Cefalea por abuso de medicación. Patrón y evolución de los pacientes atendidos en una unidad específica de cefalea

- 1 - UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Fisiología Médica y Biofísica TESIS DOCTORAL CEFALEA POR ABUSO DE MEDICACIÓN. PATRÓN Y EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES ATENDIDOS EN UNA UNIDAD ESPECÍFICA DE CEFALEA Memoria presentada Mª del Valle López Martínez Para aspirar al Título de Doctor por la Universidad de Sevilla Dirección de tesis Dra. Mª Dolores Jiménez Hernández Mayo de 2016 - 2 - Departamento de Fisiología Médica y Biofísica Facultad de Medicina Dª. Mª Dolores Jiménez Hernández, Doctora en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid y Profesora Titular del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla CERTIFICA: Que el trabajo que presenta para aspirar al grado de doctor Dª. Mª del Valle López Martínez, titulado “CEFALEA POR ABUSO DE MEDICACIÓN. PATRÓN Y EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES ATENDIDOS EN UNA UNIDAD ESPECÍFICA DE CEFALEA”, ha sido realizado bajo mi dirección y reúne los requisitos académicos, formales y de calidad necesarios para que pueda ser defendido públicamente ante el Tribunal que se constituya para tal fin. Y para que conste y a los efectos oportunos, firmo el presente certificado en Sevilla a de Mayo de 2016. Fdo. Dª. Mª Dolores Jiménez Hernández Directora de Tesis Doctoral - 3 - AGRADECIMIENTOS Escribir esta tesis doctoral ha supuesto mucha dedicación y esfuerzo. Pero todo esto no hubiese sido posible sin la colaboración desinteresada de una serie de personas, a las que van dirigiridos mis agradecimientos. El primero de todos es para la Dra. Mª Dolores Jiménez Hernández, directora de esta tesis, Jefe del Servicio del Neurología del H.U.Virgen del Rocío de Sevilla, por haber tenido la amabilidad de aceptarla. Su seriedad, cualidades humanas, amplia experiencia clínica y calidad docente, así como su paciencia durante todo este tiempo han permitido la realización de este trabajo. Agradecer también su esfuerzo en ayudarme a la Dra. Carmen González Oria, miembro del Servicio de Neurología del H.U.Virgen del Rocío de Sevilla, por guiarme en este amplio trabajo, por resolver muchas de mis dudas al respecto, por su tiempo y dedicación. A mi tutor, el Dr. Ricardo Pardal Redondo y al director de mi departamento, el Dr. Juan José Toledo Aral, por su esfuerzo en resolver los inconvenientes que han podido surgir. A D. Juan Manuel Praena Fernández, de la Unidad de Estadística, Metodología y Evaluación de la Investigación del H.U.Virgen del Rocío de Sevilla, por su buena predisposición y colaboración en temas estadísticos. Y, por último, aunque no en último lugar, a mi familia, por su ánimo y apoyo incondicional. - 4 - Índice ÍNDICE - 5 - Índice RESUMEN………………………………………………………… 8 I. INTRODUCCIÓN 1.1. CEFALEA: GENERALIDADES…...........................................................12 1.2. MIGRAÑA…............................................................................................. 13 1.2.1. Fisiopatología...................................................................................14 1.3. CEFALEA POR ABUSO DE MEDICACIÓN (CAM) 1.3.1. Generalidades ................................................................................17 1.3.2. Epidemiología.................................................................................19 1.3.3. Características Clínicas..................................................................20 1.3.4. Fisiopatología................................................................................. 22 1.3.4.1. Predisposición genética......................................................23 1.3.4.2. Regulación fisiológica de receptores y enzimas…………. 26 1.3.4.3. Respuesta hipotalámica al estrés (dolor crónico)...............26 1.3.4.4. Sensibilización trigémino-vascular......................................28 1.3.5. Etiopatogenia de la CAM y de la cronificación de la migraña…..34 1.3.5.1. El abuso de medicación en la cefalea..............................34 1.3.5.2. Medicación sintomática de abuso…………....................34 1.3.5.3. Abuso de triptanes............................................................36 1.3.5.4. Abuso de opioides.............................................................38 1.3.5.5. Abuso de analgésicos.......................................................41 - 6 - Índice 1.3.5.6. Abuso de ergóticos..............................................................43 1.3.6. Comorbilidad asociada…................................................................44 1.3.6.1. Comorbilidad psiquiátrica ………………………………..44 1.3.6.2. Conducta de abuso de sustancias y dependencia…...........46 1.3.6.3. Alteraciones del sueño….....................................................47 1.3.6.4. Otros procesos dolorosos….................................................50 1.3.7. Factores de riesgo….......................................................................50 1.3.7.1. Entidad de la cefalea primaria…......................................51 1.3.7.2. Sexo femenino…...............................................................51 1.3.7.3. Abuso de cafeína…...........................................................54 1.3.7.4. Hábito alcohólico….….....................................................56 1.3.7.5. Hábito tabáquico………………………………………...58 1.3.7.6. Obesidad…………………………………………………59 1.3.7.7. Bajo estatus socioeconómico…………………………….60 1.3.8. Criterios diagnósticos…................................................................60 1.3.9. Estrategia terapéutica…................................................................62 1.3.9.1. Información al paciente…................................................62 1.3.9.2. Supresión de la medicación de abuso: Detoxificación….63 1.3.9.3. Tratamiento de la cefalea de rebote por supresión del analgésico…..................................................................64 1.3.9.4. Tratamiento profiláctico…................................................64 1.3.10. Pronóstico y Evolución…............................................................69 - 7 - Índice 1.4. FUNDAMENTO DEL TRABAJO ………………………………………71 II. OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2.1. OBJETIVOS PRINCIPALES….........................................................74 2.2. OJETIVOS SECUNDARIOS…..........................................................74 III. MATERIALES Y METODOLOGÍA 3.1. SELECCIÓN DE LA MUESTRA…....................................................76 3.2. DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO….....................76 3.3. VARIABLES DEL ESTUDIO…..........................................................76 3.4. PROTOCOLO DE TRABAJO……………………………………......77 3.5. METODOLOGÍA ESTADÍSTICA………………………………….....78 IV. RESULTADOS 4.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA………………………..80 4.2. ANÁLISIS DESCRIPTIVO POR GRUPOS:Reducción de las crisis…101 4.3. ANÁLISIS DESCRIPTIVO POR GRUPOS:Abandono del abuso de medicación……………………………………………………………………..110 V. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS ……………….............119 VI. CONCLUSIONES……………………………………... 142 VII. LIMITACIONES DEL ESTUDIO………………….... 145 VIII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………….. 147 - 8 - Resumen RESUMEN INTRODUCCIÓN La cefalea por abuso de medicación (CAM) es un problema de salud en todo el mundo, con una prevalencia de 1-2%. Es una forma grave de dolor de cabeza en el que los pacientes a menudo tienen una larga historia de dolor de cabeza y de tratamientos fallidos. Se trata de un subtipo de cefalea crónica diaria, provocada por el uso excesivo de medicación sintomática para la cefalea. Los analgésicos combinados, opiáceos, AINE, y triptanes son las principales clases de fármacos implicados en la inducción de la CAM. La migraña parece ser la cefalea primaria más común que subyace a la CAM. El desarrollo de CAM se asocia tanto con la frecuencia del uso de la medicación como con determinadas predisposiciones de comportamiento, y conlleva una serie cambios bioquímicos, funcionales y estructurales del cerebro. Es un desorden que provoca el declive en la calidad de la vida, causando síntomas físicos, tales como cefaleas diarias incapacitantes, alteraciones del sueño, así como alteración psicológica. El primer paso en el tratamiento debe centrarse principalmente en la retirada del abuso de medicación (detoxificación). La recaída tras la detoxificación es un desafío, pero puede abordarse si el paciente es seguido por un período prolongado de tiempo, con una adecuado tratamiento profiláctico, el uso de medicación sintomática controlada y el planteamiento de una terapia psicológica (cognitiva-conductual). Estos pacientes tienen mucho que ganar por un enfoque centrado en el tratamiento preventivo, ya que se trata de una condición prevenible y tratable. OBJETIVOS Efectuar un estudio clínico descriptivo por un periodo (tiempo medio) de 23 meses, de los pacientes diagnosticados de migraña crónica y CAM, en seguimiento por una unidad de cefalea. Evaluar los aspectos diagnósticos y la estrategia terapéutica llevada a cabo, así como el grado de seguimiento de los pacientes, analizando su evolución desde el diagnóstico. Analizar los aspectos clínicos y epidemiológicos que puedan estar implicados en básicos en el desarrollo y la evolución del proceso. MATERIAL Y METODOLOGÍA El estudio ha consistido en un estudio descriptivo restrospectivo de la muestra, analizando las frecuencias de las variables estudiadas. Además, se ha realizado un análisis descriptivo por grupos, evaluando la influencia de una serie de variables tanto en la reducción de las crisis como en el proceso de detoxificación. RESULTADOS Entre los 102 pacientes estudiados, 89 son mujeres (87,3%) y la edad media es de 44,4 años. - 9 - Resumen La patología musculoesquelética la padecen 39 pacientes (38,2%); la patología gastrointestinal, 17 pacientes (16,7%) y 20 pacientes (19,6%) presentan hipertensión arterial. La comorbilidad psiquiátrica la presentan 50 pacientes (49%); 43 pacientes padecen insomnio (42,2%) y 42 pacientes (41,2%) algún tipo de patologías dolorosas. Observamos que son 24 los pacientes que fuman (23,5%). La menstruación supone un desencadenante de las crisis para 46 mujeres (51,7%); el estrés lo es para 20 pacientes (19,6%); los alimentos, para 3 pacientes (2,9%) y los cambios atmosféricos, para 15 pacientes (14,7%). El dolor es de tipo pulsátil para 48 pacientes (47,1%); pulsátil y opresivo, en 23 pacientes (22,5%); opresivo, en 14 pacientes (13,7%); punzante, en 8 pacientes (7,8%); opresivo y punzante en 6 pacientes (5,9%); pulsátil y punzante, en 2 pacientes (2%) y pulsátil, opresivo y punzante en 1 paciente (1%). Las náuseas se presentan en 74 pacientes (72,5%) y los vómitos, en 42 pacientes (41,2%); la fotofobia, en 83 pacientes (81,4%) y la fonofobia, en 85 pacientes (83,3%). El valor medio de la frecuencia mensual de las crisis es de 24,6 días/mes; el valor medio de la frecuencia mensual de abuso, de 25,7 días/mes y el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria, de 20,2 años. Observamos 35 pacientes (34,3%) abusando de múltiple clase de fármacos; 27 pacientes (26,5%), de AINE; 17 pacientes (16,7%), de triptanes; 14 pacientes (13,7%) analgésicos combinados; 5 pacientes (4,9%), de paracetamol; 3 pacientes (2,9%), de opioides y 1 paciente (1%), de ergóticos. Además, 10 pacientes (9,8%) abusan de cafeína y 53 pacientes (52%) de benzodiacepinas. De entre los tratamientos preventivos más frecuentemente prescritos, destaca la combinación de 2 fármacos profilácticos, seguido de la amitriptilina, el topiramato, el propranolol, entre otros. El tratamiento profiláctico más efectivo ha sido la combinación de 2 preventivos, seguido de otros como el topiramato, la amitriptilina, toxina botulínica, etc. El tratamiento sintomático con naproxeno ha sido prescrito a 60 pacientes (58,8%); con prednisona sólo ha sido prescrito a 3 pacientes (2,9%). En la primera revisión (a los 4 meses del diagnóstico), realizada a los 102 pacientes de la muestra, 29 pacientes (28,4%) reducen sus crisis ≥50%. Son 31 pacientes (30,4%), los que abandonan el abuso de medicación, de entre los cuales, 27 pacientes (87,1%) reducen sus crisis ≥50%. Al año del diagnóstico, de los 29 pacientes que redujeron sus crisis (≥50%) en la primera revisión, 4 pacientes (13,8%) recaen en el aumento de las crisis y de los 31 pacientes que abandonaron el abuso de medicación en la primera revisión, 5 pacientes (16,1%) recaen en el abuso. En la última revisión (a los 23 meses del diagnóstico), realizada a 87 pacientes, 44 pacientes (50,6%) reducen sus crisis (≥50%). Son 50 pacientes (57,5%), los que abandonan el abuso de medicación, de entre los cuales, 42 pacientes (84%) reducen sus crisis ≥50%. - 16 - Introducción A) B) Figura 1. A) Inflamación neurogénica estéril de los vasos meníngeos. B) Transmisión de la señal dolorosa a centros cerebrales implicados en la percepción del dolor 3. Sensibilización central y periférica de áreas cerebrales Se cree que la calidad pulsátil (palpitante) de la cefalea migrañosa y el empeoramiento de los síntomas durante la actividad física son causados por el proceso de sensibilización periférica (19, 20) (Figura 2). En la sensibilización periférica, juegan un papel destacado las neuronas que inervan la duramadre (neuronas de primer orden) Figura 2. Las neuronas de primer orden están implicadas en la sensibilización periférica, cuyos síntomas son el dolor pulsátil y el incremento del dolor con la actividad. Otro síntoma importante, que a menudo se ve en los pacientes de migraña, es la alodinia cutánea, es decir, una sensación de dolor causado por estímulos no nocivos. La alodinia se cree que es el resultado del proceso de sensibilización central de las neuronas del núcleo caudado trigeminal (neuronas de segundo orden), el cual recibe señales desde la duramadre y la piel 20 , y que además proyecta a núcleos cerebrales superiores (neuronas de primer orden) (Figura 3). La sensibilización central desempeña un papel importante en las etapas posteriores de las crisis de migraña y conduce al cerebro a un estado de sensibilidad excesiva, es decir, "perpetua migraña" 21 . - 17 - Introducción Figura 3. Las neuronas de segundo y tercer orden están implicadas en la sensibilización central, cuyos síntomas son el dolor por estímulos no nocivos y dolor más resistente al tratamiento. La sensibilización central y periférica lleva al paciente a un estado de hiperexcitabilidad de la corteza cerebral. Métodos neurofisiológicos han demostrado recientemente que en los pacientes con migraña crónica, hay un aumento de la excitabilidad en la corteza somatosensorial y visual. Por último, se confirma la opinión de que el cerebro está más excitable y en vigilia en pacientes con migraña que en personas sin migraña. Además, como un cerebro "migrañoso" no es capaz de extinguir los estímulos sensoriales de forma rápida y completa, esto lo convierte en propenso a mantener una "sobrecarga sensorial" y al inicio del siguiente período doloroso (21,22) . El proceso de sensibilización es sólo uno de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la transformación de los ataques de migraña de agudos a agudos recurrentes, forma crónica no progresiva y forma crónica progresiva 23 . 1.3. CEFALEA POR ABUSO DE MEDICACIÓN (CAM) 1.3.1. Generalidades Hace más de cuatro décadas, la literatura médica a cargo de una serie de expertos en cefaleas prestó atención a un fenómeno en el que el uso demasiado frecuente de ciertos tratamientos sintomáticos para el dolor de cabeza, parecía promover la progresión de la enfermedad primaria (24-28) . La cefalea por uso excesivo de medicamentos es una condición neurológica, descrita por primera vez por William G. Lennox en 1934, quién relató el uso de ergotamina como tratamiento de migraña y observó que las crisis migrañosas se presentaban en mayor intensidad y frecuencia en los pacientes que consumían frecuentemente este medicamento 29 . Peter y Horton en 1951, observaron el mismo fenómeno al estudiar 52 pacientes que fueron tratados con ese medicamento, y que al suspenderlo mejoraron su sintomatología (30, 31) . - 18 - Introducción Saper, desde finales de 1970, había estado escribiendo y hablando sobre el efecto tan negativo del tartrato de ergotamina y de analgésicos que contienen barbitúricos. Además, sugirió que el uso regular de tartrato de ergotamina, de más de 2-3 días por semana, podría conducir a la dependencia y promover la progresión de la frecuencia de la cefalea y la refractariedad (25, 26, 32) . Adicionales estudios en la década de los 80, mostraron que la cefalea puede ocurrir a partir de analgésicos simples o combinados. Es por lo que Rapoport describió la denominada “cefalea de rebote por analgésicos”, término que inicialmente se le daba a la CAM 33 . En 1988, según los cristerios de la International Classification of Headache Disorders (ICHD) se denominó a este desorden como “cefalea inducida por el uso o exposición crónica a una sustancia”, indicando que los pacientes deben tener dolores de cabeza durante al menos 15 días al mes; deben tomar medicamentos durante al menos 3 meses, y la cefalea desaparece tras 1 mes de la retirada 34 . En la década de los 90, el uso de triptanes se convierte en habitual y aparecen más pacientes con cefalea crónica secundaria a medicación. No obstante, hasta 2004 no se introdujo el término “cefalea por abuso de medicación”, según los criterios de la International Classification of Headache Disorders (ICHD-2) 35 . Los criterios de clasificación para la CAM más recientemente publicados son los correspondientes a la ICHD-3 (versión beta), en la que es definida como una cefalea secundaria que surge a partir de una primaria preexistente, la cual empeora y se transforma en un nuevo tipo de cefalea, en asociación con el abuso de medicación 36 . Concretamente, se encuentra clasificada dentro de las cefaleas secundarias, como 8.2. Cefalea por abuso de medicación sintomática. Más específicamente, sería una cefalea que ocurre en al menos 15 días al mes, en la que el paciente debe tener abuso de medicación durante al menos 3 meses. Generalmente, aunque no siempre, se resuelve tras el abandono del abuso 36 . Se suele clasificar según el tipo de fármaco de abuso; esas clases incluyen ergotamínimos, triptanes, analgésicos simples, analgésicos combinados, opioides, combinaciones de múltiples tipos de fármacos 36 . El abuso de fármacos se define como el uso durante al menos 10 a 15 días por mes, durante al menos 3 meses 36 . La CAM, considerada como una cefalea secundaria, supone el tercer tipo más frecuente de cefalea, después de la cefalea tipo tensión y la migraña 37 . Una vez descartadas otras cefaleas secundarias, en la mayoría de pacientes con CAM subyace una migraña o una cefalea tensional. Es más habitual que la CAM se desarrolle a partir de una migraña sin aura que de otro tipo de dolores de cabeza 38 . Los pacientes de nuestro estudio están afectados de CAM y migraña crónica. Supone un importante desorden porque afecta a a la calidad de vida del paciente 39 . En efecto, estos pacientes tienen una peor calidad de vida que aquellos con cefalea episódica o incluso cefalea crónica. Además, se trata de una enfermedad con altos costes económicos para la sociedad 39 . - 19 - Introducción 1.3.2. Epidemiología Las cefaleas secundarias representan el 2,14% del total de las cefaleas, y la cefalea por abuso de medicación (CAM) sería la más habitual de todas ellas 40 . La prevalencia estimada de cefalea por abuso de medicación se encuentra entre 1-2 % de la población general (41,42) , siendo más elevada en mujeres (2.6 %), aumentando al 5 % tras la quinta década de vida, y es más baja en hombres (0.19 %) 43 . Este fenómeno debe de estar relacionado con una más elevada prevalencia de migraña en la población femenina. En la práctica clínica, esta prevalencia puede ser tan alta como un 70 % entre los pacientes de centros especializados en cefalea 44 . Entre los pacientes en clínicas de cefalea o centros de atención terciaria, los pacientes con CAM forman el grupo más numeroso, junto con la migraña y la cefalea tensional, incluyendo subtipos de cefalea crónica diaria. Hasta un 30% de los pacientes en centros de este tipo en Europa, e incluso más del 50% en los EE.UU, presentan CAM (45-47) . Un estudio retrospectivo realizado en un gran centro terciario estadounidense, mostró que la frecuencia de CAM ha permanecido estable en los últimos 15 años, variando desde 64% en 1990 a 59.3% en 2005 48 . Esta prevalencia se ha incrementado en los últimos años en Norteamérica, Europa y Asia 49 , y se piensa que este aumento puede estar influenciado por factores culturales 50 . En Estados Unidos una encuesta a médicos generales, muestra que la CAM es la tercera causa de cefalea 44 . En Canadá se estima que el 90% de los pacientes migrañosos abusan de medicación, presentando cefalea de rebote el 1.5% de los mismos, por abuso de analgésicos o ergotamina 51 . Un estudio epidemiológico realizado en España, mostró una prevalencia de la CAM de un 1,41% en la población general. Estas cifras se incrementan notablemente en las consultas especializadas de cefalea, donde la CAM puede llegar a alcanzar el 30-40% de los pacientes 52 . Existe marcada evidencia de que el abuso de analgésicos y la subsecuente CAM no es sólo una entidad epidemiológicamente relevante en Europa y Norte América, sino que es un problema creciente en países de Asia, aumentado su prevalencia en China y Taiwan de forma similar a Europa 49 . Un estudio en individuos chinos reveló una prevalencia de la cefalea crónica diaria en combinación con abuso de analgésicos del 3,9% 49 . En clínica, se observa como la gran mayoría de los pacientes que presentan cefalea por abuso de medicación (CAM), han padecido migraña o cefalea tensional de años de evolución, acompañada de abuso de medicación sintomática. De esta forma, muchos de estos pacientes cumplen a la par los criterios diagnósticos de CAM y migraña crónica, o bien los criterios diagnósticos de CAM y cefalea tensional crónica. Diener y Dahlof realizaron un meta-análisis con 29 estudios incluyendo 2612 pacientes con diagnóstico de CAM. Los pacientes con migraña representaron el mayor subgrupo con el 65%, - 20 - Introducción seguido por la cefalea tipo tensión con el 27% y mixtas u otro tipo de cefaleas con el 8%. El diagnóstico de CAM fue más frecuente en mujeres en una razón de 3,5:1 53 . A pesar de que es frecuentemente subdiagnosticada, su prevalencia aumenta a nivel mundial, y se ha convertido en el tercer tipo más frecuente de cefalea. Por su elevado impacto socio-económico, es probable que sea de los desórdenes neurológicos más costosos 41 . 