Enfoques terapéuticos frente al SARS-CoV-2

Universidad de Sevilla – Facultad de Farmacia Trabajo de Fin de Grado. Revisión bibliográfica. Grado en Farmacia ENFOQUES TERAPÉUTICOS FRENTE AL SARS-CoV-2 Alumna: Marta García Ruiz Tutora: Marina Sánchez Hidalgo Departamento de Farmacología Sevilla, julio de 2021 Abreviaturas 3CLpro: Proteasa tipo 3C AAK1: Quinasa 1 asociada a la proteína adaptadora ADT: Terapia de deprivación androgénica AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AP-2: Proteína adaptadora 2 ARA II: Antagonistas del receptor de angiotensina II CD147: Grupo de diferenciación 147 CIMA: Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS COVID-19: Enfermedad por coronavirus de 2019 CQ/HCQ: Cloroquina/Hidroxicloroquina CTSL: Catepsina L ECA2: Enzima convertidora de angiotensina 2 eEF1A: Factor de elongación proteico células EMA: Agencia Europea del Medicamento FDA: Administración de Medicamentos y Alimentos FEC-G: Factor estimulante de colonias granulocíticas GAK: Quinasa asociada a ciclina G HCoV: Coronavirus humano IA: Incidencia acumulada ICTV: Comité Internacional de Taxonomía de Virus IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IFN: Interferón IL: Interleucina JAK: Janus Quinasa MCP-1: Proteína quimiotáctica de monocitos-1 MERS-CoV: Coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio NF-κB: Factor de transcripción nuclear kappa B NIH: Institutos Nacionales de Salud Nsp: Proteína no estructural OMS: Organización Mundial de la Salud Orf1a: Marco abierto de lectura 1a PAMP: Patrones moleculares asociados a patógenos PC: Plasma convaleciente PIKfyve: Fosfatidilinositol 3-fosfato-5- quinasa PRR: Receptores de reconocimiento de patrones RBD: Dominio de unión al receptor RdRp: RNA polimerasa dependiente de RNA REEC: Registro Español de Estudios Clínicos rhECA2: Enzima convertidora de angiotensina 2 recombinante humana RT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa SARS-CoV: Coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo SARS-CoV-2: Coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo SDRA: Síndrome de distrés respiratorio agudo TCZ: Tocilizumab TMPRRS2: Serín-proteasa transmembrana 2 TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa 1 Resumen Introducción: La pandemia de la COVID-19 causada por el SARS-CoV-2, ha provocado más de 3,8 millones de muertes en todo el mundo y más de 179 millones de casos. Los brotes epidémicos precedentes del MERS-CoV y SARS-CoV se suman a esta pandemia para definir la importancia de esta familia de virus para la salud pública. Esta enfermedad abarca un amplio abanico de características clínicas, siendo de especial importancia un grupo reducido de personas, cuya gravedad está determinada en gran parte por una respuesta hiperinflamatoria, resultado de una respuesta inmune desregulada. Objetivos: La situación de emergencia sanitaria que se está viviendo durante la pandemia de la COVID-19, pone de manifiesto la necesidad de tratamientos específicos, seguros y efectivos, por ello el objetivo del presente TFG es revisar las posibles dianas farmacológicas claves para atacar al SARS-CoV-2, así como conocer los ensayos clínicos encaminados al tratamiento de la COVID- 19 que se están llevando a cabo mundialmente. Metodología: Se consultaron bases de datos científicas como PubMed, ScienceDirect y Scopus, empleando palabras clave y criterios de inclusión y exclusión, así como registros de ensayos clínicos tales como REEC y ClinicalTrials y páginas web como la de la OMS o la de la AEMPS. Resultados: Existen diversos candidatos potenciales para tratar la COVID-19, basados en el propio virus, en la célula huésped y en la respuesta inmune, que podrían proporcionar resultados esperanzadores. A pesar del gran avance científico sin precedentes que se está realizando durante la pandemia y el triunfo que ha supuesto el desarrollo acelerado de vacunas, sólo los corticosteroides y recientemente el cóctel de anticuerpos REGN-CoV han mostrado reducir la mortalidad de la COVID-19. Conclusiones: Numerosos ensayos clínicos se están llevando a cabo con fármacos reutilizados o novedosos para probar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la COVID-19. Los resultados son escasos pero prometedores y muchos de los ensayos clínicos podrían proporcionar resultados positivos cuando finalicen. Aún es necesaria una mayor comprensión de la etiopatogenia y fisiopatología de la COVID-19 para desarrollar terapias efectivas, seguras y específicas. Palabras clave: COVID-19, diana terapéutica, ensayo clínico, SARS-CoV-2, tratamiento farmacológico 2 Índice 1 Introducción .......................................................................................................................... 4 1.1 Antecedentes históricos de los coronavirus .................................................................. 4 1.1.1 Coronavirus humanos ............................................................................................ 4 1.1.2 SARS-CoV ............................................................................................................... 4 1.1.3 MERS-CoV .............................................................................................................. 5 1.2 Taxonomía, características genéticas y estructurales del SARS-CoV-2 .......................... 5 1.2.1 Taxonomía ............................................................................................................. 5 1.2.2 Características genéticas y estructurales ............................................................... 5 1.3 Epidemiología, transmisión y magnitud de la pandemia de COVID-19 .......................... 7 1.3.1 Parámetros epidemiológicos ................................................................................. 8 1.3.2 Transmisión de la COVID-19 .................................................................................. 9 1.4 Etiopatogenia............................................................................................................... 10 1.4.1 Ciclo de replicación .............................................................................................. 10 1.4.2 Respuesta inflamatoria y tormenta de citocinas ................................................. 12 1.5 Manifestaciones clínicas de la COVID-19 ..................................................................... 13 1.6 Técnicas diagnósticas de laboratorio ........................................................................... 15 2 Objetivos .............................................................................................................................. 17 3 Metodología ........................................................................................................................ 17 4 Resultados y discusión ......................................................................................................... 