Microbiota y estado de ánimo.

MICROBIOTA Y ESTADO DE ÁNIMO Facultad de Biología GRADO EN BIOQUÍMICA por la Universidad de Sevilla y la Universidad de Málaga Paula Muñoz Yélamo Tutora: Esperanza Rodríguez Matarredona Sevilla, Julio de 2023 Mens sana in corpore sano. Índice de contenido: 1 Resumen .................................................................................................................. 1 2 Metodología ............................................................................................................ 1 3 Antecedentes ........................................................................................................... 1 4 Estado de ánimo ..................................................................................................... 2 4.1 Trastornos del estado de ánimo ........................................................................ 2 4.1.1 Trastorno de depresión mayor .................................................................... 3 4.1.1.1 Bases fisiopatológicas del TDM .......................................................... 3 4.1.2 Trastorno bipolar......................................................................................... 6 4.1.2.1 Bases fisiopatológicas del TB .............................................................. 8 4.1.3 Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo ................................ 9 5 Microbiota ............................................................................................................ 11 5.1 Microbiota intestinal. Papel e implicaciones en la salud ................................ 11 5.2 Disbiosis ......................................................................................................... 12 6 Eje microbiota-intestino-cerebro ........................................................................ 12 6.1 Conexión anatómica. El nervio vago .............................................................. 12 6.2 El sistema inmunitario .................................................................................... 15 6.3 El sistema endocrino. Eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) ................. 16 7 La microbiota en los trastornos del estado de ánimo ....................................... 17 7.1.1 Predicción de la respuesta del paciente a diferentes estrategias terapéuticas…. ...................................................................................................... 18 7.1.2 Criterio de diagnóstico y predicción de la evolución de la enfermedad ... 19 7.1.3 Nuevas terapias para los trastornos del estado de ánimo dirigidas a la microbiota ............................................................................................................. 20 7.1.3.1 Prebióticos ......................................................................................... 20 7.1.3.2 Probióticos ......................................................................................... 20 7.1.3.3 Metabolitos microbianos.................................................................... 21 7.1.3.4 Trasplantes de microbiota fecal ......................................................... 22 7.1.3.5 Dieta y estilo de vida ......................................................................... 23 8 Perspectivas futuras ............................................................................................. 24 8.1 Trasplante del viroma fecal ............................................................................ 25 8.2 microARNs ..................................................................................................... 25 9 Conclusiones y reflexión ...................................................................................... 26 10 Bibliografía ........................................................................................................... 27 Índice de figuras: Figura 1. Bases fisiopatológicas del trastorno de depresión mayor (TDM) .................. 4 Figura 2. Estados entre los que fluctúan los pacientes que sufren de trastorno de bipolaridad (TB) de tipo 1 y 2 ........................................................................................ 7 Figura 3. Bases fisiopatológicas del trastorno de bipolaridad (TB) .............................. 9 Figura 4. Mecanismos de comunicación entre el cerebro y la microbiota .................. 17 Figura 5. Efecto de las cuatro dietas más seguidas por la población sobre la microbiota y la depresión. ............................................................................................................... 24 Abreviaturas: AGCC Ácidos grasos de cadena corta NT Neurotransmisores BDNF Factor neutrófico derivado del cerebro ROS Especies reactivas de oxígeno BHE Barrera hematoencefálica SNE Sistema nervioso entérico CEE Células enterocromafines TB Trastorno bipolar HPA Eje hipotalámico-pituitario-adrenal TDM Trastorno de depresión mayor IL Interleuquina TEC Terapia electroconvulsiva ISRS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina TNF-α Factor de necrosis tumoral α LPS Lipopolisacáridos TrkB Quinasa B asociada a tropomiosina MAO NPY Monoamino oxidasa Neuropéptido Y 5-HT Serotonina 1 1 Resumen El trastorno de depresión mayor y el trastorno bipolar son dos de los trastornos del estado de ánimo más comunes. A pesar de su elevada prevalencia y posicionándose el trastorno de depresión mayor en el top 3 de enfermedades con