Meta-análisis: alternativas terapéuticas en el tratamiento del dolor neuropático en el pie diabético

Samuel Vilar Palomo META-ANÁLISIS: ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO EN EL PIE DIABÉTICO Doctorado Interuniversitario en Ciencias de la Salud Departamento de Podología Autor: Samuel Vilar Palomo Departamento de Podología Facultad de Enfermería, Fisioterapia y Podología Dª. MARÍA REINA BUENO, Profesora Ayudante Doctora adscrita al Departamento de Podología de la Universidad de Sevilla, y D. PEDRO VICENTE MUNUERA MARTÍNEZ, Profesor Titular de Universidad y director del Departamento de Podología de la Universidad de Sevilla, HACEN CONSTAR: Que D. SAMUEL VILAR PALOMO ha realizado, bajo su dirección y coordinación, este trabajo original de investigación titulado: “Meta-análisis: Alternativas terapéuticas en el tratamiento del dolor neuropático en el pie diabético”, para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla, y que dicho trabajo reúne las condiciones necesarias para ser sometido a lectura y defensa ante el tribunal. Sevilla a 15 de mayo de dos mil diecinueve. Los Directores, Fdo. Dra. María Reina Bueno Fdo. Dr. Pedro V. Munuera Martínez Departamento de Podología Facultad de Enfermería, Fisioterapia y Podología D. Samuel Vilar Palomo, Diplomado en Enfermería y Diplomado en Podología HACE CONSTAR: Que ha realizado la tesis doctoral denominada “Meta-análisis: Alternativas terapéuticas en el tratamiento del dolor neuropático en el pie diabético”, matriculado en el Programa Interuniversitario de Doctorado en Ciencias de la Salud por las Universidades de Sevilla y Jaén, en la línea de investigación “Procedimientos, intervenciones y resultados en salud”, bajo la dirección de los doctores Dª. María Reina Bueno y D. Pedro V. Munuera Martínez, y la tutorización del doctor D. José Manuel Castillo López. Y para que conste y surta los efectos oportunos, se firma en Sevilla, a 15 de mayo de 2019. El doctorando, Fdo. Samuel Vilar Palomo AGRADECIMIENTOS En primer lugar me gustaría aprovechar este espacio para agradecer a los profesores Pedro V. Munuera, José Manuel Castillo y María Reina Bueno por la dedicación y apoyo que me han brindado durante el largo proceso que ha supuesto esta Tesis Doctoral. Sin su comprensión y cercanía todo el camino recorrido hubiera sido más complicado. En segundo lugar a mis padres, a mi novia y a toda mi familia más cercana. Gracias a su apoyo, ánimos y consejos en los momentos más difíciles he podido conseguir cerrar una de las etapas más importantes de mi vida. En último lugar, y no menos importante, agradecer a mis amigos todo el ánimo recibido, y en especial a Manuel Pabón, sin todo su apoyo y ayuda en todos los momentos de esta Tesis Doctoral hubiera sido imposible. 4 Conclusions According to the results obtained, the most effective therapies for the treatment of painful diabetic neuropathy are duloxetine, pregabalin, tapentadol and lamotrigine. However, regarding terms of efficacy and clinical applicability, oral pharmacological therapies on duloxetine, pregabalin and gabapentin would be considered as the first line of recommendation, being tapentadol or other opioids the second line of recommendation, and topical capsaicin adjuvant therapy if oral intake of drugs is not possible. 5 INTRODUCCIÓN Problema de investigación La Diabetes Mellitus (en adelante DM) es una enfermedad que afecta a 425 millones de personas en el mundo, estimándose para el año 2045 una prevalencia de 629 millones de personas afectadas por esta enfermedad, siendo la neuropatía diabética una de sus complicaciones más importantes junto con las enfermedades cardiovasculares. Las cifras son mas preocupantes al saber que en 2017 se estima que las muertes relacionadas con la DM se sitúan en torno a los 4 millones de personas. (1,2). La neuropatía diabética se define como la presencia de síntomas o signos de disfunción del sistema nervioso periférico en el paciente diabético (3). Ésta complicación de la DM se caracteriza por una presentación mas común denominada polineuropatía simétrica distal, cuyas manifestaciones principales son la presencia de una distribución muy característica denominada en guante y calcetín, donde hay una afectación de fibras nerviosas que alteran la sensación térmica y dolorosa y la sensibilidad vibratoria y propioceptiva. A su vez, las manifestaciones clínicas de esta patología de caracterizan por la aparición predominantemente nocturna de parestesias o entumecimiento, dolor quemante, alodinia, disestesias o escozor, apareciendo a su vez edemas, atrofia y debilidad muscular, disminución de reflejos osteotendinosos y pérdida de sensibilidad cuando la enfermedad continua su progresión (4–7). Como ya se ha comentado anteriormente, una de las características de la neuropatía diabética es la presencia de dolor, en cuyo caso se denomina neuropatía diabética dolorosa (en adelante NDD), que es definida por la Asociación Internacional para el estudio del Dolor como el dolor que surge como consecuencia directa de anomalías en el sistema somatosensorial en personas con DM (8). Éste proceso doloroso puede conllevar alteraciones en el plano psicológico y afectivo, además de incapacidades y deterioro en la calidad de vida de los pacientes (9–11). 6 Ante las importantes consecuencias de la neuropatía diabética dolorosa, existen diferentes tratamientos cuya función principal es intentar reducir el nivel de dolor que sufren estos pacientes (12–16). El arsenal terapéutico existente para el tratamiento de la NDD puede dividirse en 3 grupos claramente diferenciados:  Terapias farmacológicas orales, entre las que se encuentran los grupos farmacológicos denominados antidepresivos, antiepilépticos y opioides fundamentalmente. Un ejemplo de estos fármacos serían la gabapentina, pregabalina, duloxetina, tapentadol, o topiramato entre otros.  Terapias tópicas, cuyos principales agentes terapéuticos consisten en la aplicación de capsaicina tópica, clonidina, ketamina, entre otros.  Terapias físicas, las cuales se basan en terapias eléctricas o electromagnéticas, como son las terapias mediante TENS, FREMS, PENS magnetoterapia o neuroestimulación entre otros. Todas estas terapias componen un grupo de tratamientos en manos de los profesionales de la salud con el que conseguir que los pacientes alivien el dolor producido por la NDD y mejoren su calidad de vida. Justificación y pertinencia En la literatura científica existen diversas revisiones de importancia realizadas sobre los tratamientos para la NDD, cuyos resultados en gran mayoría coinciden, y son de gran utilidad a la hora de abordar dicha patología. Sin embargo, muchos de los artículos relacionados con el tratamiento de la NDD no cumplen criterios de calidad metodológica, y algunos de ellos son incluidos en las revisiones mencionadas anteriormente. A ello se une que gran parte de dichas revisiones tienen cierta antigüedad, y existen ensayos clínicos realizados posteriormente a las mismas, por lo que se hace más necesario aún la realización de revisiones más actualizadas con cierta calidad metodología en los estudios que se incluyan. 7 Los avances continuos en la investigación del manejo del dolor neuropático y la aparición de mayor cantidad de terapias diferentes y estudios más actualizados hacen necesario que los profesionales de Podología y resto de disciplinas relacionadas con la salud actualicen constantemente los conocimientos acerca de esta patología y sus tratamientos. En el caso del profesional de la Podología es mas importante si cabe debido a sus competencias en el abordaje de pacientes con DM y problemas en los pies, lo que conlleva a su vez estar capacitados para actuar ante las complicaciones del mismo, como es el caso de la neuropatía diabética y la aparición de dolor. A esto se le une que la presencia de pacientes con pie diabético es cada vez más frecuente en las consultas de Podología, siendo mas necesario si cabe la continua actualización de conocimientos en torno a la NDD. Debido a todo ello es por lo que se hace necesario la realización de este estudio, a través del cual se pretende obtener unos resultados actualizados sobre los tratamientos para la NDD que nos ayuden en la toma de decisiones para el correcto abordaje clínico de estos pacientes con el fin de aliviar el dolor que padecen. 8 9 MARCO TEÓRICO Diabetes Mellitus La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico caracterizado por la presencia de hiperglucemia debida a una deficiente secreción de insulina, deficiente acción de la misma, o ambos (2). Esta hiperglucemia mantenida puede provocar daños orgánicos de relevante importancia por la presencia de enfermedades renales, oculares, cardiovasculares y neuropatías entre otros. La DM se clasifica en DM Tipo 1, DM Tipo 2 y DM gestacional (1). La DM Tipo I se produce por la insuficiente o nula producción de insulina a través del páncreas, siendo la DM Tipo II generada por una inadecuada producción de esta hormona y la incapacidad del organismo a reaccionar a ella (1). Se habla de DM gestacional cuando existe una primera cifra elevada de glucosa en sangre durante el proceso del embarazo (1). Según la Federación Internacional de Diabetes (en adelante FID) en su octava y última edición de 2017 (1), la DM afecta a nivel mundial a 425 millones de personas, 327 millones correspondientes a personas de edad comprendida entre 20 – 64 años, y 98 millones a edades superiores a 65 años. Se estima que para el año 2045 estas cifras aumenten a un total de 629 millones de personas, 438 de ellas correspondientes a la horquilla de edad 20 – 64 años y 191 a 65 años en adelante. Estas cifras son de suma importancia sabiendo además que las muertes relacionadas con DM rondan los 4 millones de personas en 2017 (1). En cuanto a los datos a nivel europeo, los afectados por DM en 2017 se sitúan en 58 millones de personas, estimándose para 2045 en 67 millones. Otro aspecto importante relacionado con la DM es su existencia sin diagnosticar, por lo que se cree que existen 22 millones de personas en Europa en esta situación. A nivel nacional, los datos sobre DM nos colocan en una prevalencia en torno al 10,4 %, con la importante cifra de 11.557,2 muertes relacionadas con esta enfermedad. Otro aspecto importante a destacar es la prevalencia de la enfermedad en los 10 pacientes varones hasta los 70 años, siendo más prevalente en mujeres a partir de esa edad (1). Los datos obtenidos por la FID reflejan una situación preocupante en cuanto a la prevalencia y mortalidad de la DM y sobre todo a las enfermedades que se relacionan con su existencia, las cuales pueden conllevar un serio deterioro de la vida del paciente. En este aspecto, dos de los problemas derivados de la DM que más nos preocupan son las enfermedades cardiovasculares y la neuropatía diabética (1). Con respecto al grupo de enfermedades cardiovasculares, la enfermedad arterial periférica resulta de gran importancia para el tema que tratamos debido a su importante implicación en la aparición del pie diabético, como veremos a continuación (17).  Enfermedad arterial periférica La enfermedad arterial periférica es definida como un proceso clínico en el que se produce una oclusión o estenosis de trayectos arteriales, de miembros inferiores predominantemente, debido a un proceso ateroesclerótico (18,19). Esta ateroesclerosis es el resultado de un proceso por el que factores de riesgo producen fundamentalmente un acúmulo de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la capa túnica íntima de las arterias debido a un daño endovascular, siendo éstos oxidados por radicales libres generados en macrófagos, células endoteliales y células de músculo liso. Este proceso conlleva una respuesta del sistema inmune e inflamación que favorece a su vez el depósito de LDL en la pared arterial y un engrosamiento de la capa túnica íntima, creándose así un círculo vicioso donde se produce una reducción del espacio intravascular y la aparición de una placa de ateroma. En el caso de la DM, este proceso de formación ateroesclerótica se ve acelerado por la hiperglucemia mantenida fundamentalmente (20,21). La ateroesclerosis en la principal causa de enfermedad arterial periférica en personas mayores de 40 años, aumentando el riesgo de sufrirla aún más en 11 pacientes con DM. Se estima que en esa población el riesgo de padecer esta enfermedad es de 9,5 % en personas con DM frente al 4,5 % en personas sin DM (19).  Neuropatía diabética La otra afección de suma importancia que puede aparecer en los pacientes con DM es la neuropatía diabética, definiéndose como la presencia de síntomas o signos de disfunción del sistema nervioso periférico en el paciente con DM (3), una vez excluidas otras causas, ya que como se demostró en el estudio de Rochester en 1993 alrededor del 10% de las neuropatías que se diagnosticaban como diabéticas no lo eran en realidad, sino que tenían una etiología diferente a la DM. Este mismo estudio apuntaba que aproximadamente entre el 60 – 70% de los pacientes con DM presentan algún tipo de neuropatía (22). La patogenia de la neuropatía diabética no se conoce con exactitud, existiendo varias teorías que relacionan su desarrollo a factores metabólicos, factores vasculares o trastornos en mecanismos de reparación y mantenimiento de fibras nerviosas periféricas (6). En la actualidad se considera la neuropatía periférica diabética como una de las complicaciones más frecuentes de la DM (7,23). La prevalencia a nivel nacional de esta afección se sitúa entre el 13% y 24% en pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2 respectivamente (7). Dentro de la neuropatía diabética periférica, la forma mas común de presentación es la polineuropatía simétrica distal (Figura 1) (24,25). 