Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico

Universidad de Sevilla Facultad de Medicina UTILIDAD PRONÓSTICA DE LA MEDIDA NO INVASIVA DE LA TASA DE DESAPARICIÓN PLASMÁTICA DE VERDE DE INDOCIANINA EN PACIENTES CON SHOCK SÉPTICO ISABEL GUTIÉRREZ MORALES Tesis Doctoral Sevilla 2022 UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE MEDICINA UTILIDAD PRONÓSTICA DE LA MEDIDA NO INVASIVA DE LA TASA DE DESAPARICIÓN PLASMÁTICA DE VERDE DE INDOCIANINA EN PACIENTES CON SHOCK SÉPTICO ISABEL GUTIÉRREZ MORALES Tesis Doctoral Sevilla 2022 UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Tesis Doctoral presentada por Isabel Gutiérrez Morales para optar al grado de Doctor en Medicina por la Universidad de Sevilla, dirigida por el Dr. Antonio Grilo Reina y la Dra. María Asunción Navarro Puerto. El Dr. Antonio Grilo Reina, Doctor en Medicina, especialista en Medicina Interna y Profesor Emérito del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y la Dra. María Asunción Navarro Puerto, Doctora en Medicina y especialista en Medicina Interna en el Hospital Universitario Virgen de Valme, certifican: Que Dña. Isabel Gutiérrez Morales, Graduada en Medicina y especialista interna residente de Medicina Intensiva, ha realizado bajo su codirección la tesis titulada “Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico” para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla y que esta tesis cumple todos los requisitos necesarios para ser defendida ante el Tribunal de Evaluación correspondiente. En Sevilla, a 3 de enero de 2022. Dr. Antonio Grilo Reina Dra. Mª Asunción Navarro Puerto A mis padres 15 III. RESUMEN. Introducción: El shock séptico es una de las causas más frecuentes de muerte en el mundo. Existe una estrecha correlación entre manejo precoz y supervivencia, por lo que la investigación sobre herramientas clínicas predictivas pronósticas resulta fundamental dada su gran ayuda en la toma de decisiones en la práctica médica. Actualmente, la medición de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina (ICG-PDR) constituye un test dinámico de función y flujo hepáticos que se implementa a pie de cama, no invasivo y con valor predictivo de mortalidad en pacientes hepatectomizados y en grupos heterogéneos de pacientes críticos. Hasta la fecha son escasos los estudios prospectivos que hayan demostrado definitivamente la validez del test no invasivo de IGC-PDR para predecir mortalidad en pacientes con shock séptico sin hepatopatía previa conocida. Objetivo principal: Analizar si los valores seriados de ICG-PDR en las primeras 48 horas de ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) de pacientes con shock séptico se correlacionan con la mortalidad hospitalaria. Como objetivos secundarios, analizar la relación entre ICG-PDR, varios parámetros clínicos y las escalas SOFA y APACHE II en las primeras 48 horas de ingreso. Por último, determinar si ICG-PDR en las primeras 48 horas de ingreso en UCI de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico es similar a otros marcadores para predecir mortalidad hospitalaria. Metodología: Estudio observacional analítico prospectivo a lo largo de un periodo consecutivo de 12 meses (del 30 de mayo de 2019 al 30 de mayo de 2020) de los pacientes que ingresaron en la UCI con shock séptico. Se realizó a pie de cama de cada paciente ingresado la determinación no invasiva de ICG-PDR a las 24 y a las 48 horas con el módulo LiMON. El seguimiento se realizó hasta el alta hospitalaria o exitus. De cada variable clínica registrada se analizaron aquellos valores correspondientes al momento del diagnóstico de shock y los valores obtenidos a las 24 y 48 horas. Para el análisis descriptivo se ha calculado la frecuencia absoluta (N), la frecuencia relativa (%), los valores medios, la desviación estándar (DE) y los percentiles 25, 50 y 75. Nivel de significación estadístico p < 0,05. Las pruebas que se llevan a cabo en este estudio son: Chi-cuadrado, prueba T para muestras independientes, prueba de U de Mann-Whitney de muestras independientes y prueba de Wilcoxon de los rangos con signo. Se realizó un clúster bietápico para la clasificación de la variable mortalidad hospitalaria con distintas variables de pronóstico (ICG-PDR, SOFA, APACHE II…). Resumen 17 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 16 Resultados: 63 pacientes. La edad media fue de 61,1 años ± 12.3 años. El 60,3% fueron hombres y el 39,7% mujeres. La escala SOFA al ingreso fue 8,7±3,3 y APACHE II fue de 27,9±10,7 puntos. El 44,4% de los pacientes falleció durante el ingreso. La medida de silueta de la cohesión y separación de ICG-PDR para los clústeres analizados (fallecidos y supervivientes) fue satisfactoria (0,6003). Un valor del ICG-PDR<11,72%/min se relacionaba con mortalidad hospitalaria, ICG-PDR>18 %/min con supervivencia y el intervalo entre 11,7 y 18%/min abarcaba un rango de incertidumbre. Los pacientes fallecidos presentarían valores similares de ICG-PDR desde el ingreso 10,5 (5,7-13,0) y 10,5 (3,9-13,6) %/min a las 24 y 48 horas respectivamente (<0,001). El análisis de los resultados obtenidos confirma que existe relación estadísticamente significativa entre ICG-PDR y la mortalidad hospitalaria (p<0,001). Las variables INR y lactato séricos presentaron similar evolución temporal a ICG-PDR en fallecidos (p>0,05) y supervivientes (p<0,05). Los pacientes con shock séptico que desarrollaron disfunción hepática y fallecieron, presentaron una cifra de ICG-PDR con tendencia a mantenerse disminuida a lo largo del seguimiento respecto a supervivientes (p<0,001). En cuanto al resto de los parámetros de función hepática, identificamos que no existían diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de bilirrubina, ALT, AST, FA, GGT y LDH entre pacientes con disfunción hepática que sobreviven y los que mueren. En el clúster bietápico, ICG-PDR, SOFA y APACHE II serían buenos y similares predictores de mortalidad en pacientes con shock séptico, ya que los tres presentan puntuaciones predictoras satisfactorias a las 24 horas del ingreso del paciente. Conclusiones: El ICG-PDR puede considerarse como factor pronóstico de mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas. Es un marcador superior a la bilirrubina y similar a lactato e INR para predecir mortalidad hospitalaria y es una herramienta objetiva con utilidad pronóstica similar a SOFA y a APACHE II para predecir mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas de ingreso. 17 Índice ÍNDICE. I. Agradecimientos .....................................................................................................................11 II. Abreviaturas ............................................................................................................................13 III. Resumen .................................................................................................................................15 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 21 1.1. Consideraciones generales: shock y disfunción multiorgánica .................................22 1.2. Definición de sepsis y shock séptico .............................................................................. 23 1.3. Pronóstico en sepsis y shock séptico ..............................................................................24 1.4. La respuesta del hígado ante situaciones de estrés inflamatorio sistémico ........28 1.5. Disfunción hepática asociada a sepsis y shock séptico ..............................................29 1.6. Verde de indocianina ......................................................................................................... 30 1.6.1. Tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina .................................... 33 2. JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................... 37 3. HIPÓTESIS ..............................................................................................................................39 4. OBJETIVOS ............................................................................................................................. 41 5. PACIENTES Y MÉTODOS .....................................................................................................43 5.1. Instalaciones donde se ha desarrollado el estudio .....................................................44 5.2. Diseño del estudio .............................................................................................................44 5.3. Criterios de inclusión .........................................................................................................45 5.4. Criterios de exclusión ........................................................................................................45 19 5.5. Protocolo de administración de verde de indocianina ...............................................45 5.6. Variables analizadas ......................................................................................................... 46 5.7. Análisis estadístico ............................................................................................................. 48 5.8. Aspectos éticos y legales que conciernen al estudio ..................................................49 6. RESULTADOS .........................................................................................................................51 6.1. Datos demográficos ...........................................................................................................52 6.2. Datos clínicos .....................................................................................................................54 6.3. Capacidad de predicción de mortalidad global de ICG-PDR en pacientes con shock séptico ..............................................................................................................................59 6.4. Comportamiento de ICG-PDR respecto a otros parámetros en pacientes con shock séptico en función del pronóstico .............................................................................. 61 6.5. Capacidad de predicción de mortalidad de ICG-PDR en pacientes con disfunción hepática establecida. Comparación con otros marcadores .............................................65 6.6. Comparación de ICG-PDR con los scores pronósticos SOFA y APACHE II ...........72 7. DISCUSIÓN.............................................................................................................................77 7.1. Capacidad de predicción de mortalidad global de ICG-PDR en pacientes con shock séptico .........................................................................................................................................78 7.2. Comportamiento de ICG-PDR frente a otros parámetros en pacientes con shock séptico .........................................................................................................................................79 7.3. Capacidad de predicción pronóstica de ICG-PDR en pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico frente a otros marcadores ........................................ 81 7.4. Comparación de ICG-PDR con los scores pronósticos validados SOFA y APACHE II ....................................................................................................................................................83 7.5. Fortalezas del estudio ........................................................................................................85 7.6. Limitaciones del estudio ..................................................................................................85 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 18 19 7.7. Aplicabilidad del estudio y futuras líneas de investigación ..................................... 86 7.8. Resumen ..............................................................................................................................87 8. CONCLUSIONES .................................................................................................................. 