mayor carga de morbilidad, de la neuropatología subyacente y su etiología molecular aún queda mucho por estudiar. Por otro lado, en el intestino se encuentra la microbiota intestinal, un conjunto de microorganismos que habitan en nosotros del que no cesan de descubrirse nuevas funciones, tanto en procesos fisiológicos beneficiosos como en procesos patológicos. Se conoce que microbiota y cerebro se comunican a través del eje microbiota-intestino-cerebro, comunicación bidireccional que puede llevarse a cabo a nivel anatómico, inmunológico y endocrino. En este trabajo se relaciona la aparición de estas enfermedades con la alteración, tanto en número como en especies de la microbiota intestinal, el restablecimiento de la misma como terapia para estos trastornos y el mantenimiento de una microbiota sana como prevención frente a su aparición. 2 Metodología Esta revisión bibliográfica se ha realizado a partir de una búsqueda exhaustiva de la información publicada hasta junio de 2023. Se buscaron tanto revisiones como ensayos experimentales que incluyesen las palabras clave “microbiota”, “bipolar disorder”, “major depression disorder” y “gut-brain-axis”. La búsqueda se desarrolló principalmente en la base de datos PubMed, solicitando aquellos artículos que no se encontraban aún disponibles a la biblioteca de la Universidad de Sevilla haciendo uso de su servicio de préstamo interbibliotecario. Google Académico, algunos libros y YouTube (citados donde corresponde) han sido recursos utilizados también en este trabajo. Para la selección de los artículos, se les dio prioridad a aquellos en inglés y a los publicados más recientemente, de hecho, de las 72 referencias bibliográficas citadas, tan sólo 6 son de la década pasada (publicados antes de 2013) y la gran mayoría (42) han sido publicados después de 2020. 3 Antecedentes La comunidad científica lleva siendo consciente de la relación simbiótica que existe entre nuestro organismo y la comunidad de microorganismos que habitan en él desde la década de los 60-70 del siglo pasado. Sin embargo, su relación con la salud mental comienza a investigarse tras la publicación de un estudio en 2006 que analiza los efectos a largo plazo que sufre la población de Walkerton (Ontario, Canadá) a consecuencia de haber consumido en mayo 2 del año 2000 agua contaminada con Escherichia coli O157:H7 y Campylobacter spp. Todos aquellos que bebieron de este agua experimentaron una crisis de diarrea aguda y dentro de las múltiples y variadas secuelas que estos sujetos arrastran, destacó el desarrollo de trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión, trastorno de ansiedad y estrés postraumático (Garg et al., 2006). Los trastornos del estado de ánimo son un grupo de enfermedades con una alta prevalencia y de las que no se conoce bien cuál es la causa que lleva a su desarrollo (Datta et al., 2021; Rakofsky & Rapaport, 2018). El hecho de no conocer los mecanismos fisiopatológicos puede ser uno de los factores influyentes en la ineficacia de respuesta ante los tratamientos clásicos que experimentan gran cantidad de los pacientes que sufren este tipo de enfermedades (Lopez et al., 2018; López-Muñoz et al., 2018). 4 Estado de ánimo Aunque la distinción entre emoción y estado de ánimo es ambigua y en la vida cotidiana ambos términos suelen usarse sin discernimiento, el estado de ánimo a menudo se presenta como un estado afectivo que es más prolongado y menos intenso que la emoción, que oscila entre una sensación positiva (o estado de ánimo alto) y una sensación negativa (o estado de ánimo bajo), pero nunca neutra, que no se da en respuesta a un acontecimiento concreto como es el caso de la emoción, sino como una valoración conjunta de todo lo que rodea al sujeto (Bottemanne et al., 2022; Bisquerra, 2008; Carlson, 2014). 4.1 Trastornos del estado de ánimo Cuando los sistemas de regulación del estado de ánimo fallan, aparecen los denominados trastornos del estado de ánimo. Son las enfermedades psiquiátricas más comunes, pudiendo afectar simultáneamente a las emociones, la energía y la motivación (Rakofsky & Rapaport, 2018). En ellos, los pacientes pasan de un estado de eutimia (normalidad clínica) a estados de ánimo excesivamente altos (manía e hipomanía) o excesivamente bajos (hipotimia y depresión) (Ortega et al., 2023). Los principales trastornos incluidos en este grupo son la depresión mayor (TDM) y el trastorno bipolar (TB), siendo el TDM el más frecuente, con una prevalencia durante la vida que varía del 2 al 21%, con las tasas más altas encontradas en algunos países europeos y las más bajas en algunos asiáticos (Gutiérrez-Rojas et al., 2020). Por otro lado, la prevalencia del TB es de entre 1 y 1,6%, un porcentaje que va en aumento (Ortega et al., 2023). A pesar de su elevada prevalencia y posicionándose el TDM en el top 3 de enfermedades con mayor carga de 3 morbilidad, la neuropatología subyacente y su etiología molecular aún no se comprenden bien (Datta et al., 2021; Fries et al., 2023). 