Estudios de nuevos medicamentos en oncohematología

1 ESTUDIO DE NUEVOS MEDICAMENTOS EN ONCOHEMATOLOGÍA Marta García Ruiz de Terry Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Curso 2020/2021 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Departamento de Prácticas Tuteladas Grado en farmacia ESTUDIO DE NUEVOS MEDICAMENTOS EN ONCOHEMATOLOGÍA Trabajo Fin de Grado Revisión bibliográfica Marta García Ruiz de Terry Tutor: Jesús Luis Sánchez Bursón Sevilla. Julio 2021 3 RESUMEN La oncohematología estudia el diagnóstico y tratamiento de las neoplasias relacionadas con los componentes sanguíneos, un amplio grupo de enfermedades entre las que destacan las leucemias, los linfomas y el mieloma múltiple. Todas se caracterizan por una proliferación anormal de células del linaje mieloide y linfoide que se acumulan en la médula ósea, el sistema linfático y pueden llegar a diseminarse por el resto del organismo, llegando a tener un desenlace fatal. En los últimos años, se ha mejorado notablemente el pronóstico y supervivencia de los pacientes con enfermedades oncohematológicas debido a las mejoras en los tratamientos, a la nueva incorporación de fármacos y aparición de nuevas terapias de combinación. Aun así, la tasa de mortalidad de estas enfermedades sigue siendo muy elevada, por lo que la investigación en este campo es continua. De esta forma, existe un gran número de moléculas en ensayos clínicos que son candidatas a convertirse en futuros medicamentos para tratar las neoplasias sanguíneas. Existe una amplia variedad de fármacos utilizados en el tratamiento de estas enfermedades, desde inhibidores de tirosinquinasas y agentes alquilantes, hasta anticuerpos monoclonales. En este trabajo bibliográfico nos centraremos en estudiar los principales medicamentos usados en la actualidad para el tratamiento de estas enfermedades, así como realizar una revisión de algunos de los ensayos clínicos realizados recientemente. Palabras clave: oncohematología, leucemia, linfoma, mieloma. 4 ÍNDICE RESUMEN ...................................................................................................................................... 3 ÍNDICE ............................................................................................................................................ 4 1 INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 5 Leucemia ................................................................................................................................... 5 Leucemias agudas ................................................................................................................. 7 Leucemias crónicas.............................................................................................................. 11 Linfoma .................................................................................................................................... 14 Linfoma de Hodgkin ............................................................................................................ 15 Linfoma no Hodgkin ............................................................................................................ 16 Mieloma múltiple .................................................................................................................... 17 2 OBJETIVOS DE LA REVISIÓN................................................................................................. 19 3 METODOLOGÍA. ................................................................................................................... 19 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN: TRATAMIENTOS PARA ENFERMEDADES ONCOHEMATOLÓGICAS .............................................................................................................. 20 Inhibidores de BCR-ABL ........................................................................................................... 20 Trasplantes de progenitores hematopoyéticos ...................................................................... 25 Anticuerpos monoclonales anti-CD ......................................................................................... 30 Inhibidores de BTK .................................................................................................................. 33 Inhibidores de BCL2 ................................................................................................................. 