Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia

Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia. Manuel David Gil Sierra Sevilla, 2023 1 2 La Dra. Marina Sánchez Hidalgo, Profesora Titular de Universidad, y la Dra. Catalina Alarcón de la Lastra Romero, Catedrática de Universidad, adscritas al Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, como directoras de la Tesis Doctoral titulada “Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia”, realizada por Manuel David Gil Sierra para aspirar al grado de Doctor en Farmacia, certifican que el presente trabajo ha sido realizado por el doctorando bajo nuestra dirección y corresponde fielmente a los resultados obtenidos. Y para que conste, firmo el presente, en Sevilla a 25 de enero de 2023. Fdo.: Dra. Marina Sánchez Hidalgo Fdo.: Dra. Catalina Alarcón de la Lastra Romero 3 4 PUBLICACIONES, GALARDONES Y PONENCIAS Los resultados incluidos en la presente Tesis Doctoral han sido recogidos en los siguientes artículos científicos: 1. Gil-Sierra MD, Fénix-Caballero S, Abdel Kader-Martin L, Fraga-Fuentes MD, Sánchez- Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C, et al. Checklist for clinical applicability of subgroup analysis. J Clin Pharm Ther. 2020;45(3):530-8. Doi: 10.1111/jcpt.13102 2. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Fénix-Caballero S, Alegre-Del Rey EJ, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Daratumumab-based therapies in transplantineligible patients with untreated multiple myeloma and hepatic dysfunction: A systematic review of subgroup analyses. J Oncol Pharm Pract. 2023;29(1):155-161. Doi: 10.1177/10781552211062144 3. Gil-Sierra MD, Alegre-Del Rey EJ, Alarcon de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Use of docetaxel in low- and high-burden metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and assessment of subgroup analyses. J Oncol Pharm Pract. 2021;27(7):1743-1750. Doi: 10.1177/10781552211037322 4. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MP, Alegre-Del Rey EJ, Sánchez-Hidalgo M. Efficacy of early use of remdesivir: a systematic review of subgroup analysis. Rev Esp Quimioter. 2022;35(3):249-259. Doi: 10.37201/req/154.2021 5. Gil-Sierra MD, Fenix-Caballero S, Alegre-del Rey E. Pembrolizumab plus chemotherapy in lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(11):e18. Doi: 10.1056/NEJMc1808567 6. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Fénix-Caballero S. Analysis of overall survival benefit of abemaciclib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer. JAMA Oncol. 2020;6(7):1122. Doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1516 7. Gil-Sierra MD, Sánchez-Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C. Clinical decisionmaking about neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab. JAMA Oncol. 2021;7(2):309. Doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6989 5 8. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M. Nivolumab plus ipilimumab for previously treated stage IV squamous cell lung cancer. JAMA Oncol. 2022;8(4):642. Doi: 10.1001/jamaoncol.2021.7787 9. Alegre-Del Rey EJ, Gil-Sierra MD, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Remdesivir and mortality reduction in COVID-19 patients: a systematized subgroup analysis of clinical trials. Farm Hosp. 2021;45(1):28-31. Doi: 10.7399/fh.11591. 10. García-Mochón L, Gil-Sierra MD, Alegre-Del Rey EJ, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Economic evaluation and budgetary burden of mepolizumab in severe refractory eosinophilic asthma. Farm Hosp. 2019;43(6):187-93. Doi: 10.7399/fh.11221. 11. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M. Clinical and pharmacoeconomic impact of subgroup analysis in onco-hematological patients. Support Care Cancer. 2022;30(5):3761-72. Doi: 10.1007/s00520-022-06823-y Asimismo, se presentaron las siguientes comunicaciones a congresos: 1. Gil Sierra MD, Fénix Caballero S, Abdel Kader Martín L, Fraga Fuentes MD, Sánchez Hidalgo M, Alarcón de la Lastra Romero C, et al. Cuestionario para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos a la toma de decisiones terapéuticas. 63º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Palma de Mallorca, del 8 al 10 de noviembre de 2018. 2. Gil Sierra MD, Primo Vera J, Alegre del Rey EJ. Calculadora de test de interacción para el análisis de subgrupos. XVI Congreso de la Sociedad Andaluza de Farmacéuticos de Hospitales y Centros Sociosanitarios (SAFH). El Rompido (Huelva), del 24 al 26 de abril de 2019. 3. Gil-Sierra MD, Fénix-Caballero S, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C, De la Calle-Riaguas B, et al. Use of daratumumab based treatments in patients with multiple myeloma and hepatic impairment. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 25th Anniversary Congress. Virtual, del 23 al 28 marzo de 2021. 6 4. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C, De la Calle-Riaguas B, Dominguez-Cantero M, et al. Evaluation of docetaxel in low and high burden metastatic hormone sensitive prostate cancer. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 25th Anniversary Congress. Virtual, del 23 al 28 marzo de 2021. 5. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C, De la Calle-Riaguas B, Dominguez-Cantero M, et al. Subgroup analysis about efficacy of early use of remdesivir in COVID-19. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 25th Anniversary Congress. Virtual, del 23 al 28 marzo de 2021. 6. Gil-Sierra MD, Fenix-Caballero S, Sanchez-Hidalgo M, Alarcon de la Lastra Romero C, Briceno-Casado MDP, Rios-Sanchez E, et al. Indirect comparison of pembrolizumab plus chemotherapy versus pembrolizumab in lung cancer. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 24th Anniversary Congress. Barcelona, del 27 al 28 de marzo 2019. 7. Gil Sierra MD, García Mochón L, Alegre del Rey EJ, Borrero Rubio JM, Alarcón de la Lastra Romero C, Sánchez Hidalgo M. Aplicación farmacoeconómica del análisis por subgrupos en asma eosinofílica refractaria grave. XV Congreso de la Sociedad Andaluza de Farmacéuticos de Hospitales y Centros Sociosanitarios (SAFH). Almería, del 11 al 13 abril 2018. 8. Gil-Sierra MD, Gimeno-Ballester V, Briceno-Casado MDP, Sanchez-Hidalgo M, Alarcon de la Lastra-Romero C, Fenix-Caballero S, et al. Network meta-analysis of first-line antiangiogenic drugs in advanced renal cell carcinoma. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 24th Anniversary Congress. Barcelona, del 27 al 28 de marzo 2019. De estas comunicaciones a congresos, se recibieron las siguientes nominaciones a premio: 1. Gil Sierra MD, Fénix Caballero S, Abdel Kader Martín L, Fraga Fuentes MD, Sánchez Hidalgo M, Alarcón de la Lastra Romero C, et al. Cuestionario para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos a la toma de decisiones terapéuticas. 63º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Palma de Mallorca, del 8 al 10 de noviembre de 2018. 2. Gil Sierra MD, Primo Vera J, Alegre del Rey EJ. Calculadora de test de interacción para el análisis de subgrupos. XVI Congreso de la Sociedad Andaluza de Farmacéuticos de 7 Hospitales y Centros Sociosanitarios (SAFH). El Rompido (Huelva), del 24 al 26 de abril de 2019. 3. Gil-Sierra MD, Gimeno-Ballester V, Briceno-Casado MDP, Sanchez-Hidalgo M, Alarcon de la Lastra-Romero C, Fenix-Caballero S, et al. Network meta-analysis of first-line antiangiogenic drugs in advanced renal cell carcinoma. European Association of Hospital Pharmacists (EAHP) 24th Anniversary Congress. Barcelona, del 27 al 28 de marzo 2019. Este trabajo ha obtenido los siguientes premios: 1. Premio de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria a la Mejor Comunicación Oral Científica del 63º Congreso de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, en Palma de Mallorca, del 8 al 10 de noviembre de 2018, titulada “Cuestionario para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos a la toma de decisiones terapéuticas” y cuyos autores son Gil Sierra MD, Fénix Caballero S, Abdel Kader Martín L, Fraga Fuentes MD, Sánchez Hidalgo M, Alarcón de la Lastra Romero C, et al. 2. Premio J.R Ferrándiz (primer áccesit) de la Fundación Española de Farmacia Hospitalaria (año 2021) a la publicación “Remdesivir y reducción de mortalidad en pacientes con COVID- 19: análisis sistematizado de subgrupos de los ensayos clínicos” cuyos autores son Alegre- Del Rey EJ, Gil-Sierra MD, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Se realizaron las siguientes ponencias: 1. “Colaboración de farmacéuticos con economistas para realizar estudios farmacoeconómicos” en el XVI Congreso de la Sociedad Andaluza de Farmacéuticos de Hospitales y Centros Sociosanitarios (SAFH), celebrado en el Rompido (Huelva) del 24 al 26 de abril de 2019. Actividad Acreditada por la Secretaría General de Investigación, Desarrollo e Innovación en Salud de la Consejería de Salud y Familias de la Junta de Andalucía. 2. “El análisis por subgrupos en la evidencia científica. Una herramienta sanitaria transversal” en las Sesiones Clínicas de Actualización para Facultativos del Hospital Nuestra Señora de Guadalupe del Servicio Canario de Salud, celebrada el 28 de noviembre de 2019. 8 Actividad Acreditada por la Comisión Canaria de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias 3. “La aplicabilidad del análisis por subgrupos en onco-hematología” en la Reunión Virtual de la Zona de Canarias de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), celebrada el 12 junio 2020. 4. “Farmacéutico hospitalario en la optimización farmacoeconómica del asma” en la Jornada Farmacoeconómica de Canarias del Servicio Canario de Salud, celebrada el 16 marzo 2021. 5. “Comparaciones indirectas y análisis por subgrupos para posicionar fármacos: ejemplo ilustrativo” en el Webinar 13 de La FHactoria, celebrada el 24 de mayo de 2021. 6. “Módulo de tecnologías: Análisis de datos” del Proyecto Cápsulas de Innovación ViiV, celebrada el 10 de mayo 2022. 7. “Impacto clínico y farmacoeconómico de la aplicabilidad del análisis por subgrupos” como MasterClass en La FHactoria, celebrada el 1 de septiembre de 2022. 15 docetaxel en cáncer de próstata y remdesivir en COVID-19. Además, se aplicó la metodología validada para la interpretación de análisis por subgrupos en publicaciones concretas de ensayos clínicos que realizan afirmaciones inapropiadas. Los fármacos involucrados en esta parte fueron pembrolizumab en cáncer de pulmón, abemaciclib en cáncer de mama, la combinación de nivolumab más ipilimumab en varios tipos de cáncer, y remdesivir en COVID-19. La herramienta demostró que puede evitar un impacto negativo de afirmaciones erróneas sobre los resultados de subgrupos en la eficacia, seguridad, adecuación y posicionamiento terapéutico de los fármacos, además de minimizar el sesgo en la selección de datos para la realización de nuevos estudios. Para la consecución del tercer objetivo se desarrolló un estudio fármaco-económico sobre el uso de mepolizumab en asma eosinofílica refractaria grave que favoreció la priorización de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave no mediada por IgE y niveles plasmáticos ≥500 eosinófilos/µL, que es el subgrupo en el que se observó una mayor eficiencia. Por tanto, esto contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario. En conclusión, esta Tesis Doctoral ha permitido desarrollar y validar una metodología sistemática y ordenada sobre análisis por subgrupos que tiene en cuenta criterios objetivos para favorecer una toma de decisiones clínicas racional, y así evitar importantes repercusiones negativas en los pacientes o mejorando la gestión de los sistemas de salud, tal y como hemos demostrado al aplicarla a numerosos casos de elevado impacto clínico y fármaco-económico. 