Diseño de una estrategia de hidrosolubilización de carbamazepina para administración oral basada en la compresión asistida por ultrasonidos

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO DE FARMACIA -TRABAJO DE FIN DE GRADODISEÑO DE UNA ESTRATEGIA DE HIDROSOLUBILIZACIÓN DE CARBAMAZEPINA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL BASADA EN LA COMPRESIÓN ASISTIDA POR ULTRASONIDOS -AUTOR- DAVID BAGLIETTO OLIVA 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA TRABAJO DE FIN DE GRADO: DISEÑO DE UNA ESTRATEGIA DE HIDROSOLUBILIZACIÓN DE CARBAMAZEPINA PARA ADMINISTRACIÓN ORAL BASADA EN LA COMPRESIÓN ASISTIDA POR ULTRASONIDOS Autor: David Baglietto Oliva Tutora: Dra. Mercedes Ángela Aguilar de Leyva Tipología: Experimental Sevilla, 2024 3 RESUMEN: La compresión asistida por ultrasonidos (CAUS) es una técnica que permite elaborar comprimidos basados en dispersiones sólidas amorfas (DSA). La técnica consiste en la aplicación de ondas ultrasónicas de alta frecuencia en el mismo momento en el que se comprime una mezcla de fármacos y excipientes En este trabajo experimental, se ha evaluado la aplicación de la técnica CAUS para elaborar comprimidos de carbamazepina (CBZ), un fármaco perteneciente a la clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Se han elaborado comprimidos de CBZ al 20% peso/peso mediante la técnica CAUS y mediante compresión previa granulación húmeda (CPGH). Los comprimidos obtenidos por CAUS se han sometido a ensayos de caracterización tecnológica y biofarmacéutica, así como a estudios de difracción de rayos X a tiempo cero y tras almacenarse 4 semanas en condiciones severas para determinar la estabilidad de la forma amorfa de CBZ frente al tiempo. Los comprimidos obtenidos por CAUS presentan una liberación prolongada en el tiempo, liberando el 100% de la dosis a las 48 horas, en contraste con los comprimidos obtenidos por CPGH que liberan el 100% a las 5 horas, lo cual se atribuye al sinterizado del excipiente. Se ha observado un aumento de más del 60% en la solubilidad de la CBZ en los comprimidos obtenidos por CAUS en comparación con la CBZ pura, lo cual se atribuye a la amorfización parcial del fármaco que se aprecia en el análisis de difracción de rayos X. No obstante, el estudio de estabilidad acelerada pone de manifiesto un proceso de recristalización a las 4 semanas La técnica CAUS ha demostrado su capacidad para elaborar DSA de CBZ. Sin embargo, se hace necesario optimizar los parámetros de compresión para lograr una mayor estabilidad de la DSA en el tiempo. Palabras Claves: Dispersión sólida amorfa; Solubilidad; Supersaturación; Compresión asistida por ultrasonidos; Carbamazepina. 4 ÍNDICE: 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 5 1.1 Aspectos generales ............................................................................................................ 5 1.2. Dispersiones sólidas amorfas ........................................................................................... 5 1.3. Compresión asistida por ultrasonidos ............................................................................ 6 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................ 9 2.1. General .............................................................................................................................. 9 2.2. Específicos ......................................................................................................................... 9 3. MATERIALES Y METODOLOGÍA .................................................................................. 10 3.1. Materiales ........................................................................................................................ 10 3.2. Metodología .................................................................................................................... 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................... 