020). 4.5. Tratamientos en investigación clínica. La aparición de una nueva línea de investigación dará paso a una nueva generación del tratamiento del herpes ocular producidos por el VHS y VHZ con el fin de mejorar la eficacia, seguridad, efectos adversos y resistencia de los tratamientos tradicionales. 4.5.1. Inhibidores de la helicasa-primasa: pritelivir y amenamevir Mecanismo de acción: los inhibidores de la helicasa-primasa (pritelivir y amenamevir) son una nueva clase de medicamentos antivirales que previenen la síntesis de ADN viral independientemente de la TK (Sibley et al., 2020). Su papel en la gestión de QHS sigue siendo desconocido en la actualidad, pero será un área de interés de investigación en el futuro. (Sibley et al., 2020). Indicaciones: amenamevir tiene actividad antiherpes-zóster y simple, ya que no demostró inferioridad sobre el tratamiento de VACV. Pritelivir tiene actividad anti-VHS demostrada en ensayos clínicos sobre su papel en el tratamiento del herpes genital (Sibley et al., 2020). Estos han demostrado eficacia como tratamiento de la queratitis herpética, sin embargo, aún se encuentran en fase de ensayo clínico (Quesada y Castro 2022). 4.5.2. Interferón 2B Otro fármaco que ha demostrado eficacia como tratamiento de la queratitis herpética, pero que aún se encuentra en fase de ensayo clínico, es el Interferón α2B, aunque debido a lo anterior, no se cuenta con suficiente información acerca de este (Quesada y Castro 2022). 34 4.5.3. Nanopartículas de plata micosintetizadas Indicación: la interacción entre las nanopartículas de plata y los virus está despertando un gran interés debido a la potencial actividad antiviral de estas partículas, y es objeto de un gran esfuerzo de investigación en el tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente en el VHS-1 y VHS-2 (Gaikwad et al.,2022). Mecanismo de acción: se ha demostrado que las nanopartículas de plata experimentan una interacción dependiente del tamaño con el VHS-1 y VHS-2. Estas son capaces de reducir la infectividad viral, probablemente bloqueando la interacción del virus con la célula, lo que podría depender del tamaño y el potencial zeta de las nanopartículas de plata. Las nanopartículas de menor tamaño pudieron inhibir la infectividad de los virus analizados (Gaikwad et al.,2022). 4.5.4. Iodim®, Ozodrop®, Dropsept® y Septavis® Indicaciones: debida a la toxicidad de la superficie ocular producida por la terapia a largo plazo de los tratamientos antivirales tópicos y el fenómeno de resistencia de estos medicamentos, se probó la eficacia in vitro de cuatro soluciones oftálmicas, (Iodim®, Ozodrop®, Dropsept® y Septavis®) ya comercializadas para estimar su eficacia antimicrobiana contra las infecciones oculares por VHS-1 (Zanella et al.,2022). Ensayo clínico: dichos estudios mostraron que Iodim® y Ozodrop® tuvo una acción inhibitoria en la fase inicial del ataque viral, probablemente al dañar la membrana viral, por lo que se podría usar como antiviral en las primeras etapas de la infección por VHS al impedir la infección herpética después de sólo un minuto de contacto con el virus. Por el contrario, Dropsept® y Septavis® no mostraron ningún efecto inhibidor por lo que no es eficaz como tratamiento para el VHS-1 (Zanella et al.,2022). 