Aspectos clínicos y fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer

ASPECTOS CLÍNICOS Y FISIOPATOLÓGICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER UNIVERSIDAD DE SEVILA FACULTAD DE FARMACIA 1 ÁLVARO CONDE SENRA Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo de Fin de Grado Grado en Farmacia Aspectos clínicos y fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer Departamento de Bioquímica y Biología Molecular TUTOR: Antonio Jesús Boza Serrano REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Sevilla, 1 de julio de 2024 2 RESUMEN Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a más de 40 millones de personas, cifras que se duplicarán para 2050 debido al aumento de la esperanza de vida. Representa entre el 60- 80% de todos los casos de demencia en el mundo. Esta patología tiene una gran repercusión física, psicológica y económica en la vida tanto de los pacientes, como de los cuidadores y familiares. Objetivos. Este trabajo tiene como objetivo la realización de una revisión bibliográfica sobre la EA. Pretende analizar la evolución histórica de la enfermedad, los factores de riesgo, las bases de la neuropatología, los criterios de diagnóstico y el tratamiento de la misma. Metodología. Se han utilizado las bases de datos académicas como PubMed, Scopus y Google Scholar. Mediante el uso de palabras específicas para analizar y seleccionar los artículos y presentarlos de la manera más actualizada posible. Desarrollo del contenido. Se abordan las demencias, destacando la EA como la más prevalente y foco del trabajo. Análisis de la historia clínica de la patología desde su presentación en 1907 hasta los recientes avances en biomarcadores y neuroimagen. Se estudian los factores de riesgo, genéticos y no genéticos, así como las hipótesis etiológicas. Se detallan los cambios neuropatológicos ocurridos en el cerebro de los pacientes, destacando las placas seniles, los ovillos neurofibrilares y la neuroinflamación por respuesta del sistema inmune. Por último, se describen los criterios de diagnóstico y las terapias farmacológicas y no farmacológicas actuales utilizadas y recomendadas por los especialistas. Conclusión. La EA sigue siendo uno de los desafíos más complejos dentro de la ciencia, un problema a nivel global que necesita muchos más avances para verse correctamente abordado. Las futuras investigaciones deben centrarse en el desarrollo de tratamientos más seguros y efectivos tras comprender las bases etiológicas que causan la neuropatología. GLOSARIO DE ABREVIATURAS DEL TRABAJO EA. Enfermedad de Alzheimer PET. Tomografía por Emisión de Positrones DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision CSF. Líquido Cefalorraquídeo NINCDS/ADRDA. National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association ADL. Actividades de la Vida Diaria SNC. Sistema nervioso central MMSE. Mini-Mental State Examination 3 INDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 4 1.2 EL ENVEJECIMIENTO .............................................................................................. 4 1.2 LA DEMENCIA ....................................................................................................... 4 1.3 LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ........................................................................... 5 2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 6 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................ 6 4. DESARROLLO DEL CONTENIDO.......................................................................................... 7 4.1 LA DEMENCIA ............................................................................................................. 7 4.2 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ..................................................................................... 8 4.2.1 PRESENTACIÓN CLÍNICA ....................................................................................... 8 4.2.2 HISTORIA DE LA PATOLOGÍA ............................................................................... 10 4.2.3 EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................ 13 4.2.4 ETIOLOGÍA ......................................................................................................... 15 4.2.5 NEUROPATOLOGÍA ............................................................................................. 16 4.2.5.1 PROTEINOPATÍAS ......................................................................................... 16 4.2.5.2 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE ....................................................................... 19 4.2.6 DIAGNÓSTICO .................................................................................................... 21 4.2.6.1 EVALUACIÓN COGNITIVO-CONDUCTUAL ...................................................... 22 4.2.6.2. EXÁMEN FÍSICO .......................................................................................... 24 4.2.7 TRATAMIENTO ................................................................................................... 25 4.2.7.1 TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO ........................................................... 25 4.2.7.2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ................................................................. 