Fitoterápicos indicados en ansiedad e insomnio. Beneficios de su empleo en atención primaria.

FITOTERÁPICOS INDICADOS EN ANSIEDAD E INSOMNIO. BENEFICIOS DE SU EMPLEO EN ATENCIÓN PRIMARIA Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia Autor/a: Isabel María Jiménez Macías Tutor/a: Ana María Quílez Guerrero Departamento: Farmacología Tipología del proyecto: Revisión bibliográfica Lugar y fecha de la presentación: Sevilla, Julio de 2024 RESUMEN Antecedentes: La ansiedad y el insomnio a menudo están relacionados debido a que, para tener una buena salud mental, es necesario un sueño adecuado. La ansiedad se define como una sensación de miedo que ocurre ante situaciones amenazantes o estresantes. Las personas que sufren este trastorno suelen experimentar sensación de miedo y preocupación de forma intensa y excesiva condicionando su día a día. El insomnio se caracteriza con síntomas como la dificultad de conciliar el sueño o despertarse durante la noche y no poder reanudar el sueño como se desearía. Para que el insomnio sea considerado un trastorno, sus consecuencias deben de ir más allá de la consecuencia normal de perdida de sueño. Objetivos: Los objetivos específicos de este trabajo fueron conocer las especies medicinales con mayor evidencia científica útiles en Atención Farmacéutica para el insomnio y la ansiedad y valorar las sinergias posibles de formulaciones fitoterápicas existentes para el tratamiento de estos trastornos y su utilidad en la deshabituación de benzodiacepinas. Metodología: Las principales bases de datos empleadas para la revisión de los artículos científicos fueron PubMed y Cochrane, entre otras. También se emplearon bases de datos, como la Real Farmacopea Española y fitoterapia.net, y monografías como las de la EMA. Resultados: Las plantas medicinales con mayor evidencia científica, actividades farmacológicas demostradas y ensayos preclínicos y clínicos son: Valeriana officinalis L., Melissa officinalis L., Passiflora incarnata L., Eschscholzia califórnica Cham. y Lavandula angustifolia Miller. Diversas formulaciones fitoterápicas de estas especies se han empleado como alternativa a benzodiacepinas. Conclusiones: Las especies medicinales incluidas en el estudio presentan la vía gabaérgica como principal mecanismo de acción, siendo la responsable del efecto ansiolítico y sedante. La realización de más ensayos clínicos es necesaria y nos permitiría utilizar estas plantas en la deshabituación de benzodiacepinas o como una alternativa al empleo de estos fármacos en Atención Primaria. PALABRAS CLAVE: plantas medicinales, benzodiacepinas, ansiedad, insomnio, deshabituación. ÍNDICE 1. Introducción 1.1 Conceptos de ansiedad e insomnio 1.2 Clasificación de ansiedad e insomnio 1.3 Epidemiología, incidencia y prevalencia 1.4 Diagnóstico 1.5 Prevención de la ansiedad y el insomnio 1.6 Tratamiento de la ansiedad y el insomnio 2. Justificación y objetivos 3. Metodología 4. Resultados y discusión 4.1 Especies medicinales validadas para ansiedad e insomnio 4.1.1 Valeriana officinalis L. VALERIANA, HIERBA DE LOS GATOS. Familia Valerianaceae 4.1.2 Melissa Officinalis L. MELISA, TORONJIL, BÁLSAMO DE LIMÓN. Familia Lamiaceae 4.1.3 Passiflora incarnata L. PASIFLORA, FLOR DE LA PASIÓN. Familia Passifloraceae 4.1.4 Eschscholzia californica Cham. AMAPOLA DE CALIFORNIA, DEDAL DE ORO. Familia Papaveraceae. 4.1.5 Lavandula angustifolia Miller. LAVANDA, ESPLIEGO.Familia Lamiaceae 4.2 Posible utilidad de sinergias fitoterápicas en la deshabituación de benzodiazepinas 5. Conclusiones 6. Bibliografía 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1 CONCEPTOS DE ANSIEDAD E INSOMNIO La ansiedad y el insomnio a menudo están relacionados debido a que, para tener una buena salud mental, es necesario un sueño adecuado (Al-Khani et al., 2019). La ansiedad (figura 1) apenas se conocía, fue a partir del siglo XX cuando comenzó a surgir el término (Crocq, 2015). Hoy en día, se define como una sensación de miedo que ocurre ante situaciones amenazantes o estresantes. Las personas que sufren este trastorno suelen experimentar sensación de miedo y preocupación de forma intensa y excesiva condicionando su día a día (Dean, 2016) (OMS, 2022). El insomnio (figura 2) es un tipo de trastorno del sueño, el cual produce una disminución de la calidad de vida de los pacientes que lo sufren (Karna et al., 2022). Se caracteriza por síntomas como la dificultad de conciliar el sueño o despertarse durante la noche y no poder reanudar el sueño como se desearía. Para que el insomnio sea considerado un trastorno, sus consecuencias deben de ir más allá de la consecuencia normal de perdida de sueño (Van Someren, 2021) (Roth, 2007). Figura 1. Ilustración sobre la ansiedad (Google, 2022) Figura 2. Ilustración sobre el insomnio (Google, 2022) 1.2 CLASIFICACIÓN DE ANSIEDAD E INSOMNIO Encontramos diferentes trastornos de ansiedad, entre ellos los que aparecen a continuación (figura 3), los cuales se pueden presentar al mismo tiempo (OMS, 2022). Figura 3. Diferentes tipos de trastorno de ansiedad. Elaboración propia. 2 Cabe destacar que el principal cambio introducido por el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) fue eliminar del grupo de trastornos de la ansiedad el TOC (trastorno obsesivo compulsivo) y los trastornos asociados a estresores, que son ubicados ahora en otros grupos (Canals et al., 2019). El insomnio se puede clasificar dependiendo de varios factores (figura 4). Independientemente de la causa que lo origina encontramos el insomnio crónico y el insomnio transitorio, en el que los síntomas tienen menos de 3 meses de evolución. Dependiendo del momento de aparición definimos el insomnio de conciliación o inicio, el caracterizado por despertares repentinos y el despertar precoz. El insomnio puede ser primario o secundario, el cual tiene una causa identificable sobre la que actuar para solucionar el problema de sueño. El principal cambio introducido por el DMS-5 fue eliminar el concepto de insomnio primario (OMS, 2022). 