Avances en inmunoterapia contra el cáncer de piel

UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia AVANCES EN INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER DE PIEL Juan Manuel Filter Rull Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia AVANCES EN INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER DE PIEL Juan Manuel Filter Rull Aula 0.4 4 de Julio del 2016 Departamento: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Tutor: Antonio José Herrera Carmona Tipología del proyecto realizado: Bibliográfico 1 1. RESUMEN El cáncer es actualmente la principal causa de muerte a escala mundial. Estos últimos años ha habido una mejoría en la medicina, en la cirugía y, en general, en el estado de salud de la población, lo que conlleva a un aumento de la esperanza de vida de las personas. Esto hace que se multiplique la probabilidad de padecer cáncer. Para combatir esta enfermedad, se ha dedicado mucho esfuerzo e inversión en la investigación de nuevos y mejores tratamientos para los diferentes tipos de cáncer. Poco a poco se están descubriendo tratamientos más específicos y más eficaces. El cáncer de piel es uno de los más relevantes y el melanoma uno de los más agresivos. Actualmente no hay un tratamiento completamente eficaz y sin efectos adversos. Por eso, se está trabajando en varias líneas de investigación para poder conseguir un tratamiento ideal. Una de esas líneas de investigación es la inmunoterapia, que se basa en ayudarse del sistema inmune para tratar el cáncer. Hay varios tipos de inmunoterapia: inhibidores del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y muerte programada 1 (PD-1); interleuquina 2 (IL-2); interferón α (IFN-α) y vacunas de células dendríticas. En este trabajo veremos cómo se están abandonando los tratamientos radio y quimioterapéuticos tradicionales y la importancia que están adquiriendo los anticuerpos monoclonales y la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de piel. También revisaremos los últimos avances en los diferentes tipos de inmunoterapias y las expectativas que hay de cada uno de ellos. Palabras claves: Anticuerpos monoclonales - Cáncer de piel - Inmunoterapia - Melanoma 2 2. ÍNDICE Página 1. RESUMEN 1 2. ÍNDICE 2 3. INTRODUCCIÓN 4 3.1. ¿A qué llamamos cáncer? 4 3.2. Cáncer de piel 4 3.3. Melanoma 5 3.4. Factores de riesgo del melanoma 6 3.5. Hay diferentes tipos de melanoma maligno 7 3.6. Regla del ABCDE 7 3.7. Tratamientos actuales 8 3.8. Inhibidores de la vía proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) 9 3.9. Quimioterapia y Radioterapia tradicionales 10 4. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN 11 5. METODOLOGÍA 11 6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 11 6.1. Anticuerpos Terapéuticos 12 6.1.1. Nomenclatura 14 6.1.2. Mecanismo de acción 14 6.1.3. Anti-CTLA4 15 6.1.3.1. Tremelimumab 17 6.1.3.2. Ipilimumab 17 6.1.4. Anti PD-1R 20 6.1.4.1. Pembrolizumab 21 6.1.4.2. Nivolumab 21 6.1.4.3. Lambrolizumab 21 6.1.4.4. Avances de los anti PD-1R 22 6.2. Citoquinas 23 6.2.1.Interleuquina 2 24 6.2.2. Interferón α 25 6.2.3. Las nuevas citoquinas 25 6.3. Vacunas de células dendríticas 26 3 6.3.1. Células dendríticas contra el cáncer 26 6.3.2. Estado actual 30 6.4. Tratamientos de uso actual 30 7. CONCLUSIONES 31 8. BIBLIOGRAFÍA 33 4 3. INTRODUCCIÓN Una de las principales causas de mortalidad en la actualidad es el cáncer, con más de 14 millones de casos nuevos por año a nivel mundial. Se estima que en dos años esta cifra se elevará a los 35 millones. Si nos centramos en España, cada año se detectan más de 215.000 pacientes con cáncer. 3.1. ¿A qué llamamos cáncer? El cáncer se origina debido a la acumulación de daños en las células o por mutaciones genéticas. Cada célula de nuestro organismo puede mutar y producir un tumor; éste puede ser benigno, con su crecimiento limitado y permaneciendo en el mismo lugar, o maligno, lo que se conoce como cáncer, es decir, un crecimiento descontrolado de células que invaden otros tejidos. Produce nuevos vasos sanguíneos a través de los cuales se alimenta y puede crecer en otros lugares del cuerpo, alejados de donde se originó. Se han propuesto tres etapas para explicar la aparición de los tumores y su relación con el sistema inmune (Barrio, 2009): • Fase de eliminación: el sistema inmune es capaz de detectar y destruir las células neoplásicas. • Fase de equilibrio: las células tumorales mantienen un equilibrio dinámico con el sistema inmune, pero se empiezan a generar variantes neoplásicas mutadas. Esta fase es la más larga y puede prolongarse incluso años. • Fase de escape: las variantes tumorales que sobreviven se vuelven resistentes al reconocimiento y/o a la eliminación por los efectores inmunes (Kirkwood y cols., 2008) y crecen indiscriminadamente hasta generar un tumor clínicamente detectable (Koebel y cols., 2007). 3.2. Cáncer de piel Entre los diferentes tipos de cáncer, el de piel es, con gran diferencia, el tipo más común. Los datos más recientes disponibles indican que aproximadamente se diagnostican 5,4 millones de casos de cáncer de piel al año. La muerte a causa de estos cánceres es poco común. Hay varios tipos de cáncer de piel pero el más relevante es el melanoma. 