89 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................91 10. ANEXO ................................................................................................................................101 10. 1. Relación de tablas y figuras .........................................................................................101 10.2. Dictamen favorable del Comité de Ética de la Investigación del Hospital Universitario Virgen de Valme ..............................................................................................103 10.3. Documento de consentimiento informado ..............................................................104 21 1. CONSIDERACIONES GENERALES: SHOCK Y DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA. 2. DEFINICIÓN DE SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO. 3. PRONÓSTICO EN SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO. 4. LA RESPUESTA DEL HÍGADO ANTE SITUACIONES DE ESTRÉS INFLAMATORIO SISTÉMICO. 5. DISFUNCIÓN HEPÁTICA ASOCIADA A SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO. 6. VERDE DE INDOCIANINA. 6.1. Tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina. Capítulo INTRODUCCIÓN 1 Introducción 23 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 22 El shock es una situación clínica de compromiso vital en los pacientes definida como un estado de hipoperfusión tisular o insuficiencia de oxígeno en el metabolismo de las células y los tejidos. La hipoxia establecida se debe a un desequilibrio entre la demanda metabólica excesiva de oxígeno y una distribución tisular insuficiente, o una inadecuada utilización del mismo1. Este síndrome en principio es reversible, aunque rápidamente puede evolucionar a una situación refractaria con mal pronóstico. Por esta razón es fundamental la sospecha clínica de shock en los pacientes graves y la actuación precoz para prevenir el desarrollo de fallo multiorgánico y la muerte2. 1. CONSIDERACIONES GENERALES: SHOCK Y DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA. El shock implica en todos los casos una insuficiencia cardiovascular o “fallo agudo circulatorio”3 que conduce a una alteración de la perfusión tisular. Este estado se caracteriza por una serie de parámetros clínicos, hemodinámicos y bioquímicos. En primer lugar, la presencia de hipotensión persistente, definida por una tensión arterial sistólica menor de 90 mmHg o una presión arterial media menor de 70 mmHg o la necesidad de sustancias vasopresoras para mantener una tensión arterial sistólica mayor de 90 mmHg. Cabe destacar que la hipotensión puede ser sólo moderada en aquellos pacientes que presenten hipertensión arterial crónica2. En segundo lugar, la presencia de signos de hipoperfusión tisular independientemente de la volemia del paciente: alteración del nivel de conciencia, oliguria (diuresis <0.5 ml/kg/h), hipotermia (descenso de la temperatura corporal por debajo de 35 grados) o cianosis y en tercer lugar, aumento del lactato arterial a >2 mmol/L4. Clásicamente se distinguen varios tipos de shock que pueden presentarse de forma aislada o asociados entre sí: distributivo, cardiogénico, hipovolémico y obstructivo. El shock distributivo se produce por anomalías en el tono vascular que repercuten en la correcta distribución del flujo sanguíneo y correcta perfusión tisular, incluso sin alteraciones en el gasto cardiaco. El shock séptico es una de las variantes de shock distributivo y el más frecuente de este grupo. Se debe a una respuesta alterada frente a la infección que provoca una disfunción orgánica de riesgo vital5 y que cursa con una tasa de mortalidad entre el 40 y 50%6. El shock cardiogénico se define como un estado de hipoperfusión tisular crítica debido a una disfunción cardiaca primaria7. La causa más frecuente de shock cardiogénico es el síndrome coronario agudo8. El shock hipovolémico se debe fundamentalmente a una pérdida de volumen intravascular, y se clasifica en hemorrágico y no hemorrágico. Por último, el shock obstructivo se debe a un fallo cardiaco, principalmente a expensas de un compromiso en el gasto cardiaco derecho, motivado por causa extracardiaca. Se clasifica según su desencadenante en: vascular pulmonar, mecánico y combinado. La prevalencia de cada uno de los cuatro tipos de shock varía dependiendo de los centros. El shock séptico es con diferencia la variante más frecuente que ingresa en la UCI con un 62%, seguido por el cardiogénico (16%) y el hipovolémico (16%)9,10. El tipo obstructivo representa un porcentaje menor de 23 los casos. Cabe destacar que existe gran heterogeneidad entre estudios para definir la prevalencia real de shock y la mortalidad por esta causa. El síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) constituye la etapa final del síndrome de shock circulatorio e implica un peor pronóstico en los pacientes ingresados en la UCI. Es precedido por las etapas de preshock o shock compensado y shock propiamente dicho, donde se ponen en marcha los mecanismos de compensación frente a un insulto (una infección, un infarto de miocardio) que provoca hipoperfusión tisular. A continuación, se desarrolla una perturbación multiorgánica fisiopatológica, en principio reversible9,11, dando lugar a síntomas como taquicardia, taquipnea, oliguria, acidosis metabólica, hiperlactacidemia, etc. Son estas, disfunciones adaptativas que de mantenerse en el tiempo generarían un daño irreversible o verdadera disfunción de los órganos que en la mayoría de las ocasiones determina el fallecimiento. 2. DEFINICIÓN DE SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO. La sepsis es uno de los síndromes clínicos con mayor repercusión mundial12. Su incidencia anual se ha incrementado hasta el 50% respecto hace dos décadas, con cerca de 49 millones de casos y 11 millones de muertes al año en el mundo13,14. La carga global de la sepsis está asociada al desarrollo socioeconómico de cada país, con aproximadamente el 85% de todas las muertes relacionadas con la sepsis en países de renta media y baja12. Según el último consenso internacional Sepsis-35 de la Society of Critical Care Medicine (SCCM) y la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), la sepsis se define como una “disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección”. La definición oficial actual de sepsis es fruto de varias modificaciones recogidas de anteriores consensos de expertos a lo largo de los últimos años (Sepsis-1 y Sepsis-2) y pretende resaltar con mayor precisión la naturaleza del síndrome de sepsis. En primer lugar, su capacidad de ser prevenible, mediante la implementación de medidas terapéuticas básicas con las que poder reducir ostensiblemente la mortalidad asociada a la sepsis: la Surviving Sepsis Campaign (SSC)15. En segundo lugar, estos consensos promueven el reconocimiento de su potencial mortalidad, haciendo evidente la necesidad de identificar precozmente la sepsis en los pacientes y facilitar la comprensión de la patofisiología y verdadera disfunción orgánica que explica la enfermedad16. De manera similar, Sepsis-3 define shock séptico como “un subconjunto dentro de la sepsis, en el que las alteraciones circulatorias y del metabolismo celular que subyacen son lo suficientemente profundas como para aumentar sustancialmente la mortalidad”5. Existe una relación directamente proporcional entre el tratamiento de la sepsis y el shock séptico y el pronóstico; es decir, la reanimación temprana en shock séptico es un factor imprescindible para evitar la progresión hacia un fracaso multiorgánico15,17,18. Introducción 25 Por esta razón, la identificación del shock séptico a la cabecera del paciente requiere criterios clínicos para un rápido diagnóstico y acción terapéutica. Sepsis-3 establece para la identificación clínica del estado de sepsis la sospecha o confirmación de una infección y una puntuación de 2 o más puntos en el Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment o SOFA (Ver tabla 1.1). Respecto al shock séptico, este consenso lo define como hipotensión que precisa de vasopresores para una presión arterial media mayor de 65 mmHg, junto a unos niveles séricos de lactato mayor de 2 mmol/L pese a reanimación con fluidos. 3. PRONÓSTICO EN SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO. Los sistemas de scores se emplean en las Unidades de Cuidados Intensivos como herramientas de predicción de pronósticos adversos, principalmente mortalidad, a través de la medición de parámetros de severidad de disfunción orgánica. Los sistemas más empleados en la UCI para todas las entidades clínicas son: Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation (APACHE) scoring system19, Simplified Acute Physiologic Score (SAPS) y el Mortality Prediction Model (MPM0). Ninguno de estos scores ha presentado superioridad respecto a otros, aunque cada escala presenta ventajas frente a determinados grupos de pacientes según su enfermedad de base20. Respecto al score APACHE, este sistema de puntuación se usa ampliamente en Estados Unidos y existen 4 versiones (APACHE I, II, III y IV). Predice mortalidad hospitalaria y días de ingreso, empleando numerosas variables clínicas de la fisiopatología aguda y otras variables relacionadas con la comorbilidad previa, las cuales son medidas en las primeras 24 horas de ingreso. Aunque la versión más actualizada de APACHE es la IV, la escala APACHE II19 (Tabla 1.2) ha tenido mayor impacto por su creación hace casi tres décadas y está validada en gran parte del mundo, siendo empleada de forma rutinaria en la mayoría de estudios por su gran confiabilidad21. La puntuación de APACHE II se obtiene en las primeras 24 horas de ingreso en UCI y puede presentar un valor entero entre 0 y 67 puntos. Emplea 12 de las 34 mediciones fisiológicas del Acute Physiology Score (APS). Puntuaciones elevadas se correlacionan con severidad y mortalidad19. Tanto la versión II como la IV presentan buen nivel de discriminación, siendo APACHE II superior en calibración a APACHE IV22. La escala SAPS, principalmente SAPS 3, está ampliamente estandarizada para su uso en Cuidados Intensivos, aunque se ha demostrado que presenta menor nivel de calibración que APACHE IV e infraestima la tasa de mortalidad en pacientes trasplantados o con tumor de órgano sólido20. En el pasado, algunos grupos de expertos han sugerido, que la sepsis podría ser reconocida por un conjunto de criterios clínicos y analíticos no específicos denominados SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome-Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) definidos por: taquicardia, taquipnea, hipo o hipertermia y leucopenia/leucocitosis) en el contexto de una infección sospechada o confirmada. Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 24 31 • Diagnóstico cardiaco, circulatorio y microcirculatorio: medición del gasto cardiaco y del volumen de eyección, medición de los volúmenes de sangre circulante y medición de la perfusión cerebral. • Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado. • Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea. Trabajos recientes han demostrado la utilidad de ICG para evaluar la reserva hepática en pacientes con disfunción hepática crónica (hepatitis, cirrosis)44, como predictor de supervivencia en pacientes sépticos45, como predictor de complicaciones postoperatorias tempranas tras resección hepática o trasplante de hígado46, como herramienta de predicción de resultados en cirugía cardiaca47 y en la evaluación de la circulación microvascular48. Contraindicaciones de verde de indocianina descritos en ficha técnica43: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos. • Hipersensibilidad al ioduro de sodio • Pacientes alérgicos al iodo. • Pacientes con hipertiroidismo clínico, adenomas tiroideos autónomos y alteraciones autónomas focales y difusas de la glándula tiroides49. • Pacientes en los que el verde de indocianina se toleró mal en una inyección previa. • Prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia. El ICG presenta una serie de ventajas químicas que lo convierten en una molécula de gran interés en investigación médica. Tras su administración intravenosa, su capacidad de unión a albúmina y lipoproteínas es del 95%. No se metaboliza, pasa por gradiente de concentración de la sangre al interior de los hepatocitos con mediación del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato de ICG y el polipéptido anión orgánico 1B350, con una tasa de extracción hepática superior al 70% y con una excreción completa en la bilis de pacientes sanos sin que haya circulación enterohepática ni acumulación en otros tejidos. Por esta razón, se considera que su eliminación está correlacionada con la función hepática51. La toxicidad es escasa, y los efectos adversos son poco frecuentes, 1 de cada 40000 casos52. Según ficha técnica, se han observado reacciones anafilácticas o urticaria en pacientes con y sin antecedentes alérgicos a los ioduros. En casos muy raros (<1/10.000) pueden aparecer tras la Introducción 33 inyección de preparados con verde de indocianina náuseas y reacciones anafilactoides o anafilácticas. También se han descrito espasmos coronarios en raras ocasiones (<1/10.000)43. Respecto a su fluorescencia, el ICG emite aproximadamente a 830 nm42. Presenta una absorción espectral máxima de 800 nm en plasma y en suero, cifra cercana al rango de infrarrojos y situado en un punto “isobéstico” de la hemoglobina (Figura 1). Este punto es la longitud de onda en la que la extinción de ambas formas (oxigenada y desoxigenada) es igual53, lo que hace que la determinación espectrofotométrica de la concentración de ICG en sangre (por espectroscopía de infrarrojo cercano o NIRS- nearinfrared spectroscopy) sea independiente de la saturación de oxígeno y de la concentración de bilirrubina sérica49,51. El método Gold estándar para el cálculo in vivo de la eliminación de ICG consiste en la seriación de muestras sanguíneas tras inyección de ICG y el posterior análisis de su concentración mediante espectrofotometría. Sin embargo, este método resulta costoso, invasivo y precisa un procedimiento largo de más de 45 minutos para el procesamiento de las muestras54,55. Otros métodos invasivos descritos en la literatura son las mediciones obtenidas a partir de catéter de fibra óptica en la vena suprahepática56. Actualmente, ambos métodos invasivos descritos se emplean únicamente a nivel experimental. Al monitorizar el ICG-PDR por espectrofotometría, se puede obtener una gráfica que represente la curva de dilución de ICG, conformada por un pico inicial, un segundo pico de recirculación y una fase de eliminación57 (Figura 2). La vida media de ICG es de 3-4 minutos en pacientes sanos sin disfunción hepática. La curva muestra un decaimiento biexponencial con una cinética lineal hasta dosis inyectadas Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 32 Figura 1. Espectros de los coeficientes de absorción para ICG, la hemoglobina oxigenada la hemoglobina desoxigenada o reducida y la bilirrubina). Modificado de Vos JJ, et al49. 33 de 1,0 mg.kg-1 49,58 que representa el cambio de concentración de ICG en el tiempo. Los valores normales de aclaramiento deben ser superiores a 700 ml/min/m259. 6.1. Tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina. La tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina (ICG-PDR- Indocianyne Green Plasma dissapearance Rate) es la velocidad a la que desaparece el ICG del plasma por la unidad de tiempo y se expresa en %/min. Es la medida de eliminación del ICG más utilizada actualmente para la evaluación clínica y experimental de la reserva funcional hepática, basándose en el flujo de perfusión hepática y en el metabolismo de los hepatocitos. Por medio de la administración intravenosa de este colorante, puede determinarse ICG-PDR de forma invasiva o no invasiva, siendo sus valores normales 18%/min60. Valores inferiores a 18%/min se relacionan con un aumento de mortalidad y fallo hepático en pacientes críticos según varios autores45,61. Frente a los métodos invasivos explicados previamente, se han desarrollado desde la década de los años 60 métodos alternativos no invasivos62, cuya correlación con las mediciones invasivas en distintos contextos clínicos ha sido demostrada. Concretamente, la monitorización no invasiva por espectrofotometría de pulso, mediante uso de sistemas transcutáneos adaptados de la pulsioximetría tras la inyección intravenosa central o periférica de ICG. Dicho método se correlaciona con los métodos invasivos por espectrofotometría aplicados en pacientes hemodinámicamente estables, pacientes críticos inestables con empleo de ventilación mecánica invasiva y pacientes sometidos a cirugía de trasplante hepático45,63,64. Introducción Figura 2. Curva de dilución de ICG: A: pico inicial, B: segundo pico de recirculación, C: tercera fase (hepática) de eliminación. El área bajo la primera curva permite el cálculo del gasto cardiaco. La tercera fase es de eliminación hepática (C) y dura 10-20 minutos. Modificado de Vos JJ, et al49. 35 El módulo LiMON® (‘Non-invasive Liver function Monitor’-Pulsion Medical Systems®, Munich, Germany) es un sistema de monitorización conformado por un clip o pinza digital que contiene un sensor óptico con diodos de luz que emiten las dos longitudes de onda de 805 y 890 nm (próxima a la de los rayos infrarrojos), conectado con fotodetectores a un amplificador y conversor analógico y a su vez a un monitor PiCCO2® de Pulsion (Figuras 3 y 4). Tal y como describen Sakka65 e Inal66, el paciente es monitorizado de forma no invasiva a través de la pinza conectada al monitor y recibe en bolus 0.3 mg/kg de ICG por vía venosa central o periférica seguido de un bolus de suero salino. A continuación, el monitor detecta el inicio de la curva de detección de verde de indocianina en sangre por pulsodensitometría y obtiene de forma dinámica una curva de eliminación que se completa en menos de 10 minutos a pie de cama. De hecho, el espectro de absorción del ICG coincide con la longitud de onda de la hemoglobina, lo que significa que en el momento de la medición se pierde la medida de la saturación de oxígeno (SO2) por pulsidensitometría. Con las proporciones obtenidas en cada longitud de onda y puesto que la concentración de hemoglobina es constante, se puede determinar la concentración relativa de ICG que persiste en el plasma y al monitorizar de forma continua obtener una curva de densitograma del colorante54,67. El densitograma obtenido por espectrofotometría en el monitor es parecido a la curva de dilución de colorante y permite medir los siguientes parámetros: • Tasa de desaparición del plasma del ICG (ICG-PDR). El valor se obtiene a los 10 minutos de la administración del verde de indocianina. No es necesario conocer previamente la cantidad total de ICG sanguíneo ni su volumen de distribución68. El valor normal es >18%/min. • Factor de retención en plasma de ICG extrapolado a 15 minutos (R15). Mide el porcentaje de ICG retenido en el plasma a los 15 minutos de su administración. Es normal si su valor es menor de 10%. Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 34 35 Introducción Figura 3. Módulo LiMON® (Non-Invasive Liver Function Monitor). Figura 4. Sensor LiMON®: sensor de dedo reutilizable. Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 36 La ICG-PDR no depende únicamente el flujo sanguíneo hepático54. En la figura 5 se exponen distintos factores que influyen en la disminución de la eliminación de ICG; entre ellos destaca: la captación de ICG por los hepatocitos, su excreción en la bilis, el metabolismo hepático dependiente del flujo sanguíneo y el estado energético. Una alteración de la capacidad del hígado para extraer ICG de la circulación puede reducir el aclaramiento de ICG. Esta situación puede ocurrir en el contexto de una disfunción hepatocelular global (enfermedad hepática terminal, rechazo de injerto), aunque también podría suceder en el caso de colestasis. En este caso, el descenso de ICG-PDR debe interpretarse con precaución49. Aunque los mecanismos no son bien conocidos, existe la teoría de que las sales biliares podrían inhibir el polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato de ICG, mientras que la bilirrubina podría inhibir competitivamente la captación de ICG por el polipéptido anión orgánico 1B369. Figura 5. Factores que contribuyen a la disminución de la eliminación del verde de indocianina. Modificado de Vos JJ, et al49. 37 En la actualidad, la sepsis es una de las causas más frecuentes de muerte en el mundo. El estado rápidamente progresivo de disfunción orgánica que adquieren los pacientes con shock séptico repercute en una mayor incidencia de mortalidad. Por esta razón, las herramientas clínicas predictivas pronósticas resultan fundamentales para el proceso de la toma de decisiones en la práctica clínica. Existen factores pronósticos de mortalidad ampliamente validados en la literatura y actualmente medibles en la práctica clínica diaria. Centrándonos en el hígado, la disfunción y el fallo hepático agudo secundarios en el paciente crítico son factores independientes de mortalidad demostrados. Respecto a las herramientas para estimar la reserva funcional del hígado, las pruebas dinámicas de función hepática son significativamente superiores en la predicción pronóstica respecto a test estáticos de función y síntesis hepática70,71,72. Actualmente, el ICG-PDR constituye un test dinámico de función y flujo hepáticos que se implementa a pie de cama y con valor predictivo de mortalidad en pacientes hepatectomizados y en grupos heterogéneos de pacientes críticos45,73. Hasta la fecha son escasos los estudios prospectivos que hayan demostrado definitivamente la validez del test no invasivo de IGC-PDR para predecir mortalidad en pacientes con shock séptico sin hepatopatía previa conocida. En aras de optimizar el manejo y tratamiento precoz del shock séptico, un síndrome clínico en el que existe una correlación absoluta entre tratamiento precoz y supervivencia, creemos firmemente en la necesidad de investigar la utilidad de marcadores pronósticos no invasivos, accesibles, inmediatos y seguros, como ICGPDR, con el fin de mejorar la calidad y la atención precoz de todos los pacientes. Capítulo JUSTIFICACIÓN 2 Justificación 39 1. La monitorización de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina por métodos no invasivos en tiempo real a pie de cama en las primeras horas de ingreso en UCI, puede servir como marcador pronóstico precoz de mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico. 2. El cálculo de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina es una herramienta objetiva con utilidad pronóstica similar a SOFA y otros predictores de mortalidad en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas de ingreso. 3. El valor alterado de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en las primeras 48 horas de ingreso en UCI de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico, es similar a otros marcadores utilizados para predecir mortalidad. Capítulo HIPÓTESIS 3 Hipótesis 47 • Foco séptico: respiratorio (No: 0/Sí: 1); abdominal (No: 0/Sí: 1); dispositivos intravasculares (No: 0/Sí: 1); urinario (No: 0/Sí: 1); partes blandas (No: 0/Sí: 1); otro foco/foco desconocido (No: 0/Sí: 1). • Determinación de la cifra de ICG-PDR (%/min) a las 24 horas (ICG-PDR 24h) y a las 48 horas (ICG-PDR 48h) del diagnóstico de shock e inicio de terapia de resucitación. • Score SOFA registrado al ingreso en UCI (SOFA 0h), a las 24 (SOFA 24h) y a las 48 horas (SOFA 48h). • Fracaso multiorgánico (disfunción de dos o más órganos) (No: 0/Sí: 1). • Disfunción de sistemas en el contexto del shock séptico: síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) (No: 0/Sí: 1); plaquetopenia (No: 0/Sí: 1); coagulopatía (No: 0/Sí: 1); lesión renal aguda (AKI 3) (No: 0/Sí: 1); encefalopatía (No: 0/Sí: 1) y disfunción miocárdica (No: 0/ Sí: 1). • Datos clínicos y de laboratorio: valores correspondientes al ingreso en UCI, a las 24 y a las 48 horas: plaquetas (por microlitro), procalcitonina (ng/mL); temperatura corporal (ºC); glucemia (mg/dL). • Variables relacionadas con terapias implementadas: dosis de noradrenalina (microgramos/ kg/min). Terapia de reemplazo renal (TRR) (No: 0/Sí: 1). • Variables relacionadas con la terapia de reanimación en situación de shock séptico: lactato (mmol/L); presión arterial media (PAM) (mmHg). • Parámetros de función renal: creatinina (mg/dL); urea (mg/dL) y gasto urinario (GU) (mL/ kg/h). • Variables de función hepática: bilirrubina total (mg/dL); ALT(UI/L); AST(UI/L); GGT(UI/L); FA(UI/L); lactato deshidrogenasa (LDH) (UI/L); INR; ictericia (No: 0/Sí:1). 