Uso de nanopartículas para la liberación de fármacos en el segmento anterior ocular: basado en nanopartículas lipídicas, dendrímeros y sistemas compuestos

USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS. FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Carolina Montero Vílchez USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 1 ~ USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS UNIVERSIDAD DE SEVILLA, FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO. BIBLIOGRÁFICO. DOBLE GRADO EN FARMACIA Y ÓPTICA Y OPTOMETRÍA Carolina Montero Vílchez Facultad de Farmacia de Sevilla. Julio 2019 Departamento de Química Inorgánica Prof. Dr. José Manuel Córdoba Gallego Prof. Dra. María Dolores Alcalá González USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 2 ~ USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS Carolina Montero Vílchez, Facultad de Farmacia, C/Prof. García González s/n. Prof. Dr. José Manuel Córdoba Gallego, Prof. Dra. María Dolores Alcalá González. Dpto. de Química Inorgánica, Facultad de Química, C/Prof. García González s/n. RESUMEN La baja biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía ocular para tratar las afecciones del segmento anterior del ojo, la toxicidad que pueden presentar algunos compuestos, bien por la irritabilidad que ocasionen o por los efectos secundarios que produzcan tras el paso a la circulación sistémica, y la frecuencia con la que hay que administrarlos, hacen que se planteen nuevas formas de encapsular y transportar el principio activo a su diana. Con este fin se presenta el uso de la nanotecnología, que pretende superar las barreras oculares y la compleja anatomía del ojo que impiden que la eficacia de los fármacos empleados a este nivel sea la esperada. Las nanopartículas lipídicas, los dendrímeros y los sistemas compuestos son tres de los sistemas de nanopartículas capaces de encapsular fármacos destinados al tratamiento de afecciones tales como el glaucoma, los procesos inflamatorios del ojo y las infecciones oculares. Cada uno de estos sistemas presenta unos componentes determinados y una estructura capaz de proporcionar ventajas que los fármacos tradicionales no presentan. Son muchas las investigaciones sobre estos tres sistemas de nanopartículas llevadas a cabo, principalmente de nanopartículas lipídicas y sistemas compuestos, en concreto de geles in situ. En ellas se está demostrando la capacidad de estos para superar las barreras, mejorando así la biodisponibilidad y disminuyendo la toxicidad. Aun siendo una tecnología en ciernes, el empleo de nanopartículas lipídicas, sistemas compuestos y dendrímeros para encapsular fármacos que actúen en el segmento anterior del ojo se prevee como una buena alternativa, aunque habrá que valorar también si son económicamente rentables. Palabras clave: fármacos, nanopartículas lipídicas, ojo, dendrímeros, geles in situ. USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 3 ~ ÍNDICE 1. Introducción 1.1. Reseña histórica de la nanotecnología 1.2. Fisiología del ojo 1.3. Vías de administración de un fármaco y barreras que debe atravesar 1.4. Tipos de nanopartículas usadas para la liberación de fármacos en el segmento anterior ocular 2. Objetivos de la revisión 3. Metodología 4. Resultados y discusión 4.1. Nanopartículas lipídicas 4.1.1. Características de las nanopartículas lipídicas 4.1.2. Componentes de las nanopartículas lipídicas 4.2. Dendrímeros 4.2.1. Características de los dendrímeros 4.2.2. Composición de los dendrímeros 4.3. Sistemas compuestos. Características y composición 4.4. Aplicaciones terapéuticas de las nanopartículas lipídicas, dendrímeros y sistemas compuestos 4.4.1. Tratamiento para el glaucoma 4.4.2. Tratamiento para patologías que cursan con inflamación ocular 4.4.3. Tratamiento para las infecciones oculares 4.5. Problemas del desarrollo y comercialización de las nanopartículas 5. Conclusiones 6. Glosario 7. Bibliografía USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 4 ~ 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Reseña histórica de la nanotecnología Harry F. Tibbals (Tibbals, 2017), en su libro, Medical nanotechnology and nanomedicine, indica que la nanotecnología, al igual que los vuelos espaciales, en un principio solo existía en la imaginación de algunos científicos visionarios ya que hasta hace relativamente poco tiempo era impensable lo que una partícula a escala nanométrica podía llegar a hacer. Fue Richard Feynman quien, en 1958, introdujo el término de la nanotecnología mostrando que no había barreras físicas para manipular átomos y moléculas individualmente. Desde entonces hasta el día de hoy esta área de la ciencia no ha parado de desarrollarse. Se podría definir nanotecnología como “un campo de la ciencia aplicada centrada en el diseño, la síntesis, la caracterización y la aplicación de materiales y aparatos a escala nanométrica” (Abeer, 2012). La nanotecnología ha tenido un gran impacto en la medicina, ya que ha permitido emplear herramientas para analizar estructuras tisulares tanto a escala atómica como celular, además de, permitir diseñar biomateriales compatibles a esta escala que puedan utilizarse en diversas terapias. La nanotecnología, además, ha hecho posible el desarrollo de técnicas para liberar moléculas que presentan dificultad para alcanzar sus lugares de acción, así como protegerlas de la degradación o que produzcan una respuesta inmune en el organismo promoviendo la aparición de sistemas de liberación de fármacos formados por nanopartículas de entre 10 y 1000 nm de diámetro (Mudshinge et al., 2011). Estos sistemas han conseguido aumentar la biodisponibilidad de fármacos en el lugar de acción o disminuir su toxicidad, entre otras ventajas. 