Barreras cerebrales y neuroinflamación

BARRERAS CEREBRALES Y NEUROINFLAMACIÓN UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia Marta Platard de Quenin Blanco UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia Trabajo de fin de grado BARRERAS CEREBRALES Y NEUROINFLAMACIÓN Grado en Farmacia Marta Platard de Quenin Blanco Revisión bibliográfica, Julio 2024 Departamento de Fisiología Tutor/a: María Luisa Calonge Castrillo RESUMEN Las barreras cerebrales son esenciales para mantener la homeostasis en el Sistema Nervioso Central, protegiéndolo de agentes externos y regulando el intercambio de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. Estas barreras son la Barrera Hematoencefálica y la Barrera Sangre-Líquido Cefalorraquídeo, que funcionan como estructuras dinámicas altamente selectivas. Las barreras limitan la libre difusión de moléculas y células, permitiendo sólo el transporte selectivo de nutrientes y la eliminación de desechos metabólicos. Aunque la función de las barreras no es estática, puede ser modulada en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas. Una modificación y mayor permeabilidad de las barreras puede resultar en neuroinflamación, un complejo proceso en el cual el papel de la microglía y astrocitos es crucial. La activación de la microglía y astrocitos puede tener tanto efecto neuroprotector como neurotóxico, dependiendo de los estímulos y liberando citocinas pro- o antiinflamatorias. Durante la inflamación crónica, una activación excesiva de la microglía puede resultar en un daño tisular significativo, contribuyendo a la progresión de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. Algunos factores externos como la dieta y ejercicio físico pueden contribuir a disminuir la neuroinflamación. Palabras clave: Sistema Nervioso Central, Barrera Hematoencefálica, Barrera Sangre- Líquido Cefalorraquídeo, Microglía, Astrocitos ABSTRACT Brain barriers are essential for maintaining homeostasis in the Central Nervous System, protecting it from external agents and regulating the exchange of substances between blood and brain tissue. These barriers are the Blood-Brain Barrier and the Blood- Cerebrospinal Fluid Barrier, which function as highly selective dynamic structures. The barriers restrain the free diffusion of molecules and cells, allowing only the selective transport of nutrients and the removal of metabolic residues. Although barrier function is not static, it can be modulated in different physiological and pathological conditions. Modified and increased barrier permeability can result in neuroinflammation, a complex process in which the role of microglia and astrocytes is crucial. Activation of microglia and astrocytes can have both neuroprotective and neurotoxic effects, depending on the stimulating factors and releasing pro- or anti-inflammatory cytokines. During chronic inflammation, excessive activation of microglia can result in significant tissue damage, contributing to the progression of diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease. External factors such as diet and physical exercise may contribute to decreasing neuroinflammation. Keywords: Central Nervous System, Blood-Brain Barrier, Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, Microglia, Astrocytes. INDICE 1. INTRODUCCION .................................................................................................. 1 1.1 BARRERA HEMATOENCEFÁLICA ................................................................... 2 1.2 BARRERA SANGRE-LCR ................................................................................. 10 1.3 BARRERAS CEREBRALES Y NEUROINFLAMACION ................................ 12 2. OBJETIVOS ........................................................................................................ 13 3. METODOLOGIA ................................................................................................ 14 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................ 15 4.1 DISRUPCIÓN DE LA BHE........................................................................... 15 4.1.1 Figuras Clave en la Neuroinflamación .......................................................... 15 4.2 DISRUPCION DE LA BARRERA SANGRE-LCR ..................................... 