1.3.3. Características Clínicas La cefalea por abuso de medicación (CAM) puede ser considerada una condición clínica en los límites entre la drogadicción y el trastorno de dolor crónico. Con el tiempo, muchos pacientes experimentan una mayor frecuencia de sus crisis de cefalea, y esto puede ser debido a factores estresantes y/o a la presencia de factores desencadenantes. El uso excesivo de medicamentos se vuelve constante, a veces anticipado al dolor, con un aumento de refractariedad y la subsiguiente escalada del número de días de cefalea. El alto consumo de analgésicos, paradójicamente aumenta la frecuencia de episodios de dolor, y las cefaleas episódicas se transforman gradualmente en crónicas diarias. Se produce lo que se llama una “cefalea de rebote”, en la que ésta supone un cierto grado de adicción al analgésico en cuestión, de tal manera que, cuando éste falta en el organismo, reaparece el dolor, que induce nuevamente al sujeto a consumir el producto para aliviar los síntomas de la retirada. La cefalea primaria preexistente más común en estos pacientes es la migraña (presentando estos pacientes mejor pronóstico), seguida de la cefalea tensional. En la práctica clínica, el escenario más común es un paciente con migraña episódica, que se transforma en crónica en el marco de abuso de medicación. Existe un perfil clínico y una serie de signos y síntomas comunes en los pacientes con cefalea consumidores habituales de analgésicos. La edad media de los pacientes suele ser mayor que en otras cefaleas primarias, como la migraña crónica (MC) 54 y oscila entre los 40-45 años, predomina el sexo femenino, con historia previa de cefaleas de 20-25 años de evolución y un periodo de abuso de analgésicos de 7-10 años de media. No obstante, también puede darse en edades jóvenes. Piazza et al., estudiando un grupo de niños y adolescentes con cefaleas (n=118), en un centro de tercer nivel, encontró CAM en un 9.3 % de los pacientes 55 . Síntomas generales de la CAM ·La cefalea es refractaria, diaria o casi diaria. ·El dolor varía en cuanto a severidad, calidad y localización a lo largo del tiempo. ·El esfuerzo físico y mental puede desencadenar el dolor. ·Se observan síntomas de abstinencia cuando los pacientes abandonan la medicación bruscamente. - 21 - Introducción ·La mejora de la cefalea se produce espontáneamente tras varios días tras el abandono del abuso. ·Los fármacos profilácticos son ineficaces mientras el paciente esté tomando cantidades excesivas de medicación sintomática. El dolor en la CAM es muy variable en calidad y localización. A menudo, está acompañado de algunas de las características de la migraña, como náuseas, vómitos, foto y fonofobia, aunque no necesariamente con la misma sintomatología autonómica. Los pacientes suelen describir diferentes tipos y localizaciones de dolor, como si tuviesen diferentes tipos de dolores de cabeza. Si bien la forma de presentación de la CAM es muy variable, e incluso cambiante a lo largo del mismo día, muchos de los fármacos implicados inducen una cefalea opresiva de intensidad leve o moderada, holocraneal u occipital, en general no incapacitante, sobre la que se añaden episodios de agravamiento que recuerdan a la cefalea original. Si se trata de pacientes con historia de migraña, a este dolor constante se añaden ataques de cefalea unilateral más intensos, con síntomas gastrointestinales asociados, que corresponden a la crisis de migraña. En cambio, los pacientes con cefalea tensional de base no suelen discriminar entre las características de su cefalea primaria y la actual CAM. Por otro lado, indicar que muchos de los pacientes con historia de migraña y diagnóstico de CAM, desarrollan además, cefalea tensional. Los pacientes con CAM padecen una cefalea constante, diaria o casi diaria, que se puede desencadenar con el más mínimo esfuerzo físico o intelectual. Se advierte un ritmo de cefaleas que parece depender de los fármacos: el dolor comienza a primera hora de la mañana, cede parcialmente al tomar el analgésico, y vuelve a aparecer horas más tarde, para mantenerse durante el resto del día. De este modo, la cefalea puede ser más frecuente por la mañana, como consecuencia de la no medicación nocturna o de un sueño no reparador, y quizás debido también al consumo de cafeína o medicamentos que la contienen 56 . El dolor de cuello está frecuentemente relacionado con la cefalea por abuso de medicación, y los pacientes suelen recibir tratamientos tales como relajantes musculares o inyecciones. Generalmente, no se trata de un signo de trastorno primario de cuello, sino más bien un síntoma de la CAM en sí mismo. La ampliación del área de dolor y el desarrollo de alodinia cutánea puede implicar la sensibilización de las neuronas nociceptivas centrales en la vía trigeminal, además de células en la sustancia gris periacueductal 57 . Alrededor del 90% de los pacientes con CAM suelen tomar más de un medicamento para el tratamiento agudo de sus crisis. Es por eso que existe la dificultad de diferenciar las características de cada subtipo de CAM en base al fármaco de abuso 58 . Se ha visto que los pacientes que abusan de ergotamina y analgésicos tal vez sean más propensos a padecer una cefalea diaria con características de tipo tensional, mientras que el abuso de triptanes, puede ocasionar una cefalea diaria tipo migraña 59 . - 22 - Introducción El abuso combinado de triptanes y analgésicos provoca una cefalea por abuso que se manifiesta con una mayor frecuencia e intensidad, así como de más síntomas asociados, que si sólo se abusa de triptanes 60 . Síntomas asociados Además de la cefalea, y debido al uso excesivo y continuado de los analgésicos, los pacientes pueden padecer: nefropatía, alteraciones cardiovasculares, digestivas, hematológicas, cutáneas y de anejos, junto con fenómenos de tolerancia, abstinencia y dependencia. Por otra parte, suelen aparecer una serie de síntomas asociados tales como astenia, náuseas, mareos, irritabilidad, ansiedad, inquietud, depresión. A veces, problemas de memoria y dificultad de concentración. Los pacientes necesitan cada vez dosis mayores para conseguir igual efecto analgésico y experimentan cefalea de rebote cuando se suprimen los analgésicos de manera repentina. Debido a que el intervalo en la toma de medicación suele ser más larga en el transcurso de la noche, el dolor de cabeza suele ser más intenso al despertar, lo que refleja los fenómenos de abstinencia de los fármacos, así como de la cafeína. La retirada de la medicación de abuso puede provocar la aparición de síntomas autonómicos y vasomotores, tales como lagrimeo, congestión nasal, inestabilidad vasomotora, aumento de la motilidad gastrointestinal, particularmente con medicamentos opioides. 1.3.4. Fisiopatología La cefalea por abuso de medicación resulta de la interacción de un fármaco usado en exceso y un paciente predispuesto. De hecho, el uso continuado de analgésicos en otras enfermedades crónicas no produce cefalea. Algunos autores han tratado de investigar si el consumo de analgésicos por sí mismo puede producir cefalea crónica en pacientes sin antecedentes de cefalea primaria. Se han realizado estudios en grupos de pacientes que tomaban analgésicos diariamente por dolor músculo-esquelético o procesos reumatológicos, no encontrando mayor prevalencia de cefalea crónica que en la población general (61,62) . Estos datos sugieren que los analgésicos por sí mismos no son causa de cefalea crónica en pacientes sin historia previa de cefalea, pero sí pueden empeorar la cefalea episódica contribuyendo a su cronicidad. El uso continuado del fármaco implicado conduce a un fenómeno de tolerancia y dependencia, y la supresión del mismo provoca una cefalea de rebote a modo de síndrome de abstinencia. La práctica clínica nos aporta datos suficientes como para afirmar que los fármacos utilizados en el tratamiento sintomático de la cefalea pueden causar cefalea por abuso de medicación (CAM) (50,63) , - 23 - Introducción aunque son poco claros los mecanismos precisos que conducen a esta patología. Son múltiples los factores que parecen jugar un papel importante, como la sensibilización central, la predisposición genética, factores conductuales, y son diversas las teorías acerca de los mecanismos implicados en la fisiopatología de esta enfermedad. A continuación expondremos algunas de ellas. 1.3.4.1. Predisposición genética La asociación entre abuso de analgésicos y cefalea ha sido estudiada en otros desórdenes diferentes a los de cefalea primaria. El abuso crónico de los mismos no incrementa la incidencia de cefalea en pacientes que no tienen una cefalea primaria, como es el caso de la migraña. Así por ejemplo, pacientes con artritis que toman elevadas cantidades de analgésicos de forma habitual, no muestran un incremento en la incidencia de cefalea 62 . Sin embargo, pacientes con migraña que tomen analgésicos si tienen más probabilidad de desarrollar CAM. Este encuentro fue reportado por Bahra, que observó que en pacientes que usaban analgésicos (62,5% usaban opioides) a diario por patología reumática, los que tenían migraña episódica desarrollaban CAM en un más ato ratio que aquellos que no tenían cefalea 64 . La conclusión de diversas observaciones clínicas y estudios es que podemos considerar que la CAM está restringida a pacientes con desórdenes de cefalea. La base de esta afirmación podría ser una predisposición genética. En base a la evidencia epidemiológica, se ha propuesto una susceptibilidad hereditaria en la cefalea por abuso de medicación (CAM). El riesgo de padecer esta enfermedad se incrementa notablemente si existe historia familiar de CAM o de abuso de sustancias como drogas o alcohol. Recientemente, factores genéticos se han convertido en foco para la investigación de la fisiopatología de la cefalea por abuso. En este sentido, hay estudios genéticos que demuestran que el polimorfismo Val66Met en factores neurotróficos derivados del cerebro está relacionado con la CAM. También se ha implicado el alelo 10 del gen transportador de dopamina (DAT1). El polimorfismo Val66Met del gen BDNF y su implicación en la conducta de abuso de fármacos La cefalea por abuso de medicación (CAM) ha sido considerada como un desorden de conducta, en el que la predisposición biológica a desarrollar una cefalea crónica, interactúa con una conducta propensa a desarrollar un desorden de dependencia (65,66) . Las bases moleculares de la CAM son desconocidas, aunque existe la hipótesis de que este subtipo de cefalea podría estar mediado por la impulsividad cognitiva y compartir algunos mecanismos fisiopatológicos con la adicción a las drogas, como es la disfunción del sistema fronto-estriado y la sensibilización central al dolor inducida por el abuso de drogas 67 . - 24 - Introducción Basándose en esta hipótesis, parece que el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), tiene un papel importante en la CAM, debido a su participación en la sensibilización central del dolor y su relación con los desórdenes relacionados con las sustancias (68,69) . Se trata de un miembro de la familia de las neurotrofinas, un grupo de factores de crecimiento polipeptídicos, que influyen en la diferenciación y supervivencia neuronal en el desarrollo del sistema nervioso. El BDNF está involucrado en la potenciación a largo plazo (LTP), también en los mecanismos de aprendizaje y memoria. Además, se ha demostrado que tiene un papel patogénico en la transducción del dolor y la sensibilización, en la epilepsia, y en los desórdenes neuropsiquiátricos 70 . El gen BDNF, localizado en el cromosoma 11, codifica para pro-BDNF, que posteriormente es transformado a su forma madura 68 . Recientemente, en este gen se ha observado un polimorfismo de un sólo nucleótido (SNP) 196G>A, que consiste en una sustitución de valina por metionina en el codón 66 (Val66Met) de la proteína pro-BDNF, lo cual muestra una relevancia funcional, ya que parece reducir la actividad de BDNF 70 . La variante Val66Met afecta a la anatomía, cognición y conducta en adultos 70 y conduce a un deterioro de la memoria 68 , susceptibilidad para el síndrome obsesivo-compulsivo, la comida, el abuso de sustancias y los desórdenes del estado de ánimo (69,71-73) . El abuso de analgésicos es una característica que define a la CAM, y por esta razón, esta dolencia ha sido relacionada con síndromes de comportamiento asociados al abuso de sustancias 74 . Existe la evidencia de que la tendencia al uso/abuso de sustancias está asociada al polimorfismo BDNF en el alelo A 69 . Con estos antecedentes, se realizó un estudio para analizar la frecuencia del genotipo Val66Met en una muestra de pacientes con CAM, y se compararon sus características clínicas entre individuos homocigotos para el alelo G (G/G) y portadores del alelo A (no-G/G) 75 . El objetivo era confirmar la hipótesis de que el alelo A del polimorfismo BDNF, interfiere en la cefalea por abuso de medicación, buscando diferencias clínicas y psiquiátricas entre los dos grupos, principalmente en el consumo mensual de fármacos, que es a la vez el sello clínico de la enfermedad, y la principal característica del desorden de abuso. El grupo de pacientes portadores del alelo A (no-G/G) mostró un cuadro más severo, con mayor consumo de analgésicos en los 3 meses previos, por lo que esto demuestra de algún modo que este polimorfismo está involucrado, como un factor independiente, en la fisiopatología de esta cefalea. Considerando la asociación entre Met66 pro-BDNF y una reducción en la actividad de BDNF 70 , se puede especular que una menor actividad de BDNF es un factor de empeoramiento para la CAM. Si la CAM es considerada como un desorden de abuso de fármacos, se podría establecer una asociación entre el polimorfismo Val66Met y la adicción a sustancias 70 . Con todo esto, podríamos afirmar que la CAM es, en gran parte, un desorden de abuso de sustancias, y no sólo una complicación de la cefalea primaria preexistente. Metabolismo de la dopamina y su relación con la cefalea crónica con abuso de medicación - 25 - Introducción El sistema dopaminérgico participa en una red de vías descendentes de modulación nociceptiva en el cerebro, y debido a su papel crucial en el sistema límbico, está también involucrado en el componente afectivo de la percepción del dolor. Además, está implicado en el sistema de recompensa y mecanismos de refuerzo en relación a la adicción a las drogas. La predisposición genética al abuso de drogas ha sido asociada al polimorfismo de genes, tales como el gen del receptor para dopamina (DRD4) (76,77) , el gen del transportador de dopamina (DAT) (78,79) , y los genes de los enzimas catecol-orto-metil-transferasa (COMT) y monoaminooxidasa A (MAO A) (76,85) , todos ellos relacionados con la regulación de la transmisión dopaminérgica. El gen DRD4 codifica un tipo de receptor de dopamina, que se expresa preferentemente en las áreas mesolímbica y meso cortical, que representa la diana de los nuevos fármacos antipsicóticos 86 . El gen DAT codifica una proteína responsable de la recaptación presináptica de dopamina, y es diana de psicoestimulantes, tales como cocaína y anfetaminas 87 . Los genes COMT y MAO A codifican para enzimas involucrados en el metabolismo de degradación de las aminas biológicas (88,89) . La cefalea crónica diaria presenta una predisposición genética 90 y a menudo está asociada al abuso de fármacos 91 . Además, se ha reportado una asociación genética entre el dolor migrañoso con la ansiedad y la depresión mayor, relacionado con el polimorfismo del receptor D2 de dopamina 92 . Es por eso que los genes relacionados con el metabolismo de la dopamina son unos candidatos interesantes para explorar la implicación genética en la cefalea crónica con abuso de fármacos (CAM). Con el propósito de analizar por separado las posibles implicaciones genéticas tanto en la migraña pura como en la cefalea crónica con abuso de fármacos, se realizó un estudio 93 , analizando tres grupos de población: uno afectado de migraña crónica con abuso de fármacos (CAM), otro afectado de migraña episódica sin aura y sin abuso de fármacos (migraña pura), y un grupo sin cefalea y sin abuso (grupo control). En estos grupos se analizó la posible asociación genética entre el polimorfismo funcional de 4 genes implicados en el metabolismo de la dopamina (los genes DRD4, DAT, COMT y MAO A) y su cefalea. No se encontró diferencias significativas en las distribuciones alélicas o genotípicas de los genes COMT Y MAO A, por consiguiente, no parecen estar implicados ni en la migraña ni en cefalea crónica con abuso de fármacos. Sin embargo, una vez se analizaron las distribuciones alélicas y genotípicas obtenidas para los genes DRD4 y DAT, estas sí mostraron diferencias significativas. Del análisis de los resultados se concluyó que el gen DRD4 sí parece estar implicado en la predisposición genética en la migraña episódica sin aura y sin abuso de medicación, pero no en la cefalea crónica con abuso, principalmente porque se encontró una sobre representación del alelo 4 - 32 - Introducción las drogas de abuso y fármacos para el dolor parecen activar vías comunes 137 . La exposición a drogas de abuso o a factores estresantes de corta duración produce una modificación celular similar en la sinapsis excitatoria del área tegmental ventral (VTA), un área cerebral que tiene neuronas de dopamina, las cuales proyectan al núcleo estriado ventral 138 . La sensibilización central podría ser considerada como un proceso de plasticidad funcional, que resulta de la activación de diferentes cascadas intracelulares de kinasas. Este proceso provoca la fosforilación de los principales receptores y canales de membrana, e incrementa la eficacia sináptica. Estos mecanismos se parecen a la cascada de procesos bioquímicos implicada en el proceso de potenciación a largo plazo (LTP) (139-141) (Figura 6). El primer proceso que da lugar a los diferentes cambios bioquímicos que inducen plasticidad sináptica y sensibilización central es el incremento extracelular en los niveles de glutamato (139-141) (Figure 6). En efecto, un significativo incremento en los niveles de glutamato fue detectado en el fluido cerebroespinal de pacientes con formas crónicas de cefalea, en comparación con los controles, aunque no se observaron diferencias significativas entre pacientes con y sin abuso de analgésicos 142 . Por lo tanto, una cuestión interesante que necesita ser aclarada en futuros estudios es si la sensibilización en la migraña crónica o cefalea tensional crónica sin abuso de drogas y la sensibilización en CAM comparten o no similares mecanismos patógenos. La cascada de eventos implicada en la plasticidad sináptica también involucra cambios en los niveles intracelulares de calcio, y la formación de óxido nítrico (NO) (139-141) (Figura 6). Curiosamente, se han medido anormalidades en todos esos parámetros en las plaquetas de pacientes que padecen cefalea crónica, en particular en pacientes con CAM 143 . La sensibilización central y el almacenamiento de información a nivel celular también requieren cambios a nivel transcripcional. Diversas y diferentes cascadas intracelulares de transducción de la señal convergen sobre la proteín kinasa activada por mitógeno (MAPK). Su activación es un interruptor maestro para la regulación de los productos de los genes clave (139-141) (Figura 6). - 33 - Introducción Figura 6. Mecanismos moleculares y celulares potencialmente involucrados en el proceso de sensibilización de la CAM 67 . Entradas glutamatérgicas corticales y dopaminérgicas mesencefálicas convergen sobre la neurona postsináptica estriada activando sus respectivos receptores. La secreción de serotonina 5-HT desde la neurona presináptica actúa sobre receptores en el terminal presináptico dopaminérgico para controlar la secreción de dopamina y también actúa activando los receptores serotoninérgicos en la neurona postsináptica. La activación de canales de calcio de alto voltaje de varios tipos (N, P/Q y L) en los terminales presinápticos regula la secreción de neurotransmisores en esos terminales y la activación de esos canales en la neurona postsináptica conduce a un incremento en los niveles intracelulares de calcio, lo cual también es regulado por canales de calcio controlados por receptores de glutamato (AMPA y NMDA) o receptores D2 de dopamina. El nivel de calcio intracelular es de crucial importancia para la regulación de la activación de la protein kinasa C (PKC). Por el contrario, la activación de la protein kinasa A (PKA) es modulada por receptores D1 de dopamina y por receptores 5-HT. El óxido nítrico (NO) activa a la protein kinasa G (PKG), la cual interactúa con la protein kinasa A (PKA). Ambas PKA y PKC convergen para regular la protein kinasa activada por mitógeno (MAPK), la cual, a su vez, produce la activación de factores de transcripción nuclear, desencadenando la transcripción de genes de expresión temprana y genes de respuesta tardía. - 34 - Introducción Por lo tanto, la sensibilización central podría ser considerada como un proceso de plasticidad funcional, que resulta de la activación de diferentes cascadas intracelulares de kinasas. En resumen, la cefalea por abuso de medicación implicaría una serie de procesos fisiopatológicos como son la hiperexcitabilidad cortical y el aumento de la sensibilización periférica y central. De esta forma, estos mecanismos serían los responsables de transformar una migraña crónica o cefalea tensional crónica en CAM, debido al abuso de medicación. 1.3.5. Etiopatogenia de la CAM y de la cronificación de la migraña 1.3.5.1. El abuso de medicación en la cefalea El abuso de medicación sintomática es la causa principal de la cronificación de la migraña así como del desarrollo de la cefalea por abuso de medicación. Se ha considerado que es decisiva para la transformación de una cefalea episódica en crónica. No es raro que los pacientes portadores de cefaleas crónicas paulatinamente vayan incrementando la dosis y la frecuencia del fármaco hasta ocasionar una verdadera dependencia, considerándolo como una situación normal y no manifestándolo al médico si éste no lo pregunta intencionadamente. El efecto paradójico de que los analgésicos pueden aumentar la frecuencia de las cefaleas ha sido ampliamente descrito. El consumo mantenido de fármacos analgésicos provoca ineficacia de los tratamientos profilácticos, mejorando sensiblemente los episodios de dolor al suspenderlos. La causa más frecuente de abuso de analgésicos es la automedicación del paciente, ya sea por cefalea persistente, una inadecuada dosificación o el uso en forma profiláctica por temor a que se presente el dolor, todo esto unido a la abundante propaganda comercial en todos los medios y la facilidad para adquirirlos. 