1.2 Fisiología del ojo La siguiente revisión pretende recopilar los diversos tipos de nanopartículas empleados para la liberación de fármacos en el segmento anterior de la córnea. Para ello es imprescindible conocer la anatomía del ojo así como las barreras que el fármaco tiene que atravesar para llegar al lugar de acción y los problemas que presentan los sistemas de liberación de los fármacos clásicos. El ojo es un órgano altamente especializado cuya función principal es la de transformar la radiación luminosa que llega del medio ambiente y que finalmente será procesada por el cerebro de tal forma que la persona sea capaz de reconocer lo que hay frente a él, pero antes de que esto USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 5 ~ ocurra, la luz debe atravesar una serie de estructuras muy complejas que conforman el globo ocular (Fig. 1). El ojo es una esfera aproximadamente de 25 mm de diámetro. Está constituido por dos esferas, una más pequeña, la córnea, y una mayor de menor curvatura, denominada esclera. La longitud media del globo ocular es de 25 mm y a lo largo de esta longitud aparecen las estructuras que conforman el ojo divididas en dos segmentos anatómicos principales: el segmento anterior y el segmento posterior. El primero está compuesto por todo aquello que se encuentra delante del cristalino, incluyéndolo, es decir, la córnea, la conjuntiva, el iris, el cuerpo ciliar y la porción anterior de la esclera. Este segmento está a su vez dividido en cámara anterior, delimitada por la cara posterior de la córnea y la cara anterior del iris; y cámara posterior, comprendida entre la cara posterior del iris y anterior del cristalino. El segmento posterior lo forman el humor vítreo, la retina, la mácula, el nervio óptico, la coroides y la esclera, entre otras estructuras (Chen et al., 2018). Figura 1. Estructura del globo ocular y barreras que ha de atravesar el fármaco para su liberación (Janagam et al., 2017). USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 6 ~ 1.3 Vías de administración de un fármaco y barreras que debe atravesar Son diversas las afecciones que pueden aparecer en el segmento anterior de la córnea, siendo las principales el ojo seco, las cataratas, el glaucoma, los tumores, las enfermedades degenerativas o hereditarias, las patologías sistémicas que afectan a nivel ocular y las enfermedades infecciosas o inflamatorias. La mayoría de estas alteraciones son tratadas con gotas oftálmicas o pomadas oculares, sin embargo el ojo es un órgano que presenta multitud de barreras, que si bien son esenciales para mantener su fisiología y evitar que penetren sustancias extrañas, son un gran obstáculo para conseguir que el fármaco llegue en la cantidad necesaria al sitio de acción (Huang et al., 2018). Las principales barreras que el fármaco ha de superar son las siguientes: • La película lagrimal. Es la capa del ojo que se encuentra en contacto con el aire. Está formada por una primera capa lipídica, otra intermedia acuosa y la más profunda, la capa mucínica. Esta última contribuye a la estabilidad de la película lagrimal, así como a la adhesión a la córnea. Cualquier alteración de la lágrima puede desestabilizarla y con ello modificar el tiempo de permanencia del fármaco. Al mismo tiempo, si el pH de la lágrima cambia, también puede producir una variación del estado de ionización del fármaco, por lo que la capacidad de difusión del fármaco también puede verse afectada (Forrester et al., 2008). • La córnea. Es una capa gruesa y es la primera capa que el fármaco tiene que atravesar administrado por vía tópica. Está dividida en cinco capas: el epitelio, la membrana de Bowman, el estroma, la membrana de Descemet y el endotelio. La capa que limita la penetración del fármaco a través de la córnea es el epitelio, formado por células unidas muy estrechamente, con un poro paracelular de 2 nm lo que hace muy baja la difusión del fármaco de la película lagrimal al segmento anterior de la córnea. Además de estas uniones estrechas, hay que tener en cuenta la lipofilia del fármaco, pues mientras que el epitelio y el endotelio dejarían pasar moléculas lipófilas, el estroma permite el paso de aquellas que son hidrófilas, impidiendo el paso de las sustancias hidrofóbicas. Esto hace que solo puedan atravesar esta capa pequeña partículas con un grado adecuado de carácter lipófilo. Por otra parte, la carga de la molécula, al igual que ocurría en el caso anterior, también influye en la difusión del fármaco a través de esta estructura, siendo más permeables las especies aniónicas. Sin embargo, este último aspecto no es tan importante como los anteriores, pues aunque se consiguiera un fármaco con gran carga negativa (mejorándose su farmacocinética), se provocaría una gran irritación ocular a la hora de aplicarlo, siendo imprescindible buscar un equilibrio entre ambos factores. • La conjuntiva. Es una membrana mucosa vascularizada, dividida a su vez en tres porciones: el saco conjuntival, la conjuntiva bulbar y la conjuntiva palpebral. Está formado por USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 7 ~ dos capas, una más superficial, que es el epitelio, y