18 4.1 Estrategias terapéuticas en la COVID-19 ..................................................................... 18 4.1.1 Dianas basadas en el huésped ............................................................................. 19 4.1.2 Dianas basadas en el virus ................................................................................... 23 4.1.3 Orientación terapéutica basada en la respuesta inmune .................................... 26 4.1.4 Otras dianas y terapias potenciales ..................................................................... 28 4.2 Tratamiento de la COVID-19 ....................................................................................... 32 4.2.1 Recomendaciones de la OMS sobre las opciones terapéuticas para tratar la COVID-19 ………………………………………………………………………………………………………………………..32 3 4.2.2 Protocolo actual de tratamiento de la COVID-19 ................................................ 33 4.3 Prevención de la COVID-19: vacunas ........................................................................... 34 5 Conclusiones ........................................................................................................................ 34 6 Bibliografía ........................................................................................................................... 35 4 1 Introducción 1.1 Antecedentes históricos de los coronavirus Los coronavirus (CoVs) son un grupo de virus envueltos, pertenecientes a la familia Coronaviridae (Ruiz-bravo and Jiménez-Valera 2020). Deben su nombre al aspecto de la envoltura viral visualizada mediante microscopía electrónica, que consta de unas glicoproteínas que se proyectan desde la envoltura en forma de mazas, de forma que adquieren un aspecto de corona solar (Gómez Moriano, 2020; Wu et al., 2020) (ver Figura 1). 1.1.1 Coronavirus humanos Existen cuatro géneros de coronavirus (CoVs) que pertenecen a la familia Coronaviridae; alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ). Los causantes de infecciones en humanos son los α y los β, que infectan principalmente a mamíferos y a aves. Los β-coronavirus son endémicos en todo el mundo y representan del 10 al 30% de infecciones del tracto respiratorio superior en adultos (Chaparro-Mérida and Franco-Lacato, 2020). La gran importancia del estudio de estos coronavirus como causantes de patologías graves en el ser humano, empieza a destacarse con la llegada del SARS-CoV (siglas en inglés de coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo) en 2003 y del MERS-CoV (siglas en inglés de coronavirus causante del síndrome respiratorio de oriente medio) en 2012, ambos β-coronavirus de origen zoónotico causantes de infecciones graves del tracto respiratorio inferior. Con la reciente emergencia del SARS-CoV-2 ha quedado definitivamente definida la importancia y gravedad de este grupo de virus (Čivljak et al., 2020; Ruiz-bravo and Jiménez-Valera, 2020; Yesudhas et al., 2021). 1.1.2 SARS-CoV El SARS-CoV surge en 2002 en la provincia china de Guandong, llegando a afectar a 29 países y ocasionando 8096 casos con 774 fallecimientos (OMS, 2003), lo que supone una tasa de letalidad del 9,6% (Reina and Fraile , 2020; Ruiz-bravo and Jiménez-Valera, 2020). En abril de 2004 la OMS declara acabada la transmisión persona a persona del virus (OMS, 2004). Figura 1. SARS-CoV-2 visualizado mediante microscopía electrónica de transmisión emergiendo de células cultivadas en el laboratorio. Imagen capturada y coloreada en los laboratorios Rocky Mountain. Tomada del flickr del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, (NIAID). 11 que se expresa en la superficie celular de diversos órganos como pulmón, corazón, hígado, endotelio, riñón, testículo e intestino, con diversas funciones tales como el control de la presión pulmonar y otros procesos vasculares y pulmonares (Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2020; Virología, 2020). La subunidad S1 de la glicoproteína S es la que interacciona con ECA2 mediante el dominio de unión al receptor (RBD) mientras que la subunidad S2 es la responsable de la fusión de la membrana del virus con la de la célula diana(Soto, 2020). Para que se produzca la endocitosis, es necesario que la proteína S sea escindida por la serín-proteasa transmembrana 2 (TMPRRS2) para así exponer el péptido de fusión (S2) al receptor ECA2. De la misma forma, esto ocurre en el ciclo del SARS-CoV, sin embargo, un aspecto diferencial del SARS-CoV-2 es que la proteína S puede ser cortada por otra proteasa celular (furina) que disminuiría la dependencia de TMPRRS2 para entrar en la célula y permitiendo la infección de un mayor número de tipos celulares (Soto, 2020; Virología, 2020). Descapsidación, síntesis y replicación: Tras la entrada en la célula y la liberación del genoma viral, comienza la traducción de este ARN genómico, que va a actuar directamente como ARNm al ser de polaridad positiva (Ruiz-bravo and Jiménez-Valera, 2020). De este modo, se generan dos poliproteínas pp1a y pp1ab que van a ser cortadas mediante un proceso autoproteolítico, generando las diferentes proteínas no estructurales, así como el complejo replicasa-transcriptasa (ARN-polimerasa dependiente de ARN) que se encargará de replicar y transcribir los diferentes ARN subgenómicos (Chaparro- Mérida and Franco-Lacato, 2020; Ruiz-bravo and Jiménez-Valera, 2020). Así, dicho complejo va a sintetizar copias del genoma destinadas a los viriones hijos y ARN subgenómicos para generar las cuatro proteínas estructurales (de las que S y M van a ser glicosiladas en el aparato de Golgi) y las proteínas accesorias (Chaparro-Mérida and Franco-Lacato, 2020; Ruiz-bravo and Jiménez- Valera, 2020). Ensamblaje Los ARN genómicos virales recién fabricados se van a encapsular asociándose cada uno con una proteína N y formándose la nucleocápside (Soto, 2020). Posteriormente el resto de proteínas estructurales van a ensamblarse junto con la nucleocápside, dando lugar a nuevas partículas víricas que emergen de los compartimentos RE-AG (retículo endoplasmático-aparato de Golgi). Liberación Finalmente, las nuevas partículas víricas se fusionarán con la membrana celular, liberándose nuevas copias del SARS-CoV-2 maduro mediante exocitosis (Chaparro-Mérida and Franco- Lacato, 2020). 12 Durante el ciclo replicativo, el virus altera diversas vías bioquímicas celulares lo cual lleva en última instancia a la muerte celular mediante mecanismos de necroptosis y piroptosis (Ramón y Cajal, 2020). 