20 4.1. Elaboración de comprimidos matriciales obtenidos por CAUS................................. 20 4.2. Caracterización .............................................................................................................. 20 4.3. Ensayo de estabilidad ..................................................................................................... 26 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................. 29 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................... 30 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Aspectos generales Aproximadamente un 40% de los fármacos comercializados y un 70% de los nuevos principios activos que se están investigando dentro de la industria farmacéutica presentan baja solubilidad en agua (Maincent and Williams, 2018). Se trata de una limitación que reduce la biodisponibilidad de principios activos por vía oral en el ser humano, ya que la disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal es un requisito previo para su absorción sistémica. Es por ello por lo que se han desarrollado estrategias que han permitido aumentar la solubilidad de fármacos pocos solubles en agua, como las técnicas que conllevan la adición al fármaco de moléculas como los surfactantes, empleo de cocristales, sales, nanopartículas, ciclodextrinas, cosolventes, etc (Maincent and Williams, 2018). 1.2. Dispersiones sólidas amorfas Una estrategia que está en auge dentro de este terreno de la investigación es la elaboración de dispersiones sólidas amorfas (DSA). En la DSA, el fármaco aumenta su solubilidad al pasar de un estado cristalino poco soluble, a un estado amorfo, metaestable, más soluble, dentro de una mezcla de excipientes que forman una matriz sólida (Newman, 2017). Los excipientes que se utilizan normalmente pueden ser polímeros o mezclas de polímeros, y en algunos casos surfactantes que estabilizan la forma amorfa(Newman, 2017). Los procesos de elaboración de las DSA abarcan diversas metodologías; por un lado, existen técnicas que funden los componentes para formar la mezcla de fármaco con excipiente, como es el caso de la extrusión de fusión en caliente (Han et al., 2023) (AL- Japairai et al., 2023) y aglomeración por fusión (Vo et al., 2013). Estas técnicas presentan, como una de sus limitaciones, el alto coste, al necesitar grandes cantidades de fármacos en experimentación (Ueda et al., 2013) y el empleo de técnicas de rápido enfriamiento como el uso de nitrógeno líquido, agitación en baño de hielo, o refrigeración por pulverización (Vo et al., 2013). Por otro lado, existe otro grupo de técnicas que emplean disolventes orgánicos para solubilizar el fármaco y el polímero. Estos disolventes son eliminados posteriormente por procesos de evaporación como los de secado por atomizado (Anwer et al., 2020), secado por vacío (Schönfeld et al., 2021) y por otros procesos como los que conllevan el uso de antisolventes supercríticos (Pyo et al., 2023). 6 Por último, estaría el método de fusión-evaporación del disolvente (Hu et al., 2018). Este método se basa en disolver el fármaco en un disolvente adecuado y mezclarlo posteriormente con el vehículo fundido. Posteriormente, se elimina el disolvente por evaporación y se solidifica la mezcla resultante, formando la dispersión sólida. Las principales limitaciones que presentan las técnicas que emplean un disolvente son el coste, la toxicidad y la compatibilidad de los disolventes empleados (Williams et al., 2013). 