otra más interna, el estroma. El poro que forman las células en esta barrera es más ancho que en la córnea, siendo de 3 nm en la conjuntiva bulbar, y de 4,9 nm en la palpebral, por lo que la permeabilidad de la barrera conjuntival es mayor que en el caso anterior. Sin embargo esta sigue siendo baja debido a la presencia de vasos sanguíneos y linfáticos, que provocan una rápida eliminación de los fármacos hidrosolubles. • La barrera hematoacuosa. Es la estructura del ojo formada por el endotelio capilar del iris y el epitelio ciliar no pigmentario que se encuentra separando el segmento anterior y posterior. Esta capa controla el paso de solutos desde el segmento anterior al segmento posterior y es una capa muy poco permeable debido a las estrechas uniones entre las células, de ahí que el uso de formas farmacéuticas administradas vía tópica no sean útiles en el tratamiento de afecciones en el segmento posterior del ojo, del mismo modo que es inefectivo tratar alteraciones del segmento anterior usando inyecciones intravenosas pues esta barrera impide el paso de sustancias del plasma al humor acuoso, lo que deshecha la opción de utilizar la vía sistémica para tratar afecciones del segmento anterior del ojo. • La barrera hematorretiniana (BHR). Es muy gruesa y restrictiva. Esta barrera regula el flujo de iones, proteínas y agua entre el interior y el exterior de la retina. Esta barrera está dividida en dos partes; la BHR interna, formada por uniones estrechas entre las células del endotelio capilar de la retina, y la BHR externa, cuyas uniones están entre las células del epitelio pigmentario de la retina (Cunha-Vaz et al., 2011). Esta barrera entorpece el paso del fármaco de la sangre al humor vítreo y viceversa. Para evitar algunas de estas barreras existen otras dos vías, además de la vía tópica y sistémica, que también se pueden utilizar, pero que al igual que las anteriores, presentan limitaciones. Estas son las siguientes: • Administración intracamerular. Es una forma de administrar directamente el fármaco al segmento anterior del ojo mediante la inyección del mismo a través de la conjuntiva bulbar. De esta forma se evitan los efectos adversos y efectos de primer paso que pueden ocurrir si se administrase por vía sistémica, pero además evita las barreras corneal, conjuntival y hematoacuosa, lo que le confiere una elevada biodisponibilidad. Por esta vía se han administrado antibióticos como vancomicina o cefalosporinas. También se ha empleado en tratamiento para el glaucoma. Uno de los problemas que tiene esta vía es que, en el caso de los antibióticos, la mayoría de ellos precisan ser reconstituidos en el momento de la administración, incluyendo diluciones y otras técnicas complejas, lo que puede dar lugar a una preparación o dosificación incorrecta que aumente la toxicidad del fármaco sobre las estructuras oculares. • Administración subconjuntival. Consiste en administrar el fármaco al espacio subconjuntival quedando alrededor de la esclera, capa que la sustancia tendrá que atravesar para alcanzar el segmento anterior del ojo. En este tipo de administración, los fármacos pueden ser USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 8 ~ eliminados a través de los vasos sanguíneos y linfáticos presentes en la conjuntiva, con lo que puede haber una posible pérdida de biodisponibilidad (Janagam et al., 2017). 1.4 Tipos de nanopartículas usadas para la liberación de fármacos en el segmento anterior ocular Para evitar algunas de las limitaciones que surgen a la hora de diseñar un fármaco para tratar una afección en el segmento anterior de la córnea se están desarrollando diferentes técnicas terapéuticas, entre las que se encuentra el uso de nanopartículas. La facilidad con la que un tipo de nanopartícula u otro atraviesa las barreras oculares depende del tamaño, la carga, la estructura, las características químicas de la superficie y el carácter hidrófilo/hidrófobo de cada tipo de sistema (Janagam et al., 2017) (Fig.2). Figura 2. Ilustración de los diferentes sistemas de liberación de fármacos a nivel ocular basados en nanotecnología (Weng et al., 2017). USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 15 ~ 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 Nanopartículas lipídicas 4.1.1 Características de las nanopartículas lipídicas Los sistemas de nanopartículas lipídicas (SNL) son sistemas lipófilos coloidales formados por una matriz lipídica estabilizada en un medio acuoso gracias a la acción de una única capa de surfactante. Los surfactantes más utilizados son los fosfolípidos y los surfactantes pegilados (unidos a una molécula de polietilenglicol), entre otros. En su interior pueden contener fármacos tanto hidrófilos como lipófilos y combinan las ventajas de otros nanotransportadores como los liposomas o las nanopartículas poliméricas evitando los principales inconvenientes que estos presentan. Los SNL tienen una gran estabilidad física, son capaces de proteger a los fármacos lábiles frente a la degradación y se ha demostrado su gran tolerancia in vivo debido a su biocompatibilidad. No se deben confundir con los liposomas, que presentan una matriz acuosa y una bicapa de surfactantes. Los primeros SNL, desarrollados hace 25 años, se denominaron nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) y consisten en una matriz lipídica, biocompatible con la fisiología ocular y biodegradable, que es sólida a temperatura ambiente. Entre