20 4.2.1 Efecto de la Inflamación Sistémica sobre las Barreras Cerebrales ......................... 21 4.3 NEUROINFLAMACION Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ..................................................................................... 24 4.3.1 Enfermedad del Alzheimer (EA) ...................................................................... 25 4.3.2 Enfermedad de Parkinson (EP)......................................................................... 25 4.3.3 Epilepsia ....................................................................................................... 25 4.3.4 Esclerosis Múltiple (EM) ................................................................................ 26 4.4 ESTRATEGIAS CLINICAS Y TRATAMIENTOS FUTUROS DIRIGIDOS A LA NEUROINFLAMACION ................................................................................ 27 5. COLCLUSIONES ................................................................................................ 28 6. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................. 29 1 1. INTRODUCCION La barreras cerebrales son esenciales para mantener la homeostasis del Sistema Nervioso Central (Abbott et al., 2010). Varias barreras separan al Sistema Nervioso Central (SNC) del resto del organismo. Son dinámicas, semipermeables y extremadamente selectivas, de forma que regulan el intercambio de material entre la sangre y el parénquima cerebral. Así, regulan el movimiento de líquido, iones y moléculas, además de limitar el acceso de microorganismos, células tumorales, células inmunes y anticuerpos, coordinando su entrada y salida a través de interacciones celulares y moleculares que protegen el SNC (Bodnar et al., 2021). Gracias a la separación de los fluidos extracelulares del SNC del entorno cambiante de la sangre, se consigue un microambiente altamente controlado y estable, que permite una correcta señalización neuronal (Redzic, 2011) y protege al SNC de sustancias nocivas que pueda contener la sangre (Solár et al., 2020). Las funciones principales de las barreras son impedir la libre difusión de moléculas entre la sangre y los fluidos cerebrales y permitir el transporte selectivo de nutrientes, iones y productos de desecho metabólico. Para ello, presentan distintos transportadores, enzimas y receptores específicos (Redzic, 2011). La función barrera deriva de una combinación de elementos que incluyen (Abbott et al., 2010): -Barrera física: caracterizada por la presencia de uniones estrechas entre las células que forman la barrera y que reducen el flujo a través de la vía intercelular o paracelular -Barrera de transporte: implica mecanismos específicos que regulan el paso transcelular de solutos, controlado mediante transportadores o vesículas (transcitosis). -Barrera metabólica: en la cual las enzimas metabolizan las moléculas en tránsito. Es importante destacar que esta función de barrera no es estática, sino que puede ser modulada y regulada tanto en condiciones fisiológicas como patológicas.(Abbott et al., 2010) Las barreras que aíslan al SNC de la sangre son principalmente dos: la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (BSLCR) (Engelhardt & Sorokin, 2009). Se ha descrito una tercera barrera localizada por debajo de la duramadre y conocida como barrera aracnoidea. Sin embargo, y ya que su importancia 2 en el intercambio de moléculas entre la sangre y el cerebro es insignificante, al carecer de vasos sanguíneos y presentar una superficie relativamente pequeña en comparación con otras barreras (Fig. 1) (Kadry et al., 2020), en esta revisión bibliográfica nos centraremos en el estudio de las otras. La BHE está formada principalmente por células endoteliales cerebrales, mientras que la barrera sangre-LCR (BSLCR) lo está por células epiteliales del plexo coroideo (Engelhardt & Sorokin, 2009). Estas células endoteliales cerebrales y las células epiteliales del plexo coroideo están conectadas en un complejo de unión formado por las uniones estrechas y por las uniones adherentes (Redzic, 2011). Figura 1. Barreras biológicas del cerebro: a) Barrera hematoencefálica (BHE); b) Barrera sangrelíquido cefalorraquídeo (BSLCR); c) Barrera aracnoidea (modificada de Kadry et al., 2020). Las barreras cerebrales, además de la función de barrera, también tienen función de mediadores bidireccionales ya que reciben estímulos del tejido neuronal y envían señales a la circulación sanguínea, o, al contrario, reciben señales de la periferia que median cambios en el SNC (Obermeier et al., 2016a). Ambas estructuras de barrera, BHE y BSLCR, controlan la entrada y salida de iones y biomoléculas, el suministro de oxígeno y la eliminación de toxinas del cerebro, aislando de cualquier daño presente en la periferia y creando un entorno óptimo para la red neuronal (Obermeier et al., 2016a). 