35 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 37 6. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 38 5 1 INTRODUCCIÓN La Oncohematología o Hematooncología es una especialidad de la hematología que se encarga del estudio, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades neoplásicas relacionadas con los componentes sanguíneos. (Oncología Hematooncología, 2018) Las enfermedades oncohematológicas son un amplio grupo de neoplasias con diferentes etiologías, epidemiologías, fisiopatologías, cuadros clínicos y pronósticos. Las enfermedades oncohematológicas principales y objeto de mayor estudio en la actualidad son las leucemias, los mielomas y los linfomas. LEUCEMIAS La leucemia es una enfermedad oncológica que consiste en una proliferación anormal de células sanguíneas debido a un cambio genético, generalmente mutacional, en las células precursoras hematopoyéticas. Estas células se van infiltrando en la médula ósea y otros tejidos, donde se acumulan y se inicia la enfermedad. El término leucemia significa “sangre blanca”(Biblioteca Nacional de Medicina de los EE. UU., 2016), ya que las células más afectadas son los glóbulos blancos o leucocitos. Esta situación provoca que el organismo quede expuesto a posibles infecciones, debido a que el sistema inmune se encuentra debilitado. Además de los leucocitos, también se ven afectadas otras células sanguíneas, como son los eritrocitos y las plaquetas. Figura 1. Diferencia entre sangre normal y de paciente con leucemia. (Martín, 2011) 6 Según la velocidad a la que se desarrolle y evolucione la enfermedad, las leucemias se pueden clasificar en agudas o crónicas, siendo las primeras de rápida aparición y las segundas más lentas. A su vez, se clasifican según la serie celular hematopoyética de la célula progenitora mutada causante de la enfermedad, por lo que, de esta forma, las leucemias se pueden clasificar en leucemia linfocítica (linfoblástica) y leucemia mieloide (mieloblástica). Las primeras afectan a los linfocitos implicados en el sistema linfoide, y las segundas a las células precursoras de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Los factores de riesgo asociados a la aparición de la leucemia son sobre todo la predisposición genética, los agentes virales, el tabaquismo, exposición a ciertos productos químicos y tratamientos oncológicos previos. Un ejemplo de agente viral que favorece la aparición de leucemia es el Retrovirus, un virus que puede causar leucemias en niños. Figura 2. Sistema hematopoyético. (Componentes de la sangre, 2017) La gran variedad de tipos de leucemias quedan recogidas en la Clasificación francesaamericana-británica (FAB), que recoge todos los tipos de leucemias que se conocen actualmente, ordenadas en subtipos dependiendo del tipo de célula en la que se desarrolla la enfermedad. 7 Figura 3. Clasificación FAB de leucemias. (Hurtado Monroy et al., 2012) En general, hay una gran similitud entre los síntomas de todos los tipos de leucemias, destacando principalmente algunos como: fiebre, dolor óseo, diaforesis, pérdida de peso, astenia y adinamia, podagra, adenomegalia localizada o generalizada, esplenomegalia con crecimiento abdominal, anemia, hepatomegalia y tumores en tejidos blandos. El diagnóstico de leucemia más empleado es la biopsia de médula ósea. Un rápido diagnóstico de la enfermedad es fundamental para tener un pronóstico favorable. Leucemias agudas Las leucemias agudas se caracterizan por una multiplicación descontrolada y acelerada de las células sanguíneas. Esto origina una acumulación de células inmaduras de la sangre, acompañada de una reducción en el número de células sanguíneas normales. Es la enfermedad oncológica más común entre los niños. El origen de la enfermedad todavía no se conoce con exactitud, aunque existe una clara incidencia familiar, donde el factor hereditario es importante. Se ha observado que el riesgo de padecer leucemia a temprana edad en gemelos es cuatro veces más alto, cuando uno de los dos hermanos padece leucemia, hay un 20% de probabilidades de que el otro la manifieste. (Alfredo Ortega Sánchez et al., 2007) Según el tipo de linaje celular afectado, se distinguen dos grupos generales de leucemias agudas: leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA). 8 Leucemia linfoblástica aguda La leucemia linfoblástica aguda (LLA) afecta a las células precursoras linfoide haciendo que proliferen y se multipliquen de forma anormal y rápida. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de linfocitos inmaduros (linfoblastos) de pequeño tamaño en la médula ósea, el torrente sanguíneo y en zonas extramedulares, afecta mayoritariamente a los linfocitos de tipo B (LLA-B, más frecuente en niños) y en menor medida a los de tipo T (LLA-T, más frecuente en adultos). Figura 4. Leucemia linfoblástica aguda. (Hurtado Monroy et al., 2012) El origen de la enfermedad es desconocido, pero hay varios factores de riesgo relacionados con su aparición. Entre ellos encontramos síndromes genéticos (Ej. Síndrome de Down), mutaciones, factores ambientales, ocupacionales, algunos fármacos (Ej. Fenitoína), tabaquismo, tratamientos quimioterápicos, dietas con alto consumo de nitratos y algunos agentes infecciosos, especialmente los virales. La mutación más relacionada con la aparición de leucemia linfoblástica aguda es la translocación conocida como cromosoma Filadelfia, una anomalía del cromosoma 22 en la que este recibe una parte del cromosoma 9 (Instituto Nacional del Cancer, 2015). A veces se producen otras traslocaciones menos conocidas, como las que ocurren entre los cromosomas 4 y 11, y entre el 8 y el 14. La LLA constituye el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica (Atienza, 2012). Esta enfermedad es más frecuente en niños de entre 2 y 5 años y entre las personas adultas a 9 partir de los 60 años, siendo la mortalidad mayor en el último grupo y en los niños menores de un año. La LLA se suele manifestar con síntoma, siendo muy rara que sea asintomática. Los cuadros clínicos varían dependiendo del grado de invasión celular a la médula ósea. Los síntomas más frecuentes son anemia, trombopenia y neutropenia, que se suelen manifestar como palidez, astenia, petequias y fiebre frecuente. Otros síntomas frecuentes son dolor óseo, anorexia, esplenomegalia, hepatoesplenomegalia, adenopatía, linfadenopatías e inflamación de ganglios linfáticos en cuello, axilas e ingles. Figura 5. Radiografía de tórax en LLA tipo T. (Atienza, 2012) Para conseguir un pronóstico favorable de la leucemia linfoblástica aguda, es fundamental realizar una intervención inmediata cuando se ha diagnosticado, sobre todo en adultos, donde el índice de mortalidad es mayor. El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al riesgo del paciente y comprende tres fases: inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento. La duración total es de dos años (Atienza, 2012). En la actualidad el tratamiento de este tipo de leucemias se realiza con fármacos inhibidores de la tirosinquinasa BCR-ABL entre los que destacan dasatinib, bosutinib y ponatinib. Leucemia mieloide aguda La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad neoplásica que se caracteriza por la proliferación abundante y acelerada de células inmaduras del linaje mieloide (eritrocitos, 16 Los factores asociados a la aparición del linfoma de Hodgkin, son entre otros, agentes virales como el virus de Epstein-Barr y factores genéticos como la mutación del gen IkBkg y mutación 9p24.1. El tratamiento de primera línea del linfoma de Hodgkin es la quimioterapia. Según el estado del paciente y el pronóstico de su enfermedad, el régimen utilizado es ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina), AAVD (cambiando bleomicina por brentuximab) o BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona). El tratamiento de segunda línea es el brentuximab vedotin. Linfoma no Hodgkin El linfoma no Hodgkin comienza en los ganglios linfáticos y los tejidos linfáticos (bazo, médula, timo, amígdalas, tracto digestivo), aunque puede diseminarse llegando a afectar incluso a la piel. Afecta más a los adultos y tiene peor pronóstico que el linfoma de Hodgkin Existen tres tipos de LNH según la célula que se vea afectada, linfoma de células B (90%), células T (10%) y células NK (menos 1%). (Velasquez, 2020) Figura 12. Linfoma no Hodgkin. (Linfoma no Hodgkin: ¿Qué es? Historia, causas, síntomas y mucho más, 2019) Esta patología puede desarrollarse de forma lenta (indolente) o rápida (agresivo). Produce un cuadro clínico característico con síntomas como inflamación de ganglios linfáticos, escalofríos, pérdida de peso, cansancio, abdomen hinchado, presión en el pecho, tos, disnea, infecciones graves y frecuentes, hematomas y sangrado de fácil aparición. 