las limitaciones que consiguen superar estos sistemas se incluyen el hecho de que la materia bruta empleada es por lo general segura, los métodos de preparación son viables y la producción a gran escala mejora, pues no son necesarios los disolventes orgánicos para su fabricación. Además, gracias a la biocompatibilidad y a las propiedades mucoadhesivas de los SNL se puede conseguir que los fármacos comúnmente utilizados para tratar afecciones del segmento anterior del ojo permanezcan más tiempo en contacto con la córnea y produzcan menos efectos secundarios tanto a nivel local como sistémico. Sin embargo, estos sistemas también presentan algunos inconvenientes, como son la baja capacidad para almacenar el fármaco en su interior o su expulsión durante el almacenamiento (Sánchez-López et al., 2017). Esto último se debe a las transiciones polimórficas que sufren las moléculas lipídicas ya que buscan el estado de mayor estabilidad. Este proceso tiene lugar antes de que finalice la vida útil del fármaco. Para resolver este problema se desarrolla una segunda generación de SNL que contiene una mezcla de lípidos sólidos y líquidos, lo que aumenta las imperfecciones en el núcleo de la matriz sólida (Beloqui et al., 2016), permitiendo así mejorar la incorporación del fármaco (Müller et al., 2002). Según lo anterior, los SNL se pueden clasificar en nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), nano-emulsiones lipídicas (NEL) y nanotransportadores lipídicos (NTL) (Fig. 5). USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 16 ~ Figura 5. Estructura de las nanopartículas lipídicas según el estado físico de la matriz lipídica, desde nanoemulsiones lipídicas (A) hasta nanopartículas lipídicas sólidas (E), pasando por nanotrasportadores lipídicos (B-D). Se distinguen varios tipos según la cantidad de lípidos líquidos y sólidos que haya (bolsillos sólidos en matriz líquida (B), mezcla amorfa (C), bolsillos líquidos en matriz líquida (D)) (Desfrançois et al., 2018). 4.1.2 Componentes de las nanopartículas lipídicas Como ya se ha indicado, los lípidos cuando se encapsulan forman una estructura cristalina altamente ordenada, por lo que a la hora de fabricar las nanopartículas es necesario elegir adecuadamente los componentes según la estructura que se quiera diseñar y las características de hidrofilia/lipofilia que se busquen. Para evitar la expulsión del fármaco debido a las transiciones polimórficas, la utilización de lípidos complejos, como las cadenas largas de ácidos grasos, es la elección idónea para mejorar la estabilidad a largo plazo y aumentar la cantidad de fármaco que se puede encapsular. Estas cadenas aumentan el tamaño medio de la partícula, por lo que la formulación de las nanopartículas lipídicas consiste en una combinación de ácidos grasos de cadena larga y corta. Algunos de los compuestos utilizados para el desarrollo de SNL de aplicación ocular son los triglicéridos cáprico-caprílico (Mygliol®), el dicaprilocaprato de propilenglicol (Labrafac®), algunos diglicéridos (como la dipalmitina o la distearina), ciertos monoglicéridos, algunos alcoholes alifáticos (como el alcohol cetílico o el esteárico), ácidos grasos de entre 10 y 12 carbonos, ésteres de polialcoholes y ésteres de colesterol. Los lípidos catiónicos, como por ejemplo el cetiltrimetilamonio pueden utilizarse para mejorar la penetración del fármaco en la córnea ya que se crean interacciones iónicas entre las USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 17 ~ partes de la molécula con carga positiva y las cargas negativas de las células epiteliales. Esto permite aumentar el tiempo de residencia en la superficie corneal así como mejorar la biodisponibilidad del fármaco. Además de los componentes lipídicos, un elemento imprescindible para que se puedan formar los SNL es el surfactante. Este se sitúa entre la fase lipídica y acuosa para dar estabilidad a la partícula. Los surfactantes pueden modificar las propiedades físico-químicas de las nanopartículas así como el perfil farmacocinético. A la hora de seleccionar el elemento adecuado para realizar esta función es necesario tener en cuenta 4 factores fundamentalmente: el balance hidrófilo-lipófilo, la citotoxicidad que pueda producir, el efecto que tenga sobre el polimorfismo de los lípidos y el tamaño de la partícula resultante. Sin embargo, la elección del surfactante queda limitado a aquellos compuestos que produzcan mínima o ninguna irritación ocular, como ocurre con los surfactantes no iónicos. Por otro lado, la composición del surfactante afecta a la biodegradación in vivo de la matriz lipídica. Los más utilizados incluyen lípidos contenidos en membranas biológicas, como son la lecitina o los fosfolípidos; sales biliares (taurocolato de sodio) o moléculas no iónicas biocompatibles, como los copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno. También se pueden combinar varios de los anteriores. 