Estudios sobre las reacciones de hidrogenación e hidroformilación enantioselectiva de olefinas con catalizadores de rodio basados en ligandos fosforados

CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS Instituto de Investigaciones Químicas (CICIC) UNIVERSIDAD DE SEVILLA Departamento de Química Inorgánica ESTUDIOS SOBRE LAS REACCIONES DE HIDROGENACIÓN E HIDROFORMILACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE OLEFINAS CON CATALIZADORES DE RODIO BASADOS EN LIGANDOS FOSFORADOS Inmaculada Arribas Nieto Sevilla, 2013 ESTUDIOS SOBRE LAS REACCIONES DE HIDROGENACIÓN E HIDROFORMILACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE OLEFINAS CON CATALIZADORES DE RODIO BASADOS EN LIGANDOS FOSFORADOS por Inmaculada Arribas Nieto Memoria presentada para aspirar al Título de Doctor en Química. Fdo. Inmaculada Arribas Nieto. DIRECTORES: Antonio J. Pizzano Mancera. Miguel Rubio Moreno. Científico Titular del CSIC. Investigador Post-Doctoral. AGRADECIMIENTOS Quisiera expresar mi agradecimiento a todos los que de alguna manera han dedicado parte de su tiempo, tanto en el ámbito profesional como personal, al desarrollo de este trabajo. A mis directores de Tesis, Antonio y Miguel. Agradeceros vuestro apoyo, paciencia y ayuda en el desarrollo de esta Tesis. Los conocimientos adquiridos durante estos años os lo debo a vosotros. A la Universidad y al CSIC por las becas concedidas. Al personal científico y técnico del Instituto que de alguna manera ha contribuido en el desarrollo de este trabajo. A los Doctores Eleuterio Álvarez y Carmen Domene, por colaborar en determinadas áreas de esta Tesis. Agradecer a Carmen Nájera y Jose Miguel Sansano, su cálida acogida durante mi estancia en la Universidad de Alicante, y por supuesto a mis colegas de laboratorio, Luis, Juan, Pascuali, Fer… A mis compañeros del laboratorio 10-11, Andrés, Marián, Miguel, Mónica, Cecilia, por contribuir de alguna manera en mis tareas de laboratorio y por esos ratos tan especiales que hacían más amenas las horas de trabajo. Andrés, gracias por los ratitos que me has dedicado. A mis compañeros de los distintos laboratorios del IIQ, por esos ratitos que se hacen tan especiales. A Astrid y a Cristóbal por esas eternas charlas en el gases. Johncito, admirable esa alegría que derrochas que levanta el ánimo a cualquiera! A Orestes, por esas incasables peleas de cámara seca… Patricia, gracias por esos momentos de charlas y consejos. Esos cafelitos al sol... A mis compis de biblioteca…por esos ratos tan buenos que han hecho que la escritura de la Tesis haya sido más liviana…a Crispín que nunca deja de sorprenderme con sus ocurrencias, a Mario “gran persona”, a Irene…Olé ! A mis petardas amigas, Mónica y Raquel…….qué grandes los momentos compartidos. Agradeceros vuestro gran apoyo, escucha y paciencia…porque me habéis tendido la mano cuando más lo he necesitado. A mis niños de la facultad, Espe, Tere, Irene, Astolfi, Yiyi, Rocio, Rafa, por ser tan grandes, por hacerme un huequito para formar parte de vuestras vidas. A mis sobrinos, Lucía, Samuel, Fabián, Javier, Antonio, Carmen, Ainhoa, Elvira, Carmen, porque ellos son los que me arrancan la sonrisa en los momentos más difíciles. A Magda, Rosa y Paloma, mis hermanas, por los momentos vividos, que no son pocos, por vuestro cariño, dedicación y porque siempre estáis ahí. A ti, Álvaro, porque desde que empezamos juntos este camino en la vida, has luchado y apostado por mí, por aportar ese grado de optimismo que tanto te caracteriza, por ser tan caricato, por ser tan “especial”, por ESO, gracias. A mi familia política, porque desde el primer momento me hicisteis sentir parte de vuestras vidas. A vosotros, Papá y Mamá, por el amor, entrega y sacrificio. Por esos consejos, por el apoyo recibido en todos los momentos de la vida, porque con vuestro ejemplo de superación me habéis enseñado a luchar para lograr las metas perseguidas. 5 CONSIDERACIONES GENERALES La preparación de productos quirales enantiopuros constituye un objetivo primordial para la síntesis química, debido a la extraordinaria importancia que tienen los compuestos de esta clase para varios sectores industriales, muy especialmente para el farmacéutico, aunque también en el agroquímico y el de los aromas. 1 Este hecho se debe a que la configuración de un producto quiral puede determinar sus propiedades biológicas, de modo que los dos enantiómeros de una mezcla racémica pueden tener efectos en el organismo radicalmente diferentes, por lo que la pureza enantiomérica de un compuesto quiral constituye un aspecto crucial en el contexto farmacéutico. 2 La demanda industrial de los compuestos quirales enantiopuros ha motivado un notable desarrollo de sus procedimientos de obtención. Entre ellos, la catálisis enantioselectiva se ha consolidado como una herramienta extraordinariamente versátil y eficiente y ha permitido la preparación de una extensa variedad de compuestos ópticamente activos con excelentes niveles de pureza enantiomérica. 3 Entre las transformaciones que componen la Catálisis Asimétrica, las reacciones de hidrogenación forman un grupo especialmente importante, debido a la amplia variedad de sustratos insaturados que pueden convertirse en compuestos quirales de interés. Además, estas reacciones han tenido una notable repercusión industrial debido a algunas ventajas de tipo práctico. A este respecto, debe indicarse que los catalizadores de hidrogenación empleados industrialmente suelen exhibir extraordinarios niveles de actividad y enantioselectividad, que permiten procesos económicamente rentables. Un análisis de la estructura de estos Consideraciones Generales 6 catalizadores, indica que se han basado mayoritariamente en difosfinas quelatantes que tienen simetría C2. Algunos ejemplos de estas difosfinas son las denominadas BINAP, 4 DuPHOS, 5 BisP* 6 o DIOP 7 (Figura 2). Figura 1 En años recientes, la mejora de los catalizadores existentes y el desarrollo de nuevas aplicaciones han motivado el estudio de ligandos que tienen dos funcionalidades coordinantes de diferente naturaleza y por consiguiente no tienen simetría C2. Estos ligandos heterobifuncionales poseen normalmente un grupo fosfino y otro de diversa naturaleza, P-, N-, S- o C-donador (Figura 2). Consideraciones Generales 7 Figura 2. Ejemplos de ligandos quirales heterobifuncionales. La disimilitud electrónica o estérica de los dos grupos coordinantes de un ligando heterobifuncional constituye un aspecto de gran importancia que puede tener una influencia importante en la reactividad de un catalizador. De este modo los catalizadores basados en ligandos heterobifuncionales pueden conducir a catalizadores con una reactividad complementaria a la de los que contienen ligandos con simetría C2. Además, en lo referente al proceso de optimización de un catalizador, los basados en ligandos heterobifuncionales ofrecen la posibilidad de realizar una optimización exhaustiva, puesto que permiten optimizar los dos grupos coordinantes del ligando quiral de manera independiente. Desde hace algunos años se vienen desarrollando en nuestro laboratorio investigaciones sobre la aplicación de ligandos heterobifuncionales, denominados fosfina-fosfito (P-OP) en reacciones de hidrogenación enantioselectiva. 8 Estos estudios han cubierto desde el diseño y la síntesis de los ligandos hasta el estudio de la aplicación de los catalizadores correspondientes en transformaciones con interés sintético. En particular, se han sintetizado una serie de ligandos basados en un puente benceno o etano (Figura 3) y se ha estudiado su utilidad en la hidrogenación enantioselectiva de varios tipos de olefinas como Consideraciones Generales 8 dehidroaminoacidos, 9 itaconato de dimetilo, 10 fosfonatos insaturados 11 e iminas. 12 En todos estos casos, la optimización de la estructura del ligando quiral ha permitido hidrogenar estos sustratos con valores elevados de enantioselectividad. Figura 3. Estructura y aplicación en reacciones de hidrogenación de los ligandos fosfina-fosfito preparados en nuestro laboratorio. La presente Tesis Doctoral pretende abordar algunos estudios relacionados con la aplicación de los ligandos P-OP en la hidrogenación de olefinas catalizadas por complejos de rodio. En la primera parte del Capítulo 1 se abordará un estudio sobre las propiedades conformacionales de los ligandos P-OP y su influencia en la reacción catalítica. Este estudio tiene carácter fundamental y tiene interés en relación a las aplicaciones catalíticas en general de los ligandos P-OP. Por otra parte, la segunda mitad del Capítulo 1 se dedica al estudio de la hidrogenación de enamidas derivadas de la  -tetralona (Figura 4). Esta es una reacción con un gran Consideraciones Generales 9 interés para la industria farmacéutica, para la que no se han obtenido resultados satisfactorios hasta el momento. En este apartado se incluirá un estudio amplio de la influencia de la naturaleza del catalizador en la reacción así como sobre varios aspectos mecanicistas. Figura 4. Estructura general de las enamidas derivadas de la -tetralona. Por otra parte el Capítulo 2 de esta Tesis se ha dedicado a la síntesis de un nuevo tipo de ligandos de tipo bis(1,3,2-diazafosfolidina) (A, Figura 4). El diseño de estos ligandos se ha realizado por analogía con la estructura de los de tipo bis(fosfolano) (B) que constituyen una de las clases más importantes de ligandos en el área de la Catálisis Asimétrica. En este apartado se tratará la síntesis de estos ligandos, algunas características estructurales, así como su aplicación en varias transformaciones catalíticas enantioselectivas. Figura 5. Estructura general de los ligandos bis(1,3,2-diazafosfolidina) (A) y bis(fosfolano) (B). Consideraciones Generales 10 Referencias 1 Rouhi, A. M. C & EN 2004, 82, 47 2 Agranat, I. Drug Discovery Today 2004, 9, 105 3 Farina, V. Chem. Rev. 2006, 106, 2734; Saudan, L. A. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1309. 4 Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932. 5 Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518. 6 Imamoto, T.; Watanabe, J.; Wada, Y.; Masuda, H.; Yamada, H.; Tsuruta, H.; Matsukawa, S.; Yamaguchi, K. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1635. 7 Dang, T. P.; Kagan, H. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 481. 8 (a) Andrés L. Suárez Escobar, Tesis Doctoral. Universidad de Sevilla, 2002. (b) Miguel Rubio Moreno, Tesis Doctoral. Universidad de Sevilla, 2006. (c) Sergio Vargas Rodríguez, Tesis Doctoral. Universidad de Sevilla, 2008. 9 Suárez, A.; Méndez-Rojas, M. A.; Pizzano, A. Organometallics 2002, 21, 4611. 10 Suárez, A.; Pizzano, A. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2501. 11 (a) Rubio, M.; Suárez, A.; Álvarez, E.; Pizzano, A. Chem. Commum. 2005, 628. (b) Rubio, M.; Vargas, S.; Suárez, A.; Álvarez, E.; Pizzano, A. Chem. Eur. J. 2007, 13, 1821; (c) Vargas, S.; Suárez, A.; Álvarez, E.; Pizzano, A. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9856. 12 Vargas, S.; Rubio, M.; Suárez, A.; Pizzano, A. Tet. Lett. 2005, 46, 2049; (e) Vargas, S.; Rubio, M.; Suárez, A.; del Río, D.; Álvarez, E.; Pizzano, A. Organometallics 2006, 25, 961. Capítulo I “Reacciones de hidrogenación de olefinas catalizadas por complejos de rodio con ligandos fosfina-fosfito quirales” I.I Introducción Capítulo I 18 Esquema 2 Figura 1. Ligandos difosfina quirales utilizados en estudios mecanicistas. Otro aspecto relevante del mecanismo de esta reacción corresponde a la regioselectividad de la etapa de inserción migratoria. En un estudio descrito por Burk y colaboradores sobre la hidrogenación de diversas enamidas, estos autores detectaron un cambio de configuración del producto asociado al cambio de un Introducción 19 sustituyente fenilo de la olefina por otro tBu. 11 Varios grupos han estudiado el origen de este efecto. Así, un estudio detallado del mecanismo de la hidrogenación de enamidas tBu- y aril-sustituidas, catalizada por complejos de rodio derivados del ligando (S,S)-tBu-BisP*, 12 muestran que existen dos modos de inserción de la olefina en los complejos [Rh(P-P)(enamida)H2]+, que conducen a productos con configuración opuesta (Esquema 3). El modo de inserción A se propone para sustratos que contienen un grupo R electrón aceptor que dan lugar a un  -alquilo. Esta ruta se caracteriza por la coordinación bidentada del sustrato y finalmente da lugar al producto con configuración R. Por el contrario para olefinas con grupos alquilo voluminosos, como por ejemplo tBu, se propone que tanto la coordinación bidentada como la formación del  -alquilo están desfavorecidas por efectos estéricos. De este modo la ruta B conduce al producto con configuración S. Por otra parte, Landis y colaboradores han estudiado el fenómeno de la inversión de la configuración del producto mediante estudios computacionales. Estos autores proponen que sustituyentes R electrón atractores favorecen la formación de un alquilo  (p.e. CO2Me), mientras que en lo que respecta a efectos estéricos, los grupos R de mayor tamaño favorecen la formación del alquilo  . Capítulo I 20 Esquema 3 I.1.3. Aspectos particulares de los catalizadores de Rh basados en ligandos fosfina-fosfito Las consideraciones anteriores corresponden al tipo de catalizadores más estudiado, que incorpora ligandos difosfina con