SIPIA-CT: stroke induced pneumonia in Andalucia: detección y validación de marcadores clínico - biológicos de neumonía asociada al ictus

1" SIPIA-CT: STROKE INDUCED PNEUMONIA IN ANDALUCIA: DETECCIÓN Y VALIDACIÓN DE MARCADORES CLÍNICO - BIOLÓGICOS DE NEUMONÍA ASOCIADA AL ICTUS. Elena Zapata Arriaza Trabajo presentado para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla Sevilla, 2020 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 2" AGRADECIMIENTOS Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 3" La flexibilidad, la resistencia, y la incertidumbre, esa especie de aventura, están en nuestro sistema nervioso, forman parte de la vida”. Oliver Sacks Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 4" ÍNDICE ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS…………………………………….7-8 ABREVIATURAS………………………………………………………..9-10 INTRODUCCIÓN………………………………………………………..12-40 1. Ictus isquémico: Datos generales y epidemiología……………………..12-13 2. Morbilidad asociada al ictus…………………………………………….13-14 3. Neumonía asociada al ictus (NAI): Aspectos generales………………..14-15 3.1. Terminología 3.2. Epidemiología e importancia 4. Fisiopatología: de la teoría de la aspiración a la inmunodepresión inducida por el ictus…………………………………………………………………………15-19 4.1. Teoría de la aspiración 4.2. Cambios inmunes inducidos por el ictus 4.2.1. SID: mecanismo de aparición y relevancia en la aparición de la NAI 4.2.1.1. Interacción SID – SNS 4.2.1.2. Interacción SID-SNP 4.2.1.3. Interacción SID-HHS 4.2.2. Respuesta inmune local y sistémica tras el ictus 5. Factores de riesgo y escalas predictivas………………………..................19-22 6. Diagnóstico de la neumonía asociada al ictus: de los criterios clínicos a los biomarcadores………………………………………………………………22-38 6.1. Criterios clínicos 6.1.1. Criterios diagnósticos. Consenso PISCES 6.2. Microbiología 6.3. Pruebas de Imagen 6.3.1. Radiografía de tórax (Rx) 6.3.2. Ecografía pulmonar 6.3.3. Tomografía axial computarizada (TC o TAC) 6.3.4. Resonancia magnética nuclear (RM o RMN) 6.3.5. Patrón radiológico de la NAI 6.4. Biomarcadores 7. Profilaxis y tratamiento…………………………………………..38-40 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 5" HIPÓTESIS Y OBJETIVOS…………………………………………..41-42 1. Hipótesis de trabajo…………………………………………….41 2. Objetivos………………………………………………………..42 RESULTADOS…………………………………………………………43-64 1. Validación externa de las escalas ISAN, A2DS2 e ISAN para la predicción de la neumonía asociada al ictus……………………………………………………….. 1.1.Resumen de resultados 1.2.Zapata-Arriaza E et al. External Validation of the ISAN, A2DS2, and AIS-APS Scores for Predicting Stroke-Associated Pneumonia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 ;27:673-676. 2. Hallazgos en la tomografía computarizada de tórax y validación de criterios clínicos de neumonía asociada al ictus…………………………………………. 2.1.Resumen de resultados 2.2.Zapata-Arriaza E et al. Chest Computed Tomography Findings and Validation of Clinical Criteria of Stroke Associated Pneumonia. J Stroke. 2019;21:217-219. 3. Valor predictivo de los biomarcadores para el diagnóstico precoz de la neumonía asociada al ictus……………………………………………………... 3.1. Resumen de resultados 3.2. Zapata-Arriaza E et al. Biomarkers predictive value for early diagnosis of Stroke-Associated Pneumonia. Ann Clin Transl Neurol. 2019 ;6:1882-1887. DISCUSIÓN…………………………………………………………64-74 1. Predictores clínicos de la neumonía asociada al ictus: Validación de escalas de riesgo. ……………………………………………………………………….65-69 2. Hallazgos en la tomografía computarizada de tórax y validación de criterios clínicos de neumonía asociada al ictus. …………….......................69-72 3. Valor predictivo de los biomarcadores para el diagnóstico precoz de la neumonía asociada al ictus……………………………………………………….72-74 CONCLUSIONES…………………………………………………....75 BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………….76-85 ANEXOS……………………………………………………………...86-94 ANEXO I: Resultados no publicados pertenecientes al artículo 1.2………………………………….…………………………………..87-88 ANEXO II: Dictamen PEIBA………………………...……………..89-90 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 6" ANEXO III: Escala NIHSS……………………………………………….91 ANEXO IV: Escala A2DS2……………………………………………….92 ANEXO V: Escala ISAN………………………………………………….93 ANEXO VI: Escala AIS-APS…………………………………………….94 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 7" ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS TABLAS GENERALES - Tabla 1. Datos epidemiológicos comparativos sobre ictus. Modificado de [Feigin VL, 2015]. - Tabla 2. Resumen de resultados de validación externa de escalas predictoras de riesgo. Adaptada de [Kishore AK, 2016]. - Tabla 3: Criterios estándar objetivos usados para diagnosticar la neumonía encontrados en el metaanálisis [Kishore AK et al, 2015]. - Tabla 4: Características diferenciales entre técnicas de imagen para estudio pulmonar. - Tabla 5; modificada del artículo 1.1: Zapata-Arriaza E et al. External Validation of the ISAN, A2DS2, and AIS-APS Scores for Predicting Stroke-Associated Pneumonia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 27:673-676. TABLAS ANEXOS - Tabla 1: Sensibilidad, Especificidad, Valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los criterios clínicos (PISCES), y las escalas ISAN, AIS-APS y A2DS2 comparados frente al TACAR de tórax para la detección de cualquier infección respiratoria. - Tabla 2. Sensibilidad, Especificidad, Valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los criterios clínicos (PISCES), y las escalas ISAN, AIS-APS y A2DS2 comparados frente al TACAR de tórax para la detección de cualquier infección respiratoria. FIGURAS GENERALES - Figura 1. Interacción de los sistemas nervioso simpático, parasimpático y eje hipotálamo-hipofisario adrenal y el sistema inmune tras la isquemia. Extraído de [Liu DD et al, 2018]. - Figura 2. Procesos inmunológicos y mecanismos de infección tras el ictus. Extraída Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 8" de [Shim R, 2016]. - Figura 3. Indicación de la técnica de imagen en función del riesgo de aparición de neumonía. - Figura 4. Hallazgos radiológicos en el TACAR de tórax en la muestra completa y según la presencia de NAI (N=41). Se incluyen ejemplos radiológicos obtenidos en el estudio. (B) Bronconeumonía en un paciente con sospecha clínica. Condensación basal derecha con opacidad en vidrio deslustrado adyacente a dicha consolidación. Flecha: áreas del lóbulo inferior derecho. (C) Bronquitis infecciosa en paciente con sospecha clínica. Engrosamiento pared bronquial con secreciones endoluminales. (D) Bronquitis infecciosa en paciente sin sospecha clínica. - Figura 5. Pasos del desarrollo de una regla de decisión clínica y su correlación con los niveles de evidencia descritos para su aplicación en un escenario clínico. Modificado de [McGinn TG, 2000]. FIGURAS ANEXOS - Figura 1. Curvas ROC para cualquier infección respiratoria (A) y bronconeumonía(B) para los criterios clínicos (NAI probable según PISCES), escalas A2DS2, ISAN y AIS-APS. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 9" ABREVIATURAS AVAD: años de vida perdidos por discapacidad. A2DS2: Age, Atrial fibrillation, Dysphagia, Severity [NIHSS], Sex score AIS-APS: Acute Ischaemic Stroke-Associated Pneumonia Score. AUC: Área bajo la curva. CDC: Centers for Disease Control and Prevention. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica FA: Fibrilación auricular. FiO2: Fracción inspirada de oxígeno. IC: Intervalo de confianza. ICH-APS: Intracerebral Haemorrhage-Associated Pneumonia Score ISAN: Prestroke Independence, Sex, Age, NIHSS score INE: Instituto Nacional de Estadística. IL: Interleucina mSV: miliSievert MR-proADM: Pro-adrenomedulina regional media. NAI: Neumonía asociada al ictus. NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale. OMS: Organización Mundial de la Salud. OR: Odds Ratio. PISCES: Pneumonia in Stroke Consensus Group. PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses. PNA: Pneumonia prediction score PANTHERIS: Preventive Antibacterial Therapy in Acute Ischaemic Stroke score PCT: Procalcitonina PCR: Proteína C Reactiva ROC: Receiver operating curve. RM o RMN: Resonancia magnética o resonancia magnética nuclear Rx: Radiografía SAP: Stroke associated pneumonia SIPIA: Stroke associated pneumonia in Andalucia. SuPAR: Receptor activador del plasminógeno tipo uroquinasa soluble Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 16" constantemente abierto el píloro, favoreciendo así el reflujo y la aspiración secundaria. Por último, la aspiración también puede aparece en individuos sanos, en una proporción similar a los pacientes con ictus, sin que estos desarrollen una infección respiratoria [Harms H, 2008]. Todo ello, orienta a la existencia de mecanismos diferentes a la aspiración como desencadenante de la NAI. La inmunosupresión inducida por el ictus está actualmente aceptada como elemento de susceptibilidad fundamental en el desarrollo de neumonía asociada al ictus, siendo la disfagia, la aspiración o cualquier otro factor, partes contribuyentes más que la causa única de su aparición. 4.2 Cambios inmunes inducidos por el ictus. De acuerdo con el momento de aparición de complicaciones tras el ictus, podemos diferenciar tres fases: hiperaguda, en la que la complicación más relevante es la transformación hemorrágica; aguda en la que acontecen la mayoría de complicaciones sistémicas como la infección asociada al ictus; y por último la fase crónica o secuelar en la que aparecen la epilepsia, las úlceras por presión o el dolor como consecuencia del ictus [Bustamante A et al, 2016]. Dentro de las infecciones asociadas al ictus encontramos la NAI, en cuya aparición influyen multitud de factores clínicos y demográficos. Sin embargo, a la luz de evidencia científica creciente al respecto, los cambios inmunes desencadenados tras la isquemia cerebral, constituyen la causa principal para el desarrollo de la neumonía tras el ictus. [Chamorro A et al, 2007]. Así pues, la isquemia cerebral, desencadena el síndrome de inmunodepresión inducido por el ictus (SID), que provocará una depresión rápida y persistente de la función inmune celular, desactivación de los monocitos y células Th1, linfopenia mediada por Th y aumento de la apoptosis de células inmunes en bazo, timo y nódulos linfáticos [Haeusler et al, 2008;Liesz et al, 2009; Prass et al ,2003] 4.2.1 SID: mecanismo de aparición y relevancia en la aparición de la NAI. La isquemia cerebral induce la liberación de citocinas de las células inmunes. que serán detectadas por el nervio vago aferente, estimulando el centro regulador inmunitario (hipotálamo, etc.) para producir señales antiinflamatorias. Posteriormente, el nervio vago eferente se activa e inhibe la producción de citocinas y participa en la resistencia a las infecciones entre otras funciones [Johnston GR et al, 2009]. Una respuesta inflamatoria excesiva y sostenida puede agotar el sistema inmune y, en última instancia, conducir a la supresión de la inmunidad sistémica, que se cree que protege al cerebro de otros ataques Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 17" inflamatorios post-ictus. Sin embargo, esta supresión puede predisponer a los pacientes a inmunodepresión post-ictus e infecciones [Shim R, 2016]. Como se presenta en el esquema que se muestra en la figura 1, el síndrome de inmunodepresión inducido por el ictus, está estrechamente relacionado con la activación de 3 sistemas: el sistema nervioso simpático (SNS), el sistema nervioso parasimpático (SNP) y el eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal (HHS) [Liu DD et al, 2018]. 