4.1.1 Trastorno de depresión mayor Los trastornos depresivos vienen definidos por la presencia de síntomas tales como un estado de ánimo deprimido, anhedonia, irritabilidad y vacío, que pueden estar acompañados de otros posibles síntomas entre los que se incluyen disminución o aumento del apetito, sueño, disminución de la energía, problemas de concentración y disminución de interés. Todo esto queda reflejado en el funcionamiento de la persona, derivando en insomnio, mayor sensibilidad al dolor, cansancio y un amplio espectro de síntomas que son los responsables de que los pacientes busquen atención médica antes que psicológica. Para hablar de TDM el episodio depresivo debe durar más de 2 semanas junto con al menos cuatro de los siguientes síntomas: insomnio o hipersomnia, aumento o disminución del apetito, agitación o retraso psicomotor, disminución de la energía, disminución de la concentración, ideación suicida y pensamientos de inutilidad o culpa (Datta et al., 2021). La comorbilidad más alta registrada para el TDM se da con los trastornos de ansiedad, variando las cifras entre un 55 y un 99%, pues muchas veces es la ansiedad no tratada la responsable del desarrollo del TDM (Datta et al., 2021; Showraki et al., 2020). 4.1.1.1 Bases fisiopatológicas del TDM Aunque de la etiología de la enfermedad quede aún mucho por conocer, los estudios apuntan a que es una enfermedad compleja en la que muchas vías interrelacionadas se ven afectadas. Las posibles influencias al desarrollo de la enfermedad se representan en la figura 1. Existen numerosos estudios que indican que en el origen del TMD están implicados los genes. La mayoría de los loci involucrados tienen baja contribución al fenotipo, por lo que se puede heredar una predisposición genética, que no implica necesariamente que se desarrolle la enfermedad. Gran parte de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) asociados a la enfermedad se encuentran en genes relacionados con el desarrollo del sistema nervioso, el volumen cerebral y el ensamblaje y funcionalidad de las sinapsis. Los cambios en la expresión de estos genes pueden desencadenarse por la interacción con el ambiente y las situaciones de estrés, que actúan mediante modificaciones epigenéticas como la hipermetilación del gen de la 4 histona-desacetilasa 4, modificaciones a las propias histonas o ARNs no codificantes (Fries et al., 2023). Uno de los mecanismos que más fuerza ha tenido durante las últimas décadas como principal responsable del desarrollo de la enfermedad es la deficiencia de monoaminas - serotonina, noradrenalina y dopamina-, explicado en la “Hipótesis monoaminérgica de la depresión”. El inconveniente de esta teoría es que no explica por qué los pacientes tardan semanas en notar efectos cuando comienzan a tomar medicamentos que inducen un aumento en los niveles de monoaminas casi instantáneo. Sin embargo, se conoce que las monoaminas no sólo tienen un efecto directo sobre la transmisión sináptica, sino que también regulan rutas intracelulares mediadas por receptores acoplados a proteínas G como el receptor de opioides, en las que se producen cascadas de activación de proteínas que culminan con la liberación de señales de supervivencia neuronal, neurogénesis y plasticidad sináptica. La “Hipótesis de la desregulación de los opioides” señala esta como otra de las rutas que se creen responsables del TDM (Puryear et al., 2020). Figura 1. Bases fisiopatológicas del trastorno de depresión mayor (TDM). Representación esquemática de las teorías vigentes propuestas para explicar las causas del TDM. 1) Genes que confieren predisposición a la enfermedad y modificaciones epigenéticas. 2) Hipótesis de las monoaminas: depresión causada por deficiencia en monoaminas. 3) Hipótesis de la desregulación de los opioides: el receptor de opioides se encuentra acoplado a una proteína G cuya señalización es dependiente de monoaminas. 4) Hipótesis neurotrófica de la depresión: señala a una alteración en el soporte neurotrófico como responsable de las consecuentes alteraciones que se dan en el cerebro. 5) Hipótesis mitocondrial: fallos en las mitocondrias provocarán una disminución de los niveles de ATP, lo que interferirá en el metabolismo de los neurotransmisores. 6) Hipótesis de las citoquinas: desregulación del proceso inflamatorio lo convierte en crónico, la microglía responde a la neuroinflamación secretando más citoquinas lo que deriva en muerte neuronal. 7) El estrés es un factor de riesgo en el TDM, especialmente en episodios fuertes a edades tempranas. Creado en BioRender, adaptado de (Bear et al., 2016; Fries et al., 2023; Puryear et al., 2020). 5 La “Hipótesis neurotrófica de la depresión” señala una alteración en el soporte neurotrófico como responsable de las consecuentes alteraciones que se dan en el cerebro cuando se padece de TDM. Las neurotrofinas son factores de crecimiento responsables de la creación, mantenimiento y plasticidad de las redes neuronales. El factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF) destaca entre estas, responsable de (1) la activación de la quinasa B asociada a tropomiosina (TrkB), cuyos receptores desencadenan respuestas intracelulares que mantienen la función neuronal estable, (2) la fosforilación mediada por BDNF-TrkB-MAPK-ERK de la sinapsina I, que facilita la exocitosis y la liberación presináptica de glutamato, (3) es uno de los factores implicados en la cascada de señalización de las monoaminas, por lo que deficiencias en esta neurotrofina implican alteraciones en varias vías simultáneamente y (4) es uno de los factores más determinantes para la neurogénesis en el hipocampo. La disfunción mitocondrial y el consecuente estrés oxidativo, es otra de las vías que, cuando se encuentra alterada termina afectando a la función sináptica y puede desencadenar en TDM. Esto se explica en la “Hipótesis mitocondrial de la depresión”. Cuando la mitocondria