12 Figura 1: Tipos de neuropatía diabética (7) La polineuropatía simétrica distal se caracteriza por una distribución denominada en guante y calcetín. Afecta en su inicio a las fibras nerviosas más pequeñas sin recubrimiento de mielina y que conducen la sensación térmica y dolorosa, seguido por la afectación de las fibras nerviosas más largas con recubrimiento de mielina que se encargan de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva. Su evolución va de distal a proximal, siendo la afectación en los pies la mayoritaria, y la afectación en manos la minoritaria y tardía. La prevalencia de este tipo de presentación se sitúa en torno al 50 % en personas DM tipo 2 mayores de 60 años. Los síntomas iniciales que suelen tener los pacientes van relacionados con la presencia de parestesias o entumecimiento, pudiendo aparecer también dolor quemante, alodinia, disestesias o escozor, todos ellos de predominio nocturno. Cuando la enfermedad va avanzando pueden aparecer edemas, atrofia y debilidad muscular, disminución de reflejos osteotendinosos y pérdida de sensibilidad. Todos estos síntomas pueden conllevar la aparición de procesos ulcerosos y la artropatía de Charcot (4–7). Neuropatía diabética Difusa Polineuropatía distal simétrica Autónoma Cardiovascular Gastrointestinal Urogenital Disfunción sudomotora Mononeuropatía Radiculopatía o poliradiculopatía 13 La presencia de estas dos patologías analizadas anteriormente puede conllevar una de las complicaciones mas determinantes en un paciente diabético, el denominado pie diabético.  Pie diabético Para la Organización Mundial de la Salud (en adelante OMS) el pie diabético consiste en la “presencia de ulceración, infección y/o gangrena del pie asociada a la neuropatía diabética y diferentes grados de enfermedad vascular periférica, resultados de la interacción compleja de diferentes factores inducidos por una hiperglicemia mantenida” (26). Se estima una prevalencia del pie diabético a nivel mundial que va del 3 % al 13 %, con un promedio del 6,4 %, estimándose también que entre el 15 % y 25 % de personas diabéticas sufrirán a lo largo de su vida un proceso ulceroso que puede conllevar la amputación del miembro (27). Según el Consenso sobre Úlceras Vasculares y Pie Diabético de la Asociación Española de Enfermería Vascular y Heridas (en adelante AEEVH) existen 3 tipos de factores que componen el síndrome del pie diabético (28):  Factores predisponentes: Neuropatía asociada en mayor o menor grado a una macro o microangiopatía.  Factores desencadenantes: Traumatismos mecánicos, térmicos o químicos.  Factores agravantes: Nos determinarán el pronóstico de la enfermedad, como la infección, la isquemia y la neuropatía.  Neuropatía diabética dolorosa Una vez analizado el síndrome del pie diabético y las patologías más importantes que lo componen, esta tesis pondrá el foco sobre uno de los síntomas más importantes derivados de la DM como es el dolor neuropático o también 20 parestesia a lo largo de su área dolorosa que “enmascare” dicho dolor. A día de hoy comienzan a proliferar dispositivos que no generan dicha sensación de parestesia, sino que usan modos de estimulación de alta frecuencia o Burst®, denominados comúnmente como estimulaciones de tipo “Free Paresthesia” (49). Su mecanismo de acción se basó, a priori, en la teoría de la puerta de entrada de Wall y Melzack, sin embargo a día de hoy todavía no se conoce fielmente el origen del alivio del dolor mediante estímulos eléctricos medulares (50). Son múltiples los estudios que avalan su uso en dolor neuropático periférico, especialmente en casos de neuropatía diabética o neuralgia postherpética, entre otros (51,52). Imagen 1: Electrodos implantados en columna dorsal (Imagen propia) Imagen 2: Modelo de sistema de neuroestimulación (Imagen propia) 21 b. Estimulación nerviosa transcutánea (TENS) La terapia TENS es otra alternativa para el tratamiento del dolor neuropático periférico, que consiste en la colocación de electrodos adhesivos en la piel conectados a un generador de corriente. Dicho generador puede ser modificado en términos de intensidad, duración y frecuencia, pudiendo programarse ésta última como baja frecuencia (igual o < 10 Hz) o alta frecuencia (50-100 Hz o superior) (53). Su uso constituye un elemento más para el alivio del dolor, pudiendo ser combinado con tratamientos farmacológicos, sin embargo, la calidad de la evidencia de los estudios clínicos sobre esta terapia aún es relativamente baja (53). c. Estimulación nerviosa periférica (PNS) Este tipo de terapia actúa de forma similar a la estimulación medular. La diferencia radica en la colocación del electrodo, ya que éste debe ser colocado en la región próxima al nervio periférico afectado. Su mecanismo de acción y los parámetros de ajuste son similares a la estimulación medular (54). Su eficacia ha sido demostrada para patologías tales como cefalea en racimos, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia femorocutánea, entre otros (55,56). 2. Radiofrecuencia a. Radiofrecuencia convencional La radiofrecuencia es considerada como un procedimiento mínimamente invasivo para el tratamiento del dolor cuya técnica consiste en la introducción de una aguja a través de la piel que se coloca cercana a la localización de la zona afectada. Esta aguja va conectada a un generador de radiofrecuencia mediante el cual se aplica un 22 voltaje determinado que conlleva el aumento de temperatura en la zona de aplicación de la aguja. La finalidad de esta terapia es la destrucción tisular, y es conocida como radiofrecuencia convencional (57). Una de sus grandes indicaciones es la neurolisis del ganglio de Gasser para la neuralgia del trigémino (58). b. Radiofrecuencia pulsada La radiofrecuencia pulsada es prácticamente similar a la convencional, sin embargo, su gran diferencia es que no tiene carácter destructivo en los tejidos. El generador de corriente realiza una actividad mediante pulsos cíclicos, por lo que la temperatura alrededor de la punta de la aguja no aumenta por encima de un nivel que pueda lesionar (42º). No existe un criterio único para definir la influencia de la radiofrecuencia pulsada en las estructuras nerviosas. Aunque su uso comienza a ser habitual para el manejo del dolor neuropático siendo una alternativa eficaz en la neuralgia postherpética, no queda del todo claro los beneficios reales en otros tipos de patología por dolor neuropático (58,59). Centrándonos en el tratamiento no farmacológico de la neuropatía diabética, existen más terapias utilizadas en la literatura científica como son la terapia magnética (60–63), acupuntura (64–66), u otras terapias de estimulación nerviosa como PENS (Percutaneous electrical nerve stimulation) (67) o FREMS (Frequencymodulated electromagnetic neural stimulation) (68). Todas estas terapias tienen escasos ensayos clínicos aleatorizados publicados, y las principales revisiones y guías de recomendación de tratamiento para la NDD les otorgan un nivel bajo de recomendación o incluso ni las mencionan (13,14,16,30,35,48,69). Escalas y cuestionarios de medición del dolor A la hora de hablar del dolor es inevitable hablar también sobre su valoración, y dicha valoración la hacemos mediante el uso de cuestionarios o escalas. A lo largo de la literatura científica existen multitud de estudios sobre el dolor que obtienen 23 sus resultados a través del uso de escalas, sin embargo no existe un criterio único a la hora de la elección de una determinada escala o cuestionario, y también hay que tener en cuenta su nivel de validez. De las escalas y cuestionarios más utilizados y revisados en estudios de diferentes ámbitos podemos destacar los siguientes: 1. Escalas numéricas Es uno de los métodos mas comunes a la hora de realizar una valoración del dolor. Para el paciente se trata de un elemento de valoración bastante sencillo en el cual debe determinar en una escala de 0 a 10 o de 0 a 100 el nivel mínimo y máximo de dolor que percibe (70). 2. Escala análoga visual (EVA) Al igual que con la escala numérica, se trata de un método de valoración sencillo de usar y de entender por parte del paciente. La escala EVA se basa en una línea dibujada en la que aparece en un extremo el 0 y en el otro extremo aparece el 10, siendo 0 la inexistencia de dolor y 10 el peor dolor imaginable (Figura 2). El paciente tiene que señalar su nivel de dolor a lo largo de esa línea (70). Figura 2: Escala EVA No dolor Dolor insoportable 24 3. Escala de imágenes faciales Esta escala es de gran utilidad en pacientes pediátricos o personas con déficit intelectual (Figura 3). Se trata de una escala donde aparecen 6 caras que expresan de forma progresiva desde una cara llorosa a una cara de felicidad (71,72). Figura 3: Escala de imágenes faciales (73) 4. McGill Pain Questionaire (MPQ) Uno de los más famosos y utilizados sistemas de evaluación multidimensional del dolor, creado en 1975 por el Dr. Ronald Melzack. Este instrumento de medida se basa en 4 subclases que son sensorial, afectiva, evaluativa y miscelánea del dolor, además de respuestas al Pain Rating Index (PRI), que contiene 78 descriptores del dolor y 20 subclases a su vez, y una escala de intensidad del dolor de 5 puntos (Present Pain Intensity (PPI)). Cuanto más alta sea la puntuación obtenida en MPQ, más alto será el nivel de dolor del paciente (74). También existe una versión corta de esta escala denominada SF-MPQ (75) (Figura 4). Sin dolor Muchísimo Dolor 25 Figura 4: SF McGill Pain Questionnaire (75) 5. Brief Pain Inventory (BPI) Esta escala es uno de los instrumentos de medida multidimensional del dolor más usados hoy en día, proporcionando una percepción rápida de la intensidad del dolor así como interfiere este dolor en la funcionalidad del paciente. Originariamente se utilizaba solo en pacientes que presentaban un dolor de tipo 26 oncológico, sin embargo, su uso con el paso de los años ha sido validado para dolores crónicos no malignos entre otras patologías (76). Este instrumento permite a los pacientes valorar la intensidad del dolor en función de si es peor, si es menor, dolor de media e intensidad actual, además de siete dominios de funcionamiento como son la actividad general, estado de ánimo, la capacidad para caminar, el trabajo habitual, las relaciones con otras personas, el sueño, y el disfrute de la vida, todo ello reflejado en una escala de 0 a 10 (77,78). De esta escala también cabe destacar la existencia de una versión más acotada denominada SF-BPI, la cual se usa con más frecuencia en investigaciones y aspectos clínicos, y estando validada en pacientes españoles con dolor de etiología no oncológica (79). Además de estos 5 cuestionarios o escalas descritas anteriormente, también se encuentran descritas otras que tienen como finalidad la valoración del dolor de tipo neuropático. Entre las mas destacadas se encuentran las siguientes: 1. Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ) Esta herramienta creada por Krause y Backonja en 2003 consiste en un cuestionario de 12 ítems, donde los diez primeros están relacionados con la percepción del dolor y los otros dos con las situaciones que causan un cambio en dicho dolor. Estos 12 ítems se valoran en escalas de 0 a 100, y las puntuaciones obtenidas son multiplicadas por unos coeficientes predeterminados. Tras el cálculo de la operación se predice que valores inferiores a 0 tendrán un dolor no neuropático, y valores iguales o superiores a 0 tendrán un dolor neuropático (80). 2. ID-PAIN Se trata de un cuestionario breve autoadministrable creado por Portenoy en 2006 (81). Se componen de 3 apartados: 27  Apartado 1: consta de dos preguntas relacionadas con la presencia de dolor, y si este está presente en cabeza o en forma de migraña.  Apartado 2: muestra una imagen corporal donde el paciente debe señalar la localización del dolor.  Apartado 3: consta de 6 preguntas relacionadas con las características del dolor en la última semana. Para evaluar los resultados se valora solo el apartado 3, donde una respuesta afirmativa en las 5 primeras preguntas otorga 1 punto por cada una y negativa 0 puntos, y una respuesta positiva en la 6 pregunta otorga -1 punto. Puntuaciones totales entre -1 y 5 sugieren la presencia de componente neuropático (Anexo 1). Este tipo de cuestionario tiene una adaptación y validación al castellano por parte de Rafael Gálvez y colaboradores en 2008 (82). 3. Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4) El cuestionario DN4 fue creado por Bouhassira y colaboradores en 2005 (83). Está compuesto por un total de 10 ítems divididos en 4 secciones, donde los 7 primeros corresponden a preguntas relacionadas con las características del dolor y los 3 restantes con un examen neurológico de la zona dolorosa. Las respuestas afirmativas son puntuadas con 1 punto y las negativas con 0 puntos, por lo que la máxima puntuación es 10 y la mínima es 0. Para considerar la presencia de dolor neuropático se debe obtener una puntuación igual o superior a 4 puntos (Anexo 2). Al igual que en el cuestionario ID-Pain, existe una versión española validada realizada por Concepción Pérez y colaboradores en 2007 (84). 4. Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs (LANSS) La escala LANSS fue la primera herramienta desarrollada para la valoración del dolor neuropático, en concreto fue creada por Bennett en 2001 (85). Esta escala, 28 realizada por un entrevistador entrenado para ello, consta de ítems agrupados en dos secciones (Anexo 3). En la primera sección se realizan cinco preguntas relacionadas con las características propias del dolor neuropático, otorgándose 0 puntos en caso de ausencia de manifestación, y de 1 a 5 puntos según cada ítem si existe dicha sintomatología. En la segunda sección se realiza un análisis sensorial mediante dos preguntas para las cuales se utilizan instrumentos como una torunda de algodón y una aguja. En caso de no obtenerse respuesta a la estimulación mediante estos instrumentos se obtendrá una puntuación de 0, y en caso positivo se obtendrán 5 y 3 puntos respectivamente. Una puntuación total igual o superior a 12 indica la presencia de mecanismos neuropáticos que contribuyen al dolor del paciente. Para esta escala también existe una versión validada al español a cargo de Concepción Pérez y colaboradores en 2006 (86). 5. painDETECT PainDETECT es un cuestionario auto-administrado desarrollado para detectar de forma rápida la presencia de un componente neuropático del dolor. Este cuestionario fue por primera vez desarrollado y validado en alemán por Freynhagen y colaboradores en 2005 (87). Esta escala consta de 4 bloques diferenciados (Anexo 4):  Bloque 1: contiene 3 ítems relacionados con la intensidad de dolor actual y en las últimas 4 semanas. Se valora la intensidad mediante una escala Likert de 11 puntos donde 0 es “no dolor” y 10 es “máximo dolor”.  Bloque 2: se representan 4 gráficas que describen el curso del dolor. Las puntuaciones van desde -1 a + 1 según el ítem seleccionado. 