16 17 1. INTRODUCCIÓN 18 19 1. INTRODUCCIÓN El análisis por subgrupos evalúa el efecto de una intervención terapéutica –frecuentemente de fármacos- en poblaciones según una o varias características concretas (1,2). En la actualidad, estas determinaciones suelen llevarse a cabo con carácter exploratorio para generar nuevas hipótesis sobre el perfil de los pacientes que se benefician en mayor o menor medida. De esta manera, el análisis por subgrupos ha alcanzado un considerable impacto en las conclusiones de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (3). Estos resultados podrían utilizarse para desechar el uso de tratamientos de dudoso beneficio, y así evitar riesgos innecesarios de seguridad o suponer una interesante contribución en la mejora de la eficiencia del sistema sanitario público. Por otro lado, podría detectar subpoblaciones con beneficio relevante cuando el resultado en la población global no lo presenta. El carácter exploratorio del análisis de subgrupos en los ensayos clínicos requiere que los hallazgos observados sean contrastados en un nuevo ensayo clínico para asegurar los resultados con fiabilidad estadística. Generalmente, estos estudios confirmatorios nunca se realizan y las decisiones en la práctica clínica tienen que tomarse con esa carencia de información. Las suposiciones sugeridas en estas investigaciones provenientes del análisis por subgrupos son confirmadas en muy pocos casos (4). Se podría desechar por completo los análisis por subgrupos. No obstante, obviar estos datos es también una decisión que tiene sus consecuencias, y resulta especialmente controvertida en situaciones con riesgos muy elevados o costes difícilmente asumibles, las cuales no son infrecuentes en la práctica. La interpretación del análisis por subgrupos debe ser desarrollada con cautela, ya que a aplicación del análisis de subgrupos conlleva un grado importante de incertidumbre. Esto se debe al aumento de los errores α y β (5). El error de tipo α (también denominado falso positivo) es el que se comete cuando se rechaza una hipótesis nula que, en realidad, es verdadera. Esto ocurre cuando se asume unas diferencias entre las hipótesis que en realidad son inexistentes. El error de tipo β (también denominado falso negativo) es aquel que se produce cuando no se rechaza la hipótesis nula que, realmente, es falsa. Esto sucede al concluir que no existen diferencias que realmente existen. En el análisis por subgrupos, 20 la realización de determinaciones adicionales y la comparación de nuevas redistribuciones de pacientes en cada una de las ramas ─una nueva para cada característica que divide la población en subgrupos─, aumenta la posibilidad de obtener diferencias con un determinado nivel de significación. Estas diferencias pueden deberse al azar o por una distribución desbalanceada de factores relacionados con el beneficio. Por tanto, se podrían generar diferencias aparentes que no son reales y el error α se ve incrementado. Por otra parte, el error β aumenta cuando se produce la división en subgrupos de una población con tamaño muestral mínimo necesario para alcanzar un poder estadístico suficiente en un ensayo clínico, provocando la incapacidad de detectar diferencias existentes entre subgrupos. Análisis de datos Los resultados de subgrupos pueden ser representados de varias maneras en los artículos científicos. Por una parte, se pueden describir los resultados obtenidos en los diferentes subgrupos en el texto de las publicaciones (sin gráficas) o en tablas. Por otra parte, se pueden representar los datos de los subgrupos mediante gráficos. Un ejemplo pueden ser las figuras de las curvas de supervivencia de las subpoblaciones en los procesos neoplásicos. Estas representaciones suelen dar lugar a interpretaciones inadecuadas de los análisis por subgrupos, ya que diferencias aparentes pueden ser asumidas sin que exista un respaldo estadístico sólido. No obstante, la mayoría de los estudios representan los análisis por subgrupos de eficacia de los tratamientos a través de forest plot (6,7) (Figura 1). De esta manera, se muestran los resultados de los subgrupos de forma conjunta y complementaria. Se describen los factores que dividen a la población, como puede ser el género o la presencia de una mutación, y en función de cada uno de estos factores, se disponen los datos mediante un valor central y un intervalo de confianza (IC) para cada subgrupo. Esto permite comprobar el solapamiento de los ICs. Esta forma de mostrar los datos también permite ver el beneficio de la intervención sanitaria evaluada frente al comparador usando una línea vertical. Aunque 21 esta representación pudiera parecer sencilla, se han descrito importantes errores de interpretación del análisis por subgrupos en la literatura (8). Figura 1. Ejemplo de representación de análisis por subgrupos. Tomada de Mateos et al. (2018) (7). Tipos de errores de interpretación Existe un amplio abanico de errores de interpretación de los datos de subgrupos. Para hacer una correcta valoración de estos resultados, es indispensable entender diversos conceptos, como la necesidad de disponer de subgrupos complementarios o el valor neutro, el cual representa a la ausencia de diferencia entre la intervención evaluada y el grupo control. Para poder realizar conclusiones acertadas sobre la influencia de una característica de la población en el efecto de un tratamiento, debemos poder consultar 22 tanto los datos de un subgrupo como los del complementario. Por ejemplo, para saber si una determinada terapia alcanza mejores respuestas en los pacientes mayores de 65 años, tenemos que disponer tanto de los resultados obtenidos en la población menor como en la mayor de 65 años. Asimismo, la línea vertical discontinua que se ha mostrado anteriormente en los forest plot se coloca encima del valor neutro, marcando el límite entre la ventaja de uso de la intervención o del brazo control. Las determinaciones que estén posicionadas en el lado del grupo con la intervención representan un efecto favorable de usar dicha intervención, mientras que los valores que se encuentren desplazados hacia la parte del brazo control indican una ventaja numérica del control usado en el estudio. Un error frecuente es la consideración de una mejor eficacia de un fármaco en un subgrupo frente al efecto en la población complementaria cuando el IC del primer subgrupo no atraviesa el valor neutro, mientras que el segundo subgrupo tiene un IC a través del valor neutro (4,9,10). Este hallazgo no tiene relevancia por sí sólo, ya que puede ser consecuencia de del menor tamaño muestral de las subpoblaciones y redistribución de los factores relacionados con el resultado en los pacientes. Un ejemplo gráfico puede observarse en la Figura 1, donde el tratamiento con daratumumab no muestra diferencias en los subgrupos de los estadios de enfermedad según International Staging System (ISS), pero el estadio I atraviesa el valor neutro (7). Este hecho podría dar lugar a afirmaciones erróneas sobre un menor efecto del esquema basado en daratumumab en esta subpoblación. Por tanto, la consideración de distintos comportamientos entre subgrupos sin diferencias estadísticamente significativas podría tener en cuenta desviaciones numéricas compatibles con el azar en la toma de decisiones clínicas. Otro error que se puede cometer es la aceptación de diferencias de efecto valorando exclusivamente la posición del valor central de los ICs de los subgrupos. Por ejemplo, puede surgir la idea de usar sólo el tratamiento intervención en hombres cuando el valor central del IC del subgrupo de varones se encuentra en el lado de beneficio por el tratamiento intervención (con respecto a la línea vertical que representa al valor neutro), y el valor central en el subgrupo de mujeres se encuentra en el lado de beneficio por el tratamiento 23 control. Sin embargo, la interpretación del análisis por subgrupos debe atender a otros criterios que serán detallados más adelante. Asimismo, aquellos estudios que muestran un resultado global sin diferencias estadísticamente significativas entre el brazo con intervención y el grupo control son susceptibles de tener interpretaciones inadecuadas el análisis por subgrupos (11), ya que si en estos casos se observan diferencias estadísticamente significativas entre subgrupos debe descartarse que este hallazgo sea un “artefacto” que se deba al azar, pues el objetivo principal del ensayo clínico –determinar diferencias entre el grupo intervención y el grupo controlno fue alcanzado. Por tanto, es imprescindible considerar adecuada y prudentemente el análisis por subgrupos en la toma de decisiones en la práctica clínica, usando criterios metodológicos estrictos (4). Criterios a valorar Para atenuar las limitaciones del análisis por subgrupos, se pueden tener en cuenta una serie de criterios fundamentales: interacción estadística, preespecificación de los subgrupos, plausibilidad biológica y consistencia con otros estudios • Interacción estadística. Una valoración adecuada sobre la existencia de diferencias entre dos subgrupos requiere la consideración de la interacción estadística o test de interacción [p(i)]. El análisis estadístico de interacción establece la diferencia de beneficio entre subgrupos mediante el cálculo de p(i), que contribuye a valorar en qué medida la diferencia encontrada puede ser compatible con el azar. Es decir, p(i) mide si las diferencias entre dos o más subgrupos son compatibles con el azar, o se debe al efecto de un fármaco o intervención sanitaria (10,12). p(i) debe ser estimado para aceptar una diferencia de efecto entre subgrupos. Las diferencias estadísticamente significativas entre subgrupos son también denominadas como heterogeneidad. En este aspecto del análisis no se atiende a resultados intragrupales, es decir, a comprobar si un determinado subgrupo presenta o no un beneficio 24 “estadísticamente significativo” con respecto al valor neutro. En cambio, se atiende a las comparaciones intergrupales, al verificar si existe indicio de diferencia en el resultado de los subgrupos, comparados entre sí (4,8,10,12). Considerando que al dividir el tamaño muestral global del estudio en subgrupos se limita la potencia estadística, se acepta p(i) <0.1 como un valor indicativo de diferencia estadísticamente significativa [o p(i) ≤0.2 si la regresión es multivariante y pre-especificada]. Una mayor flexibilidad sobre el valor de p(i) en este último caso se debe a que la regresión multivariante es un método estadístico que nos permite establecer una relación entre un conjunto de factores y el resultado final, lo cual podría “atenuar” las limitaciones del análisis por subgrupos. Por otra parte, la preespecificación será descrita a continuación. • Pre-especificación de los subgrupos. Asimismo, la aparición de diferencias entre subgrupos en estos estudios debe ser cuidadosamente analizadas para no aceptar los mencionados “artefactos”. Un abundante número de determinaciones podría generar la aparición de diferencias que realmente no son reales por una multiplicidad excesiva. Por ejemplo, si se desarrollaran análisis por subgrupos de acuerdo a 20 características diferentes de la población (género, edad, mutaciones genéticas, etc.) habría más del 50% de probabilidad de encontrar un falso positivo (13). Por ello, es importante que el análisis se centre en unos pocos factores preespecificados en el protocolo del estudio (14), ya que la probabilidad de encontrar diferencias que realmente son inexistentes (error α) aumenta considerablemente con el número de análisis efectuados. Este contexto podría ser aprovechado por instituciones u organizaciones interesadas para realizar conclusiones ad hoc o post hoc, favoreciendo la comercialización y uso de fármacos ineficaces o inseguros. Estas conclusiones ad hoc o post hoc suelen suelen ser interpretaciones de análisis que no estaban protocolizadas en el estudio, que se llevan a cabo por la aparición de resultados favorables inesperados que pueden deberse al azar, y no a una relación de causalidad. Teniendo en cuenta esto, parece razonable pensar en la importancia de la pre-especificación de los factores evaluados en el análisis por subgrupos, que suelen ser aquellos que pueden tener influencia en los resultados obtenidos por la intervención sanitaria. Un ejemplo podría ser que, debido al 31 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 32 33 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Teniendo en cuenta todos estos antecedentes, podemos afirmar que existe una necesidad de consenso para la aplicación de criterios homogéneos que nos permitan evaluar adecuadamente el análisis por subgrupos. La implantación de una metodología específica para su interpretación podría disminuir las discrepancias y errores de aplicación, y mejorar la lectura crítica por parte de los profesionales sanitarios (1). De esta manera, se podría proporcionar un punto de partida para el intercambio de opiniones en la selección de pacientes candidatos a determinados tratamientos. El desarrollo de herramientas metodológicas para facilitar una adecuada evaluación, selección y posicionamiento de medicamentos es una labor esencial. De hecho, la aparición de nuevas herramientas que permitan una evaluación ordenada y sistemática del análisis por subgrupos supondría una ventaja a la hora de abordar los datos proporcionados por los ECA. La revisión de los análisis por subgrupos según los criterios objetivos posibilitaría reducir la incertidumbre en la toma de decisiones clínicas (4). La consideración de p(i), el número de subgrupos evaluados, la existencia de una hipótesis descrita que justifique una diferencia entre subgrupos o la consistencia de los resultados entre estudios similares son algunos de estos criterios. Su aplicación permitiría reducir el incremento de errores α y β inherente al análisis por subgrupos, evitando considerar falsas diferencias aparentes entre subpoblaciones o ser demasiado restrictivo al tener en cuenta criterios clásicos estadísticos. Esto no sólo facilitaría a los expertos el mencionado intercambio de opiniones teniendo en cuenta criterios estandarizados, sino que ayudaría a profesionales no familiarizados con el análisis por subgrupos a seguir unas pautas de valoración. De esta manera, analizar metodológicamente las ventajas e inconvenientes de fármacos en pacientes con características diferenciadas reflejadas en los análisis de subgrupos podría favorecer el posicionamiento terapéutico de las terapias, evitando los importantes problemas metodológicos que sesgan la interpretación de los datos y conducen a decisiones erróneas (2,23,24). 34 A lo largo de este trabajo se pretende elaborar una herramienta estructurada que facilite la interpretación de los análisis por subgrupos y la evaluación de su aplicabilidad, aportando criterios claros sobre los que debe pivotar el análisis, para favorecer el proceso de diálogo y la toma de decisiones de posicionamiento terapéutico. Asimismo, se aplicará la metodología desarrollada en contextos clínicos específicos, y se evaluará el impacto clínico y fármaco-económico del análisis por subgrupos en estos contextos clínicos. Por otra parte, la realización de análisis farmacoeconómicos sobre los datos de subgrupos es esencial para demostrar su enorme impacto. Este hecho resulta claramente palpable en fármacos con un coste considerable que, además, pueden ser usados en un número de pacientes elevado. Este es el caso de mepolizumab en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave Los objetivos específicos que se pretenden alcanzar en la presente Tesis Doctoral son los siguientes: 1. Diseño y validación de un cuestionario con una metodología sistemática para el abordaje del análisis por subgrupos. 2. Aplicación de la herramienta desarrollada en contextos clínicos de elevado impacto clínico, fármaco-económico y social. Este apartado contendrá tanto revisiones sistemáticas de análisis por subgrupos en determinados contextos clínicos, como publicaciones concretas. 3. Desarrollo de un estudio fármaco-económico sobre mepolizumab en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave, considerando los datos de análisis por subgrupos. 35 3. RESULTADOS 36 37 38 3.1. Desarrollo de una herramienta para la interpretación y aplicación del análisis por subgrupos. Gil-Sierra MD, Fénix-Caballero S, Abdel Kader-Martin L, Fraga-Fuentes MD, Sánchez- Hidalgo M, Alarcón de la Lastra-Romero C, et al. Checklist for clinical applicability of subgroup analysis. J Clin Pharm Ther. 2020;45(3):530-8. Doi: 10.1111/jcpt.13102 39 40 3.1. DESARROLLO DE UNA HERRAMIENTA PARA LA INTERPRETACIÓN Y APLICACIÓN DEL ANÁLISIS POR SUBGRUPOS. 3.1.1. Introducción El desarrollo de herramientas que permitan un abordaje objetivo, sistemático y ordenado del análisis por subgrupos es esencial para una evaluación homogénea de esta entidad. De esta manera se evitaría la consideración de datos superfluos que carecen de relevancia clínica. El objetivo de este apartado es la descripción del diseño y validación de un cuestionario que considera los criterios de interacción estadística, pre-especificación, plausibilidad biológica y consistencia de resultados en el análisis por subgrupos. 3.1.2. Metodología En el presente estudio, se tuvo en cuenta bibliografía previa relativa a la metodología existente para la interpretación y aplicación del análisis por subgrupos, con una posterior síntesis de la información recopilada (2,4,5,9,10,12,19,20,24). Teniendo en cuenta esta información, se establecieron una serie de cuestiones preliminares de descarte para estimar la idoneidad y validez del estudio (Figura 3). Estas cuestiones preliminares fueron las siguientes: 1) consideración del nivel de evidencia y aplicabilidad del estudio valorado, así como la relevancia de la variable evaluada en el análisis por subgrupos, 2) selección – atendiendo a p(i) o heterogeneidad─ de subgrupos en los que se observan posibles diferencias de efecto, y 3) valoración de la secuencia temporal entre el factor que establece los subgrupos y el efecto (32). Posteriormente, se elaboró el cuestionario propiamente dicho, el cual estuvo compuesto de tres apartados diferenciados que recogieron ordenadamente los diferentes factores involucrados en la fiabilidad de la posible diferencia observada entre subgrupos: I) asociación estadística, que englobó los criterios de interacción estadística [p(i)] y preespecificación de subgrupos evaluados; II) plausibilidad biológica y III) consistencia de resultados. Cada apartado se dividió a su vez en una serie de cuestiones y sus correspondientes respuestas. Cada respuesta se relacionó con un nivel de fiabilidad, que 47 Criterio Cuestión Respuestas posibles Fiabilidad del análisis Orientaciones II- Plausibilidad biológica ¿Existe una hipótesis plausible para justificar la relación de causa y efecto? Sí, basada en literatura previa Probable Las diferencias deben poder ser sustentadas por una hipótesis aceptable, acorde al conocimiento actual de la enfermedad. Las bases para esta hipótesis deben estar presentes en la literatura. Que se haya considerado dicho factor en la estratificación muestra que se preveía su posible influencia en el resultado. Cuando un factor cuantitativo divide la población en tres o más subgrupos, resultados compatibles con un gradiente de efecto -también conocido como efecto “dosis-respuesta”- apoyarían la hipótesis, y al contrario. Se puede enunciar una hipótesis razonable, pero sin base en literatura previa Posible Se puede enunciar una hipótesis dudosa, pero sin base en literatura previa Dudosa Sin hipótesis plausible Nula III- Consistencia ¿Existe consistencia con resultados obtenidos en otros estudios similares? Sí, estudios similares muestran heterogeneidad, o aparece interacción en metaanálisis y los estudios son homogéneos Probable Si existen estudios similares, los resultados en los grupos de pacientes estudiados deben ser compatibles con el hallazgo analizado. Estudios “similares” son aquellos desarrollados en la misma patología, con la misma intervención y control. Si en dos o más estudios se observa heterogeneidad y no hay resultados contradictorios, la consistencia es probable. En ausencia de estudios similares, se pueden analizar otros con fármacos o patologías relacionadas, siempre que se estime que en ellos debería cumplirse la misma hipótesis que apoya la plausibilidad biológica. En tal caso, la consistencia tendrá valoración máxima de “posible”. Si no hay otros estudios con los que comparar, se puede comprobar si existe falta de consistencia interna con los resultados de otras variables relevantes relacionadas con la estudiada. Es difícil, por el aumento del error beta debido a la reducción del tamaño muestral, que en todos los estudios aparezca interacción significativa. Puede recurrirse a meta-análisis de resultados por subgrupos y, una vez observada la interacción en el análisis global, comprobar su homogeneidad, que apoyaría la diferencia (valoración de “probable”). No, pero existen resultados compatibles (sin interacción en todos, pero en el mismo sentido). Posible No existen otros estudios con los que comparar. No existe, al menos, falta de consistencia interna. Dudosa No se cumple ninguna de las condiciones anteriores Nula (La figura continúa en la siguiente página) 48 Valoración global de la aplicabilidad 1) Si la asociación estadística o la consistencia reciben valoración de “nulas”, la aplicabilidad sería nula. 2) En el resto de casos, la siguiente puntuación puede resultar orientativa. En todo caso, es opcional, y no sustituye al buen juicio de los evaluadores. Se puntúa cada una de las 3 valoraciones en “asociación estadística”, “plausibilidad biológica” y “consistencia”. Los resultados podrían variar -al alza o a la bajateniendo en cuenta las excepciones comentadas u otras apreciaciones razonables de los evaluadores. Criterio Valoración probable, posible, dudosa o nula Puntuación Probable: 3 puntos. Posible: 2 puntos. Dudosa: 0 puntos. Nula: -3 puntos. Asociación estadística Plausibilidad biológica Consistencia Aplicabilidad práctica (sumatorio): probable (7-9), posible (5-6), dudosa (3-4), nula (<3). Recomendaciones para considerar los resultados de análisis por subgrupos en la toma de decisiones clínicas. Aplicabilidad Recomendación Probable Los resultados del análisis de subgrupos deberían ser tenidos en cuenta en la práctica clínica, hasta que no se disponga de un ensayo clínico diseñado específicamente para confirmar o descartar la diferencia de efecto. Posible Los resultados del análisis por subgrupos podrían ser aplicables a la práctica clínica con prudencia, si la situación lo aconseja. Deberían