funciona mal, se genera menos ATP y se producen cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas. Estos ROS pueden incrementar el daño mitocondrial, llevando finalmente a la apoptosis celular. La disminución de los niveles de ATP interferirá en el metabolismo de los neurotransmisores. Cabe mencionar que uno de los factores que afecta al correcto funcionamiento, movimiento, distribución y acoplamiento mitocondrial es el BDNF. La “Hipótesis de las citoquinas” establece una relación entre el desarrollo de TDM y una desregulación del proceso inflamatorio, volviéndose crónico y generándose así una pérdida de la homeostasis. Cuando los astrocitos están dañados, la barrera hematoencefálica (BHE) se debilita, permitiendo la entrada de las células inmunitarias al interior del cerebro. Ante la inflamación que se producirá, la microglía secreta quimioquinas para reclutar monocitos, que secretan más interleuquinas produciéndose neuroinflamación crónica y muerte neuronal. Las citoquinas proinflamatorias son también responsables de una disminución en la expresión de los canales AMPA y NMDA, afectando a la plasticidad sináptica. La microglía activada oxida cofactores necesarios para la síntesis de monoaminas, entrando de nuevo en la hipótesis de las monoaminas (Fries et al., 2023). La exposición a situaciones de estrés es un factor de riesgo establecido para el TDM, especialmente cuando se da en etapas tempranas. En nuestro organismo es el eje hipotalámicopituitario-adrenal (HPA) el responsable de dirigir la respuesta al estrés. Este eje es además activado en respuesta al aumento en las citoquinas circulantes explicado en el párrafo anterior. 12 competir con microorganismos patógenos por nutrientes, fortalece la barrera intestinal y ayuda al sistema inmune innato y adaptativo fortaleciéndolo y secretando compuestos antimicrobianos. Estructuralmente, regula las uniones estrechas, ayuda al desarrollo de criptas y vellosidades intestinales y a su vascularización (Adak & Khan, 2018). Las funciones neurológicas, que son las que en este trabajo nos conciernen, se expondrán en la sección 5. 5.2 Disbiosis La composición de la microbiota fluctúa de manera natural bajo la influencia de factores ya descritos. Sin embargo, los cambios pueden ser no favorables y desencadenar una disbiosis cuando, debido a algún tipo de estrés, la diversidad microbiana disminuye de forma rápida promoviendo la expansión de especies bacterianas específicas (Weiss & Hennet, 2017). Hay evidencias que relacionan la disbiosis y la etiopatogenia de los trastornos del estado de ánimo, basadas principalmente en las alteraciones de permeabilidad celular intestinal, que permiten la entrada al organismo de bacterias intestinales, activando el eje intestino-cerebro (Borkent et al., 2022; Mangiola et al., 2016). 6 Eje microbiota-intestino-cerebro El eje microbiota-intestino-cerebro es el sistema de comunicación bidireccional entre la microbiota de nuestro intestino y el cerebro, que puede llevarse a cabo a nivel anatómico, inmunológico y endocrino (concretamente mediante el eje HPA) (figura 4). 6.1 Conexión anatómica. El nervio vago El intestino conecta con el sistema nervioso central de forma directa a través del nervio vago, o indirecta mediante la conexión entre el sistema nervioso autónomo y el sistema nervioso entérico (Kasarello et al., 2023). La ruta de comunicación nerviosa más directa es el nervio vago o X par craneal, perteneciente al sistema nervioso parasimpático. Este nervio es el más largo del organismo, yendo su recorrido desde el cerebro hasta el abdomen. Es un nervio mixto: contiene fibras tanto aferentes como eferentes. Las terminaciones nerviosas del nervio vago presentan quimiorreceptores y mecanorreceptores (Bonaz et al., 2018). Aunque los mecanismos aún no están del todo claros, estudios en ratones sugieren que el nervio vago no se encuentra en contacto directo con la microbiota, sino que es capaz de sensar sus metabolitos de forma directa 13 gracias a que sus neuronas expresan diversos receptores para metabolitos microbianos. Entre ellos encontramos los quimiorreceptores mencionados anteriormente, capaces de sensar metabolitos generados por la microbiota, el TLR-2 y el TLR-4. Además, son capaces de sensar los cambios que estos metabolitos producen también en las células enteroendocrinas y enterocromafines (Kasarello et al., 2023). Además, el nervio vago establece contacto directo con las neuronas pertenecientes al sistema nervioso entérico (SNE) y sus células gliales, que sí se encuentran en contacto directo con la microbiota al ubicarse en la submucosa y en los plexos mientéricos de la pared intestinal. Desgraciadamente, de nuevo, el mecanismo de comunicación entre ambos aún no se conocen en detalle (Borkent et al., 2022; Lombardi & Dicks, 2022; Margolis et al., 2021; Rutsch et al., 2020; Sharkey & Mawe, 2023). Uno de los principales metabolitos de la microbiota son los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se generan como producto de la fermentación de la fibra. El 90% de los AGCC son el acetato, el propionato y el butirato, y estos son capaces de estimular directamente a células epiteliales, inmunes y nerviosas, incluyendo las del nervio vago, a través de los receptores de AGCC, afectando así a la motilidad, secreción y señalización del eje intestinocerebro. Algunos de los microbios que habitan nuestro intestino pueden sintetizar serotonina (5- HT). Sin embargo, la principal