1.4.2 Respuesta inflamatoria y tormenta de citocinas Aunque la patogenia exacta de esta enfermedad aun no es conocida del todo, la evidencia actual apunta a que la gravedad y la mortalidad de la COVID-19 está estrechamente relacionada con un síndrome hiperinflamatorio (denominado “tormenta de citocinas”) ocasionado por una respuesta inmune innata desregulada del huésped frente al virus. Así, en los casos graves de COVID-19, se produce una respuesta inflamatoria aberrante caracterizada por liberación de citocinas pro-inflamatorias y otros mediadores inflamatorios como IFN- γ (interferon-γ), MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos-1), TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa), IL-6 y IL-1β,IL- 2 (interleucinas 6, 1β y 2) y FEC-G (factor estimulante de colonias granulocíticas), entre otros, que puede desencadenar en síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y en insuficiencia orgánica extrapulmonar (ver figura 4). Además, la liberación de estas sustancias provocan la activación de, neutrófilos y células endoteliales, que llevan a un cuadro de hipercoagulabilidad y daño endotelial, que termina por modificar el endotelio hasta un estado procoagulante (Esmaeilzadeh and Elahi, 2021; López-Reyes et al., 2021; Napoli et al., 2021). Figura 3. Ciclo de multiplicación celular del SARS-CoV.2 Explicado en el texto Tomada de NorArte, autor Ignacio López-Goñi. 13 Por lo tanto, la respuesta inmune del hospedador y la gravedad de la inflamación desencadenada, parecen jugar un papel esencial en la patogénesis de la COVID-19, por lo que su estudio profundo es una de las claves para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas. Figura 4. Mecanismo patológico de la COVID-19 grave. Tomada de Gustine and Jones, 2021. Se observa en la parte superior un alvéolo pulmonar y en la parte inferior un capilar pulmonar. La replicación viral activa en el interior de los neumocitos tipo 2 (células verdes) provoca la muerte celular y la liberación de ácidos nucleicos virales y citocinas proinflamatorias, que son reconocidos por neumocitos vecinos y macrófagos alveolares residentes (mediante receptores de reconocimiento de patrones, PRR). Así, estas células desencadenan la producción de citocinas y proinflamatorias, así como también se produce el reclutamiento otras células inmunitarias (monocitos, células T CD4+ y CD8+ y neutrófilos entre otras) hacia el parénquima pulmonar y hacia el espacio intersticial, que aumentan la inflamación produciendo también citocinas. De esta forma se establece un circuito de retroalimentación proinflamatoria que desencadena en una tormenta de citocinas que en último término puede llevar al síndrome de dificultad respiratoria aguda. 1.5 Manifestaciones clínicas de la COVID-19 Las manifestaciones clínicas de la COVID-19 abarcan un espectro amplio que va desde la ausencia de síntomas y cuadros catarrales hasta neumonías graves que pueden evolucionar a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico (Ruiz-bravo and Jiménez- Valera, 2020). La sintomatología más frecuente en los casos confirmados por laboratorio es: fiebre, tos seca, astenia, expectoración, disnea, dolor de garganta, mialgia, escalofríos, náuseas o vómitos, congestión nasal y conjuntival y diarrea (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, 2021). Aunque toda la población se puede considerar susceptible a la enfermedad, la OMS informa que “las personas con riesgo de enfermedad grave por SARS-CoV- 2 son los mayores de 60 años, aquellos con problemas médicos subyacentes como hipertensión arterial, problemas cardíacos o pulmonares, diabetes o cáncer”. De forma análoga al SARS-CoV y teniendo en cuenta que la afinidad del SARS-CoV-2 por ACE-2 es de 10 a 20 veces mayor, se ha postulado que uno de los mecanismos de patogénesis del 14 SARS-CoV-2 podría ser la disminución de la expresión de ACE-2 tras la infección de las células pulmonares, lo cual se relaciona con la lesión pulmonar aguda y el SDRA, siendo este último la principal causa de mortalidad por COVID-19 (Esmaeilzadeh and Elahi, 2021). Algunos autores diferencian tres fases en la enfermedad: en la primera fase, el virus se replica en la mucosa respiratoria y se producen síntomas inespecíficos (fiebre, mialgia, cefalea) y respiratorios, acompañados frecuentemente de linfopenia. Además, se ha visto que el SARS- CoV-2 puede ocasionar un daño transitorio en las células del epitelio olfatorio, lo cual podría explicar la anosmia y ageusia observadas con frecuencia en los casos de COVID-19. En la segunda fase, la infección llega al tracto respiratorio inferior y continúan los síntomas respiratorios e inespecíficos. Se produce neumonía que puede ser leve o cursar de forma grave, con signos como hipoxia o taquipnea. También en esta fase agrava la linfopenia y se produce una elevación del dímero D, indicador de trastornos de la coagulación. Desde este momento, la situación puede evolucionar favorablemente y producirse una eliminación viral efectiva, o bien el paciente puede entrar en un estado crítico (tercera fase), caracterizado por un estado de profunda dificultad respiratoria que requiere respiración asistida, así como de un cuadro de respuesta inflamatoria sistémica que podría evolucionar a choque séptico con síntomas y signos como coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico (Cevik et al., 2020; Ruiz-bravo and Jiménez-Valera, 2020). Con respecto a la COVID persistente, se trata de un fenómeno por el que algunas personas que han pasado el primer episodio de COVID-19 (independientemente de la gravedad) experimentan síntomas prolongados y recurrentes durante semanas o meses. Según el Instituto Nacional de Estadística de Reino Unido, se estima que 1 de cada 5 personas tienen síntomas más allá de las 5 semanas y 1 de cada 10 más allá de las 12. Los síntomas referidos por estos pacientes son muy variados y numerosos, así como pueden afectar a todos los sistemas y aparatos (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, 2021). Los 5 síntomas más frecuentes (ver figura 5) identificados en un meta-análisis realizado por Lopez- León y colaboradores (Lopez-Leon et al., 2021) (de entre un total de 55 identificados) fueron fatiga, cefalea, trastorno de atención, pérdida de cabello y disnea. 15 Figura 5. Efectos a largo plazo de la COVID-19. Tomada de López-León et al., 2021. 1.6 Técnicas diagnósticas de laboratorio A continuación se resumen las técnicas más empleadas para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 (Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, 2021; Grupo de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP, 2021;Consejo General de Colegios Farmacéuticos, 2021), reflejadas también en la figura 6: Diagnóstico molecular por PCR convencional: se trata de la detección de ARN viral mediante RTPCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa) en muestras de exudado nasofaríngeo u orofaríngeo. Las dianas habitualmente empleadas del genoma viral son los genes Orf1a (marco abierto de lectura 1a), RdRp( RNA polimerasa dependiente de RNA), N (proteína de la nucleocápside) y E ( proteína de la envoltura). Presenta una elevada sensibilidad y especificidad, así como se considera la técnica de referencia (“Gold Standard”) para diagnosticar la infección activa en pacientes sintomáticos y asintomáticos. Entre sus limitaciones, encontramos: la necesidad de personal especializado para la toma de muestra y de equipos costosos, la existencia de falsos negativos y el tiempo de espera de los resultados, en torno a 24 horas, que puede retrasar la aplicación de medidas de control. 