7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Los datos de los pacientes se han obtenido de la historia clínica hospitalaria completa del paciente. Se ha garantizado la confidencialidad de los datos de acuerdo con las normas éticas y la legislación vigente relativa a bases de datos personales, mediante la adecuada protección y anonimato de los datos de identificación, según la normativa estándar. Pacientes y Métodos 49 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 48 El estudio estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico IBM SPSS Statistics versión 22. Para el análisis descriptivo se ha calculado la frecuencia absoluta (N), la frecuencia relativa (%), los valores medios, la desviación estándar (DE) y los percentiles 25, 50 y 75. El análisis inferencial se utiliza para sacar conclusiones una vez planteadas las hipótesis estadísticas sobre las variables a estudiar. Para este tipo de análisis se ha tenido en cuenta un nivel de confianza del 95%, por lo que el p-valor experimental se ha comparado con un nivel de significación del 5%. Para el análisis de las variables cualitativas, hemos utilizado el test de Chi-cuadrado. Para el análisis entre una variable categórica y otra cuantitativa se han realizado pruebas de normalidad a través del test de Shapiro-Wilk o Kolmogórov-Smirnov. Hemos utilizado diferentes tests para el análisis de los datos: • Prueba T para muestras independientes. Compara dos grupos independientes cuando los valores de las variables cumplen la normalidad. • Prueba de U de Mann-Whitney de muestras independientes. Compara dos grupos independientes cuando la variable a estudiar NO cumple el criterio de normalidad. • Prueba de Wilcoxon de los rangos con signo para dos muestras relacionadas cuando no se cumple criterio de normalidad. También hemos realizado un clúster bietápico que es un método estadístico de clasificación de elementos de una o varias variables que consiste en dos fases. En la primera fase, se realiza un proceso de selección por el cual se forman grupos manteniendo la máxima similitud dentro de los grupos a la vez que se minimiza la similitud entre grupos. En la segunda fase, se puntúa la clasificación realizada de la 1º fase utilizando la medida de silueta de la cohesión y separación, que mide la calidad de las agrupaciones formadas diciéndonos si éstas son buenas, suficientes o pobres. Utilizando este método, haremos una clasificación de la variable mortalidad hospitalaria con distintas variables de pronóstico (ICG-PDR, SOFA, APACHE II…) y con ello recibiremos para cada grupo una serie de rangos de valores que nos permitirán hacer predicciones que se clasificarán en Exitus y No exitus. De la misma manera se obtienen unos rangos de valores que llamaremos Zona de Incertidumbre, donde los pronósticos de Exitus y No exitus no tendrían validez. 49 8. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES QUE CONCIERNEN AL ESTUDIO. • Se garantiza en todo momento la protección de la intimidad personal y el tratamiento confidencial de los datos personales. • El estudio cumple con los principios de la Declaración de Helsinki74. • Este estudio ha recibido la aprobación por parte del Comité de Ética del Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla (España). • No existen conflictos de interés relacionados con este trabajo de investigación. Pacientes y Métodos 51 1. DATOS DEMOGRÁFICOS. 2. DATOS CLÍNICOS. 3. CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE MORTALIDAD GLOBAL DE ICGPDR EN PACIENTES CON SHOCK SÉPTICO. 4. COMPORTAMIENTO DE ICG-PDR RESPECTO A OTROS PARÁMETROS EN PACIENTES CON SHOCK SÉPTICO EN FUNCIÓN DEL PRONÓSTICO. 5. CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE MORTALIDAD DE ICG-PDR EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA ESTABLECIDA. COMPARACIÓN CON OTROS MARCADORES. 6. COMPARACIÓN DE ICG-PDR CON LOS SCORES PRONÓSTICOS SOFA Y APACHE II. Capítulo RESULTADOS 6 Resultados 53 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 52 1. DATOS DEMOGRÁFICOS. Se incluyeron en el estudio un total de 101 pacientes con shock séptico. Se excluyeron 34 por no cumplir criterios de inclusión y 4 pacientes que fallecieron en menos de 48 horas. La muestra final fue de 63 pacientes. La edad media de la muestra fue de 61,1 años ± 12.3 años. El 60,3% fueron hombres y el 39,7% mujeres (Figura 7). El 44,4% de pacientes con shock séptico admitidos en UCI procedían del área de Urgencias, mientras que el resto estaban previamente ingresados en planta de hospitalización (28,6% en planta médica y 27% en el bloque quirúrgico). El proceso clínico relacionado con el desarrollo de shock fue no quirúrgico en más de la mitad de los pacientes, seguido de los postoperatorios urgentes (31,7%) y de los postoperatorios programados, en un 9,5% de los casos. La estancia media de ingreso hospitalario fue de 24,1±8,2 días, siendo 11,8±4,8 días en la Unidad de Cuidados Intensivos. La escala SOFA al ingreso fue 8,7±3,3 y APACHE II fue de 27,9±10,7 puntos. Todos los pacientes requirieron analgosedación y conexión a ventilación mecánica invasiva. Los principales focos de infección que determinaron el cuadro séptico fueron: respiratorio (41,2%) abdominal (36,5%) y urológico (17,5%). En la tabla 2 se resumen las principales características demográficas y epidemiológicas de los pacientes: Figura 7. Distribución de la muestra de pacientes por sexo. 53 Resultados Tabla 2. Características epidemiológicas de la población de estudio (n=63). Características Valor Edad (años)161,1 (12,3) Sexo, no. (%) Masculino 38 (60,3) Femenino 25 (39,7) Procedencia, no. (%) Planta médica 18 (28,6) Planta quirúrgica 17 (27,0) Área de Urgencias 28 (44,4) Tipo de enfermedad, no. (%) Médica 37 (58,8) Postoperatorio urgente 20 (31,7) Postoperatorio no urgente 6 (9,5) Foco séptico, no. (%) Respiratorio 26 (41,2) Abdominal 23 (36,5) Urológico 11 (17,5) Partes blandas 2 (3,2) Otro foco/desconocido 1 (1,6) Días de ingreso hospitalario124,1 (8,2) 1Media (DE). 55 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 54 2. DATOS CLÍNICOS. Según se describe en la tabla 3, de los 63 pacientes, 28 fueron exitus intrahospitalarios (44,4%). Así mismo, el 44,4% de todos los pacientes presentaron disfunción hepática aguda. 2.1. Mortalidad. Veintiocho pacientes fallecieron durante el ingreso, siendo la mediana de edad de este grupo 68 (56,5-71,75) años, el 60,7% varones. La mayoría de los fallecidos procedía de planta de hospitalización médica (Figura 8). El foco séptico más frecuente en estos pacientes fue el abdominal, aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el resto de orígenes de la sepsis. El 57,1% de fallecidos presentó disfunción hepática en el contexto del shock séptico, frente a un 34,3% en el grupo de supervivientes (p=0,059). Dentro de la muestra que presentó afectación hepática, la lesión hepática hipóxica (HLI) fue la entidad relacionada con peor pronóstico, presentándose en casi 7 de cada 10 fallecidos frente a 3 de cada 10 supervivientes (p=0,011) (Figura 9). Tabla 3. Descriptivo de los principales eventos clínicos de los pacientes durante el ingreso hospitalario (n=63). Evento Valor: N (%) Mortalidad 28 (44,4) Disfunción hepática aguda 28 (44,4) Figura 8. Distribución de los supervivientes y fallecidos de la muestra de pacientes con shock séptico según su procedencia. 55 Uno de cada dos fallecidos requirió terapia de reemplazo renal frente al 14,3% de los supervivientes (p=0,002). El distrés respiratorio fue hasta diez veces más frecuente en los fallecidos (57,1 vs. 5,7%; p< 0,001). Otras disfunciones de órgano relacionadas con mayor incremento de la mortalidad fueron la presencia de coagulopatía, en un 67,9% vs. 11,4% (p< 0,001), plaquetopenia (67,9 vs. 25,7%; p=0,001) y la encefalopatía, presente en 6 de cada 10 fallecidos (p<0,001). Por otra parte, la disfunción miocárdica no se puede considerar un predictor de mortalidad hospitalaria en la serie de pacientes (46,4% vs. 25,7%), aunque el p-valor se aproxima a 0,05 (p=0,074) (Tabla 4). Resultados Figura 9. Distribución de los pacientes fallecidos con disfunción hepática asociada al shock séptico según la entidad clínica que presentaron: HLI y disfunción colestásica. 57 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 56 Tabla 4. Asociaciones entre mortalidad hospitalaria y otros parámetros en los pacientes con shock séptico. Supervivientes N=35 (55,60%) Exitus N=28 (44,40%) P Edad (años)160 (50-65) 68 (56.5-71.75) 0,022 Sexo, no. (%) Masculino 21 (60,0) 17 (60,7) 0,580 Femenino 14 (40,0) 11 (39,3) Procedencia, no. (%) Planta médica 6 (17,1) 12 (42,9) 0,025 Urgencias 19 (51,4) 10 (35,7) 0,161 Planta quirúrgica 11 (31,4) 6 (21,4) 0,275 Días de estancia hospitalaria1 19 (13-36) 17 (5,25-25,25) 0,113 Días de estancia en UCI110 (6-14) 9 (4,25-16,75) 0,514 Días de ventilación mecánica14 (0-7) 8 (4- 16,75) 0,003 Foco Respiratorio 16 (45,7) 10 (35,7) 0,294 Abdominal 10 (28,6) 13 (46,4) 0,115 Partes blandas 1 (2,9) 1 (3,6) 0,695 Urológico 8 (22,9) 3 (10,7) 0,178 Desconocido 0 (0) 1 (3,6) 0,444 Fracaso multiorgánico 0 (0,0) 11 (39,3) <0,001 Disfunción hepática aguda Lesión hepática hipóxica 4 (33,3) 11 (68,7) 0,011 Disfunción colestásica 8 (66,7) 5 (31,3) 0,434 Ictericia 4 (11,4) 8 (28,6) 0,081 Coagulopatía 4 (11,4) 19 (67,9) <0,001 Encefalopatía 6 (17,1) 17 (60,7) <0,001 Lesión renal aguda AKI 3 6 (17,1) 14 (50,0) 0,006 Terapia de reemplazo renal 5 (14,3) 14 (50,0) 0,002 Plaquetopenia 9 (25,7) 19 (67,9) 0,001 SIDRA 2 (5,7) 16 (57,1) <0,001 Disfunción miocárdica 9 (25,7) 13 (46,4%) 0,074 1Mediana Rango intercuartílico). 63 Obtuvimos que las siguientes variables (Tabla 9) presentan similar comportamiento a ICG-PDR entre fallecidos (estadísticamente no significativo) y supervivientes (estadísticamente significativo): dosis de noradrenalina, gasto urinario, AST, GGT, INR, creatinkinasa y lactato séricos. Resultados Figura 14. Diagrama de cajas de la evolución de ICG-PDR (%/min) en los grupos de supervivientes y fallecidos con shock séptico. Tabla 8. Estudio de la variabilidad en el tiempo de ICG-PDR en pacientes con shock séptico (24 horas- 48 horas). Supervivientes Fallecidos Intervalos de tiempo 24-48h 24-48h ICG-PDR (%/min) 0,02010,2171 1Prueba de Wilcoxon de los rangos con signo para muestras relacionadas. El valor significativo se marca en negrita. 65 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 64 Tabla 9. Estudio de la variabilidad en el tiempo de distintos parámetros clínicos en pacientes con shock séptico (ingreso-24 horas 48 horas). Supervivientes Fallecidos Intervalos de tiempo Variables Ingreso 24-48h Ingreso 24-48h SOFA <0,0011<0,0011 Temperatura (ºC) 0,97210,8251 PAM (mmHg) <0,00110,0021 Dosis noradrenalina (mcg/kg/min) <0,00110,2641 Plaquetas 0,0011<0,0011 Creatinina (mg/dL) 0,02510,0011 Urea (mg/dL) 0,68010,0121 GU (mL/kg/h) 0,04310,5881 LDH 0,91710,0821 AST 0,03210,5651 ALT 0,04910,0071 GGT 0,02010,9651 FA 0,10310,2541 Bilirrubina 0,47410,1091 INR 0,64310,7081 Creatinkinasa 0,01210,3651 Troponinas 0,23910,3681 Procalcitonina 0,40710,0101 Lactato 0,02110,0951 Glucosa 0,58110,0011 1Análisis bidimensional de Friedman de varianza por rangos para muestras relacionadas; 2Prueba de Wilcoxon de los rangos con signo para muestras relacionadas. Los valores significativos se marcan en negrita. 