Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA ELABORACIÓN DE MEDICAMENTOS MEDIANTE IMPRESIÓN 3D SLS Memoria de Trabajo Fin de Grado presentado por Sara Rivas Pachón Sevilla. Junio de 2024. UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO CURSO ACADÉMICO 2023-2024 GRADO EN FARMACIA TÍTULO: ELABORACIÓN DE MEDICAMENTOS MEDIANTE IMPRESIÓN 3D SL AUTOR: SARA RIVAS PACHÓN TUTOR: DRA. MERCEDES ÁNGELA AGUILAR DE LEYVA DEPARTAMENTO: FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA TIPOLOGÍA DEL PROYECTO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA RESUMEN: La impresión 3D es una novedosa técnica que ha despertado un gran interés en el sector farmacéutico en base a las diversas ventajas y oportunidades que ofrece. Sus posibilidades abarcan desde la medicina personalizada, pasando por la creación de polipíldoras, hasta la heterogénea geometría de sus formas farmacéuticas. Las oportunidades que ofrece esta técnica permiten ajustarnos a los requerimientos específicos de cada paciente. Esta revisión bibliográfica se ha basado en el estudio de la sinterización selectiva por láser (SLS), una técnica de impresión 3D fundamentada en la fusión selectiva por un láser de un material polimérico en forma de polvo. Se han estudiado las principales impresoras que se emplean para la elaboración de formas farmacéuticas y se han puesto de manifiesto los parámetros críticos que determinarán las propiedades de las formas impresas. Asimismo, se han analizado los excipientes más utilizados, destacando los polímeros termoplásticos, acompañados de diferentes excipientes como diluyentes, lubrificantes o colorantes. Finalmente se han descrito las formas farmacéuticas que se han elaborado hasta la fecha mediante esta tecnología, que hasta el momento se ha limitado al campo de las formas sólidas orales. PALABRAS CLAVE: Impresión 3D; Sinterización selectiva por láser (SLS); Fabricación de medicamentos; Dosificación personalizada; Excipientes. TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................. - 1 - 1.1. IMPRESIÓN 3D EN FARMACIA: ............................................................................. - 1 - 1.2. TÉCNICAS DE IMPRESIÓN 3D: .............................................................................. - 1 - 1.3. VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LA IMPRESIÓN 3D: .............................................. - 5 - 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... - 7 - 3. METODOLOGÍA ................................................................................................... - 8 - 4. RESULTADOS ....................................................................................................... - 9 - 4.1. DISTINTOS TIPOS DE IMPRESORAS SLS ................................................................ - 9 - 4.2. PARÁMETROS CRÍTICOS ..................................................................................... - 12 - 4.3. EXCIPIENTES USADOS EN IMPRESIÓN 3D SLS ................................................... - 16 - 4.4. FORMAS FARMACÉUTICAS ................................................................................. - 21 - 4.5. VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LA TÉCNICA SLS ............................................... - 26 - 5. CONCLUSIONES ................................................................................................ - 28 - 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... - 29 - TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 1 - 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Impresión 3D en farmacia La utilización de la tecnología de impresión 3D está originando en los últimos tiempos un gran interés, no solo en ámbitos como la industria automovilística, química o aeroespacial, entre otros, sino también en la industria farmacéutica, con el objetivo de optimizar la elaboración de medicamentos. Ha habido un enorme aumento en las investigaciones de la impresión 3D para aplicaciones biomédicas y farmacéuticas, y en particular, para la administración de medicamentos, desde que la FDA de EE.UU aprobó el primer medicamento impreso en 3D en 2015 (SPRITAM® (levetiracetam)) (Figura 1). Figura 1. Spritam®, primer medicamento impreso en 3D aprobado por la FDA 1.2. Técnicas de impresión 3D Se han desarrollado muchos tipos de procesos de impresión 3D (Jamróz et al., 2018, Mukhopadhyay y Poojary, 2018, Trenfield et al., 2018a). Cada tecnología tiene sus propios atributos distintos, por lo que tiene una gama única de aplicaciones (Jennotte et al., 2020), y cada una requiere materias primas específicas. En la siguiente tabla (Tabla 1) se indican las principales técnicas de fabricación 3D. TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 2 - Tabla 1. Principales técnicas de impresión 3D CLASIFICACIÓN TIPOS Fotopolimerización SLA: Estereolitografía DLP: Procesado Digital de Luz CDLP: DLP continuo Extrusión de material FDM: Modelado por deposición fundida PAM: Microjeringas asistidas con presión DPE: Extrusión directa de polvo Inyección de material MJ: Inyección de material NPJ: Inyección de nanopartículas DoD: Inyección de gota a demanda Inyección de aglutinante BJ: Inyección de aglutinante Fusión de lecho de polvo MJF: Fusión de múltiples inyecciones SLS: Sinterización selectiva por láser SLM/DMLS: Fusión selectiva por láser EBM: Fusión de haz de electrones Deposición directa de energía (DED) LENS: Modelado de red de ingeniería láser EBAM: Fabricación aditiva de haz de electrones Laminación de hojas LOM: Fabricación de objetos laminados Aunque existen múltiples técnicas de fabricación 3D, este apartado va a concretarse en las técnicas más usadas actualmente en la investigación farmacéutica para la fabricación de medicamentos. Estas técnicas se han representado en la Figura 2. TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 3 - Figura 2. Representación gráfica de las principales técnicas de impresión 3D aplicadas en Farmacia (Tabriz et al., 2023b) Sistemas de impresión 3D basados en extrusión Ø Modelado por deposición fundida (FDM): este método se basa en la deposición de un polímero fundido y solidificado en forma de filamento sobre una plataforma, capa a capa, mediante una boquilla de extrusión, de acuerdo con el modelo digital 3D suministrado a la impresora (Acosta-Vélez., 2016). Ø Microjeringa asistida por presión (PAM): se diferencia de la FDM en que utiliza materiales viscosos a temperaturas relativamente bajas (Dumitrescu et al., 2018, Trenfield et al., 2018, Palo et al., 2017). Permite la formación de objetos 3D capa por TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 4 - capa, mediante la extrusión de una tinta polimérica con un