1.1 BARRERA HEMATOENCEFÁLICA La BHE, como ya hemos mencionado, está compuesta por células endoteliales de la microvasculatura endotelial cerebral, unidas mediante uniones estrechas complejas que dificultan la difusión paracelular de solutos y moléculas solubles en agua. Esto 3 combinado con la baja actividad vesicular de dichas células, que impide el movimiento transcelular descontrolado, establece una barrera física para el paso de solutos y moléculas solubles en agua (Mapunda et al., 2022). El mantenimiento de la barrera depende de la unidad neurovascular (NVU), que es la asociación de las células endoteliales con la membrana basal capilar, los astrocitos, los pericitos (incrustados en la membrana basal), las células microgliales y las neuronales (Fig. 2) (Kadry et al., 2020). Todos ellos trabajan juntos para preservar el medio que rodea las neuronas y, en consecuencia, el funcionamiento normal del cerebro. Figura 2. Componentes de la unidad neurovascular. Rodeando las células endoteliales se observan pericitos, la membrana basal, células microgliales neuronas y astrocitos (Obermeier et al., 2013). Componentes de la Unidad Neurovascular (NVU) Entre los componentes de la NVU podemos destacar los distintos tipos de células, la membrana basal y las uniones que aparecen entre las células endoteliales. Células de la NVU 1) Células endoteliales (CE) Las células endoteliales de la BHE en el cerebro son fenotípicamente distintas a otras CE del cuerpo. Se caracterizan por ser aplanadas, expresar uniones estrechas altamente impermeables (entre 50 y 100 veces más cerradas que las de los capilares sistémicos) (Kadry et al., 2020). Forman y sellan herméticamente la 4 pared de todos los vasos cerebrales, construyendo una barrera física entre la sangre y el parénquima cerebral (Obermeier et al., 2016a). Las uniones estrechas sellan las uniones paracelulares entre las CE adyacentes y obstaculizan el flujo de moléculas hidrofílicas. Actúan de barrera alrededor de la célula, separando la parte luminal de la región basolateral. Además, las células endoteliales presentan transportadores y enzimas específicos que controlan el transporte transcelular y el metabolismo. A través del endotelio, se produce una rápida difusión de oxígeno desde la sangre hacia el cerebro y del dióxido de carbono en dirección opuesta, que es crucial para el metabolismo cerebral normal y para la regulación del pH en el líquido intersticial del cerebro, neuronas y otras células de la NVU. Las moléculas pequeñas y lipófilas pueden atravesar la BHE mediante difusión. La glucosa, aminoácidos y otros nutrientes atraviesan el cerebro mediante transportadores específicos. Por otro lado, las moléculas más grandes como insulina, leptina y transferrina de hierro, pueden entrar mediante endocitosis mediada por receptores (Kadry et al., 2020) 2) Pericitos (PC) Son células presentes en la microcirculación, se localizan alrededor de las células endoteliales de los capilares, vénulas y arteriolas. Desempeñan un papel fundamental en la estabilidad estructural de la pared del vaso (Ballabh et al., 2004) Su asociación con las CE mediante N-cadherinas y conexinas hace posible el intercambio de iones, metabolitos, segundos mensajeros y ácidos nucleicos entre los dos tipos de células (Armulik et al., 2011). Los pericitos pueden regular el radio de los vasos y el flujo sanguíneo cerebral y pueden realizar fagocitosis, ayudando a eliminar sustancias tóxicas (Kadry et al., 2020). También ayudan a regular la angiogénesis y la actividad microvascular, ya que segregan numerosas sustancias, como, por ejemplo: factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), angiopoyetina I