65 Véase la diferencia entre los parámetros anteriores y la variabilidad de la escala SOFA intragrupo tanto en supervivientes como en fallecidos, donde esta variabilidad de la puntuación es estadísticamente significativa en ambos grupos. Se produce en el grupo de supervivientes un descenso en la puntuación SOFA, y en el grupo de fallecidos esta puntuación va aumentando desde el ingreso a las 48 horas. Esto demuestra la amplia variabilidad en las puntuaciones de SOFA. 5. CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE MORTALIDAD DE ICG-PDR EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA ESTABLECIDA. COMPARACIÓN CON OTROS MARCADORES. Se estratificaron a los pacientes que desarrollaron disfunción hepática asociada al shock séptico en dos grupos: los que sobreviven durante el ingreso y los que fallecen. La mediana de edad de los pacientes con daño hepático que fallecieron fue de 66,5 (55,3-69,8) y los que sobreviven 60,5 (55,0-67,3) años (p=0,423). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a sexo entre fallecidos y supervivientes en los pacientes con daño hepático (p=0,521). Respecto a los parámetros hepáticos, el análisis mostró que la mediana de cifras de ICG-PDR entre los supervivientes fue mayor, con un ascenso marcado en el aclaramiento plasmático en la segunda determinación, a diferencia de los pacientes que fallecieron, los cuales presentaron una cifra de ICGPDR con tendencia a mantenerse disminuida a lo largo del seguimiento (p<0,001) (Tabla 10 y figura 15). De manera inversa se observa en la seriación de INR en fallecidos, donde estos valores aumentan (p<0,001) (Figura 16). Los niveles de lactato sérico aumentan en fallecidos respecto a supervivientes de forma significativa a las 48 horas (p<0,001), mientras que al ingreso y a las 24 horas p-valor es superior a 0,05 (Figura 17). En cuanto al resto de los parámetros de función hepática, identificamos que no existían diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de bilirrubina (Figura 18), ALT, AST, FA, GGT y LDH entre pacientes con disfunción hepática que sobreviven y los que mueren (Tabla 11). Resultados Tabla 10. Evolución temporal de ICG-PDR en fallecidos y supervivientes durante las primeras 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes que desarrollan disfunción hepática asociada a shock séptico. 24h p 48h p ICG-PDR (%/ min) Supervivientes 14,7 (11,6-29,6) <0,0011 21,5 (17,3-27,6) <0,0011 Fallecidos 9,2 (4,2-12,9) 7,1 (0,6-11,0) Valores expresados en mediana (Rango intercuartílico). 1Prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes. 67 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 66 Figura 15. Diagrama de cajas de la evolución de ICG-PDR (%/min) en los grupos de supervivientes y fallecidos que presentaron disfunción hepática asociada a shock séptico. Tabla 11. Evolución temporal de distintos parámetros clínicos en fallecidos y supervivientes durante las primeras 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes que desarrollan disfunción hepática asociada a shock séptico. Al ingreso p 24h p 48h p Bilirrubina total (mg/dL) Supervivientes 2,7 (0,7-3,5) 0,6982 3,2 (0,6-4,6) 0,9092 2,6 (0,7-5,0) 0,6642 Fallecidos 1,6 (1,0-3,0) 2,2 (1,2-3,9) 2,2 (1,4-4,4) AST (UI/L) Supervivientes 84,5 (48,3-774,8) 0,4782 84,0 (45,3-1096,3) 0,1892 105,0 (57,8-833,5) 0,1592 Fallecidos 198,5 (61,0-2003,0) 1374,5 (68,8-3112,0) 890,0 (79,8-2896,8) ALT (UI/L) Supervivientes 50,0 (40,0-461,0) 0,8732 66,5 (37,0-717,8) 0,2412 139,0 (55,0-625,0) 0,3022 Fallecidos 171,7 (25,4-677,5) 729,0 (47,0-1321,0) 605,0 (42,0-1967,0) GGT (UI/L) Supervivientes 200,0 (66,8-343,8) 0,6711 192,0 (85,5-453,8) 0,5411 195,0 (85,3-336,0) 2,5372 Fallecidos 201,0 (85,5-320,8) 183,5 (86,3-336,0) 146,5 (76,8-239,0) FA (UI/L) Supervivientes 410,0 (102,3-515.0) 0,5992 435,5 (115,5-646,8) 0,7322 383,0 (134,8-584,8) 0,8372 Fallecidos 165,0 (104,8-430,0) 150,0 (115,8-538,0) 168,0 (121,8-602,0) LDH (UI/L) Supervivientes 330,5 (300,0-454,5) 0,3972 425,5 (332,5-1.167,3) 0,1742 509,5 (228,5-702,5) 0,1102 Fallecidos 521,0 (255,3-1.808,8) 1.263,5 (299,8-2.999,0) 1.366,5 (323,5-3.073,0) INR Supervivientes 1,1 (1,1-1,2) 0,0052 1,2 (1,1-1,3) <0,0011 1,1 (1,1-1,4) <0,0011 Fallecidos 1,4 (1,2-1,7) 1,6 (1,4-1,9) 1,6 (1,4-2,0) 67 Resultados Figura 16. Diagrama de cajas de la evolución de INR en los grupos de supervivientes y fallecidos que presentaron disfunción hepática asociada a shock séptico. Figura 17. Diagrama de cajas de la evolución del lactato (mmol/L) en los grupos de supervivientes y fallecidos que presentaron disfunción hepática asociada a shock séptico. Tabla 11. Evolución temporal de distintos parámetros clínicos en fallecidos y supervivientes durante las primeras 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes que desarrollan disfunción hepática asociada a shock séptico. Al ingreso p 24h p 48h p Lactato (mmol/L) Supervivientes 2,0 (0,8-3,9) 0,1892 1,5 (0,6-2,6) 0,0532 1,8 (1,1-2,1) <0,0011 Fallecidos 3,0 (2,1-3,9) 2,1 (1,7-5,6) 5,0 (3,5-8,7) Valores expresados en mediana (Rango intercuartílico). 1Prueba T para muestras independientes. 2Prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes. 69 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 68 Con el objetivo de estudiar la validez de ICG-PDR como predictor de mortalidad y establecer un rango de puntuación óptimo en pacientes con disfunción hepática asociado a shock séptico, se estudiaron mediante análisis de conglomerados las determinaciones de ICG-PDR a las 24 y 48 horas del ingreso en este subgrupo de enfermos. Comprobamos que la medida de silueta de la cohesión y separación para los clústeres analizados (fallecidos y supervivientes) fue satisfactoria (0,7001), tal como se representa en la figura 19. Figura 18. Diagrama de cajas de la evolución de la bilirrubina sérica (mg/dL) en los grupos de supervivientes y fallecidos que presentaron disfunción hepática asociada a shock séptico. Figura 19. Calidad de clústeres estudiados en el análisis de conglomerados para ICG-PDR a las 24 y 48 horas en supervivientes y fallecidos en el grupo que desarrolla disfunción hepática. 69 Nuestra propuesta de puntuación de ICG-PDR para la predicción pronóstica en la muestra de pacientes con disfunción hepática establecida asociada a shock séptico es: ICG-PDR<10,65%/min para exitus, ICG-PDR>17,82%/min para supervivencia. En la figura 20 se representan los rangos de puntuación óptimos a las 24 y 48 horas. Se estudiaron también mediante análisis de conglomerados los valores de los otros marcadores predictivos de mortalidad en nuestra muestra, concretamente los marcadores hepáticos INR y lactato. La medida de silueta de la cohesión y separación para los clústeres analizados (fallecidos y supervivientes) para el marcador estático de síntesis hepática INR fue 0,5800 y para el lactato 0,6167; ambas satisfactorias, aunque peores que para ICG-PDR (0,7001) (figuras 21 y 23). En las figuras 22 y 24 se representan los rangos óptimos de predicción de supervivencia y muerte de INR y lactato para esta muestra. Con los resultados obtenidos anteriormente, podemos decir que las variables, ICG-PDR, INR y lactato son buenos predictores de mortalidad según las puntuaciones obtenidas. Cabe destacar que la zona de incertidumbre a las 24 horas de la variable ICG-PDR tiene un rango pequeño, por lo que serán pocos los pacientes que no puedan clasificarse entre supervivientes y fallecidos. Resultados Figura 20. Rangos de puntuación (%/min) del aclaramiento de verde de indocianina según mortalidad o supervivencia a las 24 y 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico. 71 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 70 Figura 21. Calidad de clústeres estudiados en el análisis de conglomerados para INR a las 24 y 48 horas en supervivientes y fallecidos en el grupo que desarrolla disfunción hepática. Figura 22. Rangos de puntuación del INR según mortalidad o supervivencia a las 24 y 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico. 71 Resultados Figura 23. Calidad de clústeres estudiados en el análisis de conglomerados para lactato a las 24 y 48 horas en supervivientes y fallecidos en el grupo que desarrolla disfunción hepática. Figura 24. Rangos de puntuación del lactato (mmol/L) según mortalidad o supervivencia a las 24 y 48 horas de ingreso en el grupo de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico. 73 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 72 En las tablas 12 y 13 analizamos la variabilidad en los resultados de las mediciones de varios parámetros clínicos. Se observa que no existe ninguna variable que tenga una evolución estadísticamente significativa en los pacientes que tienen disfunción hepática y sobreviven. En cambio, en el grupo de fallecidos, ICG-PDR tiene un comportamiento similar con LDH, ALT, bilirrubina y lactato, que son las variables que presentan una evolución en el tiempo. 6. COMPARACIÓN DE ICG-PDR CON LOS SCORES PRONÓSTICOS SOFA Y APACHE II. Todos los pacientes ingresados fueron evaluados con los scores pronósticos validados APACHE II a las 24 horas y SOFA al ingreso, a las 24 y 48 horas (Tabla 14). Tabla 12. Estudio de la variabilidad en el tiempo de ICG-PDR en pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico (24-48 horas). Pacientes con disfunción hepática que sobreviven Pacientes con disfunción hepática que fallecen Intervalos de tiempo 24-48h 24-48h ICG-PDR 0,21320,0312 Tabla 13. Estudio de la variabilidad en el tiempo de distintos parámetros clínicos en pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico (ingreso-24 horas-48 horas). Pacientes con disfunción hepática que sobreviven Pacientes con disfunción hepática que fallecen Intervalos de tiempo Variables Ingreso-24-48h Ingreso-24-48h LDH 0,7791 0,0351 AST 0,7791 0,3051 ALT 0,1741 0,0291 GGT 0,5191 0,3051 FA 0,3071 0,2471 Bilirrubina 0,5871 0,0381 INR 0,6951 0,7091 Lactato 0,2971 0,0291 1Análisis bidimensional de Friedman de varianza por rangos para muestras relacionadas. 2Prueba de Wilcoxon de los rangos con signo para muestras relacionadas. Los valores significativos se marcan en negrita. Las celdas sin datos corresponden a valores de p >0.05. ns: no significativo. 79 Discusión Kimura et al.71 (2001) estudió si ICG-PDR era un indicador precoz de lesión hepatocelular en shock séptico y también evaluó su valor predictivo, concluyendo que este marcador identifica lesión hepática de forma temprana y que la falta de reversión de la función hepática dentro de las primeras 24 a 120 horas se correlaciona con un mal pronóstico. Inal, et al.66 (2009) observó que ICG-PDR fue significativamente menor en los no supervivientes (n=18) frente a los supervivientes (n=22) (12,1%±7,6%/min vs 21,2%±10,1%/min). La mortalidad fue del 80% en los pacientes con una ICG-PDR inferior al 8%/min, y la supervivencia fue de aproximadamente el 89% en los pacientes con ICG-PDR superior al 24%/min. Según Kortgen, et al.77(2009), ICG-PDR menor de 8%/min (AUC=0,81; p=0,006) predice mortalidad con una sensibilidad del 81% y una especificidad del 70%. Sakka, et al.75 (2002) demostró en 336 pacientes críticos que pequeños cambios de ICG-PDR se relacionaban con un aumento de la mortalidad. Los valores más bajos recopilados en supervivientes fueron 16,7%±7,6 %/min y en exitus 8,0±6,7%/min. Los datos analizados de nuestro trabajo confirman que, en los pacientes que fallecen durante el ingreso, la primera determinación de ICG-PDR, obtenida en las primeras 24 horas, no presenta variabilidad con la siguiente realizada en el segundo día de ingreso. Estos resultados confirman que el ICG-PDR tiene valor para predecir mortalidad de forma precoz y permanece constante. Sin embargo, se objetiva que sí existe variabilidad interrango de medidas en el caso de ICG-PDR determinado en dos ocasiones en pacientes que sobreviven. 