25 5. CONCLUSIÓN ................................................................................................................ 27 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 28 7. ANEXOS ......................................................................................................................... 33 ANEXO 1 ........................................................................................................................ 33 ANEXO 2 ........................................................................................................................ 34 ANEXO 3 ........................................................................................................................ 35 ANEXO 4 ........................................................................................................................ 36 ANEXO 5 ........................................................................................................................ 37 4 1. INTRODUCCIÓN 1.2 EL ENVEJECIMIENTO El envejecimiento biológico es un complejo proceso intrínseco de los seres vivos como resultado de factores genéticos, ambientales, y en mayor medida, del tiempo (Dodig et al., 2019). Hablamos de un fenómeno irreversible y dinámico que aparece de forma individual en los seres humanos desde su concepción, y según la mayoría de biólogos, comienza a partir de la cuarta década de vida concluyendo con la muerte (Dziechciaż & Filip, 2014). El propio envejecimiento es un factor determinante en un gran número de diversas enfermedades, incluidas las neurodegenerativas, cardiovasculares, cáncer, trastornos musculoesqueléticos y del sistema inmunológico (Li et al., 2021). Las cuales determinarán el carácter exitoso, típico o patológico que presentará. Las principales modificaciones producidas en la población envejecida pueden recogerse en dos tipos: fisiológicas y psicosociales. • Alteraciones fisiológicas. Se encuentran cambios generalizados como la atrofia de tejidos y órganos, degeneración amiloide polimórfica, deshidratación celular y reducción de masa muscular con aumento de grasa (Dziechciaż & Filip, 2014). Todos los componentes del sistema respiratorio se ven afectados por la edad. Desde un aumento de la rigidez de la pared torácica al aumento del volumen y capacidad residual, con una disminución de la capacidad vital y una clara degeneración del tejido pulmonar volviéndolo más susceptible a infecciones(Sharma & Goodwin, 2006). Simultáneamente se ven afectados los principales sistemas tales como muscular, renal y cardiovascular descritos en la siguiente tabla (Felipe Salech et al., 2012)(Anexo 1). Otros altamente afectados serían los órganos de los sentidos, viéndose deteriorados y disminuidos, como la pérdida de visión y audición (Dziechciaż & Filip, 2014). • Alteraciones psicosociales. Tratadas como un fenómeno secundario en el envejecimiento, pero con un gran impacto en la sociedad que nos rodea. Podrían definirse como la adaptabilidad de la conciencia humana al proceso de envejecimiento, es decir, la actitud frente al aumento de dependencia y pasividad. Un proceso que afecta directamente al entorno familiar y social (Dziechciaż & Filip, 2014). 1.2 LA DEMENCIA Las demencias engloban aquellas patologías que inducen un deterioro cognitivo (degeneración en la capacidad de procesar el pensamiento) lo suficientemente significativo como para interferir en el funcionamiento independiente de una persona (Gale et al., 2018). Se 5 estima que 50 millones de personas en el mundo la padecen, siendo la principal el Alzheimer (EA), seguido de la demencia vascular (DV) y otras como demencia con cuerpos de Lewy y frontotemporal (Aarsland, 2020). Se engloban en los cuatro principales grupos recogidos por National Institutes of Health (NIH) en la siguiente tabla con algunos de los principales síntomas y cambios morfológicos que ocurren en el cerebro (Anexo 2). Además del deterioro cognitivo, los pacientes presentan diversos síntomas conductuales y psicológicos típicos, como psicosis, agitación, depresión o agresividad (Aarsland, 2020). Si bien en las últimas décadas se han hecho avances respecto a la correlación clínico-patológica, aún supone un gran reto tratar estas afecciones neurodegenerativas en el campo de la medicina. Hasta que se consigan nuevos avances que cambien por completo el curso de este síndrome, los especialistas están bien preparados para tratar estas condiciones mediante medicamentos y terapias con el fin de aliviar el sufrimiento de quienes la padecen (Gale et al., 2018). 1.3 LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La EA es una afección muy incapacitante con consecuencias físicas, psicológicas, sociales y económicas para los afectados y el círculo que les rodea, tanto familia, cuidadores y amigos (OMS, Dementia, 2024). Se da principalmente en la vejez, ya que el riesgo se duplica cada 5 años al superar los 65, esto no significa que sea consecuencia del envejecimiento (Lane et al., 2018). Es, además, atribuible a una serie de factores genéticos (mutaciones génicas) y ambientales (estilo de vida). Se trata de la enfermedad neurodegenerativa más prevalente del mundo. Representa entre el 60% y el 80% de todos los casos de demencia. Afectando a más de 40 millones de pacientes en el mundo y de forma indirecta a varias decenas de millones que enfrentan el deterioro en personas cercanas (Rostagno, 2022). Cifra que se podrá ver duplicada o triplicada en 2050 debido al aumento de la esperanza