1.3.5.2. Medicación sintomática de abuso. Los analgésicos simples, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los triptanes, los ergóticos, los opioides y los analgésicos combinados, son los fármacos más implicados en la CAM. Conocer el tipo de fármaco de abuso es fundamental, ya que se sabe que hay algunos que necesitan de menor tiempo de exposición y menores dosis para inducir CAM, que en orden decreciente son triptanes, ergóticos, opioides y analgésicos 144 . En muchos pacientes, es difícil identificar una única sustancia causante, ya que el 90% de los pacientes toman más de un compuesto a la vez, y cada uno de estos compuestos puede inducir cefalea. El empeoramiento de la cefalea previa en aquellos pacientes que consumían frecuentemente - 35 - Introducción ergóticos fue inicialmente descrito por Horton y Peters en 1951, describiendo una cefalea crónica intratable en estos pacientes con historia de migraña (33,34) . En los años ochenta distintos autores (27, 145-146) demostraron que los analgésicos también contribuyen al desarrollo de formas crónicas de cefalea, apareciendo el concepto de cefalea por abuso de analgésicos o cefalea de rebote (147,148) . Ya entonces se describieron fenómenos de abstinencia tras la retirada brusca de los mismos y pérdida de eficacia de la medicación preventiva si persistía el consumo (149,150) . Durante mucho tiempo se les ha atribuido a los ergóticos y a las combinaciones de analgésicos mayor facilidad para inducir esta cefalea. Sin embargo, según se ha ido universalizando el uso de triptanes, se ha visto que éstos tienen capacidad para provocar este problema de forma incluso más precoz y con dosis menores 151 . En los últimos años, también los triptanes, importante novedad terapéutica en el tratamiento de la migraña, tanto de primera como de segunda generación, han demostrado su papel en el mantenimiento y/o agravamiento de la cefalea preexistente (152,153) . Katsarava y colaboradores observaron que, para causar CAM, se requiere de una menor dosis mensual de triptanes, dentro de los fármacos que la provocan, mientras que, de los analgésicos, se requiere un consumo mensual más elevado (98,154) . El período medio de inducción y la dosis mensual necesaria para inducir CAM es menor para los triptanes (1,7 años); más largo para los alcaloides que ergóticos (2,7 años) y aún mayor para los analgésicos (4,9 años) 59 . Los pacientes cefaleicos que consumen con frecuencia ácido acetilsalicílico (AAS), acetaminofén o derivados ergóticos muestran un empeoramiento de su cefalea, que es conocido como cefalea de rebote. Es frecuente la aparición de esta cefalea de madrugada, fundamentalmente en pacientes que abusan de derivados ergóticos, debido a la caída de niveles plasmáticos. Este tipo de cefalea sólo se produce en pacientes cefaleicos. El abuso de analgésicos, por otras patologías, en pacientes sin antecedentes de cefalea, no produce cefalea de rebote. Algunas sustancias son más propensas a causar adicción, ya sea por el efecto analgésico como por la recompensa cefálica, proporcionando cierta sensación de bienestar, como es el caso de los barbitúricos y los opiáceos. El uso de fármacos que conducen a la cefalea por abuso de medicación, varía sustancialmente de un país a otro, y está influenciado por factores culturales. En un estudio realizado en Estados Unidos en 1990, se vio que los analgésicos conteniendo butalbital (un barbitúrico de acción corta), cafeína y aspirina con o sin codeína, resultaron ser los candidatos líderes para el desarrollo de CAM 148 . En 1993, Robinson realiza un estudio en Canadá y estima que el 90% de los pacientes migrañosos abusan de medicamentos, y la cefalea de rebote se presenta en el 1.5% de los mismos, por el uso excesivo de analgésicos o ergotamina 51 . Hasta mediados de la década de los 90, la combinación de analgésicos con codeína o cafeína, o ergóticos combinados con codeína fueron la terapia para cefalea más común en muchos países europeos (155-157) , pero este marco experimentó un cambio con la introducción de triptanes y la - 36 - Introducción retirada de los ergóticos en algunos países. La cefalea por abuso inducida por sumatriptán se observó en pacientes que previamente habían abusado de ergotamina (153,158) , y más tarde fue reportada en pacientes que tomaban naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán (159,160) . Hoy en día no hay duda de que todos los triptanes disponibles pueden causar CAM. Un estudio prospectivo de 96 pacientes con CAM realizado en Alemania entre 1999 y 2001, mostró las características de la CAM en relación a diferentes fármacos, en el cual el abuso de triptanes causaba cefalea por abuso de medicación en más número de casos que el abuso de ergóticos 59 . Este encuentro refleja que, a pesar del alto coste, los triptanes se han convertido en unos fármacos ampliamente usados y sugiere que pueden convertirse en la causa más común de CAM. En un estudio epidemiológico sobre CAM llevado a cabo en España en 2004, el 34,7% abusaba de analgésicos simples (el más frecuente el paracetamol), seguido de medicaciones que contenían ergóticos (22,2%), opioides (12,5%) y triptanes (2,7%), mientras que el resto (27,8%) abusaba de diferentes combinaciones de fármacos 161 . Zeeberg y colaboradores en 2006 realizaron un estudio de cohorte en Dinamarca, en 216 pacientes con CAM, de los cuales un 42% combinaban diferentes analgésicos, 29% consumían analgésicos simples, 20% triptanes, 6% opioides y 4% ergotamina 162 . Imai y colaboradores realizaron un estudio retrospectivo en 47 pacientes con CAM de Japón en 2007, donde el 80.9% utilizaban más de un medicamento, 8.5 % analgésicos simples y 2.1% ergotamina 163 . Estudios más recientes, como el realizado por Grande en 2011 en Noruega, muestra que un 73% de los pacientes con CAM abusaban de analgésicos simples; un 19%, de analgésicos combinados; un 6%, de triptanes y un 1% de múltiple clase de fármacos sintomáticos 164 . Un estudio danés llevado a cabo por Shah en 2013 mostró que el 42% de los pacientes con CAM abusaban de varias clases de fármacos; el 30,7%, de analgésicos simples; el 17,6%, de triptanes; el 6,8%, de opioides y el 3% de ergóticos 165 . En su estudio en China en 2014, Fan reportó que el 87% de los pacientes con CAM abusaba de analgésicos combinados; el 10% de múltiple clase de fármacos y el 3% de analgésicos simples 166 . En 2016, Bottiroli ha reportado que entre sus pacientes con CAM en Italia, el 28,3% abusaba de analgésicos combinados; el 26,9%, de triptanes; el 24,3%, de analgésicos; el 17,8%, de múltiple clase de fármacos; el 1,7%, de ergotamínicos y el 0,87%, de opioides 167 . 1.3.5.3. Abuso de triptanes Aunque se han propuesto multitud de hipotéticos mecanismos para la migraña, incluyendo la depresión cortical, vasodilatación, extravasación de proteínas plasmáticas, sensibilización de las aferencias nociceptivas durales, aún no está clara la fisiopatología de este desorden (168-171) . - 37 - Introducción Estudios en pacientes migrañosos mostraron que las crisis pueden ser inducidas por la administración de un donador de óxido nítrico (NO) como nitroglicerina, y este proceso se acompaña de un incremento de los niveles sanguíneos de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que está directamente relacionado con la severidad del dolor (172-174) . Existe una evidencia substancial de que el NO es un importante mediador que contribuye a la patogénesis de la migraña (175-177) . Es sintetizado por tres isoformas diferentes de la sintasa de óxido nítrico (NOS), la neuronal, la endotelial y la inducible 178 . La presencia de óxido nítrico en tejido del sistema nervioso central y periférico es debida fundamentalmente a la NOS neuronal 179 . El incremento de la síntesis de NO por parte de la NOS neuronal en la médula espinal induce la sensibilización espinal, y mejora la actividad de las vías espinales del dolor (180-183) . Por otro lado, muchos estudios demostraron que la inhibición de la NOS neuronal reduce la sensibilización central en modelos animales de dolor neuropático e inflamación (184-187) . Independientemente del mecanismo de iniciación de las crisis de migraña, se piensa que la activación de neuronas aferentes primarias media el dolor e inicia el proceso que conduce a la alodinia cefálica y extracefálica, a menudo observada en los pacientes (188-190) . La sensibilización de células postsinápticas en las vías del dolor puede explicar la alodinia cutánea asociada a la migraña que tiene lugar en regiones fuera del área craneofacial (188,191-192) . Aunque los mecanismos que subyacen a la CAM son desconocidos, la evidencia indica que debe de estar asociada a la sensibilización central (154,42) . En este sentido, la alodinia cutánea representa un marcador clínico importante de dicha sensibilización (193-195) . Los migrañosos presentan una mayor prevalencia de alodinia cutánea que los pacientes con otras cefaleas no migrañosas 196 . Además, los pacientes con CAM y migraña crónica muestran una prevalencia más elevada de alodinia en comparación con los pacientes con migraña episódica (45,197) . Los triptanes son a menudo el tratamiento de elección para la migraña moderada a severa. Son principalmente agonistas de los receptores 5-HT1B/1D de la serotonina, pero pueden tener una actividad menor frente a los receptores 5-HT1A y 5-HT1F (10,198-199) . Se les atribuyen tres efectos farmacológicos básicos: a) vasoconstricción de los vasos sanguíneos cerebrales, que revierte la vasodilatación responsable del dolor inducido por la migraña; b) inhibición neuronal periférica y c) inhibición de la liberación de neuropéptidos y de la inflamación neurogénica en el complejo trigeminocervical (10,198-199) . Se desconoce cuál de estos efectos es el principal responsable de la actividad antimigrañosa (10,198) . Como decimos, se ha sugerido que inhiben la secreción de neurotransmisores pronociceptivos, incluyendo al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), a través de receptores presinápticos de serotonina (5-HT) 1B/1D, a nivel de aferencias trigeminales, y previniendo el desarrollo de sensibilización central si son administrados en el curso temprano de la crisis (194,200-203) . Sin embargo, su uso frecuente puede inducir cefalea por abuso de medicación (CAM) (50,204-205) y se ha demostrado que supone un riesgo elevado para la transformación de la migraña episódica en - 38 - Introducción crónica (50,205-207) . Los pacientes con abuso de triptanes generalmente desarrollan una cefalea por abuso de medicación idéntica a las crisis de migraña episódica, o simplemente reportan un incremento en la frecuencia de la migraña 59 . Existen diversos estudios que relacionan el abuso de triptanes con la cronificación de la migraña y con el desarrollo de la CAM. Así por ejemplo, De Felice y colaboradores en 2010 demostraron que la exposición persistente de ratas a sumatriptán o naratriptán por un periodo de 6-7 días conduce a un estado denominado como “sensibilización latente inducida por triptanes”, que se caracteriza por un persistente aumento del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y en menor medida, la sustancia P, a nivel de la inervación de la dura madre 208 . Por otro lado, exploraron la posibilidad de que la exposición a triptanes pudiese modular la expresión de la NOS neuronal en las aferencias durales y que la actividad de dicho enzima promoviese la excitabilidad aumentada que se observa en ratas con sensibilización latente inducida por triptanes. Observaron que la exposición a sumatriptán incrementaba la expresión de NOS neuronal por parte de líneas neuronales trigeminales, que fue particularmente evidente en aferencias durales que además expresan CGRP. La regulación al alza de NOS neuronal en las aferencias trigeminales durales perduró más allá del periodo de tratamiento con triptanes, lo que sugiere que estos persistentes cambios neuroplásticos deben de promover la excitabilidad neuronal incrementada. Este concepto fue apoyado por la reversión y prevención de la hipersensibilidad la estrés que tuvo lugar mediante inhibición de la NOS neuronal, pero no de la NOS endotelial o de la inducible. Quizá lo más importante es que este incremento de NOS neuronal inducido por triptanes fue marcadamente localizado en fibras que expresan CGRP, sugiriendo un potencial nexo funcional entre la actividad de este neuropétido y la del enzima NOS neuronal a nivel de las aferencias durales. Esta observación es consistente con la hipótesis propuesta por Olesen en 1993, que sugiere un rol causal para el óxido nítrico en la iniciación y mantenimiento de la migraña 209 . Además, la exposición a triptanes provocó un estado de alodinia cutánea generalizada durante el periodo de infusión de los mismos, que fue revertida por un inhibidor selectivo de la NOS neuronal (NXN-323). Estos datos sugieren que la transformación de la migraña de episódica a crónica involucra la sensibilización de vías sensoriales trigeminales, y que el abuso de medicación aguda tal como triptanes no es sólo un factor de riesgo para esta transformación, ya que los mecanismos que conducen a la CAM pueden ser similares a los de la cronificación de la migraña. 1.3.5.4. Abuso de opiodes Los fármacos analgésicos opioides son utilizados para suprimir el dolor de intensidad de moderada a severa, actúan a nivel del sistema nervioso central. El prototipo de estos fármacos es la morfina. Además de sus propiedades analgésicas, poseen propiedades euforizantes que contribuyen al efecto - 39 - Introducción analgésico. Suelen dividirse en aquellos alcaloides de origen natural, derivados del opio, agentes semisintéticos, y compuestos sintéticos. Interactúan con receptores opioides, que son de varios tipos: mu, delta y kappa y están localizados en el sistema nervioso central (cerebro, tronco cerebral y áreas medulares), vías sensitivas periféricas, y otros territorios (plexo mientérico y médula adrenal). A nivel central aferente, la activación de los receptores espinales (neuronas de las láminas I y V y terminaciones somatosensoriales primarias del asta posterior), inhibe la entrada de impulsos procedentes de las fibras aferentes somatosensoriales (fibras C). La activación de receptores supraespinales en el bulbo (núcleo magno del rafe) y mesencéfalo (sustancia gris periacueductal), inhibe la actividad aferente vehiculada por la vías espino-mesencefálicas. A nivel central eferente, en las terminales presinápticas de la sustancia gelatinosa de Rolando (láminas II de Rexed), la activación de los receptores inhibe la liberación de glutamato, ATP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia P por las fibras aferentes C. En los terminales postsinápticos, la activación de los receptores aumenta la conductancia para el K (hiperpolarización de la terminal postsináptica) e inhibe la activación de las neuronas de segundo orden inhibiendo la transmisión ascendente (210,211) . Además, mediante la activación de los receptores del sistema límbico y córtex adyacente, los opioides disminuyen la capacidad para integrar el componente emocional subjetivo que acompaña al dolor. Es bien conocido que la tolerancia y la dependencia se desarrollan tras la exposición prolongada a opioides y contamos con una extensa literatura de los mecanismos neuronales involucrados en estos fenómenos (212-215) . Más recientemente, se ha demostrado en animales y sugerido en algunos estudios humanos, una consecuencia no deseada del uso de opioides que podría reducir su eficacia, la denominada hiperalgesia inducida por opioides (HIO) 216 . Se ha definido, mediante estudios animales preclínicos, como una reducción del umbral del dolor tras la exposición prolongada a opioides 217 . En el contexto clínico, se traduciría como el incremento de la sensibilidad a estímulos dolorosos o una exacerbación general del dolor en ausencia de nuevo daño tisular como consecuencia de la ingesta de opioides 216 . Se ha visto que la activación neuroinmune y la neuroinflamación juegan un importante papel en la patogénesis de la HIO 218 . Tradicionalmente, el entendimiento del dolor se ha enfocado casi exclusivamente sobre neuronas, ya que los circuitos neuronales son fundamentales en el procesamiento, integración y transmisión de las señales nociceptivas 219 . Reconocer la importancia de las interacciones neuroinmunes ha supuesto un avance en la comprensión del procesamiento nociceptivo 220 . En las dos últimas décadas, la evidencia ha demostrado que los astrocitos y la microglía, junto a las neuronas, juegan un papel vital en la modulación del dolor (221-223) . La activación de los astrocitos y/o de la microglía se traduce en un incremento en la producción de mediadores inflamatorios tales como citoquinas proinflamatorias, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, prostaglandinas…, que van a incrementar la excitabilidad neuronal tanto directa como indirectamente 224 , ya que además de los efectos neuronales, estos mediadores proinflamatorios también van a estimular más células gliales, generando un efecto de retroalimentación positiva. Una vez desaparece el estímulo doloroso, la evidencia experimental sugiere que la microglía - 40 - Introducción permanece “preparada” en un estado de sensibilización, en el cual no producen activamente sustancias proinflamatorias, sin embargo, presentan una respuesta aumentada a estímulos posteriores, incrementado la liberación de citoquinas y con dolor exagerado (225-227) . Los receptores tipo toll son una familia de receptores de patrón de reconocimiento en la inmunidad innata, que responden a una gran variedad de ligandos relacionados con el daño tisular y derivados de patógenos 228 . El receptor toll 4 (TLR-4), que se expresa fundamentalmente en la microglía, contribuye a la activación de estas células 229 . Existe una clara señalización neuronal-glial a través del receptor toll 4 (TLR-4), que debe de tener un rol causal en la iniciación y mantenimiento del dolor (230-233) . Es emergente la evidencia de que el dolor crónico humano está asociado a un incremento de la sensibilidad a TLR-4. La exposición a opioides provoca la activación glial, la cual se sabe que es opuesta a la analgesia opioide y aumenta los efectos adversos como tolerancia, dependencia y depresión respiratoria. Curiosamente, esta activación glial mediada por opioides tiene lugar a través de la activación de receptores TLR-4 224 . Estudios preclínicos han demostrado que la administración de morfina produce analgesia a través de receptores neuronales m-opioides, y por otro lado, activa células gliales a través de receptores TLR- 4, promoviendo la producción de mediadores neuroexcitatorios 234 . Sabemos que la cefalea resultante del abuso de opioides es una complicación específica para pacientes con cefalea preexistente (62,64) . La amplia mayoría de los pacientes con CAM, han padecido primero migraña episódica o cefalea tensional 154 , en oposición a otras formas de cefalea primaria 235 . Se postula que esta propensión selectiva a desarrollar CAM en estos pacientes pueda deberse a una alteración de la señalización central inmune proinflamatoria, o a la presencia de sensibilización central subyacente, que los hace particularmente susceptibles a los efectos de la activación glial inducida por opioides. En modelos de estudio preclínico observamos un papel importante de las interacciones neuronales a la glia en el dolor migrañoso, ya que durante el mismo las células gliales secretan todo un rango de citoquinas inflamatorias, tales como IL-1b, IL-6 y fractalquina, al ser expuestas al CGRP (producto secretado por las neuronas durante estas crisis) 236 . La activación glial resultante de la secreción de CGRP y de la exposición a opioides es probablemente mayor que la causada sólo por la acción del CGRP, lo que explica la exacerbación del dolor migrañoso por el abuso de opioides. La secreción de citoquinas y otros mediadores proinflamatorios por esta activación glial parece tener un rol fundamental en la transformación de la cefalea de episódica en crónica en general, y en el desarrollo de CAM en particular 237 . Es probable que la cefalea por abuso de opioides esté relacionada con la HIO, por la activación glial en población susceptible, y que el abuso de opioides conduzca a cefalea crónica sólo en pacientes con cefalea preexistente, ya que las células gliales de pacientes con cefalea deben de estar preparadas para la activación, bien por la repetida exposición a señales nociceptivas propia de esa condición cefaleica, bien por una inmunidad anormal subyacente. - 41 - Introducción 1.3.5.5. Abuso de analgésicos Los AINE constituyen el primer escalón en el tratamiento farmacológico de las cefaleas. Todos ellos inhiben la síntesis de prostaglandinas (bloqueando la actividad de las ciclooxigenasas) y la inflamación neurogénica del sistema trigeminovascular. No parecen existir diferencias sustanciales entre los distintos AINE sobre su eficacia como antimigrañosos. Puesto que carece de acción antiinflamatoria, el paracetamol se considera algo menos eficaz que los AINE en el tratamiento de la migraña. Sin embargo, el consumo crónico de estos fármacos puede provocar el deterioro paradójico de la cefalea en migrañosos y el desarrollo de la cefalea inducida por analgésicos. La serotonina (5-HT) es el neurotransmisor más involucrado en la modulación del dolor. Su secreción a través de los núcleos del rafe y posterior distribución por la médula espinal se piensa que supone un papel importante en el control central del dolor. Algunos estudios indican que la eficacia antinociceptiva de varios analgésicos, tanto narcóticos como no narcóticos, depende de la integridad del sistema serotoninérgico central. Se ha observado un incremento en los niveles de 5-HT tisular tras la administración de analgésicos. Pini y colaboradores mostraron que la administración de paracetamol podría incrementar los niveles de 5-HT en corteza cerebral y protuberancia (238,239) . Además, se ha observado este mismo incremento tisular en médula espinal tras la administración sistémica de diclofenaco 240 . El papel de la serotonina en la eficacia de los analgésicos no narcóticos ha sido confirmada mediante observaciones de que la interferencia con el sistema 5-HT produce una disminución de su eficacia (238,240) . Sin embargo, aún no está claro el papel del sistema 5-HT en la eficacia del uso crónico de estos fármacos. Srikiatkhachorn y colaboradores observaron que las plaquetas de pacientes con cefalea por abuso de analgésicos contenían un nivel significativamente más bajo de 5-HT, pero expresaban una mayor densidad de receptores 5-HT 2A en comparación con las plaquetas de pacientes con migraña (134,241) . La expresión de estos receptores en esas plaquetas se redujo tras la retirada de los analgésicos 242 . Estos encuentros sugieren un posible rol de la serotonina y sus receptores en la patogénesis de la cefalea por abuso de analgésicos, y es crucial investigar si esos cambios también tienen lugar en el sistema nervioso central. Este mismo investigador llevó a cabo otro estudio experimental de modelo animal para investigar los efectos del paracetamol (acetaminofeno) sobre varios parámetros relacionados con la serotonina en el sistema nervioso central, con el objetivo de demostrar, por un lado, los cambios en el sistema serotoninérgico central tras la exposición a analgésicos, y por otro, la correlación entre el sistema serotoninérgico y la eficacia de los analgésicos no narcóticos 243 . Tras 15 días de exposición, el paracetamol provocó la regulación a la baja del receptor 5-HT 2A así como una regulación al alza del transportador de 5-HT en la corteza frontal, siendo estos cambios más evidentes con respecto a los controles para los animales con mayor dosis de fármaco. En animales con la mayor dosis de paracetamol, se observó un mayor grado de plasticidad tanto a nivel - 48 - Introducción las mujeres sobre los hombres, con la edad avanzada, y en poblaciones psiquiátricas 270 . En la apnea obstructiva del sueño se producen episodios repetidos de obstrucción completa o parcial de la vía aérea superior durante el sueño, que se asocia por lo general con ronquido, episodios cíclicos de hipoxia e hipercapnia cuando se obstruye la vía aérea, interrupciones del sueño que conducen a la fragmentación del mismo, y somnolencia diurna 269 . Una extensa revisión epidemiológica de trastornos respiratorios del sueño ha sido reportado por Redline, con unas estimaciones de prevalencia de la apnea obstructiva del sueño que indican que un mínimo del 3% de la población adulta se ven afectados, con un aumento de la prevalencia asociada al sexo masculino, la obesidad, la edad avanzada y el consumo de tabaco 271 . Los movimientos periódicos de las extremidades se caracterizan por movimientos estereotipados y repetitivos de las extremidades que perturban el sueño 269 . Esta condición afecta al 5% de la población adulta, se sabe que su prevalencia aumenta con la edad avanzada y ciertas condiciones clínicas, tales como neuropatía periférica, uremia, anemia ferropénica 272 . Cefalea como causa de un trastorno del sueño Actualmente se sabe que la cefalea y la estructura del sueño están recíprocamente relacionadas, por lo que la presencia de dolor puede alterar la estructura del sueño. Las cefaleas que con más frecuencia se asocian, con posible relación de causalidad, a un trastorno del sueño son la cefalea de tipo tensión crónica y la migraña crónica con/sin abuso de analgésicos, o depresión o ansiedad (273,274) . Estos trastornos son similares a los que se dan en sujetos con dolor musculoesquelético crónico, fibromialgia y depresión, e incluyen una disminución en el tiempo total de sueño, en la eficiencia del sueño y en el sueño de ondas lentas, así como despertares frecuentes y movimientos nocturnos incrementados, y se pueden dar tanto en niños como en adultos. El mecanismo de los trastornos del sueño en estas cefaleas crónicas se ha atribuido a la presencia de una depresión subyacente o trastorno por ansiedad. El insomnio, dentro del marco de un sueño no reparador, es casi siempre reportado por los pacientes con CAM. A menudo, es debido a la cafeína presente en analgésicos combinados o a un consumo excesivo de la misma, pero también puede deberse al síndrome de abstinencia por la retirada de los fármacos durante la noche. Los problemas del sueño están también relacionados con la depresión concomitante que padecen estos pacientes. Es refieran menor cantidad de horas de sueño, mayor dificultad en la conciliación y su continuación, sueño insuficiente y fatiga. Generalmente, el sueño mejora tras el abandono de la medicación de abuso. Se sabe que la medicación para la cefalea altera la estructura del sueño. La mayoría de los medicamentos recomendados para el tratamiento agudo de la migraña inhiben la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y además pueden afectar a la temperatura corporal, lo cual desempeña un papel relevante en la regulación sueño/vigilia 275 . Aunque hay pocos estudios de estos medicamentos y su repercusión en el sueño, una revisión de la literatura disponible por Drewes y Arendt-Nielsen concluye que el paracetamol no parece alterar la estructura del sueño en personas sanas 275 ; sin embargo, la aspirina y los AINE pueden alterar en cierta medida la fase REM y la fase de ondas lentas o sueño delta. - 49 - Introducción Algunos de los analgésicos combinados para la cefalea pueden contener cafeína, que es bien conocida su propiedad de retrasar y fragmentar el sueño 276 . En el caso de los triptanes y ergotamínicos, aunque no hay estudios disponibles para la evaluación de sus efectos sobre el sueño con el uso rutinario, si