Resultados en salud de las nuevas terapias para fibrosis pulmonar idiopática con nintedanib y pirfenidona

TRABAJO FIN DE GRADO Resultados en salud de las nuevas terapias para fibrosis pulmonar idiopática con nintedanib y pirfenidona Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla Hospital Virgen de Valme Facultad de Farmacia - Universidad de Sevilla Sevilla, Julio 2017 Autora: Marina Cejudo Guillén Tutores: Mercedes Galván Banqueri Jesús Sánchez Bursón Autora: Marina Cejudo Guillén Tutores: Mercedes Galván Banqueri Jesús Sánchez Bursón TRABAJO FIN DE GRADO Resultados en salud de las nuevas terapias para fibrosis pulmonar idiopática con nintedanib y pirfenidona Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla Hospital Virgen de Valme Facultad de Farmacia - Universidad de Sevilla Sevilla, Julio 2017 Grado en Farmacia - Trabajo experimental - RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 1 1.- RESUMEN La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada a los pulmones. Actualmente hay dos fármacos autorizados para su tratamiento: nintedanib y pirfenidona. El principal objetivo del trabajo es evaluar la efectividad de ambos fármacos, y como objetivos secundarios, la evaluación de la adecuación de la prescripción y la seguridad. Para ello, se ha llevado a cabo un estudio observacional retrospectivo, incluyéndose todos los pacientes diagnosticados de FPI tratados con pirfenidona y nintedanib en el Hospital de Valme. Los datos se han obtenido de la historia clínica digital. Se incluyeron un total de 17 pacientes, ocho de ellos tratados con pirfenidona y nueve de ellos con nintedanib. Entre los pacientes con tratamiento antifibrótico por FPI, se observa que el perfil más abundante es el de hombre de edad avanzada, no fumador y con disnea de esfuerzo. En cuanto a la adecuación de la prescripción de pirfenidona, tres de los ocho pacientes en tratamiento cumplían todos los criterios de prescripción en base a la Guía Farmacoterapéutica del hospital (GFT). Y en el caso del nintedanib, de los nueve pacientes tratados, cinco cumplían todos los criterios de prescripción, en base al Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT). Así, la adecuación a la prescripción es aceptable. Ambos fármacos presentan una efectividad moderada en base a la variable espirométrica (Capacidad Vital Forzada o CVF), lo cual se ha observado realizando 3 mediciones, a los tres, seis y dice meses desde el inicio del tratamiento. En dichas mediciones se valoraba si el paciente presentaba o no una reducción de la CVF mayor del 10%. Los resultados muestran que algunos de los pacientes habían sufrido reducción de la CVF. Respecto a la seguridad de los fármacos, los resultados muestran que ambos fármacos presentaron eventos o efectos adversos (EA), siendo la mayoría de ellos gastrointestinales, en caso de la pirfenidona 37,5% de pacientes y 66,6% en caso del nintedanib. Un menor porcentaje de pacientes sufrieron pérdida de peso, rash cutáneo o hepatotoxicidad. Palabras clave: Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) – Nintedanib – Pirfenidona –Neumología. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 2 2.- ÍNDICE 1.- RESUMEN .......................................................................................... 1 3.- INTRODUCCIÓN ................................................................................. 3 3.1.- DATOS CLÍNICOS .......................................................................... 3 3.2.- PIRFENIDONA .............................................................................. 6 3.3.- NINTEDANIB .............................................................................. 10 4.- OBJETIVO ........................................................................................ 14 5.- METODOLOGÍA................................................................................ 15 5.1.