29  Bloque 3: el tercer bloque representa un mapa sensorial caracterizado por una figura humana en posición frontal y de espaldas. En ella se le pide al paciente que dibuje donde localiza el dolor, si existen la presencia de irradiación, y en ese caso que dibuje también hacia donde se le irradia. En el caso que la respuesta acerca de la irradiación sea positiva se sumaran dos puntos.  Bloque 4: consta de 7 ítems relacionados con las características del dolor y sus factores asociados. Se valora mediante escala Likert de 6 puntos donde 0 es “nunca” y 5 es “muy intenso” La puntuación total de esta escala oscila entre el 0 y los 35 puntos, interpretándose el resultado de la siguiente manera:  Puntuación de 0 a 12: poca probabilidad de componente neuropático (<15%).  Puntuación de 12 a 18: resultado ambiguo, aunque puede existir componente neuropático.  Puntuación de 18 a 35: alta probabilidad de presencia de componente neuropático (>90%). Al igual que en escalas anteriores, existe una versión validada al español por José de Andrés y colaboradores en 2012 (88). Además de las escalas existentes y analizadas anteriormente, existe también una herramienta para la detección del dolor neuropático localizado llamada “Screening Tool”, facilitada por la Sociedad Española del Dolor (89). Esta herramienta permite confirmar la existencia del dolor neuropático localizado mediante 4 ítems relacionados con el principal motivo de consulta y apartados relacionados con la anamnesis, anatomía, pruebas sensoriales y extensión de la zona dolorosa. A través de las respuestas de los diferentes apartados se comprueba mediante un algoritmo la presencia de dolor neuropático localizado. 36 ER: Extended Release QD: dosis única diaria BID: dos dosis al día TID: tres dosis al día PNP: Peripheral Neuropathic Pain SC: Subcutáneo Tabla 3: Recomendaciones basadas en la clasificación GRADE (30)  Guía clínica NICE: se trata de una guía clínica elaborada por National Institute for Health and Care Excellence (en adelante NICE) sobre tratamiento farmacológico del dolor neuropático para personal no especialista en dolor (140). Esta guía recoge 115 estudios sobre dolor neuropático, de los cuales 11 tienen un origen central, 16 un origen mixto y 88 un origen periférico. Las recomendaciones otorgadas para este último, donde se encuentra la NDD, serían las siguientes: o Como tratamiento inicial elegir entre los fármacos amitriptilina, duloxetina, gabapentina o pregabalina. o Si uno de los tratamientos iniciales elegidos no funciona o no es bien tolerado, utilizar otro de los mencionados anteriormente, cambiándolo a su vez si sigue sin funcionar el elegido. o Considerar el uso de tramadol sólo en los casos agudos donde sea necesaria analgesia de rescate. o Considerar la capsaicina tópica en forma de crema como tratamiento en dolor neuropático periférico localizado en pacientes que no deseen o no toleren fármacos orales.  Guía EFNS: se trata de una guía elaborada por la European Federation of Neurological Societies que recoge un total de 64 ensayos clínicos aleatorizados controlados sobre fármacos vs placebo o comparaciones. En esta guía se incluye un apartado para polineuropatías dolorosas tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos cuyas recomendaciones se pueden observar en la tabla 4 (13): 37 Etiología Nivel A para eficacia Nivel B para eficacia Nivel C para eficacia Nivel A/B para ineficacia o resultados discrepantes Recomenda ciones de primera línea Recomendaciones de segunda y tercera línea Neuropatía diabética dolorosa Duloxetina Gabapentinamorfina TCA Agonistas de nicotina Derivados del nitrato Oxicodona Pregabalina Tramadol solo o tramadol + paracetamol Venlafaxina ER Toxina botulínica Dextrometorfano Gabapentina/venlafaxina Levodopa Carbamacepina Fenitoína Crema de capsaicina Lacosamida Lamotrigina Memantine Mexiletina Antagonistas NK1 Oxcarbacepina IRSS Clonidina tópica Topiramato Valproato Zonisamida Duloxetina Pregabalina Gabapentina TCA Venlafaxina ER Opioides Tramadol Tabla 4: Clasificación de la evidencia según el fármaco en dolor neuropático de origen diabético (13).  Revisión AAN: se trata de una revisión sistemática sobre los tratamientos para la NDD realizada por la American Academy of Neurology (en adelante AAN), the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, y the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation (48). Se trata de la única revisión que incluye terapias no farmacológicas para el tratamiento de la NDD. En la tabla 5 se puede ver el nivel de recomendación de las diferentes terapias analizadas en la revisión: Fármaco recomendado y dosis No recomendado Nivel A Pregabalina 300-600 mg/día Nivel B Gabapentina 900-3600 mg/día Valproato sódico 500-1200 mg/día Venlafaxina 75-225 mg/día Duloxetina 60-120 mg/día Amitriptilina 25-100 mg/día Dextrometorfano 400 mg/día Sulfato de morfina, dosificado hasta 120 Oxcarbacepina Lamotrigina Lacosamida Clonidina Pentoxifilina Mexiletina Magnetoterapia 38 mg/día Tramadol 210 mg/día Oxicodona 37 mg (media), 120 mg (máximo) Capsaicina 0,075% QID Spray de dinitrato de isosorbida Estimulación eléctrica, estimulación nerviosa percutánea, x 3-4 semanas Laserterapia a baja intensidad Reiki Tabla 5: Resumen de recomendaciones según AAN (48)  Guía de práctica clínica AACE: realizada por American Association Of Clinical Endocrinologists (en adelante AACE) y American College Of Endocrinology, esta guía de práctica clínica surge para desarrollar un plan de cuidados para la comprensión de la DM (69). En ella se hace referencia al manejo de la NDD en su pregunta número 11: ¿Cómo se diagnostica y se trata la neuropatía en los pacientes con DM?. A esta pregunta la AACE responde lo siguiente: o Antidepresivos tricíclicos, anticonvulsionantes e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina deben ser considerados para el tratamiento de la NDD, con un grado de recomendación A y un nivel 2 de evidencia.  Recomendaciones ADA: se trata de un documento creado por la American Diabetes Association (en adelante ADA) sobre aspectos como la prevención, diagnostico evaluación y tratamiento, entre otros, de neuropatías diabéticas, fundamentalmente polineuropatía simétrica distal y neuropatía cardiovascular autónoma (14). En concreto, en el apartado de tratamiento del dolor, la ADA realiza las siguientes recomendaciones: o Considerar la pregabalina o duloxetina como tratamiento inicial de los síntomas del dolor neuropático en DM. Grado de recomendación A. 39 o Gabapentina también puede ser usado como tratamiento inicial, teniendo en cuenta el estatus socio-económico del paciente, comorbilidades y potenciales interacciones farmacológicas. Grado de recomendación B. o Aunque su uso no está aprobado por la Food and Drug Administration (en adelante FDA), los antidepresivos tricíclicos son efectivos en el dolor neuropático en DM pero deben ser usados con precaución por alto riesgo de efectos adversos serios. Grado de recomendación B. o Debido al alto riesgo de adicción y otras complicaciones, los opioides, incluidos tapentadol y tramadol, no se recomiendan como tratamientos de primera ni segunda línea para el dolor en pacientes con polineuropatía simétrica distal. Además de todas las terapias vistas anteriormente cabe destacar otro tipo de terapia que, a pesar de no ser realizada ni manejada por los profesionales de la podología sino por facultativos anestesistas y/o neurocirujanos y personal de enfermería, constituye un cuerpo de conocimientos interesante para el podólogo ya que se trata de una terapia cuyo uso está aumentando notablemente en los últimos años. Esta terapia es la neuroestimulación, descrita en apartados anteriores, cuya evidencia como tratamiento de la NDD se inicia con el estudio de Tesfaye y colaboradores en 1996 donde se aplica en 10 pacientes no respondedores a tratamiento convencional para la NDD, donde 8 de los cuales refieren un alivio significativo del dolor tras el implante del neuroestimulador (141). A raíz de este estudio han sido diversos los artículos que analizan esta terapia en la NDD, sobre todo en los últimos años, y en algunos de ellos se evidencia el uso de diferentes tipos de estimulación que mejoren el alivio del dolor del paciente (52,142–147). Una vez conocida la patología de estudio y los tratamientos existentes se procederá a revisar, mediante meta-análisis, la efectividad de algunos de los tratamientos mencionados anteriormente, con el fin de contribuir a la actualización y aumento de conocimientos sobre la NDD que puedan servir de 40 ayuda a los profesionales sanitarios en la toma de decisiones para tratar a los pacientes afectados por esta enfermedad. 41 OBJETIVOS El propósito del estudio fue analizar mediante meta-análisis las alternativas terapéuticas existentes para el tratamiento de la NDD, para lo cual se marcaron los siguientes objetivos: Objetivo general  Determinar cuáles son las terapias más efectivas para el tratamiento de la NDD. Objetivos secundarios  Determinar las líneas de tratamiento según los resultados obtenidos.  Analizar las revisiones más importantes existentes para el tratamiento de la NDD.  Comprobar si existe evidencia sobre tratamientos para la NDD mediante terapias combinadas. 42 43 MATERIAL Y MÉTODO Pregunta de investigación (PICO) La base de nuestro estudio es dar resolución a la pregunta de investigación: ¿cuál de los tratamientos farmacológicos orales, tópicos y físicos es el más efectivo para el alivio del dolor producido por la neuropatía diabética?. Para ayudar en la elaboración de esta pregunta y conseguir enfocar más el objeto de estudio es de gran utilidad la herramienta PICO. El acrónimo PICO corresponde a los siguientes ítems:  P: Participantes  I: Intervenciones  C: Comparaciones  O: Outcome (resultados) La adaptación de la pregunta PICO a la pregunta de investigación del estudio muestra las siguientes características que se observan en la tabla 6: P Participantes Personas con neuropatía diabética dolorosa I Intervenciones Tratamiento del dolor mediante terapias farmacológicas orales, tópicas o físicas únicas C Comparaciones Grupo control (placebo) O Resultados Nivel de dolor Tabla 6: Pregunta PICO del estudio Diseño de investigación Se trata de un estudio tipo revisión sistemática con meta-análisis. El meta-análisis consiste en el análisis estadístico del conjunto de resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos sobre una misma cuestión, con la finalidad de 44 evaluarlos de manera conjunta (148). Este meta-análisis ha sido realizado con forme a las normas incluidas en la declaración PRISMA (149). Este estudio fue llevado a cabo en el Departamento de Podología, dentro de la Facultad de Enfermería, Fisioterapia y Podología de la Universidad de Sevilla, en el periodo comprendido entre Octubre 2014 a Noviembre 2017. Criterios de inclusión y exclusión Para la selección de los estudios clínicos del meta-análisis, en primer lugar se siguieron una serie de criterios de inclusión y exclusión a fin de garantizar una correcta homogeneidad en la obtención de datos de dichos estudios. Estos criterios se desglosan a continuación siguiendo una estructura similar a la herramienta PICO anteriormente descrita: 1. Criterios de inclusión: a) Tipos de estudio  Se incluyeron en la búsqueda ensayos clínicos aleatorizados (en adelante ECA). b) Tipos de participantes  Se incluyeron estudios en los que los participantes presentaran como patología principal neuropatía diabética dolorosa (denominado también como dolor neuropático en paciente con DM).  Los pacientes a incluir son mayores de edad, indiferentemente del sexo, con indiferencia del tiempo de evolución del dolor neuropático. c) Tipos de intervención  Todos aquellos estudios en los que el tratamiento para la neuropatía diabética dolorosa fuera de tipo farmacológico oral, tópica o terapia física frente a grupo control. 45 d) Tipos de comparaciones  Se incluyeron exclusivamente estudios que tuvieran como comparación un grupo control (placebo). e) Tipos de resultados  Se incluyeron los estudios cuyos resultados midieran el nivel de dolor mediante escalas validadas. 2. Criterios de exclusión a) Tipos de estudio  Se excluyeron todos los estudios cuya calidad metodológica no fuera adecuada tras la valoración mediante escala JADAD.  Se excluyeron los estudios que no proporcionaban los suficientes datos estadísticos que posibilitaran la realización del meta-análisis. b) Tipos de participantes  Los participantes menores de edad, sin historia de diabetes ni dolor neuropático provocado por dicha patología, fueron excluidos del meta-análisis. c) Tipos de intervención  Los estudios cuya intervención consistió en la aplicación de terapias cuyo uso no está acreditado o evidenciado como válido para la patología que describimos en al menos uno de los organismos oficiales principales (véase Food and Drug Administration (FDA), European Medicine Agency (EMA), Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS)), o en alguna de las revisiones más destacadas realizadas por sociedades científicas, y aquellos que utilizaban terapias combinadas fueron excluidos. 52 En estos casos, cuando hablamos de sesgos, según el manual Cochrane podemos evaluar principalmente hasta 6 tipos de sesgos diferentes: a. Sesgo de selección: hace referencia a la existencia o no de aleatorización en los grupos estudiados, así como en la existencia de la generación de la secuencia de las intervenciones a realizar. También hace referencia al proceso de ocultación de la secuencia por parte del personal que participa en este proceso inicial de reclutamiento. b. Sesgo de realización: hace referencia a la presencia de cegamiento por parte de los participantes y personal del estudio en las intervenciones realizadas. c. Sesgo de detección: hace referencia al proceso de cegamiento de los evaluadores para evitar el conocimiento de la intervención que se había aplicado. d. Sesgo de desgaste: hace referencia a situaciones en las que los datos sobre los resultados obtenidos no están disponibles debido al abandono del estudio por parte del participante o a la existencia de datos incompletos. e. Sesgo de notificación: hace referencia a la existencia de datos publicados selectivamente, evitando publicar los datos con menor valor significativo. Comúnmente es también conocido como “sesgo de publicación dentro del estudio”. f. Otros sesgos: hace referencia a fuentes de sesgos relevantes en ciertas ocasiones y que se pueden encontrar en algunos tipos de estudios determinados, como pueden ser por ejemplo intervenciones mezcladas entre grupo experimental y grupo control en el caso de combinar fármacos entre los participantes. Para el análisis de riesgo de sesgo de los estudios incluidos se utilizó una herramienta informática proporcionada por Cochrane llamada Review Manager (RevMan). En concreto se utilizó la versión RevMan 5.3, en la cual se introdujo manualmente todos los datos de los estudios a incluir en el meta-análisis para su 53 posterior análisis de sesgos dentro de la aplicación y la elaboración final de las diferentes tablas de resumen. En dichas tablas los datos obtenidos en función del tipo de sesgo analizado aparecen en tres colores diferentes que determinan lo siguiente:  Color verde: riesgo bajo de sesgo.  