1.3 EPIDEMIOLOGÍA, INCIDENCIA Y PREVALENCIA Los trastornos de ansiedad son los trastornos mentales más comunes en todo el mundo. Se calcula que en torno al 4% de la población mundial los sufre y que en estos últimos años ha habido un aumento del 25% de la prevalencia, acompañado de un aumento de otras enfermedades mentales, como la depresión, debido a la pandemia de COVID 19. Con estos datos, se concluye que se trata, por tanto, de un trastorno relativamente frecuente en la población (OMS, 2022). Los estudios realizados en edades más tempranas demostraron que la tasa de ansiedad dependía de las variables sociales o del entorno (Canals et al., 2019). Este rango de edad mostró una mayor prevalencia en comparación con edades más avanzadas, las cuales manifestaron diferencias dependiendo del área geográfica (Villagrasa et al., 2019). Figura 4. Tipos de insomnio. Elaboración propia. 3 Estudios realizados sugieren que, en España, la prevalencia de la ansiedad es alta y que es significativamente mayor en mujeres. Esto puede ser debido a la relación que tiene la ansiedad con factores genéticos y hormonales. (Villagrasa et al., 2019) (Farhane-Medina et al., 2022; Villagrasa et al., 2019) En cuanto a la prevalencia del insomnio, dependerá de lo que estemos considerando como tal y de la población que hayamos estudiado, siendo la edad avanzada y el sexo femenino factores de riesgo relevantes. Este trastorno lo sufre aproximadamente un 30% de la población. Sin embargo, si aplicamos criterios más estrictos como el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV), se estima que la prevalencia actual giraría en torno al 6%. Por lo general, las personas jóvenes tienen más problemas a la hora de conciliar el sueño y los adultos a la hora de mantenerlo (Roth Roehrs, 2003) (Fisterra, 2022). 1.4 DIAGNÓSTICO Para determinar si una persona sufre ansiedad es esencial una entrevista clínica y una correcta anamnesis. Dicha entrevista debe tener un estilo amigable y sin prisas para que el paciente se sienta cómodo y nos cuente las características, la frecuencia de los síntomas y los posibles desencadenantes. Un correcto diagnostico también debe incluir pruebas complementarias como son el electrocardiograma o analíticas (Fisterra, 2022). Al igual que con la ansiedad, el instrumento más importante para diagnosticar el insomnio es una entrevista clínica donde se le harán una serie de preguntas sobre sus hábitos en cuanto al ejercicio, trabajo, siestas, hora de acostarse o levantarse y otros aspectos que consideremos importantes y que nos ayudarán a la valoración de este (Fisterra, 2022). Además, también se realizará una exploración física completa y estudios complementarios como el estudio polisomnográfico, uno de los más utilizados debido a la calidad de la información que aporta (Sarrais et al., 2007). 1.5 PREVENCIÓN DE LA ANSIEDAD Y EL INSOMNIO El ejercicio, la alimentación o la meditación son medidas que se utilizan para prevenir tanto el insomnio como la ansiedad. Esta última, además, se puede evitar con programas de prevención para niños que se realizan en la escuela o para adultos como es el Entrenamiento de Mejora de la senibilidad de la Ansiedad (ASAT) (OMS, 2022) (Werner-Seidler et al., 2021) 4 Hacer ejercicio a diario, aunque solo sea un paseo, ayuda a promover el bienestar general y reducir la ansiedad (OMS, 2022). Sin embargo, se debe evitar hacer ejercicio una vez que se va acercando la noche ya que podría estimularnos. La alimentación influye a la hora de conciliar el sueño ya que hay alimentos como el café o el té que son estimulantes y hay que evitarlos en horas cercanas a irnos a la cama y otros, como la leche, que puede tener cierto efecto sedante. (Lozano, 2003). Además de lo comentado anteriormente, hacer rituales también ayuda a prevenir el insomnio. Estos consisten en realizar una serie de acciones antes de dormir como ponerse el pijama o cepillarse el pelo. A continuación, encontramos una tabla con medidas higiénicas que mejoran la calidad del sueño (tabla 1) (Lozano, 2003). Tabla 1. Medidas higiénicas para mejorar la calidad del sueño. Adaptado de (Lozano, 2003) 1.6 TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD Y EL INSOMNIO Hay una gran gama de opciones si hablamos de tratamientos eficaces para ansiedad e insomnio. Se pueden dividir en tratamientos psicológicos o farmacológicos. La elección de uno u otro dependerá del paciente, sus preferencias y características. En algunos casos, es recomendable combinar ambos tratamientos. Psicológico: Es el tratamiento de primera línea y aporta ciertas ventajas como son la disminución del coste, de los efectos secundarios y del riesgo de recaídas (Viniegra Domínguez et al., 2015). Consiste en una terapia cognitivo-conductual, la cual ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de estos trastornos, como se muestra en la figura 5, donde MASC significa Escala Multidimensional de la Ansiedad en Niños. La eficacia de este tratamiento reside en que el paciente ayuda a controlar el estrés y la ansiedad con técnicas como la relajación o el 5 mindfulness (OMS, 2022). Las intervenciones basadas en mindfulness han aumentado en los últimos años y son procesos que nos llevan a un estado mental caracterizado por vivir el presente y que, a la misma vez, promueve la curiosidad y aceptación (Hofmann & Gómez, 2017). Este tipo de tratamiento no farmacológico se utiliza ante una sintomatología leve o puntual (De Matteis & Basurte Villamor, 2015). Farmacológico: habría que destacar el papel de las benzodiacepinas (BZD) que son las que se han recetado históricamente, aunque ahora están dejando de recomendarse por la elevada tolerancia y dependencia que ocasionan (tabla 2) (OMS, 2022). Este tipo de fármaco actúa a nivel del sistema nervioso central, concretamente en el receptor inhibitorio GABAA acoplado a un canal iónico. La unión de la BZD produce un efecto de modulación alostérica, lo que conlleva un aumento de la frecuencia de la apertura del canal de Cl-, potenciando el efecto del neurotransmisor GABA. La neurona se vuelve menos excitable y se produce un estado de inhibición neuronal pudiendo utilizarse para los trastornos que estamos comentando (Rosas- Gutiérrez et al., 2013). En el caso de la ansiedad, para evitarlas podremos recurrir a otro tipo de fármacos como son: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos o anticomiciales (De Matteis & Basurte Villamor, 2015) (Ferre Navarrete and Camarillo Gutiérrez, 2013). Para el insomnio, la alternativa a las BZD serán los hipnóticos Z como son zopiclona y zolpidem o antidepresivos con acción sedante, como mianserina o mirtazapina (tabla 3) Figura 5. Trayectoria de los síntomas de ansiedad durante la terapia cognitivo-conductual (Rozenman et al., 2019). 