y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se ha sugerido que los pericitos contribuyen a las propiedades de la BHE, ya que la angiopoyetina induce la expresión de la ocludina (Mäe et al., 2021). Algunos estudios in vitro han demostrado que su asociación con las CE hace que sean más 11 superficie ventricular del estroma está cubierta por una sola capa de células epiteliales cuboidales. Las células epiplexas (“Kolmer cells” en la figura), que tienen actividad fagocítica, se unen a este lado ventricular de las células epiteliales (Fig. 5) (Solár et al., 2020). Figura 5. Anatomía del plexo coroideo (a) y de la BSLCR (b) y sus interacciones con distintas moléculas (Solár et al., 2020). Una de las principales funciones del plexo coroideo es la secreción del LCR. Produce más del 50% del total. El resto deriva del líquido intersticial del cerebro producido por la BSLCR. Su volumen total en humanos es alrededor de 140mL y cada día se producen aproximadamente unos 600 mL (Solár et al., 2020). La formación del LCR depende principalmente de Na+, K+, Cl- y agua. El gradiente osmótico creado por los iones es el que conduce a la secreción de agua gracias a los transportadores y a familia de acuaporinas (Solár et al., 2020). En concreto, resulta de la actividad anhidrasa carbónica y la Na+/K+- ATPasa junto con la acuaporina-1. 12 Las células epiteliales del plexo coroideo se caracterizan por la combinación de una expresión particular de transportadores. La difusión paracelular está impedida por las uniones estrechas, compuestas por claudinas, ocludina y JAM-A además de las proteínas de placa ZO (Mapunda et al., 2022). La células endoteliales cerebrales de la BHE muestran mucha similitud con el epitelio del plexo coroideo en la organización de las uniones estrechas y adherentes, con la principal diferencia que en el plexo coroideo la barrera tiene valores de resistencia eléctrica transepitelial (TEER) más bajos y es menos restrictiva que la BHE (Redzic, 2011). Las claudinas, que son encargadas de controlar la permeabilidad paracelular, son de dos tipos: claudinas formadoras de barreras que sellan la vía paracelular, y claudinas formadoras de canales que permiten selectivamente el paso de electrolitos según su carga y tamaño, y de pequeños solutos. Tras un análisis en el plexo coroideo de ratas, se destacaron tres claudinas. Las claudinas -1 y -3 son típicas de epitelios estrechos e impermeables a iones, agua y solutos más grandes, mientras que la claudina -2 es típica de epitelios secretores, que forma un canal paracelular selectivo para iones pequeños (K+, Na+). La expresión la claudina-2 en la BSLCR hace que comprendamos porque algunos electrofisiólogos clasifican al plexo coroideo como un epitelio “con fugas” (Ghersi-Egea et al., 2018). Los plexos coroideos no solo tienen función secretora, sino que su ubicación dentro de los dos ventrículos laterales (tercero y cuarto) del cerebro y su organización estructural rodeando los vasos fenestrados, vías de transporte y secreciones en las células epiteliales de dicho plexo hace que sea posible el control de la composición del LCR y de los fluidos cerebrales (Ghersi-Egea et al., 2018). Forman una interconexión entre la sangre y el LCR. Contiene distintos tipos de células inmunitarias tanto en el estroma como adheridos a la membrana de las células epiteliales (Ghersi-Egea et al., 2018). 1.3 BARRERAS CEREBRALES Y NEUROINFLAMACION Mantener la integridad de las barreras es crucial para la homeostasis en el SNC, si estas se ven alteradas, podría resultar en neuroinflamación y enfermedades autoinmunes. La neuroinflamación es una respuesta compleja frente a una lesión cerebral que implica la activación de la glía (concretamente la microglía), la liberación de mediadores de la inflamación, como citoquinas y quimioquinas, y la formación de especies reactivas de 13 oxígeno y nitrógeno (Milatovic et al., 2017). También puede estar mediada por astrocitos, oligodendrocitos, neuronas o por células del sistema inmunológico periférico como las células T, macrófagos y monocitos. Estos tipos de células liberan mediadores pro y antiinflamatorios con el objetivo de eliminar ese estímulo dañino del SNC y proteger a las células y al cerebro (Hopper et al., 2012). La neuroinflamación transitoria suele conferir protección, sin embargo, cada vez hay más estudios clínicos y preclínicos que indican que la neuroinflamación prolongada es un factor clave en el desarrollo de enfermedades neurológicas. Esta activación inmunológica anormal se observa en enfermedades crónicas y neurodegenerativas (Chaney et al., 2021). 