Color amarillo: riesgo de sesgo no determinado.  Color rojo: riesgo alto de sesgo. Las tablas generadas por esta herramienta informática corresponden a dos tipos: 1- Gráfico del Riesgo de Sesgo: ilustra la proporción de estudios con cada una de sus evaluaciones (Bajo riesgo, Alto riesgo, Riesgo poco claro) 2- Resumen del Riesgo de Sesgo: analiza las evaluaciones individualizadas por cada artículo incluido. Análisis estadístico de los resultados obtenidos Los datos estadísticos fueron analizados a través del software SSPS 25.0 detallándose para el análisis descriptivo la muestra total atendiendo a edad, duración de DM, duración de neuropatía, dolor principio y dolor final. Las variables numéricas (cuantitativas) se resumieron con medias y desviaciones típicas, o en caso de distribuciones asimétricas, mediante medianas y percentiles (P25 y P75). Se realizaron pruebas no paramétricas para dos muestras independientes (U de Man-Withney) para comprobar la heterogeneidad de dos muestras ordinales, rechazándose la hipótesis nula (Ho) al obtenerse un valor de significación inferior a 0.05. Para el análisis e interpretación de los datos de los estudios seleccionados, se calculó el promedio de los resultados de dolor final, así como el tamaño del efecto de cada uno de los estudios, y medidas de tendencia central y de dispersión. La 54 desviación típica es el elemento estadístico que toma en cuenta ambos componentes, lo que permite ponderar adecuadamente el peso de cada estudio que ingresa en el meta-análisis, por ello, se considera como criterio de inclusión que tenga el valor medio y el de la desviación típica para el dolor final, tanto en el grupo experimental como en el grupo placebo. Se calculó el tamaño del efecto por cada uno de los artículos seleccionados, así como el tamaño del efecto global para cada uno de los tipos de tratamiento. La g de Hedges es una medida estandarizada del tamaño del efecto, que permite que se puedan comparar evaluaciones realizadas con distintas pruebas y escalas. Esta medida del tamaño del efecto no dice cuántas desviaciones típicas mide el efecto. La interpretación del tamaño del efecto se realiza de la siguiente forma:  g de Hedges 0-0,5: tamaño del efecto pequeño  g de Hedges 0,5 – 0,8: tamaño del efecto mediano  g de Hedges > 0.8: tamaño del efecto grande Se utilizó el gráfico forest plot para realizar la representación gráfica de los intervalos de confianza de los valores del tamaño del efecto. Se interpretó de tal forma que los valores positivos indican una mejoría del dolor. Todos aquellos intervalos de confianza que incluyan el cero, no se consideraron significativos en la mejoría del dolor. 55 RESULTADOS Proceso de selección de los estudios Como resultado del proceso de selección de los estudios, a continuación se muestra el diagrama de flujo correspondiente a los estudios finalmente incluidos (Figura 5), el cual ha sido basado en el diagrama de flujo proporcionado por la declaración PRISMA (149). Figura 5: Diagrama de flujo de los estudios incluidos 56 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos En las figuras 6 y 7 se muestran los resultados del análisis de la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el meta-análisis, concretamente se muestran el Gráfico del Riesgo de Sesgo y el Resumen del Riesgo de Sesgo respectivamente. En la figura 6 se aprecia el porcentaje, del total de los artículos incluidos, del riesgo de los diferentes tipos de sesgos, donde el mayor porcentaje de riesgo bajo de sesgo corresponde al sesgo de selección y al sesgo de notificación, y un porcentaje pequeño de alto riesgo de sesgo al cegamiento de participantes y personal. La figura 7 muestra el nivel de riesgo obtenido en cada uno de los sesgos analizados por cada artículo incluido de forma individualizada. Figura 6: Gráfico del riesgo de sesgo de los estudios incluidos Figura 7: Resumen del riesgo de sesgo de los estudios incluidos 57 Características principales de los estudios incluidos A continuación se presentan detalladamente, y organizado según tipo de terapia, las características de los estudios incluidos tras el proceso de selección, así como los datos necesarios para el análisis estadístico realizado. Estos datos fueron recogidos mediante tablas de recogida de datos cuyo formato se puede consultar en el anexo 6. Terapias farmacológicas  Eisenberg y colaboradores, 2001 (153): ECA unicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre lamotrigina a dosis máxima de 400 mg/día, de 6 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Goldstein y colaboradores, 2005 (154): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre duloxetina a dosis de 20, 60 y 120 mg/día, de 12 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Raskin y colaboradores, 2005 (155): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre duloxetina a dosis de 60 y 120 mg/día, de 12 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Richter y colaboradores, 2005 (156): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre pregabalina a dosis de 150 y 600 mg/día, de 6 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Donofrio y colaboradores, 2005 (157): Estudio abierto de extensión del ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control publicado por Raskin y colaboradores en 2004 (158), donde se muestran 58 los resultados totales de ambos estudios en los que se analiza el fármaco topiramato a dosis máxima de 600 mg/día durante un periodo total de 38 semanas. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 4.  Wernicke y colaboradores, 2006 (159): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre duloxetina a dosis de 60 y 120 mg/día, de 12 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Rauck y colaboradores, 2013 (160): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre pregabalina y gabapentina a dosis de 300 mg/día y 1200, 2400, 3600 mg/día respectivamente, de 20 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Niesters y colaboradores, 2014 (161): ECA unicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre tapentadol a dosis máxima de 500 mg/día, de 4 semanas de duración. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5. Terapias tópicas  Campbell y colaboradores, 2012 (162): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre clonidina 0,1%, de 12 semanas de duración. Los pacientes se aplican 3,9 mg de gel al día. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Kulkantrakorn y colaboradores, 2013 (163): ECA unicéntrico, grupos cruzados, doble ciego y con grupo control sobre capsaicina 0,025%, de 8 semanas de duración. Los pacientes se aplican dos dosis de gel 3 – 4 veces al día. Al ser un estudio de grupos cruzados se decide incluir en el meta-análisis solamente la primera fase del estudio, evitando el cruce de los grupos. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5. 59 Terapias físicas  Weintraub colaboradores, 2003 (62): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre magnetoterapia estática, de 4 meses de duración. La aplicación de la magnetoterapia estática se basó en la utilización de plantillas magnetizadas (en el caso del grupo placebo se utilizaron plantillas similares pero sin magnetizar) en el calzado de los pacientes durante el periodo completo del estudio. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5.  Weintraub y colaboradores, 2009 (61): ECA multicéntrico, doble ciego y con grupo control sobre magnetoterapia pulsada, de 3 meses de duración. La aplicación de la magnetoterapia pulsada se realiza mediante sesiones divididas de 10 a 30 minutos (máximo 2 horas diarias) en los pies durante el periodo completo del estudio. Según escala JADAD se obtiene una puntuación de 5. Todos los datos necesarios para el análisis estadístico obtenidos de los artículos se incluyeron en las tablas de recogida de datos, cuyo resultado se muestra en las tablas 8, 9 y 10. 60 TERAPIAS FARMACOLÓGICAS ORALES ESTUDIO TRATAMIENTO N EDAD MEDIA (Años) HOMBRES MUJERES DURACIÓN DIABETES (Años) DURACIÓN NEUROPATÍA (Años) DOLOR INICIAL DOLOR FINAL JADAD GABAPENTINA Rauck 2013 1200 mg/día 62 57.5 (10.32) 34 28 - - 6.64 (1.47) 4.09 (2.535) 5 2400 mg/día 56 60.8 (8.97) 37 19 - - 6.26 (1.22) 4.36 (2.049) 3600 mg/día 116 57.5 (9.87) 71 45 - - 6.48 (1.43) 3.94 (2.423) Placebo 120 60.1 (10.63) 73 47 - - 6.49 (1.26) 4.4 (2.069) TOTAL 354 58.7 (10.20) 215 139 - - - - PREGABALINA Rauck 2013 300 mg/día 66 57.7 (10.59) 34 32 - - 6.51 (1.27) 4.85 (1.833) 5 Placebo 120 60.1 (10.63) 73 47 - - 6.49 (1.26) 4.4 (2.069) TOTAL 186 58.7 (10.20) 107 79 - - - - 61 ESTUDIO TRATAMIENTO N EDAD MEDIA (Años) HOMBRES MUJERES DURACIÓN DIABETES (Años) DURACIÓN NEUROPATÍA (Años) DOLOR INICIAL DOLOR FINAL JADAD PREGABALINA Richter 2005 150 mg/día 79 56.3 +/- 9.4 57 22 8.2 +/- 9.1 - 6.5 +/- 1.3 4.9 +/- 2.2 5 600 mg/día 82 57.8 +/- 9.5 46 36 9.3 +/- 8.8 - 6.7 +/- 1.7 4.3 +/- 2.7 Placebo 85 57.1 +/- 10.3 46 39 10.6 +/- 8.3 - 6.9 +/- 1.6 5.8 +/- 2.2 TOTAL 246 57.06 149 97 - - - - DULOXETINA Raskin 2005 60 mg/día 116 58.3 (10.9) 48 68 14.6 (8.9) 4.5 (4.4) 5.5 (1.1) 3.0 (0.18) 5 120 mg/día 116 59.0 (9.6) 61 55 13.9 (9.7) 4.5 (4.6) 5.7 (1.3) 3.23 (0.18) Placebo 116 59.2 (9.8) 53 63 12.8 (8.6) 4.0 (3.5) 5.5 (1.3) 3.9 (0.18) TOTAL 348 58.8 (10.1) 162 186 13.8 (9.1) 4.3 (4.2) - - 68 75 60,5000 6,5000 4,1000 13,000 4,4000 Placebo N Válido 1100 1117 1117 860 553 Perdidos 17 0 0 257 564 Media 59,9586 6,1018 4,3467 10,266 3,6438 Desviación estándar 1,66011 ,48312 ,55248 2,4917 ,59710 Mínimo 57,10 5,00 3,46 4,0 2,90 Máximo 64,00 6,90 5,80 12,8 6,50 Percen tiles 25 59,1000 5,8000 3,9000 9,600 3,2000 50 60,1000 5,9000 4,4000 11,100 3,5000 75 60,6000 6,4900 4,5100 11,600 4,0000 Tabla 13: Análisis descriptivo de los estadísticos resultantes por cada variable Tras la realización de la prueba estadística U de Mann-Whitney para muestras independientes para el análisis de las hipótesis del estudio de investigación se obtienen los siguientes resultados reflejados en las figuras 8, 9, 10 y 11. En ellos se analizan las variables del estudio (dolor principio, dolor final, edad, duración diabetes y duración neuropatía) de forma global y por cada tipo de terapia. En el contraste de hipótesis de resultados estadísticos globales se rechazan todas las hipótesis nulas, es decir, la distribución de las variables son diferentes entre las categorías de grupo. En cuanto al contraste de hipótesis para las terapias orales, se acepta la hipótesis nula en la variable dolor principio, por lo que se entiende que en términos estadísticos el dolor principio en los grupos placebo y experimental es semejante. En el resto de variables se rechaza, por lo que su distribución es diferente en ambos grupos. Para las terapias físicas se acepta la hipótesis nula en la variable edad, entendiéndose por ello que la edad de los individuos de cada grupo es similar. En el resto de variables se rechaza salvo en la duración de neuropatía o dolor neuropático, que es inviable calcular mediante métodos estadísticos. En el contraste de hipótesis para las terapias tópicas los resultados son semejantes a los globales, por lo que se rechazan todas las hipótesis nulas y se determina que los datos de todas las variables son diferentes en los grupos estudiados. 69 Figura 8: Contraste de hipótesis de resultados globales Figura 9: Contraste de hipótesis de terapias orales 70 Figura 10: Contraste de hipótesis de terapias físicas Figura 11: Contraste de hipótesis de terapias tópicas 71 Resultados meta-analíticos Realizado el análisis estadístico para obtener el valor de la g de Hedges, en las tablas 14, 15 y 16 se muestran los resultados del mismo mediante el límite superior e inferior, p valor y el tamaño del efecto. DOLOR FINAL Hedges Límite Inferior Límite superior p-valor Tamaño del efecto GABAPENTINA 1200 mg/día Rauck 2012 0,138 -0,188 0,463 ns Sin efecto GABAPENTINA 2400 mg/día Rauck 2012 0,019 -0,286 0,324 ns Sin efecto GABAPENTINA 3600 mg/día Rauck 2012 0,204 -0,083 0,491 ns Sin efecto PREGABALINA Rauck 2012 -0,225 -0,511 0,060 ns Sin efecto PREGABALINA 150 mg/día Richter 2005 0,407 0,070 0,744 <0,05 Pequeño PREGABALINA 600 mg/día Richter 2005 0,607 0,235 0,980 <0,05 Mediano DULOXETINA 60 mg/día Raskin 2005 4,984 4,961 5,007 <0,05 Grande DULOXETINA 120 mg/día Raskin 2005 3,710 3,687 3,733 <0,05 Grande DULOXETINA 20 mg/día Goldstein 2004 1,622 1,594 1,650 <0,05 Grande DULOXETINA 60 mg/día Goldstein 2004 3,534 3,505 3,562 <0,05 Grande DULOXETINA 120 mg/día Goldstein 2004 5,448 5,419 5,477 <0,05 Grande DULOXETINA 60 mg/día Wernicke 2006 5,007 4,977 5,036 <0,05 Grande DULOXETINA 120 mg/día Wernicke 2006 4,983 4,952 5,013 <0,05 Grande TOPIRAMATO Donofrio 2005 0,271 -0,109 0,650 ns Sin efecto TAPENTADOL Niesters 2013 1,333 1,072 1,594 <0,05 Grande LAMOTRIGINA Eisenberg 2001 10,837 10,811 10,864 <0,05 Grande Tratamiento oral 1,251 1,227 1,275 <0,05 Grande ns: No significativo, p-valor>0,05 Tabla 14: Análisis de g de Hedges en terapias orales 72 DOLOR FINAL Hedges Límite Inferior Límite superior p-valor Tamaño del efecto MAGNETOTERAPIA Weintraub 2009 Magnetoterapia pulsada 0,031 -0,333 0,394 ns Sin efecto MAGNETOTERAPIA Weintraub 2003 Magnetoterapia estática 0,073 -0,262 0,407 ns Sin efecto Tratamiento Físico 0,052 -0,194 0,299 ns Sin efecto ns: No significativo, p-valor>0,05 Tabla 15: Análisis de g de Hedges en terapias físicas DOLOR FINAL Hedges Límite Inferior Límite superior p-valor Tamaño del efecto CAPSAICINA Kulkantrakorn 2013 0,221 -0,639 1,082 ns Sin efecto CLONIDINA Campbell 2012 0,242 -0,058 0,543 ns Sin efecto Tratamiento tópico 0,238 -0,047 0,524 ns Sin efecto ns: No significativo, p-valor>0,05 Tabla 16: Análisis de g de Hedges en terapias tópicas Para la interpretación de los resultados se realiza representación gráfica mediante Forest Plot (Figura 11). Los valores positivos corresponden a los resultados a favor de la intervención y los resultados negativos a favor del control, siendo el 0 el punto nulo. Las líneas rojas corresponden al intervalo de confianza y su punto central a la media. Aquellos resultados cuyo intervalo de confianza crucen el 0 o punto nulo, se consideran como no significativos para el estudio. En la figura 11 las terapias físicas y tópicas no son significativas al cruzar el punto nulo, sin embargo, existen estudios dentro de las terapias farmacológicas orales que sí son significativas al existir una diferencia significativa a favor de la intervención. 