simetría C2. Por el contrario, los resultados que se presentan en este Capítulo corresponden a la aplicación de catalizadores con ligandos fosfina-fosfito (P-OP). Respecto a las difosfinas, los ligandos P-OP tienen dos funciones coordinadas que tienen propiedades Introducción 21 electrónicas bien diferenciadas debido al carácter aceptor del fosfito. Por otra parte, la ausencia de un eje de simetría en estos ligandos aumenta el número de intermedios de reacción posibles frente al número correspondiente a los ligandos con simetría C2. Por ejemplo, en lo que respecta a los aductos de Rh(I) que contienen al sustrato son posibles cuatro estructuras, dos con el fragmento olefínico cis al grupo fosfito y otras dos con una orientación trans entre estos ligandos. Este aspecto se ha estudiado en el caso de los complejos de formulación [Rh(P-OP)(MAC)]+, para los que los datos de RMN indican la existencia de un equilibrio entre los complejos diastereoisoméricos C y D, que se diferencian en la cara de la olefina coordinada (Esquema 4). La barrera de activación calculada para dicho equilibrio es de 9 Kcal/mol, que es similar a la encontrada en la interconversión entre aductos de MAC que contienen ligandos difosfina.5, 13 La olefina se orienta en posición cis al fragmento fosfito. Esta preferencia en el modo de coordinación puede atribuirse a efectos electrónicos, que desfavorecen la disposición de dos grupos aceptores  en posiciones mutuamente trans. Debe tenerse también en cuenta que el fosfito es mucho más voluminoso que el grupo fosfino, por lo que desde el punto de vista estérico debería esperarse la formación de los aductos con el fragmento olefina cis al grupo fosfino. Resulta interesante destacar que este modo de coordinación también se ha observado en otras olefinas capaces de formar quelatos similares al observado para la olefina MAC, como los α-aciloxi (Figura 2a) y los  -aciloxi vinilfosfonatos (Figura 2b). Los resultados de los estudios de RMN indican que la olefina ocupa la posición cis respecto al fragmento fosfito (Figura 2), 14 en buen acuerdo, nuevamente, con una coordinación dirigida por efectos electrónicos. Capítulo I 22 Esquema 4 O P ORh PP R R O O Ph O OO (a) O ORh PP R R O O Ph (b) (MeO)2(O)P Figura 2 Introducción 23 Otra característica relevante de los ligandos fosfina-fosfito es que tienen una capacidad donadora menor que las difosfinas, aspecto que puede introducir diferencias en el curso de la reacción. Por ejemplo, como se ha comentado, la estabilidad de los dihidruros de Rh(III) que participan en el ciclo catalítico depende de una manera crítica de la basicidad del ligando fosforado. En relación con estas consideraciones debe mencionarse un estudio teórico realizado por Vidal y Maseras sobre el mecanismo de la hidrogenación de la olefina MAC con catalizadores basados en ligandos fosfina-fosfito derivados del BINOL. 15 A partir de los datos obtenidos estos autores han propuesto un mecanismo similar al planteado por Landis, en el que la enantioselectividad está definida por la adición oxidativa del hidrógeno a los aductos de MAC. 16 El estado de transición correspondiente a esta etapa consiste en un complejo con una geometría de bipirámide trigonal en la que el dihidrógeno, la olefina y la fosfina se disponen en el plano ecuatorial, mientras que el oxígeno carbonílico y el grupo fosfito ocupan las posiciones apicales (Figura 3). Un aspecto interesante de esta especie es que el enlace entre el metal y el grupo fosfino se encuentra elongado respecto a su distancia normal, aspecto que debe disminuir la influencia del grupo fosfino en la reacción. Capítulo I 24 Figura 3. Estructura de los estados de transición de la adición oxidante de hidrógeno en la hidrogenación de la olefina MAC con catalizadores basados en ligandos fosfina-fosfito. I.1.4. Influencia de la configuración de la olefina Otro aspecto de gran interés en lo referente al mecanismo de las reacciones de hidrogenación es el referido a la influencia de la geometría del doble enlace en el transcurso de la reacción. Por lo general, la hidrogenación de los (Z)- acetamidoacrilatos tiene lugar con valores elevados de actividad y enantioselectividad. Por el contrario, las olefinas de configuración E se reducen mucho más lentamente que las anteriores. 17 Una excepción a este comportamiento general ha sido descrito por Burk y colaboradores que han observado que los catalizadores de rodio con ligandos de tipo DuPHOS reducen las β-alquilenamidas tanto de configuración E como Z con niveles muy similares de enantioselectividad y la misma configuración, por lo que es posible hidrogenar mezclas de los dos isómeros con una elevada enantioselectividad. (Esquema 5). 18 Introducción 25 Esquema 5 Otro precedente relevante a este respecto corresponde a la hidrogenación de un grupo de  -aril enamidas, estudiadas por el grupo de Zhang, 19 que han observado que la hidrogenación de los isómeros Z ocurre con una enantioselectividad significativamente superior a la del isómero E (Esquema 6). Esquema 6 Capítulo I 26 I.1.5. Participación de aductos de benceno en la reacción Las reacciones de hidrogenación con catalizadores del tipo [Rh(P- P)(diolefina)]X (P-P = ligando fosforado quelatante, X: anión poco coordinante) se preparan normalmente en disolventes como el metanol, el tetrahidrofurano o el diclorometano. El disolvente participa además de una manera directa, estabilizando especies del tipo [Rh(P-P)(S)2]+ (S = disolvente), que experimentan el desplazamiento del disolvente por el sustrato, dando lugar a los quelatos comentados en el apartado I.1.3. Por su parte, el uso de disolventes aromáticos como el benceno o el tolueno puede dar lugar a la formación de complejos de 18- electrones de formulación [Rh(  6-areno)(P-P)]+, que pueden tener una estabilidad considerable, por lo que su participación puede ralentizar o inhibir la hidrogenación. Por ejemplo, Burk y colaboradores han estudiado el comportamiento de un catalizador basado en el ligando Et-DuPHOS-Rh en la hidrogenación del α-benzoiloxicrotonato de etilo. Los resultados obtenidos indican que esta reacción transcurre en una amplia diversidad de disolventes, salvo en el caso de los aromáticos, que inhiben la reacción. En buen acuerdo con este efecto se ha observado que este sustrato es incapaz de desplazar al benceno coordinado en la especie [Rh-(Et-DuPHOS)(η6-benceno)]+. 20 Por el contrario, el α-(N-acilamino) acrilato (E), más coordinante que el éster de enol, si es capaz de desplazar al benceno coordinado (Esquema 7). De este modo, la influencia del disolvente aromático en el proceso catalítico también viene dada por la capacidad coordinante del sustrato. Introducción 27 Esquema 7 Por otra parte, Heller y colaboradores, han estudiado, mediante técnicas de RMN, las características espectroscópicas de los complejos [Rh-((R,R)Et- DuPHOS)(benceno)]+ y [Rh-((S,S)Me-DuPHOS)(tolueno)]+. Estos estudios muestran los típicos desplazamientos a campo alto de las resonancias correspondientes al areno coordinado en los experimentos de 1H y 13C{1H}. 21 Estos autores han demostrado además que la adición de pequeñas cantidades de disolventes aromáticos puede disminuir también la velocidad de hidrogenación de sustratos fuertemente coordinantes como el MAC. Como consecuencia de las consideraciones anteriores, cabe esperar que en el caso de la hidrogenación de sustratos que contienen sustituyentes aromáticos, pueda darse la participación de aductos de tipo  6-areno, con una posible disminución en la actividad catalítica. A este respecto debe mencionarse que en la bibliografía se han descrito varios ejemplos en los que el producto de la hidrogenación se coordina al centro metálico por un anillo aromático (Esquema 8).12 Capítulo I 34 Esquema 13. Aplicaciones farmacéuticas basadas en la hidrogenación de enamidas con heteroátomos en la posición  . Introducción 35 I.1.7.2. Síntesis de derivados de  -aminoácidos Por otra parte, la hidrogenación enantioselectiva de los β-(aminoacil) acrilatos, catalizada por complejos de rodio, es una de las rutas más aplicada para la síntesis asimétrica de derivados de β-aminoácidos (Esquema 14).1f, 29 Esquema 14. Ejemplos de hidrogenaciones para la obtención de derivados de  - aminoácidos. Un ejemplo especialmente destacable dentro de este grupo de reacciones lo constituye la síntesis del fármaco denominado Sitagliptin, en la que se utiliza la hidrogenación de una enamida que carece de grupo protector del nitrógeno. En este caso, a diferencia de los ejemplos anteriores, el precursor catalítico utilizado es neutro, no catiónico. 30 Capítulo I 36 Esquema 15. Hidrogenación de una enamida sin grupo protector del nitrógeno. I.1.7.3. Aplicaciones en la preparación de aminas quirales La reducción de enamidas α-sustituídas1b-c, 31 con complejos de rodio basados en ligandos fosforados mono- o bidentados, es también una aplicación de gran importancia entre las reacciones de hidrogenación asimétrica con catalizadores de rodio. En esta reacción se utilizan fundamentalmente, N-acil enamidas que contienen un sustituyente arilo en la posición  . Un ejemplo representativo de esta reacción se utiliza en la síntesis del derivado CGP-55845 (Esquema 16). 32 Esquema 16 Introducción 37 Entre estas reacciones de hidrogenación tienen una especial dificultad las de sustratos que tienen un sustituyente en la posición orto del anillo aromático, debido al impedimento estérico que ofrecen.1b-c,31 Un ejemplo relevante a este respecto corresponde a la hidrogenación de un derivado de  -naftilo que se utiliza en la preparación del fármaco denominado Cinacalcet (Esquema 17). 33 , 34 En esta reacción ha producido resultados especialmente buenos un catalizador basado en una difosfina con grupos fosfino P-estereogénicos.26i Por otra parte, merece también comentarse que la hidrogenación de enamidas es también aplicable a la reducción de sustratos que tienen un heterociclo de tipo piridina en la posición  . En el Esquema 18 se representan un par de ejemplos de estas reacciones. 35 , 36 Esquema 17. Hidrogenación de una naftil enamida con interés farmacéutico. Capítulo I 38 Esquema 18. Hidrogenación de enamidas heteroaromáticas. Por su parte, la hidrogenación de enamidas con un sustituyente alquilo en la posición  , es mucho menos frecuente y, también, una reacción en la que es mucho más difícil obtener una enantioselectividad elevada. En el Apartado I.1.4 se incluyó un ejemplo de esta reacción (Esquema 6). Dentro de este grupo también es destacable la reacción utilizada en la preparación del fármaco denominado Taranabant, que se basa en la hidrogenación de una enamida tetrasustituida (Esquema 19). 37 Introducción 39 Esquema 19. Hidrogenación utilizada en la síntesis del Taranabant. I.1.7.4. Hidrogenación de ésteres de enol Otro grupo importante de sustratos apropiados para reacciones de hidrogenación asimétrica son los ésteres de enol (X = O, Esquema 10). Esta reacción tiene un gran interés en la preparación de ésteres y alcoholes quirales. En la bibliografía se ha descrito la hidrogenación de varios tipos de olefinas de esta clase. A modo de ejemplo, en el Esquema 20 se presenta un par de ejemplos de la hidrogenación de sustratos arílicos, que proporcionan procedimientos eficientes de síntesis de un par de derivados farmacéuticos. 38 Otra aplicación de interés es la hidrogenación de fosfonatos insaturados (Esquema 21). En este caso, la reacción puede utilizarse en la preparación de un aminofosfonato con interés farmacológico. 39 Debe destacarse, para ilustrar el potencial de los catalizadores Capítulo I 40 basados en ligandos fosfina-fosfito, que las últimas aplicaciones se basan en catalizadores que contienen ligandos de esta clase. Esquema 20 Esquema 21 Introducción 41 I.1.7.5. Hidrogenación de ácidos y sus sales En este contexto, otro grupo importante de sustratos son los ácidos  ,  - insaturados. En este caso el sustrato debe enlazarse al centro metálico por el enlace olefínico y por uno de los oxígenos del grupo carboxilo. Una de las principales aplicaciones de esta reacción es la hidrogenación del ácido  -isopropil cinámico, que tiene interés en relación con la preparación del inhibidor de la renina denominado Aliskiren. 40 Varios grupos han abordado esta reacción, con catalizadores basados en diversas clases de ligandos (Esquema 22). Por ejemplo, Esquema 22. Comparación de diversos estudios de la hidrogenación del ácido  - isopropil cinámico. Capítulo I 42 el Grupo liderado por de Vries ha utilizado catalizadores basados en fosforamiditos monodentados y una fosfina monodentada aquiral. 41 Por su parte, Spindler y colaboradores, han logrado mejores resultados mediante el empleo de un ligando heterobifuncional denominado Walphos.1i, 42 Finalmente, Chen y colaboradores, 43 han mostrado un resultado excepcional con un catalizador que contiene una disfosfina quiral con simetría C2 que posee grupos amino, para la que se ha propuesto una interacción de tipo ácido base con el sustrato. Dentro de los ácidos insaturados, otro grupo interesante de sustratos son los que tienen una estructura similar al ácido itacónico.1e,1h-m, 44 , 45 A título ilustrativo, en él se recogen un par de ejemplos de estas reacciones con interés en la preparación de un derivado farmacéutico utilizado para paliar problemas circulatorios asociados a la diabetes (Esquema 23). 