ser tenidos en cuenta si la intervención resulta más tóxica, difícil de utilizar o muy cara con respecto a sus alternativas. Dudosa El análisis de subgrupos no debe ser tenido en consideración para la práctica clínica. *Excepcionalmente, podría sopesarse su aplicación en el caso de una intervención mucho más tóxica, muy difícil de usar o de coste inasumible. De esta manera, se aconsejaría restringir el uso a situaciones de beneficio indudable. Nula El análisis de subgrupos no muestra diferencias que puedan ser consideradas de forma fiable en la práctica clínica. Los resultados por subgrupos no deben usarse para valorar la eficacia, ya que el resultado atribuible a cada subgrupo no es otro que el global del estudio. Nota. Consideración adicional: diferencias en riesgo absoluto Los análisis habituales de subgrupos se limitan a estudiar diferencias en el efecto, generalmente en términos relativos (riesgo relativo, odds ratio, hazard ratio, razón de tasas, etc.). Sin embargo, existiendo o no variaciones relativas en el efecto entre los diferentes subgrupos, pueden existir, además, diferencias importantes en la magnitud del mismo, en subgrupos con diferente riesgo basal (40). Estas diferencias en la magnitud absoluta del efecto en los diferentes subgrupos pueden tener notables repercusiones y mostrar diferencias en la relevancia clínica del beneficio en las distintas subpoblaciones. En consecuencia, también pueden hacer variar las relaciones beneficio/riesgo y beneficio/coste. Esta circunstancia no ha sido valorada en la presente herramienta, pero puede tener implicaciones relevantes para las decisiones de posicionamiento terapéutico de una intervención, y requeriría otro estudio complementario. 49 Por otro lado, la Tabla 1 muestra los datos obtenidos durante la validación de la herramienta. En el análisis pre, la concordancia inter-investigador de la aplicabilidad fue κ = 0.79 (buena) en el caso 1, κ = 1.00 (muy buena) en el caso 2 y κ = 0.83 (muy buena) en el caso 3. En el análisis post, la concordancia inter-investigador de la aplicabilidad fue κ > 0.90 (muy buena) en los tres casos. En cuanto a los valores κ de “asociación estadística”, “plausibilidad biológica” y “consistencia”, las menores concordancias interinvestigador del análisis pre se obtuvieron en “plausibilidad biológica” del caso 1 (κ = 0.44; moderada) y en consistencia del caso 2 (κ = 0.36; débil). Ambos resultados mejoraron en el análisis post (κ = 0.83 para “plausibilidad biológica” del caso 1 y κ = 0.94 para “consistencia” del caso 2). Las puntuaciones de utilidad de la herramienta fueron 4.77/5 en el caso 1, 4.88/5 en el caso 2 y 4.75/5 en el caso 3. En el análisis pre, la concordancia inter-investigador de la recomendación global de aplicabilidad de los resultados por subgrupos en la práctica fue 92.3% (concordancia en no aplicar el resultado por subgrupos) en el caso 1, 96% (no aplicar) en el caso 2 y 100% (favorable a aplicación) en el caso 3. En el análisis post, la concordancia inter-investigador de la recomendación de aplicabilidad de los resultados por subgrupos fue 100% (no aplicación) en el caso 1, 94.45% (no aplicación) en el caso 2 y 100% (favorable a aplicación) en el caso 3. Se realizaron tres modificaciones menores en el cuestionario tras las sugerencias de mejora por parte de los componentes del grupo GENESIS y de los participantes en la fase de validación. Dos correspondieron a modificaciones en las orientaciones del apartado de “consistencia” del cuestionario, para favorecer la comprensión del concepto estudios similares, reducir la subjetividad de las respuestas y orientar a los usuarios en situaciones sin estudios comparables o resultados compatibles. La modificación restante se hizo en las orientaciones del apartado de “asociación estadística”, más concretamente en la cuestión de factores estudiados. Esto se llevó a cabo para facilitar la diferenciación entre factores pre-especificados y factores estratificados. 50 Tabla 1. Resultados de concordancia en la validación del cuestionario. Caso 1: ramucirumab Análisis pre (n = 26) Análisis post (n = 24) P* Ao (%) κ Ao (%) κ Asociación estadística 88.46 0.85 91.67 0.89 0.70 Plausibilidad biológica 57.69 0.44 87.5 0.83 0.01 Consistencia 76.92 0.69 95.83 0.94 0.04 Aplicabilidad 84.62 0.79 95.83 0.94 0.22 Mediana 80.77 0.74 93.75 0.92 0.16 Recomendación aplicabilidad No Si No Si 0.49 24 (92.3%) 2 (7.67%) 24 (100%) 0 Utilidad cuestionario† 4.77 4.62 0.44 Caso 2: nivolumab Análisis pre (n = 25) Análisis post (n = 22) P* Ao (%) κ Ao (%) κ Asociación estadística 96 0.95 100 1 0.37 Plausibilidad biológica 96 0.95 95.45 0.94 0.92 Consistencia 52 0.36 95.45 0.94 <0.001 Aplicabilidad 100 1 100 1 - Mediana 96 0.95 97.72 0.94 0.80 Recomendación aplicabilidad No Si No Si >0.1 24 (96%) 1 (4%) 21 (94.45%) 1 (4.55%) Utilidad cuestionario† 4.88 4.72 0.3 Caso 3: mepolizumab Análisis pre (n = 24) Análisis post (n =21) P* Ao (%) κ Ao (%) κ Asociación estadística 91.67 0.89 90.91 0.88 0.92 Plausibilidad biológica 87.5 0.83 90.91 0.88 0.71 Consistencia 83.33 0.78 100 1 0.03 Aplicabilidad 87.5 0.83 100 1 0.19 Mediana 87.5 0.83 95.45 0.94 0.62 Recomendación aplicabilidad No Si No Si - 0 24 (100%) 0 21 (100%) Utilidad cuestionario† 4.75 4.86 0.38 Análisis pre: análisis usando el checklist de forma individual antes de una valoración común. Análisis post: análisis usando el checklist de forma individual después de una valoración común. Ao: concordancia en la respuesta más frecuente. κ: valor kappa. †La utilidad del cuestionario fue evaluada mediante el método U-Mann Whitney (test no paramétrico). *El valor de P se refiere a la comparación del análisis pre vs análisis post de los valores κ obtenidos mediante el test chi-cuadrado. Se analizó la recomendación de aplicabilidad (sí/no) usando el test chi-cuadrado. 51 3.1.4. Discusión Se ha llevado a cabo el desarrollo de un instrumento que facilita la interpretación y aplicación del análisis por subgrupos. De esta manera, se han podido establecer unos criterios homogéneos para que los profesionales sanitarios puedan entablar discusiones sobre la evaluación y posicionamiento de nuevos fármacos teniendo en cuenta el análisis por subgrupos. Se podría desechar aquella información que carece de interés y mejorar la interpretación de la evidencia científica por parte de los profesionales sanitarios en general, y de facultativos clínicos en particular. El cuestionario recibió unas excelentes valoraciones de utilidad para los usuarios y mostró una elevada concordancia interindividual de los resultados, tanto para evaluar la aplicabilidad del análisis por subgrupos como para realizar recomendaciones para la práctica clínica. Los casos puntuales que mostraron una concordancia débil/moderada mejoraron tras la discusión en grupo, generándose un escenario similar a las comisiones farmacoterapéuticas de los hospitales o grupos de expertos de las sociedades científicas. Además de la consideración de bibliografía previa, la herramienta fue desarrollada teniendo en cuenta el criterio de expertos y farmacéuticos componentes del grupo GÉNESIS de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, que mostraron una valoración positiva del cuestionario. Este nuevo método de evaluación de análisis por subgrupos se ha añadido al programa Método de Ayuda para la toma de Decisiones y la Realización de Evaluaciones de medicamentos (MADRE) (41), una herramienta estructurada del grupo GÉNESIS que orienta en la selección y posicionamiento terapéutico de los fármacos. También ha sido incorporado por el Grupo Hospitalario de Evaluación de Medicamentos de Andalucía (GHEMA), que evalúa nuevos fármacos y actualiza la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (42). La herramienta presenta varias limitaciones. Una de ellas es la dificultad de ponderar respuestas en cada uno de los criterios (4). El cuestionario aporta puntuaciones orientativas, útiles para ayudar en el proceso de análisis de datos y decisión clínica. Sin embargo, las puntuaciones no deberían sustituir el buen criterio de los evaluadores debido a la enorme diversidad de escenarios que se presentan en la práctica diaria. 52 Durante el desarrollo del trabajo, ha surgido la dificultad de establecer un número determinado para delimitar factores que influyen en el análisis por subgrupos, así como el tamaño muestral adecuado de las ramas del estudio y un número de subgrupos preespecificados. Si bien existen recomendaciones que ayuden a identificar y analizar los factores influyentes en los resultados de los subgrupos (4,8,24), apenas existen valores orientativos. Otro de los obstáculos que encontramos es la escasez de estudios confirmatorios de las hipótesis generadas mediante la interpretación de los análisis por subgrupos. Por ello, la valoración del criterio de consistencia no suele ser una tarea sencilla. Las principales fortalezas de nuestra herramienta derivan de su estructura. Las cuestiones preliminares garantizan que la decisión tomada según el análisis por subgrupos se fundamente en datos con impacto en la práctica clínica habitual, ya que descarta aquella evidencia científica sin un diseño, variables y factores a estudio adecuados. La toma de decisiones clínicas se ve dificultada por la propia naturaleza del análisis por subgrupos, que incrementa los errores α y β (5). A esto hay que añadir la falta de una metodología e interpretación de la información adecuadamente definidas (8,20). Este cuestionario facilita la valoración ordenada del análisis por subgrupos, guiando al evaluador en el análisis de los criterios adecuados. Una mala interpretación de los resultados de subgrupos puede tener importantes repercusiones clínicas y económicas (43,44). Las puntuaciones de los criterios abordados se han establecido de forma que se evite la aplicación del análisis por subgrupos a la práctica diaria cuando el nivel de incertidumbre sea elevado. Si los factores importantes del análisis por subgrupos no cumplen la metodología definida para considerar fiable un análisis, el sistema de puntuaciones orienta al usuario para descartar el resultado por subgrupos y ceñirse al resultado global del estudio. Una consideración que se menciona brevemente en el cuestionario es el caso de aquellos ensayos clínicos que engloban poblaciones tan heterogéneas que habrían justificado estudios diferentes, en lugar de precisar un análisis por subgrupos. Este aspecto merece una atención especial por parte de los usuarios, ya que una aplicación estricta del criterio de interacción estadística ─valor de p(i)─ puede favorecer una 53 impropia homogeneización de la terapéutica, al ser demasiado cautos para considerar posibles diferencias. Y esto hay que contextualizarlo teniendo en cuenta las citadas limitaciones del análisis por subgrupos. Sin lugar a dudas, la mezcla de poblaciones heterogéneas en los ensayos clínicos que incluyen análisis por subgrupos supone un factor que debe ser abordado profundamente en la investigación terapéutica. El análisis de subgrupos valora diferencias en el efecto relativo de una intervención en diversas subpoblaciones. Hay ocasiones en las que el diferente riesgo basal de las poblaciones se traduce en diferencias relevantes en el beneficio neto, aunque no existan diferencias absolutas en el efecto (40). Dichas diferencias en el beneficio neto esperable, también pueden afectar al posicionamiento cuando se balancean con los perjuicios y costes. No obstante, esta circunstancia se escapa del ámbito de esta investigación. Por último, hay que destacar que este tipo de trabajos apoyan la calidad científicotécnica de las decisiones que afectan a la atención sanitaria que reciben los pacientes y promueven la sostenibilidad de los sistemas sanitarios. El análisis por subgrupos adquiere cada vez mayor relevancia debido al aumento del número de publicaciones que lo llevan a cabo, sin que exista una mejora en su interpretación (6,20). Con este estudio, se ha desarrollado y validado un cuestionario útil y fácil de usar, que permite valorar la aplicabilidad de los resultados por subgrupos en la evaluación y posicionamiento de medicamentos. 