73 Figura 11: Forest Plot de los resultados obtenidos 74 75 DISCUSIÓN La finalidad de este estudio fue analizar, a modo de meta-análisis, las diferentes alternativas terapéuticas existentes para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, con el fin principal de determinar cuales de ellas son las más efectivas en cuanto a alivio del dolor se refiere. Según los resultados analizados previamente nos encontramos con que, en términos estadísticos, las terapias físicas y tópicas analizadas no son significativas como para argumentar su uso, mientras que determinados tratamientos farmacológicos sí lo son. Una vez terminado el análisis estadístico y la redacción de los resultados nos encontramos en disposición de poder valorar realmente los apartados principales de esta tesis y el fundamento de la realización del meta-análisis. Todos estos tratamientos que analizaremos a continuación vienen determinados por los objetivos marcados al principio del proceso, cuya finalidad es la consecución de los mismos. A continuación se abordará la discusión a través de los resultados obtenidos mediante dos vertientes, considerándose por clase de terapia (ya sea física, tópica u oral) o por tipo de agente terapéutico. Todo este análisis se realizará en base al meta-análisis obtenido, la evidencia científica existente en la literatura, y la aplicabilidad de dichos tratamientos en el ámbito de las ciencias de la salud, teniendo siempre en cuenta que la finalidad de este estudio es determinar qué tipo de tratamiento es más efectivo para la neuropatía diabética dolorosa. Tras este análisis se desarrollarán diversos algoritmos de tratamientos que ayuden a los profesionales sanitarios en la toma de decisiones ante pacientes que presenten dicha patología. Por ello, se procede al análisis a modo de discusión del estudio realizado, dividido en dos secciones: 76 Análisis por clase de terapia Se analizan 3 clases de terapias como son las terapias farmacológicas orales, las terapias físicas y las terapias tópicas. De todos los artículos incluidos en ellas, y según los resultados obtenidos, determinamos que las terapias farmacológicas orales son las terapias realmente efectivas para el tratamiento de la NDD. Esta determinación coincide plenamente con las diversas guías de tratamiento y consensos existentes en la literatura científica como son NeuPSIG, NICE, EFNS, ADA, AAN, y AACE (13,14,30,48,69,140), en las que los mayores niveles de evidencia o las primeras líneas de tratamiento corresponden a farmacoterapia oral. En este sentido, el meta-análisis realizado reafirma y coincide en la terapia farmacológica oral como base en el tratamiento de la NDD al obtenerse un tamaño del efecto grande de los resultados obtenidos de los estudios incluidos. Otros autores como Rosenborg y Watson realizaron una revisión sistemática de la literatura acerca de los tratamientos para la NDD donde encontraron como pilar básico el tratamiento farmacológico, considerando así mismo la posibilidad de combinar fármacos a la vez que otras terapias como son las terapias tópicas y físicas y terapias conductuales para conseguir aliviar de forma efectiva el dolor en estos pacientes (164). A su vez, Vinik y colaboradores realizaron una revisión donde analizan en profundidad todos los aspectos clínicos de las neuropatías diabéticas y determinan según su algoritmo realizado a las terapias farmacológicas como eje del tratamiento del dolor neuropático de origen diabético, coincidiendo a su vez con Rosenborg y Watson en la posibilidad de realizar combinaciones de fármacos u otras terapias para aumentar la efectividad en el alivio del dolor (165). Con respecto a las terapias físicas y tópicas analizadas en su conjunto, los resultados estadísticos obtenidos muestran que son terapias sin efecto. Estos resultados no se pueden interpretar como una inefectividad en términos clínicos, ya que a pesar del pequeño volumen de estudios que se han podido incluir, existen diversas guías de las mencionadas anteriormente que incluyen estos tratamientos en sus análisis. En concreto, según la AAN (48), la capsaicina crema en su formato a 0,075% obtiene un nivel de recomendación B, y según la guía NICE (140) se 77 recomienda su utilización en dolor neuropático localizado cuando el paciente no tolere tratamiento farmacológico oral. A pesar de todo ello, la realidad de estos tipos de terapias tópicas y físicas es, en primer lugar, la escasa evidencia científica para su uso, catalogándose su análisis para capsaicina crema y clonidina crema como inconcluso según NeupSIG (30) o incluso no recomendándose la magnetoterapia por parte de la AAN (48), y en segundo lugar la falta de más revisiones sobre estos tipos de terapias. Las pocas revisiones que se encuentran sobre estas terapias para el dolor neuropático periférico y/o diabético demuestran, al igual que nuestros resultados obtenidos, la ineficacia de estas terapias y la dificultad para poder argumentar su uso debido a que la mayoría de los estudios incluidos para su análisis en dichas revisiones se consideran de baja calidad al tener ciertos problemas metodológicos, ya sea por deficiencias en el diseño del estudio, tamaño muestral pequeño, alto riesgo de sesgos entre otras limitaciones (12,15,166,167). Además, revisiones sistemáticas consideradas de mayor calidad como son las revisiones sistemáticas de Cochrane Library realizadas para el análisis de la efectividad de las terapias TENS, capsaicina a baja concentración y clonidina tópica para el dolor neuropático concluye, de forma muy similar a las revisiones mencionadas anteriormente. En el caso de TENS y capsaicina a baja concentración no existen criterios razonables para indicar su efectividad en el dolor neuropático de cualquier tipo (53,168), y para la clonidina tópica se puede llegar a recomendar, bajo un nivel de evidencia limitado, su uso como segunda línea para la NDD cuando no exista la posibilidad de aplicar otros tratamientos con mayor evidencia (169). Análisis por tipo de agente terapéutico a) Gabapentina Los resultados estadísticos del análisis del artículo incluido sobre gabapentina a cargo de Rauck y colaboradores (160) a dosis estudiadas de 1200, 2400 y 3600 mg/día respectivamente muestran un estudio sin tamaño del efecto (p-valor > 0,05). Sin embargo, el análisis propio del estudio refleja una reducción del dolor (diferencia de valor entre dolor final y dolor inicial) a dosis de 1200 mg/día y 3600 84 donde puedan tener una estrecha vigilancia en cuanto a su uso y complicaciones se refiere. f) Lamotrigina Se incluye en el meta-análisis un artículo sobre lamotrigina a dosis máxima de 400 mg/día donde se obtiene, en términos estadísticos, un resultado relevante al obtener un tamaño del efecto grande. Sin embargo, al igual que ocurre de forma muy similar con el fármaco tapentadol, la AAN y la guía EFNS catalogan el análisis de este fármaco como inconcluso o con resultados discrepantes, siendo para la AAN un fármaco no recomendado. En cambio para la AECC seria un fármaco con grado de recomendación A por pertenecer al grupo de los anticonvulsionantes. También existe una revisión sistemática de Cochrane por Wiffen y colaboradores donde analizan este fármaco en el dolor neuropático crónico y la fibromialgia en adultos incluyendo 12 estudios, de los cuales 4 eran sobre NDD, y concluyendo según sus resultados que ninguno de los estudios incluidos aportó pruebas convincentes de la efectividad del fármaco para dolor neuropático crónico o fibromialgia a dosis diarias de 200 a 400 mg (186). A pesar de los resultados discrepantes en términos de eficacia entre nuestro estudio y los demás estudios comparados, nos encontramos con un fármaco cuyas indicaciones concretas están basadas en el tratamiento de la epilepsia y la prevención de episodios depresivos en adolescentes mayores de 18 años con trastorno bipolar (187), por lo que no se podría considerar su presencia como alternativa terapéutica para la NDD para los profesionales de la salud. g) Magnetoterapia Se analizan dos estudios sobre magnetoterapia, tanto pulsada como estática, catalogándose sin efecto el análisis estadístico realizado (p-valor > 0.05). Las terapias físicas en el tratamiento de la NDD, como es el caso de la magnetoterapia, tienen menor influencia en la literatura científica debido a la escasez de estudios relevantes, ausencia de sesgos o calidad metodológica. Es por ello que, salvo las 85 recomendaciones de AAN donde su uso no está recomendado, el resto de guías y revisiones analizadas no incluyen estas terapias en sus estudios. Otras revisiones concluyen que este tipo de terapia no es efectiva en la NDD, como son la de Stein y colaboradores donde analizan mediante revisión sistemática y meta-análisis terapias eléctricas y electromagnéticas, de las cuales 4 pertenecen a ECAs comparados con placebo sin obtenerse mejoría significativa en el dolor neuropático en pacientes diabéticos, y la de Pieber y colaboradores, que realizaron una revisión sobre electroterapia en la NDD obteniendo resultados no satisfactorios para el uso de magnetoterapia ante esta patología (15,166). En casi la totalidad de las revisiones analizadas, coincidiendo a su vez con los datos obtenidos mediante nuestro meta-análisis, mantienen la ineficacia en cuanto a alivio del dolor se refiere o la imposibilidad de recomendación para esta patología por la falta de mayor cantidad de estudios con buena calidad metodológica, con mejor diseño y con ausencias de sesgos importantes, argumentando así la necesidad de un mayor número de ECAs con rigor metodológico (15,61,62,166). Sin embargo, la escasez de efectos adversos de esta terapia unido a la capacitación del profesional de podología para el uso de terapias físicas en la practica clínica diaria, hace que la magnetoterapia pueda considerarse como una herramienta más para el tratamiento de la NDD, por la cual a su vez puedan desarrollarse estudios de investigación que avalen su eficacia en el ámbito podológico. h) Capsaicina A través del análisis estadístico realizado al artículo de capsaicina 0.025% incluido en el estudio se determina la ausencia de efecto según el estadístico g de Hedges. A pesar de los resultados obtenidos la capsaicina tópica en crema sí obtiene cierto grado de recomendación según NICE cuando el paciente no desee o tolere fármacos orales. Sin embargo, las revisiones de EFNS y AAN le otorgan un nivel de recomendación A/B y B respectivamente (en el caso de AAN se le otorga a la crema de capsaicina al 0.075%) por resultados discrepantes o ineficaces. En una revisión sistemática Cochrane realizada por Derry y Moore se analizaron 6 ECAs a doble ciego controlados por placebo por un periodo mínimo de 6 semanas utilizando 86 capsaicina a baja concentración (< 1%), llegando a la conclusión por parte de los autores que la capsaicina tópica a baja concentración carece de efecto significativo frente a otras cremas de tipo placebo, siendo esto debido a sesgos potenciales y tamaño muestral pequeño que tenían los estudios incluidos (44). Pese a todo ello, la capsaicina tópica en forma de crema es un fármaco con indicación específica para la NDD y autorizado por la AEMPS, cuyos efectos adversos posibles son fundamentalmente la hipersensibilidad y la sensación de quemazón, y que pese a los resultados obtenidos en nuestro estudio, puede formar parte de las alternativas terapéuticas de los profesionales de la salud, y del profesional de podología en concreto, a la hora de abordar clínicamente a un paciente con NDD (188). i) Clonidina Según los resultados del meta-análisis realizado nos encontramos con el fármaco clonidina crema al 0,1% sin efecto según el estadístico g de Hedges. La clonidina tópica es un fármaco que ha sido analizado por NeuPSIG y EFNS catalogándose como inconcluso en el primer caso y con un nivel A/B de recomendación por ineficacia o resultados discrepantes en el segundo, coincidiendo de esa manera con nuestros resultados obtenidos. Se analiza también su eficacia mediante revisión sistemática Cochrane a cargo de Wrzosek y colaboradores a partir de 2 ECAs a doble ciego comparados con placebo u otro tratamiento activo de al menos dos semanas de duración, aplicando el gel de clonidina 0,1% sobre el área dolorosa 2 o 3 veces al día. En este estudio se concluye que en base a la limitada evidencia existente a cargo de pequeños estudios de calidad media – baja se puede determinar la existencia de beneficio con esta terapia en pacientes con NDD (169). A pesar de que este fármaco tópico se encuentre en una situación similar a la capsaicina en cuanto a recomendaciones se refiere, en España no tiene indicación terapéutica para la NDD, por lo que no puede formar parte del arsenal terapéutico de los profesionales de la salud para el tratamiento de la NDD (189). 