de vida, suponiendo un aumento muy significativo de forma paralela en el coste destinado de forma anual a la demencia (Lane et al., 2018). La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los grandes desafíos que enfrentan los neuropsicólogos durante las últimas décadas al intentar comprender los mecanismos y manifestaciones cognitivas y conductuales de la demencia. Desafío que se ha visto aumentado sustancialmente debido al aumento del envejecimiento de la población (Bondi et al., 2017). Aunque no existe tratamiento para la demencia, son muchas las herramientas para apoyar a los pacientes y cuidadores. Con cambios en la calidad de vida por el deporte o actividades e interacciones sociales o con el uso de fármacos para controlar los síntomas 6 principales. Es de mucha importancia recalcar la mejora que puede presentar un paciente con el correcto apoyo y seguimiento de las recomendaciones presentadas por especialistas (OMS, Dementia, 2024). 2. OBJETIVOS El objetivo principal del presente estudio es llevar a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática de literatura científica actualizada sobre la enfermedad de Alzheimer. Para alcanzar este objetivo se plantean las siguientes bases: 1. Analizar las bases neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer para poder comprender los mecanismos que participan en su desarrollo y progresión. 2. Conocer el pasado, presente y perspectivas futuras del Alzheimer. 3. Estudiar los diferentes factores de riesgo y la relación patológica con la enfermedad, destacamos: a. Valorar la influencia de los factores de riesgo genéticos y predisposición en el riesgo de desarrollar la enfermedad. b. Estudiar aquellos factores no genéticos como la edad, el género o el nivel educativo. 4. Explorar las fases y criterios de diagnóstico utilizados por los especialistas. 5. Revisar los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos utilizados frente a la patología. 3. METODOLOGÍA Este estudio consiste en una revisión bibliográfica de literatura científica. Dicha revisión se realizó a través de una búsqueda sistemática en el periodo transcurrido entre los meses de febrero y mayo de 2024. La información fue recogida de las bases de datos académicas “PubMed”, “Scopus” y “Google Scholar” para la recopilación de artículos y revisiones. Principalmente en inglés. Se han empleado como palabras clave generales “Alzheimer desease” con la obtención de muchos resultados. De igual forma, para búsquedas más específicas se usaron las palabras “Dementia”, “Neuropathology”, “Immune system”, “Diagnosis” y “Risk factors”, entre otras. Los criterios seguidos para la utilización de artículos fueron: • Las palabras clave aparecieran en el título o en el “abstract”. • Que se encontrase completo y gratuito. 7 • Con fecha de publicación no anterior al año 1999 para que estuviese lo más actualizado posible. 4. DESARROLLO DEL CONTENIDO 4.1 LA DEMENCIA El término de demencia engloba un amplio abanico de síndromes que afecta a las funciones cognitivas y deteriora gravemente la calidad de vida al impedir la correcta realización de las actividades cotidianas. Afecta de manera progresiva a la memoria, las emociones, el habla y la comprensión, incapacitando al usuario. Respecto a causa u origen, podemos clasificarlas (Sacuiu, 2016): • Demencias degenerativas primarias. De carácter irreversible con origen desconocido y desarrollo progresivo. Podemos encontrar Alzheimer, Demencia frontotemporal, Demencia por cuerpos de Lewy, Enfermedad de Huntington o Enfermedad de Parkinson. o Demencia por cuerpos de Lewy. Se trata de la segunda demencia más común. Producida por la formación de depósitos de proteínas en las neuronas, causando un deterioro similar al Alzheimer. o Parkinson. Afección del sistema nervioso central caracterizado por movimientos lentos y temblores incontrolables. o Enfermedad de Huntington. Demencia de manifestación relativamente temprana (35-40 años) que cursa con destrucción de células neurológicas. • Demencia secundaria. Producidas por un trastorno neurológico no degenerativo. Reversibles si son tratados a tiempo. Pueden ser causadas por enfermedades de origen oncológico (tumores cerebrales), infeccioso, toxicológico, neuronales (esclerosis, epilepsia…) o incluso, fármacos. Tienen una incidencia baja respecto a las primaras (Sacuiu, 2016). • Demencia mixta. Descrita en algunos artículos como un tercer tipo de demencia. Se trata de la aparición conjunta de la demencia primaria tipo Alzheimer (EA) junto con la demencia vascular (VaD). Este tipo, aunque cuya prevalencia no se informe adecuadamente, puede ser considerada la tercera mayor causa de incidencia en demencias. Sus patrones y déficits neuropsicológicos no se han establecido correctamente (Eckerström et al., 2020). 8 El progreso de las enfermedades neurodegenerativas puede ser dividido en tres fases: • Fase inicial. Deterioro cognitivo leve. Una primera etapa donde comienzan las primeras dificultades respecto al lenguaje, la personalidad y la realización de las actividades rutinarias. Se ve disminuida la memoria y la capacidad de aprendizaje y retención de información. • Fase intermedia. Deterioro cognitivo moderado. Fase donde más podemos ver afectado el comportamiento, consecuencia de la necesidad de ayuda en actividades diarias, esto puede llevar a comportamiento apáticos y depresivos. Tanto la memoria a largo plazo como la capacidad en el lenguaje se ven notablemente dañadas. • Fase avanzada. Deterioro cognitivo grave. Se vuelven totalmente dependientes. Con un perdida irreversible de la memoria a corto y largo plazo. Pierden la capacidad de comunicarse y de reconocer entorno que les rodea. Altamente susceptibles a otras patologías (Sacuiu, 2016). 