16 Detección de antígenos en muestras de exudado nasofaríngeo: son técnicas inmunocromatográficas, que se basan en la detección de proteínas del SARS-CoV-2, concretamente se emplea como antígeno diana la proteína S. La muestra empleada es exudado nasofaríngeo. Su principal ventaja es que se presentan en kits que incluyen todo el material necesario para la realización de la prueba y proporcionan un diagnóstico rápido (15-20 minutos). Hasta la fecha han mostrado presentar baja sensibilidad y especificidad (por debajo del 60%). En agosto de 2020 se desarrollaron nuevas pruebas de detección de antígenos con buenos resultados de sensibilidad y especificidad cuando se realizan en pacientes sintomáticos con 5 o menos días de evolución. Detección de anticuerpos: son técnicas fundamentalmente de enzimoinmunoanálisis (ELISA), quimioluminiscencia e inmunocromatográficas. Pueden realizarse en muestras de suero, plasma, sangre completa o sangre capilar, siendo en este último caso menor la sensibilidad. Cuando se detectan los anticuerpos totales, se determinan principalmente dos tipos de Inmunoglobulinas: las IgM (indican infección aguda) e IgG (indican infección pasada). Cuando ambas son detectadas, se interpretaría como una infección subaguda en curso. Es importante recalcar que no existen evidencias actuales de una relación entre anticuerpos IgG detectados y la producción en cantidad suficiente de anticuerpos neutralizantes frente al virus. La sensibilidad de estas pruebas varía según el día de realización de la prueba con respecto al inicio de los síntomas, siendo mayor cuanto más tiempo ha pasado. Figura 6. Infografía sobre las pruebas diagnósticas para la detección del SARS-CoV-2. Tomada de la página oficial del Muy Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Valencia. 17 2 Justificación y objetivos La pandemia de la COVID-19 ha generado problemas de índole social, económico, científico y sanitario a nivel mundial, poniendo de manifiesto las carencias y fortalezas de todos estos sistemas, así como la falta de preparación de la población para afrontar esta situación. Se está haciendo un esfuerzo global sin precedentes para frenar el avance de la pandemia y, aunque la evolución a nivel científico del conocimiento de este nuevo virus está siendo rápida, aún existen muchas incógnitas que deben ser esclarecidas para afrontar de forma efectiva esta problemática. Por tanto y teniendo en cuenta la gravedad de la situación que se está viviendo, es importante analizar y revisar los enfoques terapéuticos frente al SARS-CoV-2 que se están abordando para frenarlo. Por ello, el objetivo del presente trabajo fin de Grado, es realizar una revisión bibliográfica actualizada encaminada a describir todas las posibles dianas terapéuticas y fármacos que están siendo investigados para tratar y prevenir la infección por SARS-CoV-2, incidiendo en los mecanismos de acción, así como los fármacos que actualmente forman parte de los ensayos clínicos para la COVID-19. 3 Metodología Para la elaboración de la presente revisión bibliográfica, se han empleado diversos recursos electrónicos. Para ello, se procedió a realizar una búsqueda durante los meses de Mayo y Junio de 2021, consultándose diversas bases de datos, tales como PubMed, Scopus, ScienceDirect y Fama, así como también en Google Académico, y empleando las siguientes palabras clave: “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “therapeutic strategies”, “ treatment”, “therapeutic target” y “clinical trial”, entre otras. A continuación, se filtraron los resultados obtenidos mediante las opciones “full text”, los idiomas “english” y “spanish”, así como se limitaron los resultados a los años desde el 2020 hasta el 2021. Sin embargo, para aquellos apartados relacionados con los brotes epidémicos precedentes, se extendió la búsqueda a años anteriores (2003 y 2012 según fuese SARS-CoV o MERS-CoV). De dichas bases de datos se escogieron principalmente artículos de revisión de revistas especializadas. Además, una vez realizada la búsqueda principal y seleccionados los artículos relevantes que cumplían los criterios de inclusión, se emplearon términos específicos de dianas farmacológicas reflejadas en los artículos seleccionados. También se consultaron diversos ensayos clínicos llevados a cabo en España, mediante la página web REEC (Registro Español de Estudios Clínicos, perteneciente a la AEMPS), así como en otras partes del mundo en la página ClinicalTrials.gov (que pertenece al NIH o National Institutes of Health). Por otro lado, se consultaron páginas web de diversos organismos oficiales como la OMS (Organización Mundial 18 de la Salud), FDA (Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency) ,Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social de España y CIMA (Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS) entre otros. 4 Resultados y discusión 4.1 Estrategias terapéuticas en la COVID-19 En esta revisión bibliográfica, las potenciales dianas terapéuticas se van a dividir según el enfoque en cuatro apartados. Por un lado, se repasarán las dianas farmacológicas más relevantes del huésped, para continuar con los objetivos más interesantes del propio SARS-CoV- 2. Posteriormente se desarrollarán aquellas terapias enfocadas a la respuesta inmune del huésped, debido a la importancia de la respuesta inmune en la COVID-19. Para terminar, se profundizará en aquellas dianas o tratamientos potenciales que no puedan ser incluídos en ninguno de los apartados anteriores. En la figura 7 se resumen algunas de las dianas farmacológicas que se tratarán en el presente trabajo. Figura 7. Ciclo de replicación del SARS-CoV-2 con las principales dianas farmacológicas candidatas para el desarrollo de tratamientos. Tomada de Gil y colaboradores (Gil el al., 2020) 19 4.1.1 Dianas basadas en el huésped Cuando se dirige la terapia hacia elementos del huésped, se ofrece una barrera de protección genética, lo cual supone una ventaja frente a los posibles mecanismos de resistencia viral desarrollados por el virus (Gil et al., 2020). 