12 Esta actividad ha sido demostrada en diversos estudios como son (Benke et al., 2009; Yuan et al., 2004) además del estudio comentado a continuación, realizado por (Murphy et al., 2010) in vivo y que compara el efecto del ácido valerénico y el extracto de valeriana con una benzodiacepina. Los demás estudios no comentados de manera extensa por la limitación de espacio se presentan resumidos en la tabla 4. El estudio seleccionado buscó corroborar estos hallazgos con medidas de la conducta, compararlo con diazepam y analizar la composición química de la valeriana. Se utilizaron 50 ratas hembra menores de 1 año y se asignaron de manera aleatoria en 5 grupos. Se administró a cada uno de ellos: etanol (1ml/kg), diazepam (1mg/kg), extracto de raíz de valeriana (3 ml/kg), ácido valerénico (3 mg/kg), solución de ácido valerénico (75 microg/kg) y GABA exógeno (3,6 microgramo/kg). Se evaluó el número de entradas y permanencia con los brazos abiertos en un laberinto elevado y se mostró una reducción significativa en el comportamiento ansioso, tanto a los que se administró valeriana como ácido valerénico, cuando se comparan con grupo control de etanol (figura 11). Figura 10. Esquema del posible sitio de acción donde actúa la valeriana en los receptores GABAA (Capasso et al., 2003) 13 Un estudio preclínico actual in vivo reveló que la inhalación del olor de la raíz de V. officinalis podía aumentar la duración del sueño y la actividad del GABA, mientras que disminuía la latencia del sueño y la actividad de la transaminasa del GABA (Ghasemzadeh Rahbar Hosseinzadeg, 2024). Además del mecanismo comentado hay ensayos que proponen otro, relacionado con la vía serotoninérgica y la afinidad por el receptor 5-HTA como es (Wang et al., 2022). Tabla 4. Datos principales de los estudios relacionados con los efectos ansiolíticos y sedantes. Elaboración propia. Figura 11. Tiempo de permanencia con los brazos abiertos vs sustancia administrada (Murphy et al., 2010) 14 -Espasmolítico. Existen estudios que verifican el efecto relajante de la valeriana en el músculo liso (Pino et al., 2009). Sin embargo, los relacionados con la musculatura esquelética son muy escasos. Es por ello, por lo que vamos a hacer hincapié en el ensayo expuesto a continuación que compara la acción con el tetrazepam. El estudio consistía en evaluar los efectos relajantes sobre el músculo esquelético de un extracto estandarizado de V. officinalis (2 o 5g/kg vía oral). Otros ratones recibieron una dosis de tetrazepam (10mg/kg) que es un fármaco miorrelajante estándar. Se evaluó, mediante prueba de agarre, la función del músculo y en ambos grupos se produjo una reducción pronunciada de ella lo que significa que tiene un efecto relajante muscular (figura 12) (Caudal et al., 2018). Figura 12. Esquema resumen del ensayo (Caudal et al., 2018) Ensayos clínicos Los ensayos clínicos sobre Valeriana officinalis han explorado su eficacia en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio. A continuación, se presentan algunos estudios de interés: Chandra Shekhar et al., evaluaron la efectividad del extracto de valeriana estandarizado en sujetos con problemas para dormir. Tuvo un diseño paralelo aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. Se realizó a un total de 80 participantes y se hicieron 2 grupos, uno recibió capsulas con 200mg extracto de Valeriana officinalis y otro capsulas de placebo. Para valorar la eficacia de la valeriana se utilizaron parámetros como PSQI (Índice de calidad del sueño de Pittsburgh), actigrafía de muñeca y PSG (polisomnografía). Se demostró una mejora en la calidad, la latencia, la eficiencia y el tiempo total de sueño. Además, redujo los síntomas de ansiedad (Chandra Shekhar et al., 2024). 15 El poder ansiolítico y sedante de la valeriana también se confirmó en otros ensayos clínicos como los que muestra la tabla 5: Tabla 5. Datos principales de los ensayos clínicos de Valeriana officinales. Elaboración propia Park y col., Bruni y col. y Sukkarieh y col. coinciden en que la vía gabaérgica es el principal mecanismo de acción del efecto ansiolítico y sedante en la valeriana (Park et al., 2020)(Bruni et al., 2021)(Sukkarieh, 2023). Sin embargo, otros autores Wang y col. proponen otro mecanismo relacionado con la vía serotoninérgica (Wang et al., 2022). En los ensayos realizados por Benke y col y Yuan y col. se contrasta esta información, pero lo hacen de distintas maneras lo que ofrece una buena base para la comparación (Benke et al., 2009; Yuan et al., 2004). Otros ensayos clínicos realizados por Chandra y col., Tammadon y col. y Pinheiro y col. corroboran los resultados ansiolíticos y sedantes obtenidos en el estudio preclínico realizado por Murphy y col. (Chandra Shekhar et al., 2024) (Tammadon et al., 2021) (Pinheiro et al., 2014) (Murphy et al., 2010). Para concluir, el ensayo preclínico realizado por Caudal y col. constató que esta planta también tiene efectos espasmolíticos (Caudal et al.,2018). 