4.2 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 4.2.1 PRESENTACIÓN CLÍNICA La característica más común de la demencia senil tipo Alzheimer es el déficit progresivo de memoria episódica, el cual se acompaña del deterioro de otras áreas cognitivas. Esto conforma una realidad clínica heterogénea que implica verdaderos retos y errores de diagnóstico, ya que puede confundirse con otras patologías de similitud patogénica como la demencia frontotemporal o la degeneración corticobasal (Tellechea et al., 2018). Estas otras áreas cognitivas separadas de la amnesia incluyen elementos de apraxia, agnosia, afasia y un deterioro en las funciones ejecutivas. En los síntomas de apraxia se incluyen problemas en la realización de tareas cotidianas como cocinar o vestirse. Los problemas respecto a la agnosia se relacionan en la dificultad de reconocer rostros familiares y objetos comunes. Los síntomas afásicos son referidos al lenguaje, con complicaciones para reconocer palabras, nombrar y uso de un vaga y vacía. Por último, los impedimentos en las funciones ejecutivas afectan al juicio, el razonamiento y la manera de ejecutar y revisar ciertas actividades que se deberían realizar sin problema alguno (Reiman & Caselli, 1999). 15 Tabla 4: Factores de riesgo genéticos de la enfermedad de Alzheimer, tomado de Reiman & Caselli, 1999. Los factores de riesgo genéticos nos muestran que una persona tiene más probabilidades de padecer la enfermedad si posee antecedentes familiares directos, incrementándose si el número de familiares también lo hace. Los marcadores genéticos pueden dividirse en dos tipos (Barranco-Quintana et al., 2005): • Deterministas. Determinan la aparición de la EA por mutaciones en ciertos genes. Se tratan de mutaciones muy poco frecuentes, pero son responsables de un inicio temprano de la enfermedad. Destacamos principalmente las que afectan al gen que codifica la presenilina 1 (cromosoma 14), a las cuales se le atribuye de hasta el 70% de las formas de inicio precoz. Otras afectan a los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (cromosoma 21) y la presenilina 2 (cromosoma 1). • Predisponentes. A diferencia de la ya mencionada, solo aumentan el riesgo de padecer la EA. Destacamos el gen que codifica la apolipoproteína E (APOE) (cromosoma 19), este posee tres alelos (E2, E3 y E4) donde destacamos el alelo E4, asociado a un mayor riesgo de EA (Barranco-Quintana et al., 2005). 4.2.4 ETIOLOGÍA Una vez presentados los principales factores de riesgo, existen una serie de hipótesis etiológicas (a continuación en orden de mayor a menor evidencia) en base a investigaciones epidemiológicas, de neuroimagen y neuropatológicas (Qiu et al., 2009): 16 La hipótesis genética, la más fuertemente respaldada por evidencias de investigaciones. Postula que la mayor parte de la EA de inicio temprano aparece por mutaciones autosómicas dominantes (por ejemplo en las anteriores mencionadas como la proteína precursora de amiloide o genes presenilina 1 y 2). La mayoría de las incidencias de EA son esporádicas (hasta 95%) y presentan una marcada heterogeneidad en los factores de riesgo, suponiendo las de inicio temprano por mutaciones entre el 2% y el 5%. Según la hipótesis las probabilidades de padecerla se disparan cuando se poseen familiares con un historial marcado por la demencia o aquellos con los factores predisponentes (alelo APOE E4). Se han estudiado la influencia de otros genes como los relacionados con la angiotensina I o el colesterol 24-hidroxilasa, pero se muestran resultados inconsistentes (Qiu et al., 2009). Hipótesis de la vía vascular. Basada en los factores de riesgo vascular (tabaquismo, alcohol…) y la morbilidad vascular (HTA, diabetes…). Respecto al tabaquismo se encontraban ideas contrarias pero al determinarse un sesgo de supervivencia por la menor proporción de fumadores en el estudio, se encontró un riesgo significativamente mayor en los fumadores, contrario a la idea principal de efecto protector que se concibió. Un consumo ligero y moderado de alcohol se ha relacionado con una capacidad de proteger al organismo una vez alcanzada la mediana edad, al contrario que un consumo excesivo el cual lleva a multiplicar hasta por tres dicho riesgo, especialmente en portadores del alelo E4. Un estudio de revisión sistemática en personas con diabetes u obesidad muestran un aumento en el riesgo de demencia vascular y neurodegenerativa (Qiu et al., 2009). Hipótesis colinérgica. Impulsada por la pérdida progresiva de inervaciones colinérgicas durante el transcurso de la enfermedad. Fue el punto de partida para el uso de fármacos inhibidores de la colinesterasa para tratar los síntomas de la EA (Fernández-Calle et al., 2022). Hipótesis inflamatoria o del sistema inmune. Basada en las evidencias negativas sobre la influencia de una exposición constante y prolongada a la neuroinflamación, los factores genéticos (APOE y TREM2, principalmente) que altamente influyen en la aparición de la EA tardía y el papel de las células inmunológicas de la respuesta innata y adaptativa (Qiu et al., 2009). 