2. OBJETIVOS Dada la importancia de las barreras cerebrales en la protección del SNC, nos ha parecido muy interesante realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre la importancia de dichas barreras en la neuroinflamación, de acuerdo con los siguientes objetivos: - Describir la estructura y funcionamiento de las barreras cerebrales - Analizar las causas que desestabilizan estas barreras y su implicación en la neuroinflamación - Relacionar la neuroinflamación con el desarrollo de múltiples patologías neurodegenerativas 14 3. METODOLOGIA Una vez planteado los objetivos del trabajo, se realizó una minuciosa búsqueda bibliográfica de artículos en inglés en las principales bases de datos científicas: Pubmed, Google scholar y Scopus. La estrategia utilizada para la búsqueda bibliográfica se hizo mediante el uso de palabras clave como: “Blood brain barrier”, “blood-cerebrospinal fluid barrier”, “neuroinflammation”, de forma individual o combinándolos mediante el uso de la palabra “AND” con el fin de acotar los resultados a los artículos que realmente interesaban para el trabajo. Se han revisado e incluido en el trabajo aquellos artículos más recientes (últimos 10 años) y publicados en revistas de prestigio reconocido. También se han incluido algunos artículos cuyas aportaciones originales son relevantes para el tema en estudio. 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 DISRUPCIÓN DE LA BHE Mantener intacta la BHE es crucial para que se establezca un microambiente que permita que los circuitos neuronales funcionen correctamente. Su propiedad clave es el tráfico controlado de leucocitos para la vigilancia inmune, o después de un daño cerebral, cuando los macrófagos deben eliminar los desechos. No obstante, el deterioro de la BHE conduce a una mayor entrada de células inmunitarias y a la desregulación del flujo de moléculas e iones cuando las uniones estrechas o los sistemas de transporte se alteran (Obermeier et al., 2016b). Por lo general, cerca del 100% de los fármacos, ya sean de alto o bajo peso molecular; no logran entrar en el SNC a través de la estrecha barrera de las células endoteliales. Y alrededor del 30% de los fármacos desarrollados específicamente para tratar enfermedades neurológicas no atraviesan la capa de células endoteliales. Sin embargo, cuando esta barrera se vuelve permeable, permite el paso de células tanto beneficiosas como perjudiciales en el SNC, y debido a esta ruptura se producen lesiones neuronales y gliales que producen inflamación (Brandl & Reindl, 2023). Una BHE dañada se manifiesta por un aumento de su permeabilidad. Además de afectar directamente a las células endoteliales, los otros miembros de la NVU como los astrocitos, pericitos y la membrana basal pueden verse afectados, lo que deteriora aún más las funciones de barrera. Las consecuencias varían desde la desregulación del flujo iónico y molecular hasta el inicio de una respuesta inflamatoria central (Obermeier et al., 2016a). 4.1.1 Figuras Clave en la Neuroinflamación Componentes celulares Las células del cerebro, las células gliales y las células inmunitarias periféricas contribuyen a la neuroinflamación. Las células microgliales desempeñan un papel crucial en el proceso neuroinflamatorio. La microglía se transforma de un estado inactivado a un estado activado fagocítico en respuesta a las citoquinas y a las moléculas de señalización de la inflamación aguda, liberando mediadores proinflamatorios (Lyman et al., 2014). 