17 Hay varios factores de riesgo asociados a la aparición del LNH. Cabe destacar algunos como la edad, ser del sexo masculino, tener un pariente directo con la enfermedad, la exposición a algunos fármacos, productos químicos o radiación. También el virus de Epstein-Barr está implicado en algunos casos y la inmunodeficiencia congénita en los niños. Este tipo de linfomas se trata principalmente con fármacos alquilantes (melfalán), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida), bortezomib, rituximab e ibrutinib. MIELOMA MÚLTIPLE El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad oncohematológica que afecta a las células plasmáticas (plasmocitos), siendo la segunda neoplasia hematológica más frecuente en la actualidad. También es llamada enfermedad de Kahler (Charlot-Lambrecht et al., 2012). Esta patología se caracteriza por el crecimiento sin control y anormal de estas células, además, se produce su la aglomeración en la médula ósea. Una de las particularidad del MM es la presencia de una proteína monoclonal, también llamada inmunoglobulina monoclonal o proteína M, en el suero y/o en la orina. Esta paraproteína M no permite que se desarrollen otras inmunoglobulinas del sistema inmune que son responsables de la defensa del organismo, por lo que el enfermo queda expuesto a la posibilidad de contraer infecciones. Es una enfermedad incurable para la mayoría de los pacientes, aunque en los últimos años el pronóstico ha ido mejorando favorablemente. Figura 13. Mieloma múltiple en células plasmáticas. (Mieloma múltiple: Un tumor complejo de frecuentes recaídas, 2017) 18 Existen tres tipos de mieloma múltiple: la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), que es una enfermedad benigna, el mieloma múltiple quiescente o asintomático y el mieloma múltiple activo. Esta patología se caracteriza por manifestaciones clínicas como anemia, trombocitopenia y leucopenia. Es frecuente encontrar casos de insuficiencia renal en pacientes con mieloma múltiple, debido a que las células neoplásicas producen un anticuerpo que daña el riñón. Las células del mieloma interfieren con los osteoclastos y los osteoblastos, que son las células encargadas del correcto mantenimiento de los huesos. Se debilitan los huesos y ocurren frecuentes fracturas y lesiones óseas. Esto produce el aumento de los niveles de calcio en la sangre, produciéndose, por lo tanto, hipercalcemia. Algunos estudios han demostrado que el dolor óseo aparece en el 60-80% de los pacientes cuando se diagnostican y la osteólisis en el 80% de los casos. (García-Sanz et al., 2007) Suele aparecer en personas mayores de 65 años y no se considera hereditaria. Se ha comprobado que puede tener alguna relación con mutaciones en el ADN, aunque no se tiene clara certeza de la razón por la que aparece el mieloma. Para diagnosticar el mieloma múltiple es necesario realizar un examen físico para detectar, pruebas de laboratorio, hemograma, análisis de sangre y electroforesis de proteínas (control de los valores de la proteína M). Se puede realizar la confirmación del diagnóstico por hallazgo en el mielograma de una plasmocitosis superior al 10%. (Charlot-Lambrecht et al., 2012) El tratamiento principal del mieloma múltiple es a través de trasplantes de progenitores hematopoyéticos. Para la inducción a estos se hace uso de varios fármacos que, a su vez, se utilizan para la quimioterapia. Entre ellos destacamos melfalán, talidomida, lenalidomida, bortezomib e ibrutinib. 19 2 OBJETIVOS DE LA REVISIÓN Este Trabajo de Fin de Grado tiene como objetivo realizar una revisión bibliográfica del estudio de los fármacos empleados en oncohematología, así como realizar un análisis de los diferentes ensayos clínicos realizados en la última década sobre posibles nuevas terapias y combinaciones de fármacos para estas enfermedades neoplásicas. 3 METODOLOGÍA. Para alcanzar los objetivos previamente mencionados, se ha realizado una búsqueda de información fiable utilizando distintas fuentes y bases de datos, en las que se han analizado de forma exhaustiva distintos trabajos científicos realizados entre los años 2000 y 2021. Las bases de datos utilizadas han sido, entre otras, el catálogo FAMA de la Universidad de Sevilla, Scielo®, PubMed®, Web of Science®, Elsevier® y Clinical Trials®. Además, se ha hecho uso del buscador Google Scholar. Para la obtención de dicha información se ha hecho uso de palabras claves como oncohematología, leucemia, linfoma y mieloma. 