87 Aplicabilidad del estudio en la práctica clínica. Algoritmos de tratamiento Una vez analizados todos los tratamientos incluidos en el meta-análisis y comparados con diversas revisiones y guías de práctica clínica de relevancia en el tratamiento de la NDD, nos disponemos a la realización de diversos algoritmos de tratamiento que sirvan como herramientas en el ámbito clínico a los profesionales de la salud, y en concreto a los profesionales de Podología, cuando se traten a pacientes con esta patología, siendo éste uno de los fundamentos principales del estudio. A continuación se muestran los algoritmos en función de la eficacia según nuestro estudio (figura 12) y las recomendaciones según el estudio realizado y los otros estudios comparados en función de su aplicabilidad clínica y seguridad (figura 13): Figura 12: Propuesta de tratamiento según resultados obtenidos Tratamientos más eficaces en NDD según los resultados obtenidos Pregabalina 150 - 600 mg/día Duloxetina 60 - 120 mg/día Tapentadol 500 mg/día Lamotrigina 400 mg/día 88 Figura 13: Propuesta de tratamiento según resultados combinados Limitaciones En el proceso de realización del estudio se han ido encontrando diversas limitaciones que han podido influir en la consecución final de ésta tesis. En este aspecto, las limitaciones fundamentales que se encontraron fueron la ausencia de datos estadísticos en gran cantidad de artículos seleccionados, por lo que fue imposible su inclusión para la realización del meta-análisis. Dicha dificultad intentó corregirse mediante el envío de correos electrónicos a los autores de los artículos que se encontraban en esa circunstancia, sin que hubiese respuesta alguna por parte de ninguno de ellos. A su vez, artículos potencialmente elegibles para el meta-análisis tuvieron que excluirse al no pasar la medida de calidad pertinente mediante la escala JADAD, por lo que el número de artículos finales disminuyó notablemente. Otro aspecto importante a destacar en cuanto a limitación es la escasez de estudios de calidad en lo que a terapias físicas y tópicas se refiere, ya que la literatura científica existente es sensiblemente inferior si se compara con las terapias farmacológicas orales, lo que ha conllevado la inclusión de un número muy bajo de artículos que han podido ser seleccionados para el meta-análisis. Además, una gran cantidad de artículos existentes de todos los tipos de terapias analizaban el dolor Primera línea Pregabalina/Gabapentina Duloxetina Segunda línea Tapentadol (u otros opioides) Terapias adyuvantes Capsaicina crema 89 neuropático en general y no la NDD en particular, por lo que también tuvieron que ser descartados. El propósito fundamental de esta tesis ha sido analizar las alternativas terapéuticas para la NDD según tratamientos en monoterapia, es decir, no se aceptaban comparaciones entre fármacos o terapias combinadas, por lo que también esto ha generado un volumen pequeño de artículos incluidos finalmente. Por último, a este suceso se añade que gran cantidad de la literatura científica existente y accesible no es del todo reciente, es decir, gran cantidad de revisiones y artículos tienen más de 5 años de antigüedad, y no existen estudios y revisiones más actualizados que cumplieran los criterios de inclusión que se determinaron para esta tesis o con los que se pudieran realizar comparaciones. 90 91 CONCLUSIONES 1. Las terapias farmacológicas orales son las terapias más efectivas en el tratamiento de la NDD. 2. Los fármacos orales duloxetina, pregabalina, tapentadol y lamotrigina son los fármacos más eficaces para la NDD según el meta-análisis realizado. 3. Las terapias tópicas y físicas no son efectivas para la NDD según el metaanálisis realizado. 4. Las vías de primera elección para el tratamiento de la NDD, en términos de eficacia y aplicabilidad clínica según los resultados obtenidos y la evidencia científica existente, serían la pregabalina, gabapentina o duloxetina. 5. Las vías de segunda elección para el tratamiento de la NDD, en términos de eficacia y aplicabilidad clínica según los resultados obtenidos y la evidencia científica existente, serían el tapentadol u otros opiodes. 6. Según los resultados obtenidos y la evidencia científica existente la capsaicina tópica puede considerarse como una vía de tratamiento adyuvante cuando los pacientes no pueden o quieren tomar fármacos. 7. No se ha encontrado en la literatura científica argumentos suficientes para restringir el uso de fármacos orales en combinación con terapias físicas o tópicas. 92 93 BIBLIOGRAFIA 1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, Huang Y, da Rocha Fernandes JD, Ohlrogge AW, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018;138:271–81. 2. Punthakee Z, Goldenberg R, Katz P. Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes, Prediabetes and Metabolic Syndrome. Can J Diabetes. 2018;42:S10–5. 3. 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Puntuación de los artículos: Otorgue una puntuación de 1 punto por cada "sí" o 0 puntos por cada "no". No hay puntos intermedios Dar un punto adicional si: Para la pregunta 1, el método para generar la secuencia de aleatorización fue descrito y fue apropiado (tabla de números aleatorios, generados por computadora, etc.). Y/o: Si para la pregunta 2 el método de doble cegamiento era descrito y fue apropiado (placebo idéntico, placebo activo, dummy, etc.) Deducir 1 punto si: Para la pregunta 1, el método para generar la secuencia de aleatorización se describió y fue inapropiado (los pacientes fueron asignados alternativamente, o según la fecha de nacimiento, número de hospital, etc.) Y/o: Para la pregunta 2, el estudio fue descrito como doble ciego pero el método de cegamiento fue inadecuado. (p. ej., comparación de comprimidos versus inyección sin 122 doble dummy) Pautas para la evaluación 1. Aleatorización Un método para generar la secuencia de aleatorización se considerará apropiado si permitió a cada participante del estudio tener las mismas posibilidades de recibir cada intervención y los investigadores no pudieron predecir qué tratamiento seguirían. Métodos de asignación utilizando La fecha de nacimiento, la fecha de ingreso, los números de hospital o la alternancia no deben considerarse apropiados. 2. Doble cegamiento Un estudio debe considerarse doble ciego si se utiliza la palabra "doble ciego". El método se considerará apropiado si se afirma que ni la persona que realiza las evaluaciones ni el participante del estudio pudo identificar la intervención que se está evaluando, o si en la ausencia de tal declaración, se menciona el uso de placebos activos, placebos idénticos o dummies. 3. Retiros y abandonos. Participantes que fueron incluidos en el estudio pero no completaron el período de observación o quienes no fueron incluidos en el análisis deben ser descritos. Hay que hacer constar el número y las razones para la retirada en cada grupo. Si no hubiera retiros, debería ser enunciado en el artículo. Si no hay una declaración sobre los retiros, este artículo no debe obtener puntos. 123 Anexo 8: Artículo publicado relacionado con la tesis doctoral 124 125 132 Anexo 9: Artículos incluidos en el meta-análisis ORIGINAL ARTICLE 0.025% Capsaicin Gel for the Treatment of Painful Diabetic Neuropathy: A Randomized, Double- Blind, Crossover, Placebo-Controlled Trial Kongkiat Kulkantrakorn, MD*; Chakraphong Lorsuwansiri, MD*; Pongsatorn Meesawatsom, MSc † *Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Thammasat University, Pathumthani; † Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, Bangkok, Thailand &Abstract Background: Topical therapy may provide additional benefit in patients with painful diabetic neuropathy (PDN). This study was conducted to study the safety and efficacy of 0.025% capsaicin gel in this condition. Methods: A 20-week, double-blind, crossover, randomized, single-center study enrolled subjects with PDN. They received 0.025% capsaicin gel or placebo for 8 weeks, with a washout period of 4 weeks between the two treatments. Primary efficacy end point was percent change in visual analog scale (0–100 mm) of pain severity. Secondary outcomes were score change in Neuropathic Pain Scale (NPS), short-form McGill Pain Questionnaires (SF-MPQ), proportion of patients who had pain score reductions of 30% and 50%, and adverse event. Results: Of the 35 subjects screened, 33 were enrolled and 33 completed at least an 8-week treatment period. Intention- to-treat analysis showed no significant improvement in pain with capsaicin gel, compared with placebo with visual analog scale (VAS) score 28.8 mm vs. 34.6 mm (P=0.53). No significant difference between the groups was found in SF-MPQ (7.4 vs. 7.71, P=0.95), NPS (29.4 vs. 31.3, P=0.81), and proportion of patients who had 30% or 50% pain relief. Capsaicin gel was well tolerated with minor skin reaction. Conclusions: 0.025% capsaicin gel is safe and well tolerated, but does not provide significant pain relief in patients with PDN. & Key Words: capsaicin, neuropathic pain, diabetic neuropathy, topical gel BACKGROUND Neuropathy is one of the most common complications in both type 1 and type 2 diabetes mellitus. The most common form is a symmetrical, chronic, axonal, lengthdependent sensorimotor polyneuropathy. 1 Some patients are asymptomatic, but many patients have sensory symptoms, either negative or positive ones. These symptoms may fluctuate over time. The majority of them also have pain associated with neuropathy, also called painful diabetic neuropathy (PDN). 2 The diagnosis of PDN primarily relies on the patient’s description of pain. The symptoms are predominantly symmetrical, distal, and more pronounced at night. Common pain Address correspondence and reprint requests to: Kongkiat Kulkantrakorn, MD, Associate Professor, Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Thammasat University, Klong Luang, Pathumthani 12120, Thailand. E-mails: [email protected], [email protected]. Disclosures: KK has received honoraria for speaker engagement for Novartis, GlaxoSmithKline, Invida, Jannsen, Pfizer, Lundbeck, Boehringer Ingelheim and research grants from Thammasat University, Novartis, and Bangkok Drug. CL has no conflict of interest to disclose. PM has received honoraria for speaker engagement for Pfizer, Jannsen, DKSH (Thailand), and Thai Otsuka Pharmaceutical. Submitted: July 16, 2012; Revision accepted: September 18, 2012 DOI. 10.1111/papr.12013 ©2012 The Authors Pain Practice ©2012 World Institute of Pain, 1530-7085/12/$15.00 Pain Practice, Volume 13, Issue 6, 2013 497–503 133 symptoms are sharp, lancinating, burning, prickling, deep aching, cramping, and gnawing. Upon examination, hyperalgesia and allodynia were frequently found. 3,4 Therefore, it is the most common cause of neuropathic pain. 5 Patients with PDN have a lower quality of life, especially the physical aspect. This condition often persists over time and causes more long-term expenditures. 6,7 Despite recent improvements in chronic neuropathic pain treatment, the pain is often inadequately controlled. Capsaicin {6-nonenamide, N-[(4-hydroxy-3-meth- oxyphenyl) methyl]-8-methyl- (6E)}is a natural alkaloid, which is extracted from Solanaceae family plants (red chili peppers). It selectively binds to transient receptor potential vanilloid 1 receptor (TRPV1), a ligand-gated, nonselective cation channel, predominantly expressed on unmyelinated C nerve fibers and causes substance P release. After repeated exposure to topical capsaicin, the local substance P and possibly other neurotransmitters were depleted from sensory nerve endings. This will reduce painful stimuli transmission from peripheral nerves to the central nervous system. 8,9 Defunctionalization of cutaneous nociceptors also plays important role in reducing cutaneous hypersensitivity and pain. It is caused by temporary loss of membrane potential and interruption of neurotrophic factors’ transportation. Eventually, phenotypic alteration and reversible retraction of epidermal and dermal nerve fiber terminals occur. 10 Topical capsaicin formulations are widely used to manage pain. Low-concentration creams, lotions, and patches intended for daily skin application have been available in most countries since the early 1980s. Prescriptions are usually not needed for these self-adminis- tered medicines. 10 Previous capsaicin clinical trials in PDN were performed with the concentration of 0.075%, which showed moderate efficacy. 11–13 Burning sensation was the most common cause of the drug discontinuation. Less-concentrated preparations of topical capsaicin may reduce this skin adverse effect. The authors, therefore, studied the 0.025% capsaicin gel preparation for its efficacy and safety in patients with PDN. METHODS Trial Design This was a 20-week, randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled trial conducted in an outpatient neurology clinic within a tertiary-care university teaching hospital in a northern suburban area of Bangkok, Thailand. Patients were assessed at baseline, followed by 8 weeks of treatment with 0.025% capsaicin gel (Capsika-25 ® gel, Bangkok Drug Company, Bangkok, Thailand) or placebo (vehicle gel) and a 4-week washout period between the two treatments. They were randomly allocated, by computer-generated randomization list in blocks of fours, to 2 groups. The first group received capsaicin gel during the first period and placebo during the second period, while the second group received placebo during the first period and capsaicin during the second period. The investigators dispensed the drug and performed assessment for efficacy and safety at each visit. In case of adverse event during the study, they were always available to patients by mobile phone. Telephone reminder was used for patients due to visit and for follow-up for missed visits. Demographic characteristics were recorded, and all measured parameters before and after treatment were compared. An independent statistician performed the randomization and assured blinding of procedures. This study was an investigator-initiated study. It was approved by the Ethical Committee of Faculty of Medicine, Thammasat University and was conducted following the principles of the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guideline. Written informed consent was obtained from each subject prior to enrolment. This trial was registered with ClinicalTrial.gov (NCT00993070). Inclusion and Exclusion Criteria Patients of either sex who had type 2 diabetes for at least 1 year and aged more than 20 years old and who had PDN for at least 1 month were considered for the study. They met all of the following PDN diagnostic criteria: (1) consistent medical history; (2) presence of signs and symptoms of peripheral sensory neuropathy, such as numbness, burning pain, sharp pain, loss of pain, or touch sensation; and (3) a score of more than 4 on the neuropathic pain diagnostic questionnaire (Thai DN4). 14 The patients were excluded if they had other causes of neuropathy or unstable medical or psychiatric illnesses; were being treated with other investigational drug; had other significant disease or receive medication that may worsen neuropathy during the trial period; underwent invasive intervention for pain relief; or were allergic to 498 KULKANTRAKORN ET AL. 134 capsaicin. 