16 4.1.2 Melissa Officinalis L. MELISA, TORONJIL, BÁLSAMO DE LIMÓN. Familia Lamiaceae Descripción botánica y distribución geográfica Característica de Asia occidental y la región mediterránea y cultivada en Europa de manera intensiva. (Stefano et al., 2022). Especie de hierba perenne, de color verde claro, sabor agradable y olor a limón. Presentan pelos cortos y suaves tanto en su tallo, caracterizado por ser fino y cuadrangular, como en sus hojas, que son dentadas y polimorfas. (Govín et al., 2010) (Shakeri et al., 2016) Droga y composición química La droga es la hoja desecada, según la Farmacopea, con un contenido mínimo de un 1% de ácido rosmarínico con respecto a la hoja seca. La farmacopea también recoge el extracto seco de la droga, en el que el contenido de ácido rosmarínico debe ser superior al 2%. Los estudios químicos sobre la composición de esta planta han manifestado que contiene mayoritariamente (figura 14): -Aldehídos monoterpénicos (geranial, neral, citronelal) que constituyen fundamentalmente el aceite esencial. -Triterpenos (ácido ursónico y oleanólico) -Flavonoides (quercetina) y compuestos fenólicos (ácido cafeico, ácido rosmarínico) (Stefano et al., 2022) (Fitoterapia, 2024). Figura 14. Principales compuestos activos de Melissa officinalis (Bruneton, 2001) Figura 13. Melissa officinalis (Fitoterapia, 2024) Ácido rosmarínico Geranial Neral 17 Indicación, posología y modo de empleo El bálsamo de limón se utiliza actualmente como sedante-hipnótico. Por ello, se usa para tratar la ansiedad o para aliviar el dolor de cabeza producido por estrés. También es eficaz frente a diferentes tipos de virus, especialmente el virus del herpes simple, siendo el ácido rosmarínico el principal responsable de esta acción y justificando así su uso en la cicatrización de herpes en el labio. Además, también se puede utilizar en trastornos digestivos por su actividad espasmolítica. La EMA aprueba su uso para aliviar los síntomas de estrés, mejorar el insomnio y en forma de tisanas de diversas combinaciones de drogas sedantes para los motivos previamente dichos. Cabe destacar sus propiedades carminativas, antiinflamatorias, antibacterianas, antifúngicas y antioxidantes (figura 15). Tradicionalmente se utilizaba como apósito en heridas quirúrgicas. La melisa y sus preparados también se utiliza en la industria farmacéutica, alimentaria y en perfumería como aromatizante (Moradkhani et al., 2010) (Fitoterapia, 2024) Figura 15. Resumen de las propiedades de Melissa officinalis (Shakeri et al., 2016) En cuanto a su posología: ❖ Recomendada por la ESCOP Vía oral: - Infusión: 1,5-4,5 g 2 a 3 veces al día. 18 - Tintura (1:5, en etanol 45%): 2-6 mL 3 veces al día. - Extracto fluido (1:1, etanol 45%, con al menos 500 mcg/mL de citral): 60 gotas al día. O dosis equivalentes de otros preparados. Vía tópica: - Crema con un 1% de extracto acuoso liofilizado (70:1), 2 a 4 veces al día. En el caso del tratamiento del herpes en el labio debe prolongarse desde los primeros síntomas hasta días después de la curación completa. ❖ Recomendada por la EMA: A partir de 12 años Vía oral: - Infusión: 1,5-4,5 g en 150 mL de agua 1-3 veces al día. - Polvo: 190-550 mg 2-3 veces al día. - Tintura (1:5, etanol 45-53%): 2-6 mL 1-3 veces al día. - Extracto fluido (1:1, etanólico o acuoso 45-53% v/v): 2-4 mL 1-3 veces al día. - Extracto seco (etanólico o acuoso 45% v/v), a dosis equivalentes a la infusión, tintura o extracto fluido (Fitoterapia, 2024). Contraindicaciones y seguridad La EMA considera que no hay suficientes estudios para administrarlo en niños menores de 12 años. Sin embargo, sí que hay ensayos en los que se demuestra la eficacia de la melisa en combinación con otras drogas como la valeriana en niños y lactantes, para aliviar cólicos o trastornos del sueño, sin detectarse efectos indeseables. Está contraindicado en personas que presenten hipersensibilidad a la droga y hay que tener especial precaución en embarazo y lactancia ya que no hay suficiente evidencia. No se han detectado interacciones importantes, pero en algunos ensayos in vitro e in vivo del extracto acuoso se ha producido una inhibición de la actividad de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (Fitoterapia, 2024) Mecanismo de acción y estudios de su actividad farmacológica -Ansiolitico y sedante Fermino et al.,han reportado que estos efectos son debidos a la acción indirecta sobre el sistema gabaérgico y los mecanismos relacionados con el sistema colinérgico (Fermino et al., 19 2015). Lorenzi et al., indican que el principal mecanismo de acción resulta del limoneno y el citral con el GABAA, de la misma manera que hemos comentado anteriormente con la valeriana. Desde otra perspectiva, también explican esta actividad refiriéndose a los efectos antagónicos que se producen en los receptores muscarínicos, especialmente en los M1 (Lorenzi et al., 2002). Por otra parte, el extracto metanólico mostró ser un potente inhibidor in vitro de la transaminasa GABA (GABA-T). En el bioensayo se identificó ácido rosmarínico como principal causante de esta actividad (Levac et al., 2007). En resumen, Melissa officinalis y Valeriana officinalis actúa en múltiples vías neuroquímicas, principalmente aumentando la actividad del GABA. Existen diversos estudios que evalúan esta actividad ansiolítica como el realizado por (Medina Yajayra, 2019), de especial interés por usar clonazepam como patrón positivo y el cual utiliza el extracto hidroalcohólico de las hojas de toronjil en ratones. Para la evaluación, se utilizaron 25 ratones hembra a las cuales se les administró distintas concentraciones del extracto (25, 100 y 200 mg/kg). Se utilizo propilenglicol al 15% como control blanco y Clonazepam como control positivo. Para medir las respuestas se utilizaron modelos como laberinto de cruz elevado, cuarto claro-oscuro o campo abierto. Los resultados se analizaron en un programa denominado IBM SPSS Statistics 25 y se determinó que las concentraciones con actividad ansiolítica significativa fueron las de 100 y 200 mg/kg sin afectar a la actividad motora de los ratones. En otros estudios recientes como el realizado por (Ghazizadeh et al., 2020), mostrado en la tabla 6, también se demostró que el extracto hidroalcohólico de melisa tenía este efecto. Tabla 6. Datos principales de los estudios relacionados con el efecto ansiolítico y sedante de Melissa officinalis. Elaboración propia 20 Actualmente se ha demostrado otro mecanismo implicado en el que participan los receptores opioides. (Eivani et al., 2024) utilizó varias concentraciones de extracto acuoso de Melissa officinalis (50, 100 y 200 mg/kg) y se administraron vía oral a ratas que se sometieron a estrés durante media hora. Algunas de estas también recibieron una inyección de 1 mg/kg de naloxona, antagonista de los receptores