- DISEÑO ..................................................................................... 15 5.2.- PROCEDIMIENTO DE TRABAJO ................................................... 15 5.3.- VARIABLES................................................................................. 16 6.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................... 19 7.- CONCLUSIONES ............................................................................... 27 8.- BIBLIOGRAFÍA .................................................................................. 28 RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 3 3.- INTRODUCCIÓN La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada a los pulmones, de etiología desconocida, afecta generalmente a adultos mayores de 50 años y se caracteriza clínicamente por un deterioro progresivo de la función pulmonar con disnea como síntoma principal (Xaubet et al., 2013). Se trata de una enfermedad rara, con una incidencia estimada de entre 4,6 y 7,4 por cada 100.000 habitantes y una prevalencia de 13/100.000 en mujeres y 20/100.000 en hombres. En base a estos datos, se estima que actualmente esta enfermedad podría estar afectando a unas 7.500 personas en España (Xaubet et al., 2013). 3.1.- DATOS CLÍNICOS Diagnóstico Para su diagnóstico definitivo se requiere la exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida (exposición ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido conectivo o toxicidad por fármacos), así como la evidencia radiológica de patrón de neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) y/o la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica (García-Río et al., 2013; Xaubet et al., 2013). En la figura 1 se puede observar una extensa fibrosis tanto en las imágenes de TACAR que se refleja en la remodelación pulmonar avanzada y la fibrosis tisular en las imágenes de biopsia pulmonar quirúrgica. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 4 Figura 1.- Corte transversal (panel superior) y biopsia pulmonar quirúrgica histopatología (panel inferior) de los pacientes diagnosticados con fibrosis pulmonar idiopática (Adaptado de (Meyer, 2017)). Cuadro clínico La FPI es de comienzo insidioso y suele caracterizarse por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompañada de tos improductiva, crepitantes bibasales en la auscultación y acropaquias (AEMPS, 2016). Evolución y pronóstico La historia natural es variable e impredecible en el momento de su diagnóstico, presentando un mal pronóstico (Jeldres and Labarca, 2017a). Se asocia a una disminución progresiva de la función pulmonar, ocasionando fallo respiratorio o comorbilidades concomitantes que desencadenan la muerte. En algunos casos, la evolución de la enfermedad se presenta de forma estable durante 2-3 años, en cambio en otros es de corta duración y de progresión rápida (forma acelerada). Con una supervivencia media estimada de 2 a 5 años desde el inicio de los síntomas (Xaubet et al., 2013). En la gran mayoría de pacientes se presenta con un deterioro clínico y funcional de lenta progresión que finalmente ocasiona una insuficiencia respiratoria crónica (progresión lenta). Además, una minoría puede experimentar episodios de exacerbaciones agudas u otras complicaciones causando empeoramiento de la FPI o incluso la muerte (Figura 2) (AEMPS, 2016; Paterniti et al., 2017). Alguno de los factores asociados a una peor evolución son: edad >70 años; comorbilidades (HP, enfisema y carcinoma broncogénico); grado de disnea basal y su incremento en el tiempo; RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 5 Capacidad de difusión pulmonar (DLco) menor del 40% en el momento del diagnóstico; descenso ≥10% de la FVC y ≥15% de la DLco en 6-12 meses; una reducción > 50 m en la distancia recorrida en 24 semanas se asocia a un aumento de 4 veces del riesgo de muerte en un año (HR = 4.27; IC 95%: 2,57-7,10); extensión de la fibrosis en el TCAR, biomarcadores (Rodríguez Llansola et al., 2015). Figura 2.