grado de viscosidad adecuada sobre la plataforma de impresión (Maniruzzaman., 2019). Se utiliza para fabricación de tejidos o en sistemas de administración de fármacos (Lim et al., 2018; Dumitrescu et al., 2018). Ø Extrusión directa de polvo (DPE): puede definirse como un proceso de un solo paso en el que la mezcla de polvo se agrega directamente a una extrusora de un solo tornillo que alimenta el cabezal de impresión calefactado, para imprimir el objeto diseñado capa por capa (Goyanes et al., 2019). Se ha observado que el flujo de polvo muestra una influencia considerable en el proceso de impresión en DPE (Boniatti et al., 2021). Sistemas de impresión 3D basados en láser Ø Sinterización selectiva por láser (SLS): este método se basa fundamentalmente en la fusión de manera selectiva por un láser de un material polimérico en forma de polvo (Figura 3). Este proceso se lleva a cabo en una impresora 3D SLS (Figura 4) que consta de una cámara de impresión y un depósito de polvo donde ambos se calientan a una temperatura justo por debajo de la temperatura de fusión o de transición vítrea del polímero. Tras calentarse, la impresora emite un rayo láser de alta potencia sobre la capa superficial de polvo dentro de la cámara de impresión, y comienza a sinterizar un patrón 2D predeterminado. Una vez completada cada capa, se dispersa otra fina capa de polvo. Este proceso se realiza repetidamente hasta que se imprime la capa final. Una vez terminada la impresión, el objeto sinterizado se extrae agitando y tamizando el exceso de polvo. (Tabriz et al., 2023b). Diferentes factores pueden afectar el resultado y la calidad de un objeto impreso por SLS, entre los cuales se incluyen el tamaño de las partículas de polvo, el espaciado de escaneo, la velocidad de escaneo y la potencia del láser (Tabriz et al., 2023b). Para la selección del polvo utilizado en esta técnica se tienen en cuenta algunas características, principalmente la capacidad de fluidez del polvo, que está influenciada por su morfología, granulometría o densidad (Tabriz et al., 2023b). TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 5 - Figura 3. Simplificación de la fabricación de comprimidos por impresión 3D SLS (Tabriz et al., 2023b) Figura 4. Representación gráfica del proceso SLS (Tabriz et al., 2023b) Ø Estereolitografía (SLA): es una técnica similar a la anterior, aunque el material de partida no es un lecho de polvo, sino resinas líquidas poliméricas fotosensibles. Este proceso se basa en la exposición de la resina líquida fotosensible a la luz emitida por el láser para inducir la solidificación y polimerización del material para formar una capa sólida (Redwood et al., 2017). Tras esto, el depósito de resina desciende para permitir construir la siguiente capa del medicamento. Finalmente, se debe realizar un lavado con disolvente hasta obtener el producto deseado. Este proceso se repite capa por capa hasta la obtención del medicamento (Redwood et al., 2017). 1.3. Ventajas y limitaciones de la impresión 3D: En los últimos años, la impresión 3D de medicamentos ha captado el interés de la investigación para el desarrollo de productos farmacéuticos innovadores. TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 12 - Esta impresora consta de, un tamiz para polvo, una cabina de chorro de arena, y conexión a internet para soporte y actualización y una aspiradora para la limpieza. Con el objetivo de hacer a la impresora 3D Snow White más versátil y adaptable a cualquier proyecto, se pueden añadir algunas características opcionales, entre las que destacan la posibilidad de funcionamiento en modo de tanque único para la impresión SLS multimaterial, o la creación de una atmósfera inherente para polvos no tratados. Asimismo, permite intercambiar el distribuidor de polvo en función de las necesidades requeridas por cada proyecto, pudiendo elegir entre un distribuidor de polvo estándar, reducido o de rodillo (Figura 9). Figura 9. Diferentes distribuidores de polvo disponibles para la impresora Snow White SLS (SHAREBOT, Nibionno, Italia) En este caso, también se puede diseñar el modelo de las estructuras impresas mediante Softwares de diseño, como SolidWorks software (Dassault Systems, Waltham, MA, EE.UU) o CAD Software OnShapeâ, y posteriormente convertirlo en un documento STL. Este documento será transferido a un Software de código abierto Slic3râ legible por la impresora (Tabriz et al., 2023a, Gueche et al., 2021a). Una vez preparado el archivo de impresión y cargado en la impresora el material deseado, solo haría falta un “click” para iniciar el proceso de impresión de forma totalmente automática. En comparación con otras impresoras 3D de su misma categoría, el tiempo que transcurre hasta el inicio de la primera capa es tan solo de 10 minutos, lo que significa que este tiempo se reduce considerablemente. 4.2. Parámetros críticos Para poder realizar un adecuado sinterizado de un producto farmacéutico, se deben tener en cuenta diferentes criterios que pueden afectar a la calidad del producto, así como suponer todo un desafío para su elaboración. Los parámetros a tener en cuenta para la impresión SLS pueden clasificarse en diferentes categorías (Gibson et al., 2021): TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 13 - a) Parámetros del material en polvo: Como la forma, el tamaño, la distribución de tamaño, rugosidad de la superficie de las partículas y temperatura de fusión del material polimérico (Gibson et al., 2021). El tamaño de partícula del polvo determina la eficacia de fusión del polvo en la técnica SLS. Las partículas grandes tienden a disminuir la densidad del lecho de polvo y la fusión consume más energía. Por el contrario, las partículas más pequeñas son propensas a aglomerarse, lo que hace que la capa de polvo sea más dura (Bai et al., 2016, Reesi et al., 2018, Ziegelmeier et al., 2015). Los polvos con un tamaño de partícula de 45 a 90 μm son ideales para la impresión SLS, ya que para partículas más pequeñas la dispersión es difícil debido a las fuerzas estáticas. Sin embargo, esta restricción no siempre se aplica para la elaboración de formas farmacéuticas, ya que polvos con tamaño de partícula de 150 a 350 μm pueden proporcionar estructuras altamente porosas, lo que reduciría los tiempos de disgregación y disolución (Goodridge et al., 2006). Polímeros con un tamaño de partícula más pequeño y peso molecular más bajo dieron como resultado una mejor procesabilidad de SLS, a partir de la cual se obtuvieron formas impresas de mayor densidad y resistencia a la flexión (Diermann et al., 2019). Al reducir el tamaño de partícula, el comportamiento de fusión del polvo fue mejorado, por lo que se redujo la porosidad y se aumentó