4.2 Dendrímeros 4.2.1 Características de los dendrímeros La palabra dendrímero proviene de los términos griegos dendro que significa árbol, y meros, ramas. Se puede definir como aquella nanopartícula polimérica con una estructura globular que presenta un aspecto enramado simulando un árbol y puede contener grupos con carga positiva, negativa o neutra en las terminaciones de sus ramas. Presenta un tamaño de entre 3 y 20 nm. El dendrímero (Fig. 6) está compuesto por una molécula central denominada núcleo o core del que salen unas estructuras muy ramificadas conocidas como dendrones. Esta estructura se repite formando capas de generaciones. (A medida que el número de generaciones aumenta, el dendrímero se vuelve más ramificado y más largo). Por último, se encuentran los extremos de las ramas constituidos por grupos funcionales multivalentes (Chaplot and Rupenthal, 2014). El núcleo es a veces denominado generación 0, ya que no presenta ninguna terminación con grupo funcional. El fármaco se puede incorporar al dendrímero formando puentes de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas, enlaces iónicos y uniones covalentes. Este puede encapsularse en el núcleo, pero también puede encontrarse conjugado con los grupos funcionales de los extremos de USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 18 ~ los dendrones aunque la dosis de fármaco que es capaz de incorporar es menor que en el caso de otros nanotransportadores (Chaplot and Rupenthal, 2014). La capacidad de carga del dendrímero así como la liberación del fármaco puede ser controlada ajustando las propiedades físico-químicas de los dendrones, así como las generaciones del dendrímero. Figura 6. Estructura del dendrímero (Rodríguez Villanueva et al., 2016). Para comprender la existencia de diversas generaciones de dendrímeros resulta útil saber cómo se sintetizan estas nanoestructuras. Existen dos técnicas fundamentalmente, el método divergente y el método convergente (Chaplot and Rupenthal, 2014). • Método divergente. Consiste en la formación del dendrímero a partir del núcleo interno que es replicado gracias a la acción de un reactivo que contiene como mínimo dos cadenas laterales protegidas. Posteriormente se elimina la protección de las cadenas y esta estructura constituye la primera generación del dendrímero. Repitiendo este proceso se obtienen las siguientes generaciones. Este método es el más utilizado a pesar de que puede llegar a ser arduo y costoso. • Método convergente. En este caso el dendrímero comienza a construirse desde la periferia hacia el centro mediante una unión progresiva de unidades activas situadas en la superficie de los dendrones. La principal ventaja de este método es que se puede controlar el tamaño final y la posición exacta de los grupos funcionales. Sin embargo los impedimentos estéricos que se producen por el tamaño nanométrico de las partículas con las que se trabajan constituyen un gran inconveniente, por tanto esta técnica queda reducida a la fabricación de dendrímeros de pocas generaciones. A diferencia de los otros sistemas mencionados, este tipo de nanopartículas solamente se están diseñando para encapsular fármacos que tratan patologías del segmento anterior del ojo (Rodríguez Villanueva et al., 2016) y no del segmento posterior. USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 19 ~ 4.2.2 Composición de los dendrímeros A día de hoy, son alrededor de 100 familias de dendrímeros los que se han sintetizado. Sin embargo, el estudio de este tipo de nanopartículas para utilizarlas a nivel ocular es relativamente nuevo. Lo que se busca, al igual que en todos los sistemas de nanopartículas, es aumentar el tiempo de residencia del fármaco en la superficie ocular y reducir la absorción sistémica y la toxicidad. Entre los dendrímeros estudiados para tratar afecciones oculares destacan los dendrímeros de poliamidoamida (PAMAM) que son los que más se han investigado tanto para encapsular fármacos como para liberar genes. Este tipo de dendrímeros son solubles en agua y carecen de inmunogenicidad. Su núcleo está constituido bien por amonio o por 1,2-etilendiamina mientras que los grupos amino terminales de los dendrones pueden modificarse para unirse a diferentes fármacos o moléculas diana. Este tipo de nanopartículas son difíciles de degradarse debido a los enlaces amida. Es por esto que los dendrímeros de PAMAM que están formados por un elevado número de generaciones pueden resultar tóxicos. Para reducir esta toxicidad se han hecho modificaciones en la superficie de los dendrones que incluyen grupos hidroxilo y carboxilo, ésteres de arginina en vez de enlaces tipo amida, entre otras. Los dendrímeros, además, pueden estar constituidos por compuestos metabólicos naturales, como son algunos aminoácidos (por ejemplo, la lisina, la valina y la leucina), algunos azúcares, los alfa-hidroxi ácidos y los ácidos grasos; o metabolitos intermediarios, como el ácido pirúvico, el ácido cítrico o el ácido fumárico. A estas pequeñas moléculas se le añaden otros compuestos que admiten modificaciones como el polietilenglicol, la policaprolactona o el carbonato de polietilmetileno, entre otros, para conseguir la estructura más idónea del dendrímero de acuerdo a sus necesidades funcionales. También se han sintetizado fármacos encapsulados en dendrímeros constituidos por fósforo y polipropilenimina (Trujillo-de Santiago et al., 2019). 