existen estudios en casos complicados de uso excesivo de medicamentos con triptanes 277 y ergotamina 278 , que muestran que el sueño es sumamente perturbado. En cuanto a la medicación profilática, también hay estudios al respecto de su repercusión en el sueño.Pese a que no han sido examinados específicamente en pacientes con cefalea, los beta bloqueantes, incluyendo propanolol y timolol han sido investigados con respecto al sueño; subjetivamente, se asocian con una mayor incidencia de insomnio y pesadillas, provocan los despertares durante el sueño y disminuyen la fase de sueño REM 279 . La amitriptilina se sabe que aumenta el tiempo total de sueño, pero puede incrementar los movimientos periódicos de las extremidades 279 . La amitriptilina, y casi todos los demás medicamentos antidepresivos suprimen el sueño REM, de manera que retrasan la instauración de esta fase y disminuyen su duración. El valproato sódico, como la mayoría de los medicamentos antiepilépticos, se sabe que aumenta el tiempo de sueño y disminuye la latencia de inicio del mismo. Por otro lado, hay alguna evidencia de que al menos a corto plazo, incrementa la fase de ondas lentas o sueño delta y disminuye la fase REM 279 . Paiva y colaboradores, utilizaron cuestionarios de evaluación del sueño en muestras de pacientes ambulatorios con cefalea. De los pacientes que relacionaron alteraciones del sueño con su cefalea, el 68% referían ser despertados por el dolor, el 82,1% manifestaban dificultad para conciliar el sueño, y el 46,4% referían falta de sueño. Observaron que eran frecuentes una serie de problemas relacionados con el sueño, como piernas inquietas, roncar, pesadillas, y hablar durante el sueño 280 . Además, llevaron a cabo estudios de diagnóstico del sueño en 25 pacientes con cefalea que se quejaban de dolor nocturno o matutino. Se identificó un trastorno del sueño en 13 pacientes, incluyendo la apnea obstructiva del sueño, movimientos periódicos de extremidades y fibrositis 281 . En un estudio, Kelman observa los patrones de sueño en una muestra de pacientes migrañosos y encuentra que la mitad de ellos revela dificultad para iniciar o mantener el sueño. Además, el 38% duerme una media de 6 horas o menos por noche, y existe, en coincidencia de este trastorno, un incremento significativo de la frecuencia y gravedad de las crisis, con un 71% de cefaleas matutinas 282 . En otro trabajo, Angeliki y colaboradores describen una asociación significativa entre la migraña y la dificultad para descansar. Los pacientes refieren padecer dificultades de toda la vida, sobre todo no dormir lo suficiente, problemas para conciliar el sueño y pesadillas de la infancia, en comparación con individuos que no padecen migraña 283 . Cefalea como consecuencia de un trastorno del sueño Por esta relación recíproca entre cefalea y sueño, se sabe que los cambios en el patrón del sueño - 50 - Introducción pueden precipitar o incrementar la cefalea. Trastornos del sueño, bien primarios (tales como síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de piernas inquietas, insomnio psicofisiológico y otros) o secundarios (síndromes de dolor crónico, depresión y/o ansiedad, abuso de analgésicos) pueden conducir al desarrollo de una cefalea de características inespecíficas que, o bien se presenta por la noche, o cuando el sujeto se despierta 284 . Se ha visto, sin conocerse la causa, que patrones de sueño alterados precipitan cefaleas recurrentes, tanto en adultos como en niños 285 . Varios estudios epidemiológicos apoyan esta asociación, aunque no permiten establecer una relación de causalidad. En un estudio poblacional en países europeos, se vio que el 7,6% de la población aquejaba, con frecuencia variable, una cefalea crónica matutina, asociada a determinados factores de riesgo, tales como insomnio, trastornos del ritmo circadiano, trastornos respiratorios durante el sueño, trastornos ansiosodepresivo y consumo de alcohol 286 . La cefalea puede ser precipitada por cambios en el patrón del sueño, tales como disminución o exceso de sueño en migrañosos (287,288) y en pacientes con cefalea tensional (288,289) . El movimiento ocular rápido durante la etapa REM del sueño ha sido específicamente relacionado con la cefalea. Hsu y colaboradores 290 llevaron a cabo estudios del sueño y mostraron que las migrañas durante el sueño tienen lugar preferentemente alrededor de la etapa REM. En esta etapa del sueño también se ha visto que tienen lugar la cefalea en racimos y la hemicrania paroxística 291 . No obstante, se ha visto que los ataques de migraña pueden verse aliviados durante el sueño 292 incluyendo la siesta 293 . 1.3.6.4. Otros procesos dolorosos Algunos cuadros dolorosos, por lo general musculoesqueléticos, son comórbidos con ciertas cefaleas, especialmente en edades jóvenes; el pronóstico de la cefalea es peor si existen dolores múltiples, y viceversa 294 . En cuanto a la edad adulta, tanto los estudios epidemiológicos prospectivos como los clínicos de corte transversal muestran que existe comorbilidad entre la migraña y otros dolores: los enfermos con cefalea tienen aproximadamente el doble de riesgo de padecer dolores musculoesqueléticos. No se conoce bien la razón de esta comorbilidad, pero se ha planteado que se podría tratar de una causalidad unidireccional (es decir, una enfermedad puede causar o agravar la otra) o bien que ciertos factores exógenos o endógenos, incluidos los genéticos, son comunes a ambos procesos y favorecen su aparición y desarrollo 295 , sin olvidar la existencia de una sensibilización central anormal. 1.3.7. Factores de riesgo - 51 - Introducción Diversos son los factores de riesgo que se han identificado con la cefalea por abuso de medicación. Las patologías comórbidas anteriormente descritas suponen importantes factores de riesgo para el desarrollo de CAM, como son las alteraciones del sueño, patología psiquiátrica y procesos dolorosos. Hay que destacar que para padecer CAM es fundamental la existencia previa de una cefalea primaria de base, como es principalmente la migraña o la cefalea tensional. Por otro lado, podemos hablar de un paciente con un perfil de riesgo elevado si reúne una serie de condiciones tales como sexo femenino, la obesidad, el abuso de cafeína, bajo nivel educacional y socioeconómico, el hábito alcohólico y tabáquico, entre otras. 1.3.7.1. Entidad de la cefalea primaria La mayoría de los expertos coinciden en que la CAM tiene lugar principalmente en pacientes que padecen una cefalea primaria como migraña o cefalea tensional. Curiosamente, pacientes con cefalea en racimos que abusan de triptanes, no suelen desarrollar CAM, ni tampoco pacientes con otras dolencias crónicas en la que se pueda dar el abuso de analgésicos (62,64) . Al estudiar la fisiopatología de la CAM, se ha visto como existe una predisposición fisiológica a la sensibilización central y periférica inducida por el abuso de medicación, tanto en pacientes con migraña como con cefalea tensional 67 . Diener y Dahlof llevaron a cabo un meta-análisis de 29 estudios con 2612 pacientes con CAM, el cual mostró un 65% de pacientes con migraña, un 27% con cefalea tipo tensión y un 8% de los pacientes presentaban cefaleas mixtas u otro tipo de cefaleas 53 . 1.3.7.2. Sexo femenino Existe una estrecha relación entre las hormonas sexuales femeninas y la migraña. La primera evidencia parte de estudios epidemiológicos que muestran que la incidencia de la migraña es igual en ambos sexos antes de la pubertad, pero es tres veces más frecuente en las mujeres tras la primera menstruación (menarquia). Así, aproximadamente el 25% de las mujeres en edad reproductiva sufre migraña frente al 8% de los varones, mientras que, después de la quinta década de la vida, la prevalencia es similar en ambos sexos. Otras evidencias que apoyan esta teoría son la existencia de la migraña menstrual, la mejoría de la migraña durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo y el hecho de que tanto los anticonceptivos como la terapia hormonal sustitutiva (THS) pueden modificar la frecuencia y la intensidad de la migraña. Esta relación entre los estrógenos y la migraña se da fundamentalmente en la migraña sin aura 296 . La mayoría de las mujeres migrañosas sufren un aumento de sus crisis durante la menstruación. La migraña menstrual suele aparecer en la segunda década de la vida, con un pico de prevalencia sobre los 40 años. Se habla de migraña menstrual pura cuando las crisis sólo se producen desde dos o tres días antes de comenzar el período hasta dos o tres días después de finalizado el mismo, en al menos - 52 - Introducción dos de cada tres ciclos menstruales y que no suceden en otros momentos del ciclo, que cumplen criterios de migraña sin aura de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS). Su frecuencia aproximada es del 10 al 14% de las pacientes con migraña, y en todos los casos se trata de migraña sin aura. Mucho más frecuente es la migraña asociada (o relacionada) con la menstruación, presente hasta en un 60% de las pacientes migrañosas. Se define como crisis de migraña sin aura, según los criterios de la IHS, que ocurre entre los dos días previos a la menstruación y los tres primeros días de ésta en al menos dos de cada tres ciclos menstruales, y además existen crisis en otros momentos del ciclo menstrual. Tanto la migraña menstrual verdadera como la migraña asociada a la menstruación son, por definición, migraña sin aura (74,297) . Muchas mujeres manifiestan que las crisis son más severas, más duraderas, y que responden peor al tratamiento, en comparación a las crisis no menstruales (298-300) . Durante la fase lútea caen las concentraciones de estrógenos y de progesterona, pero parece ser que el desencadenante principal de la migraña menstrual es la caída de estrógenos, independientemente de los valores de progesterona. Existe una relación estrecha entre los estrógenos y diversas sustancias en el sistema nervioso central, como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina y las endorfinas, que pueden desempeñar un papel en la patogenia de la migraña menstrual. Durante la menstruación también se han detectado valores elevados de prostaglandinas en el endometrio, que pasan a la circulación sistémica y pueden causar también cefalea. Durante el embarazo, entre el 60 y el 70% de las mujeres migrañosas experimentan una mejoría de sus cefaleas, fundamentalmente durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo, que es secundaria al aumento de estrógenos y de progesterona que se produce durante el mismo. La migraña puede empeorar en los meses previos a la menopausia (perimenopausia), pero después mejora o incluso desaparece hasta en dos terceras partes de las mujeres con historia previa de migraña. El resto de las pacientes no experimentan cambios o incluso empeoran de sus crisis durante este período. En un pequeño porcentaje de mujeres la migraña puede aparecer por primera vez después de la menopausia. Tanto los estrógenos como la progesterona tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Existen receptores de progesterona y estrógenos en el cerebro, tanto en estructuras corticales como subcorticales, que modulan la actividad de diversas sustancias implicadas en la génesis del dolor y que son la serotonina, la noradrenalina, el glutamato, el ácido γ-aminobutírico, la dopamina y las endorfinas. Además, en modelos animales se ha demostrado que los estrógenos y la progesterona tienen efectos directos sobre la neurotransmisión en el núcleo caudado del trigémino implicado en la génesis de la migraña 297 . Como sabemos, el sistema serotoninérgico es importante en la patogénesis de la migraña. Debido a que las hormonas ováricas juegan un importante papel en la síntesis, recaptación y degradación de la serotonina, teóricamente deberían de afectar a la migraña. Además, estas hormonas parecen también modular la expresión de genes y/o la afinidad de unión a los receptores de serotonina. El sistema noradrenérgico, también implicado en la modulación del dolor, está compuesto por siete grupos de neuronas (A1 a A7). Se ha demostrado que hay receptores de estrógenos (ERα y Erβ) en - 53 - Introducción los grupos de neuronas A1, A2 y A6 de rata y por ello sería de esperar que los estrógenos afectasen a este sistema (301,302) . El paso limitante en la producción de la noradrenalina lo ejecuta el enzima tirosina hidroxilasa y se ha demostrado que los estrógenos regulan al alza su expresión génica. Por otro lado, los estrógenos parecen afectar a varios subtipos de receptores adrenérgicos, de manera que en corteza de rata se ha visto que los estrógenos regulan a la baja los adrenoreceptores α2A/D presinápticos, provocando la disminución de la secreción de noradrenalina desde las vesículas presinápticas 303 . El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central, y actúa sobre dos tipos de receptores (los receptores NMDA y los no NMDA). Los estrógenos tienen un significativo efecto sobre el sistema glutamatérgico. La exposición aguda a estradiol incrementa los ratios de disparo de las células de Purkinje tras aplicación de glutamato por iontoforesis 304 . La exposición crónica a esta misma hormona incrementa el número y densidad de espinas dendríticas de las neuronas glutamatérgicas así como la sinapsis excitatoria en neuronas de hipocampo de rata (305-307) . Varios estudios han mostrado que este efecto estrogénico sobre las espinas dendríticas se debe a la inhibición de neuronas GABAérgicas por los estrógenos, ya que la inhibición de estas neuronas conduce a la activación de neuronas que secretan factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es el que induce la formación de nuevas espinas y de sinapsis funcionales, en particular, las glutamatérgicas (308-311) . Por otro lado, se piensa que el aumento de densidad de la espinas dendríticas más la mejora de la neurotransmisión de NMDA es necesario para inducir la potenciación a largo plazo (LTP) de las neuronas del hipocampo. Además, los mecanismos GABAérgicos juegan un pequeño rol en la potenciación inducida por los estrógenos. Son necesarios estudios adicionales para conocer si cambios similares pudiesen darse en el sistema trigeminal. Recordemos que la cronificación de la migraña y el desarrollo de la CAM tienen un mecanismo fisiopatológico de importante componente de plasticidad neuronal. En cuanto al sistema GABAérgico, el ácido gamma aminobutírico (GABA) es el más importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, y se han identificado tres tipos de receptores (el receptor GABA-A, el B y el C). Existe una alta concentración del GABA-B en la médula espinal y los agonistas de este receptor inducen analgesia. Las neuronas GABAérgicas están fuertemente moduladas por los esteroides ováricos. Los estrógenos pueden incrementar la ácido glutámico descarboxilasa, y así mejorar la secreción de GABA, así como regular al alza el número de los receptores GABA 312 . La alopregnanolona, un metabolito de la progesterona, incrementa el tiempo de apertura de los receptores GABA-A en las neuronas de la médula espinal de ratón, por lo que incrementa el efecto neuroinhibitorio de esas neuronas 313 . Los niveles corticales de GABA deben de variar durante las diferentes fases del ciclo menstrual. Epperson y colaboradores examinaron los niveles corticales de GABA en 9 mujeres menstruando con desorden distrófico premenstrual y 14 controles sanos. Las mujeres con ese desorden mostraron unos niveles corticales de GABA incrementados durante la fase lútea del ciclo menstrual (elevada progesterona/elevados estrógenos) en comparación con la fase folicular (elevados estrógenos/baja progesterona). El grupo control mostró resultados opuestos, con más elevados niveles corticales de GABA en la fase folicular que en la fase lútea 314 . - 54 - Introducción El sistema opioide es importante para el control del dolor y la regulación de la conducta reproductiva y las hormonas ováricas pueden modular este sistema. Existen tres tipos de receptores opioides: μ, κ, and δ, cuya distribución en el sistema nervioso central es altamente específica. La morfina y otros alcaloides opioides se unen a receptores μ e inducen analgesia 315 . Agonistas de receptores κ también tienen un efecto analgésico, pero pueden provocar disforia. Se ha reportado que la administración de un bolo de estrógenos provoca el incremento de los niveles de ARN m de encefalina en médula espinal de ratas hembra con respecto a los animales control 316 . En otro estudio, la administración de estrógenos y progesterona solos o en combinación no afectó al número total o a la afinidad de receptores μ en ratas hembras ooforectomizadas en la prueba de latencia del dolor, pero hubo un aumento en la afinidad de unión de estos receptores opioides en los demás grupos 317 . Por todo esto, la CAM que se desarrolla como una complicación de la misma por el uso excesivo de medicación, tiene una mayor incidencia en la mujer que en el hombre. En el caso concreto de la CAM, en una razón de 3.5:1 53 . La prevalencia de la migraña asociada a la menstruación oscila entre un 6-8 % en la población general. Un estudio holandés reportó una prevalencia del 8% de migraña asociada a la menstruación en mujeres de población general. La prevalencia de migraña asociada a la menstruación y migraña menstrual pura en un colegio de estudiantes de Serbia fue de 6,1% y 1,5% respectivamente 318 . La migraña menstrual es más común en mujeres migrañosas que en población general. La prevalencia de migraña menstrual pura en estas pacientes varía desde un 7-19%, mientras que la migraña asociada a la menstruación varía desde un 35-51% (319-324) . En 1952, Ogden llevó a cabo un estudio en USA y reportó que 31,1 % de mujeres consideraba la menstruación como la causa de sus cefaleas 325 . En un estudio inglés, Fry observó que la migraña estaba relacionada con la menstruación en un 23% de mujeres migrañosas 326 , y De Wit reportó la cifra de un 60% 327 . 1.3.7.3. Abuso de cafeína La cafeína es un componente presente en muchos medicamentos combinados para el tratamiento sintomático de las cefaleas, y muchos de ellos son productos ampliamente usados en todo el mundo (328-330) . Se trata de un analgésico que fundamenta su efectividad en su potente efecto vasoconstrictor y en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, promoviendo además, la absorción de otros analgésicos. El efecto analgésico de la cafeína está favorecido por su acción coadyuvante con otros analgésicos, promoviendo la absorción gástrica, debido al aumento en la producción de AMP cíclico. Algunos estudios han demostrado que la adición de cafeína a otro analgésico, reduce la dosis necesaria de este para lograr una analgesia equivalente a un 40% 331 . - 55 - Introducción Sin embargo, si el paciente abusa de la cafeína como sustancia o como parte de medicamentos sintomáticos, se ha demostrado que existe un alto riesgo de cronificación de su cefalea y especialmente, de la aparición de la cefalea de rebote, si su consumo es interrumpido bruscamente. La molécula de cafeína es estructuralmente similar a la adenosina, y por lo tanto se une a los receptores de adenosina sin activarlos, a modo de inhibidor competitivo 332 . La adenosina es un nucleótido purínico liberado por el ATP de los astrocitos, y ejerce su función a nivel neuronal mediante la unión a receptores purínicos P1, acoplados a proteína G. En la actualidad, se conocen 4 subtipos de receptores de adenosina: A1, A2A, A2B, A3, siendo A1 el más ampliamente distribuido en el cerebro y médula espinal, por el cual la cafeína tiene mayor afinidad 333 . La adenosina inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios, generando una reducción en la excitabilidad cortical. De esta forma, la cafeína induce un estado de hiperexcitabilidad cortical debido a su efecto inhibitorio sobre los receptores de adenosina, prolongando el estado de alertamiento y mejorando la capacidad cognitiva 333 . Desde el punto de vista fisiológico, la cefalea por abuso de medicación se caracteriza por: hiperexcitabilidad cortical y aumento de la sensibilización periférica y central. Los efectos crónicos del consumo excesivo de cafeína son la hiperexcitabilidad cortical, inducida por el aumento en la liberación de neurotransmisores excitatorios (principalmente glutamato) 334 , y el estado pronociceptivo, facilitado por la activación crónica de los receptores de adenosina A2A a nivel periférico, que tienen la capacidad de potenciar el efecto del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, el cual es un potente neuropéptido pronociceptivo, fundamental en la cronificación de algunas cefaleas primarias 335 . De esta forma, y debido a la clara correlación fisiopatológica entre la cefalea por uso excesivo de analgésicos y el consumo excesivo crónico de cafeína, se plantea la hipótesis de que la cafeína puede ser considerada como una sustancia capaz de inducir cambios estructurales y funcionales que se manifiestan como una cefalea por uso excesivo de analgésicos. El papel de la cafeína en la cronificación de la cefalea ha sido estudiado ampliamente a causa de la elevada exposición a la cafeína tanto por la dieta como por prescripción y venta libre de medicamentos para la cefalea que la contienen en su composición. Entre sus efectos destaca un mayor incremento de la vigilia, alivio de la fatiga y la mejora del rendimiento y del estado de ánimo. Como resultado de estos efectos, al retirarse la cafeína, los pacientes experimentan síntomas como inquietud, irritabilidad, nerviosismo y cefalea de rebote, náuseas, vómitos, déficits cognitivos (336,337) … El consumo de cafeína de forma aguda genera un estado antinociceptivo que resulta una terapia coadyuvante con otros analgésicos (338,339) . Sin embargo, el consumo excesivo de forma crónica, podría aumentar el riesgo de desarrollar CAM, así como inducir la cronificación de algunas cefaleas primarias. También puede generar dependencia física, la cual puede manifestarse como un síndrome de abstinencia 340 . Aproximadamente el 50% de los consumidores habituales de cafeína experimentan cefalea cuando ésta es retirada 341 . Es posible que el consumo diario de cafeína esté involucrado en la cronificación de la cefalea, mediante un ciclo en el que la retirada de cafeína desencadene cefalea, lo que - 56 - Introducción conduzca al consumo de más medicación que contenga cafeína o de productos con cafeína, hasta que la cefalea se convierte en diaria 342 . Según la III Edición de la Clasificación Internacional de Cefaleas, podemos encontrar que esta cefalea es denominada como 8.3.1 Cefalea por supresión de cafeína 36 . Aunque la Sociedad Internacional de Cefaleas, no la contempla en su clasificación como una sustancia que pueda inducir cefalea por uso excesivo de analgésicos, si considera que es una sustancia capaz de provocar una cefalea que se manifiesta dentro de las 24 horas siguientes a la interrupción del consumo excesivo habitual de cafeína de 200 mg/día durante más de dos semanas, y que se resuelve de manera espontánea durante los siete días siguientes a la ausencia de consumo 36 . Un estudio restrospectivo de casos y controles realizado en un centro especializado de cefalea estadounidense, encontró una correlación positiva entre el consumo de cafeína diario con la cefalea de rebote y la migraña crónica 343 . Otro estudio poblacional retrospectivo en este país mostró una asociación positiva entre el elevado consumo de cafeína y la cefalea crónica diaria, particularmente entre mujeres e individuos menores de 40 años 344 . El consumo de café o té fue correlacionado con la presencia de migraña en un estudio retrospectivo de la población japonesa 345 . En otro estudio estadounidense realizado por Mannix y colaboradores sobre el consumo de cafeína y otras sustancias en pacientes con cefalea, se vió que el 20% de los pacientes estudiados consumían un promedio de 30 analgésicos conteniendo cafeína al mes 346 . Son necesarios estudios específicos que nos permitan determinar si se puede incluir a la cafeína como una sustancia capaz de producir una cefalea por uso excesivo de analgésicos. Lo que sí está claramente demostrado es que el consumo crónico de cafeína es un factor de riesgo para la cronificación de algunas cefaleas primarias. 