20 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN: TRATAMIENTOS PARA ENFERMEDADES ONCOHEMATOLÓGICAS Inhibidores de BCR-ABL BCR-ABL es la tirosinquinasa citoplasmática causante de la translocación que da lugar al cromosoma Filadelfia, y por lo tanto que origina algunas enfermedades oncohematológicas. El imatinib, cuya marca comercial más conocida es el Glivec®, fue el primer fármaco diseñado y producido sintéticamente para la inhibición de la tirosinquinasa citoplasmática BCR-ABL. La estrategia de este tipo de fármacos es bloquear la unión del ATP, bloqueando la dimerización de las tirosinquinasas. El imatinib se coloca en el sitio activo de BCR-ABL donde encajaría el ATP, en vez de en el sitio activo del sustrato, inhibiendo de esta forma el crecimiento celular y se activando la apoptosis. El objetivo principal de este fármaco es reducir el recuento de leucocitos y plaquetas para normalizar el hemograma. (Morales et al., 2010) Figura 14. Molécula de Imatinib. (Imatinib | 152459-95-5, 2017) El uso principal del imatinib es el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, recién diagnosticada, en fase crónica, acelerada o blástica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+). En estos casos, la pauta recomendada de imatinib en fase crónica es 400 mg/día, y en fase blástica y acelerada se recomiendan 600 mg/día. Cuando los pacientes presentan daño renal, es fundamental ajustar la dosis. Durante los años 80 el tratamiento principal de la LMC era el interferón alfa (INF-α) que activa células implicadas en la respuesta antitumoral (células NK, células T y células dendríticas), la 21 pauta normal era combinarlo con citarabina. Tras varios estudios e investigaciones se demostró que el imatinib era más recomendable para el tratamiento de esta enfermedad, ya que es más efectivo y se consigue alcanzar una mejor respuesta que cuando se utiliza la combinación de INF- α y citarabina (Moen et al., 2007), así mismo esta combinación de fármacos presenta alta toxicidad y tiene una menor eficacia durante la fase crónica. El gran problema del imatinib es la aparición intolerancias y de resistencias, como la mutación T351I (mutación portero o guardián, disminuye la sensibilidad de BCR-ABL), problemas en la farmacocinética, alteraciones en la absorción intracelular… Figura 15. Resistencias de Imatinib. (Tauchi y Ohyashiki, 2004) Por esta razón se han desarrollado los inhibidores de BCR-ABL de segunda generación, entre los que destacan el dasatinib, el nilotinib y el bosutinib. Son fármacos que superan muchas de las resistencias que presenta el imatinib, ya que se unen al sitio activo del ATP con mayor afinidad, pero no llegan a superar la mutación T351I. El dasatinib es un fármaco 325 veces más potente que el imatinib (Morales et al., 2010). Además de inhibir la tirosinquinasa BCR-ABL, inhibe las quinasas Src, de forma que bloquea la duplicación celular y aumenta la apoptosis de células tumorales. 22 Figura 16. Molécula de Dasatinib. (Boschelli et al., 2010) Se utiliza como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica en pacientes intolerantes a imatinib, y para leucemia linfocítica aguda Ph+ en pacientes resistentes a los tratamientos de primera línea. Así mismo ha sido aceptado recientemente por la FDA para el tratamiento de LMC en fase crónica en niños. (Schlenk and Kayser, 2018) La administración de este medicamento se hace por vía oral, administrando una dosis de 25- 120 mg dos veces al día. El porcentaje de respuestas, tanto hematológica como citogenética completa, obtenidas tras el uso del dasatinib en el tratamiento de las fases de la leucemia mieloide crónica queda recogido en la siguiente tabla. Fase de la enfermedad Respuesta hematológica completa Respuesta citogenética completa Fase crónica 90% Fase acelerada 33% 32% Fase blástica mieloide 24% 27% Fase blástica linfoide 26% 50% Figura 17. Respuesta de los pacientes a Dasatinib. (Morales et al., 2010) 23 El nilotinib es un medicamento tiene mayor especificidad y sensibilidad por BCR-ABL que el imatinib y dasatinib, aunque tiene menor potencia que este último. (Deininger, 2008). Al igual que el dasatinib, el nilotinib se obtiene por me too a partir del imatinib. Figura 18. Molécula de Nilotinib. (Rondón, 2011) Es recomendable la administración de 400 mg cada 12 horas por vía oral para el tratamiento de LMC, ya que varios ensayos han demostrado que es mejor esta posología que administrar 800 mg una sola vez al día. (Schlenk y Kayser, 2018) Actualmente no hay ensayos clínicos que permitan determinar de forma fiable cuál de los dos fármacos, dasatinib o nilotinib, es mejor alternativa como tratamiento para LMC cuando no es posible el tratamiento de los pacientes con imatinib. El bosutinib es un fármaco inhibidor de las tirosinquinasas, que fue aprobado en el año 2013 y que actúa de forma combinada frente a las quinasas Src y ABL, siendo utilizado en el tratamiento de segunda línea de la LMC y LLA. Normalmente es utilizado en aquellos pacientes en los cuales la terapia con imatinib, dasatinib o nilotinib no es aconsejable o no está dando las respuestas esperadas. 