4.3 Sistemas compuestos. Características y composición A pesar que las nanopartículas constituyen una alternativa prometedora a la hora de liberar un fármaco en el segmento anterior ocular, la retención del fármaco en el ojo es proporcional al tamaño de partícula, por lo que una alternativa para evitar este inconveniente es aportar una matriz a las partículas nanométricas. Basándose en esta idea surgen los sistemas compuestos, que son sistemas constituidos por diferentes tipos de nanopartículas incorporados a una matriz. Para que llegue al lugar de acción, el fármaco tiene primero que difundir a través de USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 20 ~ la nanopartícula y posteriormente, atravesar la matriz. Las matrices que se han utilizado para sintetizar sistemas compuestos incluyen implantes, fibras, hidrogeles, lentes de contacto y geles in situ, entre otros. Las lentes de contacto empleadas están compuestas generalmente por poli (2- hidroxietilmetacrilato) (pHEMA). Este tipo de sistema se puede formar por varios métodos. Algunos de ellos son los siguientes: • La nanopartícula cargada con el principio activo se dispersa en una solución de HEMA después de que en esta haya comenzado la polimerización de los monómeros. • Una lente de contacto prefabricada se inserta en una solución que contenga un disolvente, (como el etanol) y las nanopartículas que se van a incorporar a la lente. • Se inmovilizan las nanopartículas en la superficie de la lente. Cuando el sistema se pone en contacto con el ojo, el fármaco, tras haberse liberado de la nanopartícula, pasa hacia la película lagrimal de la pre-lente (la zona del ojo situada entre el aire y la propia lente de contacto) y la post-lente (entre la lente y la córnea) (Gulsen et al., 2005). Los hidrogeles son estructuras tridimensionales constituidas por polímeros hidrofóbicos capaces de absorber grandes cantidades de agua. Gracias al carácter viscoelástico de los hidrogeles es posible disminuir la pérdida del fármaco y por tanto prolongar el tiempo de contacto con la córnea (Li et al., 2013). Los geles in situ se están desarrollando mucho en estos últimos años y consisten en una solución acuosa que tras ponerse en contacto con el ojo se transforman en un gel gracias a la acción de polímeros sensibles a diversos estímulos (Fig.7), como son el pH, la temperatura y los iones (Wu et al., 2019). Entre los polímeros sensibles a la temperatura destacan los poloxámeros, el xiloglucano, los derivados de la celulosa y el quitosano. Los polímeros que utilizan el pH como estímulo contienen en sus cadenas laterales grupos ácidos o alcalinos. Destaca el carbopol (ácido poliacrílico). Aquellos sistemas activados por iones desencadenan su transformación a gel por cambios en la concentración iónica de cationes monovalentes y divalentes de la película lagrimal, en concreto de Na+, Mg2+ y Ca2+. Los polímeros que actúan de esta manera son la goma gellan, el alginato o ácido algínico y la pectina. Las ventajas de este tipo de sistemas son el aumento de la biodisponibilidad del fármaco, pues el tiempo de residencia en el ojo es mayor que si se administrara la nanopartícula libre o los fármacos tradicionales; y el incremento de la biocompatibilidad de los transportadores de nanopartículas, ya que al proporcionarles una matriz se evita que migren a otros lugares donde no ejercen su acción y puedan ser metabolizados por enzimas presentes en la superficie de la córnea o la lágrima. Sin embargo también presentan inconvenientes característicos de cada sistema. Por USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 21 ~ ejemplo, en el caso de las lentes de contacto se puede producir alteraciones en la permeabilidad al oxígeno y la transmisión de la luz a través de las mismas. Por otro lado los geles in situ y los hidrogeles pueden producir visión borrosa o incomodidad en el paciente que hagan que este parpadee más y produzca una lágrima refleja haciendo que el fármaco se elimine más rápido. Figura 7. Estructura química de algunos polímeros que se emplean para elaborar geles in situ que contienen nanopartículas. 4.4 Aplicaciones terapéuticas de las nanopartículas lipídicas, dendrímeros y sistemas compuestos A pesar que son varios los problemas que pueden aparecer en el segmento anterior del ojo, los fármacos más estudiados para su encapsulación en nanopartículas tratan principalmente tres patologías: el glaucoma, patologías inflamatorias que puedan darse en el ojo, ya sea tras una operación ocular u otro proceso inflamatorio, e infecciones. También se están investigando sistemas de nanopartículas para fármacos que tratan otras patologías del segmento anterior ocular como las cataratas o el ojo seco. 4.4.1 Tratamiento para el glaucoma El glaucoma es una patología multifactorial y es una de las principales causas de ceguera en los países industrializados. Esta patología consiste en un aumento de la presión intraocular (PIO) que puede llegar a lesionar el nervio óptico y producir ceguera. El tratamiento habitual para esta patología consiste en la administración diaria de gotas oftálmicas, lo que tiene muchas limitaciones, como la falta de adherencia al tratamiento, que USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 22 ~ contribuye a la progresión de la patología; o la aparición de efectos secundarios debido al uso continuado del fármaco. Los principios activos empleados para el glaucoma son beta-bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas colinérgicos, agonistas α2 y prostaglandinas. El timolol es un beta bloqueante no selectivo muy utilizado sólo o en combinación con otros principios activos. Su absorción continuada e indebida en el ojo puede producir graves efectos secundarios, por lo que se están desarrollando nuevas formulaciones. Se hizo un estudio en el que se introdujo el timolol maleato en una nanopartícula lipídica sólida y se comparó con la solución de timolol maleato donde se observó que se podía mejorar la biodisponibilidad del