46 Esquema 23 Una alternativa a la hidrogenación de ácidos insaturados es el uso de sus sales. Esta estrategia aumenta el carácter coordinante del grupo carboxilato y Introducción 43 favorece la reacción. Burk y colaboradores han aplicado esta estrategia en la preparación de un intermedio utilizado en la síntesis del Candoxatril. 47 Un aspecto interesante de este estudio es el modo de coordinación propuesto para el sustrato olefínico (Esquema 24). Esquema 24. Hidrogenación de un carboxilato olefina utilizado en la síntesis del Candoxatril. Modo de coordinación propuesto para el sustrato. Resulta interesante destacar que esta estrategia de activación de los ácidos se ha realizado, en numerosas ocasiones, mediante la adición de una amina al medio de reacción, que produce la correspondiente sal de amonio. Un ejemplo de una reacción de este tipo es la hidrogenación enantioselectiva de un ácido acrílico β,β-diarilsustituido, utilizado en la síntesis de un fármaco para el tratamiento de enfermedades nerviosas. Es interesante destacar que esta hidrogenación requiere condiciones drásticas de presión y temperatura para dar valores aceptables de conversión. 48 Capítulo I 50 Enamida P(bar) T(ºC) Conversión% ee% 1 60 80 99 95 1 60 20 98 95 1 100 20 97 95 1 40 20 98 95 2 40 20 100 95 3 40 20 100 95 Esquema 32 Esquema 33 Introducción 51 I.1.8.2. Hidrogenación de enamidas derivadas de la β-tetralona con complejos de rodio. La hidrogenación enantioselectiva de la N-(3,4-dihidronaftalen-2- il)acetamida, con complejos de rodio ha sido objeto de estudio por numerosos grupos de investigación, que han ensayado una amplia variedad de catalizadores que difieren en los ligandos quirales fosforados utilizados. Estos estudios muestran niveles de enantioselectividad entre bajos y moderados. 58 Por ejemplo, Zhang y colaboradores han descrito valores de exceso enantiomérico del 71% ee para sistemas catalíticos basados en el ligando Me-PennPhos. 59 Por su parte, el Grupo de Feringa ha empleado catalizadores basados en ligandos fosforamiditos, que hidrogenan la enamida derivada de la β-tetralona, con unos excesos enantioméricos entre el 42 y el 59% ee. 60 Un resultado sobresaliente corresponde a un catalizador supramolecular que contiene un grupo fosfino y otro fosfito, enlazados por un complejo de zinc con un ligando porfirina. 61 Este catalizador produce un 94% ee en la hidrogenación de la enamida modelo (Esquema 34a). Este Grupo de Investigación ha ensayado también otros catalizadores supramoleculares en la hidrogenación de este sustrato, como los basados en el auto ensamblaje de dos ligandos monofosfina que contienen fragmentos urea y generan un ligando quelatante por enlaces de hidrogeno. Este sistema permite niveles de enantioselectividad de hasta el 87% ee y conversiones moderadas, para la hidrogenación de enamidas tetrasustituidas (Esquema 35). 62 Finalmente, también deben destacarse los estudios realizados por Reek y colaboradores con catalizadores dinucleares de rodio basados en ligandos Capítulo I 52 sulfonamido-fosforamidito (Esquema 34b), que han permitido obtener enantioselectividades de hasta el 81% ee en la hidrogenación de la enamida modelo. 63 Esquema 34 Introducción 53 Esquema 35 Presión (bar) T(ºC) Conversión % ee% 10 25 5.6 87 10 25 15 86 10 40 42 86 I.2. Resultados y Discusión 57 I.2. Resultados y Discusión I.2.1. Consideraciones generales En nuestro laboratorio se han realizado diversos estudios sobre la hidrogenación homogénea enantioselectiva de varias clases de sustratos olefínicos con catalizadores basados en ligandos fosfina-fosfito quirales (P-OP).14b,39a, 64 En estos estudios, debido a la gran modularidad estructural de los ligandos P-OP, se ha preparado una extensa librería de ligandos, que difieren en la naturaleza de los fragmentos fosfina y fosfito (Figura 1). Figura 1. Estructura general de los ligandos P-OP. Un aspecto de gran interés en este tema es el estudio de la influencia de la estructura del puente en estas reacciones de hidrogenación. La naturaleza del puente influye en características fundamentales del ligando como son el ángulo de quelatación (bite angle) y la flexibilidad del ligando, así como naturalmente, en sus preferencias conformacionales. Por un lado, el ángulo de quelatación y las propiedades dinámicas de un ligando pueden tener una influencia muy importante en la reactividad del catalizador. 65 Por otro, los aspectos conformacionales pueden Capítulo I 58 llegar a tener una gran importancia en un proceso enantioselectivo, puesto que la diferencia de energía entre conformaciones está en el mismo rango que las existentes entre los estados de transición que dan lugar a los dos enantiómeros, que no deben tener, necesariamente, la misma preferencia conformacional. Sin embargo, debido a la notable complejidad que introducen los factores conformacionales, el estudio de aspectos mecanicistas de las reacciones de hidrogenación suelen circunscribirse a catalizadores en los que el ligando tiene un puente rígido o un escaso comportamiento dinámico. Alternativamente, la consideración de fenómenos conformacionales se ha realizado en reacciones bien conocidas desde el punto de vista mecanicista. 66 Atendiendo a las consideraciones anteriores, la primera sección de este Capítulo se dedica a un estudio sistemático de la naturaleza del puente del ligando P-OP en dos reacciones de hidrogenación modelo, la del Z-  -acetamido cinamato de metilo (MAC) y la del itaconato de dimetilo. Por otra parte, en este Capítulo se incluye un estudio sobre la hidrogenación de las enamidas derivadas de la  - tetralona. Esta reacción tiene un gran interés sintético debido a la utilidad farmacéutica de las  -aminotetralinas resultantes. Sin embargo, a pesar del potencial de esta reacción, no se ha desarrollado hasta el momento un catalizador versátil y eficiente para esta reacción. Entre los resultados correspondientes a este estudio se ha incluido la preparación de un par de ligandos P-OP que contienen un fragmento trialquilfosfino P-estereogénico, que complementan a los ligandos P- OP preparados hasta el momento en nuestro laboratorio. Resultados y discusión 59 I.2.2. Estudio sobre la influencia del puente del ligando P-OP en reacciones de hidrogenación asimétrica de olefinas catalizadas por complejos de rodio Como se ha comentado en el apartado anterior, un aspecto de gran interés en el estudio de reacciones en las que participan catalizadores quirales basados en ligandos quelatantes quirales, es el análisis de la influencia de la naturaleza del puente en el proceso catalítico. A este respecto, el conjunto compuesto por los ligandos 1-6 (Figura 2) constituye un sistema muy apropiado para el estudio de la influencia del puente en reacciones de hidrogenación, puesto que contienen ejemplos con sustituyentes en diferentes posiciones del puente etano con una configuración definida. Estos ligandos se prepararon en nuestro laboratorio para optimizar la naturaleza del ligando P-OP en reacciones de hidrogenación de iminas, 67 pero sus características estructurales no se habían estudiado, por lo que se ha considerado oportuno realizar un estudio sobre estos aspectos. 68 Para este trabajo se han escogido dos reacciones de hidrogenación catalítica enantioselectiva modelo, la del Z-  -N-acetamido cinamato de metilo, denominado comúnmente MAC (7) y la del itaconato de dimetilo (8), de las que existe una extensa cantidad de información en la bibliografía. Las hidrogenaciones de los sustratos 7 y 8 se han llevado a cabo en condiciones de reacción muy suaves, 4 atm de hidrógeno y temperatura ambiente (Esquema 1 Ec. 1-2, Tablas 1-2). Los precursores catalíticos se han preparado, por lo general, in situ a partir del complejo [Rh(COD)2]BF4 y un ligero exceso del ligando P-OP (1.1 equiv). Debe indicarse que estos precatalizadores se generan de manera inmediata y proporcionan resultados análogos a los de los complejos Capítulo I 66 también que la estructura A es sólo ligeramente más estable que la B, con una diferencia de energía inferior a 1 kcal·mol-1. Figura 4 Con respecto a la estructura de los modelos utilizados para los cálculos debe también indicarse que para simplificarlos se han suprimido los sustituyentes Me en posición 3,3’ del biarilo. Además, por mantener la homogeneidad en la serie, se ha elegido una configuración S del fragmento fosfito para todas las estructuras. De este modo los ligandos resultantes se han denotado como 2’-6’, por analogía con los correspondientes ligandos reales 2-6. Para el presente estudio, se ha tomado como referencia el compuesto Rh(Cl)(CO)((S)-2a’), que se ha optimizado partiendo tanto de una estructura de tipo A como de otra de tipo B. Este procedimiento ha conducido a las estructuras Rh-(S)-2a’-A y Rh-(S)-2a’-B, respectivamente (Figura 5). Debe comentarse, además, que la diferencia de energía entre ellas es de tan sólo 0.10 kcal·mol-1 (entradas 1 y 2, Tabla 3). Para el resto de ligandos se han utilizado estas dos estructuras como punto de partida y se ha introducido el sustituyente necesario en el puente (Me o Ph) en la posición y con la estereoquímica correspondiente. A continuación, las estructuras resultantes se han minimizado y calculado sus energías (entradas 3-17). Resultados y discusión 67 Figura 5. Fragmentos Rh-P-OP de estructuras seleccionadas de los modelos Rh(Cl)(CO)(P-OP’) optimizados. En primer lugar se ha considerado el efecto de la introducción de un sustituyente en la posición  . Así, en el caso de los clorocarbonilos que incluyen a los ligandos 5’, la estructura más estable es la que tiene el Me en la posición ecuatorial. Para estos complejos las estructuras más favorables, con diferencias energéticas próximas a 4 kcal·mol-1, son por tanto, Rh-(R,S)-5’-B y Rh-(S,S)-5’-A (entradas 12 y 13). En comparación con los complejos anteriores, la sustitución de un grupo metilo por uno Ph, no altera la preferencia conformacional, aunque sí aumenta la diferencia de energía entre ambas. Así, las estructuras Rh-(R,S)-3’-B y Rh-(S,S)-3’-A están estabilizadas por 4.78 y 8.55 kcal·mol-1, respectivamente (entradas 4 y 5). Finalmente, en el caso del ligando 6’, que contiene dos grupos metilo en la posición  , las dos estructuras tienen un Me axial y otro ecuatorial, Capítulo I 68 por lo que la diferencia de energía entre los dos confórmeros es muy pequeña (entradas 15 y 16). Figura 6. Definición de los ángulos de Torsión φ1-φ4. A continuación se ha considerado el efecto de la sustitución en la posición  . A este respecto, el complejo que incorpora al ligando (R,S)-4’ muestra un comportamiento opuesto al mostrado anteriormente. Así, la estructura Rh-(R,S)- 4’-A, que tiene al grupo Me en una posición axial, es 3.18 kcal·mol-1más estable que la estructura Rh-(R,S)-4’-B , que contiene al Me en una posición ecuatorial. Por su parte, para el ligando (S,S)-4’, la preferencia no es tan marcada y la estructura A es sólo ligeramente más estable (0.59 kcal·mol-1, entrada 9) que la B. Por otra parte, resulta interesante analizar la influencia que puede tener la naturaleza del puente en la orientación de los fragmentos fenilo del grupo fosfino y bifenilo del fosfito respecto al plano ecuatorial. Con este objetivo se han definido los ángulos de torsión  1-  4 (Figura 6), definidos por los átomos de fósforo, el de rodio y el correspondiente átomo enlazado al fósforo. Los valores de estos ángulos para las estructuras calculadas se han recopilado en la Tabla 3. Un análisis comparativo de los datos obtenidos indica la existencia de una diferencia importante en la magnitud de los ángulos de torsión correspondientes al Resultados y discusión 69 fragmento fosfito (  1 y  2). Esta diferencia se debe a la naturaleza del fragmento bifenilo, que presenta una inclinación respecto al plano de coordinación, definida por la dirección del enlace C-C que une a los dos arilos, inferior a 90º. De este modo, la magnitud de los ángulos de torsión  1 y  2 dan una indicación de esta inclinación y, también, del impedimento estérico que ofrece el fosfito en los cuadrantes Q1 y Q2. Así, respecto a unos valores determinados de  1 y ǀ  2ǀ, un aumento de la magnitud de  1 junto con la disminución consiguiente de ǀ  2ǀ supone un aumento de la inclinación del bifenilo respecto al plano de coordinación. Este efecto aproxima el arilo sobre el plano de coordinación al ligando carbonilo, mientras que aleja de éste el arilo situado bajo el plano de coordinación. Esta variación de los ángulos de torsión supone, por tanto, una disminución del impedimento estérico en el cuadrante Q2 y un aumento en Q1. Este efecto puede visualizarse mediante una superposición de los dos confórmeros del complejo Rh(Cl)(CO)(6’) (Figura 7). De este modo la estructura B, que tiene valores  1 = 127.0º y  2 = -113.6º, muestra un mayor impedimento en Q2 que en Q1. En contraposición, el confórmero A que tiene valores de  1 = 155.2º y  2 = - 82.2º sitúa al bifenilo en una posición prácticamente perpendicular al plano de coordinación, por lo que esta estructura se caracteriza por una menor diferencia de impedimento estérico entre los cuadrantes Q1 y Q2. Capítulo I 70 Tabla 3. Energías Relativas y Ángulos de Torsión de los complejos Rh(Cl)(CO)(P-OP) aEnergía del confórmero respecto al confórmero