influencia sobre los niveles de este neurotransmisor viene de la mano de la síntesis de un AGCC, el ácido propiónico. Este produce en las células enterocromafines (CEE) del epitelio gastrointestinal un aumento en la expresión de la hidroxilasa de triptófano, que transforma el triptófano en 5-hidroxitriptófano, lo que conlleva un aumento en la síntesis de serotonina y su secreción. La 5-HT liberada activa los receptores 5-HT de las neuronas del nervio vago, provocando un aumento de la señalización serotoninérgica. Esto se debe a que las fibras aferentes del nervio vago llevarán la señal a través del núcleo del tracto solitario hasta el núcleo de rafe, donde se encuentran concentradas la mayoría de neuronas serotoninérgicas, que interaccionan con las áreas del cerebro responsables de la regulación de las emociones. Las cantidades de 5-HT producidas en las CEE se corresponden con un 90% de la serotonina total del cuerpo. Esta síntesis inducida por los microbios se verá acentuada al aumentar la biodisponibilidad de triptófano ingerido por la dieta. Por último, las CEE, además de conectar con las neuronas aferentes, son inervadas por neuronas eferentes del sistema nervioso autónomo que estimulan la secreción de 5-HT al lumen, donde podrá bien modular la microbiota o ser recaptada. El butirato, por su parte, también ejerce una 14 gran estimulación sobre las células CEE (Borkent et al., 2022; Margolis et al., 2021; O’Mahony et al., 2015; Ortega et al., 2023). Las funciones que esta serotonina desempeña están relacionadas con procesos fisiológicos como la modulación de la inflamación intestinal, los movimientos peristálticos o la vasoconstricción. Esto se debe a que la serotonina sintetizada en el intestino no es capaz de atravesar la BHE, al contrario que su precursor, el triptófano. Sin embargo, sí es capaz de modular la permeabilidad de la misma. Por otro lado, la forma en la que esta serotonina puede afectar a las vías serotoninérgicas centrales es regulando la biodisponibilidad del triptófano y la triptamina, mediante un mecanismo aún desconocido. Aunque la función de la triptamina no esté clara, niveles altos se asocian a una disminución del triptófano disponible en el interior de la BHE y una menor síntesis de serotonina. Además de serotonina, la microbiota y las CEE son capaces de sintetizar otros NT como el glutamato o el GABA. El glutamato de origen bacteriano es de nuevo un modulador de las CEE, promoviendo la señalización de estas sobre el nervio vago. Las especies bacterianas con mayor relevancia en la síntesis de estos NT son las bacterias ácidas lácticas. Más NT sintetizados son las monoaminas, acetilcolina, dopamina e histamina (que además de sus efectos inmunomoduladores actúa como modulador de otros NT en el cerebro). Una de las funciones que se sospecha de la histamina cerebral es el control de la secreción hormonal de la pituitaria, perteneciente al eje HPA, que como se explicará en la sección 5.3, también forma parte del eje microbiota-intestino-cerebro (Kasarello et al., 2023; Ortega et al., 2023). In vitro se ha observado que los AGCC son capaces de revertir los efectos del estrés crónico sobre la morfología de la microglía y aumentar la expresión de las enzimas responsables de la síntesis de neurotransmisores en el cerebro, afectando también a los procesos de memoria y aprendizaje. Algunos ejemplos de proteínas cuya expresión se ve alterada son: BDNF, NPY, el transportador de serotonina o el subtipo 2B del receptor N-metil-D-aspartato (NR2B). Aún no se tienen evidencias de esto in vivo (Silva et al., 2020). Como resumen podríamos decir que la microbiota, además de sintetizar metabolitos propios que actúan como neuromoduladores, es responsable de la síntesis de varios neurotransmisores y sus precursores, junto a su metabolización o degradación (Kasarello et al., 2023; Ortega et al., 2023). 15 6.2 El sistema inmunitario Dentro de las funciones protectoras y estructurales de la microbiota está la de fortalecer las uniones estrechas y la integridad de los epitelios. Esto, en el intestino, se traduce en el refuerzo de la barrera intestinal, evitando la activación inadecuada del sistema inmunitario. Las proteínas zonulina (en células epiteliales) y claudina-5 (en células endoteliales del cerebro) son las encargadas de modular estas uniones y aumentar la permeabilidad de la barrera intestinal y hematoencefálica respectivamente. Se han detectado niveles altos en suero de estas proteínas en pacientes con TB (Ortega et al., 2023). El sistema inmunitario es, además, responsable de mantener la homeostasis entre los organismos comensales y los patógenos. Cuando los organismos patógenos o fragmentos de estos como el LPS (endotoxina de membrana de las bacterias Gram negativas) atraviesan la barrera y entran en contacto con la sangre, se unen a distintos receptores tipo Toll (TLRs). Los TLR-2 reconocen estructuras pertenecientes a las bacterias Gram positivas, mientras que a las estructuras provenientes de bacterias Gram negativas se unen a proteínas de unión a lipopolisacáridos (LBP), que se unirán a los TLR-4. Los TLRs se encuentran expresados en la superficie de monocitos, macrófagos y microglía, células responsables de la secreción de citoquinas-proinflamatorias. Las citoquinas son, cuando se encuentran en concentraciones adecuadas, mecanismos de comunicación entre células para mantener la homeostasis, pero comienzan a tener efectos adversos a