la resistencia mecánica de las impresiones (Gayer et al., 2018). Igualmente, se ha visto que polvos densos tienen una mayor conductividad térmica y densidad sinterizada que los polvos huecos (Wang et al., 2016). En cuanto a la morfología de los comprimidos impresos, esta se ve afectada por la proporción de partículas gruesas, puesto que, al aumentar el contenido de estas, se forman superficies rugosas con formas irregulares. Además, la carga de principio activo puede afectar a la porosidad del comprimido aumentándola, debido a que las cantidades no sinterizadas evitan la formación de una fase de fusión continua (Tabriz et al., 2023b) b) Parámetros del lecho de polvo como densidad, espesor de capa o temperatura del lecho de polvo: La densidad del lecho de polvo (influenciada por la forma del polvo, tamaño de partícula, distribución y proceso de extensión) tiene un gran impacto sobre la calidad del producto impreso (Tabriz et al., 2023b). Además, sabemos que, si la temperatura a la que se encuentra el polvo es elevada, las partículas del lecho de polvo comenzarán a sinterizarse entre sí, lo que significa que cada vez que el polvo se recicla, el tamaño promedio de las partículas aumenta. Esto cambiaría las características de dispersión y fusión del polvo (Gibson et al., 2021). TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 14 - En conclusión, para densidades altas de empaquetamiento de polvo, la conductividad térmica y las características mecánicas de las formas farmacéuticas impresas son mayores (Tabriz et al., 2023b). c) Parámetros de escaneo y relacionados con el láser: la potencia del láser, el tamaño del punto de láser, la duración del pulso, la velocidad de escaneo, el espaciado de escaneo y el patrón de acceso son parámetros que afectan al proceso de impresión SLS (Gibson et al., 2021). La mayoría de las impresoras SLS disponibles comercialmente utilizan un rayo láser de dióxido de carbono (CO2). Este láser es relativamente potente y podría resultar perjudicial para los ingredientes activos, por tanto, para elaborar formas farmacéuticas orales sin llegar a degradar los fármacos, se deberían utilizar impresoras SLS que puedan modular la potencia del láser, un parámetro no modificable en la impresora del kit Sintratec® de uso común (Gueche et al., 2021a). Durante un tiempo, la tecnología de impresión SLS no se consideró adecuada para la fabricación de medicamentos debido a esta degradación y a la posibilidad de afectar a fármacos termosensibles; sin embargo, hoy en día muchas impresoras SLS utilizan láseres de diodo de menor intensidad, lo que ha hecho posible fabricar nuevos medicamentos sin degradación de estos (Fina et al., 2017). Este tipo de láser visible posee una longitud de onda de 455 nm, y algunos medicamentos tienden a absorber radiación a intensidades variables alrededor de esa longitud de onda (Thakkar et al., 2021). Las velocidades de escaneo láser suelen variar de 10 a 100 mm/s. Se encuentran disponibles patrones de escaneo único, escaneo repetido o escaneo cruzado, con o sin contorno (Tabriz et al., 2023). El patrón de escaneo debe seleccionarse dependiendo de las cualidades del material, ya que podría influir en la rugosidad de la superficie y las propiedades mecánicas del producto final. Este, afecta directamente a la transferencia de calor y al gradiente térmico y, por tanto, al medio ambiente (Tabriz et al., 2023b). La potencia máxima del láser, el modo del láser (continuo o pulsado), la región a la que se enfoca la energía del haz (tamaño del punto) y el tiempo que se suministra la energía a una determinada área del lecho de polvo son todos factores que influyen en la potencia total que proporciona el láser (Tabriz et al. 2023b). TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 15 - Un aumento de la intensidad del láser puede producir un comprimido más denso (Figura 10), lo que da lugar a una velocidad de liberación más lenta, una mayor dureza y una friabilidad menor (Tabriz et al., 2023a). Limitados estudios han manifestado que velocidades de escaneo más lentas proporcionan una mayor entrada de energía debido a prolongadas interacciones de las partículas y el láser (Goodridge et al., 2012, Bai et al., 2016). Figura 10. Comprimidos impresos en 3D con diferentes intensidades de láser: (a) 100 mg (intensidades del láser, de izquierda a derecha, respectivamente, de 25, 40 y 55%), (b) 200 mg (intensidades del láser, de izquierda a derecha, respectivamente, de 25, 40 y 55%), y (c) 400 mg (intensidades del láser, de izquierda a derecha, respectivamente, de 40 y 55%), (d) 100 mg (intensidades del láser, de izquierda a derecha, respectivamente, de 25, 40 y 55%) y (e) 200 mg (intensidades del láser, de izquierda a derecha, respectivamente, de 25, 40 y 55%) (Tabriz et al., 2023a) d) Parámetros ambientales: entre estos parámetros se incluyen el gas de protección, conductividad térmica, temperatura ambiente, niveles de oxígeno y energía libre de superficie (Gibson et al., 2021). En los procesos en los que se usan elevadas temperaturas, se deben controlar algunos parámetros ambientales para reducir la contaminación, la humedad y el oxígeno con el TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 16 - fin de minimizar la degradación y oxidación. Además, tanto la corriente del gas de protección como la selección de parámetros de proceso adecuados pueden evitar que el material se adhiera a la boquilla (Gibson et al., 2021). El nivel de oxígeno durante el procesamiento puede afectar tanto a la resistencia a la corrosión como a la reciclabilidad del polvo (Gibson et al., 2021). El diagrama Ishikawa (Figura 11) ilustra algunos de los parámetros citados anteriormente que deben ser considerados al realizar una impresión mediante SLS. Figura 11. Diagrama Ishikawa de los parámetros críticos a tener en cuenta en SLS (Adaptado de Tabriz et al., 2023b) 4.3. Excipientes usados en impresión 3D SLS En la impresión 3D SLS se puede utilizar una limitada variedad de materiales para la fabricación de formas farmacéuticas. Los materiales utilizados van a determinar los perfiles de liberación, propiedades físicas, estabilidad, parámetros de configuración de la impresora e incluso los detalles de impresión. Los polímeros termoplásticos son los materiales más utilizados, incluidos otros excipientes como lípidos y disacáridos (p. ej., lactosa) que pueden actuar como portadores o diluyentes de la formulación. Sin embargo, el uso de polímeros como excipientes para elaborar medicamentos mediante impresión SLS es algo complejo debido a los exigentes requisitos de formabilidad, estabilidad y disolución de los medicamentos (Yang et al., 2021). MODELOS CONCEPTUALES 3D PARA FORMAS FARMACÉUTICAS