5 3.3. Melanoma El melanoma conforma solo el 1% de los casos de cáncer de piel, pero es causa de la gran mayoría de muertes por este tipo de cáncer. Debido a ello, en la actualidad se busca mejorar los tratamientos para el melanoma ya que es el cáncer de piel más agresivo y mortal. Consiste en una transformación maligna de los melanocitos (Figura 1), que ocurre en individuos genéticamente predispuestos así como en individuos genéticamente normales. Puede originarse a partir de nevus previos (en el 50% de los casos) o de forma espontánea. Los nevus melanocíticos son neoplasias benignas producidas por la proliferación de nevocitos, melanocitos modificados que pierden su forma dendrítica y tienden a retener pigmento. Por lo general, se forma en la piel que se expuso a la luz solar, pero se puede presentar en cualquier región anatómica que presente melanocitos, como la piel, las mucosas, la cavidad bucal, los ojos, el ano y los genitales. Existen tres pasos histológicos principales en el desarrollo y progresión del melanoma: 1. En etapas tempranas se localizada en la epidermis, con diseminación radial. 2. Después se convierte en un melanoma microinvasor con extensiones microscópicas a la dermis papilar superficial. 3. En la tercera etapa, progresa en una fase vertical hacia la dermis profunda, adquiriendo además potencial metastásico (Miller y Mihm, 2006). Figura 1. Esquema de la piel. La epidermis se compone de varias capas: la capa córnea (stratum corneum), capa granular (stratum granulosum), capa espinosa (stratum spinosum) y capa basal o germinal (stratum basale). Contiene queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans, células de Merkel y células inflamatorias. Las células que producen melanosomas se denominan melanocitos. Los melanocitos son unas células que derivan de la cresta neural y migran hacia la epidermis y el folículo piloso durante la embriogénesis y que tienen melanosomas, un orgánulo que contiene melanina, un pigmento absorbente de la luz solar (Google commons). 6 3.4. Factores de riesgo del melanoma Implica interacciones entre factores ambientales y microambientales, daños en el ADN, inactivación de genes supresores tumorales, activación de oncogenes, acumulación de alteraciones genéticas e interacciones entre genes. La interacción entre estos factores deriva en una alteración de la homeostasis de la piel. Los factores de riesgo son la radiación solar, el fenotipo cutáneo, la situación geográfica, la presencia de nevus, la herencia, las hormonas y el embarazo, la inmunosupresión, la edad y el sexo. Algunos de estos daños y mutaciones incluyen: -Activación anormal de la vía de señalización de la MAPK (de las siglas en inglés Mitogen- Activated Protein Kinases, o proteína quinasas activadas por mitógenos): estimula el crecimiento celular en el melanoma, resultado de mutaciones en el gen BRAF (gen que elabora la proteína B-Raf, que participa en el envío de señales en las células y en el crecimiento de estas), en la mayoría de los casos activando las serina-treonina quinasas que estimulan los pasos posteriores en esta vía. Normalmente BRAF (que provoca una proliferación celular descontrolada) aumenta la expresión de la quinasa INK4A para limitar el crecimiento hiperplásico, pero en el melanoma está mutado y no se detiene esta proliferación (Haass y cols., 2005). - Una mutación en el gen CDKN2A, que codifica para dos proteínas supresoras tumorales, p16 y p19, se ha identificado como responsable del desarrollo del 15-40% de los melanomas familiares. - Una mutación en otro gen de supresión tumoral, el gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) se atribuye al 25-50% de casos de melanomas no familiares. Provoca la supervivencia celular al inhibir la apoptosis mediante la activación del antagonista de muerte celular linfoma de células B-2 (Haass y cols., 2005). - Alteraciones en las cadherinas, las integrinas y las metaloproteinasas se producen también en los casos que se vuelven invasores y metastásicos. La pérdida de la cadherina E y la expresión de la cadherina N, así como la expresión de la integrina αVβ3 con la consiguiente expresión de la metaloproteinasa 2, que degrada el colágeno de la membrana basal de la epidermis, permiten la extensión de las células malignas (Haass y cols., 2005). 7 3.5. Hay diferentes tipos de melanoma maligno El melanoma de extensión superficial es el tipo más frecuente de melanoma maligno, con un 70% de los casos. Se localiza preferentemente en extremidades inferiores y en el tronco. Se origina como una lesión pequeña de color marrón negruzco, a veces con decoloración focal azulada; tiene un crecimiento radial. La fase invasiva de crecimiento vertical se traduce en la aparición de un nódulo después de meses o años de evolución. El melanoma nodular (sobre el 15 % de los melanomas malignos). Tiene preferencia en extremidades inferiores y tronco. Tiene una fase de crecimiento vertical, hasta formar una lesión nodular de color homogéneo azul negruzco, violáceo o rojo amarronado, que puede ocasionar una úlcera sangrante. Invade los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos, por los cuales se disemina a distancia, produciendo metástasis. El melanoma lentigo maligno (representa un 4-10 % de los casos). Se localiza en áreas expuestas como la cara, el cuello, los brazos y las manos. Es debido a una exposición solar acumulada. Se observa como una mácula con distintos tonos de marrón oscuro, negro o azul. El crecimiento radial finalmente se convierte en crecimiento vertical con la aparición de un nódulo sobreelevado. El lentiginoso acral (10 % de los casos). Se presenta como una mácula hiperpigmentada de bordes irregulares y color habitualmente negro o azul. Puede desarrollar un componente nodular, una ulcera o sangrar cuando existe invasión vertical. Se localiza en planta y palmas, en el lecho ungueal (entre la uña y la carne del dedo) y en las mucosas. También se pueden dar otros como el melanoma bucal, el melanoma del tracto digestivo superior, el melanoma ocular y, en las mujeres, el melanoma vulvar. 