timolol cuando se incorporaba a la NLS (Attama et al., 2009). También se está investigando un sistema denominado DenTimolol, un dendrímero polimérico que contiene un análogo al timolol. Se observó que este compuesto era capaz de atravesar la córnea y que tras haberlo administrado diariamente durante una semana no causó ni irritación ni toxicidad (Lancina et al., 2018). Además, el timolol se ha incorporado a un sistema compuesto constituido por un hidrogel in situ formado por un polímero de goma guar y un liposoma. El mecanismo que utiliza para pasar al estado gelificado es por estimulación iónica. Los hallazgos descubiertos en este estudio demostraron que el DenTimolol era capaz de producir una rápida reducción de la presión intraocular y actuar durante un tiempo prolongado. También se comprobó que no poseía irritación ocular, por lo que presentaba una alta eficacia terapéutica (Yu et al., 2015). Son muchos los fármacos para el tratamiento del glaucoma que se han incorporado tanto a dendrímeros, como a SNL o sistemas compuestos (Tabla 1). Existe un mayor número de trabajos publicados acerca de nanopartículas cargadas en geles in situ, aunque también se están desarrollando varios sistemas formulados con SNL, dendrímeros o lentes de contacto. Tabla 1. Ejemplos de sistemas compuestos con fármacos para el tratamiento del glaucoma (Hou et al., 2016), (Janagam et al., 2017), (Lütfi and Müzeyyen, 2013), (Vandamme and Brobeck, 2005) (Wu et al., 2019), (Youshia et al., 2012). Composición Características Principales descubrimientos Sistemas compuestos Dorzolamida Nanoemulsión más gel in situ estimulado por temperatura Alta eficacia terapéutica y no irritante. Acetazolamida Nanopartículas poliméricas más gel in situ estimulado por pH Mayor permeación, mayor tiempo de permanencia en la córnea, y liberación sostenida del fármaco, lo que mejora la eficacia in vitro. Curcumina Nanotransportadores lipídicos más gel in situ estimulado por temperatura Aumento significativo de la retención pre-ocular y la capacidad de permeación ocular. Timolol Nanopartículas poliméricas en lentes de contacto de pHEMA Liberación del fármaco durante 2-4 semanas. Disminuye el contenido de agua y la permeabilidad al oxígeno de la lente de contacto. SNL Pilocarpina Mejor permeabilidad ocular. Betaxolol SNL que contiene montmorrillonita tratada con ácido intercalada con el betaxolol Mejor liberación del fármaco, ausencia de irritación ocular o daño en la conjuntiva o córnea Metazolamida Liberación prolongada durante 8 h y disminución de la PIO a 8,3 manteniéndose así durante 12 h Dendrímeros Nitrato de pilocarpina y tropicamida Dendrímeros de PAMAM, con grupos amino primario (G2 y G4), hidroxilo (G1,5(OH) y G4(OH)) y carboxilato (G1,5 y G3,5) en la superficie Las soluciones de los dendrímeros G1,5 y G4(OH) prolongan la actividad miótica de la pilocarpina. Todos los dendrímeros incrementan la actividad de la tropicamida ligeramente. USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 23 ~ El bimatoprost es un fármaco análogo a las prostaglandinas que reduce la presión intraocular debido a que aumenta el drenaje del humor acuoso a través del cuerpo trabecular. El grupo de las prostaglandinas para el tratamiento del glaucoma está siendo muy eficaz, incluso en su administración en gotas oftálmicas, ya que es más efectivo que otros principios activos y tienen menos efectos secundarios. Por eso, también se están realizando investigaciones para mejorar la formulación de este grupo terapéutico. En uno de estos estudios, se diseñó un implante subconjuntival formado por un sistema que contenía nanovesículas cargadas con bimatoprost y un gel in situ como matriz. Entre las ventajas que presentaba este sistema se encontraron la ausencia de conservantes y la consecuente disminución de efectos adversos, así como la disminución de la posología, pues en el ensayo realizado en ratas se vio que el efecto del implante duraba hasta dos meses. Además no se observó ningún signo de irritación, inflamación o infección (Yadav et al., 2019). 4.4.2 Tratamiento para patologías que cursan con inflamación ocular La inflamación ocular es un proceso que ocurre en respuesta a una infección, una alergia, una irritación, un proceso autoinmune, un trauma o una lesión del ojo o el párpado. Este proceso debe ser controlado ya que puede derivar en un daño ocular permanente. La inflamación de la córnea, por ejemplo, puede dar lugar a una acumulación de macrófagos, un edema y terminar en una pérdida de visión. El tratamiento para la inflamación ocular incluye los corticoides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los fármacos inmunosupresores. Actualmente también se están investigando agentes biológicos como los inhibidores del TNF-α. El uso de corticoides en el tratamiento de alteraciones inflamatorias es muy frecuente, sin embargo la administración tópica de este tipo de fármacos puede producir una disminución de la respuesta inmunológica ante una infección, la formación de cataratas, un incremento de la PIO y una disminución de la capacidad de reepitelización tras la destrucción del epitelio (Katara and Majumdar, 2013). A pesar de ello, una de las principales terapias para la inflamación corneal es el uso de dexametasona, un corticoide. Las gotas oftálmicas son la formulación tradicional de este fármaco, sin embargo la biodisponibilidad es muy baja. Rangaramanujam et al. descubrieron que los dendrímeros de PAMAM