Anisotropía Patrón de sintonización Propiedades de modulación del láser Velocidad de escaneo y distancia del punto Espectro de absorción del láser y propiedades de transferencia de calor Tamaño de partícula y morfología Volúmen de cámara Limitaciones optoelectrónicas Optimización de topología SISTEMA SLS FACTORES AMBIENTALES EXCIPIENTES SLS ORIENTACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO SLS PARÁMETROS CRÍTICOS Refuerzo interno para liberación programada Archivo STL Oxidación del polvo Calibración Secuenciación láser Potencia del láser Temperatura Humedad Polvo TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 17 - La elección de excipientes poliméricos es crítica puesto que afecta a las velocidades de disolución de los fármacos y al diseño de la forma farmacéutica. En la tabla 2 pueden observarse los polímeros empleados en impresión 3D SLS. Tabla 2. Polímeros adecuados para aplicación en impresión SLS EXCIPIENTE FUNCIÓN FÁRMACO REFERENCIA Kollidon® VA64 (PVP-VA (1)) Polímero de liberación inmediata usado como formador de matriz hidrófila y para la formulación de dispersiones sólidas amorfas Naproxeno (Tikhomirov et al., 2023) Kollicoat® IR Polímero de liberación inmediata Paracetamol (Fina et al., 2017) Plasdone® S630 (PVP-VA (2)) Polímero formador de matriz Proporciona una matriz erosionante de liberación inmediata Naproxeno (Tikhomirov et al., 2023) Eudragit® EPO Copolímero de liberación inmediata a pH por encima de 5.0 Nifedipino Indometacina Tinidazol Metoprolol Paracetamol (Yang et al., 2021) Eudragit® RLPO Polímero de liberación sostenida (altamente permeable) Paracetamol (Fina et al., 2018b) Eudragit® L100-55 Polímero de liberación sostenida Disolución por encima de pH 6.0 Paracetamol (Fina et al., 2018b) Etilcelulosa Matriz polimérica insoluble formadora de matrices de liberación prolongada Paracetamol Ibuprofeno (Awad et al., 2019) TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 18 - Soluplus ® (PEG 6000) Polímero formador de matriz de liberación inmediata con propiedades de solubilización Budesonida (Pistone et al., 2023) Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (15LV, 4M, 100LV)) Polímero hidrófilo formador de matriz de liberación prolongada Budesonida (Pistone et al., 2023) Polivinil pirrolidona (PVP) Polímero hidrófilo formador de matriz con tiempos de desintegración cortos Tenofovir (Kayalar et al., 2023) Poliamida 11 y 12 (PA11 y PA 12) Polímero termoplástico de Nylon que ofrece buenas propiedades mecánicas, aportando resistencia mecánica y térmica Paracetamol (Gueche et al., 2021a) Alcohol Polivinílico (PVA) Polímero termoplástico Mejora resistencia mecánica y propiedades de liberación Nifedipino Indometacina Tinidazol Metoprolol Paracetamol (Yang et al., 2021) Kolliphor SLS Fine Surfactante aniónico Aumenta solubilidad de la dispersion sólida producida por HME Praziquantel (Boniatti et al., 2021) Candurin® gold sheen Colorante Compensa la falta de absorbancia de los polímeros a 445 nm Paracetamol (Gueche et al., 2021a) Candurin® NXT Ruby Red Colorante Compensa la falta de absorbancia de los polímeros a 445 nm Paracetamol (Gueche et al., 2021a) Óxido de polietileno (PEO) Polímero termoplástico no iónico Paracetamol (Fina et al., 2018b) TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 19 - Mejora la resistencia de los printlets frente a manipulación física Celulosa microcristalina (MCC) Diluyente Mejora la desintegración de los “printlets” Tenofovir (Kayalar et al., 2023) Dióxido de silicio coloidal (CSD) Lubrificante Mejora propiedades de flujo Tenofovir (Kayalar et al., 2023) Laca de tartrazina al 0,2% Garantiza la sinterización de polímeros farmacéuticos con un láser de diodo azul Nifedipino Indometacina Tinidazol Metoprolol Paracetamol (Yang et al., 2021) Lactosa monohidrato (LMH) Diluyente Mejora propiedades mecánicas de los “printlets” como dureza, disminución del tiempo de desintegración y aceleración de la disolución del fármaco Lopinavir (Hamed et al., 2021) b -Cyclodextrin Cavamax â Oligosacáridos cíclicos Mejoran la solubilidad en agua, biodisponibilidad y estabilidad Lopinavir (Hamed et al., 2021) Talco Lubrificante Lopinavir (Hamed et al., 2021) Silicato de Magnesio y Aluminio (MgAlSi) Diluyente Tenofovir (Kayalar et al., 2023) Manitol Diluyente Ondasetrón (Allahham et al., 2020) TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 20 - Estearato de magnesio Lubrificante Ondasetrón (Allahham et al., 2020) No todos los excipientes poliméricos pueden ser adecuados para la impresión SLS, ya que deben cumplir con una combinación de propiedades intrínsecas (relacionadas con la estructura química del polímero) y extrínsecas (asociadas a las características físicas del polvo) requeridas para el proceso de impresión 3D SLS (Gueche et al., 2021b). Se han realizado varios ensayos en los que se comprueba que polímeros hidrófilos pueden actuar como matrices de liberación prolongada al aumentar el proceso de sinterización y disminuir la porosidad del comprimido (Tikhomirov et al., 2023). Recientemente, los polímeros de liberación inmediata (es decir, Kollicoat® IR (Fina et al., 2017), Kollidon® VA64 (Fina et al., 2018b, Awad et al., 2020, Barakh Ali et al., 2019) y óxido de polietileno (Fina et al., 2018a)) y polímeros de liberación sostenida (es decir, Eudragit® RL y EC (Fina et al., 2018b)) han demostrado tener capacidad de impresión SLS. El uso frecuente de copovidona en SLS se debe a dos de sus características específicas (Kolter et al., 2012). Por un lado, presenta una baja temperatura de transición vítrea que favorece la reducción de las temperaturas de procesamiento. Por otro lado, proporciona una matriz que erosiona dando lugar a una liberación instantánea, lo que permite la producción de formas farmacéuticas de rápida disgregación (Gueche et al., 2021b). Hasta la actualidad, se conoce solo una publicación que involucra la creación de formas farmacéuticas orales utilizando SLS con PVA (Figura 8) (Yang et al., 2021). El PVA es un polímero termoplástico soluble en agua, biodegradable y biocompatible. Puede mejorar la resistencia mecánica y las propiedades de liberación de fármacos desde las formas farmacéuticas impresas. Además, el PVA se puede imprimir mediante técnicas de extrusión o de inyección de tinta. Puede ser usado tanto para impresión de formas farmacéuticas orales como supositorios (Huanbutta et al., 2023). Tiene una temperatura de degradación alta (superior a 200 ºC), por lo que resulta de interés para la elaboración de formas de dosificación oral mediante SLS. PVP-VA (Figura 12), conocidos como Kollidon® VA64 y Plasdone TM S630, tienen unas características similares al PVA (Tikhomirov et al., 2023). PVP-VA