15 In those who took other pain medications such as anticonvulsants, opioid, local anesthetics, the dosage must have been stable for at least 4 weeks prior to enrolment. Medication The study drug was capsicum tincture 45.5 g per 100 g (equivalent to capsaicin 0.025%, Capsika-25 ® gel) in a plastic tube containing 100 g of gel. Vehicle gel was provided in a matching tube. The drug or placebo was dispensed to patients according to randomized group assignment. The study drug and placebo were provided by Bangkok Drug Company Limited (Bangkok, Thailand). Patients applied 2 inches of gel topically around the foot and other painful area and rubbed it until dry for 3 to 4 times a day. To avoid unintentional irritation, patients were instructed to wash their hands after applying the gel. Direct questioning and study medication tube accounting were used to assess compliance. Outcomes Efficacy. The primary end point of the study was the reduction in the mean pain score from baseline, as assessed by the patient’s visual analog scale (VAS) by 0–100 mm. Secondary end points were the assessment of pain by the short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) and Neuropathic Pain Scale (NPS). All measurements were taken at baseline, 2nd, 4th, and 8th week.At the end of each treatment period, a pain intensity score reduction in each individual on the basis of the VAS of 30% and 50% was calculated. 15 Safety. Safety and tolerability were assessed at each visit. Physical examination, including foot inspection, was performed every visit. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were assessed by clinical and laboratory evaluation as appropriate. Statistical Methods Sample Size. The sample size calculation was based on the two by two crossover design 16 with the assumption from the means and SDs observed for VAS pain scores in previous trial of capsaicin in PDN. 12 To detect at least 10% reduction in pain score and 90% power at two-tailed significant level of 0.05, the calculated size sample was 40 patients in each treatment to detect at least 10% pain reduction and standard deviation of 9.5. Statistical Analysis. Intention-to-treat analysis was used for both the primary and secondary efficacy analyses. It was defined as patients who received at least one dose of study medication and had at least one post-treatment efficacy assessment. Values are expressed as means ±SD, numbers, and percentages. The pain scores, that is, VAS, Neuropathic Pain Scale, and the short-form McGill Pain Questionnaire were compared using the Student’s t-test. Percentage of patients showing improvement and incidence of adverse events were compared using the chi-square test. A Pvalue 0.05 was considered significant, with 2-tailed analysis. STATA program (version 10.0) (College Station, Texas, U.S.A.) was used to perform analysis. RESULTS The study was conducted between October 2009 and October 2011. Patient demographic information, clinical characteristics, and flow through the study period are summarized in Table 1 and Figure 1. Concurrent medications for neuropathic pain among participants included: gabapentin 27.3%, amitriptyline 9.1%, nortriptyline 9.1%, tramadol 6.1%, and pregabalin and paracetamol 3.0%. Table 1. Baseline Patient Characteristics Characteristics Values Age (years) (min–max) 57.96 (35–76) Sex: Female 17 (51.5%) Height (m) 1.64 ±0.087 Weight (kg) 69.15 ±13.76 Visual analog scale (mm) 42.7 ±27.7 Duration of diabetes (years) 11.17 ±7.46 Duration of pain (years) 4.73 ±5.13 Thai DN4 score 5.89 ±1.85 Diabetic complications Retinopathy 9 (27.3%) Nephropathy 6 (18.2%) Neuropathy 33 (100%) Comorbidities Hypertension 26 (78.8%) Dyslipidemia 28 (84.8%) Others 14 (42.2%) Pain medication Tramadol 2 (6.1%) Amitriptyline 3 (9.1%) Nortriptyline 3 (9.1%) Gabapentin 9 (27.3%) Pregabalin 1 (3.0%) Paracetamol 1 (3.0%) Data are means ±SD, or n (%), n=33 patients. VAS, visual analog scale; DN4: neuropathic pain diagnostic questionnaires. 0.025% Capsaicin Gel in Painful Diabetic Neuropathy 499 135 Of the 35 subjects screened, 33 were enrolled and 33 completed at least an 8-week treatment period. Intention-to-treat (ITT) analysis showed no significant improvement in pain with capsaicin gel, compared with placebo with VAS score of 28.8 mm vs. 34.6 mm (P=0.53; Figure 2A and Table 2). No significant difference between the groups was found in NPS (29.4 vs. 31.3, P=0.81; Figure 2B and Table 2) and SF-MPQ (7.4 vs. 7.7, P=0.95; Figure 2C and Table 2). From VAS data, overall pain relief of 30% was observed in 9/33 (27.3%) and 10/33 (30.3%) of patients with capsaicin and placebo, respectively, and 50% improvement was seen in 6/33 (18.2%) and 9/33 (27.3%) of patients with capsaicin and placebo, respectively. They were not statistically significant (P=0.786 for 30% pain relief and 0.378 for 50% pain relief; Table 3). The recruitment was prematurely stopped due to unexpected hospital closure for 3 months during the severe flood crisis in Thailand. The reasons for noncompliance included frequent follow-up visits and difficulty in transportation due to long distance from home to the hospital and severe flood during the study period. Baseline scores were similar in the 2 groups; therefore, pooled data were analyzed. Common TEAEs were local skin reactions (burning, edema, erythema, papules, and pruritus), which were found in 5 (15.2%) patients in capsaicin group vs. no (0.0%) patient in placebo groups. Four patients in the capsaicin vs. no patient in placebo group withdrew because of skin adverse event. Regarding systemic reaction, there was no significant difference in both groups (Table 4). Screened for eligibility (n= 35) Randomised (n= 33) Excluded Due to screening failure (n= 2) A Capsaicin group (n= 16) B Placebo group (n= 17) Discontinued treatment (n=0) Adverse event (n=3) Lost to follow-up (n=3) Discontinued treatment (n=0) Adverse event (n=0) Lost to follow-up (n=6) Complete study (n=10) Complete study (n=11) B Placebo (n=10) A Capsaicin (n=11) Adverse event (n=0) Lost to follow-up (n=4) Adverse event (n=1) Lost to follow-up (n=4) Complete study (n=6) Complete study (n=6) Figure 1. CONSORT statement. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Wk0 Wk2 Wk4 Wk8 VAS ( mm) Capsaicin Placebo A 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Wk0 Wk2 Wk4 Wk8 NPS score B C 0 5 10 15 20 25 30 Wk0Wk2Wk4Wk8 SF-MPQ score Figure 2. Efficacy of 0.025% capsaicin gel vs. placebo on symptoms of painful diabetic neuropathy (PDN) over 8 weeks of treatment. (A) Visual analog scale (VAS), (B) Neuropathic pain scale (NPS) and (C) Short-form McGill Pain Questionnaires (SF-MPQ). 500 KULKANTRAKORN ET AL. 136 DISCUSSION Topical capsaicin preparation, most studied at 0.075% concentration, has been used in many conditions, such as rheumatoid arthritis, myofascial pain, post herpetic neuralgia, and many skin conditions. 8 A head-to-head comparison trial with amitriptyline in patients with PDN showed comparable efficacy, without systemic side effects. 11 American Academy of Neurology evidence– based guideline recommended 0.075% capsaicin topical preparation as an probably effective treatment option in PDN. 17 In contrast to the European Federation of Neurological Societies recommendation, it did not include capsaicin cream as an effective treatment for PDN due to its limited efficacy and discrepant results. 5 In our study, the results for the primary and secondary end points for pain relief were not achieved for 0.025% capsaicin gel in patients with PDN. However, this concentration was safe and well tolerated. In contrary, the same preparation of lower concentration (0.0125%) provided pain relief greater than vehicle gel with good tolerability in Thai patients with osteoarthritis. 18 Topical preparations also have certain limitations in variability of pharmaceutical preparation. Several adjuvants were added for viscosity and permeability enhancers, emollient, and preservatives during production. Variation in individual skin condition affects absorption and distribution of the topically applied medication. Moreover, its efficacy also relies on the rate, amount, and depth of skin penetration. 19 Capsaicin is near water insoluble; therefore, the depth of skin penetration is minimal. Higher concentrations may be needed to achieve desirable depth and functional denervation of sensory nerve fibers. Although a very high concentration at 8% of capsaicin patch was reported to be beneficial in postherpetic neuralgia and HIV-associated neuropathy, it is not suitable for PDN due to its difficult usage and the potential for dangerous side effects. The application of the patch may be impossible on the feet/toes or hands/ fingers, which are the affected sites. Theoretically, the application of high concentration of capsaicin may cause more cutaneous denervation, which leads to less protective sensation and possibly increased risk of skin injuries. However, this has not been evident in previous clinical trials for other indications. 10 Episodic application of this patch results in acute localized extensive denervation, which provides pain relief for several months. It is mechanistically different from repeated application of low-concentration capsaicin preparation. A new delivery system, such as nanoparticle preparation, may be more promising. Many new agonists and antagonists of TRPV1 receptor are also currently being evaluated for analgesia, which may have future role in PDN. Patient’s compliance is always an important issue in the treatment of chronic pain, especially in medically ill patients. The frequent application of topical treatment may hinder the compliance. However, this effect in Table 2. Pain Visual Analog Scale (VAS), Neuropathic Pain Scale (NPS), and Short-Form McGill Pain Questionnaire After Application of 0.025% Capsaicin Gel in Each Visit Over 8 Weeks Outcome Measurements 0.025% Capsaicin Gel (Mean ±SD) Placebo (Mean ±SD) PValue VAS (mm) Wk 0 44.1 ±2.49 50.0 ±2.93 0.55 Wk 2 43.8 ±3.23 48.8 ±3.01 0.647 Wk 4 4.91 ±1.92 48.8 ±3.01 0.155 Wk 8 2.88 ±2.18 3.46 ±2.89 0.531 NPS Wk 0 38.46 ±20.76 42.43 ±21.41 0.630 Wk 2 34.69 ±23.09 38.79 ±20.69 0.631 Wk 4 34.92 ±16.35 31.36 ±20.43 0.623 Wk 8 29.38 ±16.07 31.29 ±21.29 0.805 SF-MPQ Wk 0 18.06 ±9.15 19.18 ±8.89 0.725 Wk 2 10.20 ±7.08 17.80 ±11.42 0.091 Wk 4 11.86 ±6.67 13.30 ±11.80 0.775 Wk 8 7.40 ±6.19 7.71 ±10.16 0.953 VAS, visual analog scale; NPS, Neuropathic Pain Scale; SF-MPQ, short-form McGill Pain Questionnaire. Table 3. Proportion of 30% and 50% Pain Relief in Each Group Based on Visual Analog Scale (VAS) Score Outcomes Treatment Number of Patients Mean VAS (SD) 95% CI PValue 30% pain relief Capsaicin 9 66.57 ±21.89 49.74–83.39 0.773 Placebo 10 69.25 ±17.91 65.44–82.06 50% pain relief Capsaicin 6 77.99 ±17.23 59.91–96.07 0.559 Placebo 9 72.79 ±14.81 61.41–84.17 Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) Data Are Expressed as n(%) Capsaicin Placebo PValue Any skin reaction 5 (14.7%) 0 (0.0%) <0.01* Burning sensation 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Edema 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Erythema 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Papules 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Pruritus 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Systemic reaction Nausea/vomiting 3 (9.1) 3 (9.1%) 0.69 Hypertension 11 (33.3%) 12 (36.4%) 0.60 Dizziness 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 Headache 1 (3.0%) 0 (0.0%) 0.50 *Statistically significant. 0.025% Capsaicin Gel in Painful Diabetic Neuropathy 501 137 topical therapy vs. oral drugs has not been adequately studied. 19 A limitation of this study is the small sample size, high dropout rates, and missing data at some time points. The pooling of results may partially alleviate this issue. Due to the crossover design, many patients who received the placebo during the first phase may have dropped out due to lack of efficacy. Additionally, this trial was interrupted and terminated due to the severe flood in Thailand during study period. At that time, the hospital was closed for several months and land transportation was not possible. Nonetheless, the duration of the evaluable treatment period (8 weeks) in this study was appropriate to evaluate its efficacy. In general neuropathic pain conditions, pain relief was experienced within 6–12 weeks with a single application of 8% capsaicin patch or repeated use of 0.075% capsaicin cream. 10 The frequency of application at 3–4 times a day may also have contributed to noncompliance and dropouts, but it reflected the real-life practice of this topical preparation. However, the dropout rate due to local side effect was low. In summary, in this crossover study, we found that topical preparation of capsaicin at 0.025% concentration provided no significant benefit in providing pain relief in patients with PDN, but it was safe and well tolerated with minor skin reaction. ACKNOWLEDGEMENTS This was the investigator-initiated study which was sponsored by Research Grant from Faculty of Medicine, Thammasat University and Bangkok Drug Company Ltd. (Bangkok, Thailand). We would like to thank the patients, their caregivers, and staff involved in the trial execution. All authors were involved in the drafting, interpretation, and critical revision of this paper. KK was the primary author for this manuscript and also responsible for funding and project management, protocol writing, study design, data collection, assessment of patients, data analysis and interpretation, writing manuscript, major decisions, and supervision of the study. JL and PM were also responsible for data collection and assessment of patients. REFERENCES 1. Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jun 21. doi: 10.1002/dmrr.1226. [Epub ahead of print]. 2. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jun 21. doi: 10.1002/dmrr.1225. [Epub ahead of print]. 3. Baron R, Tolle TR, Gockel U, Brosz M, Freynhagen R. A cross-sectional cohort survey in 2100 patients with painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: differences in demographic data and sensory symptoms. Pain. 2009;146:34–40. 