24 Figura 19. Molécula de Bosutinib. (Boschelli et al., 2010) En los últimos años se ha estudiado la posibilidad de sustituir al imatinib por bosutinib como tratamiento de primera línea contra la LMC o utilizarlo como una alternativa en casos de intolerancias y resistencias a este fármaco. De hecho, se ha comprobado que presenta una buena actividad en casos de resistencias a imatinib y ha demostrado tener un perfil de toxicidad a largo plazo mejor que el que se obtiene con los otros inhibidores de BCR-ABL de segunda generación. Uno de estos estudios determinó que el bosutinib consigue una aparición de respuesta más rápida que el imatinib cuando se administran 400 mg una vez al día, presenta una potencia 200 veces mayor, además de tener más beneficios y presentar un perfil toxicológico favorable (Cortes et al., 2018). En un ensayo de farmacovigilancia realizado por Pfizer, se determinó que consumiendo comprimidos de 100-500 mg/día de bosutinib durante cuatro años proporciona una tasa muy elevada de respuesta citogenética, hematológica y molecular, sobre todo a partir de la semana 52 de tratamiento, siendo esta respuesta mejor que la obtenida al tratar a los pacientes con imatinib, dasatinib o nilotinib (Hochhaus et al., 2020). Por último, se ha desarrollado la tercera generación de inhibidores de BCR-ABL, siendo el más importante el ponatinib, que a diferencia de los de generaciones anteriores ha sido diseñado exclusivamente para superar la mutación portero. Esto se consigue al introducir un triple enlace en la estructura de la molécula (Wehrle y von Bubnoff, 2018). 25 En la actualidad, el ponatinib está aceptado en todas las fases de leucemia mieloide crónica resistente a dasatinib o nilotinib, en aquellos pacientes intolerantes a estos dos medicamentos, en enfermos en los que no se debe utilizar imatinib y en aquellos enfermos que tengan la mutación portero o guardián (Schlenk y Kayser, 2018). Así mismo, se ha visto su eficacia en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda con Ph+. La posología adecuada es administrar 45 mg de ponatinib una vez al día por vía oral(Camañas- Troyano et al., 2013). Figura 20. Molécula de Ponatinib. (Sen et al., 2012) Trasplantes de progenitores hematopoyéticos En pacientes con mieloma múltiple sintomático el tratamiento de primera línea es el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Este trasplante puede ser de dos maneras, autólogo (TAPH) o alogénico (TAloPH).Normalmente el trasplante autólogo es utilizado en pacientes menores de 55 años y el alogénico en mayores de 65, pero en algunos casos es posible utilizar el primero en enfermos del rango de edad de entre 65 y 75 años (Martinez-Lopez, 2009). El trasplante autólogo es más recomendable, ya que presenta menor riesgo de mortalidad. Varios estudios han comprobado el beneficio del trasplante frente a la quimioterapia convencional, mejorando el pronóstico de la enfermedad y aumentando la supervivencia, por lo que el tratamiento quimioterápico ha pasado a utilizarse como inducción a los trasplantes, 32 combinación con bendamustina. Aunque esta primera combinación ya mejora significativamente el pronóstico de la enfermedad (Keating, 2011). La combinación de ibrutinib y rituximab ha demostrado un mayor aumento de la supervivencia de pacientes con linfoma de células B que los pacientes tratados solo con rituximab. Se realizó un ensayo, de nombre INNOVATE, en el que se comparó la administración de la combinación de ambos fármacos con la administración de rituximab-placebo en un ensayo con 150 pacientes de una media de 69 años. A 75 se les administro la combinación y a los otros 75 el placebo. En este ensayo, se determinó que la combinación de ibrutinib con rituximab consigue una eficacia significativa frente a la monoterapia con rituximab en pacientes con tratamientos previos para este tipo