2. COMPORTAMIENTO DE ICG-PDR FRENTE A OTROS PARÁMETROS EN PACIENTES CON SHOCK SÉPTICO. Cabe destacar que en nuestro estudio, la capacidad para predecir mortalidad de ICG-PDR a las 24 horas es superior a la presión arterial media (PAM). Trabajos como los de Mizushima78 y Ruokonen79 explicarían esta discordancia entre variables macrocirculatorias o sistémicas y perfusión esplácnica. Las variables macrocirculatorias (presión arterial media, presión venosa central, índice cardiaco) se emplean habitualmente para dirigir la reanimación en pacientes con shock séptico con aminas vasoactivas y fluidoterapia. Sin embargo, estas mediciones no son suficientes para monitorizar la perfusión tisular regional, debido a la alteración de la homogeneidad en la distribución del flujo sanguíneo en la región hepatoesplácnica o gástrica o a nivel de la microcirculación80. La falta de uniformidad entre la restauración de la macro y la microcirculación se ha definido como ausencia de coherencia hemodinámica33 en la reanimación de pacientes con shock séptico. Esta situación discordante ha demostrado ser un predictor de fracaso multiorgánico y mal pronóstico en este tipo de pacientes33,81,82. Pérez et al.83 en su estudio sobre perfusión regional gástrica en pacientes sépticos, realiza una síntesis sobre el valor de las variables regionales en la monitorización hemodinámica y resalta el papel de 81 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 80 Mizushima, et al.78, con su estudio sobre la perfusión hepática efectiva (PHE) y el gasto cardiaco (GC). En dicho estudio, la PHE, derivada del flujo esplácnico, se determinó con métodos no invasivos a pie de cama mediante densitometría de pulso para la medición de ICG-PDR. Se concluyó que PHE y GC se correlacionaban de forma estadísticamente significativa en los pacientes no sépticos, mientras que no se encontró relación en pacientes con shock séptico. El estado hiperdinámico es la condición sistémica predominante en los pacientes con sepsis y fases precoces del shock séptico, caracterizado por un gasto cardiaco aumentado, un incremento de la extracción de oxígeno a nivel de los tejidos84 y disminución de las resistencias vasculares periféricas. A dichas alteraciones se añade la disminución de la perfusión regional como los que tienen lugar a nivel esplácnico, donde se produce un compromiso de la microcirculación y un incremento de la demanda de oxígeno tisular por un aumento de la actividad metabólica hepática explicada por la inflamación85,86. La discordancia entre la PAM y el ICG-PDR en nuestro estudio se explica por estudios previos como el de Ruokonen, et al.79 donde se midieron los flujos sistémico y regional en 10 pacientes con shock séptico con patrón hiperdinámico mediante termodilución por catéter Swan-Ganz y técnica de aclaramiento de verde de indocianina en catéter de vena hepática derecha, respectivamente. Durante la resucitación se demostró que las variaciones en la perfusión regional no podían predecirse en función de los cambios macrocirculatorios, ya que la mayoría de los pacientes presentaba GC adecuado mientras que sólo la mitad normalizó la perfusión regional. Los datos obtenidos en este estudio también concuerdan con trabajos más recientes como Poeze, et al.76, en el cual, durante el periodo de reanimación en pacientes con shock séptico, las variables de perfusión esplácnica son mejores predictores de mortalidad que las variables macrocirculatorias. De igual forma, en un estudio realizado por Sakka, et al.87, en pacientes con shock séptico que alcanzan estabilidad hemodinámica medida por variables macrocirculatorias como PAM, un incremento en el gasto cardiaco por sobrecarga de fluidos se relaciona con el descenso del soporte vasoactivo, pero no se relaciona necesariamente con un aumento del flujo regional esplácnico. También se ha demostrado que un descenso en la perfusión esplácnica por un incremento en la presión intraabdominal (PIA), se correlaciona con valores disminuidos de ICG-PDR, y se ha sugerido que este parámetro podría alterarse precozmente como efecto de la disminución del flujo regional esplácnico incluso cuando aún la PIA es normal88. Respecto a la restauración de la perfusión, el fracaso en la reanimación temprana, traducido en niveles de lactato elevados (>4mmol/L) al ingreso y en su medición seriada, se asocia con pronóstico adverso89,90. En nuestro estudio, el lactato elevado al ingreso no demostró ser predictor pronóstico, aunque si observamos que estaba más elevado en los pacientes que fallecían a las 24 y 48 horas. En este contexto, cabe destacar que la reanimación inicial de shock séptico es guiada por lactato según las recomendaciones internacionales5, considerando que su cifra mejora rápidamente una vez la reanimación inicial está completada. 81 Discusión En cuanto al mejor momento de la determinación del valor de ICG-PDR, coincidimos con Inal, et al.66 en iniciar la primera determinación a las 24 horas del inicio del shock séptico y de la reanimación y no al ingreso, dado que las variables macrocirculatorias guían el tratamiento de soporte. Además, en esta primera fase de shock existe una alteración del flujo sanguíneo capilar, lo cual puede comprometer las mediciones por densitometría de pulso, obteniendo por lo tanto, datos no fiables91,92. Además, se ha demostrado que la velocidad de eliminación de verde de indocianina no se altera por la infusión de inotrópicos como la dobutamina pese al incremento consecuente del gasto cardiaco93. Sin embargo, en este estudio se documentó variabilidad en la respuesta de los pacientes, si bien, tras una hora del cese del inotrópico, ICG-PDR vuelve a sus valores previos. Los datos anteriores justificarían postergar la determinación del aclaramiento plasmático de verde de indocianina una vez cumplidas 24 horas de ingreso y el inicio de una adecuada reanimación guiada por objetivos. 3. CAPACIDAD DE PREDICCIÓN PRONÓSTICA DE ICG-PDR EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA ASOCIADA A SHOCK SÉPTICO FRENTE A OTROS MARCADORES. La disfunción hepática se produce en el 11% de los pacientes críticos y representa un predictor independiente de mortalidad94. Horvatits, et al.26 sitúa el fallo hepático agudo primario con una prevalencia en pacientes críticos del 5,4% y tasa de mortalidad del 36-86%; desarrollo de HLI en 1-15% de los ingresos de UCI con una mortalidad de 23-53% y un 11-36% de prevalencia de daño colestásico agudo, con un 27-48% de fallecimientos. Según una revisión de Seymour, et al.95, se describen cuatro fenotipos de sepsis: fenotipo alfa (pacientes con dosis bajas de vasopresor) con una tasa de mortalidad del 5%; beta (enfermo pluripatológico con disfunción renal) con un 13% de mortalidad, gamma (pacientes que desarrollan disfunción pulmonar), 24% de mortalidad y el fenotipo delta, que engloba a pacientes con shock séptico y disfunción hepática siendo el grupo que acumula la mayor tasa de mortalidad, con más del 40% de muertes. En nuestro estudio, predomina el fenotipo delta. El principal desencadenante clínico de la disfunción hepática, concretamente HLI, es la disfunción multiorgánica por shock (séptico) y fallo cardiaco y presenta como factores de riesgo de muerte la propia condición de choque circulatorio24. Sin embargo, aún existe una necesidad importante de definir herramientas de mayor capacidad de estratificación pronóstica en HLI73. Los tests estáticos de laboratorio que informan sobre la reserva hepática se basan fundamentalmente en las enzimas hepáticas, bilirrubinemia y el parámetro de coagulación INR61. Sin embargo, estudios recientes ponen de manifiesto las ventajas de la monitorización dinámica de la función hepática a pie de cama, como la medición de ICG-PDR, tanto a nivel de precisión como de objetividad45,75. Varios autores han demostrado que, en pacientes críticos, las pruebas dinámicas de función hepática son significativamente superiores en la predicción pronóstica y en la detección de disfunción hepática 83 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 82 respecto a test estáticos de función y síntesis hepática70,71,72. En nuestro estudio, ICG-PDR se altera con mayor precocidad que la bilirrubina y de forma similar a INR, por lo que se convierte en un método de monitorización dinámica alternativo y precoz de predicción de disfunción hepática respecto a los datos analíticos estáticos, al igual que demostraron los trabajos de Sakka, et al72. Además, ICG-PDR aporta la ventaja de reflejar el flujo sanguíneo hepatoesplácnico pero también la reserva funcional excretora del hígado96,97,98,99. Esto último en pacientes críticos cobra especial importancia, dado que la secreción biliar es un proceso activo, independiente del flujo sanguíneo total del hígado, excepto en los estados de shock46. En un estudio de Ritz, et al.100 se demostró en 131 pacientes críticos que el tiempo de vida media de ICG era mayor en los pacientes con enfermedad hepática y shock circulatorio. Merle, et al.54 clasificó a 25 pacientes con ALF de distintas causas, entre aquellos que se recuperaron espontáneamente y los que precisaron trasplante de hígado. La media de ICG-PDR medida el día 1 en los pacientes que se recuperaron espontáneamente fue de 12,0±7,8%/min y en los pacientes que no se recuperaron espontáneamente de 4,3±2,0%/min (p=0,002). La sensibilidad y la especificidad de un valor de ICGPDR≤6,3%/min en el día 1 fueron del 85,7% y el 88,9%, respectivamente, para predecir un resultado no espontáneo en el ALF. Otros autores, como Gottieb, et al.101 y Pollack, et al.102 demostraron en distintos perfiles de pacientes críticos que ICG-PDR era un marcador precoz de disfunción hepática superior a la bilirrubina. Kholoussy, et al.103 durante el seguimiento de 25 pacientes críticos (14 fallecidos), observó que los niveles de bilirrubinemia no presentaban diferencias significativas entre supervivientes y fallecidos en ningún momento durante la seriación. En una revisión de Fuhrman V, et al. 104 se recogen como predictores de mortalidad en pacientes con disfunción hepática: la edad avanzada, los índices de severidad validados acerca de la enfermedad de base (APACHE II y SOFA), la persistente elevación de aminotransferasas y lactato deshidrogenasa, INR mayor de 2, empeoramiento de la ictericia con bilirrubina mayor de 3 mg/dL, daño renal agudo y empleo de vasopresores. En nuestro estudio, sólo el lactato y el INR como marcadores de función hepática y los scores pronósticos (APACHE II y SOFA), han demostrado un comportamiento similar a lo expuesto en la literatura. La bilirrubina, las enzimas de citólisis y de colestasis, presentan un rango elevado de alteración en los pacientes con pronóstico adverso, pero no presentaron diferencias que alcanzaran significación estadística suficiente. Aparte de lo expuesto anteriormente, el estado mantenido de disfunción orgánica de los pacientes críticos repercute en un pronóstico adverso. Centrándonos en el hígado, una revisión reciente de Horvatits T, et al. afirma rotundamente que la HLI y el fallo hepático agudo secundarios en el paciente crítico contribuyen de forma dramática al incremento de la mortalidad26,105. También se afirma que la disfunción colestásica no obstructiva en pacientes críticos incrementa el doble la tasa de mortalidad. 83 Discusión En nuestro estudio no hemos realizado una diferenciación entre estas entidades dado que la disfunción hepática resulta difícil de clasificar, posiblemente por el hecho de que las entidades clínicas hepáticas comparten en muchos casos, características que las hacen superponibles y en pocos casos excluyentes entre sí. Como alternativas a lo expuesto existía la posibilidad de haber clasificado dentro de un grupo diferente al fallo hepático (es decir, presencia de coagulopatía con INR>2 y encefalopatía) secundario, la colestasis o HLI o incluir esta severa complicación como subgrupo dentro de estas dos últimas entidades. En las guías europeas sobre el manejo del fallo hepático fulminante39 se hace especial mención a la concomitancia de encefalopatía hepática con estados alterados de conciencia en contexto de otros precipitantes como la sepsis, por lo que hace dificultosa su filiación. Además, muchas veces el grado de encefalopatía es tan incipiente que pasa inadvertido. Sin embargo, otros datos como la presencia de coagulopatía exigen una mayor consideración de la disfunción hepática bajo la nomenclatura de Lesión Hepática Aguda (ALI-acute liver injury)26. Estudios recientes relacionan el shock séptico con mayor tasa de mortalidad en pacientes con HLI24,106. Los pacientes con HLI presentan mayor incidencia de lesión renal aguda26 y el 25% desarrolla encefalopatía; por tanto, cumplirían criterios de fallo hepático agudo107. La aparente dificultad para clasificar el daño del hígado en el paciente crítico no debe implicar un menor cuidado en la prevención de estas entidades de gran impacto en la supervivencia. 