4.2.1.1 Interacción SID - SNS: El SNS se sobreactiva después del ictus induciendo inmunodepresión a través de la vía Betaarrestin2-NF-kB [Deng et al, 2016] o la vía cAMP-PKA-NF-kB [Zuo et al, 2016]. Las catecolaminas son los principales efectores del SNS e incluyen epinefrina, norepinefrina y dopamina. Cuando se excita el sistema simpático de la médula suprarrenal, se libera catecolamina al torrente sanguíneo. Un aumento sostenido en los niveles de catecolaminas reduce la cantidad de linfocitos circulantes, lo cual altera la respuesta inmune antibacteriana después del ictus [Prass et al, 2003], favoreciendo la infección. 4.2.1.2 Interacción SID-SNP: La vía antiinflamatoria parasimpática o colinérgica incluye principalmente el nervio vago, el bazo y el receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7 [Martelli et al, 2014]. El SNP activa el neurotransmisor colinérgico al secretar acetilcolina, que inhibe la liberación de citocinas inflamatorias periféricas. Dicha vía antiinflamatoria colinérgica está asociada con el mecanismo inmunitario neural[Engel et al, 2015]. 4.2.1.3 Interacción SID-HHS: El hipotálamo detecta la producción de marcadores inflamatorios liberados tras la isquemia cerebral y activa el eje HHS; a continuación se secretan glucocorticoides de manera excesiva de la zona fasciculada de la glándula suprarrenal induciendo linfocitopenia y alterando los niveles de mediadores inflamatorios / antiinflamatorios [Mracsko et al, 2014; Offner et al, 2006]. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios, sin embargo una liberación excesiva provoca efectos sistémicos dañinos, conduciendo a la inmunodepresión. El SNS es responsable de la NAI en mayor medida que el eje HHS [Mracsko et al, 2014]. El sistema neuroendocrino y el sistema nervioso autónomo se sincronizan entre sí a través del Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 18" núcleo paraventricular del hipotálamo para realizar cambios en la función inmune después del ictus [El Husseini N et al, 2014]. La inmunodepresión aparece rápidamente dentro de las primeras 24 h del inicio del ictus y persiste durante semanas, mientras que la NAI, generalmente ocurre entre los días 1 y 7. Como resultado de la inmunodepresión, la capacidad del cuerpo para resistir los patógenos disminuye tras la isquemia cerebral, predisponiendo al paciente a una NAI. Figura 1. Interacción de los sistemas nervioso simpático, parasimpático y eje hipotálamohipofisario adrenal y el sistema inmune tras la isquemia. Extraído de [Liu DD et al, 2018]. 4.2.1 Respuesta inmune local y sistémica tras el ictus: Durante el ictus isquémico, la interrupción del flujo sanguíneo en el cerebro priva a las células de nutrientes vitales (oxígeno y glucosa, fundamentalmente) provocando la muerte celular. Esto, a su vez, activa las células inmunes locales (microglía) que liberan factores proinflamatorios, que pueden tener efectos perjudiciales en el cerebro. Por otro lado, la restauración del flujo sanguíneo en el cerebro permite la reperfusión, lo que resulta en la producción de radicales libres y la rotura de la barrera hematoencefálica. Esto permite un reclutamiento excesivo de células inflamatorias y la infiltración de células inmunes circulantes en el cerebro, promoviendo el edema y el aumento de la presión intracraneal, lo cual exacerba el daño cerebral. En un intento de reducir dicho daño y resolver la inflamación local, el cerebro responde activando el sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-pituitario-adrenal, con el objetivo de producir catecolaminas y glucocorticoides. Dichas moléculas, actúan sobre las Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 19" células iNKT y los linfocitos T, respectivamente. Mientras tanto, las células presentadoras de antígenos y los neutrófilos tienen en este contexto, por un mecanismo no bien conocido, una actividad bactericida reducida, todo lo cual resulta en una supresión del sistema inmune sistémico, creando una situación de susceptibilidad a la infección en los pacientes que sufren un ictus [Shim R, 2016] (Figura 2). Figura 2. Procesos inmunológicos y mecanismos de infección tras el ictus. Extraída de [Shim R, 2016]. 5. Factores de riesgo y escalas predictivas. Multitud de factores de riesgo asociados a la aparición de NAI han sido identificados en distintos estudios publicados hasta la fecha. Entre ellos, destaca la gravedad del ictus medida a través de la escala NIHSS como predictor independiente de la infección respiratoria en pacientes con ictus [Kasuya Y,2011; Walter U, 2011; Weimar C, 2002; Ifejika-Jones NL, 2012; Chumbler NR, 2010]. Otros factores frecuentemente asociados a dicha entidad son la disfagia, la presencia de aspiración del contenido orofaríngeo, la presencia de edad avanzada, Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 20" los ictus de territorio vertebro-basilar, la diabetes y la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o fibrilación auricular (FA) entre otros [Hannawi Y, 2013]. Enumerar todos los predictores de infección respiratoria, trasciende el objetivo de esta tesis. Sin embargo, un meta-análisis elaborado siguiendo las guías PRISMA [Moher D, 2009] y publicado en 2018 [Chapman C, 2018], pone de manifiesto la existencia de 39 factores de riesgo de NAI tras analizar 3172 estudios de pacientes con ictus, de los cuales excluye a aquellos en los que existe una condición médica que predisponga a la aparición de infección respiratoria (por ejemplo, fibrosis quística) y el diagnóstico de neumonía previa al ingreso. De los 39 factores de riesgo analizados, destacan varios de ellos al asociarse de forma independiente con el desarrollo de infección respiratoria post-ictus, como son la existencia de diabetes o disfagia, el consumo actual de tabaco y la fibrilación auricular. La importancia de dichos factores radica en su inclusión en la mayoría de las escalas de riesgo predictoras de NAI elaboradas recientemente. El objetivo fundamental de dichas escalas es identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de presentar infección respiratoria tras el ictus, para así iniciar medidas preventivas eficaces y tratar de disminuir la incidencia, evitando el mal pronóstico asociado a dicha complicación infecciosa. Existen múltiples escalas de predicción de neumonía asociada al ictus. En una exhaustiva revisión sistemática, se analizan 9 de las mencionadas escalas [Kishore A, 2016]. En concreto las escalas analizadas son las siguientes: - The Pneumonia Score [Kwon H, 2006] - Veteran’s Health Administration cohort score [Chumbler NR, 2010] - A2DS2 (Age, Atrial fibrillation, Dysphagia, Severity [NIHSS], Sex) score [Hoffman S, 2012] - PANTHERIS (Preventive Antibacterial Therapy in Acute Ischaemic Stroke) score [Harms H, 2013] - AIS-APS (Acute Ischaemic Stroke-Associated Pneumonia Score) [Ji R, 2014]. - ICH-APS score (Intracerebral Haemorrhage-Associated Pneumonia Score) [Ji R, 2014]. - Pneumonia (PNA) prediction score [Friedant AJ, 2015] Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 21" - ISAN (Prestroke Independence, Sex, Age, NIHSS) score [Smith CJ, 2015]. El número de componentes de cada escala varía de 3 a 11, siendo la edad el factor común a todas ellas, al igual que la NIHSS que únicamente no aparece en la escala PANTHERIS. La mayoría de estas escalas fueron validadas en poblaciones de ictus isquémico. En el caso de las gradaciones clínicas ISAN y PNA, se incluyeron pacientes con hemorragia cerebral en las cohortes de derivación, y la escala ICH-APS fue desarrollada para su uso exclusivo en población con hemorragia cerebral. Sin embargo, no todas estas escalas han sido validadas externamente. La tabla 2 muestra de forma resumida los principales resultados de validación externa en 5 de las 9 escalas analizadas. Al analizar los resultados de dicho meta-análisis, comprobamos la heterogeneidad en los criterios diagnósticos de infección respiratoria usados entre las escalas, lo cual genera una importante variabilidad en las tasas de NAI publicadas (Tabla 2). Así mismo, el estadístico C muestra un rango que va desde una capacidad de discriminación modesta a una buena (de 0.68 a 0.83). La escala A2DS2, es la que muestra los mejores valores de calibración. Con estos datos, no es posible concluir que la utilidad real de dichas escalas esté demostrada, pues no han sido aplicadas en cohortes prospectivas con criterios estandarizados de diagnóstico de NAI. Escala Cohortes Validación / N Frecuencia NAI (%) Criterio diagnóstico NAI Estadístico C (IC 95%) Datos de calibración ISAN Athenas / 3204 12.8 Datos clínicos 0.83(0.81–0.85) Cox y Snell R2 =0.243 * A2DS2 NWGSR / 45085 SSNAP / 11648 CNSR / 8820 CNSR / 5882 CICAS / 3037 HNSR / 1142 WCH / 1279 Shanghai 101 7.8 6.7 11.4 11.3 7.3 18.8 24 50.5 Datos clínicos Datos clínicos CDC CDC CDC CDC Consenso Exp Consenso Exp 0.83(0.83–0.84) 0.79(0.77–0.81) 0.74(0.73–0.75) 0.73(0.72–0.74) 0.76(0.74–0.77) 0.83 (0.8–0.87) NR 0.82 (0.74–0.9) (CyS)R2 =0.112 (Nk)R2 =0.264. McFadden:R2= 0.215 NR NR NR NR (CyS)R2=0.243 NR NR AIS-APS CICAS / 3037 7.3 CDC 0.79(0.76–0.82) Hosmer- Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 22" Lemeshow,p=0. 