4.5.5. Cenegermina Indicaciones: en el 2017 la Comisión Europea de Medicamentos y en el 2018 la FDA autorizaron el uso de cenegermina que es una forma recombinante del factor de crecimiento neural (NGF), presente en la superficie ocular, esencial para el crecimiento y mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensitivas de la córnea (Cheung et al., 2022). Ensayo clínico: en las últimas dos décadas se han realizado estudios fase I fase II y fase III en aproximadamente 160 individuos con queratopatía neurotrófica secundaria a infección por VHS. Se le administró el medicamento a una concentración de 20Ug/ml 6 veces al día durante ocho semanas, al cabo de las cuales se evidenció una adecuada reepitelización, transparencia y restauración de la sensibilidad corneal en casi la totalidad de ellos. Con la aprobación de este medicamento para su uso comercial se inicia el estudio fase IV que permitirá determinar la verdadera efectividad y posibles 35 efectos adversos de cenergermina en el tratamiento de la queratopatía neurotrófica (Cedeño et al., 2019). Entre 2018 y 2020 se ha realizado un estudio en pacientes con queratopatía neurotrófica tratados con cenegermina en presencia de lentes de contacto de vendaje y se demostró su eficacia mejorando la sensación de la córnea y disminuyendo el tamaño del defecto epitelial (Cheung et al., 2022). El tratamiento de la queratitis herpética producida por el VHS y VHZ se resume en la Tabla 7. Tabla 7. Algoritmo del tratamiento de la queratitis producida por el herpes ocular en el virus del herpes simple (VHS) y virus del herpes zóster (VHZ) (Modificada a partir de Tsatsos et al., 2016). 5. CONCLUSIONES A partir de la información recopilada en este trabajo, se puede concluir que: 1. El herpes ocular es producido por la reactivación del VHS y del VVZ desencadenados por diversos factores produciendo diferentes manifestaciones oculares, así como la queratitis epitelial, estromal o endotelial, uveítis anterior herpética, retinitis, glaucoma y entre sus complicaciones destaca la queratopatía neurotrófica, la NPH en el VHZ e incluso la pérdida de visión. 2. Los tratamientos farmacológicos utilizados para la eliminación de la infección son los antivirales orales o tópicos. Los más usados son los análogos de nucleósidos que son los tratamientos tradicionales y que se siguen utilizando actualmente, siendo el aciclovir el tratamiento por excelencia para el herpes ocular. 3. La resistencia al ACV, sobre todo, en inmunodeprimidos, en el tratamiento de la queratitis herpética ha guiado al desarrollo de una nueva línea de tratamiento que a diferencia del ACV, actúa directamente sobre la ADN polimerasas sin activación previa de la TK. Estos antivirales son los análogos de pirofosfato, como foscarnet y análogos de nucleótido, como cidofovir. 4. Las formas superficiales oculares afectadas como la conjuntivitis y la queratitis epitelial se tratan con antivirales. Sin embargo, las afectaciones más profundas como la queratitis estromal, TIPO DE ENFERMEDAD TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO POTENCIALMENTE BENEFICIOSO Queratitis epitelial Antivirales tópicos Antivirales orales Desbridamiento Interferon Queratitis estromal (necrotizante y no necrotizante) Corticosteroides tópicos Antivirales orales Antivirales tópicos Ciclosporina tópica Queratitis endotelial Corticoides tópicos Antivirales orales si hay iritis presente y para la prevención de la recurrencia Antivirales tópicos Queratitis neutrófica Lágrimas artificiales Cirugía Factores de crecimiento Inhibidores de la colagenasa Suero autólogo Toxina botulínica 36 uveítis y trabeculitis se le añade corticoides tópicos o sistémicos a la terapia antiviral mejorando el tiempo de resolución y AV al final de tratamiento. 5. Los tratamientos no farmacológicos, como la técnica de desbridamiento, suponen una alternativa de segunda línea al uso de los antivirales. 