4. COMPARACIÓN DE ICG-PDR CON LOS SCORES PRONÓSTICOS VALIDADOS SOFA Y APACHE II. Tras el desarrollo de las últimas definiciones5, el score SOFA se utiliza como criterio clave en el diagnóstico del síndrome de sepsis y shock séptico. Originalmente, la escala fue diseñada para describir una secuencia de complicaciones de la enfermedad crítica y no para predecir pronóstico, si bien los autores reconocieron que cualquier puntuación de morbilidad funcional debe asociarse también con la mortalidad108. Posteriormente, varios estudios han demostrado el valor pronóstico de la escala SOFA en pacientes con shock séptico desde el ingreso109. Respecto a nuestro estudio, hemos observado una asociación concordante con la literatura73 entre la mortalidad en pacientes con shock séptico y un score elevado APACHE II y SOFA, lo cual justifica el pronóstico adverso de estos pacientes con un aumento de las cifras de mortalidad en este grupo. Según refiere la revisión de Lambden, et al.108, cualquier sistema de puntuación que dependa de la evaluación de varios criterios clínicos o parámetros de laboratorio como el score SOFA, puede estar sujeto a la variación de dicha evaluación, influido por la dependencia de varias muestras de laboratorio, la pericia del operador o variabilidad interobservador y los factores de confusión que no se miden dentro de la puntuación. En dicha revisión se citan trabajos como el de Tallgren et al.110, que concluyó que la precisión de la evaluación del sistema cardiovascular, renal, hematológico y hepático de SOFA era del 80%, mientras que las puntuaciones respiratoria y neurológica fueron correctas en el 75% y 70% de los casos. Esta 85 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 84 inconsistencia significó que menos de la mitad de las puntuaciones de SOFA eran acordes con la evaluación del estándar de oro. Nuestro estudio concluye que la variación en la medición seriada de la escala SOFA intragrupo es estadísticamente significativa tanto en el grupo de supervivientes como en el de fallecidos en los pacientes con shock séptico. Este dato reafirma lo expuesto en estudios previos acerca de que cambios modestos en la puntuación SOFA influyen de forma determinante en la mortalidad111,112. En nuestro estudio, el ICG-PDR presenta una evolución constante de valores dentro del grupo de fallecidos y en aquellos que presentan disfunción hepática específicamente, lo cual demuestra que valores patológicos a las 24 horas de ingreso pueden resultar válidos para predecir mortalidad, con escasa variabilidad en la siguiente determinación. Nuestra propuesta de integración de ICG-PDR como marcador pronóstico añadido a la monitorización multimodal del shock séptico junto a escalas validadas como SOFA y APACHE II, se basa en dos teorías tomadas de la literatura. La primera consiste en que el árbol de decisiones de tratamiento en los pacientes depende de una evaluación precisa y coherente de la puntuación SOFA, que forma parte además de la definición de sepsis; por tanto, una baja variabilidad interoperador en las puntuaciones es esencial108. En segundo lugar, la aceptación por parte de la Agencia Europea del Medicamento de que en ensayos clínicos en sepsis, un cambio en las puntuaciones de SOFA es un resultado primario del estudio junto con la notificación de mortalidad113. Varios autores110,114 proponen que la variabilidad interoperador de la escala SOFA disminuiría si se redujera el número de criterios clínicos, eliminando la evaluación neurológica. Respecto a este punto, el verde de indocianina aporta beneficios como la medición objetiva, no invasiva, inmediata mediante su determinación a pie de cama y con valor pronóstico45. Unido a ello, la capacidad de ser un test dinámico y con potencial análisis de su evolución temporal es una ventaja frente a scores como APACHE II que se determinan de forma única a las 24 horas. Cabe destacar que en nuestra serie, ICG-PDR, APACHE II y SOFA son buenos predictores de mortalidad, ya que todos coinciden en obtener puntuaciones predictoras satisfactorias a las 24 horas del ingreso del paciente. Como se ha referido anteriormente, SOFA es un reconocido predictor validado de mortalidad desde el ingreso y APACHE II a las 24 horas5,115. Sin embargo, en nuestro trabajo SOFA no tiene resultados concluyentes para la predicción de exitus en el momento del ingreso, lo que igualaría a ICG-PDR frente a SOFA y APACHE II como medidores eficaces a las 24 horas y no al ingreso en nuestra muestra. A destacar que a las 24 y 48 horas, la escala SOFA si presenta valor predictivo de mortalidad en nuestro análisis. Previamente, Inal, et al.66 demostró en una muestra de 40 pacientes sépticos que la sensibilidad y especificidad de ambos marcadores (ICG-PDR y APACHE II), fue similar al ingreso; el área bajo la curva como medida de precisión fue 0,765 para la ICG-PDR y 0,692 para la APACHE II. Sakka, et al.75 también 85 Discusión observa similitud entre la sensibilidad y especificidad de ICG-PDR y APACHE II, con curva ROC de 0,815 con un punto de corte óptimo de ≤10.3%/min y 0,68 y punto de corte de 33, respectivamente. 5. FORTALEZAS DEL ESTUDIO. Nuestro trabajo cuenta con varias fortalezas: En primer lugar, se trata de un estudio prospectivo que aporta información sobre la monitorización pronóstica del paciente con shock séptico, uno de los enfermos más críticos del hospital. Para ello analizamos las propiedades pronósticas de un fármaco seguro, de uso plenamente diagnóstico y con aplicación inmediata, no invasiva y a pie de cama del paciente. Se trata de una técnica que no es operador dependiente ni necesita curva de aprendizaje, aportando datos objetivos, con capacidad de seriación temporal y con escasa variabilidad en las sucesivas determinaciones, aportando gran valor dada su capacidad pronóstica demostrada en este estudio y previamente en la literatura científica. Además, la mayoría de los estudios sobre el aclaramiento plasmático de verde de indocianina se han realizado en muestras heterogéneas de enfermos críticos, siendo muy pocos los trabajos que recogen actualmente el perfil único de paciente séptico. Nuestro trabajo ofrece una muestra homogénea de pacientes con shock séptico en condiciones similares de soporte con aminas, ventilación mecánica y sedoanalgesia. Por otra parte, dado que ICG-PDR depende del flujo hepático pero también de la función metabólica hepática, hemos excluido del estudio a aquellos pacientes que presentan hepatopatía previa, ya que este factor podría interferir en los valores iniciales de ICG-PDR y por tanto, en los resultados sobre predicción de mortalidad. Cabe destacar que la aportación de un rango óptimo de cifras de ICGPDR como end-point analítico que predice supervivencia y mortalidad, puede contribuir al árbol de decisiones del que forman parte otros marcadores y scores pronósticos. Con este trabajo pretendemos contribuir a la eficacia de las terapias y el soporte de los pacientes con shock séptico, enfermos de manejo difícil y que se benefician de una monitorización multimodal. 6. LIMITACIONES DEL ESTUDIO. Nuestro trabajo tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas: En primer lugar, el estudio se ha realizado en un único centro, lo cual no tiene por qué ser considerado una limitación a priori, dado que los criterios de inclusión y estándares de reanimación y tratamiento en shock séptico que pudieran influir en los resultados se han realizado conforme a las recomendaciones internacionales de las sociedades científicas. En segundo lugar, el sensor del monitor LiMON mide el aclaramiento de verde de indocianina por pulsidensitometría, método que puede no ofrecer mediciones fiables según la propia indicación del 87 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 86 software en momentos de onda de pulso errática en situación de hiporreanimación. Por esta razón y atendiendo a una buena praxis médica, en las primeras horas de reanimación se realiza terapia guiada por variables dinámicas macrocirculatorias como la PAM y de hipoperfusión tisular como el lactato, según las guías de Surviving Sepsis Campaign ad hoc15. Tras una estabilidad inicial y tal y como demuestra nuestro trabajo, ICG-PDR como marcador dinámico, podría predecir mejor mortalidad respecto a la PAM a las 24 horas y de forma similar al lactato. Aparte de esto, aportará la ventaja de ser un marcador de reserva hepática más precoz que otros marcadores como la bilirrubina, siendo la disfunción hepática factor independiente de mortalidad. En nuestro conocimiento, no hay suficientes datos en la literatura sobre las dificultades técnicas y los desafíos en el uso del LiMON51 para medir la eliminación del verde de indocianina, por lo que consideramos que son necesarios más estudios prospectivos que demarquen las limitaciones propias de una técnica no invasiva como este método. Por último, no se ha realizado monitorización de las variables clínicas más allá de las 48 horas, lo cual puede ser insuficiente para el análisis de las propiedades pronósticas de ICG-PDR y otros marcadores a medio y largo plazo. Sin embargo, nuestro estudio se ha centrado en el análisis de las propiedades predictivas de mortalidad de forma precoz, dado que la evolución clínica de los pacientes con fases iniciales de shock es tiempo-dependiente y necesitamos datos clínicos y analíticos que contribuyan a decisiones rápidas y certeras para aumentar la supervivencia. Dado que la nuestra es una cohorte de pacientes prospectiva y abierta, seguiremos analizando el comportamiento de los datos clínicos y analíticos de los pacientes con el fin de dar respuesta a los puntos aún no resueltos de este trabajo. 7. APLICABILIDAD DEL ESTUDIO Y FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Los datos obtenidos en este trabajo podrían ser incorporados a la práctica clínica a través de las siguientes propuestas: En primer lugar, resulta necesario optimizar los protocolos y guías de estrategia de reanimación en el shock séptico, una entidad clínica en la que existe una correlación absoluta entre tratamiento precoz y supervivencia. Con este trabajo incidimos en la necesidad de investigar sobre marcadores pronósticos como ICG-PDR en este tipo de pacientes críticos. En dichas investigaciones habrá que debatir nuestros resultados, así como aumentar el número de pacientes a estudio, con el fin de crear modelos de predicción adecuados al perfil clínico que permitan mejorar la atención de los pacientes. Por otra parte, sería de gran utilidad ampliar el estudio sobre las dificultades técnicas en la medición del aclaramiento de verde de indocianina en los periodos de hipoperfusión tisular que pueden alterar la onda de pulso y la medición espectrofotométrica con pinza digital en las primeras horas de detección y tratamiento del shock. En este sentido, conocer las limitaciones podrá ayudar a la optimización esta técnica en un futuro próximo. 87 Discusión 8. RESUMEN. En el capítulo 3 de este estudio se planteaban las hipótesis que queríamos analizar: • La monitorización de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina por métodos no invasivos en tiempo real a pie de cama en las primeras horas de ingreso en UCI puede servir como marcador pronóstico precoz de mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico. Podemos confirmar que ICG-PDR se puede considerar factor pronóstico de mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas. Otra hipótesis a tener en cuenta sería: • El cálculo de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina es una herramienta objetiva con utilidad pronóstica similar a SOFA y otros predictores de mortalidad en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas de ingreso. Concluimos que ICG-PDR es una herramienta objetiva con utilidad pronóstica similar a SOFA y a APACHE II para predecir mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico en las primeras 48 horas de ingreso. La última hipótesis planteada sería: • El valor alterado de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en las primeras 48 horas de ingreso en UCI de pacientes con disfunción hepática asociada a shock séptico es similar a otros marcadores para predecir mortalidad. Obtuvimos que ICG-PDR es un marcador superior a la bilirrubina y similar a lactato e INR para predecir mortalidad hospitalaria. Al inicio de esta investigación, nos planteamos un objetivo principal: • Analizar si los valores seriados de la tasa de desaparición plasmática del verde de indocianina en las primeras 48 horas de ingreso en UCI de pacientes con shock séptico se correlacionan con la mortalidad hospitalaria. Como conclusión, el análisis de los resultados obtenidos confirma que existe relación estadísticamente significativa entre ICG-PDR y la mortalidad hospitalaria en los pacientes ingresados en UCI con shock séptico. 