opioides. Se evaluaron los comportamientos de ansiedad en ambos grupos utilizando una caja clara/oscura y una prueba de entierro de canicas. En la figura 16 aparece el diagrama esquemático del procedimiento experimental que se siguió. Otros autores como (Miladi et al., 2005) también evaluaron este mecanismo anteriormente, utilizando la naloxona a una concentración de 2 mg/kg e inyecciones del extracto acuoso de Melissa officinalis a concentraciones de 5 mg/kg. En ambos estudios se concluyó que esta planta posee efectos ansiolíticos que se inhiben mediante la inyección de naloxona. Figura 16. Diagrama esquemático del procedimiento experimental (Miladi et al., 2005) -Espasmolítico: Hay pocos estudios exhaustivos disponibles que informan sobre la acción de esta planta en otros sistemas. Sin embargo, encontramos algunos relacionados con el aparato digestivo como el de Salvador et al. en el que se realizaron 3 experimentos para validar esta propiedad utilizando tintura de melisa al 20%. En el 1º experimento in vitro, se evaluó el efecto de Melissa officinalis administrado a distintas concentraciones (0,003, 0,084 y 0,169mg/kg) en íleon de cobaya aislado frente a las contracciones inducidas por diferentes espasmógenos. En el 2º experimento in vivo, se evaluó el tránsito intestinal en ratones utilizando 3 dosis distintas de melisa (67,6 135,2 y 202,8 mg/kg). En el 3º experimento in vivo, se evaluó la diarrea en ratas En todos se utilizó etanol o agua destilada como control blanco y papeverina como control positivo. De los experimentos anteriores se puede concluir que la tintura de M. officinalis presentó acción antiespasmódica al inhibir las contracciones inducidas por diferentes espasmógenos en íleon aislado de cobaya y que presentó actividad espasmolítica en modelos in 21 vivo de tránsito intestinal en ratones y de diarreas en ratas. La actividad de la Melisa officinalis fue dosis-dependiente (Salvador et al., 2004) Ensayos clínicos El uso de benzodiacepinas para reducir los síntomas de ansiedad antes de las cirugías es algo habitual. Sin embargo, pueden causar efectos secundarios no deseables. Es por ello por lo que, cada vez más, se están utilizando, solos o como tratamiento complementario, los medicamentos a base de plantas (Zeraati et al., 2016) (Wick, 2013). En un ensayo clínico aleatorizado en el que se seleccionaron 80 candidatos se planteó la utilización de el extracto de Melissa officinalis para disminuir la ansiedad en pacientes que van a someterse a cirugías ortopédicas. El grupo de intervención consumió 2 cápsulas a distintas horas de 500 mg que contenían extracto de Melisa officinalis y el grupo control capsulas de 500 mg de almidón a horas similares que los participantes del grupo de intervención. Para recoger los datos se utilizaron dos instrumentos, un cuestionario demográfico y el Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI), el cual se completó antes de la intervención y el día después. Los resultados del estudio concluyeron que no había diferencias significativas entre ambos grupos antes de la intervención. Sin embargo, al día siguiente de la cirugía se produjo una disminución de la ansiedad en aquellos en los que se administró la melisa (Motahareh et al., 2022). Además de este estudio previamente mencionado, hay otros que también avalan el efecto ansiolítico y sedante (tabla 7): Tabla 7. Datos principales de los ensayos clínicos de Melissa officinalis. Elaboración propia 28 administrar conjuntamente passilora con valeriana (Velasquez et al., 2024). Por otro lado, da Cunha y col. confirmo que también tiene efecto cuando se administra sola, por tanto, no es necesario la combinación con otras para que surja el efecto (da Cunha et al., 2021) 4.1.4 Eschscholzia californica Cham. AMAPOLA DE CALIFORNIA, DEDAL DE ORO. Familia Papaveraceae Descripción botánica y distribución geográfica Originaria de California, donde coloniza sobre dunas costeras, llanuras o valles áridos. Es una planta anual, caracterizada por hojas verdes y flores con 2 sépalos caducos cuya corola se cierra de noche, sobresaliendo los 4 pétalos libres de color amarillo anaranjado (Bruneton, 2001). Droga y composición química La droga es la sumidad florida y su composición química se conoce bastante bien, siendo en su mayoría una mezcla de alcaloides que varían su composición dependiendo del órgano. En la parte aérea, el principal es la californidina aunque también destacan la escolicidina y la laurascolcina. Además de estos, hay otros en menor proporción como la protopina (figura 21) Figura 21. Alcaloides identificados en la parte aérea de Eschscholzia califórnica (Fedurco et al., 2015) Figura 20. Eschscholzia califórnica (Fitoterapia, 2024) 29 Cabe destacar la presencia de otros componentes en la planta como heterósiodos flavónicos (isoquercetina) o heterósidos cianogénicos (ácido succínico) (Fitoterapia, 2024) (Bruneton, 2001) (Fedurco et al., 2015) Indicación, posología y modo de empleo La EMA aprueba su uso para el alivio de la ansiedad y la mejora de la conciliación del sueño. Además, es una planta muy utilizada como analgésico y que se asocia de manera habitual a otras como Valerianna officinalis, Melissa officinalis o Passiflora incarnata para tratar la ansiedad, insomnio, depresión o cefaleas. ❖ Posología propuesta por la EMA (para adultos y ancianos): ➢ Ansiedad: - Polvo: 480-600 mg por dosis (960-1500 mg/día). ➢ Ayuda a conciliar el sueño: - Polvo: 480-600 mg por dosis (960-1500 mg/día). Administrar una dosis 30-60 minutos antes de acostarse. ❖ Formas de dosificación propuestas por otros autores: - Infusión: 2 g de droga por 150 mL de agua. Tres o más tazas al día. - Extracto fluido (1:1): 30-50 gotas (1-2 mL), 1-3 veces al día (Fitoterapia, 2024). Contraindicaciones y seguridad No hay datos suficientes de seguridad para la utilización de esta planta durante embarazo, lactancia o niños menores de 10 años. Es recomendable evitar conducir o manejar maquinaria en las dos horas siguientes a la primera vez que se toma. No se han descrito interacciones, pero es recomendable no usarla mientras se toman benzodiacepinas, antihistamínicos u otros fármacos sedantes por la posible potenciación de los efectos (Fitoterapia, 2024) Mecanismo de acción y estudios de su actividad farmacológica -Ansiolítico y sedante Este efecto se ha relacionado tradicionalmente con los alcaloides, protopina y alocriptopina, presentes en la amapola y presentan diferentes mecanismos de acción para desarrollar la actividad como son: agonistas de los receptores GABAA, antiinflamatorios o inhibidores de la acetilcolinesterasa. Además, otros alcaloides presentes en la planta, como la aporfina se ha demostrado que actúan como antagonistas de los receptores 5HT1A de la serotonina (Fedurco et al., 2015). 