1.3.7.4. Hábito alcohólico Desde la antiguedad se sabe que el vino podría ser un desencadenante de migraña. Quizás la referencia más temprana de la migraña provocada por el alcohol se puede encontrar en la obra de Celso (25 aC-50 dC), que escribió ''el dolor...se contrae...bebiendo vino'' 347 . El concepto de migraña por la dieta, es decir, la provocada por algunos alimentos tales como queso, chocolate, bébidas cítricas y alcohólicas, ha estado con nosotros durante más de 200 años, desde su primera descripción por Fothergill’s en 1778 (347,348) . En la clasificación de 2013 de la International Headache Society (IHS), observamos dos tipos de cefalea inducida por alcohol como cefaleas secundarias (código 8.1.4 Cefalea por alcohol): 8.1.4.1 Cefalea inmediata por alcohol, que se desarrolla dentro de las 3 horas tras la ingestión de bebidas alcohólicas y la 8.1.4.2 Cefalea tardía por alcohol, que se desarrolla horas después de la ingesta, una vez que los niveles sanguíneos de alcohol disminuyen o se reducen a cero 36 . Algunos estudios muestran que el alcohol provoca cefalea dentro de los 30 minutos a 3 horas tras la ingesta, especialmente el vino tinto (349-351) . Otros consideran un periodo de entre 6-24 h 352 , mientras que algunos afirman que la cefalea aparece frecuentemente la mañana del día siguiente (350,353) . - 57 - Introducción Centrándonos en el estudio del vino tinto, se ha visto que es uno de los más comunes desencadenantes de migraña y que no necesita ser ingerido en cantidades excesivas para producir dolor de cabeza. El intervalo entre su consumo y la aparción de la cefalea varía entre de 30 min a 3 h. Contiene algunos ingredientes tales aminas biogénicas (histamina, tiramina, la feniletilamina, etc.), sulfitos, flavonoides fenólicos, que teóricamente podrían provocar dolor de cabeza. Se sabe que uno de los síntomas de intolerancia a la histamina es la cefalea. La histamina provoca la liberación de óxido nítrico (NO) del endotelio, por lo que se sugirió que esta secreción por parte de los vasos sanguíneos cerebrales, terminaciones nerviosas perivasculares o desde el tejido cerebral podría ser un desencadenante molecular importante de cefalea 354 . A pesar de ello, los estudios disponibles no muestran con certeza que la cefalea provocada por las bebidas alcohólicas sea debida a la histamina. En cuanto a la tiramina, su contenido en el vino tinto o blanco es mínimo. Los ácidos fenólicos provocan una liberación de la serotonina de las plaquetas, que podría seguirse de la liberación de serotonina en el sistema nervioso central, aunque este mecanismo aún no se ha demostrado. El vino tinto, pero no el vino blanco, provoca un aumento en los niveles sanguíneos de 5-HT, probablemente causado por la fracción de flavonoides 355 . Además, es un potente inhibidor de los receptores 5-HT1; el vino blanco también posee esta propiedad, pero en mucho menor grado 356 . Estudios en sujetos con sensibilidad al vino tinto, con la finalidad de mostrar una mediación a través de los receptores 5-HT2 en la inducción de la cefalea, dieron resultados no concluyentes 357 . No obstante, la estimulación directa o indirecta de receptores 5-HT2 (por secreción de 5-HT), se ha propuesto como un mecanismo para la inducidución de cefalea 358 . Por lo tanto, la liberación de 5-HT, posiblemente desde estructuras centrales, podría representar un mecanismo plausible para la cefalea inducida por el vino. De hecho, también se sugirió que los mastocitos durales podrán promover la cefalea mediante liberación de 5-HT, prostaglandina E e histamina 359 . En un ensayo aleatorizado para intentar determinar si el vino tinto podría provocar crisis de migraña en pacientes susceptibles, la mayoría de pacientes que tomó vino tinto (80%) tuvo una crisis de migraña, mientras que aquellos que habían bebido vodka o ginebra no sufrieron ninguna cefalea 360 . Estos datos nos sugieren que algunas sustancias del vino tinto, diferentes al alcohol deben de estar involucradas en el desarrollo de cefalea. Muchos estudios en diferentes países muestran que la bebida alcohólica es un desencadenante de cefalea en un alto porcentaje de pacientes migrañosos, tanto en población general (361-363) como en población clínica con cefalea (254, 364-367) . Alrededor de un tercio de los pacientes (valor medio obtenido en estos estudios del 34%) consideran el alcohol como un desencadenante de cefalea. Posteriores estudios muestran que el alcohol actúa como un desencadenante ocasionalmente en un porcentaje similar al de estudios previos (37%), pero como desencadenante frecuente sólo en el 10% de los pacientes (254,368) . En cuanto al tipo de cefalea primaria, no se han encontrado diferencias en la frecuencia de la migraña y la de cefalea tensional desencadenada por el alcohol, y algunos estudios muestran que solo los pacientes migrañosos tienen episodios de cefalea tensional precipitada por alcohol (365,369) . Puesto que la bebida alcohólica puede desencadenar la migraña y la cefalea tensional, sólo un bajo porcentaje de pacientes con cefalea debería de beber bebidas alcohólicas. Contamos con pocos estudios y con frecuencia descriptivos sobre este tema, con marcadas diferencias en el porcentaje - 64 - Introducción En algunos casos, si el paciente presenta ansiedad se suele tratar con benzodiacepinas, y para las náuseas y vómitos se recomiendan antieméticos. Además, el tratamiento con amitriptilina a dosis de 10-75 mg, pueden mejorar los síntomas de supresión. En el caso de los fármacos con probada dependencia, como en el caso de los opioides, tranquilizantes o barbitúricos, se recomendaría una retirada gradual, para evitar síntomas de abstinencia graves. Las recaídas en estos pacientes suelen ser frecuentes. Katsarava 415 , en un seguimiento a cuatro años, observó un 71% de recaídas en cefalea por abuso de analgésicos, un 27% en abuso de ergóticos, un 21% en abuso de triptanes y combinando todos los fármacos, la tasa de recaída fue del 45%. Grazzi 416 , en una revisión realizada a los tres años, encontró una tasa similar de recaídas del 42% en pacientes ingresados para tratar su migraña crónica y abuso de fármacos. 1.3.9.3. Tratamiento de la cefalea de rebote por supresión del analgésico Una vez suprimido el medicamento del que se estaba abusando, es habitual que se presente una cefalea intensa, la denominada “cefalea de rebote” o “cefalea por supresión”, que suele estar directamente relacionada con el tipo de analgésico de abuso, el tiempo de exposición y las dosis empleadas. La cefalea por supresión es significativamente más prolongada con el abuso de analgésicos que con el de triptanes o ergóticos. Para evitar de la cefalea de rebote es recomendable la sustitución de los analgésicos por AINEs pautados durante 2-3 semanas. Se pueden emplear cualquiera de los AINEs recomendados por la Sociedad Española de Neurología (naproxeno sódico, dexketoprofeno o ibuprofeno) 417 , ya que estos fármacos no parecen inducir cefalea de rebote. Es muy habitual el uso de naproxeno, con pauta cada 12 horas durante 15 días. Otra alternativa es la pauta decreciente de corticoide, en este caso de prednisona 60-100 mg al día con progresiva reducción durante 7-14 días. Como tratamiento sintomático en caso de ser necesario, se suelen añadir triptanes, restringiendo su uso a un máximo de 2 días a la semana (2 dosis diarias). En caso necesario se suelen asociar antieméticos, como domperidona o metoclopramida. 1.3.9.4. Tratamiento profiláctico Los tratamientos preventivos tienen el papel de reducir la frecuencia de las cefaleas, la duración, y / o la gravedad. En este sentido, se considera que un tratamiento profiláctico resulta efectivo cuando el paciente ve reducido el número de sus crisis en ≥ 50%. Un tema muy debatido a menudo, es el papel y el momento óptimo para tomar medicación preventiva, en el contexto de la tan frecuente migraña asociada con el uso excesivo de - 65 - Introducción medicamentos (418,419) . Algunos sostienen que la medicación de abuso debería ser suspendida antes del inicio del tratamiento preventivo, mientras que otros creen que el inicio del tratamiento preventivo facilita el proceso de retirada. Resulta imprescindible, como es obvio, la correcta identificación y clasificación de la cefalea primaria, para utilizar el tratamiento profiláctico más adecuado (bloqueadores beta, calcioantagonistas o neuromoduladores en la migraña; antidepresivos en la cefalea tipo tensión). El tratamiento profiláctico tiene dos objetivos (58, 144, 151, 420-424) : 1. Tratar a los pacientes con una cefalea basal de más de 10 días mensuales, para mejorar su calidad de vida y evitar el potencial abuso de analgésicos. 2. Prevenir un sobreuso de medicación en pacientes con episodios frecuentes de cefalea, estableciendo pautas posológicas adecuadas, evitando la asociación indebida de productos con alta tasa de adicción como opioides, benzodiacepinas o barbitúricos. - En los pacientes con cefalea tensional crónica y CAM, el tratamiento preventivo de elección es la amitriptilina, a dosis bajas (20-50 mg/día en toma única nocturna). Además, se puede valorar el tratamiento con infiltración pericraneal con toxina botulínica tipo A La amitriptilina ha sido el antidepresivo tricíclico (ADT) más estudiado en la cefalea tensional. Generalmente se utiliza a dosis de 10-75 mg y se indica 1-2 h antes de dormir, con la finalidad de reducir la sedación durante el día. Aunque varios estudios controlados con doble ciego han demostrado su eficacia, los efectos secundarios anticolinérgicos (boca seca, visión borrosa, mareo, etc.) y el aumento de peso limitan su uso en algunos pacientes. Otros ADT que se suelen usar con esta indicación son desimipramina, imipramina, cloromipramina y doxepina. - En el caso de pacientes con migraña crónica y CAM existen varias opciones para el tratamiento preventivo (Tabla 2) - 66 - Introducción Grupo Mínima eficaz (mg) Recomendada (mg) Máxima (mg) Beta-bloqueantes Propanolol 40 60 160 Nadolol 40 60 160 Atenolol 50 50 100 Metoprolol 100 100 200 Antidepresivos Amitriptilina 10 25 75 Antiepilépticos/ Neuromoduladores Ac. Valproico 300 600 1500 Topiramato 50 100 200 Calcioantagonistas Flunaricina 2.5 5 10 Tabla 2. Dosis diarias recomendadas de los principales tratamientos preventivos (481,425) . El tratamiento preventivo de elección en estos pacientes es el topiramato; también los los betabloqueantes. Se recomienda o bien la combinación de un beta-bloqueante con amitriptilina nocturna o un antiepiléptico, como topiramato o ácido valproico. Para pacientes sin respuesta a estas opciones, se recomienda la combinación de beta-bloqueante y antiepiléptico o bien la infiltración de toxina botulínica tipo A. La acción antimigrañosa de los beta-bloqueantes se conoce desde hace muchos años, pero se desconoce el mecanismo de acción en cuanto a profilaxis de migraña. Su acción betabloqueante no explica su efecto preventivo ni su efecto antiespasmo arterial; es posible que modifiquen de alguna forma la concentración o recaptación de adrenalina o serotonina a nivel de la sinapsis en SNC. De demostrada eficacia en profilaxis de migraña son. propranolol, nadolol, atenolol y metoprolol, siendo el propanolol el que cuenta con mayor experiencia en ensayos clínicos y experimentales. Están indicados como primera elección en tratamiento preventivo de pacientes con episodios de migraña sin aura, o en aquellos con crisis de migraña con aura típica. Especialmente indicados en sujetos que asocian ansiedad, temblor esencial o hipertensión arterial. Contraindicados en pacientes con bloqueo cardíaco, o los que tienen broncopatía obstructiva. En cuanto al topiramato, se desconoce su mecanismo de acción específico en la migraña, aunque tiene múltiples mecanismos de acción antimigrañosa, tales como: -Bloqueo de canales de calcio y sodio voltaje dependientes. -Potenciar la acción inhibitoria del GABA. - 67 - Introducción -Antagonista glutamatérgico (al actuar sobre los receptores AMPA/kainato). Su efecto farmacológico en la CAM consiste en el bloqueo de la depresión cortical 426 , la inhibición de la vasodilatación neurogénica 427 , y del sistema trigémino vascular en modelos animales 428 . Es probable que esto explique la eficacia del topiramato en la profilaxis de la migraña episódica y crónica (429-433) . En los pacientes con CAM y pacientes con cefalea crónica, el topiramato induce una reducción significativa en la frecuencia y severidad de la migraña, en el número de días por mes de cefalea y en el uso de medicamentos 434 . En caso de no respuesta a estos fármacos, puede emplearse la flunaricina, que es un antagonista del calcio y el único de este grupo que ha demostrado eficacia en el tratamiento preventivo de la migraña. Al igual que ocurre con los betabloqueantes, se desconoce el auténtico mecanismo de acción en la prevención de migraña. Se sabe que bloquea los canales de calcio, evitando la entrada de calcio al interior de la neurona; pero es posible que no actúe por estos mecanismos, pues otros antagonistas del calcio más selectivos no son útiles en la migraña. Probablemente, la eficacia de la flunaricina se deba a una interacción con diversos neurotransmisores, como óxido nítrico, serotonina, dopamina. Está indicado en migraña con y sin aura con intolerancia o contraindicaciones a betabloqueantes y topiramato. La siguiente opción es el ácido valproico. Algunos fármacos antiepilépticos fueron ensayados en diversos estudios, y se vio demostrada eficacia en migraña para el ácido valproico y topiramato. Esta eficacia ha llevado a conocerlos como neuromoduladores. El ácido valproico incrementa la síntesis e inhibe la degradación (por bloqueo del enzima GABA transaminasa) del aminoácido inhibidor gamma amino butírico (GABA). Hay evidencia de que este fármaco, a través de los receptores Gaba A, ejerce acciones inhibitorias sobre el sistema trigéminovascular. Además, este fármaco activa el enzima glutamato descarboxilasa, lo que lleva a una reducción de los niveles cerebrales del aminoácido excitador glutamato. Recordemos que el glutamato parece ser uno de los responsables del fenómeno de la depresión cortical propagada. Es el fármaco de elección en migraña con y sin aura, con intolerancia o contraindicaciones a betabloqueantes y topiramato, y en casos de epilepsia con migraña. Se ha demostrado que la utilización de tratamiento combinado con un beta-bloqueante y un antiepiléptico (topiramato o ácido valproico) añade un plus de eficacia, probablemente por su efecto sinérgico, al ser medicaciones con mecanismos de acción complementarios 435 . Por otro lado, la infiltración pericraneal con toxina botulínica tipo A ha demostrado también cierta eficacia como tratamiento coadyuvante. Consiste en inyectar 155 unidades en diferentes localizaciones de la cabeza y el cuello cada 3 meses, siguiendo un protocolo aprobado por la Administración de alimentos y fármacos (FDA) que fue basado en evidencia médica (PREEMPT). La eficacia de la toxina puede desaparecer, por lo que se requiere a menudo repetir el tratamiento. Después de un tiempo las inyecciones se pueden descontinuar o atrasar, para evaluar si la cefalea reaparece y si ese es el caso, cuan frecuente es. Esta toxina es usada en más de 40 países en pacientes con migraña crónica, por su capacidad para bloquear la unión neuromuscular, aunque su mecanismo de acción en la migraña no está del todo claro. Algunos estudios preclínicos tanto in vivo como in vitro, muestran que esta toxina inhibe la - 68 - Introducción secreción de mediadores nociceptivos, tales como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) por parte de las fibras nociceptivas a través de mecanismos periféricos. Se piensa que esta sustancia debe de inhibir la sensibilización de las fibras sensoriales trigeminales periféricas, con lo cual, module la actividad de neuronas trigeminales centrales, y así se induce indirectamente a la inhibición de la migraña. Se han realizado numerosos estudios inyectando la toxina tipo A en varios músculos de cabeza y cuello y demuestran que este tratamiento conlleva a una reducción significativa en la frecuencia de las crisis, la gravedad de los síntomas, el uso de medicación para las crisis, los vómitos asociados... Para pacientes con CAM que presentan, además, otras patologías asociadas, existen diversas opciones de tratamiento farmacológico, que incluyen antidepresivos, anticonvulsivos, ansiolíticos, etc (Tabla 3). Agente Terapéutico Neurotransmisor Condición patológica Antidepresivos tricíclicos 5-HT, noradrenalina CAM, migraña y desorden y dopamina obsesivo-compulsivo Agonistas 2-adrenérgicos Noradrenalina CAM y adicción a drogas Inhibidores selectivos 5-HT CAM, migraña y desorden recaptación 5-HT obsesivo-compulsivo Antiepilépticos Glutamato y GABA CAM y migraña Tabla 3. Posible tratamiento farmacológico para tratar cefalea por abuso de medicación y otras condiciones patológicas (50,436) . Los antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina y nortriptilina son agentes usados para el tratamiento profiláctico de la migraña y la cefalea tensional crónica (505.506) . La amitriptilina se suele usar en pacientes con CAM. En pacientes con CAM que son depresivos, un antidepresivo tricíclico podría tratar ambas patologías (437-439) . Estos fármacos han demostrado ser efectivos en un amplio rango de enfermedades psiquiátricas. Tienen un importante efecto sobre el sistema de neurotransmisión de la serotonina 5-HT, la cual está involucrada en un importante número de funciones, incluyendo estado de ánimo, agresividad, conducta sexual y dolor. Algunos de los nuevos antidepresivos, tales como la venlafaxina, tienen también efectos sobre el sistema de neurotransmisión de la noradrenalina, el cual también parece ser importante en los desórdenes relacionados con el estado de ánimo y la ansiedad 437 . Estos nuevos fármacos, debido a su especificidad en la recaptación de serotonina y noradrenalina - 69 - Introducción carecen de la mayoría de efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos y de los inhibidores de las monoamino oxidasas. En consecuencia, estos son generalmente los tratamientos de primera línea en la depresión mayor, pánico, fobia social, estrés postraumático y bulimia (437-439) , y su posible aplicación en el tratamiento de la CAM debería ser explorado. La posibilidad de usar un neuroléptico atípico en el tratamiento de la CAM y otras formas de cefalea crónica ha atraído gran interés recientemente. La olanzapina es un antipsicótico atípico que ha sido usado en el tratamiento de la CAM y cefaleas crónicas refractarias 440 . Por otra parte, se suelen usar fármacos antiepilépticos como agentes terapéuticos profilácticos en migraña y CAM. La modulación de canales de sodio y calcio voltage dependiente es el mayor objetivo para la mayoría de los fármacos antiepilépticos 441 . Sin embargo, otro grupo de fármacos antiepilépticos también modula la transmisión mediada por GABA y glutamato 441 , y algunos pueden ser de mayor interés para el tratamiento de la CAM. El ácido valproico, la gabapentina, el topiramato han sido estudiados para el tratamiento preventivo de la migraña (442-445) . Cerca de la mitad de los pacientes tratados con ácido valproico tienen una reducción significativa de la frecuencia de las cefaleas, a pesar de que su uso puede provocar efectos adversos tales como astenia (pérdida de peso), vómitos, somnolencia, temblor y alopecia. Su administración intravenosa en el tratamiento de la cefalea crónica ha sido investigado 445 y en consecuencia, su aplicación podría ser considerada para la CAM en futuros estudios. Con la administración de gabapentina, se ha observado una reducción significativa en la frecuencia de la migraña 444 , a pesar de que los pacientes suelen presentar efectos adversos tales como somnolencia y mareo (443,444) . Resumindo, podríamos decir que el fármaco indicado en pacientes con migraña crónica y CAM es el topiramato. También se ha visto que es útil la administración de toxina botulínica. Todos los demás fármacos preventivos suelen usarse, pero sin certeza de efectividad. 1.3.10. Pronóstico y Evolución Son escasos los estudios realizados a largo plazo en los pacientes con cefalea por abuso de medicación, y además los disponibles arrojan resultados contradictorios, lo que puede ser debido a diferencias metodológicas. No está claro si existen factores pronósticos en la evolución de estos pacientes. Algunos autores opinan que existen factores que influyen en el mejor o peor pronóstico. Con el mejor pronóstico se han relacionado los siguientes factores: · La historia previa de migraña. · Un menor tiempo de evolución de consumo de analgésicos. · El consumo de analgésicos simples · Tomar tratamiento preventivo se ha relacionado con mejor pronóstico. - 70 - Introducción En el caso del peor pronóstico, los factores serían: · Historia previa de cefalea tensional. · Mayor tiempo de evolución de consumo de analgésicos. · Abuso de ergóticos, opiáceos y analgésicos combinados. El éxito en el tratamiento se define como la ausencia de cefalea o la mejoría en el 50% o más de la sintomatología en relación a los días de presentación. La recaída en estos pacientes depende de 2 factores: el tipo de cefalea primaria y el medicamento de abuso. En relación a la recaída, diversos estudios indican que el riesgo es más elevado en los 12 primeros meses, aunque son diferentes los porcentajes de recaída reportados por varios autores: Trucco 446 , del 22-44%; Zidverc 447 y Baumgartner 155 , del 60-75%; Andrasik 448 , Katsarava 449 , Hagen 450 y Fritsche 451 , del 40-60 %. Un amplio estudio prospectivo indicó un ratio de recaída del 38% en los primeros 12 meses tras la retirada del abuso 452 y del 42% tras 4 años 453 . Esos datos se generaron en cohortes idénticas, lo cual sugiere que los primeros doce meses son el periodo más crítico. El riesgo de recaída disminuye si el abuso de medicación se evita durante 12 meses tras la retirada y, en general, se considera que el tratamiento ha sido exitoso si la mejoría lograda tras la detoxificación con o sin profilaxis se mantiene al año de seguimiento (447,452, 454-457) . Son diversos los factores que se consideran de riesgo de recaída, como el sexo masculino, el diagnóstico de cefalea tensional, la frecuencia de la cefalea primaria, una mayor severidad de la migraña, larga historia de abuso de fármacos, un mayor número de tratamientos profilácticos, el consumo de múltiple clase de fármacos analgésicos o de fármacos que contengan codeína, el abandono de ergotamínicos o triptanes más que el de analgésicos, continuar con el fármaco que fue objeto de abuso, mala calidad del sueño, dolor corporal y discapacidad por la cefalea crónica 458 . La comorbilidad psiquiátrica también se ha sugerido ser un predictor de respuesta reducida al tratamiento (459,460) . Ciertos estudios han investigado el pronóstico de CAM, especialmente los ratios y posibles predictores de recaída. La mayor parte de ellos, sin embargo, son de carácter retrospectivo. En un estudio prospectivo de 98 pacientes con CAM, llevado a cabo en Alemania, se observó una tasa de recaídas del 38% en el año de seguimiento. La tasa de recaída en pacientes con cefalea tensional fue mayor, que en pacientes con migraña (73% vs 22%). Pacientes con previo abuso de triptanes presentaron menores tasas de recaídas (19%), respecto a la ergotamina (20%) y los analgésicos combinados (58%) 452 . Otro estudio alemán, en este caso retrospectivo, describió que el 48.5% de los pacientes tuvieron recaídas a 4 años de seguimiento. Las variables demográficas estudiadas como sexo, edad y las características de la cefalea no se asociaron con las tasas de recaídas 451 . Estudios retrospectivos en Austria y Alemania sugirieron ratios de recaída entre un 32,7% (en 5 años) 461 y un 48% (en 4 años) 451 . La prevención representa el aspecto crucial para la CAM, y son numerosos los estudios que muestran el papel fundamental que juega la información a los pacientes con cefalea sobre el riesgo - 71 - Introducción que supone el abuso de medicación 462 . 