6. La prevención existente actualmente para el VHS y VHZ son las medidas no farmacológicas. Además, para el VHZ existe la vacunación. Las tres vacunas existentes actualmente y con uso clínico comprobado son: la vacuna de virus vivos atenuados “Zoxtava®”, la vacuna recombinante de subunidad adyacente “Shingrix®” y la inmunización pasiva. La farmacoterapia tradicional empleada es parcialmente efectiva, sin embargo, se están desarrollando nuevos fármacos que se encuentra en investigación clínica, con el fin de mejorar los efectos adversos, eficacia y resistencia de los anteriores. 6. BIBLIOGRAFÍA  Calvo-Mosquera G, González-Cal A, Calvo-Rodríguez D, Primucci CY, Plamenov-Dipchikov P. Dolor en el herpes zóster: prevención y tratamiento. Semergen. 2017; 43(4): 318–27.  Campins Martí M; Moraga Lloop FA. Progresos en la vacunación del herpes zóster. En: Vacunas 2017Madrid:Uriona Tuma 2017. pp.147-166.  Cedeño Romero AG, Fierro Guzñay AM, Santillan Coello CE, Jaramillo Peralta TA. Queratitis herpética. Diagnóstico y Tratamiento. RECIMUNDO. 2019; 3(4): 549–70.  Cheung AY, Shah AP, Pierson KL, Denny MR, Nordlund ML, Holland EJ. Use of cenegermin in the presence of bandage contact lenses. Cornea. 2022; 41(1): 78–82.  Cohen EJ. Management and Prevention of herpes zoster ocular disease. Cornea. 2015; 34 Suppl 10: S3-8.  Cohen JI. Herpes Zoster. N Engl J Med. 2013; 369(3): 255–63.  Elsevier. Virus del Herpes Simple Tipos 1 y 2: propiedades, diagnóstico y tratamiento. Madrid: 2019. [en línea]. [Consultado en marzo de 2023]. Disponible en: https://www.elsevier.com/es-es/connect/medicina/virus-del-herpes-simple-tipos- diagnostico-y-tratamiento  Gaikwad S, Ingle A, Gade A, Rai M, Falanga A, Incoronato N, et al. Antiviral activity of mycosynthesized silver nanoparticles against herpes simplex virus and human parainfluenza virus type 3. Int J Nanomedicine. 2013; 8: 4303–14.  García-González AI, Rosas-Carrasco O. Herpes zoster (HZ) y neuralgia posherpética (NPH) en el adulto mayor: particularidades en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Gac Med Mex. 2017; 153: 92-101  Hantz S, Alain S. Infecciones por el virus del herpes simple. EMC – Pediatr. 2018; 53(2): 1–13. 37  Heineman TC, Cunningham A, Levin M. Understanding the immunology of Shingrix, a recombinant glycoprotein E adjuvanted herpes zoster vaccine. Curr Opin Immunol. 2019; 59: 42–8.  Hernández Chacón JR, Torres Morales SA, Hernández Chacón EM. Herpes zóster oftálmico, complicación del virus herpes zóster. Rev Medica Sinerg. 2021; 6(12): e742.  Jeng BH. Herpes zoster eye disease: New ways to combat an old foe. Ophthalmology. 2018; 125(11): 1671–4.  Jianbo W, Koshy E, Mengting L, Kumar H. Epidemiology, treatment and prevention of herpes zoster: A comprehensive review. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2018; 84(3): 251.  Kawai K, Gebremeskel BG, Acosta CJ. Systematic review of incidence and complications of herpes zoster: towards a global perspective. BMJ Open. 2014; 4(6): e004833.  Kennedy PGE, Gershon AA. Clinical features of varicella-zoster virus infection. Viruses. 2018; 10(11): 609.  Li S, Sullivan NL, Rouphael N, Yu T, Banton S, Maddur MS, et al. Metabolic phenotypes of response to vaccination in humans. Cell. 2017; 169(5): 862-877.e17.  Liesegang TJ. Herpes zoster ophthalmicus natural history, risk factors, clinical presentation, and morbidity. Ophthalmology. 2008; 115(2 Suppl): S3-12.  Lo DM, Jeng BH, Gillespie C, Wu M, Cohen EJ. Current practice patterns and opinions on the management of recent-onset or chronic herpes zoster ophthalmicus of Zoster Eye Disease Study investigators. Cornea. 2019; 38(1): 13–7.  Macho-Aizpurua M, Imaz-Pérez M, Álava-Menica JÁ, Hernández-Ragpa L, López-de-Munain- López M-J, Cámara-Pérez M-M, et al. Characteristics of genital herpes in Bilbao: 12-year retrospective study. Enferm infecc microbiol clin.2021; 39(5): 234–40.  