- Historia natural de la fibrosis pulmonar idiopática (Xaubet et al., 2013). Grados de gravedad Intensidad leve-moderada: FVC≥50% y DLco≥ 35%. Intensidad grave: FVC < 50% y/o DLco< 35% (Rodríguez Llansola et al., 2015). Tratamiento Hasta la fecha existen dos principios activos autorizados para el tratamiento de la FPI: pirfenidona (aprobado en noviembre de 2011) y nintedanib (aprobado en marzo de 2015) (AEMPS, 2016; Scullion et al., 2017). Durante años el tratamiento con glucocorticoide y/o inmunomoduladores (azatioprina o ciclofosfamida) y/o N-acetilcisteína (NAC) ha sido considerada una opción de tratamiento, si bien en la actualidad no se recomienda su uso debido a su falta de eficacia demostrada (Jeldres Pulgar and Labarca, 2016). En estadios evolucionados, el trasplante pulmonar es el único tratamiento para la FPI que ocasiona una importante mejoría funcional e incremento de la supervivencia a 1, 5 y 10 años del 74%, 45% y 22%, respectivamente (AEMPS, 2016). RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 6 3.2.- PIRFENIDONA Fármaco indicado para el tratamiento de FPI leve-moderada en adultos (Figura 3). Se presenta como cápsulas duras vía oral con 267 mg de principio activo. La dosis diaria recomendada para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, es decir, un total de 2.403 mg/día (AEMPS, 2015a, 2016). A esa dosis se llega de forma gradual durante un periodo de 14 días de la siguiente forma: 1cápsula/8h (primeros 7 días), 2 cápsulas/8h (días 8- 14), 3 cápsulas/8h (a partir del día 15). En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día (AEMPS, 2015a, 2016). Figura 3.- Estructura molecular de pirfenidona (Adaptado de Ma et al., 2014). Pertenece al grupo terapéutico de los inmunosupresores (ATC: L04AX05). Se cree que posee propiedades antifibróticas y antiinflamatorias in vitro y en modelos animales (AEMPS, 2015a, 2016; George and Wells, 2017; Ogura and Kitamura, 2017). Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la pirfenidona no se conoce bien todavía. Sin embargo, los datos disponibles indican que la pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (Cano-Jiménez, 2012; Roberto Marín and Santos, 2014). La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 beta (IL-1β), habiéndose demostrado que la pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos (Cano-Jiménez, 2012; Roberto Marín and Santos, 2014). RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 7 La pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis, así como el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas. Dichas citocinas son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Roberto Marín and Santos, 2014). Farmacocinética: Absorción: La administración de pirfenidona con alimentos reduce la Cmax en un 50%, sin embargo, se recomienda la administración con alimentos para reducir la incidencia de náuseas y mareos (Roberto Marín and Santos, 2014). Distribución: Se une principalmente a la albúmina sérica (porcentaje medio total de unión entre el 50% y el 58%). La distribución de la pirfenidona en los tejidos es modesta (volumen de distribución medio de 70 litros) (Roberto Marín and Santos, 2014). Biotransformación: Aproximadamente el 48% de la pirfenidona es metabolizada principalmente por el Citocromo P1A2 (CYP1A2) (Roberto Marín and Santos, 2014). Eliminación: El aclaramiento de la pirfenidona parece ser modestamente saturable. Aproximadamente el 80% de la dosis de pirfenidona administrada por vía oral se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración (Roberto Marín and Santos, 2014). Pacientes con insuficiencia hepática La pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (Roberto Marín and Santos, 2014). La pirfenidona está contraindicada en la insuficiencia hepática grave y en la enfermedad hepática terminal (Roberto Marín and Santos, 2014). Pacientes con insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Sin embargo, la pirfenidona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 14 Tabla 4. Resultados en el SGRQ y exacerbaciones agudas (variables secundarias clave) (AEMPS, 2015c). En la evaluación de la seguridad se detectaron eventos adversos asociados al fármaco en cuestión, tales como, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disminución de peso y del apetito y aumento en los valores de las enzimas hepáticas (AEMPS, 2015b, 2015c). 