4.2.5 NEUROPATOLOGÍA 4.2.5.1 PROTEINOPATÍAS Hay dos tipos de cambios histopatológicos en la enfermedad de Alzheimer que son principales a la hora de obtener información sobre el progreso y sintomatología de la misma. Al primero se le denomina lesiones positivas (debidas a acumulación) y se encuentra la acumulación de ovillos neurofibrilares (NFT) y placas amiloides (seniles), principalmente; al 17 segundo tipo se les conoce como lesiones negativas (debidas a pérdida), marcadas por una gran atrofia tras la pérdida neuronal y sináptica. Además, pueden encontrarse otros factores causantes de neurodegeneración, como puede ser la neuroinflamación o el estrés oxidativo (Breijyeh & Karaman, 2020). Las placas seniles (SP). Son depósitos extracelulares de proteína beta-amiloide (Aβ) con diferente morfología. Pueden ser compactas, neuríticas, de núcleo denso o difusas. La biosíntesis de estos depósitos de Aβ se producen a partir de la proteína precursora de amiloide transmembrana (APP) y su escisión proteolítica por las enzimas β-secretasa y γ-secretasa. La teoría más común habla del papel crítico que desempeña Aβ en el desarrollo de los síntomas clínicos tras dar inicio a una cascada de eventos moleculares (Reiman & Caselli, 1999). Esta cascada comenzará con la escisión de la proteína precursora de amiloide en varios fragmentos de aminoácidos, culminando en las formas finales Aβ40 y Aβ42 (Perl, 2010). Estos monómeros de Aβ se agregan y se acumulan en forma de fibras que finalmente darán lugar a la formación de placas amiloides que se extienden por todo el parénquima cerebral. Esto desempeña un papel fundamental en la neurotoxicidad y la función neuronal provocando el deterioro cognitivo tras la afectación de axones, dendritas y pérdida de sinapsis (Breijyeh & Karaman, 2020). Figura 5: Corteza temporal de un paciente con Alzheimer. Muestra numerosas placas seniles marcadas con un anticuerpo en un paciente con la patología avanzada. Tomado de Perl, 2010. 18 Ovillos neurofibrilares (NFT). Son filamentos anormales de la proteína Tau hiperfosforilada. En condiciones normales, esta proteína se encuentra en forma desfosforilada unida a microtúbulos. En condiciones patológicas es cuando esta se hiperfosforila llevando a la formación de filamentos helicoidales pares (PHF) que se acumulan en el citoplasma, axones y dendritas, dando lugar a los NFT y pudiendo estar implicados en la muerte neuronal. Estos filamentos serán el sustrato de los ovillos neurofibrilares (Lam et al., 2013). El patrón de distribución de los ovillos en un paciente con Alzheimer es, por lo general, bastante predecible, apareciendo en la corteza entorrinal, hipocampo, amígdalas y capas profundas del neocórtex. Diversos estudios han demostrado que la distribución y extensión de los ovillos neurofibrilares en los casos de la enfermedad se correlacionan tanto con el grado de demencia como con la duración de la enfermedad, aunque debe tenerse en cuenta que esta lesión puede asociarse a otras patologías de sintomatología clínica parecida (Perl, 2010). Figura 6: Fotomicrografía de la corteza temporal en un paciente con Alzheimer, destacando los ovillos neurofibrilares (flecha roja) y las placas seniles (flecha negra). Tomado de Perl, 2010. Pérdida sináptica. Numerosas investigaciones como la de Overk y Masliah demuestran la existencia de una pérdida sustancial en los perfiles sináptico en los pacientes afectados por Alzheimer (Overk & Masliah, 2014). Se produce por diversos mecanismos: estrés oxidativo, daño mitocondrial, defecto en el transporte neuronal (axones) y más procesos que pueden contribuir a la acumulación de Aβ y tau. Estos procesos contribuirán al daño dendrítico y distrofia axonal provocando deterioro de la memoria al verse afectado el neocórtex y el sistema límbico durante las primeras etapas de la enfermedad (Breijyeh & Karaman, 2020). Esta pérdida crítica 19 en la comunicación entre neuronas se correlaciona fuertemente con el grado de deterioro cognitivo (Perl, 2010). Aunque cada una de estas características histopatológicas contribuya en cierto grado al deterioro cognitivo, las placas seniles se desarrollan en las primeras etapas de la enfermedad y no se correlacionan con la gravedad de este deterioro. En cambio, los ovillos neurofibrilares parecen desarrollarse en conjunto con la progresión de la patología. Será su exposición en la corteza entorrinal la que es correlacionada con la gravedad del daño en la memoria, mientras que será la exposición en la corteza cerebral la relacionada con la gravedad de la demencia. Por otro lado, la pérdida sináptica, como se mencionó anteriormente, contribuye más fuertemente a la gravedad del deterioro (Reiman & Caselli, 1999). Desde un punto de vista neuroquímico se producen múltiples reducciones en los neurotransmisores. Se incluye: acetilcolina (por pérdida de neuronas colinérgicas), serotonina (por pérdida de neuronas serotoninérgicas), noradrenalina (pérdida de neuronas noradrenérgicas), dopamina (dopaminérgicas), GABA, glutamato y somatostatina. La pérdida de acetilcolina será el factor más importante y en el que se centraran los fármacos, inhibiendo la acetilcolinesterasa (Reiman & Caselli, 1999). 