3.6. Regla del ABCDE Una vez descritos los diferentes tipos de melanomas, estos se pueden detectar en base a la llamada regla del ABCDE, que representa las diferentes características clínicas que hacen sospechar malignidad en una lesión pigmentada de la piel (Friedman y cols., 1985): - Asimetría: no tiene forma regular definida. - Bordes irregulares. - Color (y variaciones). 14 6.1.1. Nomenclatura Según su procedencia y el uso para el que fueron diseñados, los anticuerpos terapéuticos siguen una nomenclatura particular establecida (Figura 6). Así, el nombre de todos ellos termina con el sufijo “mab”, para referirse a que se trata de un “anticuerpo monoclonal” (del inglés monoclonal antibody). Si el origen del anticuerpo es el ratón (la gran mayoría de los anticuerpos monoclonales de primera generación son de esta especie), se le antepone la letra “o” (por ejemplo, tositumomab). Si es quimérico, se le antepone la sílaba “xi” (por ejemplo, rituximab). Si es humanizado, se le antepone la sílaba “zu” (por ejemplo, alemtuzumab). Finalmente, si el anticuerpo proviene de secuencias de ADN enteramente humanas se le antepone la letra “u” (por ejemplo, Ipilimumab). También hay otros como -i- (de mono), -e- (de hámster) y -a- (de rata). Asimismo, si el anticuerpo fue diseñado contra un blanco tumoral, a los dos sufijos anteriores se antepone la sílaba “tu” (por ejemplo, tositumomab, rituximab, alemtuzumab). También se le añade, según la enfermedad o el grupo destinatario, -ba(c)- si es bacteriano, -ci(r)- si es cardiovascular, -li(m)- si es inmunomodulador y -vi(r)- si es vírico. Ademas se le puede añadir otra sílaba, según el tumor al que trate. 6.1.2. Mecanismo de acción Los anticuerpos monoclonales ejercen su actividad antitumoral de distintas maneras, siendo las más importantes: -La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos llevada a cabo por células natural killer o monocitos/macrófagos. -La citotoxicidad mediada por complemento. -Alterando señales de transducción. Figura 6. Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales utilizados en la terapia. La nomenclatura de los anticuerpos monoclonales depende del tipo de anticuerpo que se trate, del origen, del tipo de diana y del nombre de fantasía que le asigne el fabricante (Google commons). 15 -Bloqueando el receptor de un factor de crecimiento o mediante inmunoconjugados, que es el concepto de “bala mágica” llevado a su máxima expresión: un anticuerpo monoclonal altamente específico asociado a un agente citotóxico con el fin de amplificar la respuesta antitumoral en esa célula neoplásica en particular; estos agentes pueden ser quimioterápicos, citoquinas, radioisótopos o toxinas. En la actualidad, se comercializan al menos 7 anticuerpos como medicamentos anti-tumorales para el tratamiento de tumores sólidos y otros tantos están en espera de ser aprobados (Figura 7). Todos ellos deben pasar por rigurosos procesos de control de calidad, bioseguridad y eficacia terapéutica antes de ser autorizados para su utilización. Aun así, algunos de estos anticuerpos han sido retirados del mercado o restringido su uso en casos determinados debido a reacciones adversas que solo fueron evidentes luego de su aplicación a gran escala. Se está investigando en estas nuevas terapias para que puedan ser utilizadas de manera idónea como alternativas menos tóxicas y más eficaces en el difícil manejo de las neoplasias. 6.1.3. Anti-CTLA4 (del inglés Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) CTLA4 fue descubierto en la década de 1980. El CTLA4 (una proteína de membrana, expresada de manera constitutiva en la superficie de una población de linfocitos T CD4+ denominados reguladores, Treg (Moosmann y Heinemann, 2007), que se expresa de nuevo en la membrana de los linfocitos T efectores de la inmunidad, una vez que estos son activados) es miembro de una superfamilia de inmunoglobulinas que actúa como regulador negativo del sistema inmune (Figura 8) y juega un papel clave en la inhibición de la inmunidad antitumoral (Pierard y cols., 2012). Es decir, a través de CTLA-4, los linfocitos T activados reciben una señal de regulación negativa de la activación y proliferación linfocitaria, “apagándolos” una vez que su función ya no es necesaria (Teft y cols., 2006). Figura 7. Mecanismos de acción anti PD-1R y anti CTLA-4. Posible mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales anti PD-1R y los anti CTLA-4. B7 y PD-L1 de la célula tumoral interaccionarían con los receptores CTLA-4 y PD-1R del linfocito, respectivamente (Ayala-Cortés y cols., 2014). 