Influencia de la carga anticolinérgica en el estado cognitivo y funcional de los pacientes pluripatológicos

FACULTAD DE FARMACIA Programa de Doctorado en Farmacia TESIS DOCTORAL INFLUENCIA DE LA CARGA ANTICOLINÉRGICA EN EL ESTADO COGNITIVO Y FUNCIONAL DE LOS PACIENTES PLURIPATOLÓGICOS Ángela M. Villalba Moreno Sevilla, 2019 FACULTAD DE FARMACIA Programa de Doctorado en Farmacoterapia y Atención Farmacéutica La Dra. Concepción Pérez Guerrero, Directora del Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla y la Dra. Eva Rocío Alfaro Lara, Facultativa Especialista de Área de Farmacia Hospitalaria, Como Directoras de la tesis titulada: Influencia de la carga anticolinérgica en el estado cognitivo y funcional de los pacientes pluripatológicos, realizada por Angela María Villalba Moreno, para aspirar al grado de Doctor en Farmacia, garantizamos que el presente trabajo ha sido realizado por la doctoranda bajo nuestra dirección y corresponde fielmente a los resultados obtenidos. Y para que conste firmo el presente, en Sevilla a 2 de octubre de 2019 Fdo: Eva R. Alfaro Lara Fdo: M. Concepción Pérez Guerrero A mis padres y hermana A Isidro y a mis tres tesoros Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 7 AGRADECIMIENTOS Una de las cosas que más me ha motivado a lo largo de estos años, era escribir este apartado de agradecimientos, pues eso significaba que había podido con ello. Que todos los inconvenientes (a veces, benditos inconvenientes) habían sido bien gestionados por mi parte y había sido capaz de realizar un trabajo tan importante para mí como es la Tesis Doctoral. Pero el mérito no es sólo mío, esta Tesis Doctoral ha sido posible gracias a muchas personas. En primer lugar, a mis directoras, las Dras. Eva Alfaro Lara y Concepción Pérez Guerrero. Gracias por la dedicación y el apoyo que me habéis prestado durante estos años, han sido muchos, y me habéis motivado cuando más lo necesitaba. Mención especial a Bernardo Santos Ramos, el cual atendió mi preocupación de no tener recursos para continuar una investigación, ofreciéndome desinteresadamente un tema a estudiar, y el mismo apoyo cual director de tesis. Gracias. A la Dra. Dolores Nieto Martín, investigadora principal del proyecto IMPACTO, por su generosidad y su disponibilidad en todo momento. Al grupo de investigación de Farmacoterapia y Cronicidad de Sevilla, por esforzarse en avanzar juntos, porque el trabajo en equipo es infinitamente más valioso. Gracias Aitana, por tus consejos, por escucharme y por el seguimiento que me has hecho hasta acabar este trabajo. A Juan Manuel Praena, estadístico y metodólogo, por su ayuda en un tema que a veces nos genera mucha confusión. Ángela M. Villalba Moreno 8 Al Servicio de Farmacia del Hospital Virgen del Rocío, porque de R4 inicié este trabajo y he aprendido de todos y cada uno de mis compañeros. Gracias a mis entonces tutoras, Trinidad Desongles y M. Victoria Gil, ahora amigas. Gracias Trini por tus consejos y tus ánimos para creerme que yo era capaz de conseguirlo. Sin duda alguna, eres lo mejor que tiene esa farmacia. A mis compañeros de residencia, especialmente, a mi coR Toñi por su amistad y el apoyo que siempre recibo. Aprovecho para agradecer a otros compañeros de profesión, los del HU Juan Ramón Jiménez y, especialmente, a su jefa de Servicio, la Dra. M. Dolores Santos, también compañera y amiga. Gracias por tus ánimos para terminar este proyecto. Gracias a mis amigos de toda la vida. Algunos de sus consejos han sido vitales en este camino. Gracias Elisa por tener siempre las palabras adecuadas en el momento oportuno, gracias Pablo, porque tu experiencia me ha servido para tomar decisiones importantes y gracias Edu, que estando tan lejos te siento muy cerca. Y un gracias muy grande a mi familia. Este trabajo nunca se hubiera terminado sin el apoyo de mis padres, mi hermana e Isidro. Gracias, mamá, por creer en mí, por apoyarme siempre, por cuidar de tus nietos para que pudiera concentrarme, por tu ilusión en que algún día “terminara la tesis”. Gracias, papá y Sheila, por entretenerlos para que avanzara, aunque fuese un párrafo. Y gracias, Isidro, que has soportado todos mis altibajos, me has aconsejado, y a veces casi obligado a seguir. Gracias por ayudarme en la tarea final y por hacer posible que hoy esté escribiendo estas líneas. Este trabajo os lo dedico plenamente a vosotros. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 9 PRODUCCIÓN CIENTÍFICA Los resultados de este estudio han generado hasta el momento las siguientes publicaciones científicas y presentación en jornadas científicas: 1. Villalba-Moreno AM, Alfaro-Lara ER, Santos-Ramos B. Anticholinergic risk: Use and limitations of anticholinergic scales. Eur J Intern Med. 2015 Dec;26(10): e65- 6. 2. Villalba-Moreno AM, Alfaro-Lara ER, Pérez-Guerrero MC, Nieto-Martín MD, Santos-Ramos B. Systematic review on the use of anticholinergic scales in poly pathological patients. Arch Gerontol Geriatr. 2016 Jan-Feb; 62:1-8. 3. Villalba-Moreno AM, Alfaro-Lara ER, Sánchez Fidalgo S, Nieto-Martín MD, Santos-Ramos B. Development of the Anticholinergic Burden Calculator Web Tool. Farm Hosp. 2017, 5: 647-648. 4. Villalba-Moreno AM, Alfaro-Lara ER, Rodriguez-Perez A, Banez-Toro D, Sanchez- Fidalgo S, Perez-Guerrero MC, Santos-Ramos B, Nieto-Martin MD. Association Between Drug Burden Index and Functional and Cognitive Function in Patients with Multimorbidity. Curr Pharm Des. 2018 Mar 27. Ángela M. Villalba Moreno 16 5.3.3. Perfil farmacológico................................................................................ 152 5.3.3.1. Fármacos más frecuentemente prescritos ..................................... 152 5.3.3.2. Fármacos con actividad anticolinérgica .......................................... 153 5.3.4. Cálculo de carga anticolinérgica............................................................. 155 5.3.4.1. Carga anticolinérgica en PP según la escala de Durán.................... 160 5.3.4.2. Carga anticolinérgica en PP según Anticholinergic Drug Scale (ADS) 161 5.3.4.3. Carga anticolinérgica en PP según Chew ........................................ 162 5.3.4.4. Carga anticolinérgica en PP según Anticholinergic Activity Scale (AAS) 163 5.3.4.5. Carga anticolinérgica en PP según Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) 164 5.3.4.6. Carga anticolinérgica en PP según Anticholinergic Burden Classification (ABC)........................................................................................... 164 5.3.5. Cálculo de carga anticolinérgica con Drug Burden Index (DBI) .............. 165 5.4. RESULTADOS DE LA FASE 4: ANÁLISIS DE CONCORDANCIA ENTRE ESCALAS ANTICOLINÉRGICAS .................................................................................................. 166 5.4.1. Análisis de concordancia de carga anticolinérgica................................. 166 5.4.2. Análisis de concordancia del riesgo anticolinérgico............................... 170 5.5. RESULTADOS DE LA FASE 5: ANÁLISIS DE ASOCIACIÓN ENTRE CARGA ANTICOLINÉRGICA Y RESULTADOS EN SALUD.......................................................... 173 5.5.1. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo... 174 5.5.1.1. Análisis descriptivo del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo.................................................................... 174 5.5.1.2. Regresión lineal del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo............................................................................................. 179 5.5.2. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado funcional .. 182 5.5.2.1. Análisis descriptivo del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con Índice de Barthel ................... 182 5.5.2.2. Regresión lineal del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado funcional con Índice de Barthel ......................................................... 188 5.5.2.3. Análisis descriptivo del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con Índice de Lawton y Brody...... 191 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 17 5.5.2.4. Regresión lineal del análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado funcional con Índice de Lawton y Brody............................................ 195 5.5.3. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y delirium ................ 197 5.5.4. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y caídas ................... 199 5.5.5. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y números de ingresos 202 5.5.6. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y duración del ingreso hospitalario........................................................................................................... 203 5.5.7. Resumen de los resultados obtenidos en el análisis de asociación ....... 206 5.6. LIMITACIONES................................................................................................ 207 5.6.1. Limitaciones de la revisión sistemática .................................................. 207 5.6.2. Limitaciones del análisis de asociación .................................................. 207 5.7. FUTURA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN................................................................ 208 6. CONCLUSIONES..................................................................................................... 211 7. ANEXOS................................................................................................................. 215 8. REFERENCIAS ........................................................................................................ 243 Ángela M. Villalba Moreno 18 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 19 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Categorías clínicas que identifican a los pacientes pluripatológicos. .............. 37 Tabla 2: Glosario de términos relacionados con el paciente pluripatológico................ 40 Tabla 3: Fármacos anticolinérgicos utilizados habitualmente en la práctica clínica. .... 56 Tabla 4: Fármacos con efectos colaterales anticolinérgicos.......................................... 56 Tabla 5: Estrategia de búsqueda.................................................................................... 86 Tabla 6: Estratificación del Índice de Barthel (recogidas en el PAI de Atención a Pacientes Pluripatológicos 2007).................................................................................................... 98 Tabla 7: Principales características de los trabajos incluidos en la revisión sistemática. ...................................................................................................................................... 112 Tabla 8: Características de las escalas anticolinérgicas identificadas.......................... 120 Tabla 9: Asociación entre carga anticolinérgica calculada por distintas escalas anticolinérgicas y resultados clínicos relevantes. ........................................................ 126 Tabla 10: Listado de fármacos incluidos en DBI y la "dosis mínima recomendada" o valor δ correspondiente a cada uno...................................................................................... 136 Tabla 11: Resultados del cálculo de carga anticolinérgica de forma manual y con la herramienta web.......................................................................................................... 142 Tabla 12: Fármacos más frecuentes en pacientes pluripatológicos. ........................... 152 Tabla 13: Fármacos anticolinérgicos más frecuentes en PP y su potencial anticolinérgico según la escala anticolinérgica. .................................................................................... 153 Ángela M. Villalba Moreno 20 Tabla 14: Valores de carga anticolinérgica media obtenida en la cohorte de pacientes. ...................................................................................................................................... 155 Tabla 15: Distribución de pacientes según la puntuación total de carga anticolinérgica. ...................................................................................................................................... 158 Tabla 16: Porcentajes de PP con riesgo anticolinérgico alto según la escala anticolinérgica utilizada................................................................................................ 160 Tabla 17: Carga total de los PP estudiada con DBI....................................................... 165 Tabla 18: Escala de Landis y Kosh para interpretar el Índice Kappa............................ 168 Tabla 19: Estimación del riesgo anticolinérgico según la escala anticolinérgica utilizada. ...................................................................................................................................... 171 Tabla 20: Valores del Índice Kappa entre las escalas anticolinérgicas que comparan el riesgo anticolinérgico ................................................................................................... 172 Tabla 21: Análisis descriptivo de la relación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo medido con el Test de Pfeiffer. .................................................................................... 174 Tabla 22: Análisis de asociación mediante regresión lineal entre carga anticolinérgica y estado cognitivo medido con el Test de Pfeiffer.......................................................... 179 Tabla 23: Análisis descriptivo de la relación entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con Índice de Barthel. ..................................................................... 183 Tabla 24: Análisis de asociación mediante regresión lineal entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con el Índice de Barthel....................................................... 189 Tabla 25: Análisis descriptivo de la relación entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con el Índice de Lawton y Brody. .................................................... 191 Tabla 26: Análisis de asociación mediante regresión lineal entre carga anticolinérgica y estado funcional medido con el Índice de Lawton y Brody. ........................................ 195 Tabla 27: Aparición de delirium durante el ingreso hospitalario entre pacientes expuestos y no expuestos a medicación anticolinérgica. ............................................ 197 Tabla 28: Caídas sufridas en pacientes expuestos y no expuestos a medicación anticolinérgica en los últimos dos meses..................................................................... 199 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 21 Tabla 29: Número de ingresos en los últimos 12 meses en pacientes expuestos y no expuestos a medicación anticolinérgica....................................................................... 202 Tabla 30: Número de días de ingreso hospitalario en pacientes expuestos y no expuestos a medicación anticolinérgica........................................................................................ 203 Tabla 31: Resumen de las escalas que han demostrado mayor interés en cada una de las variables clínicas en PP................................................................................................. 206 Ángela M. Villalba Moreno 22 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 23 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Estructura de la población por grupos de edad. Evolución de los años 2017 a 2080................................................................................................................................ 35 Figura 2: Modelo de prescripción centrado en la persona. ........................................... 44 Figura 3: Descripción general del recorrido del Paciente Pluripatológico..................... 45 Figura 4: Estructura molecular del receptor muscarínico.............................................. 52 Figura 5: Fases del estudio............................................................................................. 83 Figura 6: Desarrollo temporal de la herramienta de ayuda........................................... 89 Figura 7: Diagrama de flujo de selección de los estudios incluidos en las fases de la revisión sistemática. ..................................................................................................... 107 Figura 8: Motivos de exclusión del total de estudios encontrados en la revisión sistemática.................................................................................................................... 108 Figura 9: Ejemplo del cálculo realizado para calcular la carga anticolinérgica en el trabajo de Gray et al.................................................................................................................. 134 Figura 10: Portada de la herramienta web “Anticholinergic Burden Calculator”........ 144 Figura 11: Ejemplo del procedimiento de selección de fármacos en la herramienta web. ...................................................................................................................................... 145 Figura 12: Ejemplo de resultados finales emitidos por la herramienta web............... 147 Figura 13: Ejemplo de la sección de histórico de pacientes. ....................................... 148 Ángela M. Villalba Moreno 24 Figura 14: Distribución de los pacientes por grupo de edad. ...................................... 151 Figura 15: Distribución de pacientes expuestos y no expuestos a medicación anticolinérgica, según la escala anticolinérgica utilizada............................................. 156 Figura 16: Valores del Índice Kappa e Intervalos de Confianza representados por pares de escalas anticolinérgicas. .......................................................................................... 167 Figura 17: Distribución en el grado de acuerdo presente en las escalas anticolinérgicas. ...................................................................................................................................... 168 Figura 18: Variación en las puntuaciones del Test de Pfeiffer ante valores crecientes de carga anticolinérgica total ............................................................................................ 177 Figura 19:Variación en las puntuaciones del Índice de Barthel ante valores crecientes de carga anticolinérgica total. ........................................................................................... 186 Figura 20: Variación en las puntuaciones del Índice de Lawton y Brody ante valores crecientes de carga anticolinérgica total...................................................................... 194 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 25 ÍNDICE DE ANEXOS ANEXO 1: Categorías clínicas recogidas en el Proceso Asistencial Integrado para clasificar Pacientes Pluripatológicos............................................................................................ 217 ANEXO 2: Cuestionario de Pfeiffer............................................................................... 219 ANEXO 3: Cuestionario para determinar el Índice de Barthel..................................... 