A. bÁngulos de torsión (º) descritos en la figura 6. c Ángulo de torsión calculado de la estructura de Rayos-X para la estructura Rh(Cl)(CO)(S)-1a).64 Entrada Estructura Ea  1b  2b  3b  4b 1 (S)-2a’-A 0.00 140.6 -99.8 121.4 -116.3 2 (S)-2a’-B -0.10 136.0 -102.4 104.8 -132.6 3 (R,S)-3’-A 0.00 145.5 -88.3 137.3 -101.5 4 (R,S)-3’-B -4.78 135.9 -102.7 106.3 -131.0 5 (S,S)-3’-A 0.00 145.8 -93.9 114.5 -122.0 6 (S,S)-3’-B 8.55 123.6 -116.5 121.3 -119.1 7 (R,S)-4’-A 0.00 129.0 -111.9 132.7 -106.6 8 (R,S)-4’-B 3.18 131.2 -106.7 114.1 -125.6 9 (S,S)-4’-A 0.00 145.5 -93.7 110.7 -128.7 10 (S,S)-4’-B 0.59 137.6 -100.8 101.7 -138.2 11 (R,S)-5’-A 0.00 151.5 -82.1 127.8 -109.4 12 (R,S)-5’-B -3.92 135.4 -103.1 105.6 -131.8 13 (S,S)-5’-A 0.00 146.2 -94.1 114.4 -121.8 14 (S,S)-5’-B 3.82 128.3 -112.2 109.3 -127.7 15 (S)-6’-A 0.00 155.5 -82.2 115.2 -122.8 16 (S)-6’-B -0.04 127.0 -113.6 111.1 -126.1 17c (S)-1 - 129.4 -107.3 151.2 -89.2 Resultados y discusión 71 Figura 7. Superposición entre las estructuras Rh(Cl)(CO)((S)-6’-A) (naranja) y Rh(Cl)(CO)((S)-6’-B) (gris) y distribución de efectos estéricos por cuadrante. Por otra parte, la comparación de las estructuras indica una variación de la posición de los sustituyentes fenilo del grupo fosfino. Si se toman como referencia valores de los ángulos de torsión de 90º para un grupo axial y de 135º para uno ecuatorial, los valores de los ángulos  3 y  4 indican que los grupos fenilo, tanto del cuadrante Q3 como del Q4, pueden encontrarse en una posición axial, ecuatorial o intermedia. Por ejemplo, para la estructura Rh-(R,S)-4’-A, el fenilo de Q3 se encuentra en una posición ecuatorial, mientras que el de Q4 está en una posición axial. Por el contrario, para la estructura Rh-(S,S)-4’-B se observa una disposición opuesta de estos grupos. A este respecto es pertinente comentar que la orientación en cada cuadrante del correspondiente grupo fenilo determina los efectos estéricos debidos al fragmento fosfino. Teniendo en cuenta que un grupo en posición axial origina normalmente un impedimento estérico mayor que uno ecuatorial (Figura 8a), se tendrá una diferente distribución espacial de impedimento estérico según la conformación del ligando (Figura 8b). Capítulo I 72 (a) (b) Figura 8. Distribución axial/ecuatorial típica de ligandos con fragmentos PPh2 (a). Diagramas de cuadrantes para los fragmentos Rh(P-OP) con diferente orientación de los grupos PPh2 (b). I.2.3.2 Estudio computacional sobre la estructura de los aductos de itaconato [Rh(P-OP)(8)]+ En estudios previos sobre la coordinación de la enamida MAC en complejos de fórmula [Rh(COD)(MAC)]+, mediante técnicas de RMN, se ha observado una preferencia de la olefina a coordinarse en la posición cis al Resultados y discusión 73 fragmento fosfito. En el caso del itaconato de metilo, estos estudios revisten una considerable dificultad debido a la labilidad del itaconato como ligando. Con objeto de tener información que corrobore la analogía del modo de enlace entre el MAC y el itaconato, así como la preferencia debido a factores electrónicos, se ha realizado un estudio computacional sobre los estereoisómeros de un modelo de complejo catiónico que contiene un ligando fosfina-fosfito simplificado 2a” (Figura 9), fijado en una configuración S, y al itaconato de dimetilo como ligando quelatante. La simplificación del ligando P-OP ha consistido en la supresión de los sustituyentes del puente y los bifenilos para minimizar los efectos estéricos, manteniendo la diferencia de propiedades electrónicas entre fragmentos fosforados, que caracteriza a los ligandos P-OP. Estos análisis se han llevado a cabo mediante métodos DFT (funcional B3LYP, conjunto de bases 6-31G*/TZVP o 6-31G*/LANL2DZ). Figura 9 Debido a la simetría C1 del ligando P-OP y la naturaleza proquiral de la olefína, son posibles cuatro isómeros para los aductos de itaconato (Figura 10). Sus estructuras se han nombrado según la posición de coordinación ocupada por la olefina, respecto a la del grupo fosfito (cis o trans), y según la cara de la olefina coordinada al metal: pro-(R) o pro-(S). Las cuatro estructuras muestran la típica Capítulo I 74 coordinación bidentada del sustrato, que se enlaza al metal por un oxígeno carbonílico y el enlace olefínico. Figura 10. Estructuras de los aductos [Rh((S)-2a’’)(8)]+ y energías relativas al compuesto cis-pro-(S) mediante cálculos de B3LYP,6-31G*/TZVP, y 6- 31G*/LANL2DZ (entre paréntesis). Los resultados obtenidos muestran que las dos estructuras cis poseen una energía muy similar, con una diferencia de energía inferior a 0.3 kcal·mol-1. Por el contrario, los aductos trans son apreciablemente menos estables que los anteriores, con diferencias de energía entre 4.0 y 7.1 kcal·mol-1 o entre 3.1 y 6.4 Resultados y discusión 75 kcal·mol-1 según la base empleada. 70 Estos datos muestran claramente una preferencia del fragmento olefínico del itaconato para ocupar la posición cis al fragmento fosfito, análoga a la observada en el caso del MAC. Puede por tanto concluirse que también en el caso del itaconato, el modo de coordinación está determinado por factores electrónicos, que evitan una disposición trans de los dos grupos aceptores . I.2.3.3 Estudios estructurales sobre complejos con ligandos P-OP sustituidos en el puente De manera complementaria a los estudios computacionales, se han realizado algunos estudios estructurales sobre complejos seleccionados. Por ejemplo, se ha examinado la estructura en disolución de los complejos catiónicos [Rh(COD)(P-OP)]BF4 (11a, P-OP = (R,S)-4; 11b, P-OP = (R,R)-4), que contienen ligandos P-OP con un metilo enlazado al C  y que difieren en la configuración relativa del centro estereogénico del puente respecto a la del eje estereogénico del fragmento bifenilo del fosfito. Estos compuestos se han sintetizado mediante la reacción entre el complejo [Rh(COD)2]BF4 y el correspondiente ligando P-OP, se aíslan como sólidos de color amarillo y han sido estudiados detalladamente mediante técnicas de RMN. Así por ejemplo, el espectro de RMN de 31P{1H} se caracteriza por una señal doblete centrada a 120 ppm correspondiente al grupo fosfito y otro doblete para el fragmento fosfina en torno a 20 ppm. Los valores de las constantes de acoplamiento JPRh y JPP correspondientes se recogen en la Tabla 4. Capítulo I 82 definida por el oxígeno, la olefina y el hidrógeno, que deja en la parte posterior a los dos fragmentos fosforados. Al igual, que se ha utilizado en figuras anteriores, el área ocupada por las funciones fosforadas se ha dividido en cuatro partes utilizando un diagrama de cuadrantes (C’ y D’, Figura 15). De este modo, puede visualizarse la interacción estérica entre la olefina coordinada y el ligando P-OP. Una observación de las representaciones C’ y D’ indica que el mayor impedimento debe darse entre el fragmento olefina y el bifenilo del fosfito. Otra observación interesante es que un aumento de la repulsión estérica en Q2 debe desestabilizar el intermedio C’, mientras que si ocurre en Q1 debe desestabilizarse D’. Figura 15. Estructura esquemática de los estados de transición para la etapa de adición oxidativa (C’ y D’). Estructura de los correspondientes dihidruros (C” y D”). Resultados y discusión 83 Por otra parte, debe mencionarse, que Gridnev e Imamoto han propuesto un modelo alternativo que racionaliza el enantiómero preferido en la hidrogenación del MAC a partir de los dihidruros de Rh(III) que contienen a la olefina MAC enlazada, de modo que el oxígeno ocupa una posición axial y el fragmento olefina otra ecuatorial.5, 72 La aplicación de este modelo lleva a las estructuras C” y D” (Figura 15). Un examen de las estructuras planteadas por ambos modelos indica que las estructuras que dan lugar al enantiómero R (C’ y C”) presentan un impedimento estérico menor que las correspondientes al enantiómero S (D’ y D”). En cualquier caso, el principal impedimento estérico está localizado en la proximidad del fragmento fosfito. De este modo, los dos modelos explican la estereoquímica observada en la reacción y el papel determinante de la configuración del fosfito en la configuración del producto. Además, el modelo basado en las estructuras bipiramidal trigonales C y D está particularmente de acuerdo con las observaciones experimentales. Así, la baja influencia de los sustituyentes en el grupo fosfino puede atribuirse al alto valor de la magnitud del ángulo entre la fosfina y el sustrato coordinado (en torno a 120º), al enlace elongado rodio-fosfina y a la flexibilidad del puente. Según este modelo, es de esperar que incluso la introducción de un fragmento fosfino P-estereogénico tenga poca influencia en la enantioselectividad de la reacción. Para confirmar esta hipótesis, se ha estudiado la hidrogenación del MAC con los catalizadores basados en los ligandos P- estereogénicos (S,S)-13 y (S,R)-13. Los resultados obtenidos indican que el catalizador basado en el ligando (S,S)-13, produce el enantiómero R del producto hidrogenado con un 99% de exceso, mientras que el catalizador que incorpora al ligando (S,R)-13, da lugar al producto con configuración S y un 97% ee. Estos Capítulo I 84 resultados indican que la configuración del producto está determinada, como era de esperar, por la del grupo fosfito. Además, la mínima diferencia de enantioselectividad observada entre las dos reacciones evidencia la escasa influencia que tiene el grupo fosfino en la reacción, en buen acuerdo con el modelo. Figura 16 Por otra parte, los resultados obtenidos en la hidrogenación del itaconato de metilo (8) indican una influencia mayor del ligando P-OP en la enantioselectividad, que en el caso de la hidrogenación del MAC (7). Al considerar la hidrogenación de 8 debe comentarse que este sustrato da lugar a aductos más lábiles que 7, por lo que la descoordinación/recoordinación de 8 debe ser más favorable que la de 7. Esta característica dificulta establecer conclusiones sobre el mecanismo a partir de los resultados obtenidos. Teniendo en cuenta estas reservas, parece no obstante de interés realizar algunas consideraciones sobre la influencia del ligando P-OP en esta hidrogenación. En primer lugar, la labilidad del sustrato sugiere considerar la regulación de la enantioselectividad en una etapa más avanzada del ciclo catalítico, es decir en la inserción migratoria, utilizando para este sustrato el modelo propuesto por Gridnev e Imamoto. Siguiendo este razonamiento deben compararse por tanto las estructuras de los dihidruros C” y D”. Un examen de estas estructuras indica que el mayor impedimento estérico correspondería a la interacción entre el quelato formado por el sustrato y el grupo Resultados y discusión 85 fosfito. Por otra parte, en el apartado I.2.3.1 se ha comentado que la ocupación relativa de los cuadrantes Q1 y Q2 puede relacionarse con las magnitudes de las torsiones  1 y  2, que dependen, a su vez, de la naturaleza del ligando P-OP. De este modo los valores más altos de la diferencia  1-ǀ  2ǀ están relacionadas con efectos estéricos compensados en estos cuadrantes, mientras que los valores más bajos indican un impedimento estérico diferenciado en Q2 y Q1, mayor en el primero y menor en Q1. De este modo, para las estructuras Rh-(S)-2a'-A y Rh- (S)-2a'-B, que tienen una energía muy próxima, estas diferencias son de 41º y 34º, respectivamente. Por su parte el complejo [Rh(COD)((S)-2a)]BF4 produce un 99 % ee en la hidrogenación de 8. Por otra parte, la estructura Rh-(R,S)-3'-B, que es la más estable para el ligando 3’, tiene un valor de 33º, mientras que la enantioselectividad producida por el catalizador correspondiente es del 99 % ee. Un razonamiento análogo puede hacerse entre la estructura más estable del clorocarbonilo con el ligando (R,S)-4' y la enantioselectividad ofrecida por el catalizador correspondiente 17º y 95 % ee, o para el ligando (R,S)-5' 32º y 99 % ee. Por otra parte, la estructura Rh-(S,S)-3'-A, que es considerablemente más estable que la correspondiente B, se caracteriza por un valor de la diferencia de torsiones de 52º. Por su parte, el complejo [Rh(COD)(R,R)-3)]BF4 dio lugar a una enantioselectividad apreciablemente menor, del 80 % ee. Finalmente, una situación más compleja se da en el caso de ligandos que dan lugar a dos conformaciones con valores muy disimilares de  1-ǀ  2ǀ. En este caso cabe esperar una situación intermedia. Este es el caso de los ligandos (R,R)-4’ y (S)-6’, con sus correspondientes catalizadores, que dieron enantioselectividades del 74 y el 89 % ee, respectivamente. Capítulo I 86 I.2.5. Estudios sobre la hidrogenación enantioselectiva de sustratos olefínicos derivados de la α- y β tetralona Como se ha comentado en la Introducción de este Capítulo, las 2- aminotetralinas quirales son compuestos de gran interés farmacéutico, por lo que la hidrogenación de las N-(3,4-dihidronaftalen-2-il)amidas es una reacción con una gran importancia aplicada. Por otra parte el estudio de esta reacción también tiene un gran interés fundamental, puesto que en esta hidrogenación se ha ensayado una amplia diversidad de catalizadores de rodio sin resultados satisfactorios. A este respecto, cualquier información que permita entender la dificultad que ofrecen estos sustratos puede ser relevante. A partir de estos antecedentes se ha considerado apropiado incluir, dentro de los objetivos de esta Tesis Doctoral, un estudio sobre el comportamiento de los catalizadores de Rh con ligandos P-OP en esta reacción. Los resultados correspondientes a este estudio comprenden tanto la síntesis de diversos sustratos derivados de la  -tetralona como la búsqueda de un sistema catalítico satisfactorio. A este respecto, se ha realizado un examen exhaustivo de la naturaleza del ligando quiral para optimizar la estructura del catalizador. Fruto de este proceso se ha localizado un catalizador que ofrece buenos niveles de enantioselectividad para esta reacción, basado en un fragmento fosfino P- estereogénico. Estos resultados nos inclinaron a preparar una pareja de nuevos ligandos P-OP que tienen la particularidad de poseer un grupo trialquilfosfino P- estereogénico, similar al que presentan los ligandos Bis-P* desarrollados por Imamoto, para intentar mejorar el sistema catalítico.7a,12,26i Aunque los catalizadores derivados de estos ligandos no mejoraron los resultados anteriores, Resultados y discusión 87 su síntesis, caracterización y aplicación tienen interés intrínseco, por lo que estos aspectos se describen en los apartados de la sección I.2.5.3. I.2.5.1. Síntesis de los sustratos El estudio se ha iniciado con la síntesis de una familia de N-(3,4- dihidronaftalen-2-il) amidas 15, mediante una condensación de un derivado de la 2-tetralona (14) y la acetamida o la benzamida, en presencia de una cantidad catalítica de ácido para-toluensulfónico. 