16 De este modo, CTLA-4 actúa eficazmente como un mecanismo molecular de control del sistema inmunitario para evitar el reconocimiento de células del organismo como antígenos (autoinmunidad) y así ayuda al mantenimiento de un estado fisiológico de tolerancia. CTLA-4 no representa un marcador de la célula tumoral, por lo que no se utiliza para la aplicación de terapia dirigida, sino para inmunoterapia. Dicho bloqueo puede romper la tolerancia periférica e inducir una respuesta antitumoral (Eggermont y Schadendorf, 2009) mediante la estimulación de las vías de activación intracelular encaminadas a iniciar la activación y proliferación de células T, así como promoviendo la liberación de IL-2 (Mansh M, 2011). Algunos anticuerpos monoclonales se fijan a los CTLA-4, bloquean los CTLA-4 y evitan que sean activados; es decir, bloquean la inhibición del sistema inmune contra estas células tumorales (Figura 9). Dos anticuerpos IgG monoclonales totalmente humanos anti-CTLA4; Ipilimumab (MDX-010) y Tremelimumab (CP-675 206) (Eggermont y Schadendorf, 2009), se han probado solos y en combinación en ensayos clínicos de fase II y III, desde 2001 y 2002, respectivamente Figura 8. Presentación del antígeno del melanoma al linfocito T. Las células dendríticas presentan el antígeno del melanoma a las células T (izquierda). Iniciada la respuesta inmune, la célula dendrítica activa a los linfocitos T- citotóxicos asociados al antígeno 4 (CTLA-4). CTLA-4 inhibe la respuesta inmune (derecha) (Nieweg y Gallegos- Hernández, 2015). Figura 9. Bloqueo de CTLA-4 por Ipilimumab. El anticuerpo monoclonal Ipilimumab bloquea los CTLA-4. Esto detiene el efecto inhibitorio de CTLA-4 y estimula la respuesta inmune (Nieweg y Gallegos-Hernández, 2015). 17 (Eggermont y Schadendorf, 2009). El patrón y la duración de la respuesta inmune asociada a estas nuevas modalidades difieren de los relacionados con citoquinas y agentes citotóxicos (Kirkwood y cols., 2008). 6.1.3.1. Tremelimumab Es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA4 completamente humano, que tiene la capacidad de unirse específicamente a CTLA4 y bloquear su función (Ribas, 2008). A diferencia de Ipilimumab, Tremelimumab es de isotipo IgG2 y ha sido ensayado para tratar (en monoterapia o combinado) a pacientes con melanoma metastásico (Ribas y cols., 2005), cáncer metastásico de colon y recto, pulmón, mama, riñón y hepatocelular. Los estudios en fase clínica iniciales de Tremelimumab demostraron toxicidad aceptable y eficacia similar al Ipilimumab, con regímenes de 10 mg/kg mensuales y 15 mg/kg en dosis trimestrales del anticuerpo con una supervivencia media de 10,3 y 11 meses, respectivamente (Eggermont y Schadendorf, 2009). Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos sugerían que Tremelimumab probablemente se convertiría en otra arma útil para la lucha contra el cáncer. Sin embargo, los estudios en la fase III demostraron que fallaba en el beneficio de su uso frente a la quimioterapia convencional; es decir, que no ha demostrado un aumento significativo en la supervivencia (Millward y cols., 2013). Debido a esto, el uso del fármaco se abandonó (Pierard y cols., 2012). 6.1.3.2. Ipilimumab (YERVOY®, de Bristol-Myers Squibb) Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal perteneciente a la subclase IgG1 de las inmunoglobulinas humanas que se une de manera específica y selectiva a la molécula CTLA-4 y bloquea su función (Takahashi y cols., 2000; Keler y cols, 2003). Al hacerlo, Ipilimumab se comporta como un inmunoestimulante que facilita la aparición de respuestas inmunitarias dirigidas contra antígenos propios presentes en la superficie de las células tumorales. En otras palabras, Ipilimumab no está dirigido en contra de, ni ataca al tumor, sino que proporciona las condiciones necesarias para que el sistema de defensa del paciente se active y desarrolle una respuesta anti-tumoral. Inicialmente, los resultados de un estudio en 72 pacientes con melanoma avanzado que fueron tratados con Ipilimumab en monoterapia o en combinación con DTIC (Dacarbazina) mostraban una supervivencia global de 11,5 y 13 meses, respectivamente, pero lo más importante fue que el 10% de los pacientes demostró supervivencias mayores a cuatro años (Hersh y cols., 2011; Lee y cols, 2012). Posteriormente se continuó su estudio en diferentes ensayos clínicos. En un estudio en fase II, con diferentes dosis y combinado con una vacuna con dos péptidos de 18 antígeno glicoproteína 100 (gp100) de melanoma, se encontró una tasa de respuesta global del 13%. En otro estudio se demostró una mejoría de la supervivencia global de 676 pacientes con HLA-A*0201 y melanomas avanzados previamente tratados; los pacientes fueron divididos en tres grupos y se les administró Ipilimumab en combinación con una vacuna peptídica gp100, Ipilimumab como monoterapia o gp100 como monoterapia. Los resultados mostraron una media de supervivencia de 10 meses en los grupos que incluyeron Ipilimumab ± gp100 frente a 6,4 meses en el de gp100 como monoterapia, así como una reducción del 36% en el riesgo de progresión de la enfermedad en el grupo de Ipilimumab comparado con el de gp100. El 60% de los pacientes del grupo de Ipilimumab mantuvieron su respuesta durante dos años frente al 17,4% del grupo de Ipilimumab más gp100 y ninguno en el de gp100 como monoterapia. También se ha estudiado en pacientes sin tratamiento previo; 502 pacientes con melanoma fueron