1.3. Compresión asistida por ultrasonidos Dentro de las técnicas de elaboración de dispersiones sólidas, existe una tecnología que se ha estudiado relativamente poco y que podría dar solución a los problemas que presentan otras técnicas. Se trata de la compresión asistida por ultrasonidos (CAUS). Esta técnica permitiría elaborar DSA a menor escala si se compara con las técnicas de extrusión de fusión en caliente (Ueda et al., 2013), abaratando el coste y aumentado su accesibilidad. Asimismo, tampoco sería necesario emplear disolventes altamente contaminantes y tóxicos que complican su elaboración (Ueda et al., 2013). Para obtener una DSA, la técnica CAUS se fundamenta en los ultrasonidos. Los ultrasonidos se definen como ondas de vibración que se propagan a frecuencias superiores a las que el oído humano promedio puede escuchar. Normalmente, se establecen por encima de los 20 kilohercios de frecuencia (Ensminger and Bond, 2012). Como ondas del sonido, atraviesan la materia transmitiendo energía consigo (Ensminger and Bond, 2012). Las ondas ultrasónicas pueden clasificarse en dos tipos: de baja intensidad y de alta intensidad. Las de baja intensidad se caracterizan por atravesar la materia sin producir en ella cambios permanentes a nivel estructural ni químico (Ensminger and Bond, 2012). Son empleadas principalmente para obtener información acerca de los materiales que forman una estructura en estudio, como en el uso de pruebas de diagnóstico no invasivo en medicina (Chu et al., 2023). Las de alta intensidad producen cambios en la materia que atraviesan, incluyendo cambios a nivel térmico, mecánico y químico (Millán-Jiménez et al., 2017): Efectos térmicos: a medida que las ondas ultrasónicas atraviesan un medio, se produce una liberación de energía en forma de calor que eleva la temperatura del material. Esto puede dar lugar a la fusión, sinterización e incluso degradación de los componentes. 7 Efectos mecánicos: las ondas ultrasónicas producen agitaciones y movimientos aleatorios de las partículas que ayudan a compactarlas, aunque también puede llegar a producir erosiones y roturas. Efectos químicos: ciertas reacciones químicas pueden verse favorecidas debido al aumento de la temperatura y a un mayor contacto entre las diversas sustancias químicas. Se pueden llegar a producir especialmente fenómenos de oxidación y polimerización dependiendo de las sustancias afectadas. Los ultrasonidos de alta intensidad se pueden utilizar en la elaboración de comprimidos debido a los cambios mecánicos y térmicos que producen en la materia, permitiendo que fármacos como el Ketoprofeno (Sancin et al., 1999) pasen de tener una forma cristalina a amorfa (Millán-Jiménez et al., 2017). En general, una máquina de CAUS produce ondas ultrasónicas de alta intensidad mediante la combinación de un generador, un transductor y un sonotrodo. El generador convierte la frecuencia de entrada de la electricidad de 50- 60 hercios a 20-50 kilohercios de salida. A continuación, el transductor convierte la alta frecuencia eléctrica de salida en alta frecuencias mecánicas en forma de vibraciones. Por último, el sonotrodo concentra, amplifica y transmite las vibraciones mecánicas desde el transductor hasta la mezcla de fármaco y excipientes presente en matriz (Millán-Jiménez et al., 2017). Al combinar la aplicación de ondas ultrasónicas con una compresión con aire comprimido, se obtienen comprimidos en los cuales se ha producido una disminución de la porosidad debido a un proceso de sinterizado del polímero que forma la matriz. Ambos procesos permiten obtener comprimidos en los que no solo aumenta la solubilidad del fármaco, al producirse una amorfización del mismo, sino que también han demostrado tener un mayor control de la liberación empleando menor cantidad de excipiente en comparación con los comprimidos obtenidos por compresión directa debido al sinterizado del excipiente (Millán-Jiménez et al., 2017). Sin embargo, hay que tener en cuenta ciertos factores que pueden afectar tanto a la pureza como a la solubilidad del fármaco. Estos factores podrían ser las transformaciones químicas no deseadas que se pueden dar en el proceso de compresión con ultrasonidos, la degradación del fármaco por el aumento de temperatura y las roturas que provocan las ondas ultrasónicas (Newman, 2017). 