4.2.5.2 PAPEL DEL SISTEMA INMUNE La desregulación del sistema inmunológico es un aspecto crucial en la enfermedad de Alzheimer. Numerosas pruebas demuestran que las respuestas inmunes, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, sufren alteraciones patológicas que evolucionan con el tiempo. Los estudios que relacionan el sistema inmune con la demencia tipo Alzheimer se han centrado predominantemente en el papel de los marcadores inflamatorios periféricos, la conocida como neuroinflamación (Webers et al., 2020). Estos estudios epidemiológicos demostraron que unos niveles altos de la proteína C reactiva (Engelhart et al., 2004) y la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) (Tan et al., 2007) e IL-1β por las células mononucleares de la sangre periférica en adultos sanos, se relaciona con el riesgo futuro de desarrollar demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer. Esta relación entre los niveles más altos de marcadores inflamatorios y la mediana edad o vejez se ve respaldado por diferentes estudios en los que se observaron una asociación con un deterioro cognitivo más alto; además de encontrarse una aparición más temprana de la EA en pacientes portadores del alelo APOE E4 que presentaron un estado proinflamatorio crónico (Bettcher et al., 2021). 20 La célula inmunológica principal del cerebro es la microglía. Detectan agresiones exógenas y endógenas al sistema nervioso central (SNC) y responden con el inicio de procesos inmunológicos. Además, mantienen la homeostasis cerebral y la plasticidad de las vías neuronales. Esta respuesta innata la realizará por medio de dos posibles caminos: el primero, liberando citocinas proinflamatorias (interleucina 12 o 1β); y el segundo, secretando citocinas antiinflamatorias (interleucina 10 o 13) (Asamu et al., 2023). Las investigaciones en modelos experimentales de la EA han mostrado una tendencia protectora de la microglía en la neurodegeneración. Estos estudios han demostrado que la microglía es capaz de detectar y migrar hacia las placas amiloides a través de un proceso llamado quimiotaxis (Kierdorf & Prinz, 2013). Una vez allí, las células microgliales rodean las placas y participan en su eliminación, lo que ayuda a prevenir el crecimiento y la acumulación de estas placas en los espacios extracelulares del cerebro. Sin embargo, este efecto será temporal debido a la constante alteración en la homeostasis típica en la EA que conducirá a la acumulación de Aβ. Esta acumulación obligará a la microglía a tomar el camino proinflamatorio, lo cual amplificará la neuroinflamación (Knezevic et al., 2018). Y una exposición constante a este suceso derivará en una visible neurodegeneración. La activación de la microglía se considera una característica clave en la fisiopatología de la EA. Esta activación crónica de la microglía también es causante de una acumulación de proteína TAU dentro de los nervios, la cual también potencia la liberación de los componentes proinflamatorios por la microglía. Iniciando así un proceso circular de neurodegeneración y neuroinflamación por la activación constante de factores proinflamatorios (Asamu et al., 2023). Los factores de riesgo genéticos más influyentes en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía se relacionan estrechamente con el sistema inmune, específicamente destacan APOE y TREM2 (Shi & Holtzman, 2018). El papel de APOE es complejo y multifactorial. En específico, sería la expresión del alelo APOE4 lo que multiplica exponencialmente el riesgo de desarrollar la patología. Sus efectos perjudiciales se relación con sus funciones inmunomoduladoras, la capacidad de alterar a los astrocitos y microglía, además de exacerbar la agregación de Aβ, de tau, la neuroinflamación y la neurodegeneración (Fernández-Calle et al., 2022). Por otro lado, TREM2 ocupa el segundo lugar como factor de riesgo genético en la aparición tardía de la EA tras el estudio que supone su impacto en las placas de Aβ, la tauopatía y la desmielinización (Hou et al., 2022). Hallazgos que sugieren que las funciones inmunes mediadas por células inmunes que expresan TREM2 regulan de manera crítica la patogénesis de la EA (Shi & Holtzman, 2018). 21 Inicialmente se creía que la microglía era la única responsable de la neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, estudios recientes han revelado que existe una interacción entre la microglía y las células inmunitarias periféricas que influye en la neuropatología de la EA. La interacción entre la inmunidad innata y adaptativa será crucial para la neuroprotección, neuroinflamación y neurodegeneración. En el cerebro, los linfocitos T (CD4+ y CD8+) tienen dos destinos: en el primero, la células T no reconocen ningún antígeno y no se activan, por lo que migran de regreso a la periferia. Como no reconocieron un antígeno afín, no cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y sufren apoptosis. En el segundo caso, sí reconocen un antígeno afín y se activan, iniciando así una reacción inmune que será una condición neuroinflamatoria que altere la permeabilidad de la BHE. La barrera comprometida permite la infiltración masiva de células inmunes en el cerebro amplificando así la neuroinflamación (Asamu et al., 2023). La evidencia de la participación del sistema inmunológico adaptativo es convincente (DeMaio et al., 2022). Se han encontrado acumulaciones de células T en el parénquima cerebral en pacientes con la enfermedad de Alzheimer después de su muerte (Togo et al., 2002). Los estudios en modelos de ratones han demostrado que el β-amiloide además de promover la infiltración de las células T, interfiere con el adecuado funcionamiento de estas. Provoca interferencias en su activación y presentación de