se utiliza como aglutinante en comprimidos, o como formador de matriz para dispersiones sólidas amorfas dando lugar a formas de dosificación que se desintegran rápidamente, y permitiendo temperaturas de procesamiento del material más bajas (Tikhomirov et al., 2023). TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 21 - Figura 12. Estructura química de PVA y PVP-VA (Tikhomirov et al., 2023) En la mayoría de los estudios revisados, se utilizan dos tipos de colorantes metálicos: Candurin® gold sheen (Fina et al., 2018a, Fina et al., 2018b, Awad et al., 2019) y Candurin® NXT Ruby Red (Barakh Ali et al., 2019). Diferentes evaluaciones de la absorbancia de varios materiales en longitudes de onda variables del láser SLS, han demostrado que la absorbancia de los metales mejora en longitudes de onda baja (dominio UV-visible), y que la absorbancia de los polímeros tiende a aumentar en longitudes de onda altas (dominio infrarrojo) (Tolochko et al., 2000). Esto explica la aptitud de estos colorantes metálicos para compensar la falta de absorbancia de los polímeros a 445 nm (Gueche et al., 2021a). Recientemente, se ha demostrado que la laca de tartrazina al 0,2% es eficaz para garantizar la sinterización de polímeros farmacéuticos con un láser de diodo azul (Yang et al., 2021). Además de polímeros termoplásticos, principios activos y potenciadores de la absorbancia, se han usado otro tipo de excipientes como la lactosa o celulosa microcristalina con función de diluyente, manitol como edulcorante, y complejos de ciclodextrina para mejorar la solubilidad (Gueche et al., 2021b). De igual forma, se pueden incorporar excipientes para mejorar las propiedades de flujo como el talco (Hamed et al., 2021), estearato de magnesio (Allahham et al., 2020) y el dióxido de silicio (Davis et al., 2021), con el fin de resolver los problemas que puedan sufrir los polvos con una fluidez deficiente. 4.4. Formas farmacéuticas La versatilidad de las tecnologías de impresión 3D queda en evidencia por numerosos estudios como el desarrollo de formulaciones masticables pediátricas, comprimidos bicapa, polipíldoras o incluso comprimidos que se desintegran a nivel bucal (Tabriz et al., 2023a). Recientemente, la técnica SLS ha sido utilizada para preparar comprimidos orodispersables (Fina et al., 2018b; Charoo et al., 2020; Trenfield et al., 2018; Awad et al., 2020b), comprimidos de liberación sostenida (Fina et al., 2018, al., 2018a) y pellets (Awad et al., 2019; Awad et al., 2020; Allahham et al., 2020; Trenfield et al., 2020), por tanto, se deduce que esta técnica posee grandes expectativas de futuro en cuanto a su aplicación en el campo de las formas farmacéuticas sólidas de administración oral (Tikhomirov et al., 2023). TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 28 - - Impresión de geometrías complejas: SLS permite la fabricación de diseños personalizados, geométricamente precisos y con propiedades complejas (Tabriz et al., 2023b). Asimismo, la técnica SLS se considera un proceso de impresión 3D de un solo paso a diferencia de otras técnicas de impresión 3D como la FDM, que requiere la elaboración de filamentos previa al proceso de impresión. A pesar de las ventajas expuestas anteriormente, este proceso también presenta algunas limitaciones, entre las que podemos destacar una mayor duración del proceso de fabricación en comparación con otras técnicas de impresión 3D como FDM o SLA, debido a que la impresión SLS requiere un precalentamiento del lecho de polvo y tiempos de enfriamiento significativos una vez completada la impresión (Tabriz et al., 2023b). Además, esta técnica muestra dificultad para imprimir grandes superficies planas y una menor precisión cuando se trata de pequeños poros, ya que son susceptibles a deformarse y sinterizarse exclusivamente (Tabriz et al., 2023b). Si bien las impresoras 3D están diseñadas para funcionar sin supervisión, es importante incluir controles regulares en el programa de mantenimiento, lo que hace que los sistemas de impresión 3D basados en láser sean generalmente costosos, debido al costo del sistema láser y del escáner. Además, el mantenimiento de un láser puede resultar muy caro, especialmente en el caso de láseres con una vida útil limitada (Gibson et al., 2021). 5. CONCLUSIONES Según los objetivos establecidos en este estudio y basándonos en la información recopilada a través de la revisión bibliográfica realizada, se ha llegado a las siguientes conclusiones: 1. La impresión 3D SLS se basa en la fusión de manera selectiva por un láser de un material polimérico en forma de polvo en una impresora 3D SLS. El polvo y la cámara de impresión se calientan a una temperatura justo por debajo de la temperatura de fusión o de TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 29 - transición vítrea del polímero, emitiéndose un rayo láser de alta potencia sobre la capa superficial de polvo dentro de la cámara de impresión, comenzando a sinterizarse un patrón 2D predeterminado. Este proceso se repite capa a capa hasta que se imprime la capa final del producto. 2. Las impresoras 3D Sintratec Kit y Snow White2 se han utilizado para imprimir una variedad de medicamentos, basándose en el sinterizado de un polvo a partir de un láser (de diodo azul o de CO2), siguiendo un patrón diseñado previamente en un Software determinado. 3. Las propiedades de cada forma farmacéutica vienen determinadas por distintos parámetros críticos, los cuales estarán relacionados con distintos aspectos del proceso como las propiedades del material pulverulento, las propiedades del lecho de polvo como la densidad o temperatura del mismo y las características del escaneo y el láser. 4. Los materiales más utilizados en la impresión 3D SLS son los polímeros termoplásticos, acompañados de diferentes excipientes como diluyentes, lubrificantes o colorantes. La elección del polímero se verá determinada por los objetivos que se quieren alcanzar en cuanto a perfiles de liberación, propiedades físicas, estabilidad e incluso detalles de impresión. 5. Se ha llevado a cabo la impresión de diferentes formas farmacéuticas sólidas orales como printlets y printlets pediátricos, miniprintlets, miniprintlets combinando diferentes principios activos, printlets orodispersables, printlets orodispersables pediátricos, así como printlets en los que el fármaco se encuentra en su forma amorfa, dando lugar a una mayor biodisponibilidad. Asimismo, se han podido elaborar formas farmacéuticas con geometrías complejas. 