concentraciones demasiado elevadas. En los pacientes con trastornos del estado de ánimo se han observado niveles especialmente altos de IL-6 e IL-8, aunque no se conoce exactamente su papel en la fisiopatología de los trastornos. Estos TLRs también se encuentran en las neuronas del SNE, las cuales mandan señales al cerebro a través de las fibras aferentes y la neuroglía. Por otro lado, cuando debido a una disbiosis la capa de moco protectora que recubre la superficie luminal se deteriora, los microbios pueden entrar en contacto directo con extensiones de células dendríticas, activándolas. Una respuesta inmune, aún baja y localizada, en el intestino, debilita las uniones estrechas aumentando aún más la permeabilidad de la barrera. El efecto por el que las citoquinas liberadas en el intestino llegan a la sangre causando activación inmunológica e inflamación en otros órganos y tejidos, incluido el cerebro, se denomina endotoxemia metabólica. En pocas palabras: una inflamación en el intestino deriva en una inflamación sistémica. En ocasiones, la neuroinflamación produce muerte neuronal: se activan las células de la glía, lo que daña a los oligodendrocitos, teniendo consecuencias 16 negativas sobre la mielinización y los circuitos neuronales. En los pacientes con inflamación intestinal se ha detectado que la BHE se encuentra deteriorada. Otro de los niveles que se encuentran elevados en los pacientes con TB y TDM es el de linfocitos T colaboradores 1 (Th1), responsables de la secreción de citoquinas como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleuquina 2 (IL-2) y la interleuquina 6 (IL-6) (Kelly et al., 2016; Margolis et al., 2021; Ortega et al., 2023). 6.3 El sistema endocrino. Eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) El HPA es una vía de comunicación que se basa en señales endocrinas y, como se ha mencionado anteriormente, juega un papel crucial en la respuesta al estrés. La microbiota intestinal puede activar el eje HPA a través de diferentes mecanismos: 1) en respuesta a citoquinas proinflamatorias secretadas en condiciones de disbiosis, que atraviesan la BHE y producen neuroinflamación; 2) al detectar metabolitos bacterianos como los LPS, los AGCC o los peptidoglicanos; 3) por la activación del nervio vago que provoca una alteración en la actividad de las neuronas noradrenérgicas del núcleo del tracto solitario; y 4) por cambios en la expresión de genes en regiones cerebrales como el hipocampo o el hipotálamo inducidas por la microbiota. Como se ha explicado antes, la activación del eje HPA produce un aumento de la liberación de glucocorticoides. En situaciones de estrés, los niveles de cortisol aumentan desmesuradamente, lo que se ha visto que termina desencadenando disbiosis. Los efectos son especialmente acentuados cuando se sufren situaciones de estrés a edades tempranas. En pacientes con TB el HPA se encuentra hiperactivado. En este caso encontramos una modulación bidireccional: la modulación del eje HPA por algunos metabolitos microbianos y el propio eje HPA modulando la microbiota (Kasarello et al., 2023; Kelly et al., 2016; Ortega et al., 2023). 17 7 La microbiota en los trastornos del estado de ánimo Un considerable número de estudios han hallado diferencias significativas en la microbiota intestinal de personas sanas al compararlas con pacientes que sufren trastornos del estado de ánimo. De forma general lo que se observa es una disminución de la diversidad Figura 4. Mecanismos de comunicación entre el cerebro y la microbiota. 1) El nervio vago es un nervio mixto que viaja desde el cerebro hasta el abdomen. Su comunicación con la microbiota es indirecta: sensa, a través de receptores los metabolitos microbianos y los cambios que estos producen en las células enteroendocrinas y enterocromafines. Por último, se encuentra en contacto directo con las neuronas del sistema nervioso entérico. 2) Las neuronas del sistema nervioso entérico y sus células gliales se encuentran en contacto directo con la microbiota al ubicarse en la submucosa y los plexos mientéricos de la pared intestinal. 3) Ácidos grasos de cadena corta (ACGG) principal grupo de metabolitos liberados por la microbiota, entre los que destacan el propionato, el butirato y el acetato. Modulan la actividad de las células enterocromafines. 4) La microbiota es también capaz de liberar neurotransmisores como serotonina, GABA, glutamato, monoaminas, acetilcolina, dopamina e histamina. 5) Una de las funciones que se sospecha de la histamina es la de modular el eje hipotalámico-pituitario- adrenal, implicado de por sí en la comunicación cerebro intestino por vía endocrina. Cuando el eje, en respuesta a diferentes estímulos, es activado por la microbiota, se aumenta la liberación de glucocorticoides, responsables de la respuesta al estrés. Altas concentraciones de glucocorticoides pueden a su vez inducir disbiosis. 6) Entrada de organismos patógenos o fragmentos de los mismos a través de una barrera intestinal dañada desencadenarán una respuesta inflamatoria. 7) En la respuesta inflamatoria se produce la liberación de citoquinas, que viajan por la sangre a distintos órganos produciendo inflamación sistémica, incluyendo el cerebro, donde la neuroinflamación puede derivar en muerte neuronal. Generado en BioRender, adaptado de (Rampersaud, 2022). 