220 ANEXO 4: Cuestionario para determinar Índice de Lawton y Brody. .......................... 222 ANEXO 5: Puntuación por edad y comorbilidades en el Índice de Charlson ............... 223 ANEXO 6: Hoja de consentimiento informado ............................................................ 224 ANEXO 7: Listado de medicamentos incluidos en las diez escalas anticolinérgicas y puntuación otorgada por cada una de ellas................................................................. 225 ANEXO 8: Anticholinergic Drug Scale (ADS)................................................................. 228 ANEXO 9: Anticholinergic Activity Scale (AAS)............................................................. 230 ANEXO 10: Anticholinergic Burden Cognitive (ABC).................................................... 232 ANEXO 11: Anticholinergic Cognitive Burden (ACB).................................................... 233 ANEXO 12: Anticholinergic Loading Scale (ALS)........................................................... 234 ANEXO 13: Anticholinergic Risk Scale (ARS)................................................................. 235 ANEXO 14: Clinician-Rated Anticholinergic Score (CrAS)............................................. 236 Ángela M. Villalba Moreno 32 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 33 1. INTRODUCCIÓN Introducción 34 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 35 1.1. ENVEJECIMIENTO DE LA POBLACIÓN Y ENFERMEDADES CRÓNICAS En las últimas décadas, gracias al desarrollo socioeconómico y al éxito en los planes y programas de salud de muchos países, estamos asistiendo a un envejecimiento progresivo de la población mundial. El origen de este envejecimiento se encuentra en el incremento de la esperanza de vida y la baja tasa de natalidad en algunos países. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), entre el 2000 y el 2050 la proporción mundial de habitantes mayores de 60 años se duplicará, pasando del 11% al 22%1. En Europa, los datos del análisis realizado por la Oficina Europea de Estadística en 2017 para los 28 países miembro muestran como los grupos de edad avanzada (de 65 a 79 años y 80 en adelante) están creciendo vertiginosamente desde el 19.5% en 2017 hasta el 29.1% en 20802(Figura 1). En España, se estima que el porcentaje de población mayor de 65 años, que actualmente se sitúa en el 18.2%, pasaría a ser el 24.9% en 2029 y del 38.7% en 20643. Fuente: EUROSTAT 2017. Figura 1: Estructura de la población por grupos de edad. Evolución de los años 2017 a 2080. Introducción 36 Una de las consecuencias más inmediatas del envejecimiento es el auge de enfermedades crónicas, definidas como aquellas de larga duración y progresión lenta. Son consideradas como la principal causa de muerte e incapacidad en el mundo, casi siempre incurables, motivo por el cual no pueden ser simplemente tratadas, sino que deben ser manejadas globalmente4. La prevalencia de problemas de salud crónicos tiende a aumentar con la edad. Hasta el 70% de los mayores de 65 años padece un proceso crónico, con una media de cuatro enfermedades crónicas por persona. La atención sanitaria prestada a estos pacientes está suponiendo uno de los retos más importantes en los últimos años para el sistema sanitario de nuestro país. El 42% de la población española padece al menos una enfermedad crónica, siendo las más frecuentes la hipertensión arterial, hipercolesterolemia y el dolor lumbar y cervical5. La alta prevalencia de enfermedades crónicas está cambiando el perfil de los pacientes que requieren atención sanitaria, ya sea en atención primaria u hospitalaria. Son pacientes que requieren más cuidados y, por consiguiente, consumen más recursos sanitarios. Por todo ello, las enfermedades crónicas se están convirtiendo cada día más en un problema social, por lo que la identificación y clasificación de las diferentes categorías de enfermos crónicos es un criterio primordial para una atención integral de calidad y, a su vez, una mayor sostenibilidad del sistema sanitario6. 1.2. PACIENTE PLURIPATOLÓGICO 1.2.1. Definición de paciente pluripatológico En la segunda edición del Proceso Asistencial Integrado (PAI) de Atención al Paciente Pluripatológico publicado en 20076, se establecieron los criterios umbrales para definir y facilitar la identificación de un perfil de paciente muy concreto, permitiendo la homogeneización de esta población. El PAI de la Consejería de Salud ha sido recientemente actualizado con la tercera edición de 20187. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 37 Así, el Paciente Pluripatológico (PP) se engloba dentro de un subgrupo de paciente crónico caracterizado por la coexistencia de dos o más enfermedades crónicas agrupadas en categorías que duran un año o más y que precisan asistencia médica continuada y/o limitan las actividades diarias. La agrupación de las enfermedades crónicas en categorías clínicas, iniciativa pionera en nuestro país, ha podido identificar y dar respuesta asistencial a pacientes con una especial fragilidad clínica y que precisan una atención integral coordinada entre diferentes niveles asistenciales. Este concepto no trata de incluir factores de riesgo prevalentes como la edad avanzada o la polifarmacia, sino el daño sobre el órgano diana y la repercusión funcional que genera en la persona (Tabla 1). Tabla 1: Categorías clínicas que identifican a los pacientes pluripatológicos. Categoría A: 1. Insuficiencia cardíaca que en situación de estabilidad clínica haya estado en grado II de la NYHA1 2. Cardiopatía isquémica. Categoría B: 1. Vasculitis y enfermedades autoinmunes sistémicas. 2. Enfermedad renal crónica definida por elevación de creatinina (>1,4 mg/dl en hombres o >1,3 mg/dl en mujeres) o proteinuria2, mantenidas Durante 3 meses. Categoría C: Enfermedad respiratoria crónica que en situación de estabilidad clínica haya estado con disnea grado 2 de la MRC3, o FEV1<65%, o SaO2 <= 90%. Categoría D: 1. Enfermedad inflamatoria intestinal. 2. Hepatopatía crónica con datos de insuficiencia hepatocelular4o hipertensión portal5. Introducción 38 Categoría E: 1. Ataque cerebrovascular. 2. Enfermedad neurológica con déficit motor permanente que provoque una limitación para las actividades básicas de la vida diaria (Índice de Barthel inferior a 60). 3. Enfermedad neurológica con deterioro cognitivo permanente, al menos moderado (Pfeiffer con 5 ó más errores). Categoría F: 1. Arteriopatía periférica sintomática. 2. Diabetes mellitus con retinopatía proliferativa o neuropatía sintomática. Categoría G: 1. Anemia crónica por pérdidas digestivas o hemopatía adquirida no subsidiaria de tratamiento curativo que presente Hb < 10mg/dl en dos determinaciones separadas más de tres meses. 2. Neoplasia sólida o hematológica activa no subsidiaria de tratamiento con intención curativa. Categoría H: 1. Enfermedad osteoarticular crónica que provoque por sí misma una limitación para las actividades básicas de la vida diaria (Índice de Barthel inferior a 60). Fuente: PAI 2007. NYHA: New York Heart Association. MRC: Escala de disnea del Medical Research Council. FEV1: Volumen Espirado Máximo en el Primer Segundo de la Espiración Forzada. SaO2: Saturación de Oxígeno. Hb: Hemoglobina. 1) Ligera limitación de la actividad física. La actividad física habitual le produce disnea, angina, cansancio o palpitaciones. 2) Índice albúmina/Creatinina > 300 mg/g, microalbuminuria >3mg/dl en muestra de orina o albúmina>300 mg/día en orina de 24 horas. 3) Incapacidad de mantener el paso de otra persona de la misma edad, caminando en llano, debido a la dificultad respiratoria o tener que parar a descansar al andar en llano al propio paso. 4) INR >1.7, albúmina <3.5 g/dl, bilirrubina >2 mg/dl. 5) Definida por la presencia de datos clínicos, analíticos, ecográficos o endoscópicos. Ya en los primeros estudios y publicaciones que utilizaron esta definición para caracterizar a los PP, se puso de manifiesto que utilizar estos criterios permitía identificar a un subgrupo de población con mayor edad, mayor limitación funcional, mayor mortalidad y mayor consumo de recursos8. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 39 A pesar de centrarnos en un tipo de paciente crónico muy concreto, la prevalencia de los PP determinada con la definición anterior, es muy elevada. En los servicios de Medicina Interna se ha mostrado superior al 30% y próxima al 60% en servicios especializados en pacientes crónicos9. En atención primaria, la prevalencia de estos pacientes se estima en un 1.38 % de la población general o en un 5% de la población mayor de 65 años8. 1.2.2. Definiciones asociadas Durante los últimos años se ha ido generalizando el concepto de "paciente crónico complejo” a nivel nacional o “pacientes con multimorbilidad” (referenciado en inglés como “patients with multiple chronic conditions” o “patients with multimorbodity”) a nivel internacional, con la variabilidad inherente a cada definición. Estos conceptos agrupan poblaciones muy heterogéneas a pesar de ser equivalentes a los PP, con la consiguiente dificultad para compararlas entre ellas. Es por ello que la tercera edición del PAI apuesta por seguir utilizando el concepto purista de PP incluyendo unos criterios estandarizados al conjunto de las personas con necesidades complejas de salud7. De esta forma, si a los criterios clásicos de pluripatología le añadimos alguna de las características numeradas a continuación, tendríamos la definición de un paciente crónico complejo7: 1. Trastorno mental grave (esquizofrenia, psicosis maníaco-depresiva, depresión mayor). 2. Polimedicación extrema (10 o más principios activos de prescripción crónica). 3. Riesgo sociofamiliar (puntuación en la escala de Gijón mayor a 10 puntos). 4. Úlceras por presión en estadio II o superior. 5. Delirium actual o episodios de delirium en ingresos hospitalarios previos. 6. Desnutrición (índice de masa corporal < 18.5). 7. Alimentación por sonda de prescripción crónica (tres o más meses). 8. Dos o más ingresos hospitalarios en los 12 meses previos. 9. Alcoholismo. Introducción 40 Por otro lado, el paciente crónico frágil se define como aquel que presenta mayor vulnerabilidad al envejecimiento cuya cronicidad evoluciona rápidamente hacia la discapacidad10. La fragilidad se presenta como un estado precursor de limitaciones funcionales que llevan a la dependencia, asociadas con el propio proceso de envejecer. Los síntomas asociados a este estado son pérdida de peso, agotamiento, fatiga, anorexia e inactividad11. A continuación, se resumen algunos conceptos clave relacionados con la definición de PP12 (Tabla 2). Tabla 2: Glosario de términos relacionados con el paciente pluripatológico. TÉRMINO DEFINICIÓN Enfermedades crónicas Problemas de salud que requieren tratamiento continuado Durante años, como son: diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer, miolopatías, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, incluyendo demencia y depresión. Fragilidad Concepto fisiopatológico y clínico que intenta explicar la diferencia entre envejecimiento satisfactorio y patológico. Se define como un declinar generalizado de múltiples sistemas (principalmente osteomuscular, cardiovascular, metabólico e inmunológico), cuya repercusión final lleva a un agotamiento en la reserva funcional del individuo y a una mayor vulnerabilidad para el desarrollo de múltiples resultados adversos, como discapacidad, dependencia, hospitalización, institucionalización y muerte. Discapacidad Incapacidad para realizar actividades esenciales de una vida independiente. Se trata de un término utilizado para referirse a los déficits en la actividad de un individuo y a las restricciones para su participación en el entorno real en el que vive. Polimedicado Paciente que toma cinco o más fármacos. Comorbilidad Presencia de patologías secundarias o asociadas a una enfermedad o diagnóstico principal, tanto aguda como crónica, que modula el diagnóstico y tratamiento (p. ej. una persona con diabetes que está afectada de retinopatía y neuropatía). Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 41 Pluripatología Coexistencia de dos o más enfermedades crónicas, que Durán un año o más y que precisan asistencia médica continuada y/o limitan las actividades diarias o presencia de enfermedades crónicas correspondientes a dos o más de las categorías clínicas incluidas en la tabla X 1.2.3. Principales características del paciente pluripatológico En su mayoría los PP presentan edad avanzada. La prevalencia de la pluripatología aumenta con la edad. En nuestro país se estima que las personas con edades entre 65 y 74 años tienen una media de 2,8 enfermedades crónicas, mientras que los mayores de 75 años ascienden a una media de 3,213. Un estudio realizado en Australia mostró que la proporción de pacientes con tres o más enfermedades crónicas se incrementa de un 34% en sujetos con edades entre 20 a 39 años, a un 57% en pacientes con 40 a 59 años, 80% en aquellos con 60 a 74 años y hasta un 86% en mayores de 75 años14. Por otro lado, se ha podido observar en diversos estudios que los PP están polimedicados, tienen mayor tasa de mortalidad, mayor deterioro funcional y cognitivo, un aumento de la frecuentación hospitalaria por reagudización de sus enfermedades crónicas y un mayor uso de los servicios sanitarios en distintos niveles asistenciales, incluidas las urgencias15. Esta gran demanda de recursos sanitarios conlleva un alto impacto económico para los sistemas sanitarios que necesitan una adecuada gestión de su asistencia para no comprometer su sostenibilidad. En Estados Unidos el gasto sanitario en pacientes con cinco o más enfermedades crónicas es 17 veces más alto que en personas sin afecciones crónicas16. En nuestro país, las enfermedades crónicas motivan el 80% de las consultas de Atención Primaria, el 60% de ingresos hospitalarios y el 85% de los pacientes ingresados en Medicina Interna, suponiendo la primera causa de gasto sanitario en nuestro país5. El estudio PROFUND incluyó 1632 pacientes en 36 hospitales españoles. Dicho estudio permitió conocer las características de los PP y confirmar, según la definición del PAI 2007, que se trata de una población de edad avanzada homogénea, con una elevada complejidad clínica, vulnerabilidad y dependencia17. Los datos extraídos de dicho Introducción 48 intervención en PP, existe correlación entre polimedicación y errores de conciliación, característica altamente prevalente en los PP46. 1.2.4.4. Deprescripción El concepto de deprescripción cuenta con una variabilidad importante según el autor. Una de las definiciones más recientes define la deprescripción como un proceso de retirada de medicación inapropiada, supervisado por un profesional de la salud, con el objetivo de manejar la polimedicación y mejorar resultados47. Sin embargo, es una definición poco clara y similar al proceso de adecuación. Otros autores destacan la deprescripción como un proceso estructurado, planificado, supervisado, con distintos pasos secuenciales, que valoran las prescripciones de tratamientos crónicos y medicamentos inapropiados para finalmente elaborar un plan de retirada progresiva, disminución de dosis o sustitución de un fármaco con una monitorización posterior48,49. Las estrategias de deprescripción se clasifican en tipo algoritmo de decisión, aquellos que ayudan en la deprescripción de algunos fármacos (hipoglucemiantes, benzodiazepinas, etc)50,51,y los de tipo criterios, que ayudan a identificar fármacos susceptibles de ser deprescritos. Entre estos últimos, destacan los criterios Beers y STOPP31,33, los criterios NORGEP-NH en pacientes institucionalizados de 70 años52, y los STOPPFrail en pacientes mayores de 65 años con alto riesgo de fragilidad53. La deprescripción cuenta con unas barreras importantes en su implementación que se complican aún más en PP por el alto número de especialistas que tratan al paciente y la dificultad comunicativa entre niveles asistenciales, lo cual aumenta la complejidad para revisar de forma integral el plan terapéutico54-56. Tras una revisión bibliográfica, se desarrollaron y validaron unos criterios de deprescripción aplicables a PP: los criterios LESS-CHRON (List of Evidence-baSed depreScribing for CHRONic patients), una herramienta de fácil implementación en la asistencia sanitaria creada específicamente para generar oportunidades de Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 49 deprescripción en PP57. Un estudio de fiabilidad interobservador entre médico y farmacéutico concluyó un grado de concordancia moderado (k=0.46)58. Finalmente, se redefinió el término deprescripción, diferenciándolo de la adecuación y centrándolo en el PP: “proceso de revisión y replanteamiento del plan terapéutico de larga duración, para finalmente retirar, sustituir o bien modificar la dosis de aquellos fármacos (adecuadamente indicados) que, bajo ciertas condiciones clínicas, indicativas de estabilidad de la enfermedad, puedan ser considerados innecesarios o con una relación beneficio-riesgo desfavorable”59. 1.3. PERFIL FARMACOLÓGIO DE LOS PACIENTES PLURIPATOLÓGICOS Una de las características más importantes de los PP es la polimedicación, motivo por el cual aumenta el riesgo de sufrir inadecuaciones en el tratamiento. Con objeto de conocer qué tipo de tratamientos tienen los PP, a continuación, se detalla las patologías más habituales de estos pacientes. El proyecto IMPACTO, estudio realizado sobre esta población, registró que los PP incluidos presentaba al menos 3 categorías definitorias de PP. Las categorías de inclusión más frecuentes fueron la insuficiencia cardíaca (71%), enfermedad pulmonar crónica (47%), cardiopatía isquémica (46%) y la insuficiencia renal crónica (40%). Las enfermedades crónicas no definitorias de PP más frecuentes fueron la hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus sin repercusión visceral y la fibrilación auricular asociada la categoría A1 de PP60. Por otro lado, la gran mayoría de los PP suelen ser pacientes mayores, por tanto, podrían sufrir los síndromes geriátricos habituales en esta población. Kane, en 1989, resumía en su libro Essentials of Clinical Geriatrics los problemas geriátricos más frecuentes: inmovilidad, inestabilidad y caídas, incontinencia urinaria y fecal, demencia y síndrome confusional agudo o delirium, infecciones, desnutrición, alteraciones en vista y oído, estreñimiento, impactación fecal, depresión e insomnio, iatrogenia, inmunodeficiencias e impotencia o alteraciones sexuales61. Introducción 50 Así, el perfil farmacológico de estos pacientes puede llegar a ser bastante complejo destacando tratamientos para cardiopatías, problemas respiratorios y renales, añadiendo tantos otros para problemas menores, aunque con gran impacto en la calidad de vida, como la incontinencia urinaria, el estreñimiento y la depresión. Cabe destacar un estudio llevado a cabo sobre adecuación en una cohorte de PP, en el cual se realizaron hasta 840 intervenciones en el tratamiento. En su mayoría fueron intervenciones encaminadas a resolver interacciones medicamentosas (28%), entre las cuales destacaron clopidogrel-omeprazol, simvastatina-acenocumarol y acetilcisteínanitroglicerina. El 12% de las intervenciones se centraron en medicamentos no indicados, siendo los más frecuentes omeprazol y losartán. En cuanto a las intervenciones en la dosis (6%), los fármacos implicados fueron simvastatina, ácido acetilsalicílico, enalapril, ramipril y omeprazol, mientras que, para la duración, la prescripción prolongada de las benzodiacepinas fueron las más frecuentes62. Estos datos aportan información sobre el perfil farmacoterapéutico habitual de esta población y sus dificultades a la hora de abordarlo. En otro estudio llevado a cabo en el Hospital Universitario Virgen del Rocío sobre la prevalencia de interacciones medicamentosas en PP, se registraron que los principales fármacos más frecuentemente implicados en interacciones medicamentos detectadas fueron, por orden decreciente de frecuencia: ácido acetilsalicílico (29.7%), Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) (20.1%), furosemida (13.8%), digoxina (13.3%), omeprazol y otros Inhibidores de la Bomba de Protones (10.9%), sulfonilureas (9.5%), insulinas (8.8%), betabloqueantes (8.8%), anticoagulantes orales (8.1%), Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) (7.7%) y espironolactona (6.2%)63. Respecto a la toma de medicamentos anticolinérgicos, cabe destacar que aproximadamente el 50% de los pacientes mayores se encuentran en tratamiento con algún fármaco anticolinérgico, ya que muchos forman parte del tratamiento habitual de enfermedades crónicas como la incontinencia urinaria, el asma o las alteraciones psiquiátricas64. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 51 Un trabajo realizado en pacientes mayores de 65 años institucionalizados mostró que los fármacos anticolinérgicos más frecuentes en estos pacientes fueron antidepresivos (excepto los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina -ISRS-) (17.4%), seguido de los antipsicóticos (9.6%), antieméticos (3.8%), y antiespasmódicos (3.5%). Por otro lado, se observó que los fármacos sedantes más frecuentes fueron los ansiolíticos (18.1%), los ISRS (14.5%), los opioides (6.0%), y los antidiarreicos (1.7%)65. 1.4. FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS 1.4.1. Definición de fármaco anticolinérgico Los fármacos antagonistas colinérgicos oanticolinérgicos son aquellos que inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinérgicos, actuando generalmente sobre los receptores de subtipo muscarínico en el sistema nervioso central (SNC) y periférico. Estos fármacos inhiben a la acetilcolina por unión competitiva a estos receptores tanto en células que habitualmente reciben inervación colinérgica, como en las que no la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores66. Hay dos tipos de receptores colinérgicos, los de tipo muscarínicos y los nicotínicos. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (Figura 4). Estos se reparten por todo el organismo, ya que la acetilcolina es un neurotransmisor que actúa en un gran número de tejidos y procesos fisiológicos. El anticolinérgico más conocido utilizado como referente es la atropina67. Introducción 52 1.4.2. Clasificación de los fármacos anticolinérgicos Los fármacos anticolinérgicos muscarínicos se clasifican atendiendo a tres propiedades67: En función de su origen: son los fármacos naturales como la atropina o escopolamina y los sintéticos o semisintéticos como el ipratropio, tiotropio, otilonio y tolterodina, entre otros. En función de su estructura química: determinan su farmacocinética. Se clasifican, por un lado, en estructura terciaria, los cuales se absorben mejor en el tubo digestivo, atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y actúan de forma más selectiva sobre receptores de la fibra muscular lisa (atropina, escopolamina, tolterodina, etc) y, por otro, en estructura cuaternaria, que determina una mayor dificultad para atravesar tubo digestivo y BHE. Estos últimos administrados por vía inhalatoria o intravenosa bloquean con mayor intensidad que los de estructura terciaria (ipratropio, tiotropio, butilescopolamina, etc). Figura 4: Estructura molecular del receptor muscarínico. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 53 En función de su selectividad por los receptores muscarínicos: no selectivos como atropina, escopolamina, tolterodina, ipratropio, etc, y los selectivos como darifenacina, solifenacina, entre otros. 1.4.3. Mecanismo de acción de los fármacos anticolinérgicos Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la acetilcolina mediante un antagonismo competitivo en los receptores muscarínicos. Puesto que el antagonismo de la atropina es competitivo, se puede revertir si se incrementa lo suficiente las concentraciones de acetilcolina67. Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos, cuya distribución en el organismo es la siguiente67,68: Receptores M1: se encuentra distribuidos en el SNC, en ganglios autónomos, nervios entéricos, glándulas gástricas y salivales. La estimulación de estos produce intensificación de la función cognitiva e incremento de las secreciones gástricas y salivales. Receptores M2: se expresa ampliamente en el SNC, corazón, músculo liso y sistema nervioso autónomo. Entre los efectos funcionales se encuentra el aumento de las contracciones del musculo liso y la disminución de la frecuencia cardíaca. Receptores M3: son responsables de la contracción colinérgica del musculo liso; se localizan en glándulas (aumento de secreciones), ojo (miosis por contracción del músculo ciliar y circular del iris), músculo liso asociado con el endotelio vascular (vasodilatación), bronquial (broncoconstricción), gastrointestinal (aumento de motilidad y tono) y urinario (contracción vesical con relajación de esfínteres) Receptores M4: se expresa en su mayoría en el SNC, en particular en corteza cerebral e hipocampo. Receptores M5: predomina en el SNC y en musculo liso de arteriolas cerebrales. Introducción 54 La mayoría de los fármacos no distingue entre los distintos subtipos de receptores muscarínicos, por lo que los bloquea a todos por igual. Todos los subtipos de receptores se encuentran ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, repartidos de forma irregular y mediante distintas respuestas fisiológicas en función de su ubicación y del subtipo de receptor. Esto explica la gran variedad de efectos tanto a nivel periférico como a nivel central (en sistema nervioso somático y sistema nervioso autónomo, ya sea simpático o parasimpático). 1.4.4. Efectos de los fármacos anticolinérgicos Tal y como se ha visto anteriormente, los anticolinérgicos actúan a distintos niveles de organismo, pudiendo ocasionar manifestaciones a nivel periférico y otras a nivel central67,69. A nivel periférico, sus principales efectos son: Gastrointestinales: se reduce intensamente la secreción salival produciendo una característica sequedad de boca que pueden dificultar el habla o al tragar. A nivel gástrico se produce, por un lado, una disminución de la secreción gástrica y, por otro, inhibición del tono y el peristaltismo que retrasa su vaciado. En intestino delgado y grueso se reducen el tono, la amplitud y la frecuencia de las contracciones. Urinarias: reducción del tono vesical. Cardiovasculares: aumento de la frecuencia cardíaca y prolongación del intervalo QT. La acción directa sobre los vasos sanguíneos es escasa y variable dada la pobre inervación parasimpática que reciben. Sin embargo, dosis altas pueden producir vasodilatación inespecífica en áreas cutáneas, originando rubor y calor. Oftálmicas: se produce dilatación pupilar (midriasis) y paralización de la acomodación (cicloplejía). La visión se hace borrosa, aparece fotofobia y disminuye la respuesta pupilar refleja a la luz y a la convergencia (acomodación). En consecuencia, dificulta el drenaje del humor acuoso y, finalmente, hipertensión ocular. Por otro lado, existe una inhibición de la secreción lacrimal. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 55 Dermatológicas: se produce un bloqueo de la sudoración lo que origina que la piel esté caliente y seca, contribuyendo al aumento de la temperatura. Respiratorias: se reduce la secreción de las glándulas en las mucosas nasal, faringolaríngea, traqueal y bronquial. Por otro lado, existe una relajación de la musculatura bronquial. A nivel central: SNC: a corto plazo aparecen efectos como mareos, sedación, confusión y delirium. A largo plazo pueden aparecer alteraciones en la memoria. Los efectos son más marcados a medida que aumenta la dosis de anticolinérgicos. Así, con dosis altas aparece excitación central, con nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirium, seguida de depresión central, coma y parálisis bulbar. Su acción en los núcleos vestibulares explica su poderosa acción anticinetósica y antiemética. 1.4.5. Usos clínicos de fármacos anticolinérgicos Los fármacos anticolinérgicos se usan fundamentalmente por su acción sobre el sistema nervioso periférico y no por su actividad en el SNC. Son ampliamente utilizados en la práctica clínica habitual por su efecto relajante del músculo liso. Su principal uso es en el control de síntomas de pacientes con asma crónica gracias a su efecto broncodilatador. Por otro lado, se usan para evitar espasmos en la vejiga urinaria en pacientes con incontinencia urinaria, como espasmolítico o por su efecto ciclopéjico en exámenes oftalmológicos. Los fármacos anticolinérgicos que actúan en el SNC se utilizan para reducir el temblor asociado a la Enfermedad de Parkinson. A continuación, se indican los fármacos anticolinérgicos más frecuentes y sus principales usos (Tabla 3). Introducción 56 Otros fármacos utilizados por razones terapéuticas completamente diferentes también tienen propiedades anticolinérgicas como efecto colateral (Tabla 4). 1.4.6. Reacciones adversas de los fármacos anticolinérgicos Debido a la amplia distribución de los receptores muscarínicos por el organismo, los fármacos anticolinérgicos pueden dar lugar a una variedad de reacciones adversas en el sistema nervioso periférico y el en SNC. A nivel periférico: los principales efectos adversos son sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria y taquicardia. La sequedad de boca o xerostomía es uno de los efectos adversos anticolinérgicos más habituales de estos fármacos. Tanto la edad como la toma medicamentos anticolinérgicos inducen su aparición. Aproximadamente el 37% de una muestra de Antiespasmódicos urinarios •Oxibutinina •Trospio •Solifenazina •Tolterodina Espasmolíticos digestivos •Butilescopolamina •Bromuro de otilonio Anticolinérgicos inhalados •Ipratropio •Tiotropio •Glicopirronio •Aclidinio Ciclopéjicos •Ciclopentolato •Tropicamida Antiparkinsonianos •Biperidenos •Prociclidina •Trihexifenidilo Antidepresivos tricíclicos • Amitriptilina • Clomipramina • Imipramina • Nortriptilina Antipsicóticos • Clorpromazina • Clozapina • Olanzapina Antihistamínicos 1ª generación • Difenhidramina • Dexclorfeniramina • Hidroxizina Tabla 3: Fármacos anticolinérgicos utilizados habitualmente en la práctica clínica. Tabla 4: Fármacos con efectos colaterales anticolinérgicos. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 57 pacientes geriátricos institucionalizados sufrieron este trastorno y uno de los factores predictores fue el uso de estos fármacos (OR=1.35, 95% IC (1.05-1.73) p=0.02)70. Las consecuencias de la xerostomía en ancianos pueden propiciar otros problemas que, sin duda, perjudican en mayor medida a esta población. Así, la sequedad bucal puede provocar alteraciones en la masticación por molestias en la prótesis, aumenta el riesgo de caries y pérdida dental, alteraciones en la deglución, halitosis por un menor flujo salival y menor capacidad de limpieza de la cavidad oral, mayor riesgo de infecciones bucales (como candidiasis), disgeusia y otros síntomas no menos importantes, como la dificultad en el descanso nocturno al tener que beber agua en múltiples ocasiones que, a su vez, podría aumentar la necesidad de ir al baño con más frecuencia y el peligro de caídas71,72. Las reacciones adversas a nivel ocular son de vital importancia en la vida social de las personas mayores. Los fármacos anticolinérgicos pueden provocar visión cercana borrosa, fotofobia y agravamiento de glaucoma. Estos eventos adversos en el anciano podrían ocasionar problemas para desenvolverse con normalidad en su día a día y relacionarse menos con su entorno. Es lógico pensar que un problema en la visión en pacientes con trastornos oculares per se relacionados con la edad, podría aumentar el riesgo de sufrir accidentes y empeorar la calidad de vida del paciente. El estreñimiento se considera uno de los problemas de salud más comunes en la población anciana. La relación entre la edad y el estreñimiento es más un resultado de otros factores contribuyentes como la ingestión de líquidos, la dieta, la movilidad y el entorno. Toda esta situación puede ser agravada por la toma de fármacos anticolinérgicos, ya que provocan un estreñimiento por tránsito lento del colon. Una posible consecuencia del estreñimiento, especialmente importante en ancianos, es la impactación fecal73. De esta manera, el estreñimiento tiene un impacto negativo en la calidad de vida del paciente anciano y, por consiguiente, en el uso de los recursos sanitarios74. La retención urinaria es una patología muy común en ancianos, siendo una de las urgencias urológicas más habituales. Hasta el 10% de los episodios pueden atribuirse al Introducción 64 1.6.2.2. Escalas de riesgo anticolinérgico Definición En los últimos años se ha incrementado el diseño y desarrollo de herramientas para medir la carga anticolinérgica total que recibe un paciente en base a su farmacoterapia, sin necesidad de determinar la actividad anticolinérgica sérica. Dichas herramientas son escalas de riesgo anticolinérgico oescalas anticolinérgicas, generalmente definidas como listas de medicamentos que clasifican los fármacos según su potencial anticolinérgico. De esta forma, cada fármaco de esta lista recibe una puntuación concreta y creciente según su actividad anticolinérgica. La carga total de un paciente es el sumatorio de la puntuación de cada fármaco y, por tanto, el cálculo se basa en el supuesto de que los efectos anticolinérgicos de los distintos fármacos son añadidos de forma lineal99. Su resultado permite estimar el mayor o menor riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos (de aquí en adelante, estimación del riesgo anticolinérgico). Estas herramientas son de gran utilidad por su facilidad de uso comparado con la actividad anticolinérgica sérica, tienen un concepto sencillo y para ello sólo se requiere conocer el tratamiento farmacológico del paciente. Escalas anticolinérgicas La primera lista de fármacos anticolinérgicos que se conoce se publicaba en 1978 por W. Summers, presentada como un método para estimar el riesgo de inducir delirium de algunos fármacos. La lista constaba de 67 medicamentos de distintos grupos terapéuticos y una clasificación de tres niveles de riesgo anticolinérgico, siendo el nivel 3 asignado a fármacos que producen delirium que revierte con anticolinesterasas o aquellos con un efecto anticolinérgico en el SNC constatado y que causan el delirium. La lista de Summers fue la base de las escalas anticolinérgicas publicadas posteriormente. En 2001, Han et al elaboró una lista considerada como la primera escala anticolinérgica, basada en la clasificación de Summer, pero más amplia: Clinician-Rated Anticholinergic Score (CrAS). Para ello, establecieron una relación de 340 fármacos que se utilizaba en Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 65 una población de pacientes mayores de 65 años ingresados en urgencias por delirium, y que hubieran demostrado tener efecto anticolinérgico en la literatura. Sometieron dicha lista a una ronda de consulta a distintos profesionales (psiquiatras geriátricos) que calificaron de forma independiente el efecto anticolinérgico de cada medicamento de 0 (ninguno) a 3 (alto) según su experiencia clínica y el conocimiento de las propiedades de los fármacos100. En 2006, Carnahan et al realizaron pequeños cambios a la escala anterior y la validaron en un grupo de pacientes. Por motivos prácticos, cambiaron el nombre a la actual Anticholinergic Drug Scale (ADS). En dicho estudio, demostraron que existía asociación significativa entre la puntuación ADS con la actividad anticolinérgica sérica en una población de pacientes con delirium. Además, quisieron determinar si las modificaciones realizadas a la ADS mejoraban la predicción de la actividad anticolinérgica sérica. Entre ellas se encontraba un sistema de puntuación ajustado según la dosis del fármaco, el cual no mejoró los resultados. Se estableció un modelo simple de cuatro puntos 0: 1: 2: 3 para ponderar la capacidad de los fármacos para desarrollar reacciones anticolinérgicas, y así fue consensuado para facilitar su uso en la práctica clínica. En 2008, Han et al tras la publicación de estudios epidemiológicos y clínicos que demostraban que la CrAS tenía valor predictivo de deterioro cognitivo100,101 y buena correlación con la actividad anticolinérgica sérica101, 102, quisieron realizar un estudio sobre la relación longitudinal entre la exposición anticolinérgica y la memoria a corto plazo y el estado funcional en hombres mayores con hipertensión. Para ello, utilizó la CrAS original publicada en 2001 reduciendo el número de fármacos considerados con acción anticolinérgica. Con esta nueva versión de la escala también se demostró que la exposición anticolinérgica Duránte un año puede afectar negativamente a la memoria verbal y al estado funcional en hombres mayores103. Simultáneamente, se publicaron dos de las escalas más conocidas y utilizadas para calcular la carga anticolinérgica, la Anticholinergic Risk Scale (ARS) y Anticholinergic Cognitive Burden (ACB)78, 104. La escala ARS evalúa las reacciones adversas anticolinérgicas centrales y periféricas mientras que ACB valora fundamentalmente el Introducción 66 impacto cognitivo de fármacos anticolinérgicos. Las dos escalas clasifican los fármacos según puntuaciones de 0 a 3, siendo 0 ninguna actividad anticolinérgica y 3 la actividad máxima. Con ambas escalas, sumando las puntuaciones de los fármacos considerados como anticolinérgicos, se obtiene un valor global de carga anticolinérgica, pudiendo así evaluar el riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos. En el caso de ARS, sus autores utilizaron métodos similares a Han et al para desarrollar una lista clasificada de medicamentos anticolinérgicos, ampliando su aplicación a pacientes mayores con reacciones adversas anticolinérgicas que fueron evaluados por geriatría y pacientes mayores de Atención Primaria. La escala ARS predijo un mayor riesgo de efectos adversos anticolinérgicos en pacientes de edad avanzada78. Por su parte, la escala ACB en comparación con ARS, se basó en una revisión sistemática de la evidencia científica disponible y no en los medicamentos utilizados en un sistema de salud que atendían a una población predominantemente masculina. Además, evaluaron la carga anticolinérgica de los medicamentos en una cohorte de adultos mayores de Atención Primaria. Los autores de ACB piensan que su escala es más precisa a la hora de medir los efectos negativos anticolinérgicos cognitivos de los medicamentos que la ARS o la ADS104. Por otra parte, el grupo de investigación de Hilmer et al publicaba en 2007 una escala diferente al resto: Drug Burden Index (DBI). Entre sus peculiaridades estaban que se trataba de una fórmula matemática sencilla que tenía en cuenta la dosis del fármaco y que en su valor final incluye fármacos anticolinérgicos y sedantes. En su estudio quedó demostrado que la exposición a medicamentos anticolinérgicos y sedantes se asociaba con un peor estado funcional de pacientes mayores de 70 años105. Acompañando al creciente interés y preocupación por los efectos adversos anticolinérgicos en los cada vez más numerosos pacientes crónicos, se han ido desarrollando multitud de escalas creadas con el mismo objetivo y, generalmente, basadas en el mismo principio de cálculo o estimación de carga anticolinérgica, pero con diversas metodologías. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 67 Relación entre carga anticolinérgica y efectos adversos Algunos autores han tratado de comprobar el uso potencial de estas escalas aplicándolas a otras poblaciones. Así, la ADS ha sido evaluada en un grupo de pacientes mayores en cuidados paliativos reportando una asociación significativa entre carga anticolinérgica y disminución de la calidad de vida y el estado funcional106. Otro trabajo con ARS utilizó el mismo tipo de pacientes, cuyos resultados evidenciaron relación con la aparición de delirium107. Cabe destacar que ARS ha sido ampliamente utilizada en pacientes mayores institucionalizados y ACB en pacientes con demencia108. Una de las poblaciones más estudiadas con escalas anticolinérgicas han sido pacientes mayores que viven en su domicilio. Los resultados más relevantes obtenidos con la escala ADS y ARS en este tipo de pacientes aportan información sobre una clara asociación entre exposición anticolinérgica y deterioro cognitivo, presencia de efectos adversos o riesgo de hospitalización por delirium o demencia109-111. ACB también se ha estudiado en esta población con resultados interesantes sobre el estado cognitivo64, 112, aunque la más utilizada en pacientes mayores que viven en sociedad es la DBI. Varios trabajos han demostrado ampliamente la utilidad de DBI para actuar como predictora del deterioro cognitivo y funcional en personas de edad avanzada105, 113. Respecto a los efectos adversos estudiados, generalmente se encuentran trabajos que evalúan resultados con deterioro cognitivo y funcional, los cuales reportan que existe dicha relación con ambos ítems, si bien se observa una mayoría de estudios que evidencian una asociación más consistente entre el aumento de carga anticolinérgica y el declive funcional de personas mayores frente al cognitivo99. De esta forma, los datos más relevantes son los aportados por Hilmer et al, ya que demostraron un claro empeoramiento funcional y cognitivo a medida que aumentaban los valores de DBI en una muestra de más de 3000 pacientes105. En contraposición, otro Introducción 68 trabajo realizado por Gnjidic et al, no pudo evidenciarlo con ninguna de las dos variables cognitivas estudiadas (rendimiento cognitivo y deterioro cognitivo)114. Si esto sucede con la escala DBI, revisando lo estudiado con ACB y estado cognitivo, es interesante la correlación que existe entre aumento de carga anticolinérgica y una disminución de 0,33 puntos en el Mini-Mental State Examination (medida de estado cognitivo) durante 2 años de estudio (64) o el aumento en el riesgo cognitivo en un estudio longitudinal de 6 años de duración (odds ratio 1.46, intervalo de confianza (IC) 95% 1.07-1.99; p = 0.02)112. La evidencia sobre el impacto de la carga anticolinérgica en el deterioro funcional es más congruente. La mayoría de los estudios mostraron que una alta carga de fármacos anticolinérgicos tuvo un impacto significativamente negativo en las funciones físicas y el estado funcional. Uno de los resultados más relevantes lo mostraron el estudio de Hilmer et al con DBI (ya citado anteriormente), en el cual la toma de fármacos anticolinérgicos y sedantes se asoció con un empeoramiento físico (exposición anticolinérgica, 2.08 vs 2.21, p < 0.001; exposición a sedantes, 2.09 vs 2.19, P< 0.001). Otro estudio muy importante fue el realizado por Pasina et al en pacientes de edad avanzada hospitalizados,donde se demostró asociación entre la exposición anticolinérgica medida con ARS y ACB y deterioro funcional115. Las investigaciones también se han realizado con otros resultados clínicos como caídas, delirium, reingresos, calidad de vida o mortalidad. Así, destacamos el impacto de la carga anticolinérgica en la calidad de vida y la mortalidad, donde los resultados no han mostrado hallazgos consistentes99. Como conclusión, existe una evidencia científica disponible sobre escalas anticolinérgicas muy abundante, tanto en población estudiada como reacciones adversas. La obtención de puntuaciones elevadas tras aplicarlas a diferentes poblaciones se ha asociado de forma independiente con un mayor riesgo de sufrir estos eventos adversos anticolinérgicos (delirium, deterioro cognitivo, deterioro funcional, Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 69 etc) y su valoración ofrece al prescriptor la posibilidad de reconsiderar la farmacoterapia para optimizar el tratamiento. Sin embargo, existe una gran dificultad a la hora de seleccionar la escala por la elevada evidencia científica. Nos encontramos con numerosas escalas desarrolladas y aplicadas en una población de pacientes muy concreta (hospitalizados, institucionalizados, con delirium, hipertensión, demencia, pacientes de Atención Primaria, etc), aunque con edad avanzada como punto en común. Esto hace que actualmente se utilicen de forma general para pacientes mayores, sin que haya un consenso sobre cual es mejor en cada caso. 1.6.3. Limitaciones de las escalas anticolinérgicas Como se ha avanzado anteriormente, el aspecto crítico en el empleo de estas herramientas es que hay variaciones en cuanto a la elaboración de la lista de los fármacos incluidos en cada escala y en la categorización, según su potencial anticolinérgico y, por tanto, puntuación concedida a los fármacos. Esto repercute directamente en los resultados del riesgo anticolinérgico obtenidos en un mismo paciente al utilizar una u otra escala, creando inconsistencia entre ellas. Por otro lado, los efectos anticolinérgicos dependen de la dosis y es poco probable que la actividad anticolinérgica de diferentes fármacos sea proporcional a una clasificación de 0: 1: 2: 3. Además, las escalas anticolinérgicas simplifican los mecanismos farmacológicos complejos, lo cual es particularmente problemático en la evaluación del riesgo geriátrico debido a la mayor variación biológica en ancianos99. No obstante, se considera que dichas limitaciones son asumibles por su gran utilidad para estimar el riesgo anticolinérgico y, fundamentalmente, porque existen estudios donde se demuestra la relación entre carga anticolinérgica determinada con estas escalas y la aparición de efectos adversos centrales en personas mayores99. La asociación entre el uso de fármacos anticolinérgicos y la aparición de alteraciones cognitivas en ancianos es conocida desde hace tiempo, son muy necesarias Introducción 70 herramientas sencillas de aplicar para poder detectar aquellos pacientes en los que hay que actuar, sobre todo actualmente que no cesan las publicaciones de nuevos estudios que alertan sobre el aumento del riesgo de demencia en ancianos tratados con estos medicamentos80. Además, el uso de escalas anticolinérgicas comparándolo con la determinación de la actividad anticolinérgica sérica, simplifica enormemente la evaluación de la farmacoterapia de un paciente y facilita a su vez la identificación de los fármacos en los que se puede actuar para disminuir el riesgo anticolinérgico. Por tanto, es interesante seguir estudiando el valor de estas escalas para detectar pacientes en riesgo de sufrir efectos anticolinérgicos que empeoren su calidad de vida, que ayuden a evaluar la necesidad del tratamiento con este tipo de fármacos, teniendo en cuenta la seguridad y carga anticolinérgica, por un lado, y la magnitud del beneficio esperado por otro. Asimismo, es conveniente analizar los resultados en otras poblaciones aun sin estudiar, más desfavorecidas y frágiles como los PP, donde es evidente que el uso de estos fármacos podría ser perjudicial y, finalmente, incorporarlo a la rutina del clínico que valora íntegramente el tratamiento de un paciente. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 71 2. JUSTIFICACIÓN Justificación 72 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 73 La tendencia demográfica al envejecimiento progresivo es bien conocida y, como consecuencia de ello, el aumento en la prevalencia de enfermedades crónicas. Este hecho se refleja también en una mayor categorización de pacientes como los PP, una población bien definida con edad avanzada, complejidad, funcionalidad limitada y mayor fragilidad clínica6. La prevalencia de estos pacientes, aunque baja en la población general, es alta en el medio hospitalario116 (116). El 48,3% de los pacientes atendidos en Medicina Interna son PP117 (117). Son pacientes proclives a la polimedicación, lo cual los hace especialmente vulnerables a sufrir problemas relacionados con la medicación60. Los medicamentos anticolinérgicos son considerados potencialmente inadecuados en personas mayores y, sin embargo, se suelen prescribir con frecuencia para el tratamiento sintomático de diferentes situaciones clínicas como, por ejemplo, la incontinencia urinaria o el asma bronquial. Pueden producir efectos adversos periféricos como retención urinaria y estreñimiento, y centrales, como delirium o deterioro cognitivo118. Aproximadamente el 50% de la población de edad avanzada toma al menos un fármaco con actividad anticolinérgica64, en los cuales, las reacciones adversas de estos medicamentos suelen aparecer con mayor intensidad debido a los cambios fisiológicos derivados del envejecimiento86. El manejo de los medicamentos en pacientes polimedicados se está convirtiendo en un reto para los profesionales de la salud y a menudo es difícil establecer el equilibrio entre los beneficios y los riesgos del uso de la medicación. En este sentido, cuando un paciente recibe uno o más fármacos con actividad anticolinérgica se produce un efecto Objetivos 80 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 81 4. METODOLOGÍA Metodología 82 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 83 4.1. FASES DEL ESTUDIO El estudio se ha llevado a cabo en cinco fases que han durado un total de cuatro años (2014-2018): revisión sistemática, desarrollo de la herramienta, estudio de la exposición anticolinérgica, análisis de concordancia y análisis de asociación (Figura 5). Los resultados obtenidos de las tres últimas fases del estudio proceden de una cohorte de PP incluidos en el proyecto de investigación IMPACTO. Asimismo, las fases 1 y 2 se realizaron de forma independiente a dicho proyecto. 4.1.1. FASE 1: Revisión sistemática para identificar las escalas anticolinérgicas aplicables a PP 4.1.1.1. Justificación de la revisión sistemática Fase 1 •Revisión sistemática para identificar las escalas anticolinérgicas aplicables a PP. Fase 2 •Diseño, desarrollo y pilotaje de una herramienta para el cálculo de la carga anticolinérgica. Fase 3 •Estudio de la exposición global a fármacos anticolinérgicos en una cohorte de PP Fase 4 •Análisis de concordancia entre escalas anticolinérgicas. Fase 5 •Estudio de asociación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo y funcional en una cohorte de PP. Figura 5: Fases del estudio. Metodología 84 El trabajo de revisión sistemática constituye una etapa fundamental de todo proyecto de investigación y antes de iniciar cualquier análisis o estudio sobre un tema de interés es necesario tener un conocimiento actualizado sobre el mismo. Dado el volumen de información que puede haber sobre un tema de investigación es imprescindible una metodología rigurosa para garantizar que manejamos toda la información más relevante en un campo de estudio. Por ello, con objeto de estudiar todas las escalas anticolinérgicas disponibles en la bibliografía y evaluar de la exposición anticolinérgica en PP, se ha llevado a cabo una revisión sistemática. 4.1.1.2. Metodología de la revisión sistemática Para llevar a cabo dicha revisión sistemática, se seleccionaron las principales bases de datos (MEDLINE, EMBASE y Web of Science). La búsqueda se realizó en agosto de 2014, sin límite de fecha. La selección y revisión de los estudios identificados se hizo en los 3 meses posteriores. Para ello, se definieron los criterios de selección de los estudios y la población de estudio. El PP se caracteriza por la coexistencia de dos o más enfermedades crónicas agrupadas en categorías que Durán un año o más y que precisan asistencia médica continuada y/o limitan las actividades diarias. Debido a que no se identificó ningún estudio de exposición anticolinérgica realizados en PP específicamente, se definieron pacientes con características similares a los pluripatológicos. Fueron aquellos que reunían las siguientes características: Edad avanzada (mayores de 60 años)120 y Presentaban enfermedades crónicas (con problemas de salud que requieren tratamiento continuado durante años)120 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 85 Comorbilidades (presencia de patologías secundarias o asociadas a una enfermedad o diagnóstico principal)6 o Ser polimedicados (toma de 5 o más fármacos)121. 4.1.1.3. Criterios de selección de los estudios Los criterios de inclusión fueron: Estudios centrados en escalas anticolinérgicas, lo que implicaba que mostraran específicamente: oLa lista de fármacos incluidos en las escalas. oLa metodología utilizada para la elaboración de la escala. oLa clasificación del potencial anticolinérgico de los fármacos. Estudios que utilizaran o validaran las escalas anticolinérgicas identificadas en el punto anterior, como herramienta para medir la exposición a medicamentos anticolinérgicos o riesgo de sufrir reacciones adversas por medicamentos anticolinérgicos en PP o con características similares. Diseño: revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios experimentales y estudios observacionales. Sin límite de fecha. Los criterios de exclusión fueron: Estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia senil grave. Estudios en pacientes pediátricos. Metodología 86 Idioma de publicación diferente al inglés o español. Estudios en los que no se haya podido recuperar el texto completo. 4.1.1.4. Estrategia de búsqueda La estrategia de búsqueda realizada en cada base de datos se detalla en la Tabla 5. Tabla 5: Estrategia de búsqueda. MEDLINE Términos MeSH: (cholinergic antagonist OR muscarinics antagonists) AND (adverse effect) AND (aged) Términos de búsqueda: “anticholinergic cognitive burden”, “anticholinergic loading scale”, “anticholinergic risk scale”, “drugs burden index”, “aged”, “aging”, “older people”, “scales”, “index” y “burden” EMBASE Términos de búsqueda: “anticholinergic cognitive burden”, “anticholinergic loading scale”, ”anticholinergic risk scale”, “drugs burden index”, “aged”, “aging”, “older people”, “scales”, “index” y “burden” WOS Términos de búsqueda: “cholinergic antagonist AND adverse effects AND aged” Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 87 4.1.1.5. Extracción y síntesis de los datos En una primera fase de revisión de los estudios extraídos, se eliminaron aquellos que estaban duplicados. Se verificaron el título y el resumen de todas las referencias obtenidas en la búsqueda sistemática para identificar los de mayor interés. Posteriormente, se aplicaron los criterios de selección a todos los artículos recuperados a texto completo. Las discrepancias fueron resueltas por un segundo investigador. Por último, se eliminaron aquellos trabajos de campo con escalas anticolinérgicas no identificadas según el primer criterio de inclusión, es decir, aquellos estudios con escalas que no habían sido recogida como lista completa y con la clasificación del potencial anticolinérgico detallado, condición indispensable para el desarrollo del presente trabajo. Para obtener el mayor número de información fiable, se completó la búsqueda revisando de forma complementaria las referencias sistemáticas de los artículos seleccionados. Para la extracción de datos de los estudios seleccionados en la revisión sistemática se utilizó un formulario prediseñado, en el que se registraron los principales aspectos. De todos los estudios incluidos en la revisión, se recogieron: referencia (autor, año de publicación), diseño, objetivo, características de la población y tamaño de la muestra, metodología, escala anticolinérgica utilizada, principales variables medidas y resultados relevantes. De aquellos estudios identificativos de las escalas anticolinérgicas, es decir, artículos descriptivos de la escala, se recogieron además los siguientes aspectos: número de fármacos incluidos, clasificación del potencial anticolinérgico, validación (SI/NO) y base de la validación. Para todo el proceso de extracción y síntesis de los datos se utilizó el gestor bibliográfico Mendeley®. 4.1.2. FASE 2: Diseño, desarrollo y validación de una herramienta de ayuda para el cálculo de la carga anticolinérgica Metodología 88 4.1.2.1. Justificación de la creación de la herramienta El cálculo de la carga anticolinérgica, aunque es un concepto fácil, puede llegar a ser un proceso tedioso, ya que hay que localizar cada uno los fármacos en una lista más o menos extensa en función de la escala de riesgo anticolinérgico utilizada. Además, el problema se agrava cuando el prescriptor, en el proceso de revisión de la farmacoterapia del paciente, valora la exposición anticolinérgica con más de una escala anticolinérgica. Este proceso enlentece la evaluación del tratamiento farmacológico de un paciente y puede llegar a ocasionar que el prescriptor prescinda de esta información si no cuenta con el tiempo necesario. En consecuencia, se diseñó una herramienta de ayuda que incluyera todas las escalas identificadas en la revisión sistemática realizada previamente. De esta forma, se desarrolló una calculadora en formato web basada en todas las escalas antciolinérgicas identificadas en la revisión sistemática y así se ofrecieron todas las opciones para la evaluación de la carga anticolinérgica en pacientes de edad avanzada. 4.1.2.2. Fases de desarrollo de la herramienta de ayuda El desarrollo de la herramienta se llevó a cabo en tres fases, con una duración total de 8 meses (Figura 6): Fase 1: Se planteó el borrador de la herramienta de ayuda teniendo en cuenta las ideas principales de funcionalidad: selección de fármacos con puntuación en las escalas anticolinérgicas, función de calculadora y posibilidad de almacenar los resultados en un histórico de consultas por paciente. Fase 2: Se discutieron los aspectos más importantes de la versión preliminar. Estos fueron: cambios en la apariencia visual, instrucciones de uso de la aplicación, datos de contacto, categorización del riesgo anticolinérgico según la escala y código de colores, entre otros. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 89 Fase 3: Se revisaron los posibles errores para poder solventarlos a tiempo y se validó la aplicación antes de la presentación y difusión de la versión final de la herramienta. Figura 6: Desarrollo temporal de la herramienta de ayuda. 4.1.2.3. Registro de la propiedad intelectual Una vez finalizada la creación de la aplicación web y con el fin de proteger los derechos de todos los autores, se iniciaría el proceso del registro de la propiedad intelectual. Para ello, la Oficina de Transferencia Tecnológica (OTT) a través de la Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI) realizaría todos los trámites de gestión. 4.1.1. FASE 3: Estudio de la exposición global a fármacos anticolinérgicos en una cohorte de PP Se analizó la exposición anticolinérgica de una muestra de pacientes, utilizando todas las escalas anticolinérgicas identificadas en la revisión sistemática como aplicables a PP o paciente similar. Desarrollo del borrador Cinco meses desde octubre 2015 a febrero 2016. Versión preliminar Dos meses desde marzo a abril 2016. Versión final Un mes en mayo 2016. Metodología 96 Es muy útil como herramienta de screening para la detección de trastorno cognitivo en pacientes en los que se sospecha que éste pueda existir. También puede usarse en analfabetos y personas con deficiencias sensoriales severas. Valora funciones relativamente básicas como la memoria a corto y largo plazo, atención, orientación, información sobre hechos cotidianos y capacidad matemática. Es una escala heteroadministrada validada en nuestro país y muy utilizada por los profesionales de salud, sobre todo por los de Atención Primaria, ya que es breve y sencilla de administrar. Su ejecución es rápida y tan sólo requiere de cinco minutos para llevarla a cabo. El cuestionario consta de diez ítems (Anexo 2). Si las puntuaciones son extremas no surgen dudas. Puntuaciones intermedias son dudosas y precisan confirmación. Tiene una sensibilidad próxima al 70% y una especificidad muy alta del 95%. Para su interpretación se utiliza la siguiente estratificación teniendo en cuenta que puntúan los errores, 1 punto por error: 0-2 errores: normal. 3-4 errores: leve deterioro cognitivo. 5-7 errores: moderado deterioro cognitivo, patológico. 8-10 errores: importante deterioro cognitivo. Si el nivel educativo es bajo (no ha recibido educación primaria) se admite un error más para cada categoría. Si el nivel educativo es alto (universitario), se admite un nivel menos. Actividades básicas de la vida diaria de Barthel Se trata de una herramienta que permite valorar la autonomía de la persona para realizar las actividades básicas e imprescindibles de la vida diaria y, mediante la cual, se asignan diferentes puntuaciones según la capacidad del sujeto para realizar estas Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 97 actividades. Estas son comer, lavarse, vestirse, arreglarse, trasladarse del sillón o silla de ruedas a la cama, subir y bajar escaleras, etc6, 128-130 (6) (128) (129) (130). Puede realizarse autoadministrado, por observación directa, preguntando al paciente o a su cuidador. El tiempo estimado de administración es de cinco minutos. Se usa sobre todo en ámbitos hospitalarios o centros especializados en rehabilitación de pacientes adultos con patología neurológica y en centros de atención a población geriátrica. Los valores que se asignan a cada actividad dependen del tiempo empleado para su realización y la necesidad de ayuda para llevarlo a cabo. Lac actividades se valoran de manera diferente, pudiendo ser asignada la ponderación de 0, 5, 10 ó 15 puntos. El rango global puede variar entre 0 (completamente dependiente) y 100 puntos (completamente independiente) siendo 90 la puntuación máxima si va en silla de ruedas (Anexo 3). La estratificación debe aportarse en valores cuantitativos ya que han sido propuesta diferentes interpretaciones para una misma puntuación. Por ejemplo, un resultado de 70 puede ser interpretado como una dependencia leve o moderada según diferentes publicaciones (6). La interpretación definida por Shah et al sobre la puntuación es131 (131): 0-20: dependencia total. 21-60: dependencia severa. 61-90: dependencia moderada. 91-99: dependencia escasa. 100: independencia. En el PAI se recogen dos formas de estratificar los resultados según diferentes autores (Tabla 6). Metodología 98 Tabla 6: Estratificación del Índice de Barthel (recogidas en el PAI de Atención a Pacientes Pluripatológicos 2007). DIRAYA (131) PROCESO APP (129) Puntuación Dependencia Puntuación Dependencia 0-20 Total < 20 (0-15) Total 25-60 Severa 20-35 Grave 65-90 Moderada 40-55 Moderada 95 Leve ≥60 (60-95) Leve 100 Independencia 100 Independencia Proceso APP: Proceso de Atención al Paciente Pluripatológico. El Índice de Barthel tiene una buena reproducibilidad inter e intraobservador con unos coeficientes de correlación de 0.88 y 0.98, respectivamente (130). Es un instrumento de elección para la medida de la discapacidad física tanto en la práctica clínica como en la investigación epidemiológica y en Salud Pública. Escala de actividades instrumentales de la vida diaria. Escala de Lawton y Brody Se trata de un cuestionario que permite valorar la capacidad de la persona para realizar las actividades instrumentales necesarias para vivir de manera autosuficiente en la comunidad. Son actividades más complejas que las actividades básicas de la vida diaria y su realización, permiten que una persona pueda ser independiente dentro de una Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 99 comunidad, es decir, son actividades que posibilitan la relación con el entorno (hacer la comprar, preparar la comida, manejar dinero, usar el teléfono, tomar medicamentos, etc.). Evalúa actividades más elaboradas y que, por tanto, se pierden antes que las actividades básicas de la vida diaria6, 132 (6) (132)(Anexo 4). Se aplica a la población general y debe realizarse heteroadministrado. La información se obtiene preguntando directamente al individuo o a su cuidador principal. Para evaluar correctamente los ocho ítems de esta herramienta resulta importante diferenciar si el paciente pudiera llevar a cabo, previamente, esa actividad. Detecta las primeras señales de deterioro del anciano. El tiempo estimado de administración es de cinco o diez minutos. A cada ítem se le asigna un valor numérico 1 (independiente) ó 0 (dependiente). La puntación final es la suma del valor de todas las respuestas. Oscila entre 0 (máxima dependencia) y 8 (independencia total). Estratificación: 0-1: dependencia total. 2-3: dependencia severa. 4-5: dependencia moderada. 6-7: dependencia ligera. 8: independencia. Índice de comorbilidad de Charlson Es un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años dependiente de la edad en que se evalúa y de las comorbilidades del sujeto133 (133) (Anexo 5). Además de la edad, consta de 19 ítems que, si están presentes, se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Inicialmente adaptado para evaluar la supervivencia al año, se adaptó finalmente en su forma definitiva para supervivencia a los 10 años. Metodología 100 En general, se estratifica de la siguiente forma: 0-1 puntos: ausencia de comorbilidad. 2 puntos: comorbilidad baja. >3 puntos: comorbilidad alta. La interpretación respecto a la predicción de mortalidad es: En seguimientos cortos (< 3 años): Índice de 0: 12% mortalidad/año Índice 1-2: 26% mortalidad/año Índice 3-4: 52% mortalidad/año Índice > 5: 85% mortalidad/año En seguimientos prolongados (> 5 años): la predicción de mortalidad deberá corregirse con el factor edad. Esta corrección se efectúa añadiendo un punto al índice por cada década existente a partir de los 50 años. Por ejemplo., 50 años = 1 punto, 60 años = 2, 70 años = 3, 80 años = 4, 90 años = 5, etc. Así, un paciente de 60 años (2 puntos) con una comorbilidad de 1, tendrá un índice de comorbilidad corregido de 3 puntos. Perfil farmacoterapéutico El perfil farmacológico se obtuvo a través de los registros de receta XXI y los informes clínicos, revisados de forma retrospectiva. Se consultaron aquellos informes cercanos al momento de la inclusión del paciente en el proyecto IMPACTO. Esto fue al alta hospitalaria o alta de hospitalización domiciliaria. La receta XXI es un modelo de prescripción y dispensación de los medicamentos y productos sanitarios incluidos en la financiación pública, que utiliza la vía telemática. El médico prescribe a través de la aplicación informática de Historia de Salud Digital, denominada DIRAYA, le entrega al paciente una hoja informativa, de forma que pueda presentarla en las sucesivas dispensaciones hasta su caducidad. El paciente puede Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 101 retirar su medicación en cualquier Oficina de Farmacia presentando su tarjeta sanitaria como medio de autentificación y acceso a los datos de prescripción médica. Los informes clínicos se consultaron a través del programa DIRAYA, sistema que se utiliza en el SSPA como soporte de la historia clínica electrónica. Integra toda la información de salud de cada una de las personas atendidas en los centros sanitarios, para que esté disponible en el lugar y momento en que sea necesario para atenderle, y sirve también para la gestión del sistema sanitario. Durante el proceso de revisión, se tuvieron en cuenta las siguientes consideraciones: No se registraron los antibióticos prescritos para un tratamiento de duración limitada, así como los medicamentos de aplicación tópica por su escaso efecto sistémico (no aplicable a parches transdérmicos). Se comprobó el motivo de prescripción y duración de aquellos medicamentos con potencial anticolinérgico de frecuente administración puntual. Estos son codeína, bisacodilo, colchicina, hidroxizina y metoclopramida. Si el paciente los tenía prescrito de forma crónica se mantuvieron para el cálculo, en caso contrario, se eliminaron. 4.1.3.5. Aspectos éticos El estudio IMPACTO fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación Clínica del hospital. Todos los pacientes fueron informados debidamente a través de un consentimiento informado (Anexo 6). 4.1.3.6. Análisis de asociación entre carga anticolinérgica y estado cognitivo y funcional en PP Los objetivos del análisis de asociación entre variables cuantitativas en el grupo de sujetos fueron: Metodología 102 Determinar si las variables están correlacionadas, es decir, si los valores de una variable tienden a ser más altos o más bajos para valores más altos o más bajos de la otra variable. Poder predecir el valor de una variable dado un valor determinado de la otra variable. De esta forma, se estudió la influencia que tenía la exposición anticolinérgica en el estado cognitivo y funcional de la cohorte seleccionada de PP. Para ello, se definieron dos grupos de pacientes de la siguiente forma: Pacientes “no expuestos” o “sin riesgo”: aquellos que no tenían prescrito ni tomaban medicamentos con actividad anticolinérgica, es decir, pacientes con puntuación cero tras aplicar la EA. Pacientes “expuestos” o “en riesgo”: aquellos que tenían prescrito o tomaban al menos un medicamento con actividad anticolinérgica, es decir, pacientes con puntuación mayor que cero. Se establecieron las siguientes variables: Variable independiente: carga anticolinérgica calculada con cada una de las escalas anticolinérgicas. Variables dependientes: estado cognitivo medido a través de las puntuaciones en Test de Pfeiffer, estado funcional según las puntuaciones de Índice de Barthel y Escala de Lawton y Brody, aparición de delirium en el último ingreso., número de caídas en los últimos dos meses, número de ingresos hospitalarios en los últimos doce meses y días totales de ingreso hospitalarios en los últimos doce meses. Tal y como se ha descrito anteriormente, el momento seleccionado para analizar la relación entre dichas variables es previa a la inclusión del paciente en el proyecto IMPACTO, es decir, antes del alta en los incluidos tras ingreso, o en el mes anterior a la evaluación en consulta ambulatoria. Respecto a variables como delirium, caídas e Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 103 ingresos hospitalarios, se examinó la asociación entre carga anticolinérgica en el momento de la inclusión y la aparición de estos eventos de forma retrospectiva. Para profundizar más en la posible relación de asociación entre la toma de fármacos anticolinérgicos y la presencia de eventos relacionados con reacciones adversas de estos medicamentos, se analizó no solo en función de la toma o no de fármacos anticolinérgicos, si no también, según los valores obtenidos de carga anticolinérgica según cada una de las escalas. Así, se estudiaría si a mayor carga anticolinérgica, mayor riesgo. 4.1.4. Análisis estadístico Se creó una base de datos y se analizaron estadísticamente en el programa SPSS® (versión 22 para Windows). La descripción de las variables cualitativas se realizó mediante distribución de frecuencias absolutas y porcentajes. Las variables cuantitativas se describieron mediante medidas de tendencia central (media o mediana) acompañadas de una medida de dispersión (desviación estándar) así como máximos y mínimos. Para analizar la asociación entre estar “expuesto” o “no expuesto” a fármacos anticolinérgicos según cada una de las escalas y las puntaciones totales de los Índices Pfeiffer, Índice de Barthel e Índice de Lawton y Brody, primero se hace la global H de Kruskall-Wallis, si esta es significativa se pasa comparar las categorías dos a dos con la U de Mann-Whitney, según seguían o no una distribución normal. Para analizar la asociación entre carga anticolinérgica con delirium y caídas se realizó la prueba jicuadrado o el test exacto de Fisher, según procedía. Se describieron las puntuaciones del Índice de Pfeiffer, Barthel y Lawton y Brody y se recodificaron en cuartiles. Se realizó una regresión lineal mediante análisis bivariante para detectar posibles relaciones entre las variables y, posteriormente, un multivariante añadiendo factores de confusión para comprobar si existen variables que distorsionaban Metodología 104 la medida. Dichos factores de confusión fueron edad, sexo e Índice de Charlson, ajustándose el modelo anterior por estos factores. Se obtuvo las medias e intervalos de confianza al 95% del Test de Pfeiffer, Índice de Barthel y Lawton y Brody para cada una de las puntuaciones obtenidas de carga anticolinérgica total, agrupando las puntuaciones mayores en un sólo grupo. Se asumió que las diferencias encontradas tenían significación estadística cuando p< 0.05. Se realizó un análisis de concordancia entre las diferentes escalas anticolinérgicas, obteniendo el coeficiente Kappa de Cohen así como su intervalo de confianza al 95%. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 105 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Resultados y Discusión 112 Tabla 7: Principales características de los trabajos incluidos en la revisión sistemática. ESTUDIO AÑO DE PUBLICACIÓN DISEÑO NÚMERO DE PACIENTES CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA POBLACIÓN ESCALA ANTICOLINÉRGICA UTILIZADA VARIABLES PRINCIPALES ESTUDIADAS Ancelin et al138 2006 Estudio observacional, analítico, prospectivo y longitudinal 372 Pacientes >60 años institucionalizados sin demencia ABC Función cognitiva y evaluación neurológica Carnahan et al102 2006 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 297 Pacientes de edad avanzada en centros de cuidados a largo plazo ADS Actividad anticolinérgica sérica Hilmer et al105 2007 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 3075 Pacientes >70 años que viven en la comunidad DBI Función cognitiva y física Boustani et al104 2008 Revisión sistemática 3013 Pacientes de edad avanzada de atención primaria ACB Cálculo de carga anticolinérgica con ACB Chew et al95 2008 Estudio in vitro - - Chew Actividad anticolinérgica Han et al103 2008 Estudio observacional, analítico, prospectivo y longitudinal 544 Pacientes varones >65 años, de atención primaria, con hipertensión arterial Clinician-Rated Anticholinergic Score Función cognitiva y funcional Rudolph et al78 2008 Estudio observacional, analítica, ambispectivo, transversal 249 Pacientes >65 años en centros de larga estancia y atención primaria ARS Reacciones adversas a nivel periférico Ehrt et al145 2010 Estudio observacional, analítico, prospectivo y longitudinal 235 Pacientes de edad avanzada con enfermedad de Parkinson AAS Función cognitiva Wilson et al147 2010 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y longitudinal 602 Pacientes >70 años, institucionalizados DBI Estado físico Fox et al64 2011 Estudio observacional, analítico, prospectivo y longitudinal 13004 Pacientes >65 años, institucionalizados y que viven en la comunidad ACB Función cognitiva Lowry et al143 2011 Estudio observacional, analítico, prospectivo y transversal 362 Pacientes >60 años, hospitalizados en Geriatría, frágiles y con multimorbilidad ARS Estado funcional, duración del ingreso hospitalario y mortalidad Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 113 Sittironnarit et al137 2011 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 1112 Pacientes >60 años. Tres grupos: adultos sanos, con leve deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer ALS Función cognitiva Wilson et al65 2011 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y longitudinal 602 Pacientes >70 años, institucionalizados DBI Número de caídas Gnjidic et al113 2012 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 115 Pacientes >70 años, institucionalizados DBI Estado físico Koshoedo et al142 2012 Estudio observacional, analítico, prospectivo y longitudinal 117 Pacientes >65 años, en rehabilitacion ortopédica ARS Función cognitiva, física y duración de la estancia hospitalaria Lowry et al138 2012 Estudio observacional, analítico, prospectivo y transversal 362 Pacientes >60 años, hospitalizados en Geriatría, frágiles y con multimorbilidad DBI Estado funcional, duración del ingreso hospitalario y mortalidad Wilson et al148 2012 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y longitudinal 602 Pacientes >70 años, institucionalizados DBI Mortalidad Best et al149 2013 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 329 Pacientes >65 años ingresados en Geriatria o Rehabilitacion DBI Número de caídas y aparición de delirium Bostock et al140 2013 Estudio observacional, analítico, prospectivo y transversal 271 Pacientes de edad avanzada (media 83 ± 7 años), hospitalizados en Geriatría, procedentes de residencias de ancianos o residentes en la comunidad DBI y ARS Función cognitiva y estado funcional. Durán et al134 2013 Revisión sistemática - - Durán Desarrollo de una escala que incluye 7 escalas ya publicadas. Kersten et al146 2013 Ensayo clínico 87 Pacientes >73 años, frágiles e institucionalizados ADS y Chew Función cognitiva Kersten et al135 2013 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 87 Pacientes >73 años, frágiles e institucionalizados ADS y Chew Función cognitiva y estado funcional. Mangoni et al136 2013 Estudio observacional, analítico, prospectivo y transversal 71 Pacientes >65 años, hospitalizados a la espera de intervención quirúrgica tras fracturas de cadera ARS, ADS,ACB y DBI Mortalidad Pasina et al115 2013 Estudio observacional, analítico, prospectivo y transversal 1380 Pacientes >65 años con múltiples patologías, polimedicado, ACB y ARS Función cognitiva y estado funcional Resultados y Discusión 114 hospitalizados en Medicina Interna o Geriatría Dispennette et al150 2014 Estudio observacional, analítico, retrospectivo y transversal 229 Pacientes >65 años, vulnerables DBI y ARS Reingreso hospitalario ACB: Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ADS: Anticholinergic Drug Scale, ARS: Anticholinergic Risk Scale, CrAS: Clinician-Rated Anticholinergic Scale,ABC: Anticholinergic Burden Classification, ALS: Anticholinergic Load Scale, AAS: Anticholinergic Activity Scale, DBI: Drug Burden Index. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 115 5.1.2. Análisis de los resultados obtenidos en la revisión 5.1.2.1. Identificación de escalas de riesgo anticolinérgico Se identificaron un total de 10 escalas anticolinérgicas: Durán 2013, ACB, ADS, ARS, Chew 2008, CrAS, Anticholinergic Burden Classification (ABC), Anticholinergic Load Scale (ALS), Anticholinergic Activity Scale (AAS) y DBI. Las principales características se recogen en la Tabla 8. Este trabajo pone de manifiesto la gran variedad de escalas anticolinérgicas desarrolladas recientemente (años 2006-2013). En cuanto a la metodología empleada para el desarrollo de cada una de ellas, y, por tanto, en la lista de fármacos anticolinérgicos a incluir en ellas, la mayoría se basaron en escalas previamente publicadas, y/o la revisión teórica de fármacos con actividad anticolinérgica conocida y opiniones de expertos sobre su experiencia clínica con los fármacos anticolinérgicos estudiados. Diferente fue el caso de Chew 2008, escala basada en un estudio in vitro con radiorreceptores95. Así, midieron la actividad anticolinérgica en 107 fármacos, los más frecuentemente prescritos a pacientes mayores. A pesar de ser una escala elaborada con una base experimental y, por consiguiente, con gran valor de evidencia para utilizarla en pacientes, tiene algunas limitaciones. Una de las más importantes fue eludir metabolitos de algunos fármacos con unión a receptores muscarínicos conocida (por ejemplo, clozapina, oxibutinina y tolterodina). Tampoco tuvo en cuenta aquellos fármacos que, si bien no mostraron actividad anticolinérgica en el análisis in vitro, sus metabolitos tenían afinidad por receptores muscarínicos. Esta variabilidad en el procedimiento de elaboración de las escalas repercute directamente en los medicamentos incluidos en cada una de ellas (que van desde 27 en ABC hasta 128 medicamentos en la lista original de DBI), y a la diferencia en la puntuación que se atribuyen a cada uno de ellos. Por ejemplo, furosemida se considera en ACB, AAS, Chew y ADS con una puntuación de 1, mientras que ABC lo considera con Resultados y Discusión 116 3, la escala ARS no la incluye y Durán descarta su actividad anticolinérgica y otorga una puntuación de 0. Por otro lado, es notable la ausencia de ciertos fármacos considerados clásicamente de tipo anticolinérgico como biperideno, un fármaco antiparkinsoniano con una incuestionable actividad anticolinérgica (no disponible en Estados Unidos), mientras que otros del mismo grupo (prociclidina y trihexifenidilo) se incluyen con puntuaciones altas. Asimismo, es importante mencionar la ausencia de tiotropio, ampliamente utilizado en nuestro país, y que ipratropio solo esté incluido en la escala AAS y en la escala de Durán, la cual fue desarrollada como una lista única de medicamentos anticolinérgicos basada en siete escalas de riesgo. Sorprendentemente, la escala ADS no incluye ipratropio y tiotropio que ejercen su actividad farmacológica bloqueando directamente receptores muscarínicos, pero si incluye salmeterolfluticasona. A su vez, también destaca la falta de algunos fármacos comercializados más recientemente como paliperidona, que probablemente comparte propiedades anticolinérgicas similares a risperidona que, si está incluida en las escalas ACB, ARS, ALS, CrAS, Durán y DBI. Esto pone de manifiesto dos aspectos importantes. En primer lugar, adaptar las escalas anticolinérgicas a un país o a una población determinada, ya que no considerar fármacos con una clara actividad anticolinérgica comercializados y con una alta frecuencia de uso en pacientes mayores, repercute directamente en la estimación del riesgo anticolinérgico. En segundo lugar y por el mismo motivo, la actualización periódica para no hacer exclusiones importantes de fármacos con propiedades anticolinérgicas. Respecto a la validación de las escalas anticolinérgicas, es decir, a la verificación de la utilidad de cada una por parte de sus autores, se observó que la mayoría (8/10) sí fueron validadas mediante diferentes metodologías. En 6/10 escalas anticolinérgicas, sus autores realizaron un estudio para evidenciar la utilidad de estas aplicándolas a una cohorte de pacientes concreto. Así, determinaron la relación entre carga anticolinérgica y variables clínicas determinadas, mayoritariamente deterioro cognitivo. Uno de los estudios más relevantes tanto por su elevado tamaño muestral (n=3075), como por sus importantes resultados en salud, fue el del Hilmer et al y su escala DBI, la cual demostró relación significativa tanto con deterioro cognitivo como con deterioro funcional105. Por Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 117 otro lado, en 2/10 escalas anticolinérgicas, se comprobó la relación con la actividad anticolinérgica sérica en pacientes con delirium en un caso y mediante un bioensayo con radiorreceptores in vitro en otro. Las dos escalas anticolinérgicas no validadas fueron Durán 2013134 y ACB104. En el primer caso, se trata de una lista uniforme de fármacos extraídos de siete escalas, previamente publicadas y validadas. En el caso de ACB es de una de las escalas más utilizadas en poblaciones de edad avanzada con diferentes características, en las cuales se han obtenido resultados tan importantes como asociación significativa con deterioro cognitivo, deterioro funcional e incluso mortalidad99, 115. Además, existe una actualización posterior (2012) no recogida en el presente trabajo, al no encontrarse publicada en la literatura, como sí lo está la versión inicial. Por otra parte, se revisó la vía de administración de los fármacos referida en las escalas anticolinérgicas. Resulta importante conocer esta particularidad, puesto que puede influir en la actividad anticolinérgica en mayor o menor medida. En este sentido, se sobreentiende que la vía de administración habitual es la vía oral. No obstante, se recogieron todas las observaciones realizadas por cada autor en la Tabla 8. Durante el proceso de revisión, se comprobó que existía cierta confusión respecto al origen de la escala CrAS. Inicialmente, se desarrolló por Han et al en 2001, para conocer la gravedad de los síntomas de delirium en pacientes mayores100 (la lista incluía 340 fármacos). En 2006, se modificó por Carnahan et al y cambiaron el nombre original: ADS102. Además, se validó mediante la determinación de la actividad anticolinérgica sérica en pacientes mayores. Por otro lado, Han et al en 2008, desarrolló otra relación de fármacos basada en la CrAS original, aunque más reducida (60 fármacos en total), con valor predictivo demostrado de deterioro cognitivo103. En la presente revisión, se han descrito ADS y CrAS versión 2008 por cumplir los criterios de inclusión. Por tanto, se debe tener en cuenta que, aunque son dos escalas diferentes, ambas tienen un origen común. Resultados y Discusión 118 Por último, cabe destacar las diferencias y particularidades de la escala DBI, tal y como se anticipaba en el apartado de “Metodología”. En primer lugar, se trata de una herramienta que evalúa, no sólo el riesgo anticolinérgico, sino también sedante, mediante una fórmula matemática sencilla. Para el desarrollo de la ecuación, se asumió que, los efectos anticolinérgicos y sedantes de diferentes fármacos, eran aditivos de forma lineal99. Así, la fórmula original fue la siguiente105: E/α=∑D/DR50+D Donde los parámetros de la ecuación representan: E: efecto farmacológico. α: constante de proporcionalidad. D: dosis diaria del fármaco. DR50: dosis diaria para alcanzar el 50% del máximo efecto en estado estacionario. Debido a que DR50 era un término difícil de obtener, y por la necesidad de normalizarlo, se reconsideró sustituyéndolo por δ, quedando la siguiente fórmula: Carga total=∑D/δ+D Así, δes la dosis diaria mínima efectiva o dosis mínima registrada en el país. Dicho valor δ fue una estimación de DR50, de manera que asume que una dosis registrada debe tener cierta eficacia123. Esta premisa permite ser flexibles, ya que el valor δ puede cambiar según la agencia reguladora de cada país. Se puede citar como ejemplo lo siguiente: diazepam tiene una dosis mínima registrada de 4 mg en Estados Unidos (también en nuestro país) y de 5 mg en Australia138. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 119 Respecto a los fármacos considerados anticolinérgicos y/o sedantes, se elaboró una lista de aquellos utilizados con mayor frecuencia en pacientes mayores. Estos medicamentos se extrajeron de dos manuales: Mosby’s Drug Consult yPhysicians’ Desk Reference105. Dado que la fórmula podía ser aplicada a cualquier fármaco con actividad anticolinérgica y/o sedante, el número de medicamentos incluidos puede variar. Una de las limitaciones de DBI, es la dificultad para discernir entre fármaco anticolinérgico o sedante. Además, muchos de los fármacos considerados en la escala DBI tienen efectos tanto anticolinérgicos como sedantes. Por tanto, para el presente estudio se analizará la carga anticolinérgica y/o sedante de forma global (de aquí en adelante, se utilizará el término carga total que, referido a DBI, englobará exposición anticolinérgica y/o sedante). Otra limitación, es la propia estimación del DE50, ya que no tiene en cuenta aquellos pacientes con cambios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos. Todos los fármacos se consideran equivalentes, lo que puede llegar a sobreestimar o subestimar el efecto de la medicación en estos pacientes. Resultados y Discusión 120 Tabla 8: Características de las escalas anticolinérgicas identificadas. AUTOR (AÑO) ESCALA METODOLOGÍA DE SELECCIÓN Y CLASIFICACION DE LOS FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS Nº DE FÁRMACOS INCLUIDOS CLASIFICACIÓN DEL POTENCIAL ANTICOLINÉRGICO DE LOS FÁRMACOS VÍA DE ADMINSITRACIÓN CONSIDERADA VALIDACIÓN (SI/NO) POBLACIÓN EN LA QUE SE HA VALIDADO BASE PARA LA VALIDACIÓN Carnahan et al (2006) ADS Basada en una escala publicada (Clinician-Rated Anticholinergic Score-modified version) y opiniones de expertos. 117 Numérico:0-3 En su lista, especifica algunos fármacos por vía nasal, oftálmica y tópica (por ejemplo, ketotifeno oftálmico con puntuación 1). SI Pacientes de edad avanzada en centros de cuidados a largo plazo Actividad anticolinérgica sérica. Ancelin et al (2006) ABC Revisión de la actividad anticolinérgica sérica mediante ensayos publicados con radiorreceptores y opiniones de expertos. 27 Numérico:.0-3 Aclara que tiene en cuenta el modo de administración del fármaco (tópico, nasal, oral, etc), sin embargo, no se ve reflejado en la lista. SI Pacientes >60 años en centros de larga estancia y sin demencia Aplicado a la población de estudio: función cognitiva y evaluación neurológica. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 121 Hilmer et al (2007 y 2009) DBI Desarrollo de una fórmula por un grupo de expertos mediante un modelo aditivo simple. 128** Fórmula: 0, <1y >1. Especifica la vía oral y tópica con parches transdérmicos en algunos fármacos. SI Pacientes de edad avanzada Aplicado a la población de estudio: estado físico y rendimiento cognitivo. Boustani et al (2008) ACB Revisión sistemática de fármacos con actividad anticolinérgica y opiniones de expertos. 88 Numérico: 1-3: No se especifica NO - - Rudolph et al (2008) ARS Revisión de fármacos con potenciales efectos anticolinérgicos y opiniones de expertos. 49 Numérico:.0-3 Especifica que no considera los fármacos tópicos. SI Pacientes>65 años en centros de larga estancia y atención primaria Aplicado a la población de estudio: registro de reacciones adversas. Chew et al (2008) Chew Análisis in vitro de actividad anticolinérgica mediante radiorreceptores. 107 Categórica: 0, 0/+,+ ,++ y +++ Aclara que sólo engloba fármacos orales. SI Fármacos prescritos en pacientes mayores Actividad anticolinérgica in vitro Resultados y Discusión 128 Mortalidad - HR 1.17 (IC95% 0.72, 1.90) p= 0.52 ARS Rudolph et al (2008) Pacientes >65 años en Geriatría y de Atención Primaria (N=249) Incidencia de reacciones adversas anticolinérgicas + Cohorte retrospectiva RR 1.3 (IC95% 1.1, 1.6) c=0.74 y prospectiva RR 1.9 (IC95% 1.5, 2.5) c=0.77 Pasina et al (2013) Pacientes >65 años con múltiples patologías, polimedicado, hospitalizados en Medicina Interna o Geriatría (N=1380) Estado funcional: Índice de Barthel Estado cognitivo: The Short Blessed Test + + “Expuestos” 79.0 (IC95% 74.9, 83.0) vs “No expuestos” 85.2 (IC95% 84.0, 86.4) p=0.006 “Expuestos” 9.7 (IC95% 8.4, 10.9) vs “No expuestos” 8.3 (IC95% 7.9, 8.7) p=0.04f Bostock et al (2013) Pacientes de edad avanzada, hospitalizados procedentes o no de residencias de ancianos (N=271) Estado funcional: Índice de Barthel Estado cognitivo: Abbreviated Mental Test - - RR 1.16 (0.086, 1.59) p=0.32 Coeficiente de correlación -0.049 p=0.423 Dispennette et al (2014) Pacientes >65 años, vulnerables (N=229) Riesgo de reingreso hospitalario + “ARS en pacientes con reingresos” 1.16±1.14 vs “ARS en pacientes sin reingresos” 0.53±1.45 p=0.0008 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 129 Koshoedo et al (2012) Pacientes >65 años, en rehabilitación ortopédica (N=117) Duración de la estancia Estado físico: Índice de Barthel - + Tasa de incidencia 0.98 (0.94, 0.92) p=0.27 IRR 0.97 (IC95% 0.95, 0.99) p=0.008 Mangoni et al (2013) Pacientes >65 años, hospitalizados en espera de intervención quirúrgica tras fracturas de cadera (N=71) Mortalidad +g HR 2.2 (IC 95% 1.2, 3.7) p=0.006 Lowry et al (2011) Pacientes >60 años, hospitalizados en Geriatría, frágiles y con multimorbilidad (N=362) Estado funcional: Barthel Index Duración de la hospitalización Mortalidadh + - + OR 0.71 (IC95% 0.59, 0.86) p=0.001 HR 1.02 (IC95% 0.88, 1.17) p= 0.82 HR 3.66 (IC95% 1.70, 7.89) p= 0.001 ADS Carnahan et al (2006) Pacientes de edad avanzada en residencias de ancianos (N=297) Actividad anticolinérgica sérica + R2= 0.0947, p <0.0001 Kersten et al (2013) Pacientes >73 años, frágiles, en residencias de ancianos (N=87) Estado cognitivo: The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) Mini-Mental State Examination - - Diferencia entre medias 0.54 (IC95% −0.91, 2.05) p=0.48i Diferencia entre medias 0.39 (IC95% −0.96, 1.75) p=0.57 Resultados y Discusión 130 Kersten et al (2013) Pacientes >73 años, frágiles, en residencias de ancianos (N=87) Estado cognitivo: Mini Mental State Examination Estado funcional: Barthel’s Index of Activity of Daily Living - - Beta -0.1 (IC95% -3.4, 3.1) p>0.05 (ADS>6) Beta 19.11 (IC 95% 0.2, 30.4) p>0.05 (ADS>6) Mangoni et al (2013) Pacientes >65 años, hospitalizados en espera de intervención quirúrgica tras fracturas de cadera (N=71) Mortalidad - HR 1.2 (IC95% 0.9, 1.6) p=0.15 ACB Mangoni et al (2013) Pacientes >65 años, hospitalizados en espera de intervención quirúrgica tras fracturas de cadera (N=71) Mortalidad - HR 1.1 (IC95% 0.7, 1.8) p= 0.63 Fox et al (2011) Pacientes >65 años en residencias de ancianos o no (N=13004) Mortalidad Estado cognitivo: Mini-Mental State Examination + + OR 1.68 (IC95% 1.30, 2.16) p<0.001 0.33 (IC95% 0.03, 0.64) p=0.03j Pasina et al (2013) Pacientes >65 años con múltiples patologías, polimedicado, hospitalizados en Medicina Interna o Geriatría (N=1380) Estado funcional: Índice de Barthel Estado cognitivo: The Short Blessed Test + + “Expuestos” 83.5 (IC95% 81.9, 85.0) vs “No expuestos” 86.3 (IC95% 84.4, 88.1) p = 0.03 "Expuestos" 8.9 (IC95% 8.4, 9.4) vs "No expuestos" 7.8 (IC95% 7.2, 8.4) p= 0.006f Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 131 ABC Ancelin et al (2006) Pacientes >60 años, en residencias de ancianos y sin demencia (N=372) Estado cognitivok + OR 5.12 (IC95% 1.94, 13.51) p= 0.001) AAS Ehrt et al (2010) Pacientes de edad avanzada con enfermedad de Parkinson (N=235) Estado cognitivo: Mini-Mental State Examination + Beta 0.229, p=0.04 ALS Sittironnarit et al (2011) Pacientes >60 años. Tres grupos: adultos sanos, con leve deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer (N=1112) Estado cognitivo: Test de Stroop +l F= 8.285, p = 0.004 CrAS Han et al (2008) Pacientes varones >65 años de Atención Primaria y con Hipertensión Arterial (N=544) Estado funcional: The Instrumental Activity of Daily Living Scale Estado cognitivo: Hopkins Verbal Recall Test +m +m Beta 0.10 (IC95% 0.04, 0.17) p=0.001 Beta 0.32 (IC95% 0.05,0.58) p=0.02 ACB: Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ADS: Anticholinergic Drug Scale, ARS: Anticholinergic Risk Scale, CrAS: Clinician-Rated Anticholinergic Scale, ABC: Anticholinergic Burden Classification, ALS: Anticholinergic Load Scale, AAS: Anticholinergic Activity Scale, DBI: Drug Burden Index. (+) Asociación entre la carga anticolinérgica calculada y el resultado clínico (-) No hubo asociación entre la carga anticolinérgica calculada y el resultado clínico. (a) Valor beta: un aumento de 1 unidad en la puntuación DBI (equivalente a la exposición a 2 o más medicamentos anticolinérgicos y sedantes a la dosis mínima efectiva) pronosticó una disminución en la puntuación de The Short Performance Physical Battery de 1.28 (peor rendimiento), que ha demos-trado ser clínicamente significativa. (b) La medida de equilibrio forma parte de una batería de pruebas físicas del test Short Physical Per-formance Battery. Así, la prueba de equilibrio puntúa un máximo de 5 puntos y a mayor puntuación, mejor rendimiento. (c) En análisis univariante se observó que un aumento de DBI se asoció con una disminución signifi-cativa de la velocidad de la marcha, sin embargo, en el análisis multivariante, perdió la significación estadística. (d) A mayor puntuación en la escala Health, Aging, and Body Composition physical function Score, mejor rendimiento físico. (e) A mayor puntuación en Digit Symbol Substitution Test, mejor función cognitiva. (f) Análisis bivariante (g) Análisis multivariante, mortalidad a 3 meses. (h) En pacientes con hiponatremia. (i) Tras 8 semanas de la intervención, la diferencia de medias ajustada en el recuerdo inmediato fue de 0.54 palabras entre el grupo de intervención (pacientes a los que se les reduce la carga anticolinérgica) y el control (pacientes a los que no se les reduce la carga anticolinérgica). (j) La Resultados y Discusión 132 toma de fármacos anticolinérgicos se asocia con una disminución de 0,33 en el Mini-Mental State Examination, es decir, un empeoramiento, que aquellos que no tomaron fármacos anticolinérgicos. (k) Hubo asociación en los siguientes ítems: tiempo de reacción, atención, retraso en la memoria no verbal, memoria narrativa, construcción visuoespacial y tareas de lenguaje. No hubo asociación en tareas de razonamiento, memoria de listas de palabras inmediata y diferida y la memoria implícita. (l) En el grupo de adultos sanos. (m) Un aumento de 1 punto en la escala supuso un deterioro en cada variable. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 133 5.1.3. Conclusiones de la revisión sistemática Esta revisión pone de manifiesto el elevado número de escalas anticolinérgicas para estimar el riesgo anticolinérgico existente en la literatura, así como la elevada variabilidad en el método y procedimiento de elaboración de cada una. En consecuencia, aunque todas están elaboradas con el mismo objetivo, el resultado obtenido por cada una de ellas puede variar cuando se aplica a un mismo paciente, según los fármacos considerados anticolinérgicos y la puntuación que cada escala atribuye a cada fármaco. Así, los resultados en salud más frecuentemente analizados en los trabajos seleccionados son el estado cognitivo y funcional, con los cuales se ha visto asociación entre carga anticolinérgica y un empeoramiento de ambos ítems, no sin controversias en algunos trabajos donde no se demostraba dicha relación. La escala DBI fue la que reunía el mayor número de trabajos de campo, algunos de ellos analizando el resultado en salud más importante como es la mortalidad, obteniendo resultados contradictorios. A pesar del número tan elevado de escalas anticolinérgicas publicadas, no existen estudios que las hayan aplicado todas en una misma población de pacientes para compararlas, detectar discrepancias y similitudes entre ellas en cuanto a resultados de salud se refiere. Por tanto, es imprescindible analizar y comparar la utilidad de cada escala anticolinérgica en la identificación de pacientes con alto riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos, aplicándose sobre una misma y amplia población de PP y, así, analizar la relación entre exposición anticolinérgica y diferentes variables clínicas. 5.1.4. Actualización de la revisión sistemática Tras la finalización de la revisión sistemática realizada en 2014, se han publicado multitud de trabajos sobre escalas anticolinérgicas. Se ha realizado una actualización de la revisión sistemática en la actualidad (2018) para detectar posibles escalas nuevas que cumplan con los criterios de inclusión establecidos en nuestra revisión sistemática. Resultados y Discusión 134 Aunque no se procede a profundizar en cada uno de los trabajos recientemente localizados, sí se detalla a continuación en qué consisten las últimas escalas anticolinérgicas creadas, aplicables a nuestra población de estudio. Se han identificado tres escalas anticolinérgicas, de las cuales, sólo una de ellas es una lista de fármacos siguiendo con el modelo clásico de escalas anticolinérgicas, las otras dos están basadas en la DBI. En 2015 Gray et al desarrolló una fórmula similar a DBI para calcular la exposición a fármacos anticolinérgicos. En ella, tiene en cuenta tanto la dosis prescrita como la duración de todo el tratamiento (Figura 9). En la relación de fármacos considerados anticolinérgicos solo tiene en cuenta los de alta potencia según la escala de Durán y basándose en trabajos de farmacología151. SDD: dosis diaria estandarizada. TSDD: dosis diaria estandarizada total. Por otro lado, en 2017 se publicó la escala MARANTE, también similar a DBI pero más compleja. La carga anticolinérgica se calcula multiplicando los valores de potencia y la dosis diaria de cada medicamento. Para determinar la potencia se basa en la escala de Durán y para la dosis tiene en cuenta un espectro de dosificación. En su lista incluye 41 fármacos152. Utilizada en una cohorte de ancianos mostró que al utilizar esta escala aquellos pacientes con mayor exposición anticolinérgica presentaron mayor riesgo de mortalidad y hospitalización153. Figura 9: Ejemplo del cálculo realizado para calcular la carga anticolinérgica en el trabajo de Gray et al. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 135 Por último, la escala anticolinérgica más reciente encontrada hasta el momento es la desarrollada por Kiesel et al en 2018. Se trata de una lista que intenta incluir todos los fármacos de las escalas anticolinérgicas publicadas con el objetivo de homogeneizar las diferencias encontradas en cada una de ellas. Realiza un trabajo similar a Durán et al, aunque indica en todo momento que está desarrollada para el uso de prescriptores de Alemania adaptándola a su población. Para ello realiza una actualización de los fármacos que están disponibles en este país. Incluye un total de 548 fármacos154. Hasta el momento no se han localizado trabajos de campo con estas escalas más allá de estos estudios y todos concluyen que dichas herramientas necesitan ser validadas. 5.2. RESULTADOS DE LA FASE 2: DISEÑO, DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UNA HERRAMIENTA WEB PARA EL CÁLCULO DE LA CARGA ANTICOLINÉRGICA 5.2.1. Desarrollo de la herramienta web La creación de la herramienta web se llevó a cabo como parte del presente trabajo de tesis doctoral y contando con el apoyo del Grupo de Investigación de Farmacoterapia y Cronicidad de Sevilla155. El desarrollo técnico de la herramienta web se llevó a cabo por una empresa externa llamada Talemnology® dedicada a la transferencia al mercado en forma de medical devices, de resultados de investigación generados por grupos de investigación clínica o de bioingeniería con clara viabilidad técnica y económica. El desarrollo de la herramienta se realizó en tres fases, revisando en primer lugar un borrador de la herramienta, posteriormente la versión preliminar y, por último, antes de difundirla, validación de la versión final. Resultados y Discusión 136 5.2.1.1. Elaboración del borrador de la herramienta web En primer lugar, se elaboró una base de datos en Microsoft Excel® que sirvió de soporte a la herramienta web para la función de calculadora (Anexo 7). De esta forma, se fue creando minuciosamente un archivo fuente con todos los medicamentos incluidos en cada una de las escalas anticolinérgicas. A cada fármaco se le otorgaron las puntuaciones establecidas por cada una de las escalas de riesgo anticolinérgico de manera que, cada línea correspondía a un fármaco y cada columna a la puntuación establecida por la escala. DBI, al ser distinta al resto de escalas, incorpora otros datos al archivo fuente. La fórmula de DBI utiliza la dosis diaria mínima registrada o autorizada en el Formulario Nacional como una estimación de la dosis requerida para proporcionar el 50% del efecto máximo123. DBI se ha calculado y validado frente a una variedad de resultados clínicos en diferentes continentes, países y escenarios, incluidos los Estados Unidos105, Australia156, el Reino Unido141, y Finlandia113. Por tanto, con objeto de adaptar esta información a nuestro medio, se realizó una revisión de los fármacos considerados como anticolinérgicos y/o sedantes por el autor para determinar la dosis diaria mínima efectiva establecida en nuestro país. Para ello, se examinaron las fichas técnicas de los fármacos en la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios122 recogiendo la dosis diaria mínima registrada. Finalmente, se añadieron a la base de datos los fármacos con actividad anticolinérgica y/o sedante considerados por DBI y el valor de “dosis diaria mínima recomendada”. A continuación, en la Tabla 10, se detallan los fármacos considerados en DBI y su valor delta revisados y adaptados a nuestro país. Tabla 10: Listado de fármacos incluidos en DBI y la "dosis mínima recomendada" o valor δ correspondiente a cada uno. FÁRMACOS INCLUIDOS EN DBI Valor δ (mg) Alfuzosina 7.5 Alprazolam 0.5 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 137 Amitriptilina 25 Aripiprazol 10 Asenapina 10 Baclofeno 15 Benztropina 0.5 Bromfeniramina 9 Bromocriptina 1.25 Buspirona 10 Carbamazepina 200 Cetirizina 10 Ciclobenzaprina 20 Ciproheptadina 4 Citalopram 10 Clomipramina 10 Clonazepam 1.5 Clonidina 0.15 Clorazepato 5 Clordiazepoxido 5 Clorfeniramina 4 Clorpromazina 25 Clozapina 12.5 Codeína 28.7 Dexclorfeniramina 6 Dextrometorfano 60 Diazepam 4 Diciclomina=Dicicloverina 5 Difenhidramina 50 Dimenhidrinato 50 Disopiramida 400 Doxazosina 1 Doxepina 25 Doxilamina 12.5 Escitalopram 10 Fenelzina 15 Fenitoína 300 Fenobarbital 50 Fentanilo transdérmico 0.012 Fesoterodina 4 Flavoxato 200 Fluoxetina 20 Flurazepam 30 Gabapentina 300 Haloperidol 1.5 Hidromorfina 4 Resultados y Discusión 144 La versión final de la herramienta web quedó disponible para su uso libre y gratuito en mayo de 2016. A continuación, se muestra la portada de la versión final de la herramienta web, nombrada finalmente como Anticholinergic Burden Calculator157 (Figura 10). 5.2.2. Funcionalidad de la Anticholinergic Burden Calculator Para hacer uso de la herramienta web, el único requerimiento para el usuario es que debe registrarse para obtener una contraseña. A continuación, se resumen las funciones que tiene disponible la herramienta web: 1. Cálculo de carga anticolinérgica. Es la pantalla donde se introducen los fármacos que toma el paciente para realizar el cálculo de la carga anticolinérgica total. Para ello, se muestra una caja de búsqueda donde se encuentran todos los fármacos considerados como anticolinérgicos por las diez escalas identificadas en la revisión sistemática. En el caso de fármacos anticolinérgicos y/o sedantes incluidos en la DBI, se debe introducir la dosis total diaria Figura 10: Portada de la herramienta web “Anticholinergic Burden Calculator”. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 145 que recibe el paciente de dicho fármaco. Por ejemplo, un paciente que toma clorazepato 5 mg cada 12 horas, se debe indicar una dosis total de 10 mg. Es importante resaltar que la introducción de los fármacos anticolinérgicos que toma el paciente se realiza una sola vez. De esta forma, una vez identificados todos los medicamentos, solo habría que seleccionar el botón de “Calculate” para que el cálculo se realice con las diez escalas anticolinérgicas a la vez. A continuación, se muestra un ejemplo de la pantalla donde se realiza la selección de los fármacos anticolinérgicos y/o sedantes que toma un paciente (Figura 11). Figura 11: Ejemplo del procedimiento de selección de fármacos en la herramienta web. Resultados y Discusión 146 2. Resultados del cálculo de carga anticolinérgica. Los resultados se ofrecen al usuario con tres tablas y un gráfico. En la primera tabla se muestra la carga anticolinérgica total y la interpretación del riesgo anticolinérgico según los autores de las nueve escalas anticolinérgicas que comparten el mismo procedimiento de cálculo (es decir, todas excepto DBI que se presenta por separado). Además, para facilitar la lectura de los resultados, el riesgo se muestra con un código de colores de forma que, el rojo corresponde a alto riesgo anticolinérgico, amarillo a riesgo anticolinérgico medio y verde a bajo riesgo anticolinérgico. En la segunda tabla, se pueden consultar los fármacos que hemos introducido y la puntuación que tiene asignada por cada escala anticolinérgica. De esta forma, se puede tomar como referencia para la optimización del tratamiento, por ejemplo, aquellos fármacos que puntúen más alto. En la tercera tabla se muestran los datos según la escala DBI con sus respectivas dosis introducidas previamente, así como el riesgo anticolinérgico y/o sedante asociado a esta escala. Por último, se muestran los mismos datos de carga anticolinérgica total en forma de gráfico, con el fin de observar rápidamente cuál de las escalas anticolinérgicas puntúa más alto. Desde esta misma sección, existe la posibilidad de volver a la pantalla principal y continuar con la introducción de los fármacos, así, en caso de querer modificar alguno, no se pierde la selección de medicamentos que se había realizado. Todos los datos del cálculo realizado se pueden exportar en un informe en formato PDF o en Excel®. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 147 3. Histórico de pacientes. Con la herramienta web, existe la posibilidad de llevar un registro de pacientes con los cálculos realizados a cada uno de ellos. Para ello, previamente se deben registrar los datos del paciente nuevo introduciendo un código anonimizado, fecha de nacimiento y observaciones. De esta forma, todos los cálculos que se realicen en este paciente quedarían almacenados y con posibilidad de editarlos en cualquier momento. A continuación, se muestra, primero, un ejemplo de un paciente registrado y, segundo, el histórico de cálculos realizados para dicho paciente (Figura 13). Figura 12: Ejemplo de resultados finales emitidos por la herramienta web Resultados y Discusión 148 Figura 13: Ejemplo de la sección de histórico de pacientes. 5.2.3. Divulgación de la Anticholinergic Burden Calculator Se propuso un plan de divulgación para dar a conocer la herramienta web a la comunidad científica. Se planificaron las siguientes estrategias de difusión: A nivel local, se presentó en el Servicio de Farmacia del HUVR mediante una sesión clínica y en las I Jornadas Conjuntas de Unidades de Farmacia Hospitalaria y Centros Socio-Sanitarios, celebrada en Sevilla en 2018, presentándolo en un taller. A nivel autonómico, se contactó con el Observatorio para la Seguridad del Paciente de la Agencia de Calidad Sanitaria de Andalucía cuya publicación se realizó en octubre de 2016158. Además, se incluyó en el “Proyecto Zinkinn” cuya plataforma impulsa proyectos innovadores a través de la grabación de un video sobre la herramienta159. A nivel nacional, se difundió mediante correo electrónico masivo a los socios de la SEFH. Se presentó en varias comunicaciones a Congresos Nacionales de Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 149 Atención al Paciente Crónico y SEFH. Se publicó un manuscrito en la revista de Farmacia Hospitalaria160. A nivel internacional, a través de la publicación en la revista nacional, se divulgó a nivel internacional por encontrarse indexada y tener el abstract disponible en Pubmed. Por otro lado, se presentó una comunicación en el Congreso Internacional European Association of Hospital Pharmacists. De forma paralela, la empresa Talemnology llevó a cabo un trabajo de difusión en redes sociales de forma activa. Existen citas a la herramienta en blogs y miembros del equipo investigador han presentado en varias ocasiones ponencias con citas a la herramienta. 5.2.4. Registro de la propiedad intelectual El registro de la propiedad intelectual fue realizado el 10 de mayo de 2017, con número de registro RPI 201799901593003. 5.2.5. Primera actualización de la herramienta Anticholinergic Burden Calculator Tras varios meses en funcionamiento, se realizó una actualización recopilando algunas sugerencias propuestas por los usuarios, subsanando erratas, mejorando aspectos formales e incorporando versiones más actualizadas de algunas escalas anticolinérgicas (ADS y DBI). La escala ACB actualizada no pudo ser incorporada por motivos de derechos de autor. La versión actualizada de la calculadora estuvo disponible en septiembre de 2017. La principal mejora aportada es la facilidad para introducir los datos con fármacos que puntúen en DBI, ya que se incorporó un nuevo campo para la dosis de fármaco (inexistente en la versión inicial). La aceptación por parte de los usuarios es cada vez mayor, sobre todo con la última actualización y el trabajo de difusión para darla a conocer entre la comunidad científica. Resultados y Discusión 150 5.3. RESULTADOS DE LA FASE 3: ESTUDIO DE LA EXPOSICIÓN A FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS EN UNA COHORTE DE PP 5.3.1. Caracterización de pacientes incluidos Para el presente estudio, se localizaron los PP incluidos en el proyecto IMPACTO, en el cual realizaron el cálculo del tamaño muestral de forma exigente y rigurosa. Se detalla a continuación, el cálculo del tamaño muestral del proyecto IMPACTO. Así, para conseguir una reducción absoluta de 10 puntos en el resultado de eficacia primaria (reducción de la mortalidad del 40% en la cohorte no intervenida histórica al 30% en el grupo de intervención objeto de estudio del proyecto IMPACTO), y asumiendo una potencia del 80% y una probabilidad de error alfa=0.05, utilizando el test de dos colas, el número necesario de pacientes a incluir resulta en 378. Contando con un porcentaje de pérdidas máximo tolerable del 15% durante el seguimiento, el tamaño muestral resultante ajustado a las pérdidas sería= 378 x (1/1-0.15)= 445 pacientes. En total se incluyeron 420 pacientes en el proyecto IMPACTO. Para el presente estudio, se intentó seleccionar de forma ambiciosa, todos los PP posibles del proyecto IMPACTO. Finalmente, se incluyeron un total de 336 PP. El principal motivo de pérdida de muestra fue la presencia de enfermedad de Alzheimer o demencia grave (50 pacientes), uno de los criterios de exclusión del presente estudio. El resto se debe a falta de información requerida para completar el análisis (fundamentalmente el perfil farmacoterapéutico). 5.3.1.1. Variables demográficas La media de edad fue de 77.6±8.7 años y la mediana, 78, con un máximo de 102 años y un mínimo de 43 años. El 53,6% (n=180) eran varones y el 46.4% (n=156), mujeres. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 151 En el siguiente gráfico (Figura 14) se muestra la distribución de los pacientes según la edad, en su mayoría comprendidos entre 76 y 85 años. Figura 14: Distribución de los pacientes por grupo de edad. Respecto a la relación edad-sexo, el grupo de las mujeres tienen una media de edad de 76.9 ±9.0 mientras que los hombres tienen 77.0 ±8.9, muy similar entre ambos grupos. 5.3.2. Variables clínicas De los 336 pacientes incluidos en el estudio, no fue posible obtener todas las variables clínicas de cada uno de ellos. Así, se recogiendo las puntuaciones del Test de Pfeiffer en 286 pacientes, el Índice de Barthel en 252 pacientes y el Índice de Lawton y Brody en 223 pacientes. Los PP estudiados en la cohorte presentaron una mediana y rango intercuartílico de la función cognitiva de 1 (0-3) según el Test de Pfeiffer y una mediana de estado funcional de 80 (60-95) según el Índice de Barthel y de 3 (1-5) según el Índice de Lawton y Brody. Por otro lado, presentaron una mediana del número de ingresos en los últimos 12 meses de 1 (1-2) y del total de días de ingreso en los últimos 12 meses de 11(6-22) días. Resultados y Discusión 152 Además, el 19% de los PP en la cohorte presentaron caídas y 10% sufrieron episodios de delirium. 