antígenos, lo que sugiere que la falta de una respuesta inmune adecuada y protectora puede contribuir a la patología de la EA (Ferretti et al., 2016). Por otro lado, la alteración en la presentación de antígenos contribuye a una incapacidad inmune de eliminar la acumulación de β-amiloide. La mayoría de las investigaciones sobre el papel de la respuesta adaptativa en la patología se han centrado en las células T, pero una serie de estudios más recientes reposicionan el papel de las células B. Sugieren que la eliminación de las células B podrían contribuir a la prevención de la progresión de la enfermedad (DeMaio et al., 2022). Por lo que estos nuevos estudios implican que las alteraciones en el número de linfocitos B y la producción de anticuerpos pueden estar implicados en la EA y su progresión (Sabatino et al., 2019; Söllvander et al., 2015). 4.2.6 DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se trata de un proceso clínico basado en criterios operativos estandarizados. Se dividen en dos: el primero, redactado por la Asociación Psiquiátrica Americana en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R/ DSM-IV/DSM-IV-TR) (Anexo 3) y, en segundo lugar, del National Institute of Neurologic and 22 Communicative Disorders and Stroke en conjunto con la Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NIN CDS-ADRDA) (Anexo 4). Comprende los siguientes pasos: entrevista al paciente e informante confiable, examen físico, evaluación neurocognitiva, exámenes complementarios y estudios de neuroimágenes (Allegri et al., 2011). 4.2.6.1 EVALUACIÓN COGNITIVO-CONDUCTUAL Conocer la historia clínica será fundamentalmente importante para avanzar en la investigación del examen general del paciente y los exámenes complementarios. Es necesario conocer su historia a nivel educativo, laboral y familiar (genético), ya que como se explicó anteriormente, son factores de riesgo importantes. Se deben registrar las áreas cognitivas afectadas, la forma de comienzo y el patrón de progresión que sigue la patología. Será de vital importancia que la información proporcionada por el propio paciente sea corroborada por una persona externa de confianza. Todos los criterios van a requerir a presencia de síndrome demencial, que en el caso de la EA viene afectado por la presencia de dos o más alteraciones de las funciones cognitivas. Esta alteración será determinada tras una breve evaluación del deterioro del paciente, estableciendo el nivel de leve, moderado o severo, sobre las siguientes funciones (Allegri et al., 2011): • Como síntoma principal más frecuente encontramos cualquier trastorno amnésico, principalmente afectando a la memoria a corto plazo (capacidad de retener nueva información), y posteriormente a la memoria semántica (largo plazo). • Afección del lenguaje, desde incapacidades en la elección de palabras hasta la comprensión de este. • Alteraciones ejecutivas, algo más complicadas de detectar ya que en estadios iniciales de la enfermedad no se encuentran en las actividades cotidianas. • Trastornos de la atención. • Disminución de la capacidad de las habilidades visuoespaciales, aunque tienden a aparecer posteriormente. Por otro lado se encuentran los síntomas conductuales, una serie de signos neuropsiquiátricos y no cognitivos más específicamente característicos de la EA. Estos, de hecho, son los que más afectan al desgaste mental de los familiares o cuidadores de los pacientes. Dentro de estos síntomas, como en el caso anterior clasificados como leve, moderado o severo, si se encuentran cinco o más de los siguientes: apatía, depresión, irritabilidad (agresividad), 23 alteraciones del sueño, ideas delirantes, trastornos alimenticios, alucinaciones y euforia. Las cinco ideas delirantes más comunes serían (Allegri et al., 2011): 1. De hurto. Piensan que están siendo robados. 2. Paramnesia reduplicativa. Se encuentran en una casa la cual no es suya. 3. Síndrome de Capgras. Familiar o cuidador (con quien reside) es un impostor. 4. Abandono. Sienten que serán abandonados en cualquier momento. 5. Infidelidad. Por parte de su pareja. De igual manera las alucinaciones que se pueden observar para establecer diagnostico son algunas como dialogar con el espejo, personajes de la televisión o presencia de extraños en la casa. Los estudios y guías encontradas proponen una gran variedad de test internacionales utilizados para evaluar estas características cognitivas y conductuales. Cabe recalcar que no es necesario la utilización de todos ellos en la evaluación de un posible caso, siempre se valorará y se utilizará aquel que el profesional encuentre más óptimo para el paciente (Allegri et al., 2011). Dentro de la evaluación cognitiva si se busca realizar una evaluación global de las funciones cognitivas podemos encontrar test ampliamente conocidos como: el MMSE (Mini Mental State Examination), la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), el test del reloj y el test de la fluencia semántica. Dentro de estos en especial el MMSE posee una importancia histórica por su común uso por parte de los médicos durante las visitas iniciales (Soria Lopez et al., 2019). Las dificultades encontradas en los pacientes pueden llevar a los especialistas a realizar pruebas más específicas del área dañada que deseen profundizar. Así se puede evaluar la atención, memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales, funciones ejecutivas y razonamiento con una serie de escalas