73 (Esquema 2). Adicionalmente y por semejanza estructural con los compuestos anteriores, se han sintetizado los ésteres de enol 16 y el carbamato 17 mediante procedimientos descritos en la literatura. 74 , 75 Finalmente, con fines comparativos también se ha preparado la enamida 19 a partir de la α-tetralona 18 mediante un procedimiento descrito en la bibliografía (Esquema 3). 76 Esquema 2. Síntesis y estructuras de los sustratos derivados de la  -tetralona. Capítulo I 88 Esquema 3. Síntesis del sustrato 19. I.2.5.2. Reacciones de hidrogenación enantioselectiva de sustratos olefínicos derivados de la  - y la  - tetralona Con el objetivo de definir un sistema catalítico apropiado para la hidrogenación de las enamidas 15, se ha preparado una serie de reacciones con la enamida representativa 15a en diferentes condiciones de reacción. En estas reacciones se han utilizado tanto precursores catalíticos preformados de formulación [Rh(COD)(P-OP)]BF4 como generados in situ a partir de la especie [Rh(COD)2]BF4 y una cantidad estequiométrica del ligando correspondiente P-OP (Esquema 4). La familia de ligandos utilizados en este estudio incluye los recogidos en la Figura 2, así como los ligandos P-estereogénicos 13 y otros ligandos del tipo 2 que difieren respecto a 2a en la naturaleza de los sustituyentes del grupo fosfino (Figura 17). De este modo, los ligandos examinados principalmente se diferencian entre sí en la naturaleza del grupo fosfino y del puente. Este último puede ser benceno, etano o etano sustituido. Otra característica interesante de estos ligandos corresponde a la posición de los elementos estereogénicos que poseen. Todos Resultados y discusión 89 ellos contienen un grupo fosfito con un eje estereogénico, pero además, pueden contener centros estereogénicos tanto en el fragmento fosfino como en el puente. Esquema 4. Reacciones de hidrogenación de las olefinas 15. Figura 17. Ligandos del tipo 2 utilizados en este estudio. En una primera aproximación se examinó el comportamiento de los complejos [Rh(COD)((S)-1)]BF4 y [Rh(COD)((S)-2a)]BF4 a 20 atm de hidrógeno y temperatura ambiente, puesto que a una presión más baja, como la utilizada en las reacciones de hidrogenación de la enamida MAC, se observó un valor de conversión bajo. Entre estas reacciones, el mayor valor de enantioselectividad se observó en el caso del catalizador del ligando menos rígido (S)-2a (entrada 2, Tabla 5). Por su parte, los catalizadores basados en los ligandos (S)-2b y (S)-2c, que contienen grupos fosfino más donadores no produjeron un aumento de actividad catalítica (entradas 3-4). Se han estudiado también modificaciones sobre las condiciones de reacción anteriores tales como variación de la presión inicial de hidrógeno (entradas 5-6) y el aumento de la temperatura hasta 40ºC (entrada 8), Capítulo I 90 que no ofrecen una mejora en la actividad ni en la enantioselectividad del catalizador. Otra variable a tener en cuenta es la naturaleza del disolvente empleado en la reacción. A este respecto se han examinado disolventes como el tolueno, el i-PrOH y el 2-Me-THF. Todos ellos dan lugar a buenos niveles de actividad catalítica, aunque en todos los casos se observa una disminución sustancial de la enantioselectividad de la reacción (entradas 9-11). Un aspecto a destacar, es que los valores de actividad y enantioselectividad obtenidos, son análogos para el precatalizador preformado y para el generado in situ (entrada 2, Tabla 5 y entrada 1, Tabla 6). Esta observación tiene interés práctico, puesto que la generación in situ de los precatalizadores permite acelerar de una manera sustancial la obtención de resultados y la optimización del sistema catalítico. A continuación se ha explorado la influencia de la estructura del ligando P- OP en el proceso catalítico. A la vista de que los mejores resultados entre los anteriores corresponden a un catalizador que contiene un ligando con un puente etano no sustituido (S)-2a, se ha estudiado la posible mejora de la reacción mediante el uso de catalizadores basados en ligandos que contienen un puente etano con sustituyentes en las posiciones α y β (Tabla 6). De este modo, las parejas de ligandos diastereoisoméricos con sustituyentes en la posición β (entradas 3-7), no conducen a una mejora respecto al logrado empleando el ligando (S)-2a. En base a estos datos, se puede concluir que la presencia de un sustituyente Me o Ph en la posición β no es adecuado en esta reacción. Por el contrario, la presencia de un sustituyente Me en la posición α no tiene un efecto negativo y conduce a valores relativamente buenos de enantioselectividad del 75% ee en el caso del ligando (R,S)-4 (entrada 8) y del 81% para el ligando (R,R)- Resultados y discusión 91 4 (entrada 9). Entre ellos, éste último ofrece una enantioselectividad ligeramente más elevada que la obtenida con el catalizador del ligando (S)-2a. En todo caso, el aumento no justifica la introducción de un centro estereogénico adicional en el ligando. Estos datos, no obstante, ofrecen una posibilidad de mejora del sistema catalítico, puesto que la presencia del sustituyente Me en estos ligandos debe producir una distribución quiral de los sustituyentes Ph del grupo fosfino, como el que caracteriza a los ligandos Chiraphos o BDPP (Figuras 3 y 8a). De este modo, parece apropiado examinar el comportamiento de los ligandos (S,S)-13 y (S,R)-13 que poseen un fragmento diarilfosfino P-estereogénico. De manera muy destacable, el catalizador basado en el ligando (S,S)-13 da lugar a un excelente valor de enantioselectividad del 93% ee para esta reacción con un aumento en la actividad catalítica respecto a la ofrecida por el catalizador correspondiente a (S)- 2a (entrada 10). Por su parte, el catalizador que contiene al ligando (S,R)-13 resulta algo menos enantioselectivo y activo que el anterior y produce un 77% ee y un 70 % de conversión (entrada 11). Debe añadirse, no obstante, que el valor de enantioselectividad producido por el catalizador de (S,S)-13 coincide prácticamente con el mejor valor producido por un catalizador de Rh para esta reacción (94 % ee).61 Capítulo I 98 Esquema 7. Preparación de la hidroxifosfina borano (S)-24. Del alcohol (S)-24 a los ligandos 27 se requieren dos etapas de reacción. Una de condensación con un clorofosfito apropiado 25, que aporta el fragmento fosfito y una etapa de desboronación. Debido a la elevada sensibilidad al oxígeno de las trialquilfosfinas, se ha considerado más conveniente relegar la etapa de desboronación para el final de la síntesis. De este modo, la condensación de (S)- 24 con cada uno de los enantiómeros del clorofosfito 25 conduce a los correspondientes aductos fosfina-borano fosfitos 26. Estos últimos, mediante un tratamiento prolongado con el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) conducen a los correspondientes compuestos P-OP (S,R)-27 y (S,S)-27. Esquema 8. Síntesis de los ligandos 27. Resultados y discusión 99 La pareja de diastereoisómeros (S,R)-27 y (S,S)-27 se aíslan como sólidos espumosos de color blanco, sensibles al aire y a la humedad. Estos ligandos se han caracterizado mediante técnicas analíticas y espectroscópicas, y los datos obtenidos están de acuerdo con las estructuras propuestas. En los espectros de RMN de 31P{1H} de estos ligandos se observan dos singletes en las zonas correspondientes a las funciones fosfina y fosfito. Así, la primera aparece en las proximidades de -23 ppm, mientras que la segunda aparece a aproximadamente a 128 ppm (Tabla 8). El valor negativo de desplazamiento químico de la primera señal es un aspecto característico de las trialquilfosfinas. I.2.5.3.b. Síntesis y caracterización de los complejos de rodio [Rh(COD)(27)]BF4 (28) En una etapa posterior se ha examinado la coordinación de los ligandos 27 en complejos catiónicos de Rh. Así los complejos de formulación [Rh(COD)(P- OP)]BF4 [P-OP = (S,S)-27 28a; (S,R)-27 (28b)], se han preparado mediante la reacción del complejo [Rh(COD)2]BF4 con un equivalente del correspondiente ligando 27 (Esquema 9). Esquema 9. Síntesis de los complejos 28. Capítulo I 100 Tabla 8. Datos de RMN de 31P{1H} de los ligandos 27 y sus complejos 28a P-O P-C Compuesto P 1JPRh P 1JPRh 2JPP (S,R)-27 128.3 -23.1 (S,S)-27 127.2 -22.7 28a 119.4 255 2.7 138 59 28b 122.0 249 3.4 134 53 aEspectros registrados a la temperatura ambiente en CDCl3. Desplazamientos químicos en ppm. Constantes de acoplamiento en Hz. Estos complejos se aíslan como sólidos anaranjados y han sido estudiados mediante técnicas analíticas y espectroscópicas. Por ejemplo, estos compuestos se caracterizan por presentar en el espectro de RMN de 31P{1H} dos señales doblete de doblete, resultantes de los acoplamientos 31P-31P y 31P-103Rh. Así, el fosfito coordinado aparece como una señal centrada a aproximadamente 120 ppm, mientras que la coordinación del grupo fosfino produce un significativo desplazamiento a campo bajo. Así la señal de fosfina de los complejos 28 aparecen como una resonancia centrada a aproximadamente 3 ppm. Una característica interesante de los complejos 28 es la presencia de elementos estereogénicos tanto en el fragmento fosfino como en el fosfito, que dan lugar a entornos químicos diferentes para los cuatro fragmentos =CH del ligando COD. Por ejemplo, en el espectro de RMN de 28a, tres de los cuatro protones olefínicos aparecen a aproximadamente 5.6 ppm, mientras que el cuarto Resultados y discusión 101 aparece desplazado, de manera significativa, a campo más alto y su señal aparece a 3.8 ppm (Figura 19a). En el caso del complejo 28b se observa un desplazamiento similar de una de estas señales, que aparece a 4.2 ppm. Este desplazamiento puede atribuirse a la proximidad de un anillo aromático, en este caso de uno de los arilos del bifenilo del grupo fosfito. Resulta interesante destacar que debido a la existencia del eje estereogénico del bifenilo, sólo uno de los anillos aromáticos está próximo al COD, por lo que el efecto de apantallamiento se observa sólo en uno de los protones olefínicos. Por su parte, el espectro de RMN de 13C{1H} también muestra la inequivalencia química de los CH olefínicos del ligando ciclooctadieno, con efectos de apantallamiento similares a los observados en el espectro de 1H. Así en el espectro de RMN de 13C{1H}, el CH correspondiente a la señal de 3.8 ppm en el espectro de 1H, aparece a aproximadamente 91 ppm (Figura 19b). Por su parte, el resto de carbonos olefínicos aparece entre 102 y 113 ppm. En el caso del complejo 28b se observa un fenómeno similar y la señal correspondiente aparece a 90 ppm. Por otra parte, las señales de estos 13C muestran acoplamientos con los núcleos de 31P y 103Rh (Figura 19b). Por ejemplo, las señales de los carbonos olefínicos aparecen como un doblete de doblete en torno a 92 ppm (JCP = 11 Hz, JCRh= 6 Hz), un triplete a 103 ppm (JCP = 7 Hz), y dos dobletes de doblete entre 103 y 112 ppm (JCP = 12 Hz). Capítulo I 102 Figura 19. Espectro de RMN de 1H de 28a en CDCl3 (a), Región de los carbonos olefínicos del espectro de RMN de 13C{1H} de 28a en CDCl3 (b). Figura 20. Región correspondiente a los fragmentos CH del ligando COD de los espectros HMQC de los complejos 28a (a) y 28b (b). a) b) a) b) Resultados y discusión 103 I.2.5.3.c. Aplicación de los complejos 28 en reacciones de hidrogenación enantioselectiva de olefinas En este apartado, finalmente, se ha examinado el comportamiento de los complejos 28 como precursores catalíticos en la hidrogenación de diversas olefinas. En primer lugar se ha examinado la validez del diseño de estos ligandos en la hidrogenación de la enamida MAC. En las condiciones estándar (Tabla 9), estos complejos dan lugar a catalizadores que completan la reacción. De ellos, el complejo 28a da lugar a un buen valor de enantioselectividad con un 94 % ee (entrada 1, Tabla 9). Por su parte, el complejo 