8 Todas las dispersiones sólidas amorfas presentan una característica, y es que la fase metaestable amorfa puede llegar a volverse cristalina y, por tanto, menos soluble bajo ciertas condiciones (Newman, 2017). La Carbamazepina (CBZ) es un fármaco de clase II dentro del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica y, por tanto, poco soluble y de alta permeabilidad en el tracto gastrointestinal. Se ha formulado anteriormente como DSA empleando diferentes metodologías como la extrusión de fusión en caliente (Yu et al., 2022) y mediante la técnica de evaporación del disolvente (Vojinović et al., 2018). En este trabajo se ha propuesto la elaboración de comprimidos basados en DSA de CBZ mediante CAUS con el objetivo de mejorar la hidrosolubilidad del fármaco, realizando estudios de caracterización y estabilidad de los comprimidos obtenidos. 9 2. OBJETIVOS 2.1. General El objetivo general de este trabajo es aumentar la hidrosolubilidad de la CBZ en una forma farmacéutica de administración oral mediante CAUS. 2.2. Específicos Como objetivos específicos se plantean los siguientes: • Elaborar y caracterizar comprimidos basados en DSA conteniendo un 20% p/p de CBZ mediante CAUS. • Comparar la solubilidad acuosa de la CBZ en los comprimidos obtenidos con la solubilidad de la CBZ pura. • Estudiar la estabilidad de la forma amorfa de CBZ 16 3.2.2. Elaboración de comprimidos obtenidos por compresión previa granulación húmeda (CPGH) Se elaboraron comprimidos mediante alimentación manual del granulado mezclado con un 20% p/p de CBZ en una máquina de comprimir excéntrica BONALS A-300. (España). Se emplearon punzones de 12 mm a la máxima fuerza admitida por la formulación. 3.2.3. Caracterización de los comprimidos elaborados por CAUS • 3.2.3.1. Determinación del peso, diámetro y altura Se determinó el peso de 20 comprimidos seleccionados aleatoriamente utilizando una balanza de alta sensibilidad SHIMADZU AUW120 (Filipinas). Se midió el diámetro y altura de 10 comprimidos seleccionados aleatoriamente empleando un micrómetro digital Comecta SA (España). Según la Real Farmacopea Española (RFE), en la elaboración de comprimidos es necesario realizar un estudio de Uniformidad de masa. En el caso de que los comprimidos pesen entre 80 y 250 mg, se establece que, en un muestreo de 20 comprimidos, solo 2 comprimidos pueden desviarse hasta un ± 7,5% respecto del peso promedio y ninguno puede desviarse más de un ± 15% de este peso promedio. • 3.2.3.2. Ensayo de resistencia a la fractura El ensayo de resistencia a la fractura se llevó a cabo para 6 comprimidos en un durómetro HT1 del fabricante Sotax (Suiza). • 3.2.3.3. Ensayo de solubilidad Se introdujeron 50 mg de CBZ pura en un recipiente cerrado con 40 mL de medio buffer pH 7. Por otro lado, se introdujeron 2 comprimidos de CBZ al 20% p/p obtenidos por CAUS en otro recipiente cerrado con 20 mL de mismo medio. Los recipientes se introdujeron en un baño de precisión con agitación UNITRONIC VAIVEN de la empresa J.P. Selecta (España) con agitación constante y una temperatura de 37ºC durante una semana. • 3.2.3.4. Ensayo de liberación en condiciones Sink Se elaboró un medio de disolución que mantuviera unas condiciones de pH estables a 7 (± 0,2). El medio consistió en mezclar agua destilada con un tampón recomendado por la farmacopea española. El tampón se elaboró con una de mezcla de 5.18 gramos por litro 17 de Na2HPO4 y 3.17 gramos por litro de NaH2PO4. Se evaluó su estabilidad midiendo el pH del medio cada día con un pH metro. Una vez preparado el medio, se realizó una recta de calibrado de CBZ a varias concentraciones. Se empleó un espectrofotómetro UV-Vis Agilent 8453 (Alemania) que midió la absorbancia de la CBZ disuelta a una longitud de onda de 285 nm. La ecuación de la recta de calibrado obtenida fue la siguiente: El ensayo de disolución se llevó a cabo en el aparato de disolución ERWEKA DT 600 (Alemania). El ensayo se llevó a cabo por triplicado empleando 900 mL del medio. Se estableció una temperatura de 37ºC y una velocidad de agitación de 75 revoluciones por minuto (r.p.m.). Una vez preparado y acondicionado el