30 Hay estudios que corroboran la afinidad por los receptores GABA, al suprimir los efectos ansiolíticos y sedantes después de administrar flumazenil. Rolland et al., llevó a cabo dos pruebas para evaluarlo. En un primer experimento, administró a un grupo de ratones el extracto acuoso alcohólico de amapola (200 mg/kg), midazolam (2 mg/kg), flumazenil (10mg/kg), una combinación de amapola y flumazenil o una combinación de midazolam y flumazenil y, por último, agua destilada al grupo control y se evaluó en la prueba de campo abierto. Se concluyó que el extracto disminuyó la actividad locomotora frente al grupo control y que estos efectos fueron antagonizados por el flumazenil. Se obtuvieron los mismos efectos con el extracto de Eschscholzia californica que con el midazolam (Rolland et al., 2001). Este estudio también evaluaba otras propiedades como el efecto antihistamínico o espasmolítico, pero la planta no mostraba estas acciones. Otros ensayos corroboran la afinidad de los compuestos de la planta para unirse a los receptores 5HT1A. Gafner et al., realizó un estudio con membranas celulares de células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes humanas y utilizó un extracto etanólico de Eschscholzia califórnica al 70% (100 μg/ml) que se unió a los receptores previamente comentados (Gafner et al., 2006). Ensayos clínicos Dos ensayos evidencian el uso tradicional de esta planta para tratar los síntomas de ansiedad e insomnio. Hanus et al., realizó un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia en la reducción de la ansiedad de un fármaco en estudio (SympathylR), el cual estaba compuesto por una combinación de extractos de plantas y magnesio en cantidades fijas. Una de las plantas que se incluyó en el estudio fue Eschscholtzia californica, vegetal de interés para nosotros. Además, también se incluyó Crataegus oxyacantha. El ensayo se realizó a 264 pacientes que se dividieron en dos grupos, a uno de ellos se les administró el preparado constituido por 75 mg de extracto hidroalcohólico seco de la cabeza florida de espino blanco, 20 mg de extracto acuoso seco de amapola de California y 75 mg de magnesio elemental y al otro grupo se le administró placebo. La eficacia se evaluó utilizando la escala de ansiedad de Hamilton, la autoevaluación del paciente y la impresión clínica global del médico. Los resultados muestran una reducción de la ansiedad en el grupo de intervención y una relación riesgo/beneficio significativamente mayor en el fármaco en estudio (Hanus et al., 2004). 31 Por otra parte, se realizó otro ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, pero en este caso la intención fue evaluar la eficacia en el tratamiento del insomnio primario. Participaron 49 personas durante 28 días. Se evaluó la latencia, duración y calidad del sueño además de otros parámetros como la capacidad de concentración por la mañana. Los resultados indicaron que la toma de 1000mg/dia de Eschscholtzia califórnica podría ser beneficiosa para mejorar los trastornos de sueño (Study Details | Efficacy and Safety of Eschscholtzia Californica in Treating Primary Insomnia | ClinicalTrials.Gov, 2014) Rolland y col. utilizo el extracto hidroalcohólico para demostrar la afinidad de los componentes de esta planta por el gaba y la disminución de los niveles de ansiedad al unirse a él (Rolland et al., 2001). Sin embargo, Gafner y col. estudió en ensayos preclínicos el extracto etanólico y llegó a la conclusión sus componentes se unieron a los receptores 5HT1A (Gafner et al., 2006). En un ensayo clínico realizado por Hanus y col. se utilizó una combinación de plantas para corroborar el efecto ansiolítico mostrado en los ensayos preclínicos (Hanus et al., 2004). Por otro lado, se realizó un ensayo clínico, publicado en ClinicalTrials en el que la amapola mostró una disminución del insomnio cuando se administra sola. Es importante la realización de más estudios clínicos que evalúen el potencial de esta planta ya que podría ser de mucha utilidad en ansiedad e insomnio debido a sus estudios preclínicos y a su evidencia de uso. 4.1.5 Lavandula angustifolia Miller. LAVANDA, ESPLIEGO. Familia Lamiaceae. Descripción botánica y distribución geográfica Se puede encontrar de forma silvestre en la región mediterránea desde el Atlántico norte hasta Oriente medio. Es originaria de Italia, España, Andorra y Francia, aunque también se cultiva en Polonia. Es una planta perenne, caracterizada por la presencia de tallos cuadrangulares y hojas opuestas y decusadas. El cáliz presenta un color gris azulado que es bastante característico (Habán et al., 2023) (Batiha et al., 2023) (Bruneton, 2001) Droga y composición química La droga es la flor de lavanda. Según la Farmacopea consiste en la flor desecada con un contenido mínimo de 13 ml/kg de aceite esencial, respecto a la droga seca. Figura 22. Lavandula angustifolia (Fitoterapia, 2024) 32 Los principales componentes de esta planta son acetato de linalilo y linalol (figura 23), presentes en el aceite esencial (AE). Además, en el aceite también están presentes otros monoterpenos como son terpinen-4-ol, acetato de lavandulilo, 1,8-cineol, 3-octanona, alcanfor, limoneno y α-terpineol. Los aceites esenciales están sujetos a una estricta regulación por parte de las normas internacionales ISO (Organización Internacional de Normalización). Adicionalmente, se han encontrado flavonoides, derivados cumarínicos y ácidos fenólicos como el ácido rosmarínico (Fitoterapia, 2024) (Bruneton, 2001) Indicación, posología y modo de empleo Las preparaciones de lavanda se han utilizado de manera tradicional para la ansiedad y el insomnio. Sumado a eso, también se utilizada para infecciones o dolor, a menudo como aromaterapia. Su contenido de AE hace que sean una especie de gran interés diferentes industrias como la farmacéutica, la alimentaria o la de perfumería (Habán et al., 2023) (Basch et al., 2004). La EMA aprueba su uso para aliviar síntomas de estrés y para ayudar a conciliar el sueño. ESCOP autoriza su uso para tratar inquietud, agitación o insomnio. Además, indica que es bastante útil en caso de molestias abdominales funcionales. La flor de lavanda se puede administrar por diferentes vías, oral en forma de infusión o inhalatoria o tópica el AE. ❖ Recomendada por la ESCOP (mayores de 12 años): Vía oral - Infusión: 1-2 cucharaditas (aprox. 