18 microbiana y un aumento y dominancia de algunos géneros sobre otros, perdiéndose el equilibrio y diversidad ideales (Anand et al., 2022; Jiang et al., 2015; Lai et al., 2022; Ortega et al., 2023). Podría ahondarse incluso más en este tipo de cambios, pues se han encontrado variaciones incluso entre las distintas fases de una misma enfermedad (Jiang et al., 2015; Ortega et al., 2023). La información expuesta en el apartado anterior podría utilizarse en un futuro no muy lejano con vistas a la prevención de estas enfermedades, como nueva vía para el desarrollo de fármacos o terapias alternativas, búsqueda de biomarcadores de la enfermedad, dar una prognosis de la misma o incluso para tratar de predecir cómo responderán los distintos tipos de pacientes a distintas alternativas terapéuticas. 7.1.1 Predicción de la respuesta del paciente a diferentes estrategias terapéuticas Los tratamientos de los trastornos del estado de ánimo pueden ser de larga duración y en algunos de ellos se tardan semanas en comenzar a ver mejoría en el paciente. En los casos más graves, este tiempo es extremadamente valioso. Si sumado a este tiempo, la terapia aplicada al paciente no es efectiva y no se ve mejoría, la situación puede empeorar. Por tanto, predecir la respuesta de los pacientes a las distintas terapias es esencial para no dar pasos en falso. Hasta ahora, se han estudiado marcadores predictivos de neuroimagen (sin éxito), se han hecho estudios mediante electroencefalograma, que parecen ser capaces de identificar a aquellos pacientes que no responderán a la terapia con antidepresivos o estimulación magnética, aunque aún queda mucho trabajo que hacer para refinar la técnica. Finalmente se han propuesto para estudio el uso de la frecuencia cardíaca y los miARNs como marcadores predictivos (Choi & Jeon, 2020; Kang & Cho, 2020; Lopez et al., 2018; Watts et al., 2022). Se tiene constancia de que las terapias farmacológicas y la TEC inducen cambios en la microbiota intestinal de los pacientes sometidos a estos tratamientos, sin embargo, cada vez surgen nuevas evidencias que apuntan a que la microbiota también es responsable de la heterogeneidad de respuestas observada en los pacientes ante este tipo de tratamientos, tanto de la eficacia como de sus efectos secundarios. Este es el motivo por el que el campo de la farmacomicrobiómica está ganando peso (Mundula et al., 2023). Un estudio llevado a cabo en 2012 informó de que los pacientes con TDM que respondían favorablemente al tratamiento con antidepresivos tenían una microbiota intestinal muy distinta de la de aquellos pacientes que no respondían a este, tanto antes como después del 19 tratamiento (Belzeaux et al., 2012). Más recientemente se ha descubierto que algunos fármacos (gran parte de los antidepresivos entre ellos) pueden ver reducida su biodisponibilidad en presencia de ciertas cepas bacterianas por el “secuestro” del fármaco en un proceso llamado bioacumulación, además de la influencia que la microbiota ejerce sobre la absorción intestinal que afecta a cualquier tipo de sustancia. Además, los productos metabólicos de la microbiota como los AGCC tienen acciones directas e indirectas (epigenéticas) sobre la expresión de genes que codifican proteínas transportadoras que pueden dar lugar a que los fármacos absorbidos sean devueltos al lumen del intestino o sobre proteínas encargadas de la detoxificación en el hígado. Otra de las proteínas con las que interactúan los metabolitos (AGCC y LPS) de forma directa es el transportador de aniones orgánicos OAT7, situado en la BHE, afectando a la biodisponibilidad del antidepresivo en el interior del cerebro BHE (Mundula et al., 2023). El dogma que la farmacología sostiene de que el primer paso en el metabolismo de los fármacos se da en el hígado tambalea cuando se presta atención a qué ocurre con estos en el intestino, pues la microbiota cuenta con una gran cantidad de enzimas capaces de transformarlos. Todo ello explica la variabilidad de la respuesta y son motivo suficiente como para creer que, con algo más de investigación, podamos usar la microbiota como marcador para predecir la respuesta a las terapias (Mundula et al., 2023) 7.1.2 Criterio de diagnóstico y predicción de la evolución de la enfermedad En enero de 2022 salió a la luz un estudio llevado a cabo por Jianbo Lai y colaboradores, en el que los investigadores observaron “una señal preliminar de que las especies microbianas pueden ayudar a diferenciar a los pacientes con trastorno bipolar deprimido de los sujetos sanos”. Esa señal preliminar aporta esperanzas de que, mediante el estudio o seguimiento de la microbiota intestinal, se pueda identificar a los pacientes ya no en base exclusivamente a los síntomas, sino incluso previo a la aparición de los mismos (Lai et al., 2022). Sin embargo, como ya se explicó en la sección 5 Eje microbiota-intestino-cerebro, el cambio en la composición y diversidad de la microbiota produce cambios en los niveles de algunos factores fisiológicos y otros no fisiológicos. Entre ellos encontramos aumentos en las concentraciones en suero de las proteínas zonulina y claudina-5, de anticuerpos contra Saccharomyces cerevisiae y LPS. Con un simple análisis de sangre, los niveles elevados de estos componentes del suero serían detectables, por lo que podrían estudiarse como posibles biomarcadores de los trastornos del estado de ánimo. 