aleatorizados para recibir Ipilimumab más DTIC o DTIC como monoterapia; los resultados demostraron una supervivencia global significativamente superior en el grupo de Ipilimumab (11,2 frente a 9,1 meses), con una supervivencia mayor a un año en el 47,3% frente a 36,3% y a los tres años en el 20,8% frente a 12,2% (Robert y cols., 2011; Hodi y cols, 2010). Es decir, la utilización de Ipilimumab en un estudio de fase III resultó en una mejoría de la supervivencia de pacientes con melanoma metastásico, lo que condicionó su aprobación para esta indicación. Ipilimumab fue autorizado en 2011 por las agencias reguladoras de medicamentos de EE.UU (FDA) y Europa (EMA) para su aplicación en pacientes adultos que padecen melanoma avanzado (metastásico o irresecable), y que han recibido (EE.UU y Europa) o no (sólo EE.UU) tratamiento previo (Graziani y cols., 2012). Adicionalmente, Ipilimumab se ha estudiado en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de próstata, pulmón, riñón y de pacientes con linfoma. En todos estos casos, la administración del medicamento se ha restringido a individuos que presentan un estado avanzado de la enfermedad. Como se indicó al inicio, son dos los principales mecanismos de acción de este fármaco. En primer lugar, Ipilimumab actúa bloqueando al receptor CTLA-4 por lo que activa a los linfocitos T, facilitando la proliferación, expansión y posterior diferenciación de los clones de linfocitos T que se encuentran bajo estimulación antigénica en un momento dado (Fife y Bluestone, 2008). Además, la unión de Ipilimumab a CTLA-4 en la superficie de los linfocitos T impide uno de los principales mecanismos de inmunorregulación que utiliza esta población celular, como es la inducción de cambios fenotípicos (disminución de la expresión de las moléculas de co-estimulación CD80 y CD86) (Oderup y cols, 2006) y metabólicos (incremento del catabolismo del triptófano y producción asociada de quinureninas) en las células presentadoras de antígeno (APC) (Mellor y 19 Munn, 2004). Todo esto conduce a una modificación cualitativa del microambiente donde se realiza la presentación antigénica a los precursores de las poblaciones de linfocitos T efectores de la inmunidad. Ello trae como consecuencia una disminución del estado de activación de estas poblaciones efectoras, siendo incluso posible que estas adquieran un fenotipo regulatorio. Al impedir la puesta en marcha de estos mecanismos mediados por CTLA-4, Ipilimumab contribuye a la aparición de respuestas inmunitarias dirigidas contra las células tumorales. En los ensayos clínicos realizados hasta ahora o en curso, la administración de Ipilimumab ha ocasionado un incremento significativo del intervalo libre de enfermedad y de la sobrevida promedio (6,4 meses en el grupo no tratado frente a 10,1 meses en el grupo tratado con Ipilimumab, en el estudio utilizado para la aprobación por los organismos regulatorios) (Graziani y cols., 2012), así como también del número de pacientes que experimentan regresión parcial o total de la enfermedad (Bashey y cols., 2009). Hoy en día, Ipilimumab está indicado en combinación con Nivolumab como terapia de primera línea y como segunda línea en monoterapia (con estadiaje (PS) de 0 a 2) para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastásico o irresecable. Se administra bajo la forma de una infusión intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas (3 mg/kg; 4 dosis). Ahora bien, según lo explicado anteriormente resulta claro que la administración de Ipilimumab a un ser humano conlleva un riesgo: el desarrollo de respuestas inmunitarias en contra de antígenos presentes en tejidos y órganos sanos del individuo. Efectivamente, los principales efectos adversos que se han observado tras la administración de Ipilimumab a pacientes con cáncer son de esta naturaleza. Los efectos secundarios graves parecen ocurrir más a menudo con este medicamento que con los inhibidores de PD-1. Colectivamente, estos efectos se han agrupado en la literatura anglosajona bajo el término “IRAE” (Immune-Related Adverse Event); su severidad suele ser leve o moderada (aunque se han dado casos de tal gravedad que incluso se vio comprometida la vida del paciente), y los tejidos/órganos más comúnmente afectados son la piel (erupción, prurito y vitíligo) y el tracto gastrointestinal (colitis y diarrea), pero también se han documentado procesos inflamatorios de origen inmunitario que se manifiestan como episodios de hepatitis, uveítis y endocrinopatías de las glándulas pituitaria, tiroides o adrenal. La mayoría de los ensayos clínicos ha reportado una incidencia importante de IRAE en los pacientes tratados con Ipilimumab (Graziani y cols., 2012), estimándose que entre seis y siete de cada diez pacientes a los que se administre el medicamento experimentará alguna forma de IRAE (Bashey y cols., 2009). Lo usual es que estos efectos aparezcan durante la aplicación del 20 tratamiento (a las pocas semanas de su inicio), pero también se han observado casos en los que aparecen meses después, incluso después de la finalización del tratamiento. En cuanto al manejo clínico de los IRAE, depende del tipo y la severidad (Kaehler y cols., 2010). Ello va a determinar por un lado la continuación o suspensión temporal o definitiva de la administración del fármaco, y por otro la