0,8-1,6 g) por 150 mL de agua, tres veces al día. - Tintura (1:5, etanol 50-60%): 60 gotas diarias. - Aceite esencial: 1-4 gotas (aprox. 20-80 mg), en un terrón de azúcar. Uso externo Como aditivo para baño: 20-100 g de flores por cada 20 L de agua, o 6 gotas de aceite esencial por baño o equivalentes. Para inhalación: varias gotas del aceite esencial o diluciones al 2-20%, en un nebulizador. ❖ Recomendada por la EMA (mayores de 12 años): Vía oral: Flor - Infusión: aproximadamente 1-2 g por 150 mL de agua tres veces al día. - Tintura (1:5, etanol 50-60%): 2-4 mL, tres veces al día. Figura 23. Principales componentes del aceite esencial de lavanda (Fitoterapia, 2024) 33 AE - Vía oral 20-80 mg/ dia. - Vía tópica, en forma de baño: 1-3 g en agua a 35-38º C, durante 10-20 minutos. Tisana - Infusión: 2-4 g de la combinación en 150 mL de agua, 3-4 veces al día, la última antes de acostarse (Fitoterapia, 2024). Contraindicaciones y seguridad La EMA contraindica la utilización del AE en baños cuando se tienen heridas abiertas, lesiones o enfermedades dérmicas, fiebre, infecciones, problemas circulatorios graves o insuficiencia cardíaca. Por otra parte, debido a que antiguamente se utilizaba como emenagogo y abortivo la OMS contraindica su uso en mujeres embarazadas, aunque no este clínicamente demostrado. Tampoco se ha demostrado seguridad durante la lactancia ni en niños menores de 12 años. Para finalizar, se recomienda tener especial precaución a la hora de conducir o manejar maquinaria ya que puede influir negativamente en las habilidades de dirigirlas. No se han descrito interacciones ni con la flor ni con el AE (Fitoterapia, 2024). Mecanismo de acción y estudios de su actividad farmacológica -Ansiolítico y sedante Se ha revelado que distintos componentes de esta planta, como el linalol y el acetato de linalilo, modulan receptores a nivel del sistema nervioso central. Estos componentes presentan afinidad por los receptores NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) de glutamato de forma dependiente de la dosis. Además, el linalol también fue capaz de unirse al receptor de serotonina (SERT) y no mostró afinidad por el GABAA (López et al., 2017) (Batiha et al., 2023). Según lo dicho anteriormente, los efectos ansiolíticos y antidepresivos atribuidos a la lavanda pueden deberse a un antagonismo sobre el receptor NMDA y a la inhibición de la SERT. Por el contrario, Basch et al., planteó la hipótesis de la modulación a nivel glutaminérgico y gabaérgico, siendo determinados componentes de Lavandula angustifolia moduladores alostéricos positivos del GABAA (Basch et al., 2004) Bradley et al., realizó un ensayo para ver los efectos que tiene la inhalación del olor a lavanda en jerbos, roedores de la familia de ratas y ratones. Se evaluó el comportamiento de estos el laberinto elevado plus y comparo los resultados con el diazepam (1 mg/kg). Los resultados obtenidos en la lavanda fueron similares a los obtenidos con el diazepam, los jerbos 34 aumentaron su comportamiento exploratorio, lo que indica una disminución de los niveles de ansiedad (Bradley et al., 2007). Este efecto se evaluó en otros estudios como el expuesto en la tabla 11. Chioca et al., estudiaron el efecto ansiolítico al inhalar aceite esencial de lavanda en ratones. Los ratones se evaluaron en la prueba de enterramiento de canicas después de haber sido expuestos a aceite esencial de lavanda (1-5%), acetato de amilo (5%; utilizado como un olor neutro en cuanto al comportamiento) o agua destilada durante 15 minutos por inhalación. Adicionalmente, se evaluó el AE de lavanda al 5% en el laberinto elevado plus. Para ver la participación del GABA y los receptores serotoninérgicos, los ratones se sometieron previamente al tratamiento con picrotoxina y O-metil-[3H]-N-(2-[4-(2-metoxifenil)- 1-piperazinil]etil)-N-(2-piridinil) triclorhidrato de ciclohexanocarboxamida (WAY100635), un antagonista del receptor de serotonina 5-HT1A antes de comenzar con la prueba de enterramiento de canicas. Finalmente, se concluyó que el AE (1-5%) disminuyó el número de canicas enterradas en comparación con el grupo control y acetato de amilo. En el laberinto elevado plus, la inhalación de aceite esencial de lavanda al 5% aumentó el porcentaje de tiempo dedicado y el número de entradas con los brazos abiertos en comparación con los controles. Al tratar a las ratas con picrotoxina (0,5 mg/kg) no cambió el efecto del AE al 5%. Al tratarlas con el antagonista del receptor de serotonina (3 mg/kg) se produjo un bloqueó del efecto ansiolítico del aceite esencial de lavanda (Chioca et al., 2013). Estos resultados indican un papel importante del sistema serotoninérgico en el efecto ansiolítico del aceite esencial de lavanda. Tabla 11. Datos principales de los estudios relacionados con el efecto ansiolítico y sedante de Lavandula angustifolia. Elaboración propia 35 Ensayos clínicos Naghdi et al.,llevó a cabo un estudio para examinar el efecto de las cápsulas de AE de lavanda en los trastornos del estado de ánimo durante el uso de anticonceptivos orales. Este ensayo clínico controlado, aleatorizado, triple ciego se realizó a un total de 60 mujeres consumidoras de anticonceptivos. Al grupo de intervención se le administro una cápsula de gelatina que contenía 80 mg AE de lavanda