aparato se introdujo un comprimido de CBZ al 20% elaborado mediante CAUS en el primer vaso. Cuando se introdujo el primer comprimido en el primer vaso, se añadió el siguiente en el segundo vaso 90 segundos más tarde. Se esperaron 90 segundos más para introducir el tercer comprimido en el tercer vaso. Se extrajeron 5 mL del medio de disolución (sin reponer medio debido a las condiciones Sink) mediante una pipeta graduada de 5 mililitros para cada tiempo de muestra. Los 5 mL obtenidos fueron filtrados empleando una jeringa y un filtro de disco de 45 μm. Los tiempos de toma de muestra fueron 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas. Las muestras se analizaron usando un espectrómetro UV-Vis Agilent 8453 (Alemania) a una longitud de onda de 285 nm. El proceso consistió en realizar un blanco usando el medio sin muestra y realizando posteriormente el acondicionamiento de la cubeta a partir de la propia muestra. Una vez acondicionada, se midió directamente la absorbancia en el espectrofotómetro. Este mismo ensayo también se aplicó en las mismas condiciones a los comprimidos obtenidos por CPGH para poder comparar la velocidad de disolución de ambos tipos de comprimidos. • 3.2.3.5 Estudio de la cinética de liberación y = 100,48x + 0,0229 Índice de correlación R2 = 0,999 18 La liberación del fármaco fue analizada a través de las ecuaciones de Higuchi (1) (Higuchi, 1963) , Korsmeyer (2) (Korsmeyer et al., 1983), orden cero (3), orden 1 (4) y Sahlin y Peppas (5) (Peppas and Sahlin, 1989). También se analizó la cinética de los comprimidos obtenidos por CPGH para hacer una comparación con los comprimidos obtenidos por CAUS. 𝑀𝑡 𝑀∞ =𝑏𝑡1/2 (1) 𝑀𝑡 𝑀∞ = 𝑘𝑘𝑡𝑛 (2) 𝑀𝑡 𝑀∞ = 𝑘0𝑡 (3) 𝑀𝑡 𝑀∞ = 𝑀0𝑒𝑘1𝑡 (4) 𝑀𝑡 𝑀∞ = 𝑘𝑑𝑡𝑚+ 𝑘𝑡𝑡2𝑚 (5) Mt/M∞ es la fracción de fármaco liberado a tiempo t, b es la constante de liberación de la ecuación de Higuchi (1), t es el tiempo de liberación, kk es la constante cinética de la ecuación de Korsmeyer (2), n es el exponente de t de la ecuación de Korsmeyer (2) que varía según el mecanismo de liberación y la forma de la matriz, k0 es la constante de liberación en la ecuación de orden cero (3), M0 es la cantidad inicial de fármaco en la ecuación de orden 1 (4), k1 es la constante de liberación en la ecuación de orden 1 (4), kd es la coeficiente de difusión y la kt es el coeficiente de relajación en la ecuación de Sahlin y Peppas (5). Por último, m es un exponente que determina la naturaleza del tiempo en la ecuación de Sahlin y Peppas (5). • 3.2.3.6. Ensayo de liberación en condiciones de supersaturación Este ensayo se llevó a cabo para estudiar si se había conseguido un aumento en la solubilidad de la CBZ en los comprimidos obtenidos por CAUS en comparación con la CBZ pura. Se realizó en el aparato de disolución empleado anteriormente, pero con algunas modificaciones: Se emplearon 3 vasos de 200 mL de capacidad cada uno. En cada vaso se introdujeron 22 mL de medio con tampón pH 7 de Na2HPO4 con NaH2PO4, y se añadieron 4 19 comprimidos conteniendo un 20% de CBZ obtenidos mediante CAUS. Las condiciones de temperatura y agitación fueron 37ºC y 100 r.p.m. La extracción de muestra se realizó de la siguiente manera: se conectó una jeringa de 5 mL a un tubo de plástico alargado y flexible con un filtro en la punta. El filtro se añadió para evitar extraer muestra no disuelta. En cada extracción, se introdujo el tubo flexible con el filtro en la punta en el vaso de disolución para extraer 2 mL de muestra. Esos 2 mL de muestra fueron llevados a un tubo de ensayo. La muestra se repuso tras cada extracción. Los tiempos de extracción fueron: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 48 y 72 horas Se extrajeron 2 mL de muestra de cada uno de los tubos. Estas muestras fueron después analizadas en un espectrofotómetro de absorción UV-Vis Agilent 8453 (Alemania). La medición fue realizada haciendo un blanco a 285 nm y luego acondicionando la cubeta del espectrofotómetro para cada medición de muestra. Las muestras se diluyeron debido a la alta concentración de CBZ que existía en las condiciones de supersaturación, dado que a valores de absorbancia superiores a 1.5, no se asegura la relación lineal con la concentración. Se realizaron diluciones 1/10 y 1/100 empleando matraces aforados de 10 mL. Se filtró el medio para evitar posibles interferencias. 