medicación adicional a utilizar: esteroides en forma local o sistémica, y en casos muy severos agentes inmunosupresores como el micofenolato mofetilo, la ciclosporina, o el anticuerpo monoclonal anti-TNF Infliximab (que ha mostrado utilidad en pacientes con procesos inflamatorios del tracto gastrointestinal que no responden a la terapia con esteroides) para ayudar a resolver rápidamente la sintomatología producida. En atención a lo anterior, otra consideración importante acerca del uso de Ipilimumab es la selección y seguimiento adecuados del paciente que se considere candidato para esta inmunoterapia. La experiencia acumulada indica que la respuesta del tumor al tratamiento con Ipilimumab difiere de la que se observa regularmente con los agentes quimioterapéuticos clásicos, e incluso con otros medicamentos usados en terapia dirigida. En primer lugar, un número apreciable de estudios ha documentado que el tratamiento con Ipilimumab puede ir acompañado de un aparente crecimiento tumoral inicial, que luego es reemplazado por una respuesta (parcial o total) retardada pero duradera (Graziani y cols., 2012). Ademas, se dispone ya de criterios de respuesta adaptados a los tratamientos que se califican como “inmunoterapia anti-tumoral”. Adicionalmente, se ha reportado que los pacientes que muestran una mejor respuesta anti-tumoral suelen ser los que también padecen reacciones autoinmunitarias más severas. 6.1.4. Anti PD-1R El receptor de muerte programada (programmed death receptor 1) denominado PD-1 forma parte de la familia de moléculas B7: CD28, una familia de moléculas co-estimuladoras que regulan la activación de las células T y la tolerancia inmunológica. Por lo tanto, el anti-PD-1R puede jugar un papel importante al romper la tolerancia ante las células neoplásicas (Eggermont y Schadendorf, 2009). Este receptor se expresa principalmente en las células T, pero también puede hacerlo en los monocitos, células B, células T asesinas naturales y células dendríticas. En los tejidos normales, este receptor actúa como un punto de control para el reconocimiento de las células como propias, evitando las reacciones autoinmunes por parte de las células T. Si el receptor no se une a sus ligandos, PD-L1 y L2, ocurre un estado inmunológico normal por parte de las células T; sin embargo, cuando está unido se inhibe la proliferación de 21 las células T, la secreción de citoquinas y la citotoxicidad de las células, generando una inmunosupresión caracterizada por la anulación de la función inmunológica de las células T (Kono, 2014). En el caso de los tumores malignos, el ligando PD-L1 expresado por las células tumorales se une a PD-1R de las células T desencadenando una cascada inhibitoria del TCR (T Cell antigen Receptor), bloqueando funciones efectoras y suprimiendo la respuesta inmunológica, mermando la capacidad de estas células T para hacer frente al tumor (Freeman y cols., 2000). La expresión de PD-L1 por parte de las células malignas puede darse a consecuencia de la presencia de citoquinas producidas por las células T, lo que se denomina resistencia inmune adaptativa, que es un mecanismo de protección que tienen las células malignas contra la respuesta inmune del paciente. 6.1.4.1. Pembrolizumab (Keytruda®) En el caso del tratamiento del melanoma, en septiembre de 2014 la FDA aprobó el uso de Pembrolizumab, sólo con un estudio en fase I. Es un anticuerpo monoclonal contra el receptor PD-1R, constituyendo la primera terapia dirigida a este blanco inmunológico aprobada para el tratamiento del cáncer, y en su primera indicación contra el melanoma metastásico (Poole, 2014). Este se une al receptor PD-1R y evita la unión de sus ligandos PD-L1 y PD-L2, lo que garantiza que las células T se armen contra el tumor. Sin embargo, para que el tratamiento sea efectivo, es necesaria la presencia de células del sistema inmune en la periferia del tumor. Este anticuerpo se administra por vía endovenosa cada tres semanas y como principales efectos secundarios se describen fatiga, tos, prurito, náuseas, neumonitis y hepatitis. Ha demostrado una reducción del cáncer en el 24% de pacientes incluidos en el estudio y con un efecto que puede durar entre 1,5 a 8,5 meses. Además, se produjo un 38% de respuestas en pacientes con melanoma metastásico (Hamid y cols., 2013). 6.1.4.2. Nivolumab (Opdivo®) También fue aprobado en 2014, por la FDA para la misma indicación que Pembrolizumab, basado en resultados similares (Topalian y cols., 2012). Actualmente, se está evaluando su efecto. 6.1.4.3. Lambrolizumab Dentro de este grupo de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 se encuentran también Lambrolizumab. Anteriormente conocido como MK-3475, Lambrolizumab es un anticuerpo 22 que se dirige a PD-1; en un ensayo clínico de fase I se ha indicado que podría ser una terapia altamente eficaz para el melanoma avanzado. Lambrolizumab ha demostrado tasas de respuesta del 38%, con una duración media de 11 meses (Hamid y cols., 2013), en pacientes con melanomas avanzados, como primera línea de tratamiento o después del uso de Ipilimumab (Wolchok y cols., 2013). 