con grupos hidroxilo en sus terminaciones eran capaces de actuar selectivamente sobre los macrófagos corneales y aumentar la liberación intracelular de la dexamentasona de los dendrímeros . Con ello se conseguía disminuir la inflamación corneal. Partiendo de esto, los investigadores desarrollaron una inyección subconjuntival que contenía los dendrímeros cargados con dexametasona en una matriz de hidrogel. Este sistema permitía la liberación de dexametasona durante dos semanas, durante las cuales no se comprobaron efectos USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 24 ~ secundarios. Finalmente se observó que este tipo de dendrímeros era capaz de conseguir que el corticoide actuase sobre los macrófagos, la microglía activada y los linfocitos en procesos inflamatorios producidos por diversas alteraciones oculares (Meng et al., 2019). Aunque son los anteriores los que se han considerado la clásica terapia para alteraciones inflamatorias a nivel ocular, el uso de los AINE se ha incrementado a lo largo de estas dos últimas décadas debido a su capacidad para evitar algunos de los efectos secundarios que producían los corticoides. Los AINE se administran principalmente para disminuir la inflamación en el segmento anterior del ojo y para prevenirla tras procesos quirúrgicos. En la cirugía de cataratas es muy frecuente su utilización tanto para mantener la midriasis como para ayudar durante la curación. Los inconvenientes que presentan estos fármacos son el corto período de permanencia en el ojo, una baja biodisponibilidad y una administración muy frecuente. Entre los sistemas de nanopartículas empleados para encapsular AINE destacan las nanopartículas lipídicas gracias a sus propiedades mucoadhesivas y a su biocompatibilidad. Algunos de los AINE que se han encapsulado en este tipo de sistemas son el flurbiprofeno, el ibuprofeno o el diclofenaco. En los tres casos se observó que se aumentaba la permeabilidad del principio activo en la córnea. Además, en el caso del ibuprofeno se mostraron perfiles de liberación prolongada. Para mejorar las características del flurbiprofeno contenido en un NTL se dispersó en una matriz de hidrogel. En estos estudios sobre el flurbiprofeno se observaron las propiedades plásticas del sistema compuesto y pocas o ningunas propiedades tixotrópicas, lo que lo hacía idóneo para su aplicación ocular. Además mantenía las propiedades elásticas necesarias para conseguir una buena estabilidad química (Sánchez-López et al., 2017). Algunos AINE también se han formulado en sistemas compuestos, como es el caso del meloxicam (perteneciente al grupo de los oxicam). Se preparó una lente de contacto que contenía meloxicam cargado en nanocristales para el tratamiento de la endoftalmitis producida tras una cirugía de caratas. En los estudios se comprobó que la liberación del fármaco del sistema dependía del grosor de la lente de contacto y el nivel de entrecruzamiento de sus componentes, pero también se observó que la irritación que producía el meloxicam cargado en este sistema era mucho menor que el producido por la solución del fármaco comercializada (Zhang et al., 2014). También existen otros estudios que han evaluado las propiedades de otros sistemas compuestos que contienen AINES como es el caso de los estudios realizados por XingYi et al., que evalúa las propiedades de un sistema compuesto por un gel in situ y el diclofenaco contenido en micelas, que resistía al parpadeo y a la eliminación a través de la lágrima, lo que aumentaba el tiempo de permanencia en la córnea. También se observó que no producía irritación (Li et al., 2013). Otro estudio realizado fue la incorporación de la trometamina de ketorolaco contenida en una nanodispersión en un gel in situ. Los resultados obtenidos demostraron la liberación sostenida del fármaco, la USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 31 ~ Poloxámero. Tribloque del copolímero: poli (óxido de etilieno)-β-poli (óxido de propileno)-β-poli (óxido de etileno). Reticulante. También denominado agente de entrecruzamiento. Compuesto que forma puentes de unión entre las moléculas poliméricas. Tixotrópicas. La tixotropía es la característica que presentan algunos fluidos no Newtonianos que muestran un cambio de su viscosidad con el tiempo. Uveítis. Inflamación de la capa media del ojo, situada entre la esclerótica por fuera, y la retina por dentro, que afecta al iris, cuerpo ciliar, la pars plana y/o la coroides. USO DE NANOPARTÍCULAS PARA LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS EN EL SEGMENTO ANTERIOR OCULAR: BASADO EN NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS, DENDRÍMEROS Y SISTEMAS COMPUESTOS ~ 32 ~ 7. BIBLIOGRAFÍA • Abeer S. Future medicine. Nanomedicine. J Int Med Sci Acad. 2012; 25(3): 187- 92. • Aksungur P, Demirbilek M, Denkbaş EB, Vandervoort J, Ludwig A, Ünlü N. Development and characterization of Cyclosporine A loaded nanoparticles for ocular drug delivery: Cellullar toxicity, uptake, and kinetic studies. J Control Release. 2011; 151(3): 286-94. • Attama AA, Reichl S, Müller-Goymann CC. Sustained Release and Permeation of Timolol from Surface-Modified Solid Lipid Nanoparticles through Bioengineered Human Cornea. Curr Eye Res. 2009; 34(8): 698-705. • Beloqui A, Solinís MA, Rodríguez-Gascón A, Almeida AJ, Préat V. Nanoestructured lipid carriers: Promising drug delivery systems for future clinics. 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