30) VHA CNSR / 8820 CNSR / 5882 11.4 11.3 CDC 0.75(0.74–0.76) 0.73(0.72–0.74) NR NR Pneumonia Score CNSR / 5882 CICAS / 3037 11.3 7.3 CDC 0.69(0.68–0.71) 0.68(0.66–0.69) NR NR NWGSR: North West Germany Stroke Register; SSNAP: Sentinel Stroke National Audit Programme; CNSR: Chinese National Stroke Registry; CICAS: Chinese Intracranial Atherosclerosis Study; HNSR: Henan Province Stroke Registry; WCH: Wuhan Central Hospital; CDC: Centers for Disease Control and Prevention; NR: No reportado; IC: intervalo de confianza.CyS: Cox y Snell. N:Nagelkerke Tabla 2. Resumen de resultados de validación externa de escalas predictoras de riesgo. Adaptada de [Kishore AK, 2016]. 6. Diagnóstico de la neumonía asociada al ictus: De los criterios clínicos a los biomarcadores. Como hemos descrito en apartados previos, la infección respiratoria es una patología que aparece como la complicación médica más frecuente y de peor pronóstico en los pacientes con ictus. Sin embargo, su diagnóstico supone un reto por la multitud de factores de confusión que la afectan, la inespecificidad de los criterios clínicos utilizados habitualmente para definirla y el escaso rendimiento diagnóstico de la radiografía de tórax. Las consecuencias derivadas de las dificultades en la correcta caracterización clínica de la neumonía en el ictus, provocan errores terapéuticos y una escasa mejoría pronóstica a pesar de tratamiento antibiótico. Asimismo, el uso inadecuado de antibióticos favorece el desarrollo de resistencias microbianas. Es muy probable, que los resultados negativos en los ensayos clínicos sobre profilaxis o las tasas de neumonía en pacientes con ictus publicadas hasta la fecha, tengan relación con la inespecificidad y heterogeneidad de los criterios clínicos usados en su diagnóstico, lo que posiblemente impidió seleccionar adecuadamente a los pacientes que se podrían haber beneficiado de esas intervenciones profilácticas Por tanto, el punto de partida para un correcto tratamiento en la NAI, pasa por obtener herramientas diagnósticas reproducibles, exactas y ampliamente validadas en la población de pacientes con ictus. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 23" En el caso de la infección respiratoria asociada al ictus, contamos actualmente con 4 pilares en diferentes grados de desarrollo, que sustentan su base diagnóstica: Criterios clínicos, microbiología, imagen y biomarcadores. 6.1 Criterios clínicos: Los síntomas sugestivos de infección en pacientes con ictus pueden no ser específicos o estar claramente alterados dificultando el reconocimiento de la infección. Ejemplos de ello, son la tos (tanto voluntaria como refleja) que puede estar abolida después del daño isquémico cerebral [Ward K, 2010]. La alteración del nivel de conciencia puede estar en relación con el cuadro infeccioso o con el propio ictus. La hipoxia puede aparecer como resultado de otras complicaciones cardiorrespiratorias como la insuficiencia cardíaca, el tromboembolismo pulmonar (TEP) o la EPOC. Asimismo, en la fase aguda del infarto cerebral puede aparecer fiebre o leucocitosis sin relación con un proceso infeccioso [Emsley HC et al 2003]. En relación a dichas dificultades, un meta-análisis publicado en 2015 por el grupo de consenso PISCES [Kishore AK, 2015] sobre el diagnóstico de la NAI, reveló que de los 64 estudios revisados (N=639.953 pacientes), en 20 de ellos (31%) se usaron criterios diagnósticos objetivos estándar publicados previamente, en 26 estudios (41%) se utilizaron criterios ad hoc no publicados previamente y en 12 estudios (19%) el diagnóstico y/o el inicio de antibióticos no fue especificado. Por último, en 6 estudios (9%) no se determinó el enfoque diagnóstico utilizado para definir la infección respiratoria. En cuanto a los criterios empleados en los estudios analizados, se comprobó que la mayoría usaron criterios de los CDC (75%)[Horan TC, 2008] seguidos de los criterios de Mann (20%) [Mann G, 1999] y la American Thoracic Society y Infectious Diseases Society of America (5%) [American thoracic society, 2005] [Tabla 3]. Asimismo, la descripción de cómo se aplicaron los criterios, el tipo de especialista que los usó o el entrenamiento recibido sólo se determinó en un 10% de los casos. Esta variabilidad en la directriz seguida para identificar la infección respiratoria se relaciona con la heterogeneidad en las tasas de neumonía identificadas según el tipo de criterio usado. En los estudios basados en criterios estándar objetivo, la tasa de neumonía fue del 19.1% [95% IC 15.1-23.4]; en los estudios con criterios objetivos ad-hoc un 13.9% (IC 95% 11.9-15.9), en los estudios con diagnóstico y/o inicio de antibióticos no especificado la tasa fue de 11.1% (95% IC 9.6-12.6) y en aquellos casos que no se informó del criterio usado, la tasa fue igualmente de un 11.1% (95% IC 2.6-24.4%). Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 24" Criterio diagnóstico Descripción Mann G La infección respiratoria fue diagnosticada por el médico responsable y se basó en la presencia de tres o más de las siguientes variables: - Fiebre (> 38 ° C) - Tos productiva con esputo purulento. - Examen respiratorio anormal (taquipnea [> 22 / min], taquicardia, crepitaciones, respiración bronquial). - Radiografía de tórax anormal. - Hipoxemia arterial (PO2 <70 mm Hg). - Aislamiento de un patógeno relevante (tinción de Gram positiva y cultivo). Criterios CDC Dos o más radiografías de tórax con al menos 1 de los siguientes: - Infiltrado, consolidación o cavitación nueva o progresiva y persistente. NOTA: En pacientes sin enfermedad pulmonar o cardiaca subyacente, una radiografía de tórax definitiva es aceptable. - Al menos uno de los siguientes: 1. Fiebre (> 38 ° C) sin otra causa reconocida 2. Leucopenia (<4000 leucocitos / mm3) o Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 25" leucocitosis (> 12 000 leucocitos / mm3) 3. Para adultos ≥70 años, estado mental alterado sin otra causa reconocida Y al menos dos de los siguientes: 1. Nueva aparición de esputo purulento o cambio en las características del esputo o aumento de las secreciones respiratorias o aumento de los requisitos de aspiración. 2. Nueva aparición o empeoramiento de la tos, o disnea, o taquipnea. 3. Estertores o sonidos respiratorios bronquiales. 4. Empeoramiento del intercambio de gases (p. Ej., Desaturación de O2 [p. Ej., PAO2 / FiO2≤240], mayores requerimientos de oxígeno o mayor demanda de ventilación) American Thoracic Society and infectious diseases society Presencia de un infiltrado radiográfico nuevo o progresivo más al menos dos de tres características clínicas (fiebre> 38º C, leucocitosis o leucopenia y secreciones purulentas) representan los criterios clínicos más precisos para comenzar la terapia antibiótica empírica. Tabla 3: Criterios estándar objetivos usados para diagnosticar la neumonía encontrados en el metaanálisis [Kishore AK et al, 2015]. Resulta llamativa la variabilidad de tasas de neumonía según los criterios usados, que en el caso del artículo mencionado, no se explicó al estratificar por potenciales confusores. La Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 32" TC aparece como técnica fiable y más específica. Ofrece un detalle anatómico excelente de la patología pulmonar. Los hallazgos relacionados con la neumonía tales como los nódulos, las opacidades del vidrio esmerilado, la consolidación, los broncogramas aéreos y la distribución centrilobular o perilobular se observan mejor en la TC que en la radiografía de tórax [Niederman MS, 2001; Roig J ,2003; Wagner AL, 1998; Sharma S ,2007]. En el caso de la TAC, las técnicas disponibles son múltiples siendo la TAC de alta resolución (TACAR) de tórax una de las técnicas de mayor sensibilidad y especificidad. La TACAR es una técnica especializada que supone la utilización de unos parámetros específicos que lo diferencian de la exploración TC de tórax estándar. Los parámetros técnicos requeridos son: • Secciones finas: 1-1.5 mm •Algoritmo de reconstrucción de alta frecuencia espacial. • Tiempo de corte: mínimo (si es posible 1 segundo). La TACAR utiliza técnica convencional secuencial con cortes múltiples contiguos o bien la técnica helicoidal con detector único o multidetector, y a partir de estas técnicas se pueden obtener reconstrucciones volumétricas y multiplanares. Se consigue una resolución espacial de 0.1-0.3 mm, de modo que se consiguen visualizar los bronquios y bronquiolos cuyo diámetro es al menos de 2 ó 3 mms, que se sitúan a más de 1 ó 2 cms de la superficie pleural, así como sus arteriolas acompañantes [Web WR,2001]. Salvo muy raras excepciones, no se usa contraste intravenoso. En esencia, las imágenes de la TACAR, mediante el uso de una colimación estrecha y algoritmos de reconstrucción de alta frecuencia espacial, buscan maximizar la resolución espacial y, por lo tanto, abordar una representación patológica de una enfermedad. Maximizar la resolución espacial permite que los hallazgos de dicha técnica se relacionen frecuentemente con los hallazgos de anatomía patológica [Michael B, 2005]. La tomografía computarizada de alta resolución puede ser útil en pacientes con síntomas respiratorios y radiografía normal; en casos de necesitar información adicional sobre los Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 33" hallazgos de la radiología convencional, o para buscar enfermedad parenquimatosa o pleural concurrente. La TACAR mejora la caracterización de las infecciones del parénquima pulmonar y sus complicaciones, [Syrjälä H et al, 1996], aportando más información que la radiografía y la TC convencional[Muller NL,1991]. En la mitad de los casos podemos dar un diagnóstico de certeza y en el 95%, una aproximación correcta. Hasta la fecha, no hay estudios que definan la exactitud de la detección de la NAI por TACAR, sin embargo la información aportada por dicha prueba de imagen es abundantísima, siendo de gran interés para realizar un diagnóstico definitivo. Las desventajas de la tomografía computarizada son la radiación, el coste y la necesidad de traslado del paciente, fundamentalmente. 