3.2.4. Ensayo de estabilidad Los comprimidos elaborados se introdujeron en una estufa a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%. Las condiciones de humedad se consiguieron usando una disolución sobresaturada de NaCl dentro de la estufa. Los comprimidos se sometieron a un estudio de difracción de rayos X a tiempo cero y a las 4 semanas. Se analizó el grado de cristalinidad de la CBZ en los comprimidos. El análisis de difracción de rayos X se llevó a cabo en un difractómetro BRUKER D8 ADVANCE A25 (Alemania) equipado con un detector lineal LynxEye™ con una apertura de 3.3º. Se utilizó un tubo de rayos X con ánodo de Cu operando a 40 kV y 30 mA para generar los rayos X. Los datos se registraron en el rango de 3º-70º (2θ) con un ancho de paso de ángulo de 0.015º y un tiempo de medición de 0.1 s por paso. Los estudios se llevaron a cabo en el Centro de Investigación, Tecnología e Innovación (CITIUS) de la Universidad de Sevilla. 20 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Elaboración de comprimidos matriciales obtenidos por CAUS Tal como se ha indicado en la sección 3.2.1.4., se han elaborado comprimidos cilíndricos con un contenido del 20% en CBZ aplicando una energía ultrasónica de 325 Julios mediante el punzón superior de la máquina de comprimir. El incremento de temperatura que se produce en el interior del comprimido junto con la energía mecánica aplicada mejora la extensión de las uniones interparticulares y promueve el sinterizado del material polimérico. Tal como se observa en la Figura 7, los comprimidos elaborados presentaron una superficie lisa y blanquecina. Figura 7. Fotografías de un comprimido de CBZ 20% obtenido por CAUS. 4.2. Caracterización 4.2.1 Peso, diámetro y altura Se llevó a cabo el ensayo de uniformidad de masa. En la tabla 1 se detallan el peso (mg), diámetro (mm) y altura(mm) medios de los comprimidos elaborados por CAUS. Tabla 1. Peso (mg), diámetro (mm) y altura (mm) medio de los comprimidos elaborados por CAUS. Peso (mg) Diámetro (mm) Altura (mm) Media 147.1 11.289 1.277 Desviación estándar 5.8 0.059 0.079 Se cumplieron los criterios de uniformidad de masas que establece la Real Farmacopea Española respecto a los comprimidos de entre 80 y 250 mg de peso. Dos comprimidos superaron el límite del ± 7.5% respecto al peso promedio. Ningún comprimido superó el límite del ±15% (ver Figura 8). 21 Figura 8. Representación del peso de cada una de las muestras junto al promedio y los límites que establece la Real Farmacopea Española. Se observó, asimismo, una gran uniformidad en las dimensiones de los comprimidos obtenidos, lo cual confirma la buena reproducibilidad que presenta el proceso de CAUS. 4.2.2. Resistencia a la fractura La Resistencia a la fractura de los comprimidos obtenidos por CAUS no pudo ser determinada. Pensamos que este hecho puede deberse al valor tan pequeño de altura que presentan los comprimidos que dificulta la detección por parte del durómetro. 4.2.3. Ensayo de solubilidad: En la tabla 2 se observan los valores de solubilidad obtenidos para la CBZ pura y para la CBZ en los comprimidos elaborados por CAUS. Tabla 2. Solubilidad (mg/mL) de la CBZ en estado puro y en comprimidos obtenidos por CAUS. Solubilidad (mg/mL) CBZ pura 0.273 CBZ-CAUS-20% p/p 0.468 Se determinó que la solubilidad de la CBZ en los comprimidos obtenidos por CAUS aumentó un 71.4 % respecto a la CBZ en estado puro, posiblemente debido a la dispersión y al estado amorfo presente en la DSA obtenida por CAUS. 120 130 140 150 160 170 180 12345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Peso (mg) Número de muestra