16 Existe un concepto relativamente nuevo que indica la presencia de múltiples fenotipos de activación de la microglía, pero hay escasos datos en cuanto a las funciones específicas que desempeñan, por tanto, se necesita una comprensión más profunda de la heterogeneidad y los diferentes fenotipos de la microglía (Cherry et al., 2014). En general se acepta que, tras la activación de la microglía, esta se polariza en fenotipo pro- o anti-inflamatorio dependiendo del estímulo: - El fenotipo M1 es el implicado en el daño de las células neuronales y gliales mediante la secreción de factores neurotóxicos como citoquinas y quimiocinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α, superóxido y prostaglandina-2 (Brandl & Reindl, 2023). Se conoce como activación clásica de la microglía e inicia una respuesta inflamatoria en respuesta a una lesión tisular o infección (Cherry et al., 2014). - El fenotipo M2, sin embargo, participa en la reparación de tejidos mediante la secreción de mediadores antiinflamatorios: arginasa-1 y quitanasa-3. El fenotipo M2 es inducido por IL-4 o IL-13 (Brandl & Reindl, 2023). También se conoce como activación alternativa, ya que los macrófagos activados expresan citoquinas y receptores implicados en la inhibición de la inflamación (Cherry et al., 2014). Ambos fenotipos se encuentran en equilibrio durante la estimulación aguda, pero el fenotipo proinflamatorio predomina durante la inflamación crónica. Es por ello por lo que una activación crónica y excesiva de la microglía puede potenciar el daño tisular a través de un proceso de retroalimentación positiva. Este es el caso de muchas enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el Alzheimer. (Brandl & Reindl, 2023). Al igual que la microglía, los astrocitos activados pueden adoptar tanto fenotipos neuroprotectores como neurotóxicos. Dependiendo del desencadenante de la activación, los astrocitos pueden desarrollar distintos perfiles: A1/A2 comparables a la clasificación M1/M2 de la microglía. Los de tipo A1 surgen rápidamente después de una lesión aguda del SNC, como por ejemplo tras un traumatismo craneal o una inflamación neuronal. Los astrocitos A1 desencadenan una inflamación secundaria en respuesta a los mediadores proinflamatorios producidos por M1 y, secretan factores neurotóxicos que producen la muerte de neuronas 17 y oligodendrocitos , contribuyendo a la neurodegeneración y progresión de enfermedades (Fig. 6) (Brandl & Reindl, 2023). Además, establecen un ciclo de retroalimentación que estimula una mayor activación de la microglía de tipo M1 y contribuye a la degradación de la matriz extracelular y de las uniones estrechas mediante la acción de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) (Brandl & Reindl, 2023). Por el contrario, en la isquemia, los astrocitos A2 desempeñan una función neuroprotectora promoviendo la supervivencia neuronal y la reparación del tejido. Sin embargo, la nomenclatura A1/A2 ha sido cuestionada por algunos investigadores debido a la alta heterogeneidad de los astrocitos, al igual que con la microglía M1/M2 (Brandl & Reindl, 2023). Figura 6. Esquema de activación microglial (M) y de los astrocitos (A) (modificada de Kwon & Koh, 2020). Componentes solubles -Las citoquinas son proteínas de señalización celular implicadas en la neuroinflamación que provocan tanto su incremento como su reducción. Las citoquinas proinflamatorias interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) participan en la inflamación patológica y en la aceleración de la enfermedad. Por el contrario, otras citoquinas como la IL-4 son principalmente antiinflamatorias. Sin embargo, estos efectos de dichas 18 moléculas de señalización pueden variar dependiendo de su ubicación dentro del SNC y del contexto de la enfermedad (Lyman et al., 2014). Las enfermedades neuroinflamatorias suelen desencadenarse cuando el SNC es invadido por leucocitos, ya que el tejido local responde produciendo citoquinas (IL-1, IL-6 y TNFα) que actúan sobre las células residentes en el SNC, produciendo una mayor diversidad y secreción de citoquinas, un aumento del reclutamiento de leucocitos y una cascada inflamatoria (Fig. 7)(Becher et al., 2017). Figura 7. Ejemplo de neuroinflamación en una enfermedad desmielinizante o infección producida por la invasión de leucocitos (modificada de Becher et al., 2017). -Las Metaloproteinasas (MMP) son un grupo de endopeptidasas secretadas por varios tipos de células, incluidos miembros de la NVU. Fisiológicamente, contribuyen al desarrollo del SNC, a la angiogénesis y a la neurogénesis. Por otro lado, se ha observado que las MMP-2, -3, y -9 participan en la degradación de la BHE y en la neuroinflamación (Brandl & Reindl, 2023), y