6.3.4 Resonancia magnética nuclear (RM o RMN) La resonancia magnética combina información estructural y funcional [Wielputz M, 2012]. Además de la morfología, la RM permite un estudio funcional complementario de perfusión, ventilación, mecánica respiratoria y acción cardíaca y flujo sanguíneo [Wielputz M, 2012]. Sin embargo, esta técnica se encuentra infrautilizada en el estudio del tórax por varias razones. Una de las desventajas fundamentales de la RM son sus tiempos de adquisición (15 a 30 minutos), más prolongados que el TC, lo que aumenta la probabilidad de que se produzcan artefactos de movimiento, en una estructura (el tórax) que ya de por sí está especialmente afectado por el movimiento cardiaco y respiratorio, aunque esta dificultad ha sido superada por los avances de la técnica, gracias a que la adquisición de la imagen se obtiene sincronizada con dichos movimientos. Por otra parte, ciertas características tisulares del parénquima pulmonar no lo hacen especialmente apto para la imagen por RM, por presentar numerosas interfases tejido-aire, lo que determina efectos de susceptibilidad magnética. Otra desventaja importante de la RM es la contraindicación en caso de claustrofobia o en enfermos graves con dispositivos metálicos o portadores de marcapasos y prótesis metálicas. Por el contrario, muestra una clara ventaja sobre el TC al no usar radiaciones ionizantes. Además tiene una excelente resolución del contraste, es sensible al flujo vascular y tiene capacidad multiplanar. Por todo ello, las principales indicaciones de la RM en el tórax se basan en el estudio del mediastino, la pared torácica, y la pleura, mientras que las indicaciones en el estudio de la patología pulmonar son muy limitadas [Mayo JR, 1994]. Aun así, dada la creciente conciencia acerca de la interacción cardiopulmonar, y gracias al desarrollo de técnicas de adquisición cada vez más rápidas que permiten la sincronización cardiaca y respiratoria, la aplicación de la RM se ha ampliado al Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 34" estudio del corazón. Sin embargo, a pesar de la creciente utilidad de la RM en el estudio cardiopulmonar y unos valores de sensibilidad y especificidad más que interesantes (95% y 88% respectivamente en comparación con el TC) [Elbel R , 2006], el uso rutinario de la RM actualmente para el estudio de la neumonía no está extendido. A modo de resumen, en la tabla 4 se especifican las características de cada técnica. Radiografía TAC RM Ventajas Ampliamente disponible Primer escalón diagnóstico Elevada resolución espacial Alta sensibilidad y especificidad Rapidez de adquisición Resolución espacial intermedia Resolución de contraste alta Resolución temporal alta Permite estudio funcional No radiación ionizante Desventajas Baja sensibilidad y especificidad Alergia al contraste en caso de usarlo No indicado en pacientes con insuficiencia renal o disfunción tiroidea y necesidad de contraste yodado Disponibilidad limitada Tiempos de adquisición prolongados Contraindicados en pacientes con implantes Indicaciones Neumonía adquirida en la comunidad + neumonía no complicada Detección carcinoma bronquial EPOC Fibrosis quística Neumonía complicada, neumonía en pacientes de riesgo elevado (ID), TEP, EPOC Carcinoma bronquial Hipertensión pulmonar Fibrosis quística Dosis de radiación 0.1 mSv* TACAR: 0.2-1 mSv TC rutinario: 1-5 mSv Ninguna Tabla 4: Características diferenciales entre técnicas de imagen para estudio pulmonar. *mSv: miliSievert. ID: Inmunodeprimido. * Fuente Mettler FA Jr., Huda W, Yoshizumi TT, Mahesh M: Effective doses in radiology and diagnostic nuclear medicine: a catalog. Radiology 2008; 248: 254–63. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 35" 6.3.5 Patrón radiológico de la NAI Una vez descritas las características de cada técnica, conocer los hallazgos morfológicos clásicos de la neumonía, otorga un punto de partida en relación con los resultados que se describirán más adelante. Con frecuencia, la NAI se ha encuadrado dentro de la neumonía nosocomial por su clara relación con el ingreso hospitalario. Igualmente se ha asociado a la neumonía aspirativa, al tener los pacientes con ictus bajo nivel de conciencia y dificultades para controlar la expulsión de secreciones. Tal y como venimos describiendo, la neumonía asociada al ictus constituye una entidad patológica independiente cuyas características morfológicas aún no han sido claramente identificadas, pudiendo tener relación o no con la clásica infección respiratoria por aspiración. No existe una vinculación clásica entre la NAI y el origen viral, y los hallazgos radiológicos en este caso están por describir. La neumonía por aspiración se encuentra en relación con el paso de contenido gástrico u orofaríngeo a la laringe y tracto respiratorio bajo. La apariencia radiográfica es variable, no obstante, el patrón más común es el infiltrado bilateral y las opacidades multicéntricas. Una distribución basal y perihiliar es común, sobre todo en el pulmón derecho. Así mismo la asociación con derrame pleural, es un hallazgo frecuente [Marik PE, 2001]. La neumonía viral tiene un patrón radiológico que consiste en nódulos mal definidos (de 4 a 10 mm), áreas irregulares de opacidad del vidrio esmerilado peribronquial y consolidación del espacio aéreo. La hiperinflación también suele estar presente debido a la bronquiolitis asociada. La neumonía puede progresar, siendo visible por la rápida confluencia de la consolidación que conduce a un daño alveolar difuso. Dicho daño alveolar consiste en una consolidación del espacio aéreo bilateral o unilateral, homogénea o parcheada y la presencia de opacidad en vidrio esmerilado o nódulos centrilobulares mal definidos [Kim EA , 2002]. Finalmente, en cuanto a la indicación de una técnica de imagen sobre otra, podemos inferir de la explicación anterior, que la radiografía es la técnica de elección de entrada en todos los pacientes con sospecha de infección respiratoria. En los casos en los que la radiografía de tórax sea negativa, o en los pacientes con elevado riesgo de sufrir una infección respiratoria, la TC estaría indicado (Figura 3). Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 36" Figura 3. Indicación de la técnica de imagen en función del riesgo de aparición de neumonía. 6.4 Biomarcadores: La confirmación diagnóstica de la NAI se basa en los hallazgos radiológicos y en los resultados microbiológicos. No existe test bioquímico hoy en día que permita identificar con certeza la existencia de una infección respiratoria cuando ésta se sospecha. Sin embargo, el estudio de los biomarcadores en la NAI está experimentado un amplio desarrollo con el interés de identificar de forma sencilla y no invasiva a sujetos susceptibles de presentar una infección respiratoria (biomarcadores de predicción de NAI) o incluso para ratificar la existencia de la infección (biomarcadores de diagnóstico de NAI). El sistema nervioso central modula la actividad del sistema inmune a través de vías complejas que incluyen el eje adrenal hipotálamo-hipofisario, el nervio vago y el sistema nervioso simpático [Elenkov IJ, 2000; Harms H, 2011]. Como hito relevante asociado a la presencia de infección, tras el ictus aparece un estado de inmunosupresión consistente en una regulación negativa de la respuesta inmune celular sistémica, manifestada por la desactivación funcional de monocitos, células T auxiliares y células T asesinas naturales [Klehmet J, 2009; Wong CH, 2011]. La búsqueda de biomarcadores en la predicción y diagnóstico de la NAI se fundamenta en las modificaciones inmunológicas que acontecen tras el daño isquémico. Dentro de los biomarcadores más ampliamente analizados en la infección post-ictus encontramos la proteína C reactiva (PCR), los glóbulos blancos (son los más comúnmente analizados y son marcadores de inflamación claramente definidos y usados en la práctica clínica diaria), la procalcitonina (PCT), que discrimina la infección de la inflamación en general Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 37" [Sakr Y, 2008; Kofoed K, 2007] y la copeptina, un marcador de estrés útil dado que la inmunosupresión podría estar mediada por cambios en el sistema neuroendocrino. Los biomarcadores descritos previamente y medidos en el ingreso del paciente, han sido identificados como predictores independientes de cualquier infección (fundamentalmente neumonía e infección urinaria) desarrollada al menos 24 horas después de su determinación. Incluso su combinación [glóbulos blancos, PCR y copeptina (AUC: 0,92) y glóbulos blancos, PCR y PCT (AUC: 0,90)] mejora la precisión predictiva sobre el desarrollo de neumonía durante la hospitalización en comparación con cada marcador por sí mismo [Fluri F, 2012]. Sin embargo, la lista de biomarcadores predictores de infección tras el ictus es cada vez más extensa, algunos ejemplos de ello son: - La interleucina (IL) IL-13 y el interferón-γ independientemente asociados con el desarrollo de infecciones durante el ingreso hospitalario [Salat D, 2012]. - Pro-adrenomedulina regional media o MR-proADM, marcador de estrés que actúa como un agente vasodilatador e hipotensor. - Receptor activador del plasminógeno tipo uroquinasa soluble o suPAR que desempeña un papel en la localización y promoción de la formación de plasmina, y media los efectos de activación de la transducción de señales independientes de la proteólisis de U-PA, que se utilizan cada vez más para el control de la inflamación sistémica y la sepsis [Donadello K, 2012]. Ambos biomarcadores (MR-proADM y suPAR) medidos en las primeras 24 horas tras el ingreso de pacientes con ictus han sido identificados como predictores de infección [Bustamante A, 2017]. - El amiloide sérico A (SAA), con un papel importante en la atracción de leucocitos y células inmunitarias a los sitios de daño tisular, infección o inflamación [Gabay C, 1999], mostró concentraciones más elevadas en pacientes con ictus infectados que en los no infectados [Azurmendi L, 2017]. - De manera más específica, unos valores elevados del ratio neutrófilos/linfocitos parecen estar relacionados con la predicción de la NAI [Nam KW, 2018]. Dicha relación neutrófiloslinfocitos es un marcador de inflamación sistémica y de infección, y ha mostrado un valor predictivo potente de neumonía [Curbelo J , 2017; de Jager CP, 2012]. Es posible que la mayoría de NAI ocurran en las primeras 48 horas después del inicio del ictus Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 38" [Finlayson O, 2011], por ello la detección de todos estos biomarcadores debe establecerse lo más precozmente posible durante el ingreso para no incurrir en el sesgo de obtener muestras de sangre de pacientes ya infectados. En cualquier caso, la evidencia actual sobre el papel de estos biomarcadores en la predicción de la neumonía asociada al ictus, es insuficiente, siendo necesaria la realización de estudios que confirmen su utilidad en dicha entidad. 