Gráfico tipo Levey-Jenyns Peso (mg) Promedio Limites -7,5%D Limite -15%D Limite +7,5%D Limite +15% D 22 4.2.4. Ensayo de disolución en condiciones Sink El contenido de CBZ de los comprimidos obtenidos por CAUS se liberó en su totalidad a las 48 horas, mientras que los comprimidos de CBZ obtenidos por CPGH liberaron la totalidad de CBZ a las 5 horas (ver Figuras 9 y 10). La velocidad de liberación de los comprimidos obtenidos por CAUS es, por tanto, bastante inferior. Esta diferencia se debe a la formación de una matriz de HPMCAS sinterizado que controla mucho más eficazmente el proceso de liberación Figura 9. Representación del porcentaje de CBZ liberado frente al tiempo de los comprimidos obtenidos por CPGH y por CAUS durante las primeras 8 horas. 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 %CBZ Liberada Tiempo (h) CPGH 20% CBZ CAUS 20% CBZ 23 Figura 10. Representación del porcentaje de CBZ liberado frente al tiempo de los comprimidos obtenidos por CPGH y por CAUS durante 48 horas. 4.2.5. Estudio de cinética de liberación de comprimidos de CBZ obtenido por CAUS y CPGH Para estudiar el mecanismo de liberación de CBZ desde los comprimidos elaborados por CAUS y CPGH los datos de disolución (Mt/M∞ < 0.6) se ajustaron a las ecuaciones de Higuchi, Korsmeyer, orden cero, orden uno y Sahlin-Peppas Los resultados del modelo matemático se recogen en las tablas 3 y 4. Tabla 3. Representación de las constantes e índice de correlación obtenidos aplicando los diferentes modelos cinéticos. Comprimidos obtenidos por CAUS. 0 20 40 60 80 100 120 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 %CBZ Liberada Tiempo (h) CPGH 20% CBZ CAUS 20% CBZ Higuchi Korsmeyer Orden 0 Orden 1 Sahlin- Peppas K R2 K n R2 K R2 K R2 Kd Kr R2 0.007 0.861 0.001 0.977 0.866 0.009 0.910 0.0292 0.804 -0.001 0.002 0.828 24 Tabla 4. Representación de las constantes e índice de correlación obtenidos aplicando los diferentes modelos cinéticos. Comprimidos obtenidos por CPGH. Tal como puede observarse en las tablas 3 y 4, ambos tipos de sistemas presentan un valor para el exponente del tiempo de Korsmeyer “n” muy próximo a 1 (0.977 y 1.122 para los sistemas obtenidos por CAUS y CPGH, respectivamente), lo cual puede atribuirse a una cinética de liberación de orden cero. Se puede asumir, asimismo, un relativo buen ajuste a la cinética de liberación de orden cero a la vista del coeficiente de relación (0.910 y 0.941, respectivamente). De acuerdo con la ecuación de Sahlin y Peppas, se observa un valor más alto para la constante de erosión, lo cual indica el predominio de este mecanismo en la liberación de CBZ en los dos tipos de matrices elaboradas. 4.2.6. Ensayo de disolución en condiciones de Supersaturación Con el propósito de observar el aumento en la solubilidad de la CBZ tras formularla como comprimidos basados en DSA y estudiar si se mantenía ese aumento de la solubilidad en el tiempo, se llevó a cabo un ensayo de supersaturación. En las figuras 11 y 12 puede observase cómo evoluciona la concentración de CBZ (mg/mL) disuelta durante 8 y 48 horas de ensayo. Higuchi Korsmeyer Orden 0 Orden 1 Sahlin- Peppas K R2 K n R2 K R2 K R2 Kd Kr R2 0.053 0.827 0.266 1.122 0.964 0.486 0.941 0.021 0.881 -0.024 0.012 0.926 25 Figura 11 Representación de la concentración (mg/mL) de CBZ frente al tiempo. Primeras 8 horas. Figura 12. Representación de la concentración (mg/mL) de CBZ frente al tiempo. 72 horas. La solubilidad que determinamos previamente para la CBZ pura es de 0.273 mg/mL a 37ºC. El ensayo de supersaturación con los comprimidos obtenidos mediante CAUS demostró que se consiguió aumentar la solubilidad hasta 0.67 mg/mL tras dos horas de ensayo. Posteriormente, se observa cómo disminuye la solubilidad, probablemente por la 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 012345678 Concentración (mg/mL) Tiempo (h) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 010 20 30 40 50 60 70 80 Concentración CBZ (mg/mL) Tiempo (h)