54 55 3.2. Revisión sistemática de la bibliografía disponible sobre análisis por subgrupos de contextos clínicos de alto impacto. 56 63 Tabla 2. Datos de los ensayos clínicos incluidos Autores Fecha de publicación Tamaño muestral del ensayo (nº de pacientes) Seguimiento (mediana, meses) Intervención Comparador Factor diferenciador de subgrupos (función hepática basal alterada) Tamaño muestral del subgrupo con función hepática basal normal† (nº pacientes) Tamaño muestral del subgrupo con función hepática basal alterada (nº pacientes) HR para variables (95%IC) en población global‡ HR para SLP (95%IC) en subgrupo con función hepatica normal‡ HR para variables (95%IC) en subgrupos con daño hepático‡ Mateos et al (Ensayo ALCYONE) 8 Febrero 2018 706 16,5 Daratumumab, bortezomib, melfalan y prednisona Bortezomib, melfalan y prednisona Nivel de bilirrubina total ≤ límite superior del rango normal (ULN) y nivel de aspartato aminotransferasa > ULN, o nivel de bilirrubina total > ULN 604 98 SLP: 0,50 (0,38-0,65) SLP: 0,53 (0,40-0,71) SLP: 0,42 (0,22-0,80) Facon et al (ensayo MAIA) 30 Mayo 2019 737 28 Daratumumab, lenalidomida y dexametasona Lenalidomida y dexamtesona Nivel de bilirrubina total ≤ límite superior del rango normal (ULN) y nivel de aspartato aminotransferasa > ULN, o nivel de bilirrubina total > ULN 675 60 SLP: 0,56 (0,43-0,73) SLP: 0,51 (0,39-0,68) SLP: 1,08 (0,49-2,38) Mateos et al (actualización del ensayo ALCYONE) 11 Enero 2020 706 40,1 Daratumumab, bortezomib, melfalan y prednisona Bortezomib, melfalan y prednisona Nivel de bilirrubina total ≤ límite superior del rango normal (ULN) y nivel de aspartato aminotransferasa > ULN, o nivel de bilirrubina total > ULN 604 98 SG: 0,60 (0,46-0,80) SG: 0,66 (0,48-0,89) SG: 0,47 (0,24-0,90) †El subgrupo con función hepatica normal es el grupo de pacientes que no cumple los criterios que definen al subgrupo con función hepatica alterada. ‡HR = hazard ratio. Las variables fueron SLP (supervivencia libre de progresión) y SG (supervivencia global). %IC= porcentaje de intervalo de confianza. 64 3.2.1.3.2. Análisis por subgrupos El ensayo ALCYONE fue publicado el 8 de febrero de 2018, incluyendo un análisis por subgrupos para SLP (7). Primero se aplicaron los criterios sobre análisis por subgrupos de Sun et al (4). P(i) no fue descrita en el ensayo ALCYONE y tuvo que ser estimada. No se encontró heterogeneidad entre los subgrupos según la función hepática [p(i) = 0,582]. La pre-especificación de subgrupos fue definida en el ECA. Con respecto a la plausibilidad biológica, en un estudio publicado previamente se observó una exposición similar de daratumumab en pacientes con MM que tenían función hepática normal y aquellos con daño hepático (57). Asimismo, este estudio no encontró diferencia de eficacia entre estos dos subgrupos. Teniendo en cuenta esto, parece razonable afirmar que no hubo datos consistentes de diferencia de eficacia para daratumumab entre subgrupos según función hepática hasta la publicación del ensayo ALCYONE. Posteriormente, se usó la herramienta validada que se ha desarrollado sobre aplicabilidad de análisis por subgrupos (55). Se descartó directamente la aplicabilidad del análisis por subgrupos en el estudio ALCYONE por respuesta negativa de una cuestión preliminar sobre existencia de diferencia de efecto entre los subgrupos [p(i) >0.1]. El ensayo MAIA fue publicado el 30 de mayo de 2019 con un análisis por subgrupos para SLP (45). De nuevo, los criterios sobre interpretación de análisis por subgrupos de Sun et al fueron considerados (4). El ensayo MAIA no mostró datos sobre p(i), por lo que tuvo que ser calculado. Se observó heterogeneidad entre subgrupos según función hepática, al estimar una diferencia indicativa de p(i) = 0,0792. Este análisis por subgrupos fue pre-especificado en el ECA. En lo que se refiere a la plausibilidad biológica, la literatura previa no había demostrado datos que respaldaran que una especial exposición y eficacia de daratumumab en población con daño hepático fuera cierta (57). Por otra parte, no se encontró consistencia de datos entre la aparente diferencia en subgrupos según función hepática observada en el ensayo MAIA con los resultados descritos en el ensayo ALCYONE (sin heterogeneidad entre subgrupos, p(i)> 0.1). 65 Después de esto, se aplicó la herramienta que hemos desarollado sobre análisis por subgrupos (55). En el ensayo MAIA, todas las cuestiones preliminares tuvieron respuesta positiva. Los resultados del cuestionario fueron: asociación estadística con valoración “nula” (-3 puntos), plausibilidad biológica “dudosa” (0 puntos) y consistencia “nula” (-3 puntos). Por tanto, la aplicabilidad del análisis por subgrupos se descartó directamente por presentar asociación estadística y consistencia “nulas” (recomendación final nula). El estudio de actualización de datos del ensayo ALCYONE fue publicado el 11 de enero de 2020 con un análisis por subgrupos para SG (52). Primero, se aplicaron los criterios de valoración de subgrupos de Sun et al (4). Esta actualización del ensayo ALCYONE no mostró valores de p(i). Por tanto, se calculó y no se encontró heterogeneidad [p(i) = 0.362]. Los subgrupos según función hepática se encontraban pre-especificados. En cuanto a la plausibilidad biológica, la hipótesis de una especial exposición y eficacia de daratumumab en una población con insuficiencia hepática no fue respaldada por bibliografía previa (57). A diferencia de análisis por subgrupos realizados en función de SLP en estudios previos (7,45), la actualización de datos del ensayo ALCYONE incorporó un análisis por subgrupos para OS. No obstante, estas dos variables podrían estar relacionadas. Una mayor SLP podría traducirse en un incremento de SG para los pacientes en este contexto clínico. Por otra parte, existe inconsistencia entre la heterogeneidad observada en subgrupos para SLP del ensayo MAIA y la ausencia de interacción estadística para SLP y SG del estudio ALCYONE. Por último, usamos nuestra herramienta validada de aplicabilidad de resultados por subgrupos (55). En este caso, la cuestión preliminar sobre la existencia de diferencia de efecto entre los subgrupos obtuvo respuesta negativa [p(i) >0.1]. Por tanto, se descartó directamente la aplicabilidad del análisis por subgrupos. La Tabla 3 representa un resumen de la valoración del análisis por subgrupos de los estudios incluidos. 66 Tabla 3. Resumen de evaluación sobre análisis por subgrupos Metodología Criteria Mateos et al (ensayo ALCYONE), evaluación de SLP† Facon et al (ensayo MAIA), evaluación de SLP† Mateos et al (actualización de resultados del estudio ALCYONE), evaluación de SG‡ Sun et al. Interacción estadística No [p(i) = 0.582] Sí, interacción estadística indicativa [p(i) = 0.0792] No [p(i) = 0.362] Pre-especificación de análisis por subgrupos Sí Sí Sí Plausibilidad biológica No No No Consistencia de resultados de subgrupos No No No Herramienta validada (Gil- Sierra et al.) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio con análisis por subgrupos Sí Sí Sí Relevancia clínica clara de variable considerada o variable primaria subrogada Sí Sí Sí Existencia de diferencia en el efecto entre los subgrupos para el factor analizado [p(i) < 0.1] No Sí No Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria No aplicado Sí No aplicado Cuestionario Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado Aplicado Nulo (-3 puntos) Dudoso (0 puntos) Nulo (-3 puntos) Nulo: Análisis por subgrupos no debe aplicarse No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado †SLP: supervivencia libre de progresión. ‡SG: supervivencia global. 67 3.2.1.3.3. Riesgo de sesgo La edad media de los pacientes (brazo con intervención-brazo con control) fue 71-71 años en el ensayo ALCYONE y 73-74 años en estudio MAIA (7,45). La proporción de pacientes con ≥75 años fue 29.9% en ALCYONE y 43.5% en MAIA. La distribución del estado funcional según ECOG en el estudio ALCYONE fue la siguiente: 50.3% de pacientes con ECOG 1 y 24.6% con ECOG 2. La distribución del estado funcional según ECOG en el ensayo MAIA se correspondió con un 49.5% de pacientes con ECOG 1 y 16.5% con ECOG 2. El estudio ALCYONE incluyó un 42.3% de pacientes con ISS II y un 38.4% con ISS III. El ensayo MAIA reclutó un 43.3% de pacientes con ISS II y un 29.4% con ISS III. Las proporciones de pacientes con riesgo citogenético alto fueron: 13.9% en el ensayo ALCYONE y 14.3% en el estudio MAIA. 3.2.1.4. Discusión En este trabajo no se observaron diferencias consistentes de eficacia de esquemas basados en daratumumab entre la subpoblación con daño hepático y la que presenta función hepática normal en MM de nuevo diagnóstico sin posibilidad de trasplante. Los resultados obtenidos en nuestra herramienta validada sobre interpretación y aplicabilidad del análisis por subgrupos recomiendan no considerar heterogeneidad entre los subgrupos de pacientes según función hepática. La población del ensayo ALCYONE presentó menor edad que el estudio MAIA. Casi la mitad de los pacientes reclutados en el ensayo MAIA tenían igual o más de 75 años. Sin embargo, el estudio ALCYONE presentó una mayor proporción de pacientes con peor estado funcional según ECOG y estadio de la enfermedad según ISS. Algunas limitaciones del presente estudio es que no existían datos actualizados sobre SG de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona cuando este trabajo fue desarrollado, además del uso de diferentes comparadores en los ECA y el uso de medicación concomitante dispar en las combinaciones de tratamiento que incluían daratumumab. 68 Los esquemas basados en daratumumab han demostrado incrementos de SLP y SG en primera línea de tratamiento de pacientes con MM (7,45,52). SLP es una variable de carácter irreversible que puede influir positivamente en el retraso del uso de líneas de tratamientos posteriores y también en el aumento de SG de pacientes hematológicos con etapas tempranas de enfermedad. Esto reviste una gran importancia, ya que SG y la calidad de vida de los pacientes son las variables más relevantes en onco-hematología (58–61). Limitar el uso de los regímenes de fármacos que contienen daratumumab en pacientes no candidatos a trasplante con MM no tratado y daño renal podría reducir su supervivencia. Considerando que tampoco se encontró una hipótesis razonable –y consistente en los diferentes esquemas─ que justificara la pérdida del beneficio obtenido de la administración de daratumumab en población con disfunción hepática, es desaconsejable aplicar un análisis por subgrupos con tan elevada incertidumbre en estos pacientes. No hay que olvidar las limitaciones del análisis por subgrupos, ya que interpretaciones inadecuadas pueden llevar a la toma de decisiones clínicas con repercusiones negativas para los pacientes. La gran variedad de alternativas terapéuticas en MM y de perfiles diferentes de pacientes requiere el uso de herramientas validadas y criterios estandarizados para un adecuado posicionamiento terapéutico de los fármacos. Una fortaleza de nuestro trabajo es la aplicación de metodologías sistemáticas, lo cual es especialmente importante ante entidades tan controvertidas como es el análisis por subgrupos. Esta revisión sistemática no encontró suficiente evidencia científica que respalde una diferencia de eficacia de las combinaciones de fármacos basados en daratumumab entre pacientes con MM de nuevo diagnóstico con daño hepático y aquellos con función hepática normal. Por tanto, y siempre que se garantice la seguridad de los pacientes, no estaría justificada una restricción del uso de los esquemas de daratumumab en pacientes con disfunción hepática. 