1.4. FUNDAMENTO DEL TRABAJO La cefalea por abuso de medicación (CAM) presenta, en la población general, una prevalencia del 1,5%, y está asociada con una considerable morbilidad a largo plazo. Los pacientes que experimentan este tipo de cefalea tienen, por lo general, una cefalea primaria como migraña o cefalea tensional, que cambia a un patrón diario o casi diario en donde la causa del mismo se asocia con el abuso de medicamentos, experimentando un cambio en la frecuencia o tipo de su cefalea. Se trata de un motivo de consulta muy frecuente, tanto en urgencias como en asistencia primaria o especializada, y sin duda alguna es uno de los problemas que tiene mayor repercusión en la persona que la padece, tanto por el sufrimiento que comporta por el dolor, como por las enormes implicaciones sanitarias y socio laborales que provoca, así como un elevado coste derivado de gastos directos e indirectos. Constituye una condición médica difícil de tratar y su curación resulta, en la gran mayoría de los casos, una tarea ardua, debido a la dificultad para lograr que el paciente abandone el abuso de la medicación, o se adhiera a la pauta de tratamiento indicada, entre otros inconvenientes. Cabe mencionar el tema de la comorbilidad asociada a la CAM, que supone un peldaño más de dificultad a la hora de abordar el tratamiento de estos pacientes. Tal es el caso de enfermedades que cursan con dolor, como la fibromialgia, que refuerzan el consumo de analgésicos en los pacientes, las patologías psiquiátricas, como el síndrome obsesivo compulsivo, la depresión y ansiedad, que favorecen el abuso de medicación y la dependencia, y los trastornos del sueño, muy relacionados con la cefalea en general. Es habitual, dependiendo de la fase de cronificación de la cefalea, el abandono o no del abuso, que algunos pacientes presenten una cefalea refractaria a múltiples tratamientos preventivos, y esto provoque un largo historial de tratamientos hasta encontrar aquel que consiga disminuir las crisis. Tal como muestra la práctica clínica, así como los estudios al respecto, un factor clave en el abordaje terapéutico es el abandono del abuso de medicación. De tal forma que, una vez logrado este primer objetivo, un adecuado tratamiento preventivo tiene mayor probabilidad de ser efectivo. La mayoría de los pacientes mejoran como resultado de la detoxificación, aunque, a los pocos meses, más del 45% recae nuevamente en el abuso de drogas sintomáticas. Por ello, el enfoque de cuidados adoptado durante el período de seguimiento es de vital importancia, y es el profesional sanitario un puntal importante, pues debe insistirle al paciente en la importancia de abandonar el abuso de analgésicos. - 72 - Introducción El resultado a largo plazo tras el éxito de la terapia de retirada se define como sin cefalea en lo absoluto o mejoría de más del 50% de las crisis/mes. Con estos precedentes, consideramos de vital importancia conocer las características de los pacientes con cefalea por abuso de nuestro entorno sanitario, con el fin de afinar en las pautas de diagnóstico y tratamiento, analizando el patrón de abuso, efectividad de los tratamientos pautados, comorbilidad, etc. Hipótesis de trabajo La cefalea por abuso de analgésicos es un proceso frecuente y de gran relevancia en la actualidad. La cefalea primaria, migraña ó cefalea de tensión episódica, mantenida así durante años se convierte con frecuencia en un proceso crónico y enormemente refractario a las medidas indicadas. Se trata por tanto con mayor frecuencia de mujeres que han padecido de dolor episódico durante años y que pasan a una situación de cefalea diaria invalidante a lo que contribuye la ingesta continua de medicación sintomática. Tanto para su desarrollo como para la evolución de la enfermedad contribuyen determinados factores que son específicos de los pacientes que la padecen. La población con CAM de nuestro entorno tiene unas características especiales con patrón de cefalea, factores de riesgo y fármacos utilizados diferenciados. Hay que considerar que la evolución de los pacientes depende en gran medida de la participación e implicación del propio enfermo con CAM. Es difícil que se sigan las indicaciones y recomendaciones médicas. Estos elementos contribuyen lógicamente en la evolución clínica de los pacientes y con frecuencia no se logran los resultados esperados. - 73 - Objetivos del estudio OBJETIVOS DEL ESTUDIO - 80 - RESULTADOS IV. RESULTADOS 4.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA 4.1.1. Datos epidemiológicos: sexo y edad La edad media de los pacientes es de 44,4 años (DS: 14,21). Observamos que los pacientes son mayoritariamente de sexo femenino, ya que hay 89 mujeres (87,3 %) de mujeres y 13 hombres (12,7%) (figura 7). Figura 7. Sexo 4.1.2. Hábitos tóxicos 4.1.2.1. Hábito tabáquico Observamos que 24 pacientes (23,5%) son fumadores, frente a 78 pacientes (76,5%), que no lo son (figura 8) - 81 - RESULTADOS Figura 8. Hábito tabáquico Veamos el porcentaje de pacientes que fuma cada una de las siguientes cantidades de cigarrillos al día (porcentaje válido): Número de cigarrillos/día Frecuencia (n)PorcentajePorcentaje válido (%) < 10 cigarros/día 10-20 cigarros/día > 20 cigarros/día Total fumadores 4 3,9 16,6% 18 17,6 75% 2 1,9 8,3% 24 23,5 100% No fumadores 78 76,4 Total 102 100,0 Figura 9. Número de cigarrillos diarios 4.1.3. Otras patologías 4.1.3.1. Patología musculoesquelética Observamos que 39 pacientes (38,2%) padecen algún tipo de patología musculoesquelética y no la padecen 63 pacientes (61,8%) (Figura 10). - 82 - RESULTADOS Figura 10. Patología musculoesquelética 4.1.3.2. Patología gastrointestinal Alguna patología gastrointestinal está presente en 17 pacientes (16,7%), pero no en 85 pacientes (83,3%) (figura 11). Figura 11. Patología gastrointestinal 4.1.3.3. Hipertensión arterial En cuanto a la hipertensión arterial, la presentan 20 pacientes (19,6%), frente a 82 pacientes (80,4%), que no la presentan (figura 12). - 83 - RESULTADOS Figura 12. Hipertensión arterial 4.1.4. Comorbilidad y factores de riesgo 4.1.4.1. Alteración psicológica Un total de 50 pacientes (49%) padece algún tipo de alteración psicológica, por el contrario 52 pacientes (51%) no la padecen (figura 13). Observamos el porcentaje de pacientes que presenta cada una de las siguientes alteraciones. Alteración psicológica Frecuencia (n)Porcentaje (%) No alteración 52 51% Ansiedad 10 9,8% Depresión 24 23,5% Sínd. Ansioso-depresivo 13 12,7% Otras alteraciones 3 2,9% Total 102 100% Figura 13. Alteración psicológica - 84 - RESULTADOS 4.1.4.2. Insomnio El insomnio lo presentan 43 pacientes (42,2%) de nuestro estudio, siendo 59 pacientes (57,8%) los que no lo presentan (figura 14). Figura 14. Insomnio 4.1.4.3. Otras patologías dolorosas Se han detectado otras patologías dolorosas en 42 pacientes (41,2%), pero no las padecen 60 pacientes (58,8%). Veamos el porcentaje de pacientes que presentan cada una de las siguientes patologías: Patología dolorosa Frecuencia (n)Porcentaje (%) No presentan 60 58,8% Hernia discal 3 2,9% Fibromialgia 3 2,9% Reuma 1 1% Lumbalgia 11 10,8% Cervicoartrosis 4 3,9% Poliartrosis 6 5,9% Gastralgia 2 2% Cervicalgia 7 6,9% Lumbaltrosis 2 2% Sínd.rotuliano doloroso 1 1% Discopatía 1 1% Mialgia 1 1% Total 102 100% - 85 - Figura 15. Patologías dolorosas 4.1.5. Síntomas generales y asociados a la cefalea 4.1.5.1. Tipo de dolor A continuación, observamos el porcentaje de pacientes que presenta cada uno de los siguientes tipos de dolor: Tipo del dolor Frecuencia (n)Porcentaje (%) Pulsátil 48 47,1 Punzante 8 7,8 Opresivo 14 13,7 Pulsátil y opresivo 23 22,5 Pulsátil y punzante 2 2,0 Opresivo y punzante 6 5,9 Pulsátil, opresivo y punzante 1 1,0 Total 102 100,0 Figura 16. Tipo de dolor - 86 - RESULTADOS 4.1.5.2. Náuseas y vómitos Las náuseas se presentan en 74 pacientes (72,5%) y no las presentan 28 pacientes (27,5%) (figura 17). Figura 17. Náuseas En cuanto a los vómitos, se presentan en 42 pacientes (41,2%), pero no en 60 pacientes (58,8%) (figura 18) Figura 18. Vómitos 4.1.5.3. Fotofobia y fonofobia Presentan fotofobia 83 pacientes (81,4%), frente a 19 pacientes (18,6%), que no la presentan (figura 19). - 87 - RESULTADOS Figura 19. Fotofobia Son 85 pacientes (83,3%) los que presentan fonofobia, frente a 17 pacientes (16,7%), que no la presentan (figura 20). Figura 20. Fonofobia 4.1.5.4. Pérdida de concentración. Mareos Algunos pacientes pueden padecer pérdida de concentración, la cual la observamos en 8 pacientes (7,8%), pero no en 94 pacientes (92,2%) (figura 21). - 88 - RESULTADOS Figura 21. Pérdida de concentración Por otro lado, son 10 los pacientes (9,8%) que presentan mareos y 92 (90,2%) los que no los presentan (figura 22). Figura 22. Mareos 4.1.6. Factores desencadenantes de las crisis 4.1.6.1. Influencia de la menstruación Como hemos visto anteriormente, en nuestro estudio contamos con 89 mujeres (87,3%). Exponemos el porcentaje de mujeres a las que les influye la menstruación en sus crisis, así como el porcentaje de las que no: Influencia de la menstruación Frecuencia (n) PorcentajePorcentaje válido (%) Mujeres No influye Si influye Total mujeres 43 42,2 48,3% 46 45,1 51,7% 89 87,3 100% Hombres 13 12,7 Total 102 100,0 Figura 23. Influencia de la menstruación en las crisis - 89 - RESULTADOS 4.1.6.2. Influencia del estrés En 20 pacientes del estudio (19,6%), el estrés es un factor desencadenante de la cefalea, mientras que en 82 pacientes (80,4%) no lo es (figura 24). Figura 24. Influencia del estrés en las crisis 4.1.6.3. Influencia de los alimentos Determinados alimentos pueden provocar las crisis de cefalea en algunos pacientes, concretamente en 3 pacientes (2,9%), pero no en 99 pacientes (97,1%) (figura 25). Figura 25. Influencia de los alimentos en las crisis 4.1.6.4. Influencia de los cambios atmosféricos Los cambios atmosféricos también pueden provocar las crisis. Es el caso de 15 pacientes (14,7%), mientras que en 87 pacientes (85,3%) no influye (figura 26). - 96 - RESULTADOS Abandono de abuso en 1ª Revisión Frecuencia (n) Porcentaje (%) No abandono 71 69,6% Si abandono 31 30,4% Total 102 100% Figura 36. Abandono del abuso de medicación en la 1ª revisión 4.1.12.2. Seguimiento y última revisión Se ha realizado un seguimiento a 87 pacientes del estudio que no pudieron ser dados de alta en la primera revisión. Este seguimiento desde la primera revisión hasta la última revisión realizada supone un periodo 19 meses (valor medio). Veamos los resultados en la última revisión. Tratamiento preventivo prescrito Durante este tiempo medio de 19 meses, todos estos pacientes recibieron uno o varios tratamientos preventivos.Veamos el porcentaje de pacientes que ha tomado cada uno de los siguientes tratamientos preventivos y cuales de ellos han resultado efectivos, midiendo tal efectividad por la reducción de ≥50% de las crisis. Segundo tratamiento preventivo prescrito Frecuencia (n) Porcentaje (%) Topiramato 12 13,8% Propranolol 8 9,2% Flunaricina 3 3,4% Zonisamida 2 2,3% Ác.valproico 4 4,6% Amitriptilina 6 6,9% Nadolol 2 2,3% Metoprolol 1 1,1% Bisoprolol 1 1,1% Pregabalina 1 1,1% Lacosamida 1 1,1% Preventivo 2fcos 34 39,1% Preventivo 3fcos 5 5,7% - 97 - Toxina botulínica 7 8% Total 87 100% Figura 37. Segundo tratamiento preventivo prescrito Tercer tratamiento preventivo prescrito Frecuencia (n) Porcentaje (%) Topiramato 3 3,4% Propranolol 3 3,4% Flunaricina 1 1,1% Zonisamida 3 3,4% Amitriptilina 1 1,1% Nadolol 2 2,3% Preventivo 2fcos 23 26,4% Preventivo 3fcos 3 3,4% Toxina botulínica 8 9,2% Total prescripción 47 54% No prescripción 40 46% Total 87 100% Figura 38. Tercer tratamiento preventivo prescrito Cuarto tratamiento preventivo prescrito Frecuencia (n)Porcentaje (%) Topiramato 1 1,1% Zonisamida 1 1,1% Amitriptilina 1 1,1% Preventivo 2fcos 13 14,9% - 98 - Preventivo 3fcos 3 3,4% Toxina botulínica 4 4,6% Total prescripción 23 26,4% No prescripción 64 73,6% Total 87 100% Figura 39. Cuarto tratamiento preventivo prescrito Efectividad (reducción de crisis ≥50%) La efectividad del tratamiento preventivo se mide por la reducción de ≥50% de las crisis. En esta última revisión, de los tratamientos preventivos prescritos a cada paciente durante estos 19 meses, se observa que, al menos uno de ellos ha sido efectivo en 44 pacientes (50,6%), pues han reducido sus crisis ≥50%, pero no lo ha sido en 43 pacientes (49,4%). En esta tabla, observamos el porcentaje de pacientes a los que les es efectivo cada uno de los siguientes tratamientos: Efectividad del tratamiento preventivo Frecuencia (n) Porcentaje (%) No efectividad 43 49,4% Topiramato 5 5,7% Propranolol 4 4,6% Flunaricina 1 1,1% Zonisamida 2 2,3% Amitriptilina 2 2,3% Preventivo 2fcos 21 24,1% Preventivo 3 fcos 3 3,4% Toxina botulínica 6 6,9% Total 87 100% Figura 40. Efectividad del tratamiento preventivo - 99 - RESULTADOS Recaída (aumento de las crisis) tras 1 año del diagnóstico De los 29 pacientes que redujeron sus crisis (≥50%) en la primera revisión, 4 pacientes (13,8%) han vuelto a empeorar durante este seguimiento posterior (a los 12 meses del diagnóstico), formando parte de los 43 pacientes que en la última revisión no han reducido sus crisis. Recaída (aumento de crisis) tras 1ª revisión Frecuencia (n)Porcentaje (%) No recaída 25 86,2% Si recaída 4 13,8% Pacientes reducen crisis en la 1ª revisión 29 100% Reducción de crisis (≥50%) en la última revisión En la última revisión, realizada a 87 pacientes de la muestra, 44 pacientes (50,6%) reducen sus crisis (≥50%), mientras que 43 pacientes (49,4%) no las reducen. Reducción crisis ≥50% última revisión Frecuencia (n) Porcentaj e Porcentaje válido (%) No reducen crisis 43 42,2 49,4% Si reducen crisis 44 43,1 50,6% Total revisión 87 85,3 100% No revisión 15 14,7 Total 102 100,0 Figura 41. Reducción de las crisis ≥50% en la última revisión Recaída en el abuso de medicación tras 1 año del diagnóstico De igual modo, de los 31 pacientes que han abandonado el abuso de medicación en la primera revisión, 5 pacientes (16,1%) vuelven al abuso durante este seguimiento posterior (a los 12 meses del diagnóstico), formando parte de los 37 pacientes que en la última revisión no han abandonado dicho abuso. - 100 - RESULTADOS Recaída en el abuso de medicación tras 1ª revisión Frecuencia (n)Porcentaje (%) No recaída 26 83,9% Si recaída 5 16,1% Pacientes abandonan abuso en la 1ª revisión 31 100% Abandono del abuso de medicación en la última revisión En la última revisión, de entre los 87 pacientes revisados, 50 pacientes abandonan el abuso (57,5%) y 37 pacientes (42,5%) no lo abandonan. De los 50 pacientes que abandonan el abuso, 42 pacientes (84%) reducen sus crisis ≥50%. Frecuencia (n)Porcentaje Porcentaje válido (%) No abandonan abuso 37 36,3 42,5% Si abandonan abuso 50 49 57,5% Total revisión 87 85,3 100% No revisión 15 14,7 Total 102 100 Figura 42. Abandono del abuso de medicación en la última revisión 4.1.12.3. Resultados globales de la muestra (reducción de crisis y abandono de abuso medicación) Reducción de crisis (≥50%) (datos globales de la muestra) Como datos globlales de reducción de crisis (≥50%) de toda la muestra, tras todas las revisiones, tenemos los siguientes datos: Reducción crisis ≥50% Frecuencia (n)Porcentaje (%) No reducen Si reducen Total 46 45,1% 56 54,9% 102 100% - 101 - Figura 43. Reducción global de las crisis (≥50%) Abandono del abuso de medicación (datos globales de la muestra) Como datos globlales de abandono de abuso de medicación en toda la muestra, tras todas las revisiones, tenemos los siguientes datos: Abandono del abuso Frecuencia (n) Porcentaje (%) No aband ono Si abandono Total 41 40,2% 61 59,8% 102 100% Figura 44. Abandono global del abuso de medicación De los 61 pacientes que han abandonado el abuso de medicación, 53 pacientes (86,9%) han reducido sus crisis ≥50%. 4.2. ANÁLISIS DESCRIPTIVO POR GRUPOS: Reducción de las crisis 50% Es importante valorar el grupo de pacientes que reducen sus crisis ≥50%, que es en realidad el indicativo de una mejoría de la cefalea, frente al grupo de los que no las reducen. En este apartado, vamos a comparar ambos grupos mediante el estudio de determinadas variables ya estudiadas en la muestra total, pero que nos parecen relevantes en este caso, pues de alguna forma, pueden influir en la reducción de crisis del paciente. - 102 - RESULTADOS Como observamos anteriormente, los datos de reducción de crisis en la primera revisión (n=102) resultan en que 29 pacientes (28,4%) reducen sus crisis (≥50%), mientras que 73 pacientes (71,6%) no las reducen. En cuanto a la última revisión (n=87), 44 pacientes (50,6%) reducen sus crisis (≥50%), mientras que 43 pacientes (49,4%) no las reducen. 4.2.1. Datos epidemiológicos: sexo y edad 4.2.1.1. Sexo Primera revisión Última revisión Mujeres Hombres p Mujeres Hombres p __ Pacientes que no reducen crisis: 63 (86,3%) 10 (13,7%) 35 (81,4%) 8 (18,6%) 0,753 0,344 Pacientes que reducen crisis: 26 (89,7%) 3 (10,3%) 39 (88,6%) 5 (11,4%) Tabla 4. Porcentaje de mujeres y hombres en el grupo de reducción de crisis y en el grupo de no reducción. 1ª revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de mujeres en el grupo que reduce sus crisis (89,7%) y el del grupo que no las reduce (86,3%) (p=0,753) La probabilidad de reducir crisis aumentaría en 1,376 veces si el paciente fuese mujer: OR=1,376 (IC95%: 0,35; 5,407). Última revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de mujeres en el grupo que reduce sus crisis (88,6%) y el del grupo que no las reduce (81,4%) (p=0,344) OR=1,783 (IC95%: 0,53; 5,96) La probabilidad de reducir crisis aumentaría en 1,783 veces si el paciente fuese mujer. 4.2.1.2. Edad Primera revisión Última revisión valor medio edad DS p valor medio edad DS p Pacientes que no reducen crisis: 45,7 13,66 45,6 13,35 0,125 0,808 Pacientes que reducen crisis: 40,9 15,22 44,8 14,94 - 103 - RESULTADOS Tabla 5. Valor medio de edad y desviación estándar en el grupo de reducción de crisis y en el grupo de no reducción. 1ª revisión No observamos diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la edad en el grupo de pacientes que reduce crisis (40,9 años) y el del grupo de no reducción (45,7 años) (p= 0,125) Última revisión No observamos diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la edad en el grupo de pacientes que reduce crisis (44,8 años) y el del grupo de no reducción (45,6 años) (p=0,808) 4.2.2. Tratamiento sintomático prescrito: naproxeno en pauta descendente Primera revisión Última revisión Si prescripción No prescripción p Si prescripción No prescripción p Pacientes que no reducen crisis: 44 (60,3%) 29 (39,7%) 28 (65,1%) 15 (34,9%) 0,637 0,717 Pacientes que reducen crisis: 16 (55,2%) 13 (44,8%) 27 (61,4%) 17 (38,6%) Tabla 6. Porcentaje de tratamiento con naproxeno en el grupo de reducción de crisis y en el grupo de no reducción. 1ª revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de tratamiento con naproxeno del grupo de pacientes que reduce crisis (55,2%) frente al del grupo que no las reduce (60,3%) (p=0,637). La probabilidad de reducir crisis en la primera revisión aumentaría en 0,811 veces si el paciente recibiese tratamiento con naproxeno: OR=0,811 (IC95%: 0,34; 1,935) Última revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de tratamiento con naproxeno del grupo de pacientes que reduce crisis (61,4%) frente al del grupo que no las reduce (65,1%) (p=0,717). La probabilidad de reducir crisis en la última revisión aumentaría en 0,851 veces si el paciente recibiese tratamiento con naproxeno: OR=0,851 (IC95%: 0,356; 2,036). 4.2.3. Frecuencia mensual del abuso de medicación sintomática - 104 - RESULTADOS Primera revisión Pacientes que no reducen crisis (n=73): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso es de 25,9 días de abuso/mes (DS: 6,57), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0- 30,0]). Pacientes que reducen crisis (n=29): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso es de 25,3 días de abuso/mes (DS: 6,31), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de abuso en el grupo de pacientes que reducen crisis y el del grupo que no las reduce (p=0,537). Última revisión Pacientes que no reducen crisis (n=43): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso es de 26,07 días de abuso/mes (DS: 6,24), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0- 30,0]). Pacientes que reducen crisis (n=44): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso es de 25 días de abuso/mes (DS: 7,13), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de abuso en el grupo de pacientes que reducen crisis y el del grupo que no las reduce (p=0,616). 4.2.4. Frecuencia mensual de las crisis Primera revisión Pacientes que no reducen crisis (n=73): el valor medio de la frecuencia mensual de crisis es de 25,1 crisis/mes (DS: 6,27), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). Pacientes que reducen crisis (n=29): el valor medio de la frecuencia mensual de crisis es de 23,4 crisis/mes (DS: 6,61), con un valor mediano de 20,0 (rango intercuartílico [19,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de crisis en el grupo de pacientes que reducen crisis y el del grupo que no las reduce (p=0,237). Última revisión Pacientes que no reducen crisis (n=43): el valor medio de frecuencia mensual de crisis es de 24,8 crisis/mes (DS: 6,07), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). Pacientes que reducen crisis (n=44): el valor medio de frecuencia mensual de crisis es de 24,4 crisis/mes (DS: 6,93), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [18,5-30,0]). - 105 - RESULTADOS No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de crisis en el grupo de pacientes que reducen crisis y el del grupo que no las reduce (p=0,802). 4.2.5. Tiempo de evolución de la cefalea primaria (migraña) Primera revisión Pacientes que no reducen crisis (n=73): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 21,3 años (DS: 13,27), con un valor mediano de 20,0 (rango intercuartílico [8,0- 30,5]) Pacientes que reducen crisis (n=29): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 17,5 años (DS: 10,75), con un valor mediano de 13,0 (rango intercuartílico [8,5-30,0]) No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria en el grupo de pacientes que reducen crisis y el del grupo que no las reduce (p=0,3). Última revisión Pacientes que no reducen crisis (n=43): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 23,4 años (DS: 12,37), con un valor mediano de 24,0 (rango intercuartílico [13,0- 32,0]) Pacientes que reducen crisis (n=44): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 17,5 años (DS: 12,49), con un valor mediano de 12,5 (rango intercuartílico [6,25-30,0]) El valor medio de tiempo de evolución de la cefalea primaria es significativamente mayor en el grupo de pacientes que no reduce crisis (24,0 años) vs a los que si las reducen (17,5 años) (p<0,023). 