7. Profilaxis y tratamiento. Como se ha mencionado anteriormente, la morbi-mortalidad asociada a la NAI, provoca un fuerte impacto clínico en los pacientes que la desarrollan. La infección respiratoria post-ictus se asocia con mayores tasas de mortalidad (26% vs. 5%; OR 5.58, 95% IC 4.76, 6.55) [Westendorp WF, 2011], y es la complicación médica con más influencia en la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con ictus [Bustamante A, 2017]. Sin embargo, a pesar de su relevancia clínica, seguimos contando con un arsenal terapéutico poco efectivo que mejore los nefastos resultados pronósticos. La utilidad profiláctica de antibióticos en la infección postictus ha sido evaluada en múltiples ensayos clínicos [De falco FA, 1998; Chamorro A, 2006; Harms H, 2008; Lampl Y , 2007; Schwarz S, 2008;Kalra L, 2015;Westendorp WF, 2015;Ulm L, 2017] obteniendo resultados conflictivos. Un metaanálisis recientemente publicado, incluyó los 4488 pacientes [Vermeij JD, 2018] reclutados en los 8 ensayos clínicos enunciados previamente. Los antibióticos empleados difirieron entre los ensayos clínicos analizados. La intervención del estudio variaba en los ocho estudios: fluoroquinolonas en dos estudios: levofloxacina en Chamorro et al 2005 y moxifloxacina en Harms 2008; una tetraciclina (minociclina) en Lampl 2007; un antibiótico betalactámico en Westendorp 2015; una combinación de un antibiótico betalactámico y un inhibidor de betalactamasa en Schwarz 2008; y penicilina en De Falco 1998. En dos estudios, la elección del (tipo de) antibiótico se realizó de acuerdo con el protocolo local del centro participante [Kalra L, 2015; Ulm L, 2016]. Los resultados principales obtenidos de este meta-análisis reflejan que el tratamiento antibiótico profiláctico reduce el número de infecciones en los pacientes con ictus frente al grupo control (19% vs 26%), sobre todo en el caso de infección urinaria (4% vs 10%), pero la tasa de mortalidad hallada fue similar tanto en el grupo que recibió tratamiento antibiótico profiláctico como en el grupo control (17% vs 16% respectivamente). Lo mismo ocurrió en cuanto al resultado funcional deficiente (muerte o dependencia), similar en ambos grupos (53% para el grupo de tratamiento y 55% para el grupo control). Por tanto, a pesar de reducir la tasa Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 39" de infecciones en general, la antibioterapia profiláctica no mejora el resultado funcional ni reduce las muertes, lo cual impide aconsejar el uso generalizado de la prevención antibiótica en los pacientes con ictus. Entre las posibles causas que podrían explicar el fracaso de estos ensayos podemos encontrar los siguientes: - En la mayoría de estudios los pacientes fueron tratados en unidades de ictus, donde es difícil añadir mayor beneficio a las medidas ya implementadas (movilización precoz, control de la disfagia o medidas generales de higiene). Así mismo, hoy la NAI se entiende como una patología multifactorial, con una aportación relevante de la disfunción de los mecanismos inmunes. Es posible que los antibióticos no sean suficientes en el tratamiento profiláctico teniendo esto en cuenta, y por ello las terapias de modulación inmunológica, dirigidas a las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas deterioradas en el ictus agudo, pueden constituir la base para reducir la susceptibilidad a las infecciones. - El origen microbiológico de las NAI y el espectro de infecciones del tracto respiratorio inferior que complican el ictus (incluyendo la neumonitis aspirativa) necesitan esclarecerse, pues es posible que el tratamiento que precisen sea diferente al que utilizamos en la actualidad para la neumonía nosocomial. - En los ensayos PASS y STROKE-INF [Westendorp WF, 2015; Kalra L, 2015] se evidenció una tendencia del clínico a sobre-diagnosticar la NAI en comparación con la aplicación de criterios objetivos, lo que refuerza la necesidad de establecer y validar unos criterios diagnósticos de NAI operacionales para la atención clínica y la investigación. - La selección de los pacientes ha podido ser inadecuada. Un ejemplo de ello lo encontramos en el ensayo STROKE-INF [Kalra L, 2015] donde la elección de pacientes por variables clínicas como la disfagia, a pesar de ser el principal predictor clínico de infección, no parece ser suficiente. Es más, el hecho de que la disfagia sea usualmente evaluada cuando han pasado al menos 24 horas del inicio del ictus es una gran limitación, pues hasta el 50% de las NAIs ocurren en las primeras 48 horas tras el inicio del mismo. Por tanto, parece muy necesaria la búsqueda de predictores más precoces y objetivos, y la integración de información clínica y biológica, mediante escalas predictivas y biomarcadores plasmáticos, que permite identificar a los pacientes que realmente van a hacer infecciones e Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 40" incluir solo a estos en futuros ensayos profilácticos, lo cual a la vez permitirá reducir el número de resistencias al administrar menos tratamientos antibióticos. Para conseguirlo hemos de tener en cuenta que: - Las escalas clínicas de predicción de riesgo de NAI disponibles, deben ser refinadas para mejorar su sensibilidad y especificidad y ser aplicadas en futuros estudios. - La mitad de las NAI, se manifiestan durante los dos primeros días tras el inicio de los síntomas, por lo que en estudios futuros, la ventana de prevención debería ser aplicada lo más precozmente posible, centrándose así la terapia en la fase hiperaguda del ictus. Todos estos elementos fundamentan los resultados negativos de los ensayos sobre prevención antibiótica. Es posible que el enfoque de los estudios publicados fuera simplista y que a la luz de la evidencia creciente debamos tratar a la infección respiratoria asociada al ictus como una entidad independiente, con características diferenciales de la neumonía nosocomial ya conocida. Por ello, para tratarla correctamente, primero debemos conocer a fondo dichos aspectos específicos que nos impiden progresar en su correcto manejo. Debemos establecer un correcto diagnóstico, conocer los hallazgos radiológicos que aparecen en la NAI, qué biomarcadores la definen y otras tantas incógnitas que están por resolver en la complicación médica de peor pronóstico del ictus. En la búsqueda de la respuesta a algunas de las cuestiones mencionadas, tiene su fundamento esta tesis doctoral. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 41" HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. 1. Hipótesis de trabajo. Establecer un diagnóstico certero de neumonía asociada al ictus, mediante la validación de criterios clínicos a través de la utilización del TC de tórax usado como “gold standard”, permitirá mejorar los criterios diagnósticos de neumonía asociada al ictus (NAI) y así optimizar el tratamiento específico precoz. La combinación de escalas clínicas y biomarcadores sanguíneos, permitirá detectar de forma precoz a los pacientes con un mayor riesgo de sufrir una infección respiratoria tras el ictus. A su vez, esto permitiría evaluar el beneficio de intervenciones precoces como la profilaxis antibiótica en aquellos pacientes de alto riesgo. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 48" Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 49" 2. Hallazgos en la tomografía computarizada de tórax y validación de criterios clínicos de neumonía asociada al ictus. 2.1 Resumen de los resultados. Para detallar el patrón radiológico de la NAI en el TACAR de tórax y evaluar el rendimiento diagnóstico de los criterios clínicos PISCES de la NAI basados en los hallazgos de la prueba de imagen considerada “gold standard” (TC), se realizó un estudio observacional, unicéntrico y prospectivo. Se incluyeron 45 pacientes, de los cuales tres fallecieron y uno presentó agitación psicomotriz impidiendo la realización del TACAR de tórax. La tasa de neumonía asociada al ictus probable acorde a los criterios PISCES en los 41 pacientes a los que se les realizó TACAR fue del 19.5% (N=8); sin embargo no se realizó ningún diagnóstico de NAI definitiva según estos criterios dada la pobre calidad de las radiografías de tórax, que impedían una correcta valoración de la prueba de imagen. Un 12.2% (N=5) de la muestra presentó bronconeumonía en el TACAR de tórax. El patrón de los hallazgos radiológicos en la muestra completa y según la presencia o no de NAI se muestra en la figura 4. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 50" Figura 4. Hallazgos radiológicos en el TACAR de tórax en la muestra completa y según la presencia de NAI (N=41). Se incluyen ejemplos radiológicos obtenidos en el estudio. (B) Bronconeumonía en un paciente con sospecha clínica. Condensación basal derecha con opacidad en vidrio deslustrado adyacente a dicha consolidación. Flecha: áreas del lóbulo inferior derecho. (C) Bronquitis infecciosa en paciente con sospecha clínica. Engrosamiento pared bronquial con secreciones endoluminales. (D)Bronquitis infecciosa en paciente sin sospecha clínica. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. DP: derrame pericárdico, N; nódulo pulmonar calcificado, EB; engrosamiento bronquial. Los criterios clínicos mostraron elevada sensibilidad y especificidad para la detección de cualquier infección del tracto respiratorio y bronconeumonía (condensación pulmonar) (87.5%/96.9% y 100%/91.6% respectivamente). El estadístico C para los criterios clínicos fue del 0.92 (95% intervalo de confianza, 0.78-1.00) para cualquier infección del tracto respiratorio y 0.96 (95% IC, 0.89-1.00) para bronconeumonía. En el anexo 1 aparecen resultados no publicados en el artículo original. Muestran datos de sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y curvas ROC de los criterios clínicos y las escalas A2DS2, ISAN y AIS-APS para el diagnóstico de cualquier infección respiratoria (bronquitis aguda infecciosa y bronconeumonía) y de bronconeumonía en base a los hallazgos del TACAR. Este estudio nos permitió separar por primera vez la bronquitis y la condensación lobar bajo la misma presentación clínica. Dada la exactitud del TACAR en el diagnóstico de la NAI, un hallazgo negativo en pacientes con sospecha clínica, podría guiar estudios futuros que nos orienten hacia el ahorro de antibióticos, evitando las resistencias a los mismos. Nuestros resultados muestran que los criterios PISCES exhiben una elevada sensibilidad para la detección de cualquier infección respiratoria en pacientes ingresados por ictus, así como para la presencia de una bronconeumonía en el mismo perfil de pacientes. Dichos criterios constituyen una herramienta interesante para el cribaje de pacientes con sospecha clínica de NAI. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 51" 2.2 Zapata-Arriaza E et al. Chest Computed Tomography Findings and Validation of Clinical Criteria of Stroke Associated Pneumonia. J Stroke. 2019;21:217-219 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 52" Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 53" Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 54" Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 55" Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 56" 3. Valor predictivo de los biomarcadores para el diagnóstico precoz de la neumonía asociada al ictus. 3.1 Resumen de resultados. Para confirmar la precisión diagnóstica de biomarcadores candidatos para la NAI, reclutamos prospectivamente a pacientes con ictus isquémico con una puntuación en la escala NIHSS ≥ 10. Se recopilaron muestras de sangre en el momento del ingreso, a las 24 y 48 horas desde el inicio del ictus. Los biomarcadores analizados por inmunoensayos fueron MRproADM, suPAR, PCR y SAA. Igualmente se incluyeron 45 pacientes, de los cuales tres fallecieron y uno presentó agitación psicomotriz impidiendo la realización del TACAR de tórax. La tasa de neumonía asociada al ictus probable acorde a los criterios PISCES en la muestra total fue del 17.8% (n=8). De acuerdo con los criterios PISCES, los pacientes con NAI probable tendieron a presentar niveles más altos de MR-proADM a las 24 h (P = 0.083) y niveles más altos de suPAR a las 48 h (P = 0.095). No hubo diferencias significativas para PCR y SAA entre ninguna de las visitas. Sin embargo, con respecto a los hallazgos en TACAR de tórax, la MR-proADM a las 24 h (P = 0.040) y tanto suPAR como SAA a las 48 h (P = 0.037 y P = 0.057) se asociaron con la aparición de NAI. A las 24 h, un punto de corte de MR-proADM> 1.023 nmol / L tenía una sensibilidad del 80% y una especificidad del 72.2% para la neumonía. A las 48 h, tanto SAA> 25.15 mg / dL (60% de sensibilidad, 85.7% de especificidad) como suPAR> 3.14 ng / mL (80% de sensibilidad, 57.1% de especificidad) se asociaron con la presencia de infección. La combinación de SAA> 25.15 mg / dL y suPAR> 3.14 ng / mL a las 48 h tenía una sensibilidad del 80% y una especificidad del 95.8% cuando ambos biomarcadores estaban por encima del límite, y una sensibilidad del 60% y una especificidad del 94.1% cuando uno de ellos estaba por encima del límite. En conclusión, entre los biomarcadores explorados, la MRproADM parece mostrar resultados interesantes para la predicción de NAI, dada su elevación precoz en pacientes con ictus que sufren una infección respiratoria. Así mismo, la combinación del SAA/SuPAR mejora el valor predictivo especialmente añadiendo especificidad, pero en tiempos más tardíos. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 57" 3.3 Zapata-Arriaza E et al. Biomarkers predictive value for early diagnosis of Stroke- Associated Pneumonia. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6:1882-1887. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 64" DISCUSIÓN El impacto de la infección respiratoria en el pronóstico del ictus, nos obliga a mejorar las herramientas de predicción, detección y tratamiento de la misma. La mencionada complicación infecciosa, constituye un viejo enemigo para el que hemos comenzado a investigar sobre su identificación precoz o su profilaxis desde hace relativamente poco tiempo. Conocemos el alcance de la NAI, pero la creación de escalas predictoras del riesgo es reciente. Dichas escalas deberían buscar una aplicación rápida y sencilla en la práctica clínica diaria, sin entorpecer el ya complejo manejo del paciente con ictus. Así mismo, deben usar variables fácilmente identificables en el contexto del infarto cerebral, y proporcionar categorías de riesgo de NAI con un rendimiento aceptable para su uso diario, permitiendo así reconocer a pacientes con un elevado riesgo de infección respiratoria tras el ictus. Sin embargo, el objetivo fundamental de dichas escalas debe ser el impacto en la toma de decisiones y en el resultado clínico del paciente. De momento, no existe una escala ideal cuya utilización sea generalizada, pero debemos plantear el uso de aquella que combine la rapidez y el rendimiento predictivo. La utilidad clínica de dichas escalas en el pronóstico final del paciente con NAI está por ver en futuros ensayos, sin embargo, si la identificación precoz de la infección respiratoria tras el ictus es reciente, el establecimiento de criterios diagnósticos específicos para la NAI (PISCES) cuenta con apenas unos 4 años desde su publicación [Smith CJ et al, 2015]. Estos criterios, no han sido empleados en la elaboración de las escalas descritas, pues son posteriores a la publicación de las mismas. Así mismo, el rendimiento diagnóstico y la validación de los criterios PISCES, a estudio en esta tesis doctoral, está por ver de cara a la generalización de su aplicación. Una limitación importante es el hecho de que están basados solamente en factores clínicos y, como mucho, una radiografía simple de tórax, que la mayoría de las veces carece de una calidad suficiente como para diferenciar una condensación neumónica. Es complicado mediante estos criterios diferenciar en un paciente una verdadera NAI de otros procesos asociados al ictus, tales como el distress respiratorio, el edema pulmonar neurogénico, o la neumonitis no infecciosa [Balofsky A, 2017]. Este aspecto es fundamental, ya que el tratamiento antibiótico no es eficaz en estas condiciones, y este error en el diagnóstico podría ser responsable de los resultados negativos de los ensayos clínicos en profilaxis antibiótica. Parece evidente, por tanto, la necesidad de un test “gold-standard” para el diagnóstico de la NAI, que nos permita validar los criterios PISCES y conocer su verdadero rendimiento. En este Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 65" punto, la TC torácica cuya exactitud diagnóstica supera con creces a la radiografía, sobre todo por la limitación de la radiología convencional en pacientes encamados, nos permitiría identificar la patología “real” subyacente a un paciente con clínica infecciosa. A todo lo anterior, debemos sumar el interés pujante de los biomarcadores en el ictus en general y en la neumonía asociada al ictus en particular, basado en la inmunosupresión tras el infarto cerebral, que parece subyacer en la fisiopatología de la infección respiratoria. Por lo tanto, la investigación de la NAI constituye un campo actual por explorar, con una repercusión potencialmente muy relevante en el pronóstico final del paciente con ictus. La suma y profundización del conocimiento de la predicción y el diagnóstico (clínico-radio- biológico) de la NAI, nos orientará a una mejor profilaxis y tratamiento de esta complicación. A continuación, se discuten las implicaciones de los resultados obtenidos en los diferentes trabajos presentados. 1. Predictores clínicos de la neumonía asociada al ictus: Validación de escalas de riesgo. En respuesta al primero de los objetivos del presente trabajo, en el artículo 1.1[Zapata-Arriaza E, 2018] de esta tesis doctoral hemos realizado el estudio de aquellos factores de riesgo asociados a la aparición de NAI, así como la validación externa de tres escalas predictoras de riesgo de infección respiratoria post-ictus. A pesar de la tendencia al descenso en la incidencia de las infecciones respiratorias tras la implantación de las Unidades de Ictus [Ickenstein GW, 2010], esta complicación médica mantiene una frecuencia significativa que impacta directamente en el pronóstico de los pacientes [Westendorp WF, 2011; Bustamante A, 2017]. Por ello, reconocer los casos con mayor riesgo nos permitirá establecer las medidas preventivas necesarias sobre los pacientes más vulnerables. En cuanto a la tasa de NAI detectada en nuestro estudio, alcanza un 15,5%, lo cual queda encuadrado dentro de los resultados previamente publicados en otros estudios de validación externa de dichas escalas [Kishore AK, 2016; Gong S , 2016; Cugy E , 2017], aunque algo más elevado que la tasa del 10% descrita en un reciente meta-análisis [Westendorp WF, 2011]. El diagnóstico de neumonía se estableció en base a los criterios CDC, pues al inicio de la inclusión de los pacientes (Octubre de 2014) los criterios PISCES no habían sido publicados y su aplicación no se introdujo en el proceso diagnóstico del estudio. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 66" Los factores de riesgo asociados a mayores tasas de NAI, encontramos el NIHSS elevado al ingreso, la edad mayor de 75 años, la presencia de disfagia, puntuaciones más altas en las tres escalas de riesgo evaluadas, la hipertensión arterial, el ingreso en la Unidad de Ictus y en los pacientes no fumadores. Los cinco primeros han sido ampliamente identificados en estudios previos [Chapman C, 2018; Hannawi Y, 2013; Kasuya Y,2011 Walter U, 2007], siendo el NIHSS identificado como predictor independiente como ocurre en la mayoría de los estudios. En cuanto al ingreso en la Unidad de Ictus, las tasas de NAI fueron similares en ambos grupos, aunque algo mayores en los pertenecientes a dicha unidad. En el caso de los pacientes no fumadores, lo habitual descrito en los estudios enunciados, es que los pacientes con hábito tabáquico muestran tasas mayores de neumonía tras el ictus. Sin embargo, es posible que entre los no fumadores se encuentren ex-fumadores con daño bronquial establecido que favorezca dicha infección respiratoria. Los no fumadores no fueron separados entre aquellos que nunca habían fumado y los ex-fumadores, pudiendo establecerse una asociación errónea. Con relación a la validación de las escalas predictoras, encontramos que la escala A2DS2 en nuestra cohorte muestra los datos de sensibilidad más elevados (87%), mejorando los publicados en el artículo original [Hoffman S, 2012]. Las escalas ISAN y AIS-APS presentan los resultados de especificidad más altos; siendo en el caso de la AIS-APS superiores a los descritos en el trabajo original [Ji R, 2013]. El resumen de estos resultados aparece publicado en el artículo 1.1 y se muestra a continuación. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de la cohorte SIPIA y de las escalas originales. Original A2DS2 (%) SIPIA A2DS2 (%) Original AIS-APS (%) SIPIA AIS-APS (%) Original ISAN (%) SIPIA ISAN (%) Sensibilidad 72 87 73 32 NR 62 Especificidad 67 51 80 93 NR 87 VPP 15 24 22 45 NR 42 VPN 97 95 97 88 NR 94 Tabla 5; modificada del artículo 1.1: Zapata-Arriaza E et al. External Validation of the ISAN, A2DS2, and AIS-APS Scores for Predicting Stroke-Associated Pneumonia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 27:673-676. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 67" En el presente estudio, encontramos que a pesar de que las tres escalas presentaban valores similares del estadístico C, la ISAN mostró la mejor capacidad de discriminación de las tres, siendo junto con la escala AIS-APS las que mejores resultados de calibración obtuvieron. Igualmente, nuestros resultados muestran que la escala A2DS2 presenta mayor capacidad de detección de los pacientes de alto riesgo, sin embargo las escalas AIS-APS e ISAN presentan mayor especificidad y mejores parámetros de discriminación, lo que conlleva una identificación de un menor número de falsos positivos. Esto permitiría que en el hipotético caso de la realización de un tratamiento profiláctico, que este fuera más exacto, generando al mismo tiempo menos tasas de resistencia en caso de que se tratase de antibioterapia. Los clínicos utilizan sus conocimientos y su experiencia para, basándose en los hallazgos exploratorios, radiológicos o analíticos, establecer un diagnóstico y/o pronóstico preciso del paciente. Una manera de agrupar los conocimientos previamente descritos, para su aplicación a diferentes grupos de pacientes con la misma entidad nosológica, es elaborar las reglas de decisión clínica (RDC), que constituyen una herramienta clínica que cuantifica las contribuciones individuales que varios componentes de la historia, el examen físico y los resultados básicos de laboratorio para establecer el diagnóstico, pronóstico o probable respuesta al tratamiento en un paciente [Laupacis A, 1997]. Ejemplo de estas RDC son las escalas predictoras de riesgo evaluadas en esta tesis y, como cualquier otra intentan probar formalmente, simplificar y aumentar la precisión de las evaluaciones diagnósticas y pronósticas realizadas en la práctica clínica diaria. Para ello, establecen la probabilidad pre-test de la prueba, proporcionan pruebas de cribado de problemas comunes y estiman el riesgo. Hay tres pasos involucrados en el desarrollo y testado de una RDC: creación de la regla, prueba o validación de la regla y evaluación del impacto de la regla en el protocolo clínico [McGinn TG, 2000](Figura 5). Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 68" Figura 5. Pasos del desarrollo de una regla de decisión clínica y su correlación con los niveles de evidencia descritos para su aplicación en un escenario clínico. Modificado de [McGinn TG, 2000]. En base a los distintos pasos descritos en la figura anterior, existe una correlación con diferentes niveles de jerarquía (del 1 al 4), que pueden guiar al clínico en la evaluación de la amplia gama de evidencia que respalda o no el uso de la RDC [McGinn TG, 2000]. Consideramos que las RDC, que han sido validadas en un nuevo entorno clínico, son de nivel 1 y más apropiadas para la implementación. Las RDC de nivel 1 tienen el potencial de modificar el comportamiento clínico y reducir costes innecesarios, manteniendo la calidad de la atención y la satisfacción del paciente. En poblaciones diversas, la capacidad predictiva de los modelos de riesgo podría ser diferente. Por lo tanto, su validación externa previo al empleo en la práctica clínica es fundamental. Tal y como se recomienda en las guías sobre las reglas de decisión clínica [McGinn TG, 2000], las reglas en el nivel 1 deben validarse prospectivamente en diferentes poblaciones y tener un análisis de impacto que demuestre un cambio en el comportamiento del clínico con consecuencias beneficiosas, de modo que las reglas en el nivel 1 puedan usarse en una amplia variedad de situaciones [McGinn TG, 2000]. Por el momento, nuestros resultados, acorde con otros publicados previamente [Kishore AK, 2016; Gong S , 2016; Cugy E, 2017], confirman la capacidad predictiva de las escalas evaluadas. Sin embargo, una vez demostrada la utilidad de los modelos de riesgo analizados, es el clínico el que debe decidir cuál es la que mejor se ajusta a sus necesidades, teniendo en cuenta la facilidad de aplicación entre uno de los factores más relevantes. La utilidad real de dichas escalas debe ser valorada en ensayos clínicos que las Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 69" usen como método de cribado para determinar los pacientes de alto riesgo que se beneficiarían de determinadas medidas profilácticas. Acorde a lo obtenido en el presente estudio, tanto la AIS-APS como la escala ISAN, serían las mejor indicadas para aplicar en ensayos sobre profilaxis en NAI. Entre las fortalezas del presente estudio se encuentra el diseño prospectivo y multicéntrico. Además, la supervisión y el registro de la recopilación de datos por parte de un solo médico (E.ZA) han limitado cualquier sesgo de registro. Algunas limitaciones del presente estudio son el pequeño tamaño de la muestra y el porcentaje de pacientes tratados en la Unidad de Ictus (66%), que impide la generalización de los resultados. Sin embargo, la principal restricción es la falta de criterios validados para el diagnóstico de NAI. El juicio del médico podría haber interferido en los resultados registrados. 2. Hallazgos en la tomografía computarizada de tórax y validación de criterios clínicos de neumonía asociada al ictus. Multitud de términos han sido utilizados para describir la infección respiratoria en pacientes con ictus, tales como neumonía post-ictus, neumonía asociada al ictus, la neumonía por aspiración, etc. Con el objetivo de homogeneizar la terminología y las normas diagnósticas, el grupo de consenso multidisciplinar e internacional “Pneumonia in Stroke Consensus Group” o PISCES ha establecido el concepto y los criterios clínicos de la neumonía asociada al ictus (NAI) como la nomenclatura correcta bajo la cual se suscribe dicha complicación infecciosa. Sin embargo, la evaluación de la NAI todavía implica un desafío particular [Kishore AK, 2015], especialmente si tenemos en cuenta la variabilidad inter-observador y el uso limitado en las primeras fases de la infección de la radiografía de tórax [Hayden GE, 2009]. La incidencia de NAI en Unidades de Ictus varía de 3.9% a 44% [Hannawi Y, 2013]. Este amplio rango refleja, entre otras razones, la insuficiente precisión diagnóstica de los síntomas clínicos o las pruebas de laboratorio para la neumonía post-ictus [Smith CJ, 2015], que la mayoría de las veces son las herramientas empleadas para el inicio de una terapia antibiótica inapropiada. Nuestra cohorte refleja la práctica clínica habitual en los ictus moderados-graves con oclusión de gran vaso, con un 63.4% de la muestra que recibió fibrinolisis intravenosa y un 31.7% a los que se les realizó trombectomía mecánica. En cualquier caso, ninguna de las terapias de reperfusión afectaron a la tasa de NAI como se aprecia en los materiales suplementarios del Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 70" artículo [Zapata-Arriaza E et al, 2019]. En cuanto a las tasas de neumonía en nuestra cohorte, encontramos un 19% de infección respiratoria en base a los criterios estrictamente clínicos (PISCES probable) y un 12.2% de condensación bronconeumónica hallada en la TC de tórax. En ambos casos, las tasas permanecen dentro de los límites de valores previamente publicados, concretamente el meta-análisis más reciente del grupo PISCES expone una frecuencia agrupada del 23% (95% intervalo de confianza, 14%-34%; I2=99%)[Kishore AK, 2018]. En base a los hallazgos radiológicos de la infección respiratoria en la TACAR de tórax, que se describe más adelante, hemos podido realizar la primera validación externa de los criterios PISCES en un estudio prospectivo, tomando como prueba de imagen el “estándar de oro” como es la tomografía computarizada. Igualmente y, tal como se aprecia en el ANEXO 1, se realiza un estudio comparativo de dichos criterios frente a las escalas de riesgo ya descritas en el artículo 1.1. Nuevamente con relación a las escalas predictivas, nuestros resultados indican que A2DS2 e ISAN podrían ser las mejores en la identificación de pacientes con alto riesgo de infección respiratoria debido a su alta sensibilidad (tanto para cualquier infección respiratoria como para bronconeumonía). Estos datos, muestran un valor de sensibilidad superior al previamente publicado [Zapata-Arriaza E, 2018]. Estas escalas podrían usarse como una herramienta de detección precoz de NAI como ya se ha descrito previamente, evitando administrar medidas innecesarias a pacientes de bajo riesgo. Igualmente, dichas escalas podrían guiar la realización de la TACAR de tórax en pacientes seleccionados (alto riesgo), evitando la realización de radiografía de tórax y adelantando la administración de antibioterapia de manera específica en pacientes infectados. Por otro lado, AIS-APS muestra la especificidad más alta (66.6% y 67.5%) de las escalas analizadas, tanto para cualquier infección del tracto respiratorio como para bronconeumonía. Sin embargo, esta especificidad es más baja que la hallada en el artículo original (80%) y que la validación realizada previamente en nuestra cohorte SIPIA. La ventaja de la exactitud de la TACAR muestra las carencias reales en el cribado que permiten las escalas referenciadas. Al comparar los criterios clínicos con escalas predictivas, nuestro estudio muestra que los criterios PISCES exhiben una alta sensibilidad para la detección de cualquier infección del tracto respiratorio y bronconeumonía, definiendo una herramienta precisa para la detección de NAI en pacientes con sospecha clínica. Además, dichos criterios demuestran el valor más alto Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 71" de especificidad y discriminación de los comparadores evaluados. Se necesitan realizar estudios más extensos que confirmen nuestros hallazgos, sin embargo, los criterios PISCES establecen un punto de partida interesante que podría asociarse