4.1.1.1 Enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) Se sabe que el SARS-CoV-2 infecta a las células humanas uniéndose a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), presente en las membranas de las células huésped, y lo hace mediante el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S (concretamente de las ubunidad S1). Por tanto, este receptor del huésped representa un objetivo farmacológico cuya inhibición o modulación puede ser una estrategia para tratar la COVID-19. En este sentido, las estrategias pueden ir encaminadas en distintas direcciones (Gil et al., 2020): Interferir en la dinámica de interacción virus-hospedador RBD-S-ECA2 empleando moléculas de pequeño tamaño que bloqueen la entrada viral al impedir dicha interacción. Uso de IECA (inhibidores del enzima convertidora de angiotensina) o ARA II (antagonistas del receptor de angiotensina II). La evidencia actual apunta a que los IECA y los ARA provocan un aumento de ECA2, pudiendo no ser beneficiosos en la COVID-19 al potenciar la entrada viral en las células pulmonares (Zhang et al., 2020). Sin embargo, algunos autores consideran que podrían tener un efecto beneficioso al disminuir la inflamación generalizada. Diversas sociedades de cardiología recomiendan no interrumpir el tratamiento con estos fármacos en pacientes con COVID-19 que los tomaran previamente, ya que el beneficio supera al riesgo (Salian et al., 2021). Sin embargo, aún son requeridos estudios adicionales del empleo de estos medicamentos en la COVID-19. Uso de ECA2 soluble: ya que se ha visto que la infección por SARS-CoV-2 provoca una regulación a la baja de la expresión de ECA2 (Gil et al., 2020; Kanimozhi et al., 2021), se ha propuesto que la administración de ECA2 soluble podría tener un papel beneficioso al unirse competitivamente con la proteína S del virus (disminuyendo la unión con el ECA2 de la célula huésped y por tanto la propagación viral), así como rescatando la actividad de ECA2 celular, ya que la disminución de este receptor contribuye a la lesión pulmonar y por tanto, esta estrategia supondría la protección del pulmón (Zhang et al., 2020). Se comprobó que la administración de ECA2 recombinante humana (rhECA2; APN01, GSK2586881) en pacientes con SDRA era segura, con una disminución plasmática de IL-6 (Zhang and Baker, 2017). Así, la rhECA2 se está probando en distintos ensayos clínicos para tratar la COVID-19 (ver tabla 2). En un estudio realizado por Monteil y colaboradores (Monteil et al., 2021) se ha visto que el uso de la ECA2 soluble puede mejorar el efecto del remdesivir en la infección por SARS-CoV-2. 20 4.1.1.2 Serina proteasa transmembrana celular 2 (TMPRSS2) Como ya se mencionó, la serina proteasa transmembrana celular 2 (TMPRSS2) es también un objetivo clave en el desarrollo de terapias eficaces y específicas, ya que es esencial en la entrada viral, al participar en la escisión de la proteína S (Asselah et al., 2021; Trougakos et al.,2021), fundamental para que la membrana de la célula huésped se fusione con la del virus. En este sentido y ya que los HCoVs altamente patógenos requieren también de esta proteasa, se han propuesto diversos candidatos que interfieren en la TMPRSS2: se vio que el uso de mesilato de camostat (inhibidor de serín-proteasa) demostró actividad in vitro frente al SARS-CoV-2, reduciendo significativamente la entrada celular del virus (Breining et al., 2021).Diversos ensayos clínicos se están llevando a cabo en todo el mundo para probar la eficacia y seguridad de este fármaco para tratar la COVID-19 (ver tabla 2). Por otro lado, otra estrategia podría ser la inhibición a nivel transcripcional de TMPRSS2, mediante compuestos relacionados con andrógenos (Stopsack et al., 2020) ya que parece ser que pueden reducir la expresión de TMPRSS2. Esto es así porque su expresión en los pulmones parece estar modulada en parte por ellos: los estudios de Deng y colaboradores mostraron que la regulación por andrógenos promueve la entrada del SARS-CoV-2 en los neumocitos. Esto podría suponer una explicación a la mayor gravedad y mortalidad de la COVID-19 en hombres, así como un fundamento en la potencial terapia antiandrógenica para tratar la infección por SARS-CoV-2. Además, se sabe que los andrógenos modulan la respuesta inmune, aumentando neutrófilos circulantes y la secreción de IL-10, IL-2, IL-8, TGF-beta lo cual supondría otro argumento a favor de que este mecanismo está implicado en la mayor gravedad de la COVID-19 en hombres (Deng et al., 2021). Siguiendo estas premisas, se están llevando a cabo diversos ensayos clínicos probando terapias de deprivacón androgénica (ADT por sus siglas en inglés) y antiandrógenos: degarelix (antagonista de GnRH), dutasterida (ADT) y enzalutamida (antiandrógeno de segunda generación), entre otros (ver tabla 2) (Deng et al., 2021). 4.1.1.3 Proteasa furina Se ha visto que la proteasa furina también está involucrada en el proceso de infección ya que el SARS-CoV-2 contiene un sitio de escisión de furina en la proteína S (FCS), que lo diferencia delresto de CoVs relacionados y que podría mejorar la entrada viral en la célula al preactivar laproteína S del virus y exponer los dominios de unión y fusión, mejorando la transmisibilidad ypatogénesis. Por tanto la inhibición de furina representa una estrategia que podría perseguirsepara controlar la infección por SARS-CoV-2, sin embargo debido al papel pleiotrópico de enzimas similares a furina, los inhibidores podrían provocar efectos secundarios preocupantes y representar una limitación (Gil et al., 2020; Salian et al., 2021; Trougakos et al., 27 4.1.3.3 Corticosteroides: Teniendo en cuenta que la COVID-19 provoca una gran respuesta inflamatoria sistémica y que fueron empleados para tratar las infecciones por SARS-CoV y por MERS-CoV, la terapia con corticosteroides parece una opción coherente (Kifle et al., 2021). Diversos ensayos clínicos se están llevando a cabo en todo el mundo para valorar su seguridad y eficacia en la COVID-19, entre ellos, el ensayo RECOVERY publicó los resultados preliminares, en los que se informó de una reducción en la tasa de mortalidad asociada a la administración de dexametasona (Izda et al., 2021) (activa la transcripción de genes corticoide-sensibles, induciendo efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y antiproliferativos al reducir la formación, liberación y actividad de los mediadores antiinflamatorios) en pacientes hospitalizados que requerían oxigenación suplementaria, pero no entre los que recibían asistencia respiratoria. El hecho de que los corticosteroides reduzcan la mortalidad en comparación con placebo o tratamiento estándar, ha sido respaldado por un meta-análisis prospectivo de 7 ensayos clínicos que incluían a 1703 pacientes (Sterne et al., 2020). Además, otros estudios informan que los corticosteroides de corta duración y a dosis bajas, pueden retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad (ver tabla 2) (Hu et al., 2020; Bartoletti et al., 2021). Por tanto y con base a la evidencia actual, los NIH (National Institutes of Health, EEUU), recomiendan el uso de dexametasona 6mg al día durante 10 días (o hasta el alta) para pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieran oxigenación suplementaria. 4.1.3.4 Tocilizumab: Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado antagonista de IL-6, al unirse tanto a las formas solubles como a las unidas a las membranas al receptor de esta interleucina. Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide (Izda et al., 2021). Se ha evidenciado que los pacientes gravemente enfermos de COVID-19 tienden a tener niveles elevados de citocinas proinflamatorias, entre ellas la IL-6, lo cual se ha relacionado con un aumento de la mortalidad (Tang et al., 2020). Numerosos informes han indicado que este fármaco mejora la oxigenación y reduce los biomarcadores inflamatorios en pacientes hospitalizados con COVID-19, así como se ha informado de una mejora de la linfopenia asociada a COVID-19 (Izda et al., 2021). Debido a todos estos prometedores aspectos, numerosos ensayos clínicos se están llevando a cabo (ver tabla 2) para evaluar el tratamiento con tocilizumab en la COVID-19, ya que la eficacia de esta terapia en la clínica aún no está comprobada. 4.1.3.5 Sarilumab: Se trata de otro anticuerpo monoclonal humano (subtipo IgG1) que se une específicamente a los receptores de IL-6 (AEMPS, 2014), igual que el tolicizumab, inhibiendo de esta manera la 28 transmisión de señales mediadas por esta interleucina. En la actualidad, está siendo evaluado en diversos ensayos clínicos (ver tabla 2) para tratar la COVID-19, pero aún no se dispone de resultados concluyentes (Díaz et al., 2021). 4.1.3.6 Anakinra: Se une competitivamente al receptor de tipo I de la interleucina-1 (IL-1RI), neutralizando los efectos de la interleucina-1 alfa y beta, por lo que provoca una modulación de la respuesta inflamatoria al ser esta IL clave en este proceso, especialmente en la inflamación sinovial (CIMA, 2007). En base a su mecanismo, se emplea para la artritis reumatoide y en la enfermedad de Still. Algunos autores han propuesto a este fármaco para emplearse en la COVID-19, para disminuir la tormenta de citocinas asociada a dicha enfermedad. Diferentes ensayos clínicos (ver tabla 2) se están llevando a cabo para evaluar el uso de anakinra en pacientes con COVID- 19 (Kifle et al., 2021). 4.1.3.7 Cloroquina/hidroxicloroquina: Son agentes antimaláricos con diversas acciones farmacológicas responsables de su efecto terapéutico para tratar la enfermedad reumática. Se ha postulado que estas moléculas muestran efectos inmunomoduladores que podrían generar una respuesta antiinflamatoria en pacientes con infecciones virales (Rizk et al., 2020). De hecho, la hidroxicloroquina ha demostrado tener actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, entre otros virus de ARN, mediante mecanismos de inhibición de la entrada y liberación viral, así como de bloqueo de la activación de proteasas endosómicas. La cloroquina ha mostrado prevenir el desarrollo de neumonía y acortar la duración de la enfermedad en estudios controlados llevados a cabo en hospitales clínicos. Sin embargo, estos estudios cuentan con diversas limitaciones que hacen cuestionarse los resultados. La evidencia aún es inconsistente y la evaluación de dicha evidencia ha revelado que ni la CQ ni la HCQ es eficaz para reducir la carga viral ni mejora la supervivencia. Además, uno de los problemas surgidos de estos estudios ha sido la imposibilidad de marcar una dosis terapéutica óptima para el empleo de estos fármacos en la COVID-19 (ver tabla 2) (Díaz et al., 2021; Shah, 2021). 4.1.4 Otras dianas y terapias potenciales 4.1.4.1 Receptor CD147 Se ha postulado que el SARS-CoV-2 puede utilizar un receptor alternativo para la entrada en la célula huésped: el CD147 (con el que interaccionaría la proteína S), expresado en gran medida en el cerebro y que podría explicar la afectación cerebral que se presenta en ciertos casos de la infección por SARS-CoV-2 (Qiao et al., 2020;Ulrich and Pillat, 2020). Este receptor se expresa en 29 diversos tipos de células humanas (epiteliales, neuronales, linfoides y mieloides) y regula la modelación de la matriz extracelular durante procesos biológicos como el cáncer y las enfermedades inflamatorias (Oroojalian et al., 2020). A pesar de que en enero de 2021 se publicase un estudio (Shilts et al., 2021) que afirmaba que no había evidencias de que la proteína S se uniese al receptor CD147, se propuso el empleo de meplazumab como candidato para tratar la COVID-19. Es un anticuerpo humanizado IgG2 anti-CD147, aprobado por la FDA para ensayos clínicos destinados al tratamiento y la profilaxis de la malaria grave. Además, se demostró que podía inhibir significativamente la infección por SARS-CoV-2 in vitro y se llevó a cabo un ensayo aleatorizado de fase 1 y 2 para probar su eficacia y seguridad en voluntarios sanos y pacientes con COVID-19. Este ensayo mostró buenos resultados de eficacia y seguridad, lo cual supuso un apoyo para el desarrollo de ensayos clínicos en fases más avanzadas (ver tabla 2) (Bian et al., 2021). No obstante y a pesar de los resultados prometedores, aun no existe evidencia que respalde su empleo en el tratamiento de la COVID-19. 4.1.4.2 Factor de elongación proteico celular (eEF1A) Entre todas las proteínas identificadas como esenciales para el SARS-CoV-2 (y por tanto como potenciales dianas farmacológicas), resultó que el factor de elongación proteico celular eEF1A se encontraba entre ellas. Este factor tiene un papel esencial en la síntesis de proteínas, concretamente en el primer paso, permitiendo la unión de un nuevo ARNt (a lo cual le sigue la formación del aminoácido, la unión del aminoácido al polipéptido naciente y la traslocación del ribosoma), siendo por tanto esencial en la síntesis de proteínas (Reina, 2021). La plitidepsina, inhibidor natural de eEF1A, fue aislada de una especie marina mediterránea (Aplidium albicans) y además de inhibir a este factor, induce el estrés oxidativo en las células cuya actividad replicativa está aumentada (como las células neoplásicas), provocando la apoptosis y muerte celular (Reina, 2021). Su empleo en la COVID-19 estaría justificado por el aumento en la actividad replicativa (y por tanto de la síntesis proteica) que se da en las células infectadas por SARS-CoV-2, por lo que al inducir la apoptosis en estas células, el ciclo replicativo del virus se detendría y daría lugar a una disminución de la infección (Reina, 2021). En el estudio preclínico de White y colaboradores (White et al., 2021) se ha visto que la plitidesina inhibe en concentraciones muy bajas la entrada en células Vero E6 del SARS-CoV-2, así como en líneas celulares lo hace en concentraciones incluso más bajas (0,88 nanomolar: 27,5 veces más poder inhibidor que el remdesivir). Todos estos datos hacen que la plitidepsina sea un candidato esperanzador para tratar la COVID-19, además, al actuar a nivel del huésped, podría seguir siendo eficaz contra las distintas variantes del SARS-CoV-2. Se están llevando a cabo ensayos clínicos (ver tabla 2) para probar su eficacia y seguridad, así como para establecer las dosis y 30 posología más adecuada de este fármaco para tratar la infección por SARS-CoV-2. Tabla 2. Fármacos evaluados mediante ensayos clínicos para el tratamiento de la COVID-19. Fuentes: https://clinicaltrials.gov/, https://reec.aemps.es/reec/public/list.html, CIMA).