69 3.2.2. Docetaxel en cáncer de próstata metastásico hormonosensible con alta y baja carga tumoral. Gil-Sierra MD, Alegre-Del Rey EJ, Alarcon de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Use of docetaxel in low- and high-burden metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and assessment of subgroup analyses. J Oncol Pharm Pract. 2021;27(7):1743-1750. Doi: 10.1177/10781552211037322. 3.2.2.1. Introducción El cáncer de próstata es la neoplasia más frecuente en varones (62,63). Se ha estimado que se diagnosticaron más de un millón de nuevos casos de cáncer de próstata en 2018, asociándose más de 300.000 muertes. Los pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (mHSPC) son aquellos que presentan enfermedad metastásica y que no han sido tratados con terapia hormonal, o que presentan respuesta a este tratamiento. La quimioterapia con docetaxel en combinación con terapia de deprivación androgénica (ADT, del inglés androgen deprivation therapy) ha mostrado importantes beneficios clínicos en mHSPC (64). No obstante, existe bibliografía que se ha usado para respaldar un efecto diferente de docetaxel en mHSPC según la carga de la enfermedad (64,65) (Figura 6). Estos estudios sugieren un aumento de SG en pacientes con alto volumen de la enfermedad, y ausencia de beneficio en pacientes con bajo volumen metastásico. Por otra parte, otro ensayo ha demostrado una mejora en SG asociada a docetaxel para pacientes con mHSPC, independientemente de la carga de la enfermedad (66). Por tanto, se puede comprobar que el uso de docetaxel en combinación con ADT en mHSPC presenta una considerable controversia. A todo esto, hay que sumar que existen otras alternativas terapéuticas como abiraterona que aportan un gran beneficio en este contexto clínico (67). Teniendo en cuenta todo lo anterior, el posicionamiento terapéutico de las diferentes terapias y la toma de decisiones clínicas en mHSPC –sobre todo en las diferentes subpoblaciones según el volumen de la enfermedad─ es un desafío para los profesionales sanitarios. 70 Figura 6. Análisis por subgrupos del estudio CHAARTED. Tomada de Sweeney et al. (2015) (64) Algunas de las afirmaciones sobre la eficacia de docetaxel en los diferentes grupos de pacientes se han llevado a cabo teniendo en cuenta los datos de análisis por subgrupos, los cuales deben ser interpretados siguiendo criterios metodológicos sólidos (55). Ante este escenario, ¿qué evidencia científica respalda el uso de docetaxel para pacientes con mHSPC independientemente del volumen metastásico? ¿Qué datos sugieren la ausencia de beneficio de docetaxel en pacientes con mHSPC y baja carga de la enfermedad? A continuación, vamos a analizar la hipotética diferencia de eficacia de docetaxel en los subgrupos de alto y bajo volumen metastásico de mHSPC, realizando una revisión sistemática de la literatura y aplicando metodologías con criterios objetivos. 71 3.2.2.2. Metodología 3.2.2.2.1. Revisión bibliográfica La pregunta de investigación se formuló teniendo en cuenta la estrategia PICOS (53), que considera la población, intervención, comparador, resultado y diseño de los estudios. La población incluyó pacientes con mHSPC. La intervención seleccionada fue la terapia con docetaxel. Se incluyó cualquier comparador. El resultado fueron los datos de SG del análisis por subgrupos según el volumen tumoral. Con respecto al diseño de los estudios, se seleccionaron ECA y estudios con análisis por subgrupos sobre datos de ECA previos. Se realizó una búsqueda sistemática en la literatura de acuerdo con las directrices PRISMA (54). Esta revisión se desarrolló el 25 de septiembre 2020 en la base de datos Pubmed®. Se utilizó la herramienta 'Clinical Queries/Narrow' con la siguiente estrategia de búsqueda: [(Therapy/Narrow [filter]) AND (docetaxel AND prostate cancer AND hormone sensitive)]. Posteriormente, se realizó un rastreo de citas. 3.2.2.2.2. Selección de estudios En el proceso de cribado, los títulos y resúmenes obtenidos en la revisión se examinaron para identificar y excluir publicaciones que no cumplían los criterios de inclusión predefinidos. En el proceso de elegibilidad, se revisó el texto completo de los resultados. En este trabajo se incluyeron los estudios sobre el uso de docetaxel en pacientes con mHSPC y un análisis de subgrupos con datos de SG según el volumen metastásico. El subgrupo de alto volumen tumoral fue definido como aquellos pacientes con presencia de metástasis viscerales o cuatro o más lesiones óseas, con al menos una en cuerpos vertebrales y pelvis. El subgrupo de pacientes con bajo volumen tumoral incluyó pacientes que no cumplieron con estos criterios. Los resultados obtenidos en la revisión en un idioma distinto del español o inglés fueron excluidos. 72 3.2.2.2.3. Extracción de datos Los estudios fueron evaluados por fecha de publicación y se registraron los siguientes datos: autores, fecha de publicación, tamaño muestral, duración del seguimiento de los pacientes, brazo de intervención, brazo de comparador y factores utilizados para diferenciar los subgrupos. 3.2.2.2.4. Análisis de datos Se evaluaron los análisis por subgrupos de dos maneras distintas para que el lector pudiera comprender mejor los resultados, además de poder comprobar que la herramienta desarrollada en esta tesis doctoral aporta unas recomendaciones específicas sobre aplicabilidad de análisis por subgrupos. Primero, los análisis por subgrupos fueron evaluados según los criterios descritos en Sun et al (4): interacción estadística, pre-especificación de subgrupos, plausibilidad biológica que respalde al efecto de la intervención sanitaria en los subgrupos, y consistencia de los resultados dentro del mismo estudio (consistencia interna) o en comparación con los datos de otros estudios. Valores de p(i) <0.1 son aceptados entre subgrupos como una diferencia indicativa debido a la disminución de la potencia estadística de los análisis por subgrupos (2). Se estimó el valor de p(i) en los estudios sin este dato mediante calculadoras con valores de riesgo relativo, odds ratio, hazard ratio e ICs (12,68–72). Posteriormente, se usó nuestra herramienta validada para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos (55). Esta herramienta se divide en dos partes: cuestiones preliminares para descartar los análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un checklist. Las cuestiones preliminares consideran el nivel de evidencia del estudio, la relevancia clínica de la variable evaluada, la diferencia de efecto entre los subgrupos [p(i) <0.1] y la secuencia temporal entre el factor diferenciador de subpoblaciones y la intervención sanitaria. La contestación de todas las cuestiones preliminares, desarrollo del checklist y aplicabilidad del análisis por subgrupos son descartados ante una respuesta negativa en alguna de las cuestiones preliminares. El checklist asocia valoraciones con puntuaciones para cada criterio de la interpretación 79 El trabajo de Clarke et al se publicó de forma online el 27 de septiembre de 2019 (66). Se trata de un trabajo en el que se actualizaron los resultados descritos en el estudio STAMPEDE, que mostró resultado favorable en SG para docetaxel + ADT (73). Primero, los criterios para la interpretación de análisis por subgrupos de Sun et al fueron aplicados (4). Se estimó una p(i) = 0,827 para SG a partir de los datos disponibles de Clarke et al. Por ello, no se asumió heterogeneidad entre los subgrupos de elevado y bajo volumen tumoral. Estos subgrupos según la extensión de la enfermedad se encontraban pre-especificados en el estudio de actualización de los datos. La plausibilidad que podría respaldar una hipotética diferencia entre los subgrupos de alto y bajo volumen metastásico se ha mencionado en los estudios evaluados anteriormente: observaciones aparentes de estudios previos, posibles diferencias biológicas entre tumores más y menos extendidos o impacto del uso de docetaxel en líneas de tratamiento posteriores (74,75). La ausencia de interacción o heterogeneidad entre los subgrupos para SG tuvo consistencia interna con los resultados obtenidos en otras variables analizadas en Clarke et al, como SLP [p(i) = 0.855] y el tiempo hasta progresión de metástasis, nuevas metástasis o muerte [p(i) = 0.960]. Sin embargo, se observó inconsistencia externa de los resultados descritos en Clarke et al con los observados en Kyriakopoulos et al (con heterogeneidad entre subgrupos) y Gravis et al (con resultado global negativo) (65,78). Por otra parte, no se observó heterogeneidad entre los subgrupos según volumen tumoral en ensayos sobre el uso de apalutamida o abiraterona en cáncer de próstata (79,80). Por último, se utilizó nuestra herramienta validada de aplicabilidad clínica para el análisis por subgrupos (55). Como en casos anteriores, se contestó negativamente a la cuestión preliminar sobre la existencia de diferencia de efecto entre los subgrupos según el volumen de metástasis [p(i) > 0.1], por lo que no se continuó empleando la herramienta y se descartó la aplicabilidad del análisis por subgrupos. Un resumen de la interpretación del análisis por subgrupos del estudio de Clarke et al puede consultarse en la Tabla 5 (66). 