4. Petrikonis K, Sciupokas A, Samus ˇyte ˙G, Janus ˇauskaite ˙ J, Sulcaite ˙R, Vaitkus A. Importance of pain evaluation for more accurate diagnosis of painful diabetic polyneuropathy. Medicina (Kaunas). 2010;46:735–742. 5. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17:1113–e1188. 6. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. 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Claudia!!M.!!Campbell! a,⇑ ,!!Mark!!S.!!Kipnes! b ,!!Bruce!!C.!!Stouch! c ,!!Kerrie!!L.!!Brady! d ,!!Margaret!!Kelly! d , ! William!!K.!!Schmidt! d ,!!Karin!!L.!!Petersen! e,f ,!!Michael!!C.!!Rowbotham! e,f ,!!James!!N.!!Campbell! d ! a ! Johns ! Hopkins ! School ! of ! Medicine, ! Baltimore, ! MD ! 21224, ! USA ! b ! Diabetes ! and ! Glandular ! Disease ! Clinic, ! San ! Antonio, ! TX ! 78229, ! USA ! c ! BCS ! Consulting, ! Newtown ! Square, ! PA ! 19073, ! USA! d ! Arcion ! Therapeutics, ! Baltimore, ! MD ! 21224, ! USA ! e ! University ! of ! California–San ! Francisco, ! San ! Francisco, ! CA ! 94143, ! USA ! f ! California ! Pacific ! Medical ! Center ! Research ! Institute, ! San ! Francisco, ! CA ! 94107, ! USA ! ! ! Sponsorships ! or ! competing ! interests ! that ! may ! be ! relevant ! to ! content ! are ! disclosed ! at ! the ! end ! of ! this ! article. ! ! a!!r!!t!!i!!c!!l!!e ! i!!n!!f!!o ! Article ! history: ! Received ! 9 ! March ! 2012 ! Received ! in ! revised ! form ! 2 ! April ! 2012 ! Accepted ! 12 ! April ! 2012 ! ! Keywords: ! Topical ! clonidine! Capsaicin! Diabetic ! neuropathy! PDN ! Pain! Clinical ! trial ! ! ! ! ! ! ! ! 1. ! Introduction! a!!b!!s!!t!!r!!a!!c!!t ! A ! length-dependent ! neuropathy ! with ! pain ! in ! the ! feet ! is ! a ! common ! complication ! of ! diabetes ! (painful ! diabetic ! neuropathy). ! It ! was ! hypothesized ! that ! pain ! may ! arise ! from ! sensitized-hyperactive ! cutaneous ! nociceptors, ! and ! that ! this ! abnormal ! signaling ! may ! be ! reduced ! by ! topical ! administration ! of ! the ! a 2 -adren- ! ergic ! agonist, ! clonidine, ! to ! the ! painful ! area. ! This ! was ! a ! randomized, ! double-blind, ! placebo-controlled, ! parallel-group, ! multicenter ! trial. ! Nociceptor ! function ! was ! measured ! by ! determining ! the ! painfulness ! of ! 0.1% ! topical ! capsaicin ! applied ! to ! the ! pretibial ! area ! of ! each ! subject ! for ! 30 ! minutes ! during ! screening. ! Sub- ! jects ! were ! then ! randomized ! to ! receive ! 0.1% ! topical ! clonidine ! gel ! (n ! = ! 89) ! or ! placebo ! gel ! (n ! = ! 90) ! applied ! 3 ! times ! a ! day ! to ! their ! feet ! for ! 12 ! weeks. ! The ! difference ! in ! foot ! pain ! at ! week ! 12 ! in ! relation ! to ! baseline, ! rated ! on ! a ! 0–10 ! numerical ! pain ! rating ! scale ! (NPRS), ! was ! compared ! between ! groups. ! Baseline ! NPRS ! was ! imputed ! for ! missing ! data ! for ! subjects ! who ! terminated ! the ! study ! early. ! The ! subjects ! treated ! with ! clonidine ! showed ! a ! trend ! toward ! decreased ! foot ! pain ! compared ! to ! the ! placebo-treated ! group ! (the ! primary ! end- ! point; ! P ! = ! 0.07). ! In ! subjects ! who ! felt ! any ! level ! of ! pain ! to ! capsaicin, ! clonidine ! was ! superior ! to ! placebo ! (P ! < ! 0.05). ! In ! subjects ! with ! a ! capsaicin ! pain ! rating ! P2 ! (0–10, ! NPRS), ! the ! mean ! decrease ! in ! foot ! pain ! was ! 2.6 ! for ! active ! compared ! to ! 1.4 ! for ! placebo ! (P ! = ! 0.01). ! Topical ! clonidine ! gel ! significantly ! reduces ! the ! level ! of ! foot ! pain ! in ! painful ! diabetic ! neuropathy ! subjects ! with ! functional ! (and ! possibly ! sensitized) ! nociceptors ! in ! the ! affected ! skin ! as ! revealed ! by ! testing ! with ! topical ! capsaicin. ! Screening ! for ! cutaneous ! nociceptor ! function ! may ! help ! distinguish ! candidates ! for ! topical ! therapy ! for ! neuropathic ! pain. ! Ó ! 2012 ! International ! Association ! for ! the ! Study ! of ! Pain. ! Published ! by ! Elsevier ! B.V. ! All ! rights ! reserved. ! ! ! receptor ! agonist ! that ! was ! originally ! approved ! as ! an ! oral ! product ! to ! treat ! hypertension. ! Intrathecally ! applied ! clonidine ! was ! later ! A ! length-dependent ! neuropathy ! is ! one ! of ! the ! most ! common! complications ! of ! diabetes. ! Pain, ! typically ! felt ! in ! the ! feet, ! is ! a ! com- ! mon ! feature. ! The ! analgesic ! efficacy ! of ! oral ! medications ! such ! as ! pre- ! gabalin ! and ! duloxetine ! in ! painful ! diabetic ! neuropathy ! (PDN) ! is! highly ! variable, ! and ! many ! patients ! have ! difficulty ! with ! side ! effects ! [25]. ! It ! is ! therefore ! desirable ! to ! find ! alternative ! therapies. ! Prior ! re- ! ports ! from ! studies ! in ! animals ! and ! man ! have ! suggested ! that ! cloni-! dine ! may ! be ! effective ! in ! relieving ! neuropathic ! pain ! when ! applied! topically ! to ! the ! painful ! area ! [6,17]. ! Clonidine ! is ! an !! a 2 -adrenergic! ! ⇑ ! Corresponding ! author. ! Address: ! Department ! of ! Psychiatry ! & ! Behavioral ! Sci-! ences, ! Johns ! Hopkins ! University ! School ! of ! Medicine, ! 5510 ! Nathan ! Shock ! Drive, ! Suite ! 100, ! Baltimore, ! MD ! 21224, ! USA. ! Tel.: ! +1 ! 410 ! 550 ! 7989; ! fax: ! +1 ! 410 ! 550 ! 0117. ! E-mail ! address: ! [email protected] ! (C.M. ! Campbell). ! shown ! to ! produce ! analgesia ! for ! both ! acute ! and ! chronic ! pain ! [10]. ! Alpha-2 ! receptors ! are ! also ! present ! on ! nociceptors ! in ! the ! epidermis ! [26]. ! Activation ! of ! these ! G-protein-coupled ! receptors ! leads ! to ! re- ! lease ! of ! an ! inhibitory ! G-protein ! which, ! in ! turn, ! downregulates ! adenylate ! cyclase ! and ! other ! second ! messengers ! thought ! to ! play ! a ! role ! in ! initiating ! and ! maintaining ! the ! abnormal ! excitability ! of ! noci- ! ceptors ! [16]. ! The ! origin ! of ! neuronal ! signals ! leading ! to ! pain ! in ! PDN ! is ! unknown, ! though ! nociceptors ! expressed ! in ! the ! skin ! are ! a ! poten- ! tial ! target ! [3]. ! Given ! the ! robust ! expression ! of !! a 2 ! receptors ! in ! cutaneous ! nociceptors, ! evidence ! that ! nociceptors ! in ! the ! skin ! may ! be ! sensitized ! in ! neuropathic ! pain ! models, ! and ! prior ! behavioral ! and ! clinical ! data ! indicating ! analgesic ! effects ! of ! clonidine, ! a ! dou- ! ble-blind ! randomized ! study ! was ! performed ! to ! determine ! efficacy, ! tolerability, ! and ! safety ! of ! topical ! clonidine ! to ! treat ! PDN. ! In ! some ! ! 0304-3959/$36.00 ! Ó ! 2012 ! International ! Association ! for ! the ! Study ! of ! Pain. ! Published ! by ! Elsevier ! B.V. ! All ! rights ! reserved. ! ttp://dx.doi.org/10.1016/j.pain.2012.04.014! 140 1816 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! C.M. ! Campbell ! et ! al. ! / ! PAIN ! 153 ! (2012) ! 1815–1823 ! 4!!!!!!!!6!!!!!!!!8!!!!!!!10! End!Study!Treatment!(wk!12) ! ! Ò ! ! patients, ! the ! skin ! is ! profoundly ! denervated, ! and ! in ! these ! cases, ! top- ! ical ! therapy ! is ! likely ! futile. ! In ! other ! patients, ! the ! nociceptor ! inner- ! vation ! of ! the ! skin ! is ! preserved ! [11,23,32], ! and ! to ! the ! extent ! that! abnormal ! signaling ! in ! these ! nociceptors ! leads ! to ! pain, ! topical ! clo-! nidine ! may ! have ! a ! therapeutic ! role. ! Here ! we ! provide ! evidence ! that ! the ! analgesic ! effect ! of ! topical ! clonidine ! varies ! with ! the ! painfulness ! of!topical!capsaicin!applied!near!the!foot.!This!supports!the! hypothesis ! that ! the ! efficacy ! of ! this ! topical ! therapy ! depends ! on! the ! presence ! of ! nociceptors ! in ! the ! skin, ! and ! possibly ! on ! the ! level! of ! sensitization.! ! 2. ! Materials ! and ! methods! ! 2.1. ! Design ! ! The ! study ! was ! a ! randomized, ! double-blind, ! placebo-controlled,! parallel-group ! study, ! conducted ! at ! multiple ! centers ! throughout ! the! United ! States, ! that ! consisted ! of ! a ! screening ! phase ! (28 ! ± ! 7 ! days ! prior ! to ! the ! baseline ! visit), ! a ! baseline ! phase ! (7 ! days ! prior ! to ! treatment! plus ! the ! baseline ! visit ! assessments ! [day ! 1]), ! a ! 12-week ! double-! blind ! treatment ! phase, ! and ! a ! follow-up ! period ! (Fig. ! 1). ! The ! protocol ! and ! informed ! consent ! documents ! were ! approved ! by ! the ! appropri-! ate ! Institutional ! Review ! Boards ! and ! the ! trial ! was ! registered ! (Clini- ! calTrials.gov ! identifier: ! NCT00695565). ! Written ! informed ! consent! was!obtained!from!each!patient!before!initiation!of!study! procedures.! ! 2.2. ! Screening ! of ! subjects ! ! All ! subjects ! were ! diagnosed ! to ! have ! a ! length-dependent ! painful ! sensory ! neuropathy ! affecting ! the ! feet ! attributable ! to ! type ! 1 ! or ! type ! 2 ! diabetes ! mellitus ! based ! on ! history, ! physical ! examination, ! and! laboratory ! data. ! The ! symptoms ! followed ! a ! stocking-type ! distribu- ! tion. ! Subjects ! were ! excluded ! if ! they ! had ! clinical ! evidence ! of ! other ! causes !!!!! of !!!!! foot !!!!! pain !!!!! such !!!!! as !!!!! Morton’s !!!!! neuroma, !!!!! tarsal !!!!! tunnel ! syndrome, ! plantar ! fasciitis, ! lumbar ! radiculopathy, ! and ! arthritis. ! Subjects ! were ! also ! excluded ! if ! they ! had ! another ! condition ! with ! greater ! pain ! intensity, ! an ! unstable ! medical/psychological ! condi- ! tion, ! or ! an ! open ! lesion/skin ! condition ! in ! the ! area ! of ! gel ! application. ! The ! complete ! list ! of ! inclusion ! and ! exclusion ! criteria ! is ! provided ! in ! Table ! 1. ! Physical ! examination, ! vital ! signs, ! application ! site ! assess- ! ment, !!!!! complete !!!!! medical !!!!! history, !!!!! clinical !!!!! laboratory !!!!! specimen ! examination, !!!!! electrocardiogram !!!!! (ECG), !!!!! urine !!!!! drug !!!!! screen, !!!!! and ! pregnancy ! test ! were ! conducted ! at ! screening. ! Participants ! also ! com- ! pleted ! questionnaires ! and ! underwent ! sensory ! testing. ! Participants ! discontinued ! use ! of ! ‘‘as ! needed’’ ! pain ! medications ! other ! than ! acet- ! aminophen ! (paracetamol). ! If ! they ! were ! on ! other ! daily ! pain ! medica- ! tions, ! they ! were ! allowed ! to ! continue ! these ! as ! long ! as ! they ! agreed ! to ! continue ! stable ! daily ! dosing ! throughout ! the ! study. ! ! 2.3. ! Baseline ! assessment ! ! Subjects ! recorded ! the ! average ! pain ! intensity ! in ! their ! feet ! over ! the ! past ! 24-hour ! period ! (average ! daily ! pain) ! using ! the ! numerical ! pain ! rating ! scale ! (NPRS). ! Eligible ! subjects ! (baseline ! pain ! rating ! P4 ! [average ! of ! 7 ! days ! prior ! to ! treatment]; ! diaries ! > ! 80% ! complete) ! underwent ! baseline ! measurements ! that ! included ! reassessment ! of ! screening ! procedures ! and ! questionnaires, ! and ! laboratory ! assess- ! ments ! (including ! sampling ! of ! plasma ! levels ! of ! clonidine). ! A ! subset ! of ! participants ! (97) ! underwent ! a ! 3-mm ! skin ! punch ! biopsy ! 6 ! cm ! above ! the ! ankle ! of ! either ! leg ! in ! order ! to ! quantify ! intraepidermal ! nerve ! fiber ! density. ! Epidermal ! C ! fibers ! colocalize ! with ! markers ! of ! nociceptors ! and ! are ! thought ! to ! relate ! to ! pain ! functioning ! in ! the ! skin !!!!! [26]. !!!!! This !!!!! procedure !!!!! was !!!!! elective, !!!!! and !!!!! sites !!!!! as !!!!! well !!!!! as ! ! ! ! Screening ! Baseline ! Double-blind!treatment ! CLO-027!TID ! Follow-up ! ! 1:1!Randomization ! ! Day!-28 ! Day!-7 ! Placebo!TID ! 13 ! 16 ! ! Start!Study!Treatment ! 1!!!!2 !! Week ! Study ! Termination ! ! Fig. ! 1. ! Timeline. ! CLO, ! clonidine; ! TID, ! 3 ! times ! a ! day. ! ! Table!1 ! Inclusion/exclusion!criteria. ! Inclusion ! criteria ! 1 ! Between ! 18 ! and ! 80 ! years ! of ! age ! 2 ! Established ! diagnosis ! of ! diabetes ! (type ! I ! or ! II) ! with ! pain ! attributable ! to ! a ! symmetrical ! stocking ! distribution ! neuropathy ! in ! the ! lower ! extremities ! 3 ! Average ! daily ! pain ! score ! P4 ! on ! an ! 11-point ! 0–10 ! numerical ! pain ! rating ! scale ! (NPRS) ! in ! the ! area ! of ! PDN ! during ! the ! baseline ! phase ! 4 ! At ! least ! a ! 6-month ! history ! of ! PDN ! pain, ! but ! 65 ! years ! (prior ! to ! screening) ! 5 ! Stable ! glycemic ! control ! regimen ! for ! at ! least ! 3 ! months ! 6 ! Stable ! analgesic ! regimen ! for ! at ! least ! 21 ! days ! prior ! to ! randomization ! 7!Willing ! to ! maintain ! current ! medications ! at ! their ! same ! dose ! throughout ! the ! study! Exclusion ! criteria ! 1 ! Other ! chronic ! pain ! with ! greater ! intensity ! than ! their ! PDN ! pain ! 2 ! Other ! chronic ! pain ! within ! the ! region ! of ! PDN ! 3 ! Any ! serious ! or ! unstable ! medical ! or ! psychological ! condition ! 4 ! Hypotension ! 5 ! History ! of ! illicit ! drug ! or ! alcohol ! abuse ! within ! a ! year ! 6!Cognitive ! or ! language ! difficulties ! that ! would ! impair ! understanding/completion ! of ! the ! assessment ! instruments! 7 ! Pregnant ! or ! lactating ! females, ! planning ! to ! become ! pregnant, ! or ! using ! unreliable ! means ! of ! birth ! control ! 8 ! Received ! other ! experimental ! drugs ! within ! 2 ! months ! of ! randomization ! 9 ! Prior ! use ! of ! topical ! clonidine ! gel ! 10 ! Open ! lesions ! or ! skin ! conditions ! in ! the ! area ! of ! gel ! application ! 11 ! Known ! sensitivity ! or ! intolerance ! to ! clonidine ! PDN, ! painful ! diabetic ! neuropathy.! 141 45. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21-32. 46. Turk DC, Melzack R. The measurement of pain and the assessment of people experiencing pain. In: Turk DC, Melzack R, editors. Handbook of pain assessment. New York: Guilford Pr; 1992. p 3-14. 47. Jensen MP, Karoly P, Braver S. The measurement of clinical pain intensity. A comparison of six methods. Pain 1986;27:117- 26. 48. Scott J, Huskisson EC. Graphic representation of pain. Pain 1976;2:175-84. 49. Sriwatanakul K, Kelvie W, Lasagna L, Calimlim JF, Weis OF, Mehta G. Studies with different types of visual analog scales for measurement of pain. Clin Pharmacol Ther 1983;34:234-9. 50. Murrin KR, Rosen M. Measurement of pain. In: Lipton S, Miles J, editors. Persistent pain. 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