*ensayos clínicos finalizados. En aquellos ensayos que no se indican los resultados es debido a que no están disponibles los resultados Fármaco Diana Farmacol ógica Indicación original Referenci a de los Ensayos clínicos Resultado s clínicos Fase Participan tes ECA2 soluble (rhACE2, APN01) Glicoproteín a S ----- NCT043351 36* Buenos resultados de seguridad y mejora necesidad de ventilación mecánica y carga viral Fase 2 200 Camostat TMPRSS2 No comercializa do ESP NCT045835 92* (CAMELOT) NCT045246 63*(COPS- 2003) CT0453061 7* Fase 2 Fase 2 Fase 3 Fase 2 295 48 155 246 Degarelix TMPRSS2 (GnRH) Cáncer de próstata avanzado hormonodependient e NCT047294 91 Fase 2 198 Dutasteri da TMPRSS2 (5-alfa- reductasa 1 y 2) Hiperplasia benigna de próstata NCT047294 91* Fase 2 y 3 138 Enzalutam ida TMPRSS 2 (Receptores androgénico s) Cáncer de próstata NCT044560 49 NCT044756 01 Fase 2 Fase 2 90 500 Baricitinib JAK 1 y 2, AAK1, GAK Artritis reumatoide, dermatits atópica NCT04401579 (ACTT-2)* NCT04358614* NCT04373044* Baricitinib vs placebo vs tto estándar + baricitinib. Mejores resultados de recuperación con la combinación baricitinib + remdesivir, especialmente en pacientes que requieren ventilación mecánica. Sin mejoría en reducir la mortalidad. Buenos resultados de seguridad. Fase 3 Fase 2 y 3 Fase 2 1033 12 6 Apilim od IL-12, IL-23 PIKfyve -------- NCT044 46377 Fase 2 142 Ivermectina Glicoproteína S (canal Cl activados por Glu) Parasitosis (entrongiloidosis, microfilaremia, sarna) NCT04523831* NCT04646109* NCT04343092* NCT04422561* NCT04390022* Doxiciclina + ivermectina: pacientes COVID- 19 con infección leve-moderada se recuperaron antes, tuvieron menor riesgo de progresión a enfermedad grave. Fase 3 Fase 3 Fase 1 Fase 2 y 3 Fase 2 400 66 16 340 24 31 REGN-COV Glicoproteína S) --------- NCT04381936 (RECOVERY)* REGEN-COV vs tto estándar redujo el riesgo de muerte (u hospitalización) un 20% en pacientes hospitalizados seronegativos. Ta redujo la carga viral, el tiempo hasta fin síntomas. Posible eficacia vs P.1, B.1.351, B.1.162.2 Fase 2 y 3 40000 Lopinavir + Ritonavir Proteasa (L) Potenciador (R) VIH NCT046476 69 (SOLIDARITY ) interrupción ensayo por resultados preliminares ineficaces Fase 3 100 Ebsele n Proteasa (COX 1 y 2) NCT0448 3973 NCT0448 4025 Fase 2 Fase 2 60 60 Remdesivi r RdRp NCT046476 69 (SOLIDARITY )* NCT042807 05*(ACTT-1) Remdesivir vs placebo. Remdesivir disminuyó el tiempo de recuperació n de pacientes hospitalizad os. Fase 3 Fase 3 100 1062 IFN-1 NCT04647 669 (SOLIDARI TY*) sin efectos significativ os en la mortalidad Fase 3 100 Plasma convaleci ente (suero hiperinmun e de paciente recuperado COVID-19) RECOVERY* (NCT043819 36) sin diferencias significativa s entre pacientes con PC y tto estándar Fase 2 y 3 40000 Dexameta sona Cascada de citocinas RECOVERY* (NCT043819 36) se redujo la mortalidad 1/3 en pacientes que requerían ventilación mecánica y 1/5 en pacientes que sólo recibieron oxígeno. Fase 2 y 3 40000 Tocilizum ab Receptor IL- 6 Artritis reumatoide RECOVERY* ( NCT043819 36) en pacientes hospitalizad os con COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica, TCZ mejoró supervivenci a Fase 2 y 3 40000 Sarilumab Receptor IL- 6 Artritis reumatoide NCT043273 88* Sarilumab no mostró eficacia en pacientes hospitalizad os con COVID-19 que recibieron oxigeno suplementa rio Fase 3 Fase 2 420 20 Anakinra Receptor IL- 1 Artritis reumatoide NCT043662 32* NCT044438 81* Fase 2 Fase 2 y 3 2 179 Hidroxiclo roquina Glicoproteín a S Alcalinizació n pH celular Cascada proinflamat oria Artritis reumatoide, lupus, malaria NCT046476 69 (SOLIDARITY )* interrupción ensayo por resultados preliminares ineficaces Fase 3 300 32 Meplazu mab CD147 --------- NCT042752 45* Fase 1 y 2 17 Plitidepsi na eEF1A No comercializa do en España NCT043820 66*(APLICO V-PC) NCT047845 59 (NEPTUNO) alcanza resultado primario de seguridad, lo que da paso al ensayo de fase III NEPTUNO Fase 1 Fase 3 Fase 3 46 609 609 4.2 Tratamiento de la COVID-19 4.2.1 Recomendaciones de la OMS sobre las opciones terapéuticas para tratar la COVID-19 En el documento de opciones terapéuticas y COVID-19 emitido por la OMS el 17 de diciembre de 2020 se recomienda lo siguiente: 1. No se recomienda la administración de hiroxicloroquina o cloroquina para el tratamiento de la COVID-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad y la duración de los síntomas. La evidencia actual apunta a que no reducen la mortalidad, ni la ventilación mecánica y posiblemente tampoco la duración de la hospitalización. También se revisó el uso de HCQ con azitromicina frente al uso de HCQ sola, sin pruebas de que la adición de este segundo fármaco modifique el efecto de la HCQ sola. 2. No se recomienda la administración de lopinavir-ritonavir para el tratamiento de la COVID-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad y la duración de los síntomas. 3. Remdesivir: se usa ampliamente en muchos países y en varias directrices se recomienda su uso en pacientes graves o críticos con COVID-19. Sin embargo, el cuadro de expertos del Grupo de elaboración de directrices determinó que no había pruebas de que el remdesivir redujera la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica o el tiempo de mejoría clínica. Sin embargo, se considera que la escasa certidumbre de la evidencia sobre estos resultados (especialmente la mortalidad) no demuestra que este fármaco sea ineficaz, sino que no hay pruebas suficientes que confirmen si mejora los parámetros antes mencionados. El cuadro de expertos señaló que tampoco hay evidencia de un mayor riesgo de episodios adversos graves en pacientes que reciben remdesivir. Por todo ello se formuló una recomendación condicional contra el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19 y se aclaró que en el caso de administrarse, se debe tener en cuenta que su uso está contraindicado en personas con disfunción hepática o renal. 4. Corticosteroides sistémicos: recomendados para pacientes graves o críticos de COVID-19 frente a la no administración de ellos. Recomendación condicional contra su uso en pacientes no graves de COVID-19. 