95 Referencias Bibliográficas 48. van Dam GM, Themelis G, Crane LMA, Harlaar NJ, Pleijhuis RG, Kelder W, et al. Intraoperative tumor-specific fluorescence imaging in ovarian cancer by folate receptor-α targeting: first inhuman results. Nat Med 2011;17:1315-9. 49. Vos JJ, Wietasch JKG, Absalom AR, Hendriks HGD, Scheeren TWL. Green light for liver function monitoring using indocyanine green? An overview of current clinical applications. Anaesthesia 2014;69:1364-76. 50. de Graaf W, Häusler S, Heger M, van Ginhoven TM, van Cappellen G, Bennink RJ, et al. Transporters involved in the hepatic uptake of 99mTc-mebrofenin and indocyanine green. Journal of Hepatology 2011;54:738-45. 51. Pantanali CA. Lessons Learned with the LiMON Method of Indocyanine Green Elimination. 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TABLAS Tabla 1.1 ...................................................................................26 Tabla 1.2 ...................................................................................27 Tabla 2 .......................................................................................53 Tabla 3 ...................................................................................... 54 Tabla 4 .....................................................................................56 Tabla 5 ...................................................................................... 58 Tabla 6 .....................................................................................59 Tabla 7 ......................................................................................61 Tabla 8 .....................................................................................63 Tabla 9 .....................................................................................64 Tabla 10 ...................................................................................65 Tabla 11 ................................................................................... 66 Tabla 12 ....................................................................................72 Tabla 13 .................................................................................... 72 Tabla 14 .................................................................................... 73 Figura 1 .................................................................................... 32 Figura 2 .....................................................................................33 Figura 3 .....................................................................................35 Figura 4 .....................................................................................35 Figura 5 ....................................................................................36 Figura 6 ....................................................................................44 Figura 7 .................................................................................... 52 Figura 8 .................................................................................... 54 Capítulo ANEXOS 10 Anexos 103 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 102 Figura 9 .....................................................................................55 Figura 10 ...................................................................................57 Figura 11 ................................................................................... 58 Figura 12 ................................................................................. 60 Figura 13 ..................................................................................60 Figura 14 .................................................................................. 63 Figura 15 .................................................................................. 66 Figura 16 .................................................................................. 67 Figura 17 ...................................................................................67 Figura 18 ..................................................................................68 Figura 19 ..................................................................................68 Figura 20 ................................................................................ 69 Figura 21 ..................................................................................70 Figura 22 ..................................................................................70 Figura 23 ...................................................................................71 Figura 24 ...................................................................................71 Figura 25 .................................................................................. 73 Figura 26 .................................................................................. 74 Figura 27 .................................................................................. 74 Figura 28 ...................................................................................75 Figura 29 ................................................................................... 75 Figura 30 ..................................................................................76 103 Anexos 2. INFORME DICTAMEN FAVORABLE POR EL COMITÉ DE ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE VALME. 105 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 104 3. CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA USO DEL VERDE DE INDOCIANINA (LIMON) EN PACIENTES CRÍTICOS PARA LA PREDECIR DAÑO HEPÁTICO O MUERTE. COMPARACIÓN CON OTROS PREDICTORES DE FALLO HEPÁTICO Y MORTALIDAD. (5 PÁGINAS). COPIA PARA EL PACIENTE/FAMILIAR/REPRESENTANTE LEGAL. Identificación del paciente (etiqueta identificativa) Nº Historia: DNI: Apellido 1: Apellido 2: Nombre: Sexo: F. Nacimiento: Fecha actual: Para la redacción de este documento de consentimiento informado se ha tomado como referencia el formato empleado habitualmente en los Centros del Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA) del FORMULARIO DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ESCRITO según la Orden de 8 de julio de 2009 (BOJA nº 152 de fecha 6 de agosto) por la que se dictan instrucciones a los Centros del SSPA, en relación al procedimiento de Consentimiento Informado. Usted tiene derecho a conocer en qué consiste el procedimiento al que va a ser sometido, los riesgos y beneficios de su realización. Este documento sirve para que usted, o quien lo represente, esté adecuadamente informado de lo que se le va a realizar y de su consentimiento escrito al respecto. Le recordamos que, por imperativo legal, tendrá usted o su repre sentante legal que firmar el consentimiento informado para realizar la intervención. Antes de firmar, es importante que lea despacio y atentamente la información contenida en el mismo ya que firmado significa que ha sido adecuadamente informado sobre la intervención y nos autoriza a realizarla. Si después de leer detenidamente este documento desea más información, por favor no dude en preguntarnos. 111 Anexos Esta técnica se realiza en unas condiciones de seguridad, después de que el paciente haya recibido tratamiento para mantener su estabilidad hemodinámica. Ello permite en una segunda fase planificar con más exactitud el tratamiento que debe aplicarse. OTRAS ALTERNATIVAS DISPONIBLES EN SU CASO: En la mayoría de los casos no existe otra prueba alternativa. La no realización de la prueba puede ser una alternativa, si bien ello impide en ocasiones el adecuado conocimiento de la enfermedad y la situación hepática ante una enfermedad grave. QUÉ RIESGOS TIENE: Cualquier actuación médica tiene riesgos. La mayor parte de las veces los riesgos no se materializan, y la intervención no produce daños o efectos secundarios indeseables. Pero a veces no es así. Por eso es importante que usted conozca los riesgos que pueden aparecer en este proceso o intervención. • Como efectos secundarios se han descrito efectos indeseables leves como náuseas, urticaria, erupción cutánea y taquicardia. También extravasación del colorante: dolor local (puede causar necrosis), reacciones anafilactoides y shock anafiláctico en relación a partidas defectuosas del producto, aparte de los efectos secundarios derivados de sus problemas de salud. • Este reactivo presenta las siguientes contraindicaciones: neonatos que se puedan someter a exanguinotransfusión y pacientes con hipersensibilidad al yodo. Se recomienda evitar administrarlo en pacientes con patología tiroidea. SITUACIONES ESPECIALES QUE DEBEN SER TENIDAS EN CUENTA: Si tiene algún tipo de enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal o hepática, está embarazada o pudiera estarlo, o tiene algún tipo de alergia conocida a medicamentos, debe indicarlo antes de la realización de la prueba. Si es usted una persona con alto grado de ansiedad, debe comunicarlo durante la consulta previa a la prueba (así se podrán tomar las medidas adecuadas) OTRAS CUESTIONES PARA LAS QUE LE PEDIMOS SU CONSENTIMIENTO: 113 Utilidad pronóstica de la medida no invasiva de la tasa de desaparición plasmática de verde de indocianina en pacientes con shock séptico 112 • A veces, durante la intervención, se producen hallazgos imprevistos. Pueden obligar a tener que modificar la forma de hacer la intervención y utilizar variantes de la misma no contempladas inicialmente. • A veces es necesario tomar muestras biológicas para estudiar mejor su caso. Pueden ser conservadas y utilizadas posteriormente para realizar investigaciones relacionadas con la enfermedad que usted padece. No se usarán directamente para fines comerciales. Si fueran a ser utilizadas para otros fines distintos se le pediría posteriormente el consentimiento expreso para ello. Si no da su consentimiento para ser utilizadas en investigación, las muestras se destruirán una vez dejen de ser útiles para documentar su caso, según las normas del centro. En cualquier caso, se protegerá adecuadamente la confidencialidad en todo momento. • También puede hacer falta tomar imágenes, como fotos o videos. Sirven para documentar mejor el caso. También pueden usarse para fines docentes de difusión del conocimiento científico. En cualquier caso serán usadas si usted da su autorización. Su identidad siempre será preservada de forma confidencial. El equipo investigador le agradece su inestimable colaboración. 113 Anexos CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA USO DEL VERDE DE INDOCIANINA (LIMON) EN PACIENTES CRÍTICOS PARA LA PREDECIR DAÑO HEPÁTICO O MUERTE. COMPARACIÓN CON OTROS PREDICTORES DE FALLO HEPÁTICO Y MORTALIDAD. Yo, …………………..............................................con DNI número…………………. • Ratifico que no soy alérgico/a al iodo, ni he sufrido nunca ninguna reacción adversa con el mismo, ni sufro patología tiroidea. • Soy mayor de edad. • He leído la hoja de información que se me ha entregado. • Me quedo con una copia del consentimiento informado rubricado por duplicado. • He podido hacer preguntas sobre el estudio. • He recibido suficiente información sobre el estudio. • He hablado con los médicos responsables del estudio. • Comprendo que mi participación es voluntaria. • Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1.º Cuando quiera. 2.º Sin tener que dar explicaciones. 3.º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Sevilla, a de de 20 Firma