28b también da lugar a un catalizador activo, pero en este caso con un 80 % ee (entrada 2). En ambos casos la configuración del producto viene determinada por la del fosfito y sigue la tendencia descrita en la sección anterior, es decir, el catalizador que contiene un fosfito con configuración S da lugar al producto R. Aparentemente, en el caso del complejo 28b, el volumen elevado del grupo fosfino da lugar a un efecto mismatching, que no se observó en el caso de los derivados de los ligandos 13, que contienen un fragmento diarilfosfino menor. Por otra parte, se ha examinado el comportamiento de estos precursores en la hidrogenación de la olefina 15a, representativa de las enamidas derivadas de la  -tetralona. Lamentablemente, estos precursores no mejoran los resultados obtenidos con el catalizador basado en el ligando (S,S)-13, ni en actividad ni en enantioselectividad (entradas 3-4). Debido a que estos ligandos tienen características diferentes al resto, especialmente debido a la gran capacidad donadora del fragmento fosfino, se ha considerado interesante completar el Capítulo I 104 estudio del comportamiento de los precursores 28 incluyendo otros sustratos 15, así como los precursores de hidroxitetralinas 16 y 17 y también, la enamida 19. Tabla 9. Hidrogenación de los sustratos olefínicos 7, 15, 16, 17, 19a Entrada Sustrato Prec. Catalítico Conv (%) % ee (conf) 1 7b 28a 100 94 (R) 2 7b 28b 100 80 (S) 3 15a 28a 67 14 (S) 4 15a 28b 63 57 (R) 5 15b 28a 56 40 (S) 6 15b 28b 65 51 (R) 7 15c 28a 64 0 8 15c 28b 75 43 (R) 9 15d 28a 24 7 10 15d 28b 62 50 (R) 11 15e 28a 47 0 12 15e 28b 64 70 (R) 13 15f 28a 68 30 14 15f 28b 83 0 15 16a 28a 54 34 (R) 16 16a 28b 30 13 (S) 17 16b 28a 56 37 (R) 18 16b 28b 89 0 19 17 28a 60 20 20 17 28b 72 0 21 19 28a 80 80(R) 22 19 28b 100 88(S) a Las reacciones se han llevado a cabo a temperatura ambiente, en CH2Cl2, a la presión inicial de 20 atm de H2 , durante 21 horas. Relación S/C = 100, a Rh/P-OP 1:1.1. Conversión calculada por 1H- RMN. bLas reacciones se han llevado a cabo a temperatura ambiente, a la presión inicial de 4 atm de H2 , durante 24 horas. Resultados y discusión 105 En el caso de la hidrogenación de las enamidas derivadas de la β-tetralona, los niveles de actividad catalítica no mejoran de manera sustancial, por lo que el aumento de basicidad del grupo fosfino no produce una mejora de este aspecto. Por su parte, los valores de enantioselectividad no superan al 70% ee, que se obtiene en el caso del sustrato 15e con el precatalizador 28b (entrada 12, tabla 9). Por otra parte, se observan efectos importantes matching/mismatching en la hidrogenación de algunos sustratos. De este modo el precursor 28a da lugar a enantioselectividades muy bajas en las hidrogenaciones de los sustratos 15c-15e (entradas 7, 9, 11). Un aspecto destacable es que estos catalizadores ofrecen una actividad mayor en la hidrogenación de los ésteres de enol 16, aunque los niveles de enantioselectividad son bajos (entradas 15-18). En el caso de la enamida 19 derivada de la α-tetralona, la enantioselectividad es algo mayor, siendo los valores del 88% para el catalizador que contiene al ligando (S,R)-27 (entrada 22) y un 80% para el catalizador que contiene al ligando (S,S)-27 (entrada 21). De este modo para este sustrato el precursor 28b es el que ofrece los mejores resultados de todos los catalizadores examinados. I.2.5.4. Influencia de la base en el sistema catalítico Como se ha comentado con anterioridad, los mejores resultados obtenidos en la hidrogenación de la enamida 15a con un catalizador de Rh, se deben al Grupo de Reek que utilizó para esta reacción un ligando supramolecular que contiene un fragmento fosfino y otro fosfito.61 Un aspecto interesante de este sistema catalítico es que los mejores resultados se han obtenido en presencia de Capítulo I 106 una cantidad sustancial de diisopropiletilamina (DIPEA) como aditivo. Los resultados presentados por este grupo indican que este sistema catalítico también da buenos resultados en ausencia de base. A partir de este precedente se ha decidido examinar la influencia de la DIPEA como aditivo en la hidrogenación de 15a con diversos catalizadores. La reacción de hidrogenación de 15a con el precursor [Rh(COD)((S)- 1)]BF4 en presencia de 5 equivalentes de DIPEA produce un aumento sustancial de la conversión respecto a la reacción en ausencia de aditivo (entrada 1, Tabla 5 vs entrada 1, Tabla 10). El aumento de la cantidad de aditivo hasta 20 equivalentes aumenta la conversión hasta el 100 % (entrada 2). De manera sorprendente, en ambos casos el producto obtenido es racémico. En el caso de los precursores catalíticos de los ligandos (S)-2a y (S)-2b se observan resultados análogos de aumento de actividad catalítica y ausencia de enantioselectividad en presencia de 20 equivalentes de DIPEA (entradas 3-4). El uso de Cs2CO3 como aditivo básico alternativo provoca un efecto análogo (tabla 10, entrada 5). Es especialmente destacable el aumento de actividad en el caso de los ésteres de enol 16a y 16b hasta el 93 y el 72 %, respectivamente (entradas 6-7), ya que estos sustratos no mostraron actividad en las reacciones preparadas con el complejo [Rh(COD)((S)-1)]BF4 en ausencia de base. La diferencia de comportamiento, tanto en aumento de actividad catalítica como en la pérdida de enantioselectividad, con catalizadores que difieren en la naturaleza del grupo fosfino y del puente indican que la adición de base tiene carácter general y conduce a un sistema catalítico alternativo. A este respecto debe comentarse que la presencia de amina puede tener una influencia muy importante en el sistema catalítico. Estudios fundamentales llevados a cabo por Schrock y Resultados y discusión 107 Osborn 79 sobre la hidrogenación de olefinas por complejos catiónicos de rodio con ligandos difosfina demostraron que la adición de base afecta al equilibrio entre el dihidruro catiónico propuesto en esta reacción y el correspondiente monohidruro neutro (Esquema 10). Así, la adición de base favorece el monohidruro neutro. Por otra parte, estos autores demostraron que el monohidruro es también un catalizador muy eficiente para la hidrogenación de olefinas y, también, para la isomerización de olefinas. Esquema 10. Desprotonación del dihidruro catiónico. Tabla 10. Hidrogenación de 15 y 16 con [Rh(COD)(P-OP)]BF4 en presencia de basea Entrada P-OP Sustrato Base (equiv)b Conv (%) 1 (S)-1 15a DIPEA (5) 71 2 (S)-1 15a DIPEA (20) 100 3 (S)-2a 15a DIPEA (20) 100 4 (S)-2b 15a DIPEA (20) 100 5 (S)-1 15a Cs2CO3 (10) 100 6 (S)-2a 16a Cs2CO3 (10) 93 7 (S)-2a 16b Cs2CO3 (10) 72 a Las reacciones se han llevado a cabo a temperatura ambiente, a la presión incial de 20 atm de H2, durante 21 horas. Relación S/C = 100. Conversión calculada por 1H- RMN. Todas las reacciones dan productos racémicos. bEquivalentes de base respecto al complejo de Rh. Capítulo I 114 I.2.5.5.b. Estudios computacionales de aductos de formulación [Rh(15d)(difosfina)]+ Debido a que no se ha observado el aducto de tipo O,C,C en disolución, se han realizado algunos cálculos con complejos modelo que contienen a la olefina 15d, de manera complementaria al trabajo experimental. Debido al gran tamaño de los ligandos P-OP se ha escogido un ligando fosforado mucho más simplificado para investigar la interacción entre 15d y el átomo de Rh. En una primera fase se ha utilizado la forma simplificada de Rh-(Me-DuPHOS), en la que los metilos de las posiciones 2 y 5 han sido suprimidos Rh-(H-DuPHOS) (Figura 23). 83 Puesto que este fragmento no tiene elementos estereogénicos, sólo hay un aducto del tipo [Rh-(O,C,C-15d)(H-DuPHOS)]. Para este complejo el enlace metal-olefina se caracteriza por distancias de enlace Rh-Cα y Rh-Cβ de 2.277 y 2.265 Ǻ, respectivamente. A partir de los comentarios realizados en la sección anterior sobre la posible isomerización de la enamida, se ha comparado la energía del sustrato 15d con la del correspondiente 1,4-dihidronaftalen-2-il isómero 15d’. Los cálculos muestran que 15d es 3.9 kcal/mol más estable que 15d’, como cabe esperar de la pérdida de conjugación del doble enlace. Esta diferencia es similar a la encontrada entre alil arenos y los correspondientes Z-vinil arenos. 84 De manera complementaria resulta interesante examinar si esta diferencia puede verse afectada por coordinación al fragmento Rh(H-DuPHOS). Este cálculo lleva a un nuevo complejo [Rh-(O,C,C-15d’)(H-DuPHOS)], que se caracteriza por distancias de enlace Rh-Cα y Rh-Cβ de 2.292 y 2.307 Ǻ, respectivamente. La diferencia de energía entre estos complejos es 3.5 kcal/mol, algo más pequeña que Resultados y discusión 115 la observada para la olefina libre. Estos valores indican que la formación del complejo 15d’ no es muy desfavorable energéticamente y la formación del producto 20d mediante un intermedio con 15d’ coordinado puede ser viable. No obstante, para que se produzca este supuesto la inserción de la olefina debe ser reversible (Esquema 13). Los estudios mecanísticos sobre la hidrogenación de enamidas indican que dicha etapa es generalmente irreversible en la hidrogenación de estos sustratos con catalizadores catiónicos de Rh-difosfina.7b, 85 Por el contrario, se han descrito ejemplos de una inserción reversible con catalizadores de rodio neutros.21, 86 En cualquier caso, los resultados obtenidos en las reacciones de deuteración tanto en ausencia como en presencia de base no muestran el marcaje de la posición 3 (apartado I.2.5.5.c.) y descartan finalmente esta isomerización. [Rh] = [Rh(P-OP)(S)n]+ (n = 1, 2) X [Rh] N H O X [Rh] H NO X [Rh] H NO X [Rh] H NO H2 -H2H -H2 H2 Esquema 13. Mecanismo propuesto para la isomerización de 15. Un aspecto interesante de la estructura de [Rh(H-DuPHOS)(15d)]+, es la disposición del anillo aromático de 15d hacia uno de los fragmentos fosfolanos (2.513 Ǻ entre el centroide del anillo aromático y el hidrógeno más próximo del fosfolano). Esta disposición originaría un impedimento estérico importante en los Capítulo I 116 complejos plano cuadrados de 15d y los ligandos Me-DuPHOS. Para estudiar esta hipótesis, se han calculado las estructuras diastereoisómeras [Rh((S,S)-Me- DuPHOS)(15d)]+ que difieren en la cara de la olefina coordinada al átomo de rodio (Figura 23c, 23d). Los datos obtenidos indican una apreciable diferencia de energía entre los diastereoisómeros, de 12.6 kcal/mol. La magnitud de esta diferencia se puede atribuir a la existencia de un importante efecto estérico entre un sustituyente Me del fosfolano y el anillo de 15d. Debido a estos efectos estéricos, el anillo del fosfolano se sitúa por encima del plano y el Cα olefínico por debajo del plano ecuatorial. Figura 23. Estructuras optimizadas de los complejos [Rh(H-DuPHOS)(15d)]+ (a), [Rh(H-DuPHOS)(15d’)]+ (b), pro-S [Rh(S,S)Me-DuPHOS)(15d)]+ (c) y pro-R [Rh(S,S)Me-DuPHOS)(15d)]+ (d). (a) (b) (c) (d) Resultados y discusión 117 I.2.5.5.c. Reacciones de deuteración de las enamidas 15 Por otra parte, también se ha considerado de interés analizar las reacciones de deuteración de los sustratos 15. Para este estudio se han escogido los sustratos 15c y 15d como ejemplos representativos. De manera previa, se han asignado las señales de los compuestos hidrogenados con ayuda de los espectros 2D-COSY y 2D-NOESY. Estos experimentos han permitido asignar las señales de los protones Ha1 y Hf en posiciones syn respecto a Hg (Figura 24). Por su parte, en la deuteración de 15d se observa la desaparición de las señales de Ha1 y Hg. La integración del resto de señales no muestra disminución apreciable de la intensidad en el resto de señales. De manera complementaria, en el espectro de deuterio se observan dos singletes anchos en las posiciones correspondientes a Ha1 y Hg. Estas observaciones están de acuerdo con una adición syn de D2 al doble enlace (Esquema 14), análoga a la observada en la hidrogenación de otras enamidas. Debe remarcarse que no se ha observado marcaje en las posiciones f o en el anillo aromático. Como se ha comentado en el apartado anterior, la adición de base produce un cambio de sistema catalítico. Puesto que el efecto del aditivo puede implicar la desprotonación de un hidruro catiónico para dar un hidruro neutro, que puede ser un catalizador de isomerización de olefinas, resulta también de interés estudiar a la deuteración de 15d bajo 20 atm de D2 con el precatalizador [Rh(COD)((S)- 2a)]BF4 en presencia de DIPEA (20equiv). Un análisis por RMN de 1H y 2H del producto muestra sólo el isómero resultante de la adición 1,2 syn de D2 sin que haya un marcaje observable en la posición 3 (Esquema 14). Capítulo I 118 Figura 24. Espectro de RMN de 1H de 20d (a); espectro de RMN de 1H (b) y 2H RMN (c) del producto obtenido por deuteración de 15d con [Rh(COD)((S)- 2a)]BF4 (el espectro superpuesto en (c) corresponde al producto obtenido por deuteración en presencia de DIPEA). (c) (b) (a) OMe C(O)Me Hg Ha1 He Ha2 Hf Hf 20d Resultados y discusión 119 Esquema 14. Mecanismo propuesto para la formación de productos deuterados. Finalmente, debe indicarse que la deuteración de los sustratos 15c y 15d empleando el catalizador que contiene el ligando (S,S)-13 dan valores del 89% y 87% ee, respectivamente, estos valores son idénticos, dentro del error experimental, a los obtenidos en las reacciones de hidrogenación (88% y 