MPP-8 en la disrupción de la BSLCR (Danielski et al., 2018). Se activan mediante la proteólisis del dominio N-terminal a través de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de citoquinas proinflamatorias. Una vez activadas, degradan las proteínas de la matriz extracelular y de las uniones estrechas (Brandl & Reindl, 2023). En el cerebro, varias células como los astrocitos reactivos, la microglía, las neuronas y las células endoteliales expresan MMP-9. En estudios en cultivos de astrocitos y microglía a los que se añadió lipopolisacárido (LPS) (estímulo para las MMP 3 y 9) para identificar los factores implicados en la inducción de las MMPs, se observó un aumento significativo de TNF-α y de IL-1β (Candelario-Jalil et al., 2009). La microglía produce más citoquinas 19 proinflamatorias que se activan a través de MMP-3 producidas por neuronas apoptóticas. Se ha observado que las MMP participan en un amplio espectro de alteraciones patológicas de la BHE, que abarcan desde proteólisis después de lesiones, ataques asociados a demencia e hiperglucemia, esclerosos múltiple, epilepsia y muchas otras (Brandl & Reindl, 2023). La inhibición de la actividad de las MMP previene la apertura de la BHE y reduce la perdida de ocludina previniendo la formación de huecos entre las células endoteliales. Por tanto, la actividad de MMP es un determinante crucial en la permeabilidad de la BHE (Pun et al., 2009). Especies reactivas de oxígeno (ROS) Otro factor implicado en la degradación de la BHE puede ser el estrés oxidativo, que es un fenómeno común en las enfermedades neurológicas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple (EM) y el accidente cerebrovascular, pero es difícil afirmar si la alteración de la BHE es causa o consecuencia del estrés oxidativo. El estrés oxidativo supone un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) acompañado de una defensa antioxidante intrínseca. Las ROS contribuyen a la alteración de la BHE mediante varios mecanismos: daño oxidativo a las moléculas celulares (proteínas, lípidos y ADN), activación de metaloproteinasas de matriz (MMP), regulación del citoesqueleto, modulación de proteínas de las uniones estrechas y regulación positiva de mediadores inflamatorios (Obermeier et al., 2016a). Todo ello contribuye a una mayor permeabilidad de la BHE. A continuación, describiremos las consecuencias del estrés oxidativo sobre la BHE - Daño a moléculas celulares: provoca un influjo excesivo de Ca2+ al dañar la actividad ATPasa, la peroxidación de lípidos citotóxicos y la hipermetilación de la región promotora de la E-cadherina del ADN, afectando a la integridad de la barrera. - Produce cambios en las proteínas de las uniones estrechas. Se ha descrito que la exposición al donante peroxinitrito (ONOO) induce una disminución en el contenido de claudina-5 y, por tanto, aumenta la permeabilidad de la BHE; 20 también influye en la distribución de la proteína ZO disminuyendo la TEER y aumentando la permeabilidad (Pun et al., 2009). - Reorganización citoesquelética: el anión superóxido induce la formación de fibras de estrés de actina F en las células endoteliales produciendo cambios en la estructura de la actina y fosforilando las proteínas de las uniones estrechas favoreciendo la desorganización citoesquelética y aumentando la permeabilidad de la barrera. - Activación de MMP. Se ha descrito que los inhibidores de la tirosin quinasa (PKT) pueden inhibir la activación de MMP, por tanto, es interesante estudiar el papel de las PKTs. En condiciones de estrés oxidativo, estas PKT se activan y provocan a su vez la activación de MMP, que da lugar a la degradación de la membrana basal del endotelio resultando en un aumento de la permeabilidad de la BHE (Pun et al., 2009). 