5.3.3. Perfil farmacológico 5.3.3.1. Fármacos más frecuentemente prescritos De todos los principios activos registrados en la muestra de PP (un total de 235 fármacos), los diez más utilizados fueron omeprazol, furosemida, insulinas, ácido acetilsalicílico, nitroglicerina, ipratropio, simvastatina, acenocumarol, carvedilol y paracetamol (Tabla 12). Entre ellos, sólo furosemida e ipratropio se consideran fármacos anticolinérgicos. El 85,4% de los PP tenían prescritos furosemida de forma crónica. Tabla 12: Fármacos más frecuentes en pacientes pluripatológicos. FÁRMACOS Nº DE PACIENTES % OMEPRAZOL 296 88.1 FUROSEMIDA 287 85.4 INSULINAS 231 68.7 ACETILSALICILICO ACIDO 221 65.8 NITROGLICERINA 144 42.9 IPRATROPIO 128 38.1 SIMVASTATINA 120 35.7 ACENOCUMAROL 103 30.6 CARVEDILOL 98 29.2 PARACETAMOL 97 28.9 Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 153 5.3.3.2. Fármacos con actividad anticolinérgica Se identificaron los fármacos con actividad anticolinérgica (considerando todos aquellos fármacos clasificados con actividad anticolinérgica por, al menos, una de las escalas anticolinérgicas). Así, el 30.2% del total de fármacos prescritos en la muestra de PP tienen actividad anticolinérgica (71/235). Los diez fármacos anticolinérgicos más frecuentes fueron, por orden decreciente de frecuencia: furosemida (26.3%), ipratropio (11.7%), fluticasona-salmeterol (7.4%), metformina (6.3%), Lorazepam (4.5%), doxazosina (4.0%), digoxina (2.8%), citalopram (2.2%), diltiazem (2.1%) y atenolol (2.0%). A continuación, se detallan los fármacos anticolinérgicos más utilizados en la muestra de PP estudiada, así como el potencial de actividad anticolinérgica que presentan categorizada según las escalas anticolinérgicas identificadas en la revisión sistemática (Tabla 13). Tabla 13: Fármacos anticolinérgicos más frecuentes en PP y su potencial anticolinérgico según la escala anticolinérgica. FÁRMACOS PACIENTES (%) ESCALAS ANTICOLINÉRGICAS ACB ARS Chew ADS AAS ALS CrAS Durán ABC DBI* FUROSEMIDA 85.4 1 0 1 0 1 0 0 0 3 No IPRATROPIO 38.1 0 0 0 0 4 0 0 2 0 No FLUTICASONASALMETEROL 24.1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 No Referencias 256 91. Tune LE, Coyle JT. Serum levels of anticholinergic drugs in the treatment of acute extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry. 1980; 37 (3): 293-7. 92. Brath H, Mehta N, Savage RD, Gill SS, Wu W, Bronskill SE, et al. What is known about preventing, detecting, and reversing prescribing cascades: a scoping review. J Am Geriatr Soc. 2018; 66 (11):2079-85 93. Mulsant BH, Pollock BG, Kirshner M, Shen C, Dodge H, Ganguli M. Serum anticholinergic activity in a community-based sample of older adults: Relationship with cognitive performance. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (2): 198-203. 94. Hori K, Konishi K, Tani M, Tomioka H, Akita R, Kitajima Y, et al. Serum anticholinergic activity: a possible peripheral marker of the anticholinergic burden in the central nervous system in Alzheimer's disease. Dis Markers. 2014; 2014: 7. 95. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, Lehman ME, Greenspan A, Mahmoud RA, et al. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc. 2008; 56 (7): 1333-41. 96. Mulsant BH, Pollock BG, Kirshner M, Shen C , Dodge H, Ganguli M. Serum anticholinergic activity in a community-based sample of older adults: relationship with cognitive performance. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (2): 198-203. 97. Scheife R, Takeda M. Central nervous system safety of anticholinergic drugs for the treatment of overactive bladder in the elderly. Clin Ther. 2005; 27 (2): 144-53. 98. Plaschke K, Kopitz J, Mattern J, Martin E, Teschendorf P. Increased cortisol levels and anticholinergic activity in cognitively unimpaired patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010; 22 (4): 433-41. 99. Kersten H, Bruun T. Anticholinergic Drug Burden in Older People’s Brain. How well is it Measured?. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014; 114 (2): 151-9. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 257 100. Han L, McCusker J, Cole M, Abrahamowicz M , Primeau F, Élie M. Use of medications with anticholinergic effect predicts clinical severity of delirium symptoms in older medical inpatients. Arch Intern Med. 2001; 161 (8): 1099-105. 101. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ. The relationship of an anticholinergic rating scale with serum anticholinergic activities in elderly nursing home residents. Psychopharmacol Bull. 2002; 36: 14-9. 102. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Pollock BG, Culp KR. The Anticholinergic Drug Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with serum anticholinergic activity. J Clin Pharmacol. 2006; 46 (12): 1481-6. 103. Han L, Agostini JV, Allore HG, Abrahamowicz M, Primeau F, Élie M. Cumulative anticholinergic exposure is associated with poor memory and executive function in older men. J Am Geriatr Soc. 2008; 56 (12): 2203-10. 104. Boustani M, Campbell N, Munger S, Maidment I, Fox C. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health. 2008; 4: 311-20. 105. Hilmer SN, Mager DE, Simonsick EM, Cao Y, Ling SM, Windham BG, et al. A Drug Burden Index to define the functional burden of medications in older people. Arch Intern Med. 2007; 167 (8): 781-7. 106. Agar M, Currow D, Plummer J, Seidel R, Carnahan R, Abernethy AP. Changes in anticholinergic load from regular prescribed medications in palliative care as death approaches. Palliat Med. 2009; 23 (3): 257-65. 107. Zimmerman KM, Salow M, Skarf LM, Kostas T, Paquin A, Simone MJ, et al. Increasing anticholinergic burden and delirium in palliative care inpatients. Palliat Med. 2014; 28 (4): 335–41. Referencias 258 108. Welsh TJ, Van der Wardt V, Ojo G, Gordon AL, Gladman JRF. Anticholinergic Drug Burden tools/scales and adverse outcomes in different clinical settings: A systematic review of reviews. Drugs Aging. 2018; 35 (6):523-38. 109. Lampela P, Lavikainen P, Garcia-Horsman JA, Bell JS, Huupponen R, Hartikainen S. Anticholinergic drug use, serum anticholinergic activity, and adverse drug events among older people: a population-based study. Drugs Aging. 2013; 30 (5): 321–30. 110. Low LF, Anstey KJ, Sachdev P. Use of medications with anticholinergic properties and cognitive function in a young-old community sample. Int J Geriatr Psychiatry. 2009; 24: 578–84. 111. Kalisch Ellett LM, Pratt NL, Ramsay EN, Barratt JD, Roughead EE. Multiple anticholinergic medication use and risk of hospital admission for confusion or dementia. J Am Geriatr Soc. 2014; 62 (10): 1916–22. 112. Campbell NL, Boustani MA, Lane KA, Gao S, Hendrie H, Khan BA, et al. Use of anticholinergics and the risk of cognitive impairment in an African American population. Neurology. 2010; 75 (2): 152-9. 113. Gnjidic D, Bell JS, Hilmer SN, Lönnroos E, Sulkava R, Hartikainen S. Drug Burden Index associated with function in community-dwelling older people in Finland: a crosssectional study. Ann Med. 2012; 44 (5): 458-67. 114. Gnjidic D, Le Couteur DG, Naganathan V, Cumming RG, Creasey H, Waite LM, et al. Effects of Drug Burden Index on cognitive function in older men. J Clin Psychopharmacol. 2012; 32 (2): 273-7. 115. Pasina L, Djade CD, Lucca U , Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, et al. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the Anticholinergic Cognitive Burden Scale and anticholinergic risk scale: results from the REPOSI study. Drugs Aging. 2013; 30 (2): 103-12. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 259 116. García-Morillo JS, Bernabeu-Wittel M , Ollero-Baturone M, Aguilar-Guisado M, Ramírez-Duque N, González de la Puente MA, et al. Incidence and clinical features of patients with comorbidity attended in internal medicine areas. Med Clin (Barc). 2005; 125 (1): 5-9. 117. Consejería de Salud y Familias. Plan Andaluz de Atención Integrada a Pacientes con Enfermedades Crónicas [Internet]. PAAIPEC; 2012/2016 (citado 19 jul 2019). Disponible en: https://juntadeandalucia.es/export/drupaljda/PlanAtencEECC.pdf 118. López Álvarez J, Zea Sevilla M, Agüera Ortiz L, Fernández Blázquez MA, Valentí Soler M, Martínez MartínaP. Efecto de los fármacos anticolinérgicos en el rendimiento cognitivo de las personas mayores. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc). 2015; 8 (1): 35-43. 119. The Drug Burden Index Calculator. [Online]. 2016 [cited 19 jul 2019]. Available from: https://drugburdenindex.com/Account/Login?ReturnUrl=%2f. 120. Wharshaw G. Introduction: advances and challenges in care of older people with chronic illness. Generations. 2006; 30 (3): 5-10. 121. Simonson W, Feinberg JL. Medication-related problems in 368 the elderly: defining the issues and identifying solutions. Drugs Aging. 2005; 22 (7): 559-69. 122. Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios. CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS [Internet]. AEMPS; 2017 [citado 2 ene 2017]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm. 123. Hilmer SN, Gnjidic D, Abernethy DR. Drug Burden Index for international assessment of the functional burden of medications in older people. J Am Geriatr Soc. 2014; 62 (4): 791-2. Referencias 260 124. Nieto-Martin D. SEMI. Proyectos de Investigación. Paciente pluripatológico y edad avanzada [Internet]. Sevilla; 2009 [citado 2 febr 2019]. Disponible en: https://www.fesemi.org/grupos/edad-avanzada/proyectos/proyecto-impacto. 125. González Montalvo JL, Rodríguez Mañas L, Ruipérez I. Validación del Cuestionario de Pfeiffer y la escala de incapacidad mental de la Cruz Roja en la detección del deterioro mental en los pacientes externos de un servicio de Geriatría. Rev Esp Geriatr Gerontol 1992; 27. 1992; 27: 129-34. 126. Martínez de la Iglesia J, Dueñas Herrero D, Onís Vilches MC, Aguado Taberné C, Albert Colomer C, Luque Luque R. Adaptación y validación al castellano del cuestionario de Pfeiffer (SPMSQ) para detectar la existencia de deterioro cognitivo en personas mayores de 65 años. Med Clin (Barc). 2001; 117 (4): 129-34. 127. Pfeiffer EA. A short portable mental status questionnaire for the assessment of organic brain deficits in elderly patients. J Am Geriatr Soc. 1975; 23 (10): 433-41. 128. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: The Barthel Index. A simple index of independence useful in scoring improvement in the rehabilitation of the chronically ill. Md State Med J. 1965; 71: 61-5. 129. Baztan JJ, Pérez del Molino J, Alarcón T, San Cristóbal E, Izquierdo G, Manzarbeitia T. Índice de Barthel: instrumento válido para la valoración funcional de pacientes con enfermedad cerebrovascular. Rev Esp Geriatr Gerontol, 1993; 28: 32-40. 130. Cid Ruzafa J, Damián Moreno J. Valoración de la discapacidad física: Índice de Barthel. Rev Esp Salud Pública. 1997; 71: 177-37. 131. Shah S, Vanclay F, Cooper B. Improving the sensitivity of the Barthel Index for stroke rehabilitation. J Clin Epidemiol. 1989; 42 (8): 703-9. 132. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining, and instrumental activities of daily living. Gerontologist. 1969; 9 (3): 179-86. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 261 133. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-83. 134. Durán CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systematic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69 (9): 1485-96. 135. Kersten H, Molden E, Willumsen T, Engedal K, Bruun Wyller T. Higher anticholinergic drug scale (ADS) scores are associated with peripheral but not cognitive markers of cholinergic blockade. Cross sectional data from 21 Norwegian nursing homes. Br J Clin Pharmacol. 2013; 75 (3): 842-9. 136. Mangoni AA, van Munster BC, Woodman RJ, de Rooij SE. Measures of anticholinergic drug exposure, serum anticholinergic activity, and all-cause postdischarge mortality in older hospitalized patients with hip fractures. Am J Geriatr Psychiatry. 2013; 21 (8): 785-93. 137. Sittironnarit G, Ames D, Bush AI, Faux N , Flicker L, Foster J, et al. Effects of anticholinergic drugs on cognitive function in older Australians: results from the AIBL study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011; 31 (3): 173-8. 138. Kouladjian L, Gnjidic D, Chen T, Mangoni A, Hilmer S. Drug Burden Index in older adults: theoretical and practical issues. Clin Interv Aging. 2014; 9: 1503-15. 139. Gnjidic D, Le Couteur D, Abernethy D, Hilmer S. Drug burden index and beers criteria: Impact on functional outcomes in older people living in self-care retirement villages. J Clin Psychopharmacol. 2012; 52 (2): 258-65. 140. Bostock CV, Soiza RL, Mangoni AA. Associations between different measures of anticholinergic drug exposure and Barthel Index in older hospitalized patients. Ther Adv Drug Saf. 2013; 4 (6): 235-45. Referencias 262 141. Lowry E, Woodman RJ, Soiza RL , Hilmer SN, Mangoni AA. Drug Burden Index, physical function and adverse outcomes in older hospitalized patients. J Clin Pharmacol. 2012; 52 (10): 1584-91. 142. Koshoedo S, Soiza RL, Purkayastha R, Mangoni AA. Anticholinergic drugs and functional outcomes in older patients undergoing orthopaedic rehabilitation. Am J Geriatr Pharmacother. 2012; 10 (4): 251-7. 143. Lowry E, Woodman RJ, Soiza RL, Mangoni AA. Associations between the anticholinergic risk scale score and physical function: potential implications for adverse outcomes in older hospitalized patients. J Am Med Dir Assoc. 2011; 12 (8): 565-72. 144. Ancelin ML, Artero S, Portet F, Dupuy AM, Touchon J, Ritchie K. Nondegenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ. 2006; 332 (7539): 455-9. 145. Ehrt U, Broich K, Larsen JP, Ballard C, Aarsland D. Use of drugs with anticholinergic effect and impact on cognition in Parkinson's disease: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81 (2): 160-5. 146. Kersten H, Molden E, Tolo IK, Skovlund E, Engedal K, Wyller TB. Cognitive effects of reducing anticholinergic drug burden in a frail elderly population: a randomized controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013; 68 (3): 271-8. 147. Wilson NM, Hilmer SN, March LM, Cameron ID, Lord SR, Seibel MJ, et al. Associations between drug burden index and physical function in older people in residential aged care facilities. Age Ageing. 2010; 39 (4): 503-7. 148. Wilson NM, Hilmer SN, March LM, Chen JS, Gnjidic D, Mason RS, et al. Associations between drug burden index and mortality in older people in residential aged care facilities. Drugs Aging. 2012; 29 (2): 157-65. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 263 149. Best O, Gnjidic D, Hilmer SN, Naganathan V , McLachlan AJ. Investigating polypharmacy and drug burden index in hospitalised older people. Intern Med J. 2013; 43 (8): 912-8. 150. Dispennette R, Elliott D, Nguyen L, Richmond R. Drug Burden Index score and anticholinergic risk scale as predictors of readmission to the hospital. Consult Pharm. 2014; 29 (3): 158-68. 151. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2015; 175 (3): 401-7. 152. Klamer TT, Wauters M, Azermai M, Durán C, Christiaens T, Elseviers M, et al. A novel scale linking potency and dosage to estimate anticholinergic exposure in older adults: the muscarinic acetylcholinergic receptor antagonist exposure scale. Basic Clinic Pharmacol Toxicol. 2017; 120 (6): 582-90. 153. Wauters M, Klamer T, Elseviers M, Vaes B, Dalleur O, Degryse J, et al. Anticholinergic exposure in a cohort of adults aged 80 years and over: associations of the MARANTE scale with mortality and hospitalization. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017; 120 (6): 591-600. 154. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M. An anticholinergic burden score for German prescribers: score development. BMC Geriatr. 2018; 18 (1): 239. 155. Santos Ramos B, Alfaro Lara E, Galván Banqueri M, Villalba Moreno A, Rodriguez Perez A, Sánchez-Fidalgo S, et al. Chronic Pharma. Grupo de Investigación Farmacoterapia y Cronicidad de Sevilla [Internet]. Sevilla; 2018 [citado 2 febr 2019]. Disponible en: http://chronicpharma.es/chronicpharma/. 156. Gnjidic D, Cumming R, Le Couteur D, Handelsman D, Naganathan V, Abernethy D, et al. Drug Burden Index and physical function in older Australian men. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009; 68 (1): 97-105. Referencias 264 157. Villalba- Moreno A, Alfaro-Lara E, Sánchez-Fidalgo S, Santos-Ramos B. Anticholinergic Burden Calculator [Online]. Seville; 2016 [cited 2019 febr 15]. Available from: http://www.anticholinergicscales.es/. 158. Agencia de Calidad Sanitaria de Andalucía. Observatorio para la seguridad del paciente [Internet]. Sevilla; 2016 [citado 15 febr 2019].. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/agenciadecalidadsanitaria/observatorioseguridadpac iente/gestor/sites/PortalObservatorio/redcentrosyunidades/detalle.html?uuid=e6888 de2-b55b-400a-9ae1-7b19871a8364. 159. Zinkinn. [Internet]. Sevilla; 2017 [citado 2 jul 2018]. Disponible en: https://www.zinkinn.es/anticholinergic-burden. 160. Villalba-Moreno A, Alfaro-Lara ER, Sánchez-Fidalgo S, Nieto-Martín MD, Santos- Ramos B. Development of the Anticholinergic Burden Calculator Web Tool. Farm Hosp. 2017 ; 41 (5): 647-8. 161. Best O, Gnjidic D, Hilmer SN, Naganathan V, McLachlan AJ. Investigating polypharmacy and drug burden index in hospitalised older people. Intern Med J. 2013; 43 (8): 912–8. 162. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977; 33 (1): 159-74. 163. Lertxundi U, Domingo-Echaburu S, Hernandez R, Peral J, Medrano J. Expertbased drug lists to measure anticholinergic burden: similar names, different results. Psychogeriatrics. 2013; 13 (1): 17-24. 164. Pont L, Nielen J, McLachlan A, Gnjidic D, Chan L, Cumming RG, et al. Measuring anticholinergic drug exposure in older community-dwelling Australian men: A comparison of four different measures. British Journal of Clinical Pharmacology. 2015; 80 (5): 1169-75. Influencia de la Carga Anticolinérgica en el Estado Cognitivo y Funcional de los Pacientes Pluripatológicos 265 165. Jamsen KM, Gnjidic D, Hilmer SN, Ilomäki J, Le Couteur DG, Blyth FM, et al. Drug Burden Index and hange in cognition over time in community-dwelling older men: the CHAMP study. Ann Med. 2017; 49 (2): 157-64. 166. Wouters H, Hilmer S, Gnjidic D, Campen J, Teichert M, Van Der Meer H, et al. Long-Term Exposure to Anticholinergic and Sedative Medications and Cognitive and Physical Function in Later Life. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019. 167. Van der Meer H, Wouters H, Pont L, Taxis K. Reducing the anticholinergic and sedative load in older patients on polypharmacy by pharmacist-led medication review: a randomised controlled trial. BMJ Open. 2018; 8 (7): e019042. 168. Boccardi V, Baroni M, Paolacci L, Ercolani S, Longo A, Giordano M, et al. Anticholinergic Burden and Functional Status in Older People with. J Nutr Health Aging. 2017; 21 (4): 389-96. 169. Fox C, Smith T, Maidment I, Chan WY, Bua N, Myint PK, et al. Effect of medications with anti-cholinergic properties on cognitive function, delirium, physical function and mortality: a systematic review. Age Ageing. 2014; 43 (5): 604-15. 170. Landi F, Dell’Aquila G, Collamati A, Martone AM, Zuliani G, Gasperini B, et al. Anticholinergic drug use and negative outcomes among the frail elderly population living in a nursing home. J Am Med Dir Assoc. 2014; 15 (11): 825–9. 172. Kidd AC, Musonda P, Soiza RL, Butchart C, Lunt CJ, Pai Y, et al. The relationship between total anticholinergic burden (ACB) and early in-patient hospital mortality and length of stay in the oldest old aged 90 years and over admitted with an acute illness. Arch Gerontol Geriatr. 2014; 59 (1): 155–61. 173. Lönnroos E, Gnjidic D, Hilmer SN, Bell JS, Kautiainen H, Sulkava R, et al. Drug Burden Index and hospitalization among community-dwelling older people. Drugs Aging. 2012; 29(5): 395-404.