6. A pesar enfrentarse aún con diferentes desafíos, la impresión 3D SLS ha demostrado presentar ventajas que abarcan desde la dosificación personalizada de tratamientos hasta la posibilidad de diseñar tanto la geometría como la forma y el color de las formas farmacéuticas. Asimismo, permite la fabricación de comprimidos que contienen diferentes principios activos en una sola formulación, dando lugar a una mejora en la adherencia del tratamiento. 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Aho, J., Bøtker, J. P., Genina, N., Edinger, M., Arnfast, L., Rantanen, J. (2019). Roadmap to 3D-printed oral pharmaceutical dosage forms: Feedstock filament properties and characterization for fused deposition modeling. Journal of Pharmaceutical Sciences, 108(1), 26–35. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.11.012 TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 30 - 2. Alhnan, M. A., Okwuosa, T. C., Sadia, M., Wan, K.-W., Ahmed, W., Arafat, B. (2016). Emergence of 3D printed dosage forms: Opportunities and challenges. Pharmaceutical Research, 33(8), 1817–1832. https://doi.org/10.1007/s11095-016-1933-1 3. Allahham, N., Fina, F., Marcuta, C., Kraschew, L., Mohr, W., Gaisford, S., Basit, A. W., Goyanes, A. (2020). Selective laser sintering 3D printing of orally disintegrating printlets containing ondansetron. Pharmaceutics, 12(2), 110. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020110 4. Awad, A., Fina, F., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A. W. (2020). 3D printing: Principles and pharmaceutical applications of selective laser sintering. International Journal of Pharmaceutics, 586(119594), 119594. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119594 5. Awad, A., Fina, F., Trenfield, S. J., Patel, P., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A. W. (2019). 3D printed pellets (miniprintlets): A novel, multi-drug, controlled release platform technology. Pharmaceutics, 11(4), 148. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11040148 6. Bai, J., Zhang, B., Song, J., Bi, G., Wang, P., Wei, J. (2016). The effect of processing conditions on the mechanical properties of polyethylene produced by selective laser sintering. Polymer Testing, 52, 89–93. https://doi.org/10.1016/j.polymertesting.2016.04.004 7. Balasankar, A., Anbazhakan, K., Arul, V., Mutharaian, V. N., Sriram, G., Aruchamy, K., Oh, T. H., Ramasundaram, S. (2023). Recent advances in the production of pharmaceuticals using selective laser sintering. Biomimetics (Basel, Switzerland), 8(4), 330. https://doi.org/10.3390/biomimetics8040330 8. Barakh Ali, S. F., Mohamed, E. M., Ozkan, T., Kuttolamadom, M. A., Khan, M. A., Asadi, A., Rahman, Z. (2019). Understanding the effects of formulation and process variables on the printlets quality manufactured by selective laser sintering 3D printing. International Journal of Pharmaceutics, 570(118651), 118651. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118651 9. Basit, A. W., Trenfield, S. J. (2022, March 30). 3D printing of pharmaceuticals and the role of pharmacy. The Pharmaceutical Journal. https://pharmaceutical-journal.com/article/research/3d-printing-of-pharmaceuticals-and-the-role-of-pharmacy 10. Boniatti, J., Januskaite, P., Fonseca, L. B. da, Viçosa, A. L., Amendoeira, F. C., Tuleu, C., Basit, A. W., Goyanes, A., Ré, M.-I. (2021). Direct powder extrusion 3D printing of praziquantel to overcome neglected disease formulation challenges in paediatric populations. Pharmaceutics, 13(8), 1114. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13081114 11. Capel, A. J., Rimington, R. P., Lewis, M. P., Christie, S. D. R. (2018). 3D printing for chemical, pharmaceutical and biological applications. Nature Reviews Chemistry, 2(12), 422–436. https://doi.org/10.1038/s41570-018-0058-y TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 31 - 12. Charoo, N. A., Barakh Ali, S. F., Mohamed, E. M., Kuttolamadom, M. A., Ozkan, T., Khan, M. A., Rahman, Z. (2020). Selective laser sintering 3D printing - an overview of the technology and pharmaceutical applications. Drug Development and Industrial Pharmacy, 46(6), 869–877. https://doi.org/10.1080/03639045.2020.1764027 13. Davis, D. A., Jr, Thakkar, R., Su, Y., Williams, R. O., 3rd, Maniruzzaman, M. (2021). Selective laser sintering 3-dimensional printing as a single step process to prepare amorphous solid dispersion dosage forms for improved solubility and dissolution rate. Journal of Pharmaceutical Sciences, 110(4), 1432–1443. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2020.11.012 14. Diermann, S. H., Lu, M., Dargusch, M., Grøndahl, L., Huang, H. (2019). Akermanite reinforced PHBV scaffolds manufactured using selective laser sintering. Journal of Biomedical Materials Research. Part B, Applied Biomaterials, 107(8), 2596–2610. https://doi.org/10.1002/jbm.b.34349 15. Dumitrescu, A., Lupuliasa, D., Drăgoi, C. M., Crenguta, A., Pop, A., Șaramet, G. (2018). The age of pharmaceutical 3D printing. Technological and Therapeutical Implications of Additive Manufacturing, 66, 365–389. 16. F, G., Acosta-Vélez (2016). 3D pharming: Direct printing of personalized pharmaceutical tablets. Polymer Science, 2(1). https://doi.org/10.4172/2471-9935.100011 17. Fina, F., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A. W. (2017). Selective laser sintering (SLS) 3D printing of medicines. International Journal of Pharmaceutics, 529(1–2), 285–293. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.06.082 18. Fina, F., Goyanes, A., Madla, C. M., Awad, A., Trenfield, S. J., Kuek, J. M., Patel, P., Gaisford, S., Basit, A. W. (2018). 3D printing of drug-loaded gyroid lattices using selective laser sintering. International Journal of Pharmaceutics, 547(1–2), 44–52. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.05.044 19. Fina, F., Madla, C. M., Goyanes, A., Zhang, J., Gaisford, S., Basit, A. W. (2018). Fabricating 3D printed orally disintegrating printlets using selective laser sintering. International Journal of Pharmaceutics, 541(1–2), 101–107. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.02.015 20. Gayer, C., Abert, J., Bullemer, M., Grom, S., Jauer, L., Meiners, W., Reinauer, F., Vučak, M., Wissenbach, K., Poprawe, R., Schleifenbaum, J. H., Fischer, H. (2018). Influence of the material properties of a poly(D, L-lactide)/β-tricalcium phosphate composite on the processability by selective laser sintering. Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 87, 267–278. https://doi.org/10.1016/j.jmbbm.2018.07.021 21. Gibson, I., Rosen, D., Stucker, B., Khorasani, M. (2021). Additive Manufacturing Technologies. Springer International Publishing. TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 32 - 22. Gioumouxouzis, C. I., Karavasili, C., Fatouros, D. G. (2019). Recent advances in pharmaceutical dosage forms and devices using additive manufacturing technologies. Drug Discovery Today, 24(2), 636–643. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.11.019 23. Goodridge, R. D., Dalgarno, K. W., Wood, D. J. (2006). Indirect selective laser sintering of an apatite-mullite glass-ceramic for potential use in bone replacement applications. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers. Part H, Journal of Engineering in Medicine, 220(1), 57–68. https://doi.org/10.1243/095441105X69051 24. Goodridge, R. D., Tuck, C. J., Hague, R. J. M. (2012). Laser sintering of polyamides and other polymers. Progress in Materials Science, 57(2), 229–267. https://doi.org/10.1016/j.pmatsci.2011.04.001 25. Goole, J., Amighi, K. (2016). 3D printing in pharmaceutics: A new tool for designing customized drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics, 499(1–2), 376–394. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.12.071 26. Goyanes, A., Allahham, N., Trenfield, S. J., Stoyanov, E., Gaisford, S., Basit, A. W. (2019). Direct powder extrusion 3D printing: Fabrication of drug products using a novel single-step process. International Journal of Pharmaceutics, 567(118471), 118471. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118471 27. Goyanes, A., Madla, C. M., Umerji, A., Duran Piñeiro, G., Giraldez Montero, J. M., Lamas Diaz, M. J., Gonzalez Barcia, M., Taherali, F., Sánchez-Pintos, P., Couce, M.-L., Gaisford, S., Basit, A. W. (2019). Automated therapy preparation of isoleucine formulations using 3D printing for the treatment of MSUD: First single-centre, prospective, crossover study in patients. International Journal of Pharmaceutics, 567(118497), 118497. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118497 28. Gueche, Y. A., Sanchez-Ballester, N. M., Bataille, B., Aubert, A., Leclercq, L., Rossi, J.-C., Soulairol, I. (2021). Selective laser sintering of solid oral dosage forms with copovidone and paracetamol using a CO2 laser. Pharmaceutics, 13(2), 160. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020160 29. Gueche, Y. A., Sanchez-Ballester, N. M., Cailleaux, S., Bataille, B., Soulairol, I. (2021). Selective laser sintering (SLS), a new chapter in the production of solid oral forms (SOFs) by 3D printing. Pharmaceutics, 13(8), 1212. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13081212 30. Hamed, R., Mohamed, E. M., Rahman, Z., Khan, M. A. (2021). 3D-printing of lopinavir printlets by selective laser sintering and quantification of crystalline fraction by XRPD- chemometric models. International Journal of Pharmaceutics, 592(120059), 120059. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120059 TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 33 - 31. Huanbutta, K., Burapapadh, K., Sriamornsak, P., Sangnim, T. (2023). Practical application of 3D printing for pharmaceuticals in hospitals and pharmacies. Pharmaceutics, 15(7), 1877. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15071877 32. Jamróz, W., Szafraniec, J., Kurek, M., Jachowicz, R. (2018). 3D printing in pharmaceutical and medical applications - recent achievements and challenges. Pharmaceutical Research, 35(9), 176. https://doi.org/10.1007/s11095-018-2454-x 33. Jennotte, O., Koch, N., Lechanteur, A., Evrard, B. (2020). Three-dimensional printing technology as a promising tool in bioavailability enhancement of poorly water-soluble molecules: A review. International Journal of Pharmaceutics, 580(119200), 119200. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119200 34. Kayalar, C., Helal, N., Mohamed, E. M., Dharani, S., Khuroo, T., Kuttolamadom, M. A., Rahman, Z., Khan, M. A. (2024). In vitro and in vivo testing of 3D-printed amorphous lopinavir printlets by selective laser sinitering: Improved bioavailability of a poorly soluble drug. AAPS PharmSciTech, 25(1), 20. https://doi.org/10.1208/s12249-023-02729-y 35. Kayalar, C., Rahman, Z., Mohamed, E. M., Dharani, S., Khuroo, T., Helal, N., Kuttolamadom, M. A., Khan, M. A. (2023). Preparation and characterization of 3D-printed dose-flexible printlets of tenofovir disoproxil fumarate. AAPS PharmSciTech, 24(6), 171. https://doi.org/10.1208/s12249-023-02623-7 36. Kit •. (2023, March 16). Sintratec AG; Sintratec. https://sintratec.com/support/documentation/kit/ 37. Kolter, K., Karl, M., Gryczke, A. (2012). Hot-Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers: Extrusion Compendium. 38. Liang, K., Brambilla, D., Leroux, J.-C. (2019). Is 3D printing of pharmaceuticals a disruptor or enabler? Advanced Materials (Deerfield Beach, Fla.), 31(5), e1805680. https://doi.org/10.1002/adma.201805680 39. Lim, S. H., Kathuria, H., Tan, J. J. Y., Kang, L. (2018). 3D printed drug delivery and testing systems - a passing fad or the future? Advanced Drug Delivery Reviews, 132, 139–168. https://doi.org/10.1016/j.addr.2018.05.006 40. Maniruzzaman, M. (2019). 3D and 4D Printing in Biomedical Applications: Process Engineering and Additive Manufacturing. Wiley. 41. Maniruzzaman, M., Rana, M. M., Boateng, J. S., Mitchell, J. C., Douroumis, D. (2013). Dissolution enhancement of poorly water-soluble APIs processed by hot-melt extrusion using hydrophilic polymers. Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(2), 218–227. https://doi.org/10.3109/03639045.2012.670642 42. Melocchi, A., Uboldi, M., Maroni, A., Foppoli, A., Palugan, L., Zema, L., Gazzaniga, A. (2020). 3D printing by fused deposition modeling of single- and multi-compartment hollow TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 34 - systems for oral delivery - A review. International Journal of Pharmaceutics, 579(119155), 119155. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119155 43. Mohamed, E. M., Barakh Ali, S. F., Rahman, Z., Dharani, S., Ozkan, T., Kuttolamadom, M. A., Khan, M. A. (2020). Formulation optimization of selective laser sintering 3D-printed tablets of clindamycin palmitate hydrochloride by response surface methodology. AAPS PharmSciTech, 21(6), 232. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01775-0 44. Mohammed, A., Elshaer, A., Sareh, P., Elsayed, M., Hassanin, H. (2020). Additive manufacturing technologies for drug delivery applications. International Journal of Pharmaceutics, 580(119245), 119245. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119245 45. Mohtashami, Z., Esmaili, Z., Vakilinezhad, M. A., Seyedjafari, E., Akbari Javar, H. (2020). Pharmaceutical implants: classification, limitations and therapeutic applications. Pharmaceutical Development and Technology, 25(1), 116–132. https://doi.org/10.1080/10837450.2019.1682607 46. Muhindo, D., Elkanayati, R., Srinivasan, P. et al. Correction to: Recent Advances in the Applications of Additive Manufacturing (3D Printing) in Drug Delivery: a Comprehensive Review. AAPS PharmSciTech 24, 75 (2023). https://doi.org/10.1208/s12249-023-02542-7 47. Mukhopadhyay, S., Poojary, R. (2018). A review on 3D printing: Advancement in healthcare technology. 