4.- OBJETIVO 1. El principal objetivo es evaluar la efectividad de pirfenidona y nintedanib en pacientes con FPI tratados con alguno de los fármacos. 2. Objetivos secundarios: 2.1 Describir la población de pacientes que padecen FPI del Hospital de Valme que utilizan dichos medicamentos. 2.2 Evaluar la adecuación de la prescripción a los criterios recogidos en la guía farmacoterapéutica del Hospital de Valme para pirfenidona, y en el Informe de Posicionamiento Terapéutico para nintedanib. 2.3 Evaluar la seguridad de ambos fármacos. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 15 5.- METODOLOGÍA 5.1.- DISEÑO Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo en el Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla (Hospital Virgen de Valme), que comprende desde Febrero de 2017 hasta Abril 2017. Los pacientes incluidos en el estudio han sido aquellos diagnosticados de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y que se encuentran en tratamiento con nintedanib o pirfenidona en el Hospital de Valme. 5.2.- PROCEDIMIENTO DE TRABAJO En primer lugar, hemos definido las variables a medir con objeto de evaluar la adecuación de la prescripción, la efectividad a través de un seguimiento farmacoterapéutico a los tres, seis y doce meses, y la seguridad de los fármacos. Por otro lado, se ha recogido una lista de los pacientes diagnosticados de FPI tratados con pirfenidona y nintedanib en el hospital. Posteriormente, hemos recurrido a la base de datos del Hospital de Valme (DIRAYA®), recogiendo datos de la historia clínica digital de los pacientes. Los datos fueron tabulados y procesados mediante Excel versión 15.30®. Hemos tenido en cuenta una serie de criterios con objeto de evaluar la adecuación de la prescripción. Dichos criterios se encuentran recogidos en el informe para la CFT (Comisión Fármaco-terapéutica) del Hospital de Valme adaptado de Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía en caso de la pirfenidona, y el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) en caso del nintedanib, ya que no se ha evaluado aún en la comisión fármaco-terapéutica (CFT) del hospital. En caso de la pirfenidona, los criterios tenidos en cuenta han sido los siguientes:  Tiempo del diagnóstico de FPI de seis a 48 meses  Edad entre 40 y 80 años  FVC > 49% y < 81%  FEV1/FVC > 79%  %Dlco > 29% y < 91% RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 16  Test de la marcha con distancia recorrida en seis minutos superior a 150 metros  Ausencia de mejoría de la fibrosis pulmonar idiopática en año anterior. En caso del nintedanib, los criterios que se han tenido en cuenta han sido los siguientes:  FPI leve-moderada  FEV1/FVC > 0,7  DLCO 35%-90%. 5.3.- VARIABLES Con el fin de alcanzar los objetivos propuestos en nuestro estudio, se han recogido distintas variables en la población de enfermos de FPI, tratados con pirfenidona y nintedanib. En primer lugar, se han tenido en cuenta una serie de variables relacionadas con características basales de los pacientes, variables demográficas, como son:  Edad  Sexo  Peso (Kg)  Talla (cm)  Fumador (Si/No)  Cantidad que ingiere de etanol en gramos/día Así como, variables clínicas:  Hipertensión arterial previa  Diabetes mellitus  Hipercolesterolemia  Enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE)  Fibrilación auricular  Cardiopatía isquémica  Ictus  EPOC RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 