con biomarcadores de infección para conducir futuros ensayos clínicos de profilaxis antibiótica. El uso de la radiografía de tórax está recomendado por las guías de consenso internacionales [Smith CJ, 2015] cuando se sospecha neumonía. Sin embargo, la radiografía ha demostrado ser un método poco sensible en pacientes con ictus, con una capacidad de detección de menos del 40% de nuevos infiltrados [Kalra L, 2016] y una prueba de baja precisión [Hayden GE , 2009]. Como ejemplo de tales limitaciones, nuestros resultados no permitieron el diagnóstico de NAI definitiva acorde a los criterios PISCES, debido a la baja calidad o los hallazgos no concluyentes de la radiografía. Superando estas restricciones, el TACAR de tórax, mostró diferentes patrones radiológicos subyacentes al cuadro infeccioso pulmonar identificado en base a los criterios clínicos (NAI probable). En los pacientes sintomáticos (n=8), la TC mostró bronconeumonía en 5 pacientes y bronquitis infecciosa en 2, con una TC normal en el paciente restante. Además, en pacientes asintomáticos, la TC reveló una bronquitis infecciosa y una pericarditis como hallazgos radiológicos más relevantes. Esta es la primera vez que podemos separar la bronquitis y la condensación lobar, bajo la misma presentación clínica. Dada la alta precisión de la TC de tórax en el diagnóstico de la NAI, el resultado negativo en pacientes con sospecha clínica podría guiar más estudios que nos permitan ahorrar tratamiento antiinfeccioso, evitando el desarrollo de resistencia a antibióticos en pacientes hospitalizados. Entre los puntos fuertes del presente estudio se encuentra el diseño prospectivo. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que describe los hallazgos radiológicos pulmonares en una población con ictus, tanto en población con/sin sospecha de NAI. Así mismo, actualmente se trata de un estudio pionero en la validación y comparación de los criterios PISCES frente a escalas de riesgo, teniendo como confirmación diagnóstica la prueba de imagen estándar oro. Además, cada TC fue evaluado por dos radiólogas expertas en tórax y revisado por otra radióloga experta en tórax, todas desconocedoras de los datos clínicos. Algunas limitaciones del presente estudio son: el pequeño tamaño de la muestra y la baja calidad de la radiografía de tórax realizada en nuestro Hospital (probablemente asociado a la situación clínica de gravedad de la mayoría de los pacientes incluidos), limitando la interpretación correcta y dificultando la comparación entre las pruebas radiológicas. Finalmente, dado que la realización de la TC se programó entre el quinto y séptimo día después Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 72" del ingreso al hospital, independientemente de la sospecha clínica, la ejecución precoz de la TC de tórax después del inicio de los síntomas podría aumentar los falsos negativos. Dado que no hay criterios definitivos de imagen o laboratorio para la neumonía post-ictus el presente estudio establece los hallazgos radiológicos iniciales de dicha infección en una población con enfermedad cerebrovascular. Además, los modelos de riesgo estudiados (A2DS2 e ISAN) y los criterios PISCES, nos permiten la identificación precoz de pacientes con alto riesgo de NAI. El uso de biomarcadores específicos en pacientes de alto riesgo detectados con los criterios PISCES o las escalas mencionadas, podría mejorar el cribaje de la complicación que nos ocupa y nos acercaría al cambio de paradigma necesario en el manejo de la NAI. 3. Valor predictivo de los biomarcadores para el diagnóstico precoz de la neumonía asociada al ictus. La inmunosupresión condicionada por el daño cerebral, busca minimizar la respuesta sistémica frente a la exposición de antígenos cerebrales, y consiste principalmente en una depresión de la respuesta inmune celular. En concreto, la desactivación funcional de monocitos, células Th y NKs [Llehmet J ,2009; Wong CH, 2011] son los principales hallazgos en esta situación. En relación con este mecanismo dual, la combinación de biomarcadores sanguíneos reflejando el estado inflamatorio e inmunológico, junto con variables clínicas ya comentadas, constituyen un modo de mejorar la precisión de los scores de predicción. Así, la elevación de algunos biomarcadores como la procalcitonina [Hug A, 2011], copeptina [Fluri F, 2012], proteína C- reactiva (PCR) [Bustamante A, 2017] o la combinación de interleucina-13 e interferón gamma [Salat D, 2013] ha sido descrita como predictora de infecciones. Sin embargo, de los biomarcadores estudiados hasta ahora, ninguno ha demostrado una clara evidencia para la predicción o el diagnóstico de las infecciones con suficiente fiabilidad y, por tanto, ninguno es recomendado en la práctica clínica [Smith CJ, 2015]. Recientemente, un grupo de biomarcadores de sepsis han sido identificados como predictores prometedores de infecciones post-ictus [Bustamante A, 2017; Azurmendi L, 2017]. Representan candidatos interesantes para valorar en la NAI. Dichos marcadores plasmáticos son el receptor activador de plasminógeno de tipo uroquinasa soluble (suPAR), con participación en las funciones inmunológicas [Thunø M et al, 2009], la pro-adrenomedulina Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 73" (MR-proADM) que parece correlacionarse con la gravedad de la neumonía [Schuetz P, 2007] y la proteína amiloide A sérica (SAA), con un papel importante en la atracción de leucocitos y células inmunes a los sitios de daño cerebral [Gabay C, 1999]. El estudio previamente presentado sobre los hallazgos radiológicos de la NAI en el TACAR [Zapata-Arriaza E, 2019], nos ha permitido realizar el presente estudio con el objetivo de evaluar la precisión de biomarcadores candidatos relacionados con el diagnóstico clínico y radiológico de la infección respiratoria post-ictus. En nuestra cohorte, con respecto a los criterios clínicos, los pacientes con NAI probable, tenían niveles más altos de todos los biomarcadores evaluados en todos los puntos temporales, pero sin significación estadística. Sin embargo, cuando el diagnóstico de NAI se estableció de acuerdo con los hallazgos de la TACAR, encontramos que tanto los valores de MR-proADM a las 24 horas y de suPAR y SAA a las 48 horas se asociaron significativamente con aparición de neumonía. Estos resultados podrían sugerir una correlación entre la respuesta de fase aguda y el desarrollo de infección, lo que ampliaría el alcance del uso de biomarcadores debido a su valor predictivo en pacientes con NAI, confirmado por TACAR. Según nuestros resultados, es interesante resaltar la insuficiente relación de los biomarcadores analizados con la aparición de NAI, cuando se exploran con respecto a los criterios clínicos. Dichos criterios han mostrado altas tasas de sensibilidad (87.5%) cuando la sospecha de infección respiratoria se confirma mediante TACAR [Zapata-Arriaza E, 2019]. Sin embargo, la alta tasa de falsos positivos de los criterios clínicos conduce a discrepancias en la relación biomarcadores-NAI que claramente mejora al incluir la exactitud diagnóstica de la TC. Tales resultados son consistentes con la baja precisión de los criterios clínicos; mostrando resultados más exactos debido al rendimiento de la TACAR de tórax en este estudio. Finalmente, para la predicción de infecciones post-infarto cerebral, definir los puntos de corte de los biomarcadores en pacientes con NAI ayudaría en las estrategias preventivas, especialmente en las primeras etapas. En nuestra cohorte, la combinación de SAA> 25.15 mg / dL y suPAR> 3.14 ng / mL a las 48 horas mostró una sensibilidad del 80% y una especificidad del 95.8%. Dado que la mayoría de los casos de NAI aparecen dentro de los primeros siete días después del inicio del evento cerebrovascular [Smith CJ, 2015], la disponibilidad de los biomarcadores descritos, incluso después de 48 horas, podría ayudar en la detección temprana de la infección respiratoria en pacientes con ictus, con tasas bajas de falsos negativos. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 80" 52. Ickenstein GW, Riecker A, Hohlig C, et al. Pneumonia and in-hospital mortality in the context of neurogenic oropharyngeal dysphagia (NOD) in stroke and a new NOD step-wise concept. J Neurol. 2010;257:1492-14 53. Ifejika-Jones NL, Arun N, Peng H et al. The interaction of aspiration pneumonia with demographic and cerebrovascular disease risk factors is predictive of discharge level of care in acute stroke patient. Am J Phys Med Rehabil. 2012;91:141–147. 54. 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RESULTADOS NO PUBLICADOS PERTENECIENTES AL ARTÍCULO 1.2 Tabla 1. Sensibilidad, Especificidad, Valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los criterios clínicos (PISCES), y las escalas ISAN, AIS-APS y A2DS2 comparados frente al TACAR de tórax para la detección de cualquier infección respiratoria. Referencia Sensibilidad Especificidad VPP VPN PISCES (NAI Probable) 87.5% 96.9% 87.5% 96.9% ISAN 100% 33.3% 26.6% 100% A2DS2 100% 9.1% 21% 100% AIS-APS 50% 69.7% 28.5% 85.4% Tabla 2. Sensibilidad, Especificidad, Valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los criterios clínicos (PISCES), y las escalas ISAN, AIS-APS y A2DS2 comparados frente al TACAR de tórax para la detección de bronconeumonía. Referencia Sensibilidad Especificidad VPP VPN PISCES (NAI Probable) 100% 91.6% 62.5% 100% ISAN 100% 30.5% 16.7% 100% A2DS2 100% 8.3% 13.1% 100% AIS-APS 60% 69.4% 21.4% 92.5% Figura 1. Curvas ROC para cualquier infección respiratoria (A) y bronconeumonía(B) para los criterios clínicos (NAI probable según PISCES), escalas A2DS2, ISAN y AIS-APS. Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 88" Cualquier infección del tracto respiratorio Estadístico C 95% Intervalo de confianza NAI probable (PISCES) 0.92 0.78-1 A2DS2 0.54 0.33-0.76 ISAN 0.66 0.49-0.84 AIS-APS 0.59 0.37-0.82 Bronconeumonía Estadístico C 95% Intervalo de confianza NAI probable (PISCES) 0.96 0.89-1 A2DS2 0.54 0.28-0.79 ISAN 0.65 0.44-0.86 AIS-APS 0.65 0.38-0.91 Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 89" ANEXO II Dictamen PEIBA Código seguro de Verificación : GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9 15/05/2020 11:38:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN Validez del documento O00008744e2000019363 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida Copia GEISER-3d3c-cb25-4145-4e59-88da-4844-e64e-bca9