al día y al grupo control una cápsula de placebo al día. Los efectos ansiolíticos se evaluaron mediante el cuestionario DASS-21. Se observó una diferencia significativa en el estrés y la depresión entre las mujeres que recibieron el AE de lavanda y las que no. A pesar de esto, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en términos de ansiedad (Naghdi et al., 2024). Además, también otros ensayos evalúan el efecto de la inhalación de lavanda en ansiedad como el que se muestra en la tabla 12: Tabla 12. Datos principales del ensayo clínico relacionado con el efecto ansiolítico y sedante de Lavandula angustifolia. Elaboración propia Es relevante indicar la existencia del SilexanR, un aceite esencial patentado de Lavandula angustifolia. Se realizaron multitud de ensayos clínicos donde se administraba SilexanR, 80mg o placebo durante 10 semanas. Para evaluar el nivel de ansiedad se utilizó la Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton (HAMA) entre otras. Se encontró una asociación significativa entre la puntuación basal de HAMA y el efecto del tratamiento con SilexanR, frente a placebo en la semana 10. Con los datos que se recogieron se pudo concluir que SilexanR, es una opción de tratamiento eficaz en etapas tempranas o leves del trastorno de ansiedad (Dold et al., 2024). En los ensayos preclínicos realizados por Bradley y col. y Linck y col. se muestra una disminución de la ansiedad al administrar AE por vía inhalatoria (Bradley et al., 2007) (Linck et al., 2010). Por el contrario, en los ensayos clínicos realizados por Naghdi y col. y Sayilan y col. no se mostró esta disminución de la ansiedad al suministra el AE (Naghdi et al., 2024) (Sayilan et al., 36 2023). Es de destacar que numerosos ensayos clínicos si demuestran una disminución de la ansiedad al utilizar SilexanR, un AE estandarizado de lavanda, esto nos indica la relación del efecto ansiolítico con la calidad de la extracción del AE. 4.2 Posible utilidad de sinergias fitoterápicas en la deshabituación de benzodiazepinas La deshabituación a las benzodiazepinas puede ser un reto debido a los síntomas de abstinencia que pueden aparecer. La fitoterapia puede ser útil durante el proceso ya que contribuye a mejorar la ansiedad y el insomnio. Maroo et al.,realizó un estudio de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia y seguridad de NSF-3, un sedante constituido por extracto estandarizado de Valeriana officinalis (300 mg), Passiflora incarnata (80 mg) y Humulus lupulus (30 mg) comparándolo con el zolpidem en insomnio primario. Los pacientes se trataron con NSF-3 o con zolpidem y se concluyó una mejora en el número de despertares el tiempo y la latencia del sueño en ambos grupos lo que significa que NSF-3 es una alternativa eficaz al zolpidem (Maroo et al., 2013) Albares et al., llevó a cabo un estudio cuyo objetivo fue evaluar la eficacia de la combinación de Valerianna officinalis y Melissa officininalis en la mejoría de los síntomas de abstinencia. Consistió en un ensayo experimental randomizado con existencia de grupo control y sin enmascaramiento que se realizó a 50 participantes con insomnio primario y que estaban en tratamiento con Lorazepam de 1 mg un tiempo superior a 6 meses. Se dividieron en dos grupos, uno de intervención, al cual se le administró una combinación de 120 mg de valeriana y 80 mg de melisa y un grupo control. Aunque las diferencias entre ambos grupos no fueron significativas, durante el seguimiento se observó que el grupo de intervención manifestó una menor proporción de ansiedad o irritabilidad. Además, los participantes de este grupo aumentaron el tiempo de descanso tras la retirada de la benzodiazepina y mayor calidad de sueño. Los autores concluyen que la fitoterapia aporta una mejoría en la calidad del sueño y en los síntomas asociados a la deshabituación, pudiendo ser una alternativa eficaz (Albares et al., 2010) Es importante destacar que en estos trabajos revisados que emplean fórmulas fitoterápicas en sustitución de benzodiacepinas o sus análogos, se constata una mejora significativa del insomnio, de la calidad del sueño, número de despertares y de los síntomas de 37 ansiedad de los pacientes. Por ello, a pesar de no que se hayan presentado diferencias estadísticamente significativas en todos los ensayos, los autores coinciden en que deben considerarse como una posible herramienta que facilita la deshabituación (Maroo et al., 2013)(Albares et al., 2010) Conviene resaltar que las plantas medicinales comentadas en este estudio actúan sobre el sistema gabaérgico al igual que las BZD, con la diferencia de que estos fármacos actúan sobre la subunidad alfa del receptor GABAA y las plantas sobre la subunidad beta como hemos comentado en esta revisión (Ballester, 2022). Esta diferencia puede ser un punto de partida para investigar el por qué las especies medicinales no causan los efectos adversos, dependencia y tolerancia que las BZD. 5. CONCLUSIONES Tras la revisión bibliográfica realizada y los resultados obtenidos podemos concluir: 1. Se han encontrado cinco especies medicinales con clara evidencia científica en los trastornos de sueño y ansiedad que pueden ser empleadas en Atención Farmaceútica: Valeriana officinalis L., Melissa officinalis L., Passiflora incarnata L., Eschscholzia californica Cham. y Lavandula angustifolia Miller. 2. A pesar de haber diversos mecanismos implicados en la acción ansiolítica o sedante como son el sistema serotoninérgico o glutaminergico, la principal vía por la que actúan estas especies medicinales es la gabaergica mediante la subunidad beta del receptor GABAA. 3. En los ensayos clínicos encontrados se corrobora el efecto ansiolítico y sedante, una mejora significativa del insomnio, de la calidad de sueño y del número de despertares lo que conlleva una mejora en calidad de vida. 4. Aunque es necesario la realización de un mayor número de ensayos clínicos que validen el empleo de formulaciones fitoterápicas para la deshabituación del uso de benzodiazepinas, se ha constatado preclínica y clínicamente su utilidad como alternativa eficaz al empleo de estos fármacos en Atención Primaria de Salud.