86% ee, respectivamente). I.2.5.5.d. Consideraciones sobre el curso estereoquímico de la hidrogenación Una posible explicación de la baja enantioselectividad observada para las enamidas 15 puede ser la existencia de una baja regioselectividad en la etapa de inserción migratoria. En principio, a partir de un intermedio de tipo hidruroolefina son posibles dos tipos de alquilo:  y  (Figura 25). Normalmente, la Capítulo I 120 regioselectividad viene marcada por las características electrónicas de los sustituyentes R1 y R2 del fragmento olefínico, de modo que el metal se une al carbono que porta el sustituyente más electrón atractor. Una consecuencia importante de este efecto es que los alquilos de los dos tipos pueden dar lugar a productos de hidrogenación con configuración opuesta. En la bibliografía se han descrito varios ejemplos de este fenómeno. Entre ellos, este comportamiento se ha observado en la hidrogenación de los  y  -aciloxivinilfosfonatos, con complejos de tipo [Rh(COD)(P-OP)]BF4 (Figura 26).39b De este modo los primeros, que cuentan con el sustituyente electrón aceptor (P(O)(OMe)2) en la posición R2, favorecen un  -alquilo, mientras que los  -aciloxivinilfosfonatos dan lugar a intermedios de tipo  -alquilo. Finalmente, los productos que resultan en uno u otro caso provienen de la adición de la molécula de hidrógeno a caras opuestas del enlace olefínico (Figura 26). Una aplicación de estas consideraciones a los sustratos de tipo 15, no permite predecir una preferencia clara por uno u otro tipo de alquilo, al ser R1 un grupo arilo y R2 alquilo, por lo que estos sustratos no poseen un grupo con una elevada capacidad aceptora que dirija la inserción. También en relación con estas consideraciones debe mencionarse un estudio realizado por Gridnev e Imamoto, 87 en el que se ha relacionado la existencia de un efecto isotópico en la enantioselectividad con la competición entre estas dos vías de reacción. La ausencia de este efecto en la hidrogenación y deuteración de 15c y 15d estaría de acuerdo con un mecanismo sencillo en el que no hubiese competición entre los dos tipos de alquil intermedios. Por el contrario, para la reacción preparada con el precursor catalítico [Rh(COD)((S,S)-Me- DUPHOS)]BF4 las reacciones de hidrogenación y deuteración del sustrato 15d a 20 atm, dan valores de 57% y 50% ee, respectivamente, que muestran la Resultados y discusión 121 existencia de un efecto isotópico, por lo que para este catalizador los resultados sí estarían de acuerdo con una competición entre las dos vías de reacción. En relación con estas observaciones puede añadirse que una diferencia importante entre los dos tipos de catalizadores, P-OP y DuPHOS, es la diferencia electrónica entre ellas debido a la capacidad aceptora del grupo fosfito, que debe tener, previsiblemente una influencia en la estabilidad relativa del tipo de alquilo. Figura 25. Alquil intermedios resultantes de la inserción migratoria. El precedente de la hidrogenación de los α- y β-aciloxifosfonatos justifica comparar la configuración del producto obtenido en la reducción de sustratos del tipo 15 con la enamida 19. Así, el catalizador [Rh(COD)((S,S)-13)]BF4 da lugar a reacciones completas con un exceso del 77% en favor del producto (R)-23, mientras que para el catalizador [Rh(COD)((S,R)-13)]BF4 el producto (S)-23 se obtiene con un 57% ee. La configuración del producto viene determinada por la configuración del fragmento fosfito, al igual que se observa en la hidrogenación de las enamidas 15. Una inspección de las estructuras de los sustratos indica además una adición de hidrógeno por la misma cara de la olefina, que coincide con la observada en el caso de la olefina MAC (Figura 27). Debido a que en este último caso la información acumulada está de acuerdo con la formación de un Capítulo I 122 intermedio de tipo  -alquilo, esta propuesta puede extenderse razonablemente a los sustratos 15. Figura 26. Estereoquímica de los productos de la hidrogenación de los vinilfosfonatos. Figura 27. Estereoquímica de los productos de las hidrogenaciones de diversas enamidas. En la justificación de la configuración del producto obtenido en la hidrogenación del MAC, mediante el modelo de Gridnev e Imamoto se Resultados y discusión 123 consideraron las estructuras a y b (Figura 28), y acerca de ellas se comentó que la que debe presentar menor impedimento estérico debe ser la segunda.72 Una aplicación de este modelo a los sustratos 15 genera las estructuras c y d. En la primera de ellas se observa el impedimento estérico que debe existir entre el quelato formado por el sustrato y el grupo fosfito. Por otra parte, en la estructura (d) el sistema bicíclico está situado en Q2, por lo que debe experimentar una interacción estérica con el grupo fosfito. En las estructuras calculadas de los aductos de 15d se ha detectado que este impedimento estérico puede llegar a ser importante. La combinación de estos efectos hace que se minimice la preferencia por la coordinación del sustrato por una u otra cara, dificultando la obtención de una enantioselectividad elevada. En comparación con la hidrogenación del MAC, la hidrogenación de 15 es mucho más susceptible a ligeras modificaciones en la estructura del catalizador. En definitiva, la consecución de catalizadores apropiados para estos sustratos requiere una precisa optimización del ligando quiral, en este caso facilitada por la gran modularidad estructural de la familia de ligandos P-OP. Capítulo 1 130 El aducto de borano (S,S)-26 (0.30 g, 0.55 mmol) disuelto en tolueno (20 mL) se trata con DABCO (0.309 g, 2.75 mmol). Se deja en agitación durante 7 días calentando a 80ºC. Transcurrido este tiempo, se lleva a sequedad y el residuo resultante se redisuelve en Et2O y se filtra por alúmina neutra, obteniéndose un sólido blanco después de evaporar el disolvente (0.296 g, 99%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz):  0.83 (d, 2JHP= 2.7 Hz, 3H, PMe), 0.89 (d, 3JHP= 12 Hz, 9H, PCMe3), 1.43 (s, 9H, CMe3), 1.47 (s, 9H, CMe3), 1.79 (s, 3H, Ar- Me),1.8 (m, 2H, PCH2), 1.85 (s, 3H, Ar-Me), 2.24 (s, 3H, Ar-Me), 2.25 (s, 3H, Ar- Me), 3.38 (m, 1H, CHHO), 3.85 (m, 1H, CHHO), 7.12 (s, 1H, H arom), 7.16 (s, 1H, H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 162.1 MHz):  -22.71 (s, P-C), 127.2 (s, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 100.6 MHz): δ 7.8 (d, JCP = 18 Hz, PMe), 16.6 (s, Ar- Me), 16.8 (s, Ar-Me), 20.4 (s, Ar-Me), 20.5 (s, Ar-Me), 26.8 (d, JCP = 14 Hz, PCMe3), 28.4 (dd, JCP = 2 Hz, JCP = 17 Hz, PCH2), 31.2 (s, 2 CMe3), 31.3 (s, CMe3), 31.5 (d, JCP = 5 Hz, CMe3), 34.8 (d, JCP = 3 Hz, PCMe3), 63.9 (d, JCP = 34 Hz, CH2O), 127.9 (s, CH arom), 128.2 (s, CH arom), 130.8 (d, JCP = 3 Hz, Cq arom), 131.6 (s, Cq arom), 131.8 (d, JCP = 5 Hz, Cq arom), 132.4 (s, Cq arom), 134.5 (s, Cq arom), 135.1 (s, Cq arom), 137.1 (s, Cq arom), 138.2 (d, JCP = 3 Hz, Cq arom), 145.8 (d, JCP = 2.2 Hz, OCq arom), 145.6 (d, JCP = 4 Hz, OCq arom). HRMS (EI): m/z 531.3138, M+ (masa exacta calculada para C31H49O3P2: 531.3157). [α]D20 = +291 (c 0.1, THF). Parte Experimental 131 2-((S)-(terc-Butil)metilfosfino)etil-(R)- 1,1’-(3,3’-di-terc-butil-5,5’,6,6’- tetrametil)bifen-2,2’-diil fosfito. ((S,R)-27) El procedimiento de síntesis de (S,R)-27 es similar al del compuesto (S,S)-27. Sólido blanco (0.240 g, 99%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz):  0.73 (d, 2JHP= 2.6 Hz, 3H, PMe), 0.92 (d, 3JHP= 12 Hz, 9H, PCMe3), 1.43 (s, 9H, CMe3), 1.47 (s, 9H, CMe3), 1.65 (m, 2H, PCH2), 1.79 (s, 3H, Ar-Me), 1.84 (s, 3H, Ar-Me), 2.24 (s, 3H, Ar-Me), 2.25 (s, 3H, Ar- Me), 3.51 (m, 1H, CHHO), 3.65 (m, 1H, CHHO), 7.12 (s, 1H, H arom), 7.15 (s , 1H, H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 202.4 MHz):  -23.09 (s, P-C), 128.3 (s, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 125.8 MHz): δ 6.9 (d, JCP = 17.6 Hz, PMe), 16.6 (s, Ar- Me), 16.8 (s, Ar-Me), 20.5 (s, Ar-Me), 20.6 (s, Ar-Me), 26.7 (s, PCMe3), 26.8 (s, 2 CMe3), 28.2 (d, JCP = 16.4 Hz, PCH2), 31.3 (s, CMe3), 31.5 (d, JCP = 5 Hz, CMe3), 34.8 (d, JCP = 1.3 Hz, PCMe3), 63.8 (d, JCP = 31.5 Hz, CH2O), 127.8 (s, CH arom), 128.3 (s, CH arom), 130.8 (s, Cq arom), 131.7 (s, Cq arom), 132.5 (s, Cq arom), 134.5 (s, Cq arom), 135.1 (s, Cq arom), 137.1 (s, Cq arom), 138.2 (s, Cq arom), 138.3 (s, Cq arom), 145.8 (m, OCq arom), 145.6 (m, OCq arom). HRMS (EI): m/z 529.3015, M+ (masa exacta calculada para C31H49O3P2: 529.3000). [α]D20 = -380 (c 0.1, THF). Capítulo 1 132 I.3.4. Síntesis de los complejos [Rh(COD)(P-OP)]BF4 y Pd(Cl)2(P-OP) [Rh(COD)((S,S)-27))]BF4 (28a) Una disolución del ligando (S,S)-27 (0.1 g, 0.188 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10mL), se añade gota a gota sobre una disolución de [Rh(COD)2]BF4 (0.054 g, 0.188 mmol) en el mismo disolvente (5mL). La mezcla de reacción resultante coloreada de naranja, se deja en agitación. Transcurridas tres horas se concentra, se filtra y se precipita con Et2O. El sólido resultante se lava con éter (3 x 20 mL) y se seca a vacío. Sólido amarillo (0.098 g, 63%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz):  1.38 (m, 12H, PMe + CMe3), 1.42 (d, 2JHP= 14.9 Hz, 9H, PMe3), 1.62 (s, 9H, CMe3), 1.71 (s, 3H, Ar-Me), 1.83(s, 3H, 60 Ar-Me), 2.18 (m, 2H, PCH2), 2.23 (m, 4H, 2 CH2 COD), 2.25 (s, 3H, Ar-Me), 2.30 (s, 3H, Ar-Me), 2.44 (m, 4H, 2 CH2 COD), 3.77 (ma, 1H, =CH COD), 4.52 (m, 1H, CHHO), 4.77 (m, 1H, CHHO ), 5.53 (ma, 2 H, =CH COD), 5.59 (ma, 1H, =CH COD), 7.18 (s, 1H, H arom), 7.25 (s, 1H, H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 202.4 MHz):  2.7 (dd, JPRh = 138 Hz, P-C), 119.4 (dd, JPRh = 255 Hz, JPP = Hz, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 125.8 MHz): δ 7.3 (d, JCP = 24.2 Hz, PMe), 16.5 (s, Ar- Me), 16.7 (s, Ar-Me), 20.4 (s, Ar-Me), 20.6 (s, Ar-Me), 21.9 (dd, JCP = 12.8 Hz, JCP = 26.9 Hz PCH2), 28.8 (d, JCP = 4.3 Hz, PCMe3), 29.2 (s, CHH COD), 30.1 (s, CHH COD), 30.6 (s, CHH COD), 30.8 (s, CHH COD), 31.8(s, CMe3), 31.9 (s, CMe3), 34.4 (s, CMe3), 34.6 (s, CMe3), 34.9 (d, JCP = 19.4 Hz, PCMe3), 65.5 (m, Parte Experimental 133 CH2O), 91.6 (dd, JCP = 10.9 Hz , JCRh= 6.1 Hz, =CH COD), 102.6 (t, JCP = JCRh= 7.2 Hz , =CH COD), 102.8 (dd, JCP = 14 Hz , JCRh= 5.1 Hz, =CH COD), 112.6 (dd, JCP = 11.5 Hz , JCRh= 5.8 Hz, =CH COD), 128.5 (s, CH arom), 129.2 (s, CH arom), 129.7 (d, JCP = 2.5 Hz, Cq arom),129.8 (d, JCP = 2.5 Hz, Cq arom), 133.8 (s, Cq arom), 133.9 (s, Cq arom), 135.4 (s, Cq arom), 136.1 (s, Cq arom), 137.2 (s, Cq arom), 137.4 (d, JCP = 4 Hz, Cq arom), 144.5 (d, JCP = 15 Hz, OCq arom), 145 (d, JCP = 6.3 Hz, OCq arom). Análisis elemental: Calculado para C39H60BF4O3P2Rh (%): C, 56.5; H, 7.3. Obtenido: C, 56.7; H, 7.3. [Rh(COD)((S,R)-27)]BF4 (28b) El procedimiento de síntesis de 28b es similar al del compuesto 28a. Sólido amarillo (0.131 g, 84%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz):  1.21 (d, 2JHP= 14.6 Hz, 9H, PMe3), 1.42 (s, 9H, CMe3), 1.58 (s, 9H, CMe3), 1.74 (m, 9H, 2 Ar-Me + PMe), 2.09 (m, 4H, 2 CH2 COD), 2.23 (s, 3H, Ar-Me), 2.27 (s, 3H, Ar-Me), 2.33 (m, 2H, PCH2), 2.44 (m, 4H, 2 CH2 COD), 4.19 (ma, 1H, =CH COD), 4.51 (m, 2H, CH2O ), 5.67 (ma, 2H, =CH COD), 5.83 (m, 1H, =CH COD), 7.16 (s, 1H, H arom), 7.21 (s, 1H, H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 202.4 MHz):  3.4 (dd, JPRh = 134 Hz, P-C), 122.0 (dd, JPRh = 249 Hz, JPP = 53 Hz, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 100.6 MHz): δ 9.2 (d, JCP = 24.2 Hz, PMe), 16.5 (s, Ar- Me), 16.7 (s, Ar-Me), 20.4 (s, Ar-Me), 20.5 (s, Ar-Me), 22.9 (dd, JCP = 8.8 Hz, JCP Capítulo 1 134 = 27.5 Hz, PCH2), 27.7 (d, JCP = 3.9 Hz, PCMe3), 29.5 (s, CHH COD), 30.1 (s, CHH COD), 30.3 (s, CHH COD), 31.1 (s, CHH COD), 32.2 (s, CMe3), 32.5 (s, CMe3),33.5 (s, CMe3), 33.7 (s, CMe3), 35.1 (d, JCP = 6 Hz, PCMe3), 64.74 (m, CH2O), 90.5 (m, =CH COD), 102.2 (t, JCP = JCRh= 7.4 Hz , =CH COD), 106.7 (dd, JCP = 13.4 Hz , JCRh= 5.1 Hz, =CH COD), 108.6 (dd, JCP = 10.5 Hz , JCRh= 5.6 Hz =CH COD), 128.3 (s, CH arom), 129.1 (s, Cq arom), 129.2 (s, CH arom), 129.7 (s, JCP = 4.4 Hz, Cq arom), 133.7 (s, Cq arom), 133.9 (s, Cq arom), 135.3 (s, Cq arom), 136.0 (s, Cq arom), 136.7 (d, Cq arom), 137.3 (s, Cq arom), 145.8 (d, JCP = 7.3 Hz, OCq arom), 145.6 (d, JCP = 12.3 Hz, OCq arom). [Rh(COD)((S)-2c)]BF4 (30) El procedimiento de síntesis de 30 es similar al del compuesto 28a. Sólido amarillo (0.104 g, 69%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 1.38 (s, 9H, CMe3), 1.66 (s, 9H, CMe3), 1.76 (s, 3H, Ar-Me), 1.84 (s, 3H, Ar-Me), 2.03 (m, 4H, CH2 COD), 2.17 (m, 2H, PCH2), 2.24 (s, 3H, Ar-Me), 2.30 (s, 3H, Ar-Me), 2.35 (s, 6H, P Ar-Me), 2.42 (s, 6H, P Ar-Me), 2.47 (m, 3H, CHH COD), 3.01 (m, 1H, CHHO), 3.98 (m, 1H, =CH COD), 4.37 (sa, 1H, =CH COD), 4.60 (m, 1H, CHHO), 5.17 (sa, 1H, =CH COD), 5.86 (sa, 1H, =CH COD), 6.92 (d, 3JHP = 11 Hz, 2H, H arom), 7.15 (s, 1H, H arom), 7.16 (s, 1H, H arom), 7.25 (s, 1H, H arom), 7.29 (s, 1H, H arom), 7.66 (d, 3JHP= 11 Hz, 2H, H arom). Parte Experimental 135 31P{1H} RMN (CDCl3, 202.4 MHz): δ 4.05 (dd, JPRh = 140 Hz, P-C), 118.7 (dd, JPRh = 246 Hz, JPP = 60 Hz, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 100.6 MHz): δ 16.6 (Ar-Me), 16.8 (Ar-Me), 20.5 (Ar-Me), 20.6 (Ar-Me), 21.6 (Ar-Me), 21.7 (Ar-Me), 26.0 (dd, JCP = 31 Hz, JCP = 13 Hz, PCH2), 28.8 (CH2 COD), 30.3 (CH2 COD), 30.7 (CH2 COD), 31.3 (CH2 COD), 31.7 (2 CMe3), 31.8 (CMe3), 32.4 (CMe3), 