80 Tabla 5. Resumen de la interpretación del análisis por subgrupos de los estudios incluidos Metodología Criterios Sweeney et al (estudio CHAARTED) Gravis et al (análisis post hoc de estudio GETUG-AFU 15) Kyriakopoulos et al (actualización de datos de estudio CHAARTED) Clarke et al (actualización de datos de estudio STAMPEDE) Sun et al Interacción estadística No [p(i) = 1] No [p(i) = 0.4] Sí [p(i) = 0.03] No [p(i) = 0.827] Pre-especificación de subgrupos analizados No, pero incluido en estratificación No Sí, e incluido en estratificación Sí Plausibilidad biológica Sí Sí Sí Sí Consistencia de los resultados Sí (consistencia interna) No No No Herramienta validada (Gil- Sierra et al) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio que contiene el análisis por subgrupos Sí Sí Sí Sí Relevancia clínica clara de la variable seleccionada o variable primaria subrogada del estudio Sí Sí Sí Sí Existencia de diferencia de efecto entre los subgrupos para el factor considerado [p(i) < 0.1] No No Sí No Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria No aplicado No aplicado Sí No aplicado Checklist Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado Aplicado Probable (+3 puntos) Probable (+3 puntos) Nula (-3 puntos) Nula: El análisis por subgrupos no debe aplicarse No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado 81 3.2.2.3.3. Riesgo de sesgo El porcentaje de pacientes con puntuación de escala Gleason ≥8 en los ECA fue el siguiente: 56.1% en la publicación de Gravis et al, 61.2% en el estudio CHAARTED y 67.5% en el ensayo de Clarke et al (65,66,78). Las medianas de los niveles de PSA (brazo con intervención – brazo control) fueron 26.7–25.8 ng/ml en el estudio de Gravis et al, 50.9– 52.1 ng/ml en el estudio CHAARTED y 97–102.5 ng/ml en el estudio de Clarke et al. Los porcentajes de pacientes con estado funcional ECOG 1–2 fueron: 2.3% en la publicación de Gravis et al, 30.5% en el ensayo CHAARTED y 27.2% en estudio de Clarke et al. Los ECA mostraron los siguientes porcentajes de pacientes con mHSPC que no habían sido tratados previamente: 70.6% en el estudio de Gravis et al, 72.8% en el estudio CHAARTED y 95.4% en el estudio de Clarke et al. El subgrupo de pacientes con baja carga metastásica incluyó a 202 pacientes en la publicación de Gravis et al, 277 en el ensayo CHAARTED y 362 en el estudio por Clarke et al. El subgrupo de pacientes con alta carga metastásica englobó a 183 pacientes en el estudio de Gravis et al, 513 en el ensayo CHAARTED y 468 en el estudio de Clarke et al. 3.2.2.4. Discusión En este trabajo no se han observado diferencias consistentes entre los subgrupos de alto y bajo volumen metastásico en los pacientes con mHSPC tratados con docetaxel. A día de hoy, no existe suficiente evidencia científica para descartar el beneficio en SG aportado por docetaxel en pacientes con mHSPC y carga tumoral baja. En algunos estudios de este contexto clínico se ha incurrido en errores de interpretación del análisis por subgrupos, como asumir diferencias entre subgrupos al comparar valores de medianas, o interpretando gráficas sin considerar siquiera p(i) (64,74,75). En este caso, se podría estar privando a pacientes con mHSPC de recibir docetaxel, el cual es un fármaco que aporta un importante beneficio en SG. Estos hallazgos demuestran que los análisis por subgrupos deben interpretarse con cautela, aunque la hipótesis inicial de una posible diferencia de efecto pudiera parecer razonable. 82 Como ya se ha comentado previamente, la aplicación del análisis por subgrupos presenta una serie de limitaciones. Por ello, debe ser llevada a cabo prudentemente y con criterios metodológicos estrictos. El incremento de los errores α y β inherente al análisis por subgrupos debe ser considerado en la toma de decisiones clínicas (5). Por ello, es imprescindible disponer de un considerable reclutamiento de pacientes. La falta de potencia estadística pudo comprobarse en el estudio de Gravis et al (78), donde los autores asumieron que el tamaño muestral no fue lo suficientemente grande para poder determinar posibles diferencias entre los subgrupos según la carga de la enfermedad. De hecho, se detalló que se registró un número insuficiente de muertes en el subgrupo de bajo volumen tumoral. También hubo otra limitación importante: el carácter retrospectivo post hoc de la publicación. Este tipo de diseño sería susceptible de interpretar de manera artificiosa determinados resultados de algunas intervenciones sanitarias. Por otra parte, los pacientes incluidos en Gravis et al presentaron mejor pronóstico de la enfermedad (menor puntuación en la escala Gleason, menor PSA, menor estado general, etc.) que la población incluida en los estudios CHAARTED y de Clarke et al (64,66). Esto explicaría las diferencias de medianas de OS existentes entre estos estudios. Clarke et al y Kyriakopoulos et al no presentaron la limitación de un tamaño muestral escaso (65,66). Clarke et al no encontró diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos de alto y bajo volumen metastásico en mHSPC, mientras que Kyriakopoulos et al sí lo hizo. Clarke et al fue el estudio con mayor número de pacientes e incluyó un 95% de pacientes con metástasis de novo, con un número de pacientes considerable en el subgrupo de baja carga tumoral. Sin embargo, aproximadamente el 27-30% de los pacientes incluidos en los ensayos CHAARTED y GETUG-15 presentaron enfermedad metastásica después de tratamiento previo radical. En este caso, los subgrupos de baja carga tumoral incluyeron un número limitado de pacientes con mHSPC de novo (64,77). Estas diferencias influyen en el pronóstico y evolución de los pacientes (81), y deben ser tenidas en cuenta en la toma de decisiones clínicas. La aplicación del análisis por subgrupos debe considerar las características basales de los 83 ECA. Por tanto, Clarke et al se presenta como el estudio más robusto y contradice los resultados obtenidos en otros estudios con mayores limitaciones Considerando los datos de subgrupos y el beneficio en SG obtenido por docetaxel, parece razonable afirmar que este fármaco ha demostrado ser un tratamiento efectivo en la primera línea de tratamiento para pacientes con mHSPC, independientemente de la carga tumoral. Esta alternativa terapéutica no debería ser excluida del arsenal terapéutico usado en el subgrupo de pacientes con bajo volumen metastásico en mHSPC. Asimismo, existe bibliografía que respalda que no tiene un impacto negativo a largo plazo en la calidad de vida de los pacientes y que es una alternativa válida a abiraterona, apalutamida o enzalutamida (82). De esta manera, se mantendría un mayor número de alternativas terapéuticas posibles en el contexto clínico de mHSPC, favoreciendo la competencia de precios y la eficiencia en los sistemas de salud. 3.2.3. Uso temprano de remdesivir en pacientes con COVID-19. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MP, Alegre-Del Rey EJ, Sánchez-Hidalgo M. Efficacy of early use of remdesivir: a systematic review of subgroup analysis. Rev Esp Quimioter. 2022;35(3):249-259. Doi: 10.37201/req/154.2021. 3.2.3.1. Introducción La COVID-19 ha afectado a 200 millones de personas en todo el mundo, llegando a producir más de 4 millones de fallecidos (83). Debido a la situación de emergencia, se usaron de forma experimental diferentes fármacos para el tratamiento de la infección y muchos estudios fueron desarrollados (84,85). Sólo las vacunas y corticoides han demostrado un claro beneficio relevante (86–89). 84 Remdesivir es un profármaco de un análogo de adenosina que ha demostrado actividad in vitro contra el SARS-CoV-2. Los resultados clínicos del antiviral han sido evaluados en algunos ECA. El estudio de Wang et al comparó remdesivir frente a placebo, incluyendo a pacientes de Wuhan (31). En este ECA no se observó diferencia estadísticamente significativa en ninguna de las variables analizadas, entre las que se encuentran la mortalidad a los 28 días y el tiempo hasta mejoría clínica. A pesar de ello, se sugirió un posible beneficio en el tiempo hasta mejoría clínica en aquellos pacientes tratados de forma temprana de acuerdo a los resultados de un análisis por subgrupos (Tabla 6). Tabla 6. Resultados iniciales del uso temprano de remdesivir. Tomada de Wang et al. (2020) (31). La aplicación del análisis por subgrupos presenta una serie de limitaciones, por lo que debe ser llevada a cabo prudentemente y con criterios metodológicos sólidos (4). La comercialización de remdesivir y la crisis sanitaria por COVID-19 ha desencadenado un aluvión de hipótesis y afirmaciones con resultados inmaduros de fármacos, en algunos casos sobre análisis por subgrupos. Algunas de estas hipótesis abordan el momento de uso del antiviral, asociando el uso temprano de remdesivir con un mayor beneficio para los pacientes (31,90). Sin embargo, ¿ha demostrado el uso temprano de este fármaco un beneficio estadísticamente significativo? ¿En qué variables? ¿Cuál es el corte real para diferenciar el uso temprano y uso tardío de remdesivir? Las respuestas a estas preguntas son controvertidas y un excesivo –e inadecuadouso de remdesivir podría afectar considerablemente a la eficiencia del sistema sanitario público. Asimismo, un análisis detallado de este tema podría minimizar futuros errores de interpretación en 85 situaciones de emergencia similares. El objetivo de este trabajo es la interpretación de los análisis por subgrupos según el momento de uso de remdesivir con respecto al inicio de los síntomas en pacientes con COVID-19, usando criterios sistemáticos y metodologías establecidos. 3.2.3.2. Métodos 3.2.3.2.1. Búsqueda bibliográfica Se utilizó la estrategia PICOS (53) para formular la pregunta de investigación: población, intervención, comparador, resultados y diseño de estudios. Se incluyeron pacientes con COVID-19 como población. El tratamiento con remdesivir o combinaciones de fármacos con este antiviral fueron seleccionados como intervención. Se incluyó cualquier comparador. El resultado objetivo fueron análisis por subgrupos según el inicio de los síntomas para cualquier variable. ECA fue el diseño de estudio seleccionado. La guía PRISMA fue aplicada en la búsqueda sistemática (54). La revisión fue llevada a cabo en la base de datos Pubmed® a fecha de 20 de agosto de 2021. La estrategia de búsqueda se desarrolló usando la herramienta 'Clinical Queries/Narrow': (remdesivir AND covid) AND (Therapy/Narrow[filter]). Posteriormente, se llevó a cabo un rastreo de citas. 3.2.3.2.2. Cribado y selección de estudios La búsqueda fue desarrollada por dos investigadores de forma independiente. Las incongruencias en los resultados de la búsqueda fueron resueltas por discusión. Los títulos y resúmenes de los registros de la búsqueda fueron revisados para identificar y descartar estudios que no cumplían los criterios de inclusión. El texto completo de los resultados de la búsqueda fue examinado en el proceso de elegibilidad. ECA sobre COVID-19 con análisis por subgrupos según el inicio de los síntomas fueron 86 seleccionados. El uso temprano de remdesivir fue definido como el inicio del tratamiento antes de un día concreto, teniendo en cuenta el inicio de los síntomas. Este corte para identificar el uso temprano del antiviral fue detallado en cada estudio. El uso tardío de remdesivir fue aquel que ocurre fuera del período que comprende el uso temprano. Los registros obtenidos en la revisión en un idioma distinto del español o el inglés fueron excluidos. 3.2.3.2.3. Extracción de datos Los ECA incluidos en este trabajo se evaluaron en orden según la fecha de publicación. Se recogieron los siguientes datos: autores, fecha de publicación, población, terapias usadas como intervención y comparador, tamaños muestrales, variables, número de días que divide a la población global del estudio en subgrupos y eficacia de los tratamientos. 