17  Asma  Cor pulmonar  Anticoagulación  Grado de disnea: Disnea de esfuerzo/ Disnea de reposo  FVC basal  FEV1 basal  FEV1/FVC basal  DLCO basal  Test de la marcha (TM6M) basal Para la evaluación de la adecuación de la prescripción se ha considerado: (i) adecuación, si cumple con todos los criterios establecidos; (ii) adecuación parcial, si hay criterios que cumple y otros que no; (iii) no adecuación, si no cumple con ninguno de los criterios. Para evaluar la efectividad de ambos fármacos, se ha llevado a cabo un seguimiento farmacoterapéutico a los tres, seis y doce meses de las siguientes variables principales:  Reducción de CVF>10%  Reducción DLco≥ 15% En caso de pirfenidona, todos los pacientes han sido evaluados a los tres meses de iniciar el tratamiento y posteriormente cada seis meses, exigiéndose estabilización o mejoría de la enfermedad (reducción de CVF>10% y reducción DLco≥ 15%) a lo largo de los primeros doce meses desde inicio del tratamiento. Según el informe para la CFT del Hospital de Valme adaptado de Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. Por otro lado en caso de nintedanib, una vez instaurado el tratamiento, se ha realizado de nuevo una evaluación a los seis-doce meses, por si existiese falta de respuesta (reducción de CVF > 10% o de DLCO ≥ 15% en un periodo interanual o inferior). Si se detectase falta de respuesta, habría que suspender el tratamiento y valorar el uso de otras alternativas terapéuticas. Según Informe de Posicionamiento Terapéutico. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 18 Además, con objeto de evaluar la efectividad, se han medido un conjunto de variables clínicas en los grupos de pacientes descritos. Estas variables clínicas han sido:  Mortalidad por cualquier causa  Mortalidad por FPI  Aparición de exacerbación aguda de FPI  Trasplante pulmonar  Hospitalización por causa respiratoria Para evaluar la seguridad de ambos fármacos se ha tenido en cuenta una variable dicotómica (Si/No), en función de si el paciente ha presentado algún evento adverso relacionado con la medicación, en caso afirmativo se describe la reacción que ha sufrido. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 19 6.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN 6.1 Descripción de los pacientes Como se puede observar en la tabla 5, la FPI es más frecuente en pacientes hombres con una edad comprendida entre 48 y 83 años, una media cercana a 70 años, resultado que coincide con el sexo y la edad media establecida en el artículo (Noble et al., 2011). Tabla 5. Variables demográficas de pacientes en estudio. Variables demográficas NINTEDANIB PIRFENIDONA TOTAL Total pacientes 9 8 17 Edad, media en años (rango) 71 (48-83) 68,5 (64-75) 70 (48-83) Sexo Hombre 6 6 12 Mujer 3 2 5 Peso, medio (rango) (Kg) 73,55 (47-112) 82,31 (64,5-112) 77,93 (47-112) Talla, medio (rango) (cm) 150,6 (145-178) 163,86 (145-180) 157,23 (145-180) Fumador, n (%) 3 (33,33%) 1 (12,5%) 4 (23,53%) Consumo sustancias tóxicas, n (%) 1 (11,11%) 2 (25%) 3 (17,65%) Con respecto al consumo de sustancias tóxicas, se ha podido observar en el estudio que la mayoría de pacientes que presentan FPI actualmente no son fumadores, pero sí que muchos de ellos se consideran exfumadores, lo cual puede ser un factor relevante a la hora de padecer la enfermedad como se puede corroborar en los artículos (Noble et al., 2011; King et al., 2014; Richeldi et al., 2014). Como podemos visualizar en la tabla 6, la mayoría de los pacientes con FPI presentan comorbilidades asociadas, las más frecuentes son hipertensión arterial (HTA), hipercolesterolemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), patología frecuente en pacientes con FPI según un estudio realizado por (Kreuter et al., 2017). Así como diabetes mellitus en un menor número de casos. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 20 Tabla 6. Variables clínicas de pacientes en estudio. Variables clínicas NINTEDANIB PIRFENIDONA TOTAL Total pacientes 9 8 17 HTA previa, n (%) 6 (54,54%) 4 (50%) 10 (52,63%) Diabetes Mellitus, n (%) 4 (36,36%) 1 (12,5%) 5 (26,32%) Hipercolesterolemia, n (%) 5 (45,45%) 3 (37,5%) 8 (42,11%) ERGE, n (%) 2 (18,18%) 5 (62,5%) 7 (36,84%) Fibrilación auricular, n (%) 0 0 0 Cardiopatía isquémica, n (%) 0 3 (37,5%) 3 (15,79%) Ictus, n (%) 0 0 0 EPOC, n (%) 0 2 (25%) 2 (10,53%) Asma, n (%) 0 3 (37,5%) 3 (15,79%) Cor pulmonar, n (%) 0 0 0 Anticoagulación, n (%) 0 0 0 Grado de disnea - Disnea de esfuerzo n (%) 7 (63,64%) 8 (100%) 15 (78,95%) - Disnea de reposo n (%) 2 (36,36%) 0 2 (11,76%) FVC basal, media % 75,89% 63,49% 70,05% FEV1 basal, media % 80,60% 66,08% 73,76% FEV1/FVC basal, media (rango) (L) 0,817 (0,7-0,98) 0,82 (0,72-0,86) 0,82 (0,7-0,98) Dlco basal, media (rango) (%) 43,87% (10-70,63) 54,18% (30-78,6) 47,62% (10-78,6) TM6M basal, media (rango) (m) 301,5 (140-494) 476,57 (350-586) 395,77 (140-586) Con respecto a las variables medidas en condiciones basales, se observa que la mayoría de los pacientes presentan disnea de esfuerzo en estado basal, un reducido número de pacientes presentan disnea de reposo en condiciones basales. Por otro lado, como se puede visualizar en la tabla 6, tanto la capacidad vital forzada (FVC) como el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) basales medidos en los pacientes se encuentra en torno a un 70% lo que equivale a 2 litros aproximadamente lo cual es indicativo que se encuentran disminuidos en pacientes con FPI, dado que los valores normales se consideran ≥80%. Pero con respecto al nivel de gravedad resulta ser leve, comparado con otros estudios realizados anteriormente (García-Río et al., 2013). Estos resultados son similares a los encontrados en estudios pivotales (Noble et al., 2011; Richeldi et al., 2014). RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 21 Con respecto a la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) se ve incrementada en estos pacientes con respecto a valores normales, lo cual hace diferenciar este tipo de patología restrictiva (FPI) con patologías obstructivas del pulmón. Teniendo en cuenta que estudios anteriores han demostrado que dicha relación se ve incrementada con la gravedad de la restricción. Al ser una enfermedad restrictiva, la reducción del FEV1 es proporcionalmente menor que la reducción del FVC; por tanto el cociente FEV1/FVC está aumentado. Como se puede corroborar en el artículo redactado por (Schultz et al., 2016). 6.2 Adecuación de la prescripción 6.2.1 Pirfenidona Según los datos reflejados en la tabla 7, de los ocho pacientes tratados con pirfenidona, tres de ellos (37,5%) cumplían todos los criterios de prescripción. El 100% cumplía el tiempo de diagnóstico, la edad y ausencia de mejoría en el año anterior. Un 87,5% cumplía los requisitos requeridos de CVF, FEV1/CVF y TM6M. La prueba DLco se midió en cuatro de los ocho pacientes, cumpliéndose el requisito en dichos pacientes. El no cumplimiento de ciertos criterios por la totalidad de pacientes, puede ser debido a problemas técnicos para realizar la prueba. Tabla 7. Criterios de adecuación de la prescripción de pirfenidona. PIRFENIDONA (N=8) Tiempo del diagnóstico de FPI de 6 a 48 meses 100% Edad entre 40 y 80 años 100% FVC > 49% y < 81% 87,50% FEV1/FVC > 79% 87,50% %Dlco > 29% y < 91 % 100% Test de la marcha con distancia recorrida en seis minutos superior a 150 metros 87,5% Ausencia de mejoría en el año anterior 100% *Datos calculados teniendo en cuenta un total de ocho pacientes de los que se han obtenido datos. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 22 6.2.2 Nintedanib Atendiendo a los datos recogidos en la tabla 8, de los nueve pacientes tratados con nintedanib, cinco (55,5%) cumplían todos los criterios de prescripción. El 100% cumplía los requisitos requeridos de diagnóstico de FPI leve-moderada, de FEV1/CVF superior a 0,7 y de ser no candidato a trasplante pulmonar. La prueba DLco se midió en siete de los nueve pacientes, cumpliéndose el requisito en cinco de dichos pacientes. El no cumplimiento del criterio de DLCO 35%-90% por la totalidad de pacientes, puede ser debido a problemas técnicos para realizar la prueba. Tabla 8. Criterios de adecuación de la prescripción de nintedanib NINTEDANIB (N=9) FPI leve-moderada 100% Solicitud para trasplante pulmonar (No candidato) 100% FEV1/FVC > 0,7 100% DLCO 35%-90% 75,00% *Datos calculados teniendo en cuenta un total de nueve pacientes de los que se han obtenido datos. 6.3. Efectividad 6.3.1 Seguimiento farmacoterapéutico Se incluyeron un total de 17 pacientes, ocho con pirfenidona y nueve con nintedanib, llevándose a cabo distintas mediciones de la CVF a los tres, seis y doce meses desde inicio del tratamiento. Los resultados de efectividad para pirfenidona fueron:  Transcurridos tres meses, se evaluó la CVF a cinco de los ocho pacientes tratados con este fármaco. Ninguno de ellos presentó una reducción de la CVF > 10%.  Transcurridos seis meses, se evaluó la CVF a los ocho pacientes; tres de ellos presentaron una reducción de la CVF > 10%.  Transcurridos doce meses, se evaluó la CVF a cuatro de los ocho pacientes tratados con este fármaco; uno de ellos presentó una reducción de la CVF >10% y no se suspendió el tratamiento. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 23 De todos los pacientes estudiados, tan solo a uno se le suspendió el tratamiento y a otro paciente se le redujo la dosis del fármaco. Estos resultados coinciden con los estudios pivotales ``ASCEND´´ y ``CAPACITY´´ realizados sobre dicho fármaco (Noble et al., 2011; King et al., 2014), donde se observa que la reducción de la CVF es menor en pacientes tratados con dicho fármaco comparado con grupo placebo. Para nintedanib:  Transcurrido tres meses desde inicio del tratamiento, a todos los pacientes se les evaluó la CVF, presentando tres de ellos una reducción de la CVF > 10%. Entre dichos tres pacientes, sólo le fue suspendido el tratamiento a uno de ellos. Otro de dichos tres pacientes tomaba por error un comprimido cada veinticuatro horas, siendo lo correcto un comprimido cada doce horas. Dicho error en la posología fue comunicado al médico, procediéndose a corregir dicha pauta posológica.  A los seis y doce meses, se midió a seis de los nueve pacientes tratados con éste fármaco, en ambas fechas; ninguno de los seis presentó una reducción de la CVF > 10%. Estos resultados coinciden con los estudios pivotales ``INPULSIS-1´´ e ``INPULSIS-2´´ realizados sobre dicho fármaco (Richeldi et al., 2014), donde se observa que el descenso de la CVF es menor en pacientes tratados con nintedanib comparado con grupo placebo. Otra de las variables que se han tenido en cuenta para evaluar la efectividad de los fármacos ha sido la reducción del DLco > 15% a los tres, seis y doce meses desde inicio del tratamiento. Sin embargo, no se han encontrado datos en relación a dicha medida. Por tanto, se realiza una propuesta a médicos neumólogos para que lleven a cabo la medición de este parámetro en los distintos pacientes, con objeto de llevar a cabo un seguimiento fármaco-terapéutico más exhaustivo. RESULTADOS EN SALUD DE LAS NUEVAS TERAPIAS PARA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA CON NINTEDANIB Y PIRFENIDONA 30 15. Jeldres A, Labarca G. Is pirfenidone effective for idiopathic pulmonary fibrosis? Medwave [Internet]. 2017 Jan 17 [cited 2017 May 21];17(Suppl1):e6843. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28112713 16. Jeldres Pulgar A, Labarca G. Is N-acetylcysteine effective in the treatment of pulmonary fibrosis? Medwave [Internet]. 2016 Sep 29 [cited 2017 May 28];16(Suppl3):e6555. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27689534 17. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. 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