de linfoma y aquellos con recaídas en la enfermedad (Dimopoulos et al., 2018). Esta combinación produce una rápida reducción de los niveles de IgM. La combinación de estos dos fármacos se ha estudiado así mismo para su empleo contra la LLC. En este caso se ha comprobado que produce una mayor supervivencia en los enfermos que cuando son tratados con fludarabina, rituximab y ciclofosfamida. En un estudio aleatorizado con 529 pacientes, se determinó que la mejora de supervivencia global de la combinación de ibrutinib con rituximab fue de un 7% más que con la triple terapia (98,8% frente a 91,5% a los 3 años) (Shanafelt et al., 2019). La dosis recomendada de rituximab es 375 mg/m2 administrado por infusión intravenosa una vez a la semana en monoterapia o el primer día de cada ciclo de quimioterapia. Esta posología reduce significativamente el antígeno CD20. El brentuximab o brentuximab vedotin, es un es un conjugado fármaco-anticuerpo monoclonal dirigido específicamente hacia las células que expresan CD30, como las células Reed-Stenberg del linfoma de Hodgkin y otros linfomas que sean CD30+, como algunos casos de linfoma no Hodgkin del tipo anaplásico de células grandes (ALCL) y linfoma cutáneo de células T. Se utiliza como tratamiento de segunda línea para el LH, para pacientes con recaídas o refractarios después de trasplantes autólogos de células madres o cuando se han utilizado mínimo dos combinaciones de quimioterápicos previamente (Ansell, 2014). 33 Figura 27. Mecanismo de acción de brentuximab. (Collins et al., 2014) El brentuximab vedotin fue aprobado en el 2011 y su eficacia quedó recogida en ensayos clínicos abiertos de fase II. En ellos se determinó que la tasa de respuesta global para el linfoma de Hodgkin era del 73% y para el ALCL sistémico fue del 86% (Younes et al., 2012). Este fármaco también se utiliza en el régimen quimioterápico AAVD, utilizado como primera línea para el tratamiento de linfoma de Hodgkin. Este régimen combina brentuximab con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina y se administra cada dos semanas durante seis meses. El brentuximab se comercializa en forma de polvo concentrado para solución para perfusión. La posología depende de la enfermedad para la que se utilice y la existencia de tratamientos previos (Agencia Europea del Medicamento, 2014):  LH sin tratamiento previo: 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante 30 min en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos en combinación con el régimen quimioterápico AVD.  LH con riesgo de recaídas o progresión/ LH refractario o en recaída: 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Inhibidores de BTK El ibrutinib (Imbruvica®) es una molécula pequeña de origen sintético que actúa como inhibidor irreversible de la tirosinquinasa de Bruton (BTK). Su mecanismo de acción se caracteriza por la formación de un enlace covalente con el residuo de cisteína del sitio activo 34 de esta tirosinquinasa. BTK es la molécula de señalización del receptor BCR y activa las vías necesarias para el desarrollo de las células B. La función entonces del ibrutinib es inhibir la proliferación de células B malignas. De esta forma, los usos principales del ibrutinib son el tratamiento de primera línea para la leucemia linfocítica crónica, tratamiento de segunda línea del linfoma de células del manto en pacientes con tratamiento previo y algunos casos de mieloma múltiple, entre otros. También en linfoma de zona marginal que requiere terapia sistémica y que han recibido terapia previa basada en anti-CD2O (Schlenk y Kayser, 2018).ç Figura 28, Molécula de Ibrutinib. (Ibrutinib, 2017) El ibrutinib es un fármaco que presenta varias ventajas si lo comparamos con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Entre ellas destacan su efectividad en el tratamiento de leucemias y linfomas refractarios o resistentes, en pacientes que no son sensibles a la quimioterapia de referencia, tiene un perfil de riesgo toxicológico muy favorable. Solo en el 5,3% de los casos se ha detectado la progresión de la enfermedad por aparición de resistencias al ibrutinib (Furman et al., 2014). Es por este motivo, que en los últimos años, se han realizado estudios que demuestran que la administración de ibrutinib en combinación con otro fármaco, hace este tratamiento más eficaz. Por este motivo se han realizado ensayos clínicos en los que se combina este fármaco con otros. Uno de estos ensayos