6.1.4.4. Avances de los anti-PD-1 Por el momento se están realizando estudios en fase III en cáncer de pulmón, así como carcinoma renal, cáncer de mama triple negativo, Hodgkin refractario y otros tumores sólidos y hematológicos con resultados prometedores. El cáncer de mama triple negativo es difícil de tratar y sólo se dispone de la quimioterapia convencional (muy tóxica), ya que tiene pocas opciones de tratamiento adyuvante. Se presentó un estudio en diciembre de 2014 en fase Ib sobre el uso de Pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo. Se evaluaron 27 pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado y con receptor PD-L1 positivo. Si bien fue una muestra poco numerosa, los resultados comunicados son esperanzadores: una paciente logró una respuesta completa con el tratamiento, cuatro tuvieron respuesta parcial y en siete la enfermedad se mantuvo estable. La obtención de respuesta antitumoral en el 18% de las pacientes es un resultado muy alentador, teniendo en cuenta que el cáncer de mama no se ha considerado hasta el momento una neoplasia potencialmente tratable con inmunoterapia ya que el infiltrado inmune es mucho menor que en otros tipos de cáncer como el melanoma y el cáncer de pulmón. Se ha visto que la expresión de PD-L1 es significativamente mayor en el cáncer de mama triple negativo comparado con los otros tipos; además, los tumores de mama que expresan PD-L1, que son aproximadamente el 20%, tienen mayor infiltración de CD8+, lo que convierte a este tipo de tumores en blanco terapéutico para fármacos que activen la respuesta inmune de la paciente como es el caso de Pembrolizumab (Mittendorf y cols., 2014). Se espera que este fármaco sea el futuro tratamiento para este tipo de cáncer de mama y posiblemente para el de piel. Dada la mayor selectividad del eje PD-1/PD-L1, es previsible que su bloqueo induzca una mayor actividad antitumoral con menos efectos adversos que el bloqueo de CTLA-4 (Pardoll, 2012). Aun así, los efectos secundarios de estos medicamentos pueden incluir cansancio, tos, náusea, comezón, sarpullido en la piel, disminución del apetito, estreñimiento, dolores en las articulaciones y diarrea. 23 Otros efectos secundarios más graves pueden ocurrir con menos frecuencia. Como estos medicamentos funcionan eliminando el freno del sistema inmunológico del organismo, algunas veces el sistema inmunológico comienza a atacar otras partes del cuerpo, lo que puede causar problemas graves e incluso fatales en los pulmones, los intestinos, el hígado, las glándulas productoras de hormonas, los riñones y otros órganos. Si se presentan efectos secundarios graves, puede que sea necesario suspender el tratamiento y que el paciente reciba altas dosis de corticosteroides para suprimir su sistema inmunológico. Otra vía de progreso en este campo es la combinación de varios de estos anticuerpos con el fin de potenciar su eficacia. Se ha ensayado el bloqueo de moléculas inhibidoras de los linfocitos T con el uso combinado de anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 en pacientes con melanoma avanzado o metastásico, lográndose respuestas exitosas (Raval y cols., 2014). Nivolumab (anti-PD-1) se ha combinado con Ipilimumab (anti-CTLA-4) en melanoma en varios estudios con buenos resultados en comparación con la monoterapia (Wolchok y cols., 2013), aunque con un incremento de la toxicidad (Postow y cols., 2015). 6.2. Citoquinas Las citoquinas son proteínas importantes en la función reguladora de las células del sistema inmune. El número de citoquinas identificadas sigue aumentando, pero las únicas que han demostrado eficacia terapéutica en el tratamiento del melanoma han sido el interferón alfa (IFN-α) y la interleuquina 2 (IL-2) (Torrella y Noris-García, 2004). El interferón-alfa2b (IFN-α2b) y la IL-2 han sido aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante y el tratamiento del melanoma metastásico, respectivamente, dado que producen un bajo pero reproducible beneficio clínico. Sin embargo, las citoquinas se deben administrar sistémicamente en grandes cantidades para que puedan alcanzar las concentraciones adecuadas que les permitan llevar a cabo su acción efectora. Estas dosis tan elevadas producen efectos tóxicos y marcan los límites de su utilización terapéutica (Torrella y Noris-García, 2004). Los principales efectos secundarios de la terapia con IFN e IL-2 son mielosupresión, náuseas, vómitos, anorexia, retención de líquidos e hipotensión (Torrella y Noris-García, 2004). En la actualidad, se utilizan citoquinas recombinantes ya que así se obtienen las grandes cantidades que requieren estos tratamientos. Esto ha facilitado en gran medida su utilización 30 completas solo en dos pacientes; sin embargo, once pacientes desarrollaron hipersensibilidad de tipo retardado. En estudios aleatorios de fase III, comparados con quimioterapia, las vacunas celulares Allovectin-7, Canvaxin y Melacine fallaron en mejorar la respuesta inmune y la supervivencia de los pacientes (Kirkwood y cols., 2008). Hasta el momento, no se han conseguido avances significativos en vacunas con células dendríticas. 