33 4.2.2 Protocolo actual de tratamiento de la COVID-19 Se han consultado los protocolos de tratamiento de la COVID-19 de dos hospitales universitarios de Sevilla: Virgen Macarena (HUVM) (última actualización julio 2020) y Virgen del Rocío (HUVR) (última actualización abril 2021), observándose que en el HUVM, se plantea el tratamiento en función de la gravedad y del pronóstico, diferenciándose entre caso leve y caso moderadograve, que se subdivide a su vez en fase viral (<7 días desde los primeros síntomas) y fase inflamatoria (>7 días desde los primeros síntomas), cuyo manejo será diferente según el caso. Sin embargo en el caso del HUVR, se indica un tratamiento concreto para tres situaciones posibles, según el síndrome. A modo de ejemplo, se describirán las principales características del protocolo de tratamiento del HUVR (Comisión de Infecciones y Política Antimicrobiana. Guía PRIOAM (HUVR) 2021). El protocolo tiene como objetivos principales recoger el tratamiento estándar establecido en función de los conocimientos disponibles y resaltar la importancia de incluir a todos los pacientes posibles en los ensayos clínicos abiertos en el hospital, como única manera de contribuir al avance en el tratamiento de la infección. Se distinguen tres síndromes con diferentes tratamientos: o Infección respiratoria alta sin neumonía: Manejo ambulatorio en general, excepto ancianos y pacientes con comorbilidad grave y/o inmunosupresión y/o con factores de mal pronóstico, en cuyos casos se realizará evaluación individual por si se requiriese ingreso. o Neumonía leve-moderada (SatO2>94%) Ingreso hospitalario al menos durante 46h. Tratamiento antibiótico no recomendado (en ningún caso). Tratamiento sintomático y enoxaparina profiláctica. o Neumonía grave (SatO2≤94%) Ingreso hospitalario (valoración ingreso UCI). Soporte respiratorio individualizado. Tratamiento estándar recomendado: REMDESIVIR: durante 5 días: 200 mg IV primer día, 100 mg el resto. Solo durante los primeros 5 días desde el inicio de los síntomas. Principal RAM: hipotensión infusional. DEXAMETASONA:7-10 días. IV:7,2 mg cada 24h/ Oral: 6mg cada 24h. Oral de elección por elevada biodisponibilidad. ENOXAPARINA: todo paciente ingresado sin riesgo de hemorragia o trombocitopenia severa debe recibir profilaxis con HBPM sc ajustada al peso (no hay evidencias del beneficio de usar dosis terapéuticas de HBPM en pacientes COVID-19 excepto en motivos justificados para la anticoagulación) 34 TOCILIZUMAB: en caso de insuficiencia respiratoria grave. Dosis única 8mg/kg vía IV (más 800mg). Excepcionalmente se valorará una segunda dosis en aquellos con marcadores de hiperinflamación mantenida. 4.3 Prevención de la COVID-19: vacunas Por último y teniendo en cuenta el gran avance científico y sanitario que ha supuesto el desarrollo acelerado de vacunas, se resumen las características de las vacunas aprobadas para su uso en Europa por la EMA (tabla 3) Tabla 3. Características generales de las vacunas para la COVID-19 autorizadas en Europa. Elaboración propia a partir de las fichas técnicas de las vacunas, proporcionadas por CIMA. Nombre comercial de la vacuna Comirnaty Vacuna COVID-19 Moderna Vaxzevria Vacuna COVID- 19 Janssen Laboratorio BioNtech/Pfizer Moderna AstraZeneca JanssenBiotech Tipo de vacuna ARNm ARNm Recombinante (vector viral) Recombinante (vector viral) Conservación -90 a -60°C (máx. 6 meses) -25 a -15°C (máx. 7 meses) 2 a 8 °C (máx. 6 meses) -25 a -15°C (máx. 2 años) Vía administración Intramuscular Intramuscular Intramuscular Intramuscular Dosis e intervalo 2 dosis de 0,3mL en un intervalo de 21 días 2 dosis de 0,5 mL en un intervalo de 28 días 2 dosis de 0,5 mL en un intervalo de 28 a 84 días 1 dosis de 0,5 mL Eficacia 94,6% 93,6% 62,7% 66,9% Efectos adversos frecuentes Dolor en el lugar de inyección, fatiga, cansancio, cefaleas, mialgias, artralgias, fiebre Dolor en el lugar de inyección, fatiga, cefalea, mialgia, artralgia, escalofríos, náuseas y vómitos Dolor en el lugar de inyección, cefalea, fatiga, mialgia, malestar, sensación de fiebre y fiebre, escalofríos, artralgia, náuseas Dolor de cabeza, náuseas, mialgia, artralgia, dolor en el lugar de inyección, cansancio, fiebre 5 Conclusiones A partir de la información recopilada en el presente trabajo, podemos concluir que: 1. La pandemia de la COVID-19 ha supuesto una situación de emergencia sanitaria con graves consecuencias para la sociedad. Una mayor compresión de su fisiopatología y etiopatogenia, resulta esencial para el desarrollo de terapias específicas y seguras que combatan eficazmente la infección por SARS-CoV-2, así como de estrategias profilácticas, cuyo rápido desarrollo ha supuesto un triunfo científico y sanitario y un desahogo para la sociedad (Comirnaty®, Vaxzevria®, Moderna® y Janssen® en Europa). 2. El abordaje de las estrategias terapéuticas frente al SARS-CoV-2 es amplio y se puede hacer en función del huésped, del virus y de la respuesta inmune. 35 3. Entre las dianas basadas en el huésped se incluyen: la ECA-2, indispensable para la entrada viral, la TMPRSS2, implicada en la activación de la proteína S del virus, la proteasa furina y Catepsina L, necesarias para la entrada viral, AAK1 y GAK, claves en la endocitosis mediada por receptores y la PIKfyve, fundamental en la maduración del endosoma. Entre todas ellas, es destacable el papel de las proteínas AAK1 y GAK, a las cuales se dirige baricitinib, un fármaco prometedor que ha supuesto una mejora de parámetros clínicos relevantes como es el tiempo de recuperación en enfermos de COVID-19. 4. En cuanto a las dianas basadas en el virus, se distinguen: proteínas estructurales y no estructurales. Dentro de las estructurales, donde más se ha profundizado es en la glicoproteína S y hacia la cual están dirigidos los anticuerpos REGN-COV. En cuanto a las no estructurales, destacan la proteasa 3CLpro y la RdRp, diana hacia la cual se dirige Remdesivir, fármaco ampliamente empleado en la clínica pero que por falta de evidencia, empieza a existir controversia en cuanto a su efectividad en la COVID-19. 5. En relación a las opciones terapéuticas basadas en la respuesta inmune destacan el IFN-1, la infusión de plasma convaleciente de pacientes recuperados del SARS-CoV-2, anticuerpos monoclonales dirigidos a la IL-6, corticosteroides, fármacos anti-IL1 y antimaláricos. 6. De los más de 6000 ensayos clínicos registrados que intentan probar la eficacia y seguridad de numerosos fármacos (novedosos o reutilizados) para tratar la COVID-19, muy pocos han mostrado reducir la mortalidad y mejorar la clínica de esta enfermedad, especialmente en los casos graves y críticos. 7. Hasta la fecha, solo los corticosteroides sistémicos (vía oral o intravenosa) habían mostrado reducir de manera significativa la mortalidad de pacientes graves hospitalizados con COVID-19 (especialmente en aquellos que requirieron soporte respiratorio) en comparación con placebo o tratamiento estándar. Pero recientemente, un cóctel de anticuerpos REGN-COV, diseñado específicamente contra el SARS-CoV-2, redujo el riesgo de muerte al administrarse a pacientes hospitalizados con COVID-19 seronegativos. 8. A pesar de estos resultados, poco numerosos, pero prometedores, aún sigue siendo necesario un mayor desarrollo y avance científico, que proponga tratamientos cada vez más específicos y seguros contra la COVID-19, así como se espera que muchos de los ensayos clínicos que están en marcha reclutando a pacientes, den resultados esperanzadores para afrontar esta pandemia. 6 Bibliografía  Alexpandi R, De Mesquita JF, Pandian SK, Ravi AV. 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