20 7.1.3 Nuevas terapias para los trastornos del estado de ánimo dirigidas a la microbiota Las terapias focalizadas en la microbiota con las que podemos tratar o combinar con las dirigidas exclusivamente a los trastornos del estado de ánimo pueden ser prebióticos, probióticos o trasplantes fecales (Gebrayel et al., 2022; Mundula et al., 2023; Ortega et al., 2023). Sería interesante implementar su uso en personas sanas pero propensas a sufrir estas enfermedades, en personas que ya las han padecido para intentar evitar recaídas, como añadido a las terapias ya en curso contra estas enfermedades o incluso para las personas reticentes al uso de fármacos “no naturales”. 7.1.3.1 Prebióticos Son “las moléculas bioactivas derivadas de la dieta que pueden ser digeridas por la microbiota gastrointestinal y ejercer efectos beneficiosos en la salud individual al favorecer el crecimiento de especies bacterianas antiinflamatorias en lugar de sus equivalentes dañinas”. Algunos ejemplos de prebióticos estudiados son la inulina (tipo de fibra que se encuentra en gran cantidad de raíces, siendo la principal fuente la raíz de achicoria), la comida fermentada, la lactosacarosa o los fructo- y galactooligosacáridos (Varesi et al., 2023). Han demostrado ser seguros y tener pocos efectos secundarios. Su mayor efecto se observa en la reducción de los niveles de estrés y ansiedad en cuestión de días. La mayor parte de los estudios se han llevado a cabo in vitro o en animales. En los escasos estudios que de momento se han llevado a cabo en humanos se han descrito efectos preventivos en trastornos neuropsicológicos como los trastornos del estado de ánimo o el autismo (Gebrayel et al., 2022). Sin embargo, otros estudios en humanos determinan que no tienen efecto cuando se suministran como ayuda al tratamiento en pacientes enfermos (Baldi et al., 2021; Kazemi et al., 2019). 7.1.3.2 Probióticos La Organización Mundial de la Salud define los probióticos como “microorganismos vivos que, cuando se consumen en cantidades adecuadas, son beneficiosos para el huésped”. Son ya utilizados exitosamente en la prevención y tratamiento de otras enfermedades como la obesidad, y son de fácil acceso tanto en la farmacia como en otros puntos de venta e internet. Los principales probióticos son cepas de Bifidobacterium, Lactobacillus y Lacticaseibacillus. Pueden ser encontrados tanto en forma de comprimido (en los puntos de venta antes mencionados) como de manera natural en algunos alimentos tales como el yogur, el kéfir o el chucrut (Varesi et al., 2023). 21 Para el caso de los trastornos del estado de ánimo, los mismos estudios mencionados en el apartado anterior, que desestimaban a los prebióticos, sí resaltan la utilidad con el mismo fin (apoyo complementario a la terapia habitual de estos pacientes) de los probióticos (Baldi et al., 2021; Kazemi et al., 2019). Otro estudio más reciente (Schaub et al., 2022) ha demostrado que un tratamiento de corta duración con altas dosis de probióticos en pacientes con TDM produce un aumento de la abundancia del género Lactobacillus y una disminución significativa de los síntomas depresivos en comparación con un grupo control, que sólo recibió su tratamiento habitual. También se observó que los sujetos a los que se les administraron los probióticos experimentaron una menor activación del putamen cuando eran expuestos a imágenes con rostros con expresiones neutras. Aunque aún no se conoce bien su función se ha observado una activación aberrante de esta zona en pacientes con depresión, por tanto, una disminución de la activación por parte de los probióticos promueve una activación fisiológica (Schaub et al., 2022). Este es el primer estudio controlado en humanos, bajo condiciones de doble ciego y de aleatoriedad, capaz de demostrar que un tratamiento de corta duración y altas cantidades de probióticos reduce los síntomas depresivos en pacientes con TDM. Un estudio en ratones podría explicar el motivo de este éxito, pues demostraron que los altos niveles de Lactobacillus rhamnosus causaban alteraciones en los niveles del mARN del receptor de GABAB en el hipocampo, la amígdala y el locus coeruleus y la consecuente reducción de la expresión del receptor, disminuyendo la actividad inhibitoria de algunas sinapsis (Bravo et al., 2011). A conclusiones parecidas, posicionándose a favor del uso de probióticos en estos trastornos y como método de prevención en personas sanas, han llegado también otros ensayos clínicos (Bagga et al., 2018; Baldi et al., 2021; Liang et al., 2015; Papalini et al., 2018; Rudzki et al., 2019; Sabouri et al., 2022). Los probióticos pueden utilizarse solos o junto a prebióticos, aunque la terapia combinada puede resultar incómoda para algunos pacientes por sus efectos secundarios como los gases intestinales (Gebrayel et al., 2022). 7.1.3.3 Metabolitos microbianos En lugar de fomentar el crecimiento bacteriano, podemos actuar de una forma más directa intentando replicar los efectos beneficiosos que las bacterias, que en este caso se encuentran ausentes, tendrían sobre el organismo. Para ello, se propone el uso terapéutico de los metabolitos que la microbiota intestinal sintetiza, principalmente los AGCC, que se administrarían de forma oral (Gebrayel et al., 2022). 28 Donoso, F., Cryan, J. F., Olavarría‐Ramírez, L., Nolan, Y. M., & Clarke, G. (2023). Inflammation, Lifestyle Factors, and the Microbiome‐Gut‐Brain Axis: Relevance to Depression and Antidepressant Action. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 113(2), 246-259. https://doi.org/10.1002/cpt.2581 Fierer, N., Ferrenberg, S., Flores, G. 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