6.3.2. Estado actual A pesar de que los avances en el estudio de los melanomas han permitido encontrar dianas terapéuticas potenciales para el uso de las vacunas celulares, aun no se ha encontrado ninguna realmente eficaz para tratar el cáncer. Sobre el melanoma se han desarrollado aproximadamente 40 ensayos clínicos controlados de vacunas de células dendríticas en pacientes con melanoma metastásico. Sin embargo, la mayor dificultad que surge al analizar estos estudios es que no son comparables, ya que los antígenos utilizados y la técnica de cultivo de las células no son los mismos en todos los estudios (Eggermont y Schadendorf, 2009). Además, aun cuando se logre la activación de las células T con células dendríticas maduras y antígenos tumorales específicos, la respuesta suele ser transitoria y rara vez produce regresión de las metástasis tumorales o estabilización del tumor (Mocellin, 2012). 6.4. Tratamientos de uso actual El tratamiento actual que siguen la mayoría de profesionales sanitarios para tratar el melanoma es el determinado por el NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Tratamientos de primera línea: Pembrolizumab Anti PD-1 monoterapia Nivolumab 1. Inmunoterapia Nivolumab + ipilimumab (Inhibidor CTLA-4) 31 Dabrafenib+trametinib Terapia combinada (preferente) Vemurafenib+cobimetinib 2. Terapia dirigida hacia BRAF mutado (preferentemente si buscamos una respuesta rápida) Vemurafenib Terapia simple (no combinada) Dabrafenib Otras terapias de segunda línea: 3. Altas dosis de IL-2. 4. Bioquimioterapia. 5. Agentes citotóxicos. 6. Imatinib (en tumores con mutación en C-KIT) 7. CONCLUSIONES El desarrollo de anticuerpos contra diferentes blancos tumorales, junto a los nuevos inhibidores farmacológicos de los receptores con actividad quinasa, ha abierto la esperanza de poder contemplar el cáncer como una patología crónica manejable y no como una enfermedad mortal. Debido a ello, las respuestas clínicas beneficiosas y los períodos libres de enfermedad han aumentado enormemente. Sin embargo, la terapia con anticuerpos dirigidos contra tumores sólidos presenta serias limitaciones. Por ejemplo, los beneficios de esta terapia no se han traducido en un incremento significativo del tiempo de sobrevida total de los pacientes, algunos de los aumentos en los períodos libres de enfermedad se cuentan en semanas o en pocos meses y existe una proporción importante de pacientes que desarrolla resistencia a los tratamientos o no responden en absoluto. Altas dosis de IL-2 y de IFN-α producen un bajo pero reproducible beneficio clínico, aunque al administrarse en altas dosis producen, con frecuencia, efectos tóxicos. 32 La IL-2 es la única citoquina aprobada para el tratamiento del melanoma metastásico, debido a que produce respuestas completas y sostenidas en una pequeña proporción de los pacientes. El IFN-α se ha aprobado únicamente para el tratamiento adyuvante del melanoma en estadio III. En general, el uso de las citoquinas está limitado y tienes graves efectos adversos. Actualmente se están estudiando la IL-15 y la IL-21, dos citoquinas que se espera que sean una de los futuras terapias contra el cáncer. Por otra parte, la efectividad terapéutica de las vacunas de células dendríticas no ha sido satisfactoria y aún no se han conseguido avances significativos. Además, conlleva la desventaja de que cuando se diseña una vacuna de DC se debe de tener cuidado al imitar correctamente el proceso fisiológico natural de estas células, ya que de lo contrario su uso podría inducir enfermedades autoinmunes y mediadas por patógenos, reacciones alérgicas, rechazo de injertos y fallos del sistema inmune. Probablemente la terapia con anticuerpos monoclonales es lo más cercano a la tan anhelada terapia individualizada, la magic bullet vislumbrada por Paul Ehrlich a principios del siglo XX. La biología molecular, en un futuro, permitirá la caracterización del perfil molecular de los tumores para poder predecir la respuesta y diseñar un tratamiento específico a la medida. Un mejor entendimiento de la respuesta inmune en el cáncer y de la relación entre un tumor y el sistema inmunológico del paciente llevará a encontrar tratamientos que utilicen los sistemas naturales de defensa del organismo para luchar contra las células malignas y eliminar el cáncer mediante nuestro sistema inmunológico. Por otro lado, el alto costo que tienen los medicamentos utilizados en terapia dirigida, en comparación con los medicamentos usados en la quimioterapia convencional, impone un reto adicional. Por ejemplo, un año de tratamiento con anticuerpos monoclonales puede costar desde 100.000 a 400.000 euros al año por paciente (Goldenberg , 2012). A pesar de estas importantes limitaciones, el uso de estos nuevos medicamentos está aumentando. Las nuevas estrategias deben enfocarse entonces no solo en aumentar la efectividad de los anticuerpos y en la identificación de nuevos blancos terapéuticos, sino también en el abaratamiento de los costos de producción y distribución. De las inmunoterapias, en realidad, solo contamos con las primeras evidencias favorables y se desconoce todavía qué impacto tendrán a largo plazo. Sin embargo, los primeros resultados son muy esperanzadores. 33 8. BIBLIOGRAFIA Ayala-Cortés AS, Garza-Rodríguez V, Ocampo-Candiani J. Current treatments for advanced stage melanoma. Gac Med Mex. 2014; 150(2): 145-55. Barrio MM. Melanoma e inmunidad. Acta Bioquím Clín Latinoam. 2009; 43(3): 351-355. Bashey A, Medina B, Corringham S, Pasek M, Carrier E, Vrooman L, et al. CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2009; 113(7): 1581-8. Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, Conry R, Gore M, Trefzer U, et al. 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