34.9 (Ar-Me), 35.0 (Ar-Me), 64.9 (CH2O), 94.8 (m, =CH COD), 106.2 (m, =CH COD), 107.3 (dd, JCP = 12 Hz, JCRh = 6 Hz, =CH COD), 110.5 (dd, JCP = 13 Hz, JCRh = 6 Hz, =CH COD), 128.1 (CH arom), 128.2 (2 CH arom), 128.4 (CH arom), 128.6 (Cq arom), 128.7 (Cq arom), 129.1 (Cq arom), 129.2 (CH arom), 129.3 (Cq arom), 129.8 (d, Cq arom), 132.9 (CH arom), 133.0 (CH arom), 133.5 (2 Cq arom), 134.0 (CH arom), 134.9 (2 Cq arom), 135.5 (Cq arom), 136.3 (Cq arom), 137.0 (Cq arom), 139.5 (d, JCP = 10 Hz, Cq arom), 139.7 (d, JCP = 11 Hz, Cq arom), 144.0 (d, JCP = 13 Hz, OCq arom), 144.7 (d, JCP = 6 Hz, OCq arom). HRMS (FAB): m/z 879.3542, [M-BF4]+ (masa exacta calculada para C50H66O3P2Rh: 879.3555). Análisis elemental: Calculado para C42H48BF4O3P2Rh. ½ C6H14: C, 60.28; H, 6.30. Obtenido: C 60.12; H 6.76. Capítulo 1 136 [Rh(COD)((R,S)-4)]BF4 (11a) Una disolución del ligando (R,S)-4 (0.018 g, 0.029 mmol) disuelto en CH2Cl2 (5 mL), se añade gota a gota sobre una solución de [Rh(COD)2]BF4 (0.008 g, 0.029 mmol) en CH2Cl2 (5 mL). La mezcla de reacción anaranjada se agita durante 1 h, se concentra hasta la cuarta parte del volumen inicial y se filtra. Se añade Et2O (20 mL) precipitando el complejo. El sólido se filtra, se lava con Et2O (3 × 10 mL) y se seca evaporando el disolvente. Sólido amarillo (0.015 g, 65%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 1.37 (s, 9H, CMe3), 1.48 (dd, 3JHP = 14.0 Hz, 3JHH = 7.0 Hz, 3H, CHMe), 1.71 (s, 9H, CMe3), 1.72 (s, 3H, Ar-Me), 1.82 (s, 3H, Ar-Me), 2.03 (m, 1H, CHH COD), 2.25 (m, 6H, 6 CH2 COD), 2.23 (s, 3H, Ar- Me), 2.29 (s, 3H, Ar-Me), 2.46 (m, 1H, CHH COD), 2.58 (ma, 1H, CHMe), 3.96 (ma, 1H, =CH COD), 4.19 (m, 2H, CH2), 4.65 (ma, 2H, 2 =CH COD), 6.00 (ma, 1H , =CH COD), 7.15 (s, 1H, H arom), 7.24 (s, 1H, H arom), 7.55 (m, 5H, 5 H arom), 7.64-7.73 (m, 3H, 3 H arom), 8.12 (ddd, 3JHP = 10 Hz, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 2 Hz, 2H, 2 H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 121.5 MHz): δ 20.3 (dd, JPRh = 141 Hz, JPP = 60 Hz, P-C), 121.2 (dd, JPRh = 243 Hz, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 75 MHz): δ 13.9 (CHMe), 16.4 (Ar-Me), 16.6 (Ar-Me), 20.4 (Ar-Me), 20.4 (Ar-Me), 28.7 (CH2 COD), 29.5 (CH2 COD), 30.3 (CH2 COD), 31.6 (CH2 COD), 31.7 (CMe3), 31.9 (CMe3), 32.2 (d, JCP = 7 Hz, CH), 34.9 (CMe3), 35.0 (CMe3), 70.4 (CH2), 93.8 (dd, JCP = 10 Hz, JCRh = 6 Hz, =CH COD), 107.4 (dd, JCP = 7 Hz, JCRh = 7 Hz, =CH COD), 110.4 (dd, JCP = 12 Hz, JCRh = 6 Hz, =CH COD), 112.1 (dd, JCP = 12 Hz, JCRh = 5 Hz, =CH COD), 124.7 Parte Experimental 137 (Cq arom), 126.0 (Cq arom ), 126.3 (Cq arom), 126.9 (Cq arom), 128.3 (CH arom), 129.0 (CH arom), 129.2 (CH arom), 129.4 (CH arom), 129.8 (CH arom), 129.9 (CH arom), 132.0 (CH arom), 132.8 (CH arom), 133.1 (CH arom), 133.2 (CH arom), 133.9 (Cq arom), 134.0 (Cq arom), 134.8 (CH arom), 134.9 (CH arom), 135.5 (Cq arom), 136.2 (Cq arom), 136.7 (d, JCP = 4 Hz, Cq arom), 136.8 (d, JCP = 2 Hz, Cq arom), 143.9 (d, JCP = 4 Hz, Cq arom), 145.1 (d, JCP = 7 Hz, Cq arom). HRMS (FAB): m/z 837.3085, [M-BF4]+ (masa exacta calculada para C47H60O3P2Rh: 837.3073). [Rh(COD)((R,R)-4)]BF4 (11b) El procedimiento de síntesis para dicho complejo es el mismo empleado para el compuesto 11a. Sólido amarillo (0.017 g, 65%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 0.90 (dd, 3JHP = 11.8 Hz, 3JHH = 7.0 Hz, 3H, CHMe), 1.43 (s, 9H, CMe3), 1.60 (s, 9H, CMe3), 1.75 (s, 3H, Ar-Me), 1.82 (s, 3H, Ar-Me), 1.90-2.20 (m, 4H, 2 CH2 COD), 2.24 (s, 3H, Ar-Me), 2.28 (s, 3H, Ar- Me), 2.30 (m, 4H, 2 CH2 COD), 3.09 (m, 1H, CHMe), 3.78 (m, 1H, CHH), 4.02 (ma, 1H, =CH COD), 4.27 (m, 1H, CHH), 4.30 (ma, 1H, =CH COD), 5.12 (ma, 1H, =CH COD), 5.82 (ma, 1H, =CH COD), 7.17 (s, 1H, H arom), 7.22 (s, 1H, H arom), 7.40 (m, 2H, 2 H arom), 7.50-7.80 (m, 5H, 5 H arom), 7.73 (m, 1H, H arom), 8.06 (dd, 3JHP = 10.0 Hz, 3JHH = 8.0 Hz, 2H, 2 H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 121 MHz): δ 16.2 (dd, JPRh = 138 Hz, JPP = 58 Hz, P-C), 122.6 (dd, JPRh = 246 Hz, P-O). Capítulo 1 138 13C{1H} RMN (CDCl3, 75 MHz): δ 13.2 (d, JCP = 6 Hz, CHMe), 16.5 (Ar-Me), 16.8 (Ar-Me), 20.5 (Ar-Me), 20.6 (Ar-Me), 28.2 (CH2 COD), 29.0 (dd, JCP = 28 Hz, JCRh = 13 Hz, CH), 30.0 (2 CH2 COD), 30.5 (CH2 COD), 32.0 (CMe3), 32.4 (CMe3), 35.0 (CMe3), 35.1 (CMe3), 69.4 (d, JCP = 4 Hz, CH2), 94.5 (dd, JCP = 9 Hz, JCRh = 6 Hz, =CH COD), 106.2 (dd, JCP = 7 Hz, JCRh = 7 Hz, =CH COD), 108.7 (dd, JCP = 13 Hz, JCRh = 5 Hz, =CH COD), 112.0 (dd, JCP = 13 Hz, JCRh = 5 Hz, =CH COD), 124.7 (Cq arom), 125.3 (Cq arom), 126.2 (Cq arom), 126.7 (Cq arom), 128.5 (CH arom), 129.3 (CH arom), 129.4 (CH arom), 129.6 (CH arom), 129.8 (d, JCP = 3 Hz, Cq arom), 130.0 (CH arom), 130.1 (CH arom), 131.0 (CH arom), 131.1 (CH arom), 131.9 (d, JCP = 2 Hz, CH arom), 133.6 (d, JCP = 2 Hz, CH arom), 134.2 (Cq arom), 135.5 (Cq arom), 136.3 (Cq arom), 136.3 (CH arom), 136.5 (CH arom), 137.1 (d, JCP = 4 Hz, Cq arom), 137.2 (d, JCP = 2 Hz, Cq arom), 144.0 (d, JCP = 13 Hz, Cq arom), 144.8 (d, JCP = 6 Hz, Cq arom). HRMS (FAB): m/z 837.3085, [M-BF4]+ (masa exacta calculada para C47H60O3P2Rh: 837.3073). PdCl2((R,S)-3) (12) Sobre una disolución de PdCl2(MeCN)2 (0.013 g, 0.050 mmol) en tolueno (5 mL) se añade el ligando fosfina-fosfito (R,S)-3 (0.037 g, 0.054 mmol) disuelto en tolueno (5 mL). La mezcla se agita durante 3 horas y posteriormente se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se redisuelve en CH2Cl2 (10mL) y se filtra sobre un lecho de celita. La disolución se concentra hasta un cuarto del Parte Experimental 139 volumen inicial y se precipita con hexano (30 mL). El sólido resultante se filtra, se lava con hexano (3 × 20 mL) y se seca a vacío. Sólido amarillo (0.025 g, 60%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (s, 9H, CMe3), 1.52 (s, 9H, CMe3), 1.74 (s, 3H, Ar-Me), 1.77 (s, 3H, Ar-Me), 2.22 (s, 3H, Ar-Me), 2.24 (s, 3H, Ar-Me), 2.51 (ddd, 2JHH = 14.8 Hz, 3JHH = 11.5 Hz, 2JHP = 3.8 Hz, 1H, CHH), 2.75 (ddd, 2JHH = 14.8 Hz, 3JHH = 14.8 Hz, 2JHP = 3.6 Hz, 1H, CHH), 5.19 (ddd, 3JHH = 11.2 Hz, 3JHH =11.2 Hz, 3JHP = 8.0 Hz, 1H, CHPh), 6.85 (m, 2H, 2 H arom), 7.17 (m, 5H, 5 H arom), 7.41 (m, 3H, 3 H arom), 7.53-7.70 (m, 5H, 5 H arom), 7.16 (m, 2H, 2 H arom). 31P{1H} RMN (CDCl3, 121 MHz): δ 18.3 (d, JPP = 6 Hz, P-C), 98.6 (d, P-O). 13C{1H} RMN (CDCl3, 75 MHz): δ 16.6 (Ar-Me), 16.9 (Ar-Me), 20.4 (Ar-Me), 20.5 (Ar-Me), 31.7 (CMe3), 32.6 (CMe3), 35.1 (m, 2 CMe3 + PCH2), 74.4 (m, CH), 124.7 (2 CH arom), 127.0 (Cq arom), 127.4 (Cq arom), 127.8 (Cq arom), 128.3 (CH arom), 128.7 (2 CH arom), 128.8 (2 CH arom), 129.1 (CH arom), 129.2 (CH arom), 129.3 (CH arom), 129.4 (Cq arom), 130.0 (Cq arom), 131.4 (CH arom), 132.5 (CH arom), 132.8 (CH arom), 132.9 (CH arom), 133.6 (d, JCP = 5 Hz, CH arom), 135.0 (CH arom), 135.1 (CH arom), 135.7 (Cq arom), 136.0 (Cq arom), 136.4 (d, JCP = 5 Hz, Cq arom), 137.1 (d, JCP = 3 Hz, Cq arom), 138.8 (d, JCP = 6 Hz, Cq arom), 138.9 (d, JCP = 6 Hz, Cq arom), 145.9 (d, JCP = 14 Hz, Cq arom), 146.1 (d, JCP = 10 Hz, Cq arom). Análisis elemental: Calculado para C44H50Cl2O3P2Pd· ½ CH2Cl2 (%): C 58.82; H 5.66. Obtenido: C 59.15; H 5.82. HRMS (FAB): m/z 829.1968, [M-Cl]+ (masa exacta calculada para C44H50O3P2ClPd: 829.1959). Parte Experimental 241 (m, 4H, H arom) 7.32 (t, JHH = 8.0 Hz, 4H, H arom), 7.48 (d, JHH = 7.8 Hz, 4H, H arom), 7.52 (d, JHH = 7.8 Hz, 4H, H arom), 8.28 (m, 2H, H arom). 31P{1H} RMN (C6D6, 202 MHz):  73.1 (s + d, JPSe = 868 Hz). 13C{1H} RMN (CDCl3, 126 MHz): δ 24.2 (s, CH2), 24.9 (s, CH2), 29.3 (s, CH2), 30.3 (s, CH2), 61.5 (m, CHN), 65.0 (s, CHN), 121.5 (CH arom), 122.3 (CH arom), 125.7 (CH arom), 128.9 (CH arom),130.9 (m, CH arom), 134.1 (t, JCP = 12.8 Hz, CH arom), 140.6 (s, Cq arom), 140.7 (d, JCP = 12 Hz, Cq), 141.7 (d, JCP = 12 Hz, Cq), 141.8 (s, Cq arom), 141.9 (s, Cq arom), 142 (s, Cq arom). HRMS (FAB): m/z 826.1395, [M]+ (masa exacta calculada para C42H44N4P2Se2: 826.1372). [α]D20 = -133.5 (c 0.1, THF). II.3.4. Reacciones de hidrogenación enantioselectiva En una cámara seca en un reactor tipo Fisher-Porter se disuelve la olefina (0.211 mmol) y el complejo [Rh(NBD)(NP-NP) ]BF4 (0.0021 mmol) en CH2Cl2 (2 mL). El reactor se purga tres veces con hidrógeno y finalmente se presuriza a 4 atm. La reacción se mantiene con agitación magnética a la temperatura especificada. Finalizada la reacción, el reactor se despresuriza y la disolución resultante se evapora bajo presión reducida. La conversión se determina mediante RMN de 1H del residuo resultante. Este residuo se disuelve en acetato de etilo y se filtra por un lecho de silica gel para eliminar los restos del catalizador. El producto hidrogenado se obtiene por evaporación bajo presión reducida del Capítulo II 242 residuo resultante. El exceso enantiomérico de este producto se determina por GC quiral. Metil α-acetamido acrilato: GC, β-DEX 225; 150oC (15 min), psi He. t1(S) = 6.87 min, t2(R) = 7.22 min. Itaconato de Dimetilo: Supelco -DEX 225; 70 oC (5 min), 10 oC/min a130 oC, 15.0 psi He. t1(S) = 12.56 min, t2(R) = 12.74 min. N-Acetill fenilalanina metil éster: Chrompack Chirasil L-Val; 80 oC (3 min), 3 oC/min a 190 oC, 15.0 psi He. t1(R) = 32.14 min, t2(S) = 32.76 min. II.3.5. Reacciones de hidroformilación enantioselectiva En la cámara seca, en un reactor de tipo Parr (750 mL) se introduce un tubo Kilmax de 35mL cargado con una disolución de acetato de vinilo (0.36 mL, 3.9 mmol) o estireno (0.39 g, 3.9 mmol), Rh(acac)(CO)2 (0.002 g, 0.008 mmol) y la cantidad correspondiente del ligando diazafosfolidina disuelto en tolueno (2 mL). El sistema se purga mediante 3 ciclos con una mezcla 1:1 de H2/CO, se presuriza y se calienta a 50ºC. La reacción se deja en agitación el tiempo deseado. El reactor se despresuriza y se analiza una alícuota de la reacción por RMN de 1H y GC quiral para determinar la conversión y el exceso enantiomérico, respectivamente. Parte Experimental 243 Acetato de vinilo: GC β-DEX 225, 100 ºC, (5 min), 4 ºC/min a 160 ºC (5 min), 24.5 psi He, (S) t1 = 6.76 min, (R) t2 = 8.56 min. Estireno: GC β-DEX 225, 100 ºC, (5 min), 4 ºC/min a 160 ºC (5 min), 24.5 psi He, (S) t1 = 12.1 min, (R) t2 = 12.3 min. Referencias 244 II.4. Referencias 1 a) Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Vineyard, B. D. Chem. Commun. 1972, 10. b) Vineyard, V. D.; Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Bachman, G. L.;Weinkauff, O. J. J. Chem. Soc. 1977, 99, 5946. c) Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106. 2 a) Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481. b) Kagan, H. B.;Dang, T. P. J. Am.Chem. Soc. 1972, 94, 6429. c) Kagan,H.B.; Langlois, N.; Dang, T. P. J. Organomet. Chem. 1975, 90, 353. 3 Miyashita, A.; Yasuda, H.; Takaya, H.; Toriumu, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932. 4 Phosphorous Ligands in Asymmetric Catalysis; Börner, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2008. 5 Burk, M. J. J. Am. Chem. 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J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4423. 25 Nugent, W. A.; RajanBabu, T. V.; Burk, M. J. Science 1993, 259, 479. 26 Paul, J. M.; Palmer, C. PCT Patent Appl. WO 9915481, 1999. Capítulo II 246 27 Burk, M. J.; Bienewald, F.; Harris, M.; Zanotti-Gerosa, A. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1931. 28 Axtell, A. T.; Cobley, C. J.; Klosin, J.; Whiteker, G. T.; Zanotti-Gerosa, A.; Abboud, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5834-5838. 29 Axtell, A. T.; Klosin, J.; Whiteker, G. T.; Cobley, C. J.; Fox, M. E.; Jackson, M.; Abboud, K. A. Organometallics 2009, 28, 2993. 30 Clark, T. P.; Landis, C. R.; Freed, S. L.; Klosin, J.; Abboud, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5040. 31 a) Longeau, A.; Durand, S.; Spiegel, A.; Knochel, P. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 987. b) Vasconcelos, I. C. F.; Anderson, G. K.; Rath, N. P.; Spilling, C. D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 927. c) Smyth, D.; Tye, H.; Eldred, C.; Alcock, N. W.; Wills, M. J. Chem. 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Conclusiones Abreviaturas 257 Listado de Abreviaturas A. Abreviaturas generales [α] rotación específica δ desplazamiento químico en partes por millón η indicador de la hapticidad de un ligando AcOEt acetato de etilo CG cromatografía de gases HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución COD 1,5-ciclooctadieno DME 1,2-dimetoxietano ee exceso enantiomérico HRMS espectrometría de masas de alta resolución Ac acetilo Bz benzoato Piv pivaloato BOC terc-butoxicarbonil DABCO 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano MAC Z-α-N-acetamidocinamato de metilo P-OP ligando fosfina-fosfito S/C relación sustrato/catalizador THF tetrahidrofurano tR tiempo de retención Abreviaturas 258 B. Abreviaturas para RMN nJAB constante de acoplamiento (en Hz) entre los núcleos A y B separados por n enlaces a ancho c cuartete d doblete dd doblete doblete dt doblete triplete q cuartete m multiplete ppm partes por millón s singlete sa singlete ancho t triplete td triplete de doblete COSY espectroscopía de correlación homonuclear Cq carbono cuaternario EXSY espectroscopía de intercambio (Exchange Spectroscopy) HETCOR espectroscopía de correlación heteronuclear NOE efecto nuclear Overhauser NOESY espectroscopía de efecto nuclear Overhauser RMN resonancia magnética nuclear