Macías M, Mariella M. Herpes zoster en paciente femenino de 63 años. Babahoyo: Universidad Técnica de Babahoyo; 2018.  Mareque M, Oyagüez I, Morano R, Casado MA. Systematic review of the evidence on the epidemiology of herpes zoster: incidence in the general population and specific subpopulations. Public Health. 2019; 167: 136–46.  Michel J-L, Thuret G. Ojo y piel. EMC – Dermatol. 2006; 40(2): 1–38.  Minor M, Payne E. Herpes Zoster Ophthalmicus. StatPearls. 2022. [en línea]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557779  Murray et al. Virology: Anti-viral chemotherapy. En: Hunt R, editor. Microbiology and Immunology. Columbia: University of South Carolina School of Medicine; 2007.  Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiología médica. 8ª Ed. Madrid: Elsevier; 2017. 38  OMS. Virus del herpes simple. 2022 [en línea]. [Consultado en marzo 2023]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus  OMS. Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2014; 89(25): 265–87.  Patrias K. National Library of Medicine: Culebrilla (herpes zóster). 2ª ed. National Institutes of Health, 2007.  Pinchinat S, Cebrián-Cuenca AM, Bricout H, Johnson RW. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis. 2013; 13(1): 170.  Piret J, Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55(2): 459–72.  Prats, G. Microbiología y parasitología médica. 1ª ed.. La Habana: Ciencias Médicas; 2012. 287p.  Puri LR, Shrestha GB, Shah DN, Chaudhary M, Thakur A. Ocular manifestations in herpes zoster ophthalmicus. Nepal J Ophthalmol. 2011; 3(2): 165-71. Calles JM, Perea NL, Cordero BV, Carmona R. Vigilancia y epidemiología del herpes zóster en España. Rev Esp Salud Publica. 2021; (95): 106.  Quesada Jaikel E, Castro González MP. Queratitis epitelial por Virus Herpes Simplex. Rev. Cienc. Salud. . 2022; 6(5): 1–7.  Rowe A, St Leger A, Jeon S, Dhaliwal DK, Knickelbein JE, Hendricks RL. Herpes Keratitis. Prog. Retin. Eye Res. 2013; 32C: 88-101.  Saguil A, Kane S, Mercado M, Lauters R. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: Prevention and management. Am Fam Physician. 2017; 96(10): 656–63. Ehrenstein B. Diagnosis, treatment and prophylaxis of herpes zoster. Z Rheumatol. 2020; 79(10): 1009–17.  Sibley D, Larkin DFP. Update on Herpes simplex keratitis management. EYE. 2020; 34(12): 2219–26.  Sullivan NL, Eberhardt CS, Wieland A, Vora KA, Pulendran B, Ahmed R. Understanding the immunology of the Zostavax shingles vaccine. Curr Opin Immunol. 2019; 59: 25–30.  Tsatsos M, MacGregor C, Athanasiadis I, Moschos MM, Hossain P, Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents: HSVK pathophysiology and treatment. Clin Experiment Ophthalmol. 2016; 44(9): 824–37.  Tuset M, López-Suñé E, Cervera C, Moreno A, Miró JM. Características de los fármacos antivíricos frente a virus del grupo herpes actualización 2009. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010; 28(3): 199.e1-199.e33. Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones 39 DB, et al. Herpetic eye disease study: A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 2020; 127(4S): S5–18.  Wensing B, Mochizuki M, De Boer JH. Clinical characteristics of Herpes simplex virus associated anterior uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2018; 26(3): 333–7.  Zannella C, Chianese A, De Bernardo M, Folliero V, Petrillo F, De Filippis A, et al. Ophthalmic Solutions with a Broad Antiviral Action: Evaluation of Their Potential against Ocular Herpetic Infections. Microorganisms. 2022; 10(9): 1728.  Zerboni L, Sen N, Oliver SL, Arvin AM. Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2014; 12(3): 197–210.