clínicos es el realizado en el año 2017, en el que se combina ibrutinib con ruxolitinib, un medicamento inhibidor de las Janus quinasa (JAK) utilizado para la 35 mielofibrosis, cuya combinación aumenta la destrucción de las células cancerígenas en la leucemia linfocítica crónica (Spaner, 2016). Otro estudio clínico, determinó que la terapia de combinación de ibrutinib con venetoclax es eficaz para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, presenta un buen perfil toxicológico y consigue una remisión completa o prácticamente completa de la enfermedad (Nitin Jain, M.D., Michael Keating, M.D., Philip Thompson, 2019). Se administra por vía oral, normalmente en forma de cápsula. Inhibidores de BCL2 El fármaco venetoclax es un inhibidor altamente selectivo del dominio BH3 de la proteína BCL2, una proteína que está implicada en la vía de la apoptosis celular. En el caso de cánceres como la leucemia linfocítica crónica, la BCL2 se sobreexpresa en las células impidiendo la apoptosis. El gen BCL-2 es también responsable de algunas resistencias de las células de la leucemia a la quimioterapia. Es un fármaco de administración oral de elevada biodisponibilidad que se utiliza para tratamiento en monoterapia o en combinación de la leucemia linfocítica crónica y la leucemia mieloide aguda Figura 29. Molécula de Venetoclax. (Venetoclax, 2021a) Venetoclax para LLC con recaídas o resistente a tratamientos previos se suele combinar con rituximab, ya que aumenta la tasa de supervivencia y mejora la progresión de la LLC. Es mejor 36 que la combinación rituximab-bendamustina según el estudio la fase 3 del ensayo MURANO. (Seymour et al., 2018) En mayo de 2019 se aprobó la combinación de venetoclax con obinutuzumab para el tratamiento de primera línea de adultos con LLC (Instituto Nacional del Cáncer, 2019). El fármaco venetoclax se usa, así mismo, en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide aguda (Venetoclax, 2021). La citarabina se utiliza para la terapia de inducción y consolidación de la LMA. En la primera se suele utilizar en combinación con daunorrubicina o idarubicina, realizando ciclos con el esquema 7+3, es decir se administra citarabina los primeros siete días y daunorrubicina o idarubicina los días 1, 2 y 3. Para la terapia de consolidación, solo se administra citarabina en dosis altas. (Cruz and Leyto Cruz, 2018) 37 5 CONCLUSIONES Las enfermedades oncohematológicas son un grupo de patologías que afectan a un elevado porcentaje de la población. Por regla general suelen afectar a personas adultas, principalmente a partir de los 60 años de edad, aunque en el caso de las leucemias es diferente, ya que es además una enfermedad muy frecuente en niños, sobre todo la leucemia linfoblástica aguda, que afecta a niños menores de 5 años. Tras la revisión bibliográfica realizada sobre los tratamientos oncohematológicos, se puede afirmar que los fármacos actualmente en uso y los comercializados recientemente mejoran el pronóstico de los pacientes, mejorando su calidad de vida y prolongando, hasta en 24 meses, la esperanza de vida. En la actualidad los fármacos más empleados para tratar estas patologías son los inhibidores de BCR-ABL como imatinib, nilotinib, dasatinib y bosutinib; anticuerpos monoclonales como rituximab y brentuximab; y fármacos que actúan como agentes alquilantes e inmunomoduladores. También destacan otros nombres como venetoclax e ibrutinib. La investigación de los tratamientos para las enfermedades oncohematológicas sigue siendo un tema de gran importancia para la comunidad científica hoy en día y los ensayos clínicos con nuevos medicamentos se realizan continuamente. Aun así, queda gran camino por recorrer en este campo, ya que la tasa de mortalidad de los pacientes con este tipo de neoplasias, aunque ha disminuido, sigue siendo muy elevada. 38 6 BIBLIOGRAFÍA Active Pharmaceutical Ingredients. Lenalidomida 2021. [Consultado en abril de 2021] Disponible en: Https://api.drreddys.com/es/productos/lenalidomida. Agencia Europea del Medicamento. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto 1. Agencia Eur Medicam 2014:1-33. Alfredo Ortega Sánchez M, Luisa Osnaya Ortega M, Vicente Rosas Barrientos J, Alfredo Ortega Sánchez José Ibarra M. Medicina Interna de México Volumen 23, Núm. 1, enero-febrero. 2007. Ansell SM. Brentuximab vedotin. Blood Spotlight 2014;124:3197-201. Atienza AL. Leucemias. 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