4.2.6. Comorbilidad y factores de riesgo 4.2.6.1. Alteración psicológica Primera revisión Última revisión Si alteración No alteración p Si alteración No alteración p _ Pacientes que no reducen crisis: 38 (52,1%) 35 (47,9%) 24 (55,8%) 19 (44,2%) 0,331 0,069 Pacientes que reducen crisis: 12 (41,4%) 17 (58,6%) 16 (36,4%) 28 (63,6%) Tabla 7. Porcentaje de alteración psicológica en el grupo de reducción de crisis y en el grupo de no reducción. - 112 - RESULTADOS 4.3.2. Fármacos sintomáticos de abuso Primera revisión De los pacientes que abandonan el abuso (n=31), veamos el porcentaje de pacientes que abusa de cada grupo de fármacos. Igualmente para el grupo de pacientes que no abandona el abuso (n=71) Medicación de abuso % de pacientes que abusa del fármaco Pacientes abandonan abuso Pacientes no abandonan abuso valor de p OR (IC95%) (n=31) (n=71) AINE, n (%) 9 (29%) 18 (25,4%) 0,698 0,73 (0,28; 1,88) Paracetamol, n (%) 1 (3,2%) 4 (5,6%) 1 1,62 (0,17; 15,15) Triptanes, n (%) 7 (22,6%) 10 (14,1%) 0,29 0,68 (0,22; 2,05) Ergóticos, n (%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) 1 Opioides, n (%) 2 (6,5%) 1 (1,4%) 0,218 0,19 (0,02; 2,15) Analgésicos combinados, n (%) 4 (12,9%) 10 (14,1%) 1 2,65 (0,55; 12,65) Múltiple clase de fármacos, n (%) 8 (25,8%) 27 (38%) 0,232 1,54 (0,60; 3,95) Tabla 16. Porcentaje de pacientes que abusa de cada grupo de fármacos sintomáticos. En ningún caso se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de abuso del fármaco en el grupo de pacientes que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona. · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,73 veces si el paciente no abusase de AINE: OR=0,73 (IC95%: 0,28; 1,88) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,62 veces si el paciente no abusase de paracetamol: OR=1,62 (IC95%: 0,17; 15,15) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,68 veces si el paciente no abusase de triptanes: OR=0,68 (IC95%: 0,22; 2,05) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,19 veces si el paciente no abusase de opioides: OR=0,19 (IC95%: 0,02; 2,15) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 2,65 veces si el paciente no abusase de analgésicos combinados: OR=2,65 (IC95%: 0,55; 12,65) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,54 veces si el paciente no abusase de múltiple clase de fármacos: OR=1,54 (IC95%: 0,60; 3,95) Última revisión De los pacientes que abandonan el abuso (n=50), veamos el porcentaje de pacientes que abusa de cada grupo de fármacos. Igualmente para el grupo de pacientes que no abandona el abuso (n=37) - 113 - RESULTADOS % de pacientes que abusa del fármaco Medicación de abuso Pacientes abandonan abuso Pacientes no abandonan abuso valor de p OR (IC95%) (n=50) (n=37) AINE, n (%) 15 (30%) 8 (21,6%) 0,381 0,64 (0,24; 1,73) Paracetamol, n (%) 2 (4%) 2 (5,4%) 1 1,37 (0,18; 10,2) Triptanes, n (%) 7 (14%) 7 (18,9%) 0,537 1,43 (0,45; 4,5) Ergóticos, n (%) 1 (2%) 0 (0%) 1 Opioides, n (%) 0 (0%) 0 (0%) Analgésicos combinados, n (%) 9 (18%) 3 (8,1%) 0,186 0,4 (0,1; 1,6) Múltiple clase de fármacos, n (%) 16 (32%) 17 (45,9%) 0,185 1,8 (0,75; 4,34) Tabla 17. Medicación de abuso en pacientes que abandonan el abuso y en los que no lo abandonan en la última revisión. En ningún caso se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de abuso del fármaco en el grupo de pacientes que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona. · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,64 veces si el paciente no abusase de AINE: OR=0,64 (IC95%: 0,24; 1,73) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,37 veces si el paciente no abusase de paracetamol: OR=1,37 (IC95%: 0,18; 10,2) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,43 veces si el paciente no abusase de triptanes: OR=1,43 (IC95%: 0,45; 4,5) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,4 veces si el paciente no abusase de analgésicos combinados: OR=0,4 (IC95%: 0,1; 1,6) · La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,8 veces si el paciente no abusase de múltiple clase de fármacos: OR=1,8 (IC95%: 0,75; 4,34) 4.3.3. Frecuencia mensual del abuso de medicación sintomática Primera revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=71): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso de medicación es de 25,9 días de abuso/mes (DS: 6,49), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). Pacientes que abandonan el abuso (n=31): el valor medio de la frecuencia mensual de abuso de medicación es de 25,2 días de abuso/mes (DS: 6,49), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de abuso del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,63). - 114 - RESULTADOS Última revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=37): el valor medio de la frecuencia mensual del abuso de medicación es de 26,2 días de abuso/mes (DS: 5,96), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [22,5-30,0]). Pacientes que abandonan el abuso (n=50): el valor medio de la frecuencia mensual del abuso de medicación es de 25,0 días de abuso/mes (DS: 7,19), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de abuso del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,595). 4.3.4. Frecuencia mensual de las crisis Primera revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=71): el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis es de 25,1 crisis/mes (DS: 6,3), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). Pacientes que abandonan el abuso (n=31): el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis es de 23,5 crisis/mes (DS: 6,53), con un valor mediano de 20,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,258). Última revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=37): el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis es de 25,1 crisis/mes (DS: 5,89), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [20,0-30,0]). Pacientes que abandonan el abuso (n=50): el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis es de 24,2 crisis/mes (DS: 6,93), con un valor mediano de 30,0 (rango intercuartílico [18,0-30,0]). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la frecuencia mensual de las crisis del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,632). 4.3.5. Tiempo de evolución de la cefalea primaria (migraña) Primera revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=71): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 21,5 años (DS: 12,86), con un valor mediano de 20,0 (rango intercuartílico [9,0- 30,0]) Pacientes que abandonan el abuso (n=31): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea - 115 - RESULTADOS primaria es de 17,3 años (DS: 11,88), con un valor mediano de 12,0 (rango intercuartílico [8,0- 30,0]) No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,154). Última revisión Pacientes que no abandonan el abuso (n=37): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 22,8 años (DS: 12,62), con un valor mediano de 20,0 (rango intercuartílico [12,5- 31,5]) Pacientes que abandonan el abuso (n=50): el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria es de 18,6 años (DS: 12,62), con un valor mediano de 18,0 (rango intercuartílico [7,0- 30,0]) No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio del tiempo de evolución de la cefalea primaria del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona (p=0,137). 4.3.6. Comorbilidad y factores de riesgo 4.3.6.1. Alteración psicológica Primera revisión Última revisión Si alteración No alteración p Si alteración No alteración p Pacientes que no abandonan el abuso: 39 (54,9%) 32 (45,1%) 21 (56,8%) 16 (43,2%) 0,071 0,083 Pacientes que abandonan el abuso: 11 (35,5%) 20 (64,5%) 19 (38%) 31 (62%) Tabla 18. Porcentaje de alteración psicológica en el grupo de abandono del abuso y en el grupo de no abandono. 1ª revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de alteración psicológica en el grupo de pacientes que abandona el abuso (35,5%) y el del grupo que no lo abandona (54,9%) (p=0,071) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 2,22 veces si el paciente no presentase alteraciones psicológicas: OR=2,22 (IC95%: 0,93; 5,29) Última revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de alteración psicológica - 116 - RESULTADOS en el grupo de pacientes que abandona el abuso (38%) y el del grupo que no lo abandona (56,8%) (p=0,083) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 2,14 veces si el paciente no presentase alteraciones psicológicas: OR=2,14 (IC95%: 0,9; 5,07) 4.3.6.2. Insomnio Primera revisión Última revisión Si insomnio No insomnio p Si insomnio No insomnio p Pacientes que no abandonan el abuso: 29 (40,8%) 42 (59,2%) 16 (43,2%) 21(56,8%) 0,685 0,908 Pacientes que abandonan el abuso: 14 (45,2%) 17 (54,8%) 21 (42%) 29 (58%) Tabla 19. Porcentaje de insomnio en el grupo de abandono del abuso y en el grupo de no abandono. 1ª revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de insomnio en el grupo de pacientes que abandona el abuso (45,2%) y el del grupo que no lo abandona (40,8%) (p=0,685) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,84 veces si el paciente no presentase insomnio: OR=0,84 (IC95%: 0,36; 1,96) Última revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de insomnio en el grupo de pacientes que abandona el abuso (42%) y el del grupo que no lo abandona (43,2%) (p=0,908) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,05 veces si el paciente no presentase insomnio: OR=1,05 (IC95%: 0,44; 2,48) 4.3.6.3. Otras patologías dolorosas Primera revisión Última revisión Si patología No patología p Si patología No patología p Pacientes que no abandonan el abuso: 29 (40,8%) 42 (59,2%) 16 (43,2%) 21 (56,8%) 0,918 0,622 Pacientes que abandonan el abuso: 13 (41,9%) 18 (58,1%) 19 (38%) 31 (62%) Tabla 20. Porcentaje de patologías dolorosas en el grupo de abandono del abuso y en el grupo de no abandono. - 117 - RESULTADOS 1ª revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de enfermedades dolorosas en el grupo de pacientes que abandona el abuso (41,9%) y el del grupo que no lo abandona (40,8%) (p=0,918) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 0,95 veces si el paciente no presentase patologías dolorosas: OR=0,95 (IC95%: 0,41; 2,25) Última revisión No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de enfermedades dolorosas en el grupo de pacientes que abandona el abuso (38%) y el del grupo que no lo abandona (43,2%) (p=0,622) La probabilidad de abandonar el abuso aumentaría en 1,24 veces si el paciente no presentase patologías dolorosas: OR=1,24 (IC95%: 0,52; 2,95) - 118 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS DISCUSIÓN DE RESULTADOS - 119 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS V. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 5.1. Datos epidemiológicos: sexo y edad 5.1.1. Sexo Es una realidad el hecho de que la cefalea por abuso de medicación tiene una mayor incidencia en el sexo femenino que en el masculino, en una razón de 3,5:1 53 . La migraña y la cefalea tensional son más frecuentes en mujeres, y precisamente a estos tipos de dolor de cabeza se asocia con frecuencia la cefalea por abuso de analgésicos. La prevalencia de la cefalea por abuso de medicación es más elevada en mujeres (2,6 %), y aumenta al 5 % tras la quinta década de la vida, siendo más baja en hombres (0,19 %) 43 . Gran parte de nuestros pacientes son mujeres, concretamente un 87,3 %. Resultados similares obtuvieron Gracia-Naya y colaboradores en su estudio de pacientes con CAM, pues observaron un porcentaje de mujeres del 89% 463 . Zeeberg 464 llevó a cabo un estudio en Dinamarca, con pacientes con CAM, de los cuales un 73% eran mujeres, frente a un 27% de hombres. Sarchielli 465 , en su estudio italiano en pacientes con CAM, encontró que el 78,4% de estos pacientes eran de género femenino. Un 75.8% fueron mujeres, entre los pacientes con CAM de un estudio realizado por Zidverc-Trajkovic 447 . En su estudio latinoamericano, Shand 466 observó que un 80,4% de los pacientes eran mujeres. Raggi 467 observó un porcentaje mayor de mujeres en su estudio de pacientes con migraña crónica y abuso de medicación (82,5%), al igual que Fan 166 , que reportó un 85% de mujeres. También Corbelli 468 observó un porcentaje de mujeres con CAM del 68,3 % y Créac'h 469 , del 78%. Influencia en la reducción de las crisis Aunque no hay diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de mujeres del grupo que ha reducido sus crisis y el del grupo que no las ha reducido, ni en la primera revisión (p=0,753) ni en la última (p=0,344), advertimos que este porcentaje de mujeres es algo mayor en el grupo de reducción de crisis (en ambas revisiones). Esto nos hace suponer que las mujeres han respondido ligeramente mejor al tratamiento que los hombres en cuanto a reducción de sus crisis. De igual forma, Gracia-Naya 463 observó que el porcentaje de respuesta al tratamiento fue peor en los hombres (respondió un 30%, frente a un 40% de mujeres), aunque sin significación estadística. Por su parte, Yan 470 estudió pacientes con CAM en China, observando que las mujeres respondían mejor al tratamiento, sin significación estadística. Influencia en el abandono del abuso de medicación No hay diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de mujeres del grupo que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona, ni en la primera revisión (p=0,749) ni en la - 120 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS última (p=0,371). No obstante, en ambas revisiones, el porcentaje de mujeres es algo mayor en el grupo que abandona el abuso que en el de no abandono, por lo que podríamos afirmar que las mujeres han respondido ligeramente mejor al proceso de detoxificación que los hombres. En similitud con nuestros resultados, Sances 471 reportó que de los pacientes que abandonaban el abuso, un 78,8% eran mujeres, mientras que entre los que no lo abandonaron, este porcentaje era del 76,3%, sugiriendo en este caso, una respuesta ligeramente mejor de las mujeres a la detoxificación. Del mismo modo, Bigal 47 encontró que entre los pacientes detoxificados un 73,8% eran mujeres y de entre los no detoxificados este porcentaje era del 71%. Por el contrario, Zidverc-Trajkovic 447 observó en el grupo de pacientes que abandonaron el abuso, un 73,7% eran mujeres y en el grupo de no abandonaron este porcentaje era de 78,6%. En este mismo sentido, Sances 374 , en otro estudio reportó un porcentaje de mujeres entre los pacientes que abandonaron el abuso del 79,9%, frente a un porcentaje algo mayor (84,2%) entre los pacientes que no lo abandonaron. En ambos estudios, parece que los hombres respondieron ligeramente mejor al proceso de detoxificación. 5.1.2. Edad En referencia a la edad, la mayor prevalencia de CAM está en los cuarenta y parece decrecer con los años. Entre las personas con más de 65 años, esta prevalencia ha sido reportada del 1-1,5% (49,472) , y en niños y adolescentes se ha sugerido una prevalencia del 0.3-0,5% (473,474) . Es creciente la evidencia de que la CAM no es sólo un problema de adultos, sino también de adolescentes e incluso niños 475 . Un estudio sobre cefalea inducida por cafeína reveló que la CAM puede darse en niños tan pequeños como de 6 años 476 . La edad media de nuestros pacientes es de 44,4 años, similar valor al del estudio de Sarchielli 465 , que observó una edad media en sus pacientes de 44 años. Shand 466 observó una edad media en sus pacientes de 38,7 años y Bendtsen 477 calculó un valor medio de 40,7 años. En los pacientes del estudio de Tassorelli 478 , este valor medio fue de 40,9 años; Zidverc- Trajkovic 447 , de 41,5 años; Raggi 467 , de 43,9 años; Zeeberg 464 , de 49 años; Fan 166 , de 50 años y Jonsson 479 , de 51 años. Influencia en la reducción de las crisis Aunque no se observa diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la edad en los pacientes que reducen sus crisis y el de los pacientes que no las reducen, ni en la primera revisión (p=0,125) ni en la última (p=0,808), encontramos que, en ambas revisiones, el valor medio de la edad es algo menor en el grupo de pacientes que reducen crisis que en el de no reducción. En este sentido, podríamos afirmar que son algo más jóvenes los pacientes que reducen crisis con respecto a los que no las reducen. En este sentido, Zidverc-Trajkovic 447 también observó que los pacientes que habían tenido reducción de sus crisis eran más jóvenes (valor medio 39,9 años) que los que no habían mejorado (valor medio 43,6 años) (p=0,019). Por su parte, Rossi 457 reportó que la edad media de los pacientes que no redujeron las crisis (47,8 - 121 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS años) era mayor que la de los pacientes que sí las redujeron (41,4 años), aunque sin significación estadística. Influencia en el abandono del abuso de medicación Es cierto que no observamos diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio de la edad en los pacientes que abandonan el abuso de medicación y el de los pacientes que no lo abandonan, ni en la primera revisión (p=0,245) ni en la última (p=0,699), pero encontramos que, en ambas revisiones, el valor medio de la edad es algo menor en el grupo de pacientes que abandonan el abuso de medicación que en el de no abandono. En este sentido, podríamos afirmar que son algo más jóvenes los pacientes que abandonan el abuso con respecto a los que no lo abandonan. En concordancia con nuestros resultados, Bigal 47 observó que la edad media de los pacientes detoxificados fue de 41,7 años, y algo mayor (42,2 años) fue este valor para los no detoxificados. Según datos del estudio de Corbelli 468 la edad media en el grupo de no abandono de abuso (50 años) fue similar a la del grupo de abandono del abuso (50,5 años) (p=0,269). 5.2. Tratamiento preventivo prescrito. Efectividad Comenzar el tratamiento profiláctico de forma simultánea a la detoxificación o esperar el efecto de la misma, es una situación a tener en cuenta. Algunos investigadores sugieren que los pacientes con casos más complicados de CAM, deberían recibir tratamiento profiláctico desde el principio de la retirada de la medicación de abuso, y los pacientes con casos menos complicados de CAM, podrían esperar 2 ó 3 meses antes de la iniciación de la medicación preventiva 457 . Sólo dos estudios randomizados y uno no randomizado, han investigado si comenzar el tratamiento profiláctico simultáneamente a la detoxificación o esperar el efecto de ésta (457,480-481) . Los resultados de estos estudios no son claros, ninguno de ellos encontró diferencias en la disminución de la frecuencia de las cefaleas entre los pacientes con y sin tratamiento profiláctico desde el principio de la retirada del abuso, pero Hagen 480 observó una mayor reducción del índice de cefaleas (la duración del dolor de cabeza en horas multiplicada por la intensidad de la misma) en los pacientes que recibieron medicación profiláctica en comparación con los pacientes que pasaron por la detoxificación sin tratamiento profiláctico. En nuestro estudio, todos los pacientes han recibido uno o varios tratamientos preventivos desde el inicio de la retirada de la medicación de abuso, tanto simples como en combinación de 2 o 3 fármacos. En el momento del diagnóstico, el tratamiento preventivo de 2 fármacos fue el más prescrito, seguido de la amitriptilina y el topiramato, entre otros. Tras la primera revisión, los 87 pacientes en seguimiento reciben uno o varios tratamientos preventivos. Como segundo tratamiento preventivo (el prescrito tras la primera revisión a los 87 pacientes), observamos que el preventivo de 2 fármacos es el más prescrito, seguido del topiramato y el propranolol, la toxina botulínica y la amitriptilina, entre otros. Son 47 pacientes los que reciben - 128 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS (27 días abuso/mes) fue superior que el de los pacientes que sí lo abandonaron (21,4 días abuso/mes). 5.6. Abandono del abuso de medicación sintomática. Detoxificación El factor principal y de más peso para lograr el éxito del tratamiento preventivo es el abandono del abuso de medicación sintomática. El tratamiento de la CAM suele ser complejo y la interrupción del abuso de medicación es reconocida como el tratamiento de elección; es lo que se conoce como detoxificación, a la cual se intenta someter con más o menos éxito a estos pacientes 422 , como ha sido el caso de nuestro estudio. En la primera revisión (a los 4 meses del diagnóstico), el 30,4% de los pacientes revisados había abandonado el abuso, de los cuales, un 16,1% recae en el abuso durante el seguimiento posterior (porcentaje de recaída tras 1 año desde la detoxificación), formando parte de los pacientes que en la última revisión no han abandonado dicho abuso. Algo mayor fue el porcentaje de recaída tras un año de la detoxificación, en los pacientes con CAM estudiados por Sances (22%) 374 . Tras 2 meses de seguimiento de pacientes con CAM, Bottiroli 167 observó un porcentaje de abandono del abuso del 90% y Ghiotto 42 , del 71%. Tras 6 meses de seguimiento, Bendtsen 477 reportó que un 70% de los pacientes abandonaban el abuso de medicación y para Trucco 505 . este porcentaje fue del 52,9%. En la última revisión de nuestro estudio (a los 23 meses del diagnóstico), el 57,5% de los 87 revisados deja el abuso de la medicación. Se advierte un aumento considerable de este porcentaje de abandono del abuso en comparación con el observado a los 4 meses del diagnóstico. Como dato global, tras 23 meses de seguimiento, el abandono del abuso ha sido del 59,8% de la muestra total. Resultados parecidos encontró Corbelli 468 , con un porcentaje de abandono de abuso del 56,7% tras un año de seguimiento, así como Zidverc-Trajkovic 447 , quien observó que, tras un año de seguimiento de pacientes con CAM, el 57,1% abandonó el abuso de medicación. Para Créac'h 469 , este porcentaje fue del 44% tras dos años de seguimiento. Tras un año de seguimiento, Fan 166 reportó un porcentaje de abandono del abuso del 73%; Munksgaard 508 , del 82,6%; Fontanillas 509 , del 64 %; Bigal 47 , del 69,7% y Sances 374 , del 78%. Influencia en la reducción de las crisis Es de consenso general la idea de que la retirada del abuso de medicación, bien de forma abrupta o gradual (dependiendo del fármaco de abuso y de la comorbilidad asociada), es crucial en el tratamiento de la CAM y necesario para la reducción de las crisis 422 . Así lo muestran nuestros resultados, pues un alto porcentaje de los pacientes que abandona el abuso de medicación, reduce sus crisis. Como dato global de la muestra, tras los 23 meses de seguimiento, encontramos que, de los 61 pacientes que han abandonado el abuso de medicación, 53 pacientes (86,9%) han reducido sus crisis ≥50%. - 129 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS En la primera revisión así como en la última, se observa como el porcentaje de abandono del abuso de medicación en el grupo que reduce sus crisis es significativamente mayor que en el grupo que no las reduce (p<0,001). Es evidente que nuestros resultados ratifican la evidencia de que la mejoría de estos pacientes depende fundamentalmente del abandono del abuso de medicación sintomática, tal como muestran otros estudios. Rapoport 510 observó una mejora sustancial en el 82% de los pacientes que fueron detoxificados, y Mathew 148 informó de una mejoría de entre el 72% al 85% de los pacientes con dolores de cabeza diarios o casi diarios, gracias a la detoxificación, en comparación con sólo el 21% que no abandonaron el abuso de medicación. Linton-Dahlof 511 trataron 101 pacientes con detoxificación, y el 56% experimentó una reducción de al menos un 50% de sus crisis. Zed 512 llevó a cabo una revisión sistemática de 17 estudios de pacientes con cefalea crónica diaria y desintoxicación. Resumiendo estos estudios, del 45% al 60% de los pacientes que fueron detoxificados experimentaron mejoría. Corbelli 468 , por su parte, reportó una reducción de crisis (50% o más) en todos los pacientes con CAM que tuvieron una detoxificación exitosa. Por otra parte, Bigal 47 observó que de los pacientes detoxificados tras un año de seguimiento, un 70,7% redujeron sus crisis a migraña episódica, mientras que entre los pacientes que no abandonaron el abuso, sólo un 15,3% redujeron sus crisis. 