2018 Advances in Science and Engineering Technology International Conferences (ASET) 48. Otero-Espinar, F. J., Torres-Labandeira, J. J., Alvarez-Lorenzo, C., Blanco-Méndez, J. (2010). Cyclodextrins in drug delivery systems. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 20(4), 289–301. https://doi.org/10.1016/s1773-2247(10)50046-7 49. PaloM, HollanderJ, SuominenJ, YliruusiJ, SandlerN.3Dprinteddrugdeliverydevices: perspectives and technical challenges. Expert Rev Med Devices. 2017;14(9):685-96. 50. Pistone, M., Racaniello, G. F., Rizzi, R., Iacobazzi, R. M., Arduino, I., Lopalco, A., Lopedota, A. A., Denora, N. (2023). Direct cyclodextrin based powder extrusion 3D printing of budesonide loaded mini-tablets for the treatment of eosinophilic colitis in paediatric patients. International Journal of Pharmaceutics, 632(122592), 122592. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.122592 51. Redwood, B., Schffer, F., Garret, B. (2017). The 3D Printing Handbook: Technologies, design and applications: 3D Hubs. 52. Reesi, F., Minaiyan, M., Taheri, A. (2018). A novel lignin-based nanofibrous dressing containing arginine for wound-healing applications. Drug Delivery and Translational Research, 8(1), 111–122. https://doi.org/10.1007/s13346-017-0441-0 TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 35 - 53. Rosch, M., Gutowski, T., Baehr, M., Eggert, J., Gottfried, K., Gundler, C., Nürnberg, S., Langebrake, C., Dadkhah, A. (2023). Development of an immediate release excipient composition for 3D printing via direct powder extrusion in a hospital. International Journal of Pharmaceutics, 643(123218), 123218. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.123218 54. Sharebot.It. Retrieved May 29, 2024, from https://www.sharebot.it/downloads/Snow- White2/SnowWhite2_Install_Guide.pdf 55. Sharebot Snow White2 - Impresora 3D DLS. (n.d.). Filament2print.com. Retrieved May 29, 2024, from https://filament2print.com/es/polvo-sls/953-sharebot-snow-white2-impresora- 3d-dls.html 56. Sintratec Kit. (2022, November 22). Sintratec AG; Sintratec. https://sintratec.com/sls-3d- printer/sintratec-kit/ 57. Tabriz, A. G., Gonot-Munck, Q., Baudoux, A., Garg, V., Farnish, R., Katsamenis, O. L., Hui, H.-W., Boersen, N., Roberts, S., Jones, J., Douroumis, D. (2023). 3D printing of personalised carvedilol tablets using selective laser sintering. Pharmaceutics, 15(9). https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15092230 58. Tabriz, A. G., Kuofie, H., Scoble, J., Boulton, S., Douroumis, D. (2023). Selective Laser Sintering for printing pharmaceutical dosage forms. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 86(104699), 104699. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2023.104699 59. Thakkar, R., Davis, D. A., Jr, Williams, R. O., 3rd, Maniruzzaman, M. (2021). Selective laser sintering of a photosensitive drug: Impact of processing and formulation parameters on degradation, solid state, and quality of 3D-printed dosage forms. Molecular Pharmaceutics, 18(10), 3894–3908. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00557 60. Tikhomirov, E., Åhlén, M., Di Gallo, N., Strømme, M., Kipping, T., Quodbach, J., Lindh, J. (2023). Selective laser sintering additive manufacturing of dosage forms: Effect of powder formulation and process parameters on the physical properties of printed tablets. International Journal of Pharmaceutics, 635(122780), 122780. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.122780 61. Tolochko, N. K., Khlopkov, Y. V., Mozzharov, S. E., Ignatiev, M. B., Laoui, T., Titov, V. I. (2000). Absorptance of powder materials suitable for laser sintering. Rapid Prototyping Journal, 6(3), 155–161. https://doi.org/10.1108/13552540010337029 62. Trenfield, S. J., Awad, A., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A. W. (2018). 3D printing pharmaceuticals: Drug development to frontline care. Trends in Pharmacological Sciences, 39(5), 440–451. https://doi.org/10.1016/j.tips.2018.02.006 TFG-Farmacia. Elaboración de medicamentos mediante impresión 3D SLS - 36 - 63. Trenfield, S. J., Tan, H. X., Goyanes, A., Wilsdon, D., Rowland, M., Gaisford, S., Basit, A. W. (2020). Non-destructive dose verification of two drugs within 3D printed polyprintlets. International Journal of Pharmaceutics, 577(119066), 119066. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119066 64. Trenfield, S. J., Xu, X., Goyanes, A., Rowland, M., Wilsdon, D., Gaisford, S., Basit, A. W. (2023). Releasing fast and slow: Non-destructive prediction of density and drug release from SLS 3D printed tablets using NIR spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics: X, 5(100148), 100148. https://doi.org/10.1016/j.ijpx.2022.100148 65. Vande Ryse, R., Edeleva, M., Van Stichel, O., D’hooge, D. R., Pille, F., Fiorio, R., De Baets, P., Cardon, L. (2022). Setting the optimal laser power for sustainable powder bed fusion processing of elastomeric polyesters: A combined experimental and theoretical study. Materials, 15(1), 385. https://doi.org/10.3390/ma15010385 66. Wang, J., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A. W. (2016). Stereolithographic (SLA) 3D printing of oral modified-release dosage forms. International Journal of Pharmaceutics, 503(1– 2), 207–212. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.03.016 67. Xu, X., Robles-Martinez, P., Madla, C. M., Joubert, F., Goyanes, A., Basit, A. W., Gaisford, S. (2020). Stereolithography (SLA) 3D printing of an antihypertensive polyprintlet: Case study of an unexpected photopolymer-drug reaction. Additive Manufacturing, 33(101071), 101071. https://doi.org/10.1016/j.addma.2020.101071 68. Yang, Y., Xu, Y., Wei, S., Shan, W. (2021). Oral preparations with tunable dissolution behavior based on selective laser sintering technique. International Journal of Pharmaceutics, 593(120127), 120127. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120127 69. Zhang, J., Vo, A. Q., Feng, X., Bandari, S., Repka, M. A. (2018). Pharmaceutical additive manufacturing: A novel tool for complex and personalized drug delivery systems. AAPS PharmSciTech, 19(8), 3388–3402. https://doi.org/10.1208/s12249-018-1097-x 70. Ziegelmeier, S., Christou, P., Wöllecke, F., Tuck, C., Goodridge, R., Hague, R., Krampe, E., Wintermantel, E. (2015). An experimental study into the effects of bulk and flow behaviour of laser sintering polymer powders on resulting part properties. Journal of Materials Processing Technology, 215, 239–250. https://doi.org/10.1016/j.jmatprotec.2014.07.029