4.2 DISRUPCION DE LA BARRERA SANGRE-LCR Dentro del SNC, la barrera sangre-LCR es una de las estructuras menos estudiadas, sin embargo, se está poniendo de manifiesto su gran importancia clínica. Como ya hemos descrito en la introducción, contiene un estroma muy vascularizado con capilares fenestrados, revestidos por células epiteliales unidas por uniones estrechas implicadas en la formación de la barrera sangre-LCR. La integridad del plexo coroideo es fundamental para mantener la homeostasis del cerebro y la permeabilidad de dicha barrera. Recientemente, se ha demostrado la implicación del plexo coroideo en varias enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas producidas por la entrada de agentes patógenos en el LCR y posteriormente en el SNC (Solár et al., 2020). Otro factor que puede afectar al estado inflamatorio en el parénquima cerebral puede estar relacionado con la distribución de Na+ a través de las membranas, ya que determina el equilibrio de líquidos extra e intracelulares, por movimiento osmótico del agua. Por ejemplo, en el edema cerebral y del plexo coroideo la retención de líquidos es debida a un menor trasporte de Na+ y, en consecuencia, a una reducida eliminación de agua. Sin embargo, en algunos estados inflamatorios el movimiento Na+-H2O puede estar aumentado (Johanson & Johanson, 2018). 27 4.4 ESTRATEGIAS CLINICAS Y TRATAMIENTOS FUTUROS DIRIGIDOS A LA NEUROINFLAMACION A parte de los tratamientos de base que puedan tener cada una de estas patologías, hay estudios sobre distintos fármacos o cambios higieno-dietéticos que pueden ayudar a modular la neuroinflamación. Antiinflamatorios El papel de los agentes antiinflamatorios en enfermedades neurológicas es un poco ambiguo, y algunos inhibidores específicos de las ciclooxigenasas (COX), en concreto la COX-2, pueden agravar dichas patologías. Por tanto, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) no están aconsejados y se sugieren ensayos más específicos con fármacos supresores de citoquinas citotóxicas, como por ejemplo de TNF-α, IL-1β e iNOS y de radicales libres (Mishra et al., 2021). Sin embargo, en la epilepsia, la utilización de aspirina (inhibidor no selectivo de la COX) podría considerarse como opción terapéutica al reducir significativamente la frecuencia y duración de las convulsiones en un modelo de ratas en estado epiléptico (Amanollahi et al., 2023). Estatinas Son fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa con varios efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Mantienen la integridad de la BHE en condiciones inflamatorias ya que restringen la migración de los leucocitos y disminuyen la activación glial. (Lyman et al., 2014). Comportamiento dietético La ingesta calórica y la frecuencia de las comidas influyen en estas enfermedades. Los modelos con animales mostraron que la restricción calórica y el contenido nutricional como ácidos grasos poliinsaturados (omega-3), polifenoles (curcumina y arándanos) y la vitamina D tienen funciones neuroprotectoras con capacidad de restaurar el deterioro cognitivo (Sung et al., 2020). La curcumina, una sustancia química amarilla producida por la especie Curcuma longa, y la andrographoloide, componente bioactivo andrographis paniculata, han demostrado 28 tener propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras beneficiosas en la EA y EP (Amanollahi et al., 2023). El ejercicio físico también parece influir positivamente en la neuroinflamación, potenciando efectos antiinflamatorios en el cerebro, aunque no existe evidencia directa en modelos de animales. Sin embargo, se ha demostrado que el ejercicio físico mejora las tareas de memoria en protocolos con poblaciones sanas y poblaciones enfermas (Sung et al., 2020). 5. COLCLUSIONES - El mantenimiento de las barreras cerebrales es fundamental para una correcta homeostasis en el SNC, la alteración de las mismas puede producir neuroinflamación y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. - La Barrera Hematoencefálica y la Barrera Sangre-Líquido Cefalorraquídeo son las dos principales barreras que nos protegen de las agresiones externas y de posibles patógenos o xenobióticos. - La alteración de las uniones estrechas, de los pericitos y de las células de la microglía y astrocitos pueden aumentar la permeabilidad de dichas barreras y contribuir a la neuroinflamación. - La inflamación sistémica puede alterar las barreras y contribuir al desarrollo de neuroinflamación y enfermedades neurodegenerativas. - El comportamiento higieno-dietético y fármacos como las estatinas o antiinflamatorios específicos contribuyen a la mejora de la neuroinflamación. 29 6. BIBLIOGRAFIA Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., & Begley, D. J. 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