diseñadas para establecer una puntuación. Algunos ejemplos en función del área: 24 Por contraparte, en la evaluación conductual, el especialista deberá determinar el tipo de test a realizar, basándose en los signos observados y lo generalizado que crea conveniente evaluar al paciente. Por un lado se encuentran aquellos que proporcionan una visión más global: la escala de medición de la patología conductual en EA (BEHAVE-AD), Neuropsychiatric Inventory (NPI) y la escala de Zarit (para evaluar la sobrecarga mental del cuidador). Por el otro lado, según los signos predominantes (que tengan traducción al español): • Depresión. Inventario de Depresión de Beck o test de depresión de Hamilton. • Apatía/irritabilidad. Escala de evaluación de irritabilidad, agresión y apatía. • Ansiedad. Escala de ansiedad de Hamilton. • Psicosis. Clinical Scale for Symptoms of Psychosis in Alzheimer’s Disease (SPAD). 4.2.6.2. EXÁMEN FÍSICO El examen físico suele darse en las primeras etapas de la enfermedad (al notarse las primeras preocupaciones) y extenderse a lo largo de la progresión de la enfermedad. Esto se debe a que conforme avanza, pueden hacerse visibles signos extrapiramidales, los cuales pueden dar información diferencial respecto a otras enfermedades de etiología similar (enfermedad cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal…). Durante las primeras visitas deben realizarse estudios físicos completos centrados en su futuro seguimiento. Se pueden incluir seguimiento de signos vitales, IMC, abuso, caídas, signos que evidencien insuficiencia en órganos imprescindibles y escalas de dolor (Soria Lopez et al., 2019). Figura 7, 8, 9 y 10: Recopilación de test de evaluación cognitiva en función del área afectada. Tomado de Allegri et al., 2011. 31 o Organización Mundial de la Salud. Risk Reduction Of Cognitive Decline And Dementia: WHO guidelines. Informe de un Grupo Científico de la OMS. Geneva: World Health Organization; 2019. Design and layout: Erica Lefstad. Disponible en: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/312180/9789241550543- eng.pdf?sequence=17 o Overk, C. R., & Masliah, E. Pathogenesis of synaptic degeneration in Alzheimer’s disease and Lewy body disease. Biochemical Pharmacology. 2014. 88(4), 508–516. o Passeri, E., Elkhoury, K., Morsink, M., Broersen, K., Linder, M., Tamayol, A. et al. Alzheimer’s Disease: Treatment Strategies and Their Limitations. International Journal of Molecular Sciences. 2022. 23(22). o Perl, D. P. Neuropathology of Alzheimer’s disease. The Mount Sinai Journal of Medicine, New York. 2010. 77(1), 32–42. o Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Agència d’Informació, Avaluació i Qualitat en Salut de Cataluña. 2010 [en línea] [Consultado en Abril 2024]. 2010. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AIAQS Núm. 2009/07 disponible en: https://www.ceafa.es/files/2012/05/4ddcd22056- 2.pdf o Qiu, C., Kivipelto, M., & von Strauss, E. Epidemiology of Alzheimer’s disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2009. 11(2), 111–128. o Reiman, E. M., & Caselli, R. J. Alzheimer’s disease. Maturitas. 1999. 31(3), 185–200. o Rostagno, A. A. Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2022. 24(1), 107. o Sabatino, J. J., Pröbstel, A.-K., & Zamvil, S. S. B cells in autoimmune and neurodegenerative central nervous system diseases. Nature Reviews Neuroscience. 2019. 20(12), 728–745. 32 o Sacuiu, S. F. Dementias. 2016. (pp. 123–151). o Scheltens, P., De Strooper, B., Kivipelto, M., Holstege, H., Chételat, G., Teunissen, C. 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Immunology & Cell Biology. 2020. 98(1), 28–41. 7. ANEXOS ANEXO 1 Principales sistemas afectados por el envejecimiento y sus cambios morfológicos y funcionales, (Felipe Salech et al., 2012). CAMBIOS MORFOLÓGICOS CAMBIOS FUNCIONALES CARDIOVASCULAR -Aumento de matriz colágena en túnica media -Pérdida de fibras elastina -Hipertrofia cardiaca: Engrosamiento septum -Disminución cardiomiocitos y aumento matriz extracelular -Rigidez vascular y cardíaca -Mayor disfunción endotelial -Volumen expulsivo conservado -Mayor riesgo de arritmias RENAL -Adelgazamiento corteza renal -Esclerosis arterias glomerulares -Engrosamiento membrana basal glomerular -Menor capacidad para concentrar orina -Menores niveles renina y aldosterona -Menor hidroxilación vitamina D NERVIOSO CENTRAL -Menor masa cerebral -Aumento líquido cefalorraquídeo -Mínima pérdida neuronal, focalizada -Cambios no generalizados de arborización neuronal -Menor focalización actividad neuronal -Menor velocidad procesamiento -Disminución memoria de trabajo -Menor destreza motora MUSCULAR -Pérdida de masa muscular -Infiltración grasa -Disminución fuerza -Caídas, fragilidad 34 ANEXO 2 Cuatro principales grupos recogidos por National Institutes of Health (NIH) con algunos de los principales síntomas y cambios morfológicos que ocurren en el cerebro (National Institute on Aging, 2023). 35 ANEXO 3 Criterios DSM-IV-TR para la EA resumidos de edición en castellano editada por Masson, 2018/2019 (Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral…, 2018, p. 233). 36 ANEXO 4 Criterios NINCDS/ADRDA para la EA, traducidos en la guía SEN, 2018/2019 (Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral…, 2018, p. 234). 37 ANEXO 5 Tabla que engloba los principales medicamentos usados en la enfermedad de Alzheimer y sus diferentes características (López Locanto, 2015).