5.7. Reducción de las crisis (≥50%) El hecho de reducir el número de crisis ≥50% es un indicativo de mejoría, así como un factor que nos indica la efectividad, ya no sólo del tratamiento preventivo prescrito, sino de la estrategia terapéutica global llevada a cabo. En la primera revisión (a los 4 meses del diagnóstico), el 28,4% de los pacientes de la muestra total reducen sus crisis (≥50%), de los cuales, un 13,8% empeoran durante el seguimiento posterior (porcentaje de recaída tras 1 año de la detoxificación), formando parte de los pacientes que en la última revisión no reducen sus crisis. Tras 6 meses de seguimiento en pacientes con CAM, Caproni 513 observó una reducción de crisis (≥50%) en el 37,8% de los pacientes; Bendtsen 477 , del 58,5% y Trucco 505 , del 41,4%. Para Munksgaard 508 , esta reducción de crisis tuvo lugar en el 24,4% de los pacientes, tras 2 meses de seguimiento. Mejores resultados obtuvo Bottiroli 167 , que tras 2 meses de seguimiento, observó una reducción de crisis en el 68%. Gran parte de los estudios reportan una tasa de recaída de entre 20-40% durante el primer año tras la detoxificación (374, 415, 447 ,456) . Por ejemplo, en varios estudios, la tasa de recaída observada tras 1 año desde la detoxificación fue de 29% para Tfelt-Hansen 524 ; del 30% para Bøe 456 ; del 23% para Rossi 457 y del 22 % para Katsarava 452 . En la última revisión realizada a los 23 meses del diagnóstico, reducen sus crisis el 50,6% de los 87 pacientes en seguimiento. Se advierte un aumento considerable de este porcentaje de reducción de crisis en comparación con el obtenido a los 4 meses del diagnóstico. Como dato global, tras 23 meses de seguimiento, el porcentaje total de los pacientes que redujeron sus crisis (≥50%) ha sido de un 54,9 %. - 130 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS Tras un año de seguimiento de pacientes con CAM, similares porcentajes de reducción de crisis (≥50%) obtuvieron Zidverc-Trajkovic 447 (57,1%); Fan 166 (64%); Munksgaard 508 (48,8%) y Hagen 480 (53%). Créac'h 469 observó que, tras 2 años de seguimiento, el 53% de los pacientes con CAM redujeron sus crisis (>50%). Hagen 515 por su parte, reportó que un 32% de los pacientes con CAM redujeron sus crisis tras un seguimiento de 4 años. 5.8. Comorbilidad y factores de riesgo 5.8.1. Alteración psicológica La comorbilidad psiquiátrica o psicológica como es la depresión y ansiedad, entre otras alteraciones, está asociada al abuso de medicación, afecta a un elevado número de pacientes con CAM, dificultando bastante la curación de los mismos 258 . En comparación con los pacientes migrañosos, en los pacientes con CAM existe un riesgo incrementado a padecer desórdenes del ánimo, y desórdenes asociados al consumo de otras sustancias psicoactivas. En nuestro caso, observamos que el 49% de los pacientes presenta algún tipo de alteración de este tipo, siendo la depresión la patología más frecuente, seguida del síndrome ansioso-depresivo, la ansiedad y en menor frecuencia, otras alteraciones psiquiátricas. Contamos con multitud de estudios relacionados con este tipo de alteraciones en pacientes con cefalea. Así por ejemplo, un estudio en Italia en pacientes con cefalea crónica diaria reportó que el 90% presentaba al menos un desorden de comorbilidad psiquiátrica, y el 45% trastornos de ánimo y ansiedad 257 . Otro estudio posterior en este mismo país en pacientes con CAM mostró que el 88,5% presentaban trastornos de somatización, 84% ansiedad, el 91.5% tenían irritabilidad, 72.5% cansancio y 58.5% algún grado de vértigo, incluso el 21% de los pacientes consideraban o habían considerado el suicidio 261 . Sarchielli 465 , en su estudio también italiano en pacientes con CAM, observó que la depresión estaba presente en un 15,9% de los pacientes, la ansiedad de moderada a severa la presentaban un 22,7%. La proporción de pacientes con al menos un desorden psiquiátrico según el cuestionario M-MINI (International Neuropsychiatric Interview), tales como la depresión mayor, síndrome obsesivo compulsivo, agorafobia, ideas de suicidio, etc…. fue del 31,8%. Siguiendo con estudios italianos, Corbelli 468 reportó que el 62,5% de los pacientes con CAM presentaban todos los trastornos del ánimo, el 48,3% todos los trastornos de ansiedad, el 15,8% trastorno de pánico, el 12,5 % depresión mayor episódica, etc. Cupini 265 quiso comprobar si los pacientes con migraña y con CAM compartían síntomas obsesivos-compulsivos, y observó una mayor prevalencia de comorbilidad psiquiátrica (ansiedad y trastornos del estado de ánimo) en los pacientes con CAM, en comparación con los controles, pacientes con migraña crónica y con los de migraña episódica. Curiosamente, entre estos desórdenes de ansiedad, se encontró una mayor prevalencia del síndrome obsesivo-compulsivo subclínico en pacientes con CAM. - 131 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS En otro estudio, esta vez en Francia, llevado a cabo por Radat 251 y colaboradores en pacientes con migraña, la mitad de ellos con CAM y la otra mitad sin CAM, se vio que los pacientes con migraña que tenían uso excesivo de medicamentos, tenían un mayor riesgo de desarrollar trastornos del ánimo, ansiedad y depresión, que los pacientes que sólo padecían migraña. De tal modo que observaron que el 39% de los pacientes con CAM presentaban depresión mayor, el 85,4% trastorno del humor, el 41,5% desorden de ansiedad generalizada, el 24,4% desorden de pánico, el 34,1% fobia social, el 43,9% desorden relacionado con el abuso de sustancias, etc… Bendtsen 477 llevó a cabo un estudio de pacientes con CAM, según el cual, un 40% cumplía criterios de depresión y el 57,7% de ansiedad. Un estudio estadounidense basado en encuesta telefónica llevado a cabo por Stevens reportó que entre los pacientes adolescentes con cefalea crónica y abuso de medicación, un 54,9% referían padecer desorden de ansiedad generalizado, un 53,1% depresión mayor, un 49,2% desorden de conducta, entre otras alteraciones 516 . Kaji 517 estudió pacientes japoneses con CAM, reportando que el 20,8% presentaban depresión mayor; el 37,4%, distimia y depresión menor; el 29,2%, desorden de pánico y el 4,2%, desorden generalizado de ansiedad. Shand 466 realizó un estudio con pacientes con CAM de Chile y Argentina y reportó que el 26,3% de los pacientes padecía depresión y el 20,8% ansiedad. El síndrome ansioso-depresivo fue reportado en pacientes con CAM por Trucco 505 , afectando a un 44,3% de los pacientes. Influencia en la reducción de las crisis La comorbilidad psiquiátrica influye en el éxito del tratamiento de los pacientes. En nuestro estudio, hemos considerado importante valorar este tipo de desórdenes en el grupo de pacientes que ha tenido mejoría de sus crisis con respecto al grupo sin mejoría, para analizar la influencia de este tipo de patologías en la curación de la cefalea. La presencia de perturbaciones psicopatológicas parece ser un predictor de recaída y mala respuesta al tratamiento, favoreciendo el mantenimiento de la CAM, y complicando el manejo de esta enfermedad (265,518) . Los pacientes con CAM tienen una mala calidad de vida (161,504) , y la prevalencia de desórdenes psiquiátricos tales como depresión, ansiedad, síndrome obsesivo-compulsivo se incrementa notablemente en estos pacientes (256, 373, 504, 519-520) . Estos desórdenes son considerados como factores de riesgo para desarrollar CAM (256, 373, 504, 519-520) , y empeoran la calidad de vida. Además predisponen a estos pacientes a tener una peor respuesta al tratamiento (457,504) . Según nuestros resultados, no se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de alteración psicológica del grupo de pacientes que reduce crisis y el del grupo que no las reduce, ni en la primera revisión (p=0,331) ni en la última (p=0,069). No obstante, en ambas revisiones, el porcentaje de alteración psicológica es más elevado en el grupo que no reduce crisis que en el que las reduce. - 132 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS En este sentido, Yan 470 encontró un porcentaje de ansiedad superior en los pacientes que no redujeron sus crisis (29,6%) en comparación con los pacientes que sí las redujeron (18,6%). Influencia en el abandono del abuso de medicación No encontramos diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de alteración psicológica del grupo de pacientes que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona, ni en la primera revisión (p=0,071) ni en la última (p=0,083). Pero se advierte que, en ambas revisiones, este porcentaje de alteración psicológica es mayor en el grupo de pacientes que no abandona el abuso que en el grupo que lo abandona. Corbelli 468 reportó que el porcentaje de determinadas alteraciones psicológicas, tales como el desorden de ansiedad generalizado, el trastorno de pánico y la fobia social, entre los pacientes que no abandonaron el abuso de medicación era algo superior que entre el grupo de detoxificación exitosa, aunque sin significación estadística. 5.8.2. Insomnio El insomnio es una alteración importante, no sólo en la comorbilidad de los pacientes con CAM, sino como factor de riesgo. Es frecuente en estos pacientes la alteración del sueño, la cual puede ser a la vez causa de las crisis o consecuencia de las mismas. Así, un 42,2 % de los pacientes del estudio padecen de insomnio. Estudios más amplios sobre las distintas alteraciones del sueño en pacientes con la cefalea, como los que llevaron a cabo Paiva 280 y colaboradores, nos muestran que de los pacientes que padecían alteraciones del sueño relacionadas con su cefalea, un 68% sufría despertares por el dolor, el 82,1% presentaba dificultad para conciliar el sueño, y el 46,4% padecía de insomnio, y además vieron que estos pacientes presentaban otros problemas relacionados con el sueño, como piernas inquietas, roncar, pesadillas, y hablar durante el sueño. Estos mismos investigadores estudiaron 25 pacientes con cefalea que padecían dolor nocturno o matutino y vieron que un 52% presentaba alteraciones del sueño, como apnea obstructiva del sueño, movimientos periódicos de extremidades y fibrositis 281 . En pacientes con migraña, Kelman 282 observó en su estudio que la mitad de ellos presenta dificultad de conciliación del sueño. El 38% dormía un máximo de 6 horas por la noche, lo que les provocaba un agravamiento e incremento en la frecuencia de las crisis, presentando cefaleas matutinas un 71%. Sancisi 521 reportó que entre los pacientes con cefalea crónica, el 67,7% presentaba insomnio; el 36,2%, somnolencia diurna y el 48,6%, ronquidos. En su estudio latinoamericano en pacientes con CAM, Shand 466 observó que un 43,8% presentaba insomnio. En su trabajo, Angeliki 283 describe una asociación significativa entre la migraña y la dificultad para descansar. Los pacientes migrañosos presentan dificultades para conciliar el sueño y pesadillas de la infancia, en comparación con individuos que no padecen migraña. Por otro lado, sabemos que este tipo de alteraciones puede precipitar las crisis de pacientes con - 133 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS cefalea, tal es el caso de la aparición de las típicas cefaleas matutinas. Así por ejemplo, un estudio poblacional europeo realizado por Ohayon 286 , mostró que un 7,6% de la población presentaba esta cefalea matutina en relación a una serie de factores de riesgo como el insomnio, trastornos del ritmo circadiano, trastornos respiratorios durante el sueño… Influencia en la reducción de las crisis No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de insomnio del grupo de pacientes que reduce crisis y el del grupo que no las reduce, ni en la primera revisión (p=0,92) ni en la última (p=0,901), Por lo que podríamos decir que, en los pacientes de nuestro estudio, el insomnio no repercute en la reducción de las crisis. Nuestros resultados concuerdan con los obtenidos por Yan 470 , pues tampoco encontró relación entre el insomnio y la reducción de las crisis en sus pacientes con CAM (p=0,139). Influencia en el abandono del abuso de medicación En este caso, tampoco hay diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de insomnio del grupo de pacientes que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona, ni en la primera revisión (p=0,685) ni en la última (p=0,908), lo que nos indica que el insomnio no influye en el abandono del abuso de medicación. 5.8.4. Otras patologías dolorosas Ciertas patologías que cursan con dolor suelen formar parte de la comorbilidad de los pacientes con CAM. Es frecuente que estos pacientes padezcan algún tipo de enfermedad dolorosa. Los datos epidemiológicos referentes a condiciones dolorosas comórbidas con la cefalea citan principalmente la artritis o el dolor músculo-esquelético. Varios estudios se centraron específicamente en la comorbilidad de la cefalea con la artritis o dolor musculo-esquelético. En el Head HUNT Study, a una serie de adultos en Noruega se les preguntó sobre la presencia de cefalea y síntomas musculo-esqueléticos. Los individuos con cefalea presentaron aproximadamente el doble de la probabilidad de tener síntomas musculo-esqueléticos con respecto a los individuos sin cefalea 522 . Asociaciones similares entre cefalea y dolor músculo-esquelético fueron reportadas en un estudio poblacional sueco 523 y en el estudio epidemiológico genético de migraña (GEM). El estudio GEM se basó en un grupo representativo de 6.491 adultos de dos países en Países Bajos. En este estudio, los pacientes con migraña eran más propensos que los no migrañosos a padecer dolor crónico musculo-esquelético, el cual fue definido como "dolor en la espalda, hombros, cuello, o extremidades superiores durante los 12 meses previos, y que durara al menos 3 meses” 524 . Otro estudio poblacional indicaba la comorbilidad entre artritis y cefalea crónica diaria o migraña, en el cual, la prevalencia de artritis fue mayor en los pacientes con cefalea crónica diaria que en los que no la tenían, y también fue mayor en los pacientes con migraña que en aquellos sin migraña 398 . Observando nuestros pacientes, encontramos que el 41,2 % presenta alguna dolencia de este tipo. La patología más frecuente ha resultado ser la lumbalgia, seguida de la cervicalgia o la poliartrosis. Con menor frecuencia aparecen otras patologías como la cervicoartrosis, la fibromialgia y la hernia - 134 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS discal, entre otras. Influencia en la reducción de las crisis No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de patologías dolorosas en el grupo de pacientes que reduce crisis y el del grupo que no las reduce, ni en la primera revisión (p=0,675) ni en la última (p=0,238). No obstante, el porcentaje de estas patologías es algo mayor en el grupo que no reduce crisis que en el que las reduce (en ambas revisiones). Influencia en el abandono del abuso de medicación No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de enfermedades dolorosas en el grupo de pacientes que abandona el abuso y el del grupo que no lo abandona, ni en la primera revisión (p=0,918) ni en la última (p=0,622), por lo que pensamos que, en estos pacientes, las patologías dolorosas no influyen en el abandono del abuso de medicación. 5.9. Síntomas generales y asociados a la cefalea 5.9.1. Tipo de dolor Los pacientes de nuestro estudio, los cuales han desarrollado una cefalea por abuso de medicación a partir de una migraña crónica, presentan toda una variedad en cuanto a cualidad de dolor, y persisten características de su cefalea primaria como es la calidad pulsátil del dolor. En la gran mayoría de ellos, este dolor es de tipo pulsátil, seguido de los que padecen dolor a veces pulsátil y a veces punzante. Les siguen los pacientes con dolor opresivo y en menor proporción los de tipo punzante, entre otros. Viana 525 observó que de los pacientes migrañosos de su estudio, un 57% presentaban dolor de tipo pulsátil. Para Yalın 526 , el 77% de los pacientes con migraña crónica padecían dolor de tipo pulsátil, un 13,7% de tipo opresivo y un 5,5% describían un dolor sordo. Rueda-Sánchez 527 reporta un 88.9 % de pacientes presentando dolor de tipo pulsátil, un 55,6 % de tipo opresivo, un 22,2% de tipo punzante, entre otros, en pacientes con migraña crónica. En pacientes con CAM, Onaya 528 reportó que el 68% presentaba dolor de tipo pulsátil. 5.9.2. Náuseas y vómitos Dado que estos pacientes tienen historia de migraña crónica, a partir de la cual se ha desarrollado la CAM, suelen conservar gran parte de la sintomatología migrañosa, como es el caso de las náuseas y vómitos. Gran parte de nuestros pacientes (72,5%) padece náuseas y el 41,2% presenta vómitos. Similares resultados a los de Yalın 526 , que observó un 77,6% de los pacientes con migraña crónica presentando náuseas y un 40,9% presentando vómitos. Por su parte, Viana 525 encontró un 60% de pacientes padeciendo náuseas y un 93% con vómitos. - 135 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS Rueda-Sánchez 527 observó un 66.7% de pacientes con náuseas y un 33.3% con vómitos y Zebenholzer 504 reportó que entre los pacientes con CAM, el 34,4% presentaba náuseas y el 18,8%, vómitos. 5.9.3. Fotofobia y fonofobia También la fotofobia y la fonofobia, que son síntomas propios de la migraña, son muy frecuentes en estos pacientes. Concretamente, la fotofobia la presentan un 81,4% y la fonofobia, un 83,3%. Según resultados de Viana 525 , un 60% de los pacientes presentaban fotofobia y un 57%, fonofobia. 5 Por otro lado, Yalın 526 observa un 71,2% de pacientes con fotofobia y un 80,2% con fonofofobia. 5 Rueda-Sánchez 527 reportó entre los pacientes con migraña crónica, un 77.8% con fotofobia y un 100% con fonofobia. Por su parte, Zebenholzer 504 encontró que el 53,1% de los pacientes con CAM presentaba fotofobia y el mismo porcentaje, fonofobia. 5.9.4. Pérdida de concentración. Mareos. Algunos síntomas que también se asocian a la CAM son la pérdida de concentración y los mareos, aunque son menos frecuentes. En nuestro caso, los pacientes con pérdida de concentración sólo ascienden a un 7,8%, y en el caso de los mareos, sólo los padecen un 9,8%. Yalın 526 encuentra en su estudio un porcentaje de pacientes con mareos del 17,5%. 5.10. Factores desencadenantes de las crisis 6.9.1. Influencia de la menstruación Los factores hormonales tienen un gran peso en la incidencia de la cefalea, concretamente los estrógenos y la progesterona. Por ello, es muy importante valorar en nuestras pacientes la influencia de la menstruación en sus crisis. Hemos observado que la menstruación actúa o ha actuado durante su vida fértil como desencadenante de las crisis de cefalea en un 51,7% de las pacientes. En población general, sabemos que la migraña menstrual presenta una prevalencia del 6-8 %. Dzoljic 318 , en su estudio con estudiantes de Belgrado, observó una prevalencia de migraña asociada a la menstruación y migraña menstrual pura de 6,1% y 1,5% respectivamente. En mujeres migrañosas, la migraña menstrual es más prevalente que en población general, de tal forma que presentan una prevalencia de migraña menstrual pura entre un 7-19%, y una prevalencia de migraña asociada a la menstruación entre un 35-51% (319-324) . Los factores hormonales, como es el caso de la menstruación, han sido importantes en muchos estudios por ser considerados como desencadenantes de cefalea (367, 529-530) . En un estudio prospectivo, la menstruación estaba relacionada con los ataques de migraña en el 32% de las mujeres con migraña, y desencadenaba la cefalea en el 19% de las pacientes no migrañosas 531 . - 136 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS Ogden 325 llevó a cabo un estudio en USA y reportó que un 31,1 % de mujeres consideraba la menstruación como la causa de sus cefaleas. En un estudio inglés, Fry 326 observó que la menstruación era un desencadenante de migraña para un 23% de mujeres migrañosas; De Wit 327 reportó un porcentaje del 60%; Onaya 528 , del 63%; Robbins 532 , del 50%; Ierusalimschy 367 , del 39%; Farias da Silva 533 , del 25,3%; Crisp 534 , del 24,1% y Mollaoğlu 535 , del 16,6%. Por otra parte, Onaya 528 reportó que para un 67% de pacientes con CAM, la menstruación era un desencadenante de cefalea. Influencia en la reducción de las crisis No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de influencia de la menstruación en las crisis en el grupo de pacientes que reduce crisis y el del grupo que no las reduce, ni en la primera revisión (p=0,793) ni en la última (p=0,064). Es por eso que, en nuestro estudio, el hecho de que la menstruación suponga un desencadenante de crisis en algunas de estas pacientes, esto no influye en la reducción de las mismas. 6.9.2. Influencia del estrés Sabemos que el estrés puede ser un factor precipitante de las crisis de cefalea en los pacientes. Es por eso que, a veces, puede ser beneficioso para el paciente el realizar alguna actividad relajante como el yoga o actividades similares. Los factores estresantes fueron reportados como desencadenantes de cefalea por muchos autores (254,529, 536) . Así por ejemplo, Kelman 254 , en su evaluación del tipo y frecuencia de factores desencadenantes de migraña, demostró que el estrés era el principal desencadenante de las crisis en una muestra de 1207 pacientes, pues estaba presente en el 80% de ellos. En nuestro estudio, sólo a un 19,6 % de nuestros pacientes el estrés influye negativamente en sus crisis de cefalea. Onaya 528 reportó que para el 68% de pacientes con CAM, el estrés suponía un desencadenante de cefalea. En pacientes con migraña, Mollaoğlu 535 reportó que a un 78,6% de los mismos, el estrés suponía un desencadenante de las crisis; Neut 537 observó que el 75,5% de los pacientes refirió el estrés como factor precipitante de las crisis; una cifra similar a la reportada por Chakravarty 538 , del 78%; Ierusalimschy 367 , del 76%; Scharff 364 , del 72,4% y Selby 539 , del 67%. Influencia en la reducción de las crisis No se observa diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de influencia del estrés en las crisis en el grupo de pacientes que reduce crisis y el del grupo que no las reduce, ni en la primera revisión (p=0,351) ni en la última (p=0,635). Estos resultados nos hacen suponer que el hecho de que el estrés suponga un desencadenante de crisis en algunos de estos pacientes, esto no influye en la reducción de las mismas. - 137 - DISCUSIÓN DE RESULTADOS 6.9.3. Influencia de los alimentos En referencia a los factores dietéticos, el hambre es el factor más influyente, seguido por el chocolate, la leche y el consumo de queso. Contamos con importantes datos clínicos que sugieren que el hambre es un factor desencadenante de cefalea (529, 540-542) . Sin embargo, los ensayos controlados sugieren que el alcohol (particularmente el vino tinto) y la abstinencia de cafeína son los más importantes factores desencadenantes nutricionales de la migraña (367,543) . El consumo de determinados alimentos ricos en nitratos, nitritos, histamina o tiramina, así como bebidas alcohólicas pueden provocar crisis de cefalea en algunos pacientes. En nuestro estudio, sólo un 2,9% de los pacientes presentan crisis por esta causa. Sevillano-García 544 reportó que para un 8,39% de los pacientes con migraña, la ingesta de determinados alimentos, como el chocolate, café, queso, frutos secos...estaba relacionada con las crisis. Por su parte, Mollaoğlu observó 535 que a un 43,6% de los pacientes migrañosos, determinados alimentos desencadenaban las crisis. En su estudio sobre factores desencadenantes de migraña, Ierusalimschy 367 reportó que determinados alimentos inducían migraña en el 46% de los pacientes. Selby 539 , en su serie de 500 pacientes reportó este factor desencadenante de cefalea en un 25% de los mismos; Crisp 534 , en un 9,7%; Robbins 532 , en un 30%. 6.9.4. Influencia de los cambios atmosféricos Suele ser frecuente que los cambios atmosféricos puedan incidir en la frecuencia de las crisis de cefalea de estos enfermos. A un 14,7% de los pacientes estudiados les influyen en sus crisis. Según un estudio realizado por Prince 545 en un hospital estadounidense en 2004, existe evidencia de que el clima puede desencadenar las crisis de migraña en individuos sensibles. Los resultados mostraron que un 50,6% de la muestra eran sensibles al clima; un 33,7% a la temperatura y humedad, un 14,3% por ciento a los cambios climáticos y 12,9% a la presión barométrica. Hoffmann 546 , en un estudio en pacientes de un hospital de Berlín, demostró una correlación importante entre los cambios de tiempo y las consultas de emergencias por migrañas y otras cefaleas. En dicho estudio se descubre que por cada 12 grados centígrados más de temperatura, la posibilidad de necesitar atención por estas dolencias aumenta un 7,5%. Además, el riesgo de sufrir cefaleas no migrañosas aumenta durante los dos o tres días posteriores a una caída de la presión atmosférica, es decir, cuando el cielo se presenta nuboso y tormentoso. Sevillano-García 544 encontró que a un 4,51% de los pacientes migrañosos los cambios atmosféricos suponían un desencadenante de las crisis; para Ierusalimschy 367 , este porcentaje fue del 47%; para Robbins 532 , del 43% y para Scharff 364 , del 45,5%. 6.10. Frecuencia mensual de las crisis - 144 - LIMITACIONES DEL ESTUDIO LIMITACIONES DEL ESTUDIO - 145 - LIMITACIONES DEL ESTUDIO VII. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Los estudios retrospectivos pueden presentar problemas en cuanto a la información que aportan, dado que, el objetivo con que se recogió ésta no tiene por qué coincidir con el del estudio, pudiendo existir lagunas. Es por lo que facilitan la aparición de sesgos debidos a la dificultad de recogida y calidad de la información. En nuestro estudio, debemos considerar que los datos que utilizamos ya están previamente recogidos en las historias clínicas de los pacientes. Determinadas variables, como los hábitos tóxicos, pueden contener datos que no coincidan con la realidad, pues dependen de las respuestas de los pacientes y no siempre están dispuestos a manifestar la verdad sobre estos hábitos. En cuanto a la comorbilidad psiquiátrica, no contamos con la realización de test y cuestionarios de evaluación psiquiátrica que en otros estudios se realizan a los pacientes para determinar las diferentes patologías que puedan presentar. Es por eso que hemos tenido en cuenta la información contenida en las historias clínicas referente a estas patologías. - 146 - BIBLIOGRAFÍA BIBLIOGRAFÍA - 147 - BIBLIOGRAFÍA VIII. BIBLIOGRAFÍA 1. Bigal ME y Lipton RB. 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