3.2.3.2.4. Análisis de datos Los criterios de evaluación del análisis por subgrupos fueron los descritos en Sun et al (4): interacción estadística, pre-especificación de subgrupos, plausibilidad biológica que respalde al efecto observado y consistencia de los resultados de un ECA con respecto a otros estudios o datos descritos dentro del mismo ECA (consistencia interna). Considerando las limitaciones del análisis por subgrupos, se establecen como límites aceptables de heterogeneidad a valores de p(i) < 0.1 (2). Se llevó a cabo el cálculo de p(i) para aquellos estudios sin este dato mediante los valores de riesgo relativo, odds ratio, hazard ratio e ICs proporcionados (12,68–72). Si no se disponía de suficientes datos y siempre que fuera posible, p(i) fue valorado usando las gráficas y tablas. Posteriormente, se usó nuestra herramienta validada para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos mediante una metodología ordenada y sistemática (55). Esta herramienta se estructura en dos partes: unas cuestiones preliminares que permiten descartar la valoración de los análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Estas cuestiones preliminares abordan el nivel de evidencia del 87 estudio que contiene el análisis por subgrupos, la relevancia de la variable seleccionada, la existencia de diferencia de efecto [p(i) < 0.1] entre los subgrupos para el factor considerado, y la secuencia temporal entre este factor y la intervención sanitaria. La respuesta negativa de alguna de las cuestiones preliminares conlleva al descarte de la realización de las siguientes preguntas, del cuestionario y la aplicabilidad del análisis por subgrupos. En el cuestionario se otorga una valoración y puntuación a cada uno de los criterios establecidos para la interpretación del análisis por subgrupos: asociación estadística, que incluye p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores estudiados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La puntuación es más alta cuanto mayor sea la fiabilidad del criterio: probable (+3 puntos), posible (+2), dudosa (0) y nula (-3). El sumatorio de las puntuaciones de estos criterios se relaciona con una recomendación para la aplicabilidad de los resultados en la práctica clínica. Puntuaciones más altas del cuestionario se corresponden con una mayor aplicabilidad de los resultados del análisis por subgrupos y, por tanto, con recomendaciones para que deban tenerse en cuenta en la toma de decisiones clínicas. Los sumatorios de las puntuaciones se asocian a las siguientes recomendaciones: 9-7 puntos (recomendación probable) se corresponde con aplicabilidad del análisis por subgrupos; 5-6 puntos (recomendación posible) con aplicabilidad prudente ante escasa tolerancia, dificultad de uso o coste de otras intervenciones; 3-4 puntos (recomendación dudosa) se relaciona con evitar aplicabilidad salvo excepciones; y <3 puntos (recomendación nula) se relaciona con la no aplicación del análisis por subgrupos. 3.2.3.2.5. Evaluación del riesgo de sesgo Los resultados de los ECA pueden verse afectados por el pronóstico de los pacientes reclutados. Se revisaron la gravedad de la enfermedad, existencia de comorbilidades y puntuación basal en las escalas ordinales sobre el uso de oxígeno de los pacientes incluidos en los estudios. También se analizaron los tamaños muestrales de los subgrupos descritos en los ECA. 88 3.2.3.3. Resultados 3.2.3.3.1. Búsqueda de la literatura y características de los estudios Se obtuvieron cincuenta y tres resultados en la búsqueda sistemática usando la base de datos Pubmed®. En el rastreo de citas se encontró un ECA sin análisis de subgrupos que comparó los regímenes de 5 y 10 días de remdesivir (91). Se excluyeron los registros según la siguiente distribución de los criterios de exclusión: 36 estudios presentaron un diseño diferente del ECA, 9 evaluaron un fármaco diferente a remdesivir, 3 no contenían análisis por subgrupos y un estudio no abordó resultados de eficacia. Del total inicial de 54 registros, se incluyeron 5 ECA. La Figura 8 ilustra la revisión de la literatura mediante el protocolo PRISMA y la Tabla 7 muestra los datos de los estudios incluidos. Figura 8. Revisión sistemática de la literatura 95 sobre el corte de 7 días de síntomas del informe final del Grupo del estudio ACTT-1 es mostrada en la Tabla 8. Kalil et al compararon la combinación de baricitinib con remdesivir versus remdesivir (94). Este ECA incluyó un análisis por subgrupos según el inicio de los síntomas (con un corte durante 10 días) para la variable del tiempo hasta mejoría clínica. De nuevo, se aplicaron los criterios de análisis por subgrupos de Sun et al (4). No se presentó ninguna estimación de p(i) de los subgrupos para la variable evaluada. Se calculó el valor de p(i), no encontrándose heterogeneidad entre los subgrupos de uso temprano y tardío del tratamiento [p(i) = 0,46]. El análisis por subgrupos según la duración de los síntomas fue pre-especificado en el protocolo del estudio. La plausibilidad biológica que justificaría un uso temprano de remdesivir pudiera parecer razonable, de acuerdo a experiencia previa con virus y otros microorganismos (90,96). Estudios previos sobre el uso de remdesivir en COVID-19 que contenían análisis por subgrupos según el inicio de los síntomas (con punto de corte a los 10 días) no mostraron heterogeneidad del efecto del antiviral (31,93). Estos datos podrían ser consistentes con los resultados de los subgrupos reportados en Kalil et al (94). Posteriormente, se usó nuestra herramienta validada de aplicabilidad clínica para subgrupos (55). La pregunta preliminar sobre la existencia de diferencias de efecto entre subgrupos de uso temprano y tardío de remdesivir recibió una respuesta negativa [p(i) >0.1]. Por lo tanto, no se aplicó el resto de la herramienta. La Tabla 8 describe un resumen de la interpretación sobre el análisis por subgrupos detallado en Kalil et al. Barratt-Due et al presentaron un análisis por subgrupos sobre el momento del uso de remdesivir (con corte a los 7 días desde inicio de los síntomas) para la variable de aclaramiento viral orofaríngeo (95). Se aplicaron los criterios de Sun et al para la interpretación del análisis por subgrupos (4). El ensayo no detalló el valor de p(i) para la variable de aclaramiento viral orofaríngeo. Las estimaciones propias no mostraron heterogeneidad entre los subgrupos de uso temprano y tardío de remdesivir para la 96 variable seleccionada [p(i) = 0,166]. El análisis por subgrupos según el inicio de los síntomas fue pre-especificado en el protocolo del ensayo. La existencia de plausibilidad biológica para un hipotético beneficio del uso temprano de remdesivir para COVID-19 podría estar respaldada por la experiencia con otros patógenos infecciosos (90,96). La ausencia de heterogeneidad para la variable entre los subgrupos de uso temprano y tardío de remdesivir con el corte de 7 días para la variable de aclaramiento viral orofaríngeo de Barratt-Due et al mostró inconsistencia en comparación con las diferencias estadísticamente significativas observadas en las variables clínicas de Beigel et al (93,95). A continuación, se empleó la herramienta que hemos desarrollado sobre el análisis por subgrupos (55). La pregunta preliminar sobre la relevancia de la variable evaluada en los subgrupos seleccionados tuvo una respuesta negativa, por lo que el resto del cuestionario no fue aplicado. Un resumen de la interpretación sobre el análisis por subgrupos reportado en Barratt-Due et al se detalla en la Tabla 8. 97 Tabla 8. Resumen de interpretaciones de análisis por subgrupos de los estudios incluidos. Metodologia Criterios Wang et al. (31) Spinner et al. (92) Beigel et al (Grupo de estudio ACTT-1) (93) Kalil et al. (94) Barratt-Due et al. (95) Variables Variables Variables con corte a 7 días de síntomas Variables Variables Tiempo hasta mejoría clínica Mortalidad en el día 28 Carga viral en tracto respiratorio superior Estado clínico en el día 11 Tiempo hasta mejoría clínica Mejor escala de estado clínico en el día 15 Tiempo hasta mejoría clínica Aclaramiento viral orofaríngeo Esquema 5 días de remdesivir Esquema 10 días de remdesivir Sun et al. (4) Interacción estadística No No Datos insuficientes No Sí Sí Sí No No Pre-especificación de subgrupos No definido No definido No definido No No Sí Sí Sí Sí Plausibilidad biológica Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Consistencia de los resultados Resultados con consistencia interna de no beneficio Resultados con consistencia interna de no beneficio Datos insuficientes No No Sí (consistencia interna de mejor beneficio para uso temprano de remdesivir) Sí (consistencia interna de mejor beneficio para uso temprano de remdesivir) Sí (consistencia de ausencia de diferencias entre uso temprano y tardío de remdesivir) No Herramienta validada (Gil- Sierra et al.) (55) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio con análisis por subgrupos Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Relevancia clínica clara de variable seleccionada o variable primaria subrogada Sí Sí No Sí Sí Sí Sí Sí No Diferencia de efecto entre subgrupos para factor considerado [p(i) < 0.1] No No No aplicado No Sí Sí Sí No No aplicado Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado Sí Sí Sí No aplicado No aplicado Checklist Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado Aplicado Nula (-3 puntos) Probable (+3 puntos) Nula (-3 puntos) Nula (-3 puntos): “Análisis por subgrupos no deben ser considerados” Aplicado Probable (+3 puntos) Probable (+3 puntos) Dudosa (0 puntos) Posible (6 puntos): “Análisis por subgrupos pueden ser aplicados a práctica clínica con cautela” Aplicado Probable (+3 puntos) Probable (+3 puntos) Dudosa (0 puntos) Posible (6 puntos): “Análisis por subgrupos pueden ser aplicados a práctica clínica con cautela” No aplicado No aplicado 98 3.2.3.3.3. Riesgo de sesgo Tres ECA incluyeron poblaciones con COVID-19 moderada y severa, un ECA evaluó solo pacientes con COVID-19 moderada, y los demás reclutaron únicamente pacientes con enfermedad grave. El porcentaje de pacientes con comorbilidades en los ECA incluidos en este estudio oscila de 71% a 87,1%. La hipertensión fue la comorbilidad más frecuente en todos los ECA, con valores que van desde el 24,6% al 52% de los pacientes. La puntuación basal de los pacientes valorados con escalas ordinales sobre el uso de oxígeno presentó peores resultados en Beigel et al y Kalil et al (93,94), donde los porcentajes de pacientes con dispositivos de oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva fue del 17,6% al 21,8%, y los pacientes con ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea varió desde el 10,5% y el 29,6%. Los ECA utilizaron escalas ordinales diferentes: un estudio aplicó una escala ordinal de seis categorías, otro evaluó pacientes con una escala de siete categorías, dos ECA usaron una escala de ocho categorías y uno aplicó una escala de diez categorías. Los datos sobre los factores relacionados con el pronóstico de los pacientes fueron detallados en la Tabla 9. Wang et al analizó a más de 200 pacientes en el análisis por subgrupos según el momento de uso del fármaco antiviral para las variables de tiempo hasta mejoría clínica y mortalidad en el día 28; y menos de 130 pacientes para la carga viral de ARN en el tracto respiratorio superior (31). Más de 1.000 pacientes fueron incluidos en el análisis por subgrupos de Beigel et al y Kalil et al para el tiempo hasta la mejoría clínica y mejor escala de estado clínico en el día 15 (93,94). El resto de variables en los ECA presentaron datos insuficientes sobre los tamaños de la muestra de los subgrupos. La Tabla 7 proporciona el número de pacientes involucrados en el análisis por subgrupos. 99 Tabla 9. Datos sobre los factores relacionados con el pronóstico de los pacientes en estudios. Factores relacionados con el pronóstico de los pacientes Wang et al. (31) Spinner et al.† (92) Beigel et al. (Grupo de estudio ACTT-1) (93) Kalil et al. (94) Barratt-Due et al. (95) Gravedad de enfermedad (%) - Moderada - Severa 0% 100% 100% 0% 9,9% 90,1% 31,7% 68,3% Moderada y severa Datos insuficientes Datos insuficientes Comorbilidades (%) - Hipertension - Diabetes - Enfermedad cardiovascular - Obesidad 71% 46%-38% 25%-21% 9%-3%‡ Datos insuficientes Datos insuficientes 44%-43%-41% 44%-37%-38% 58%-58%-54% Datos insuficientes 81,7%-82,2% 50,6%-50,9% 32%-31% 18%-16% 46%-45% 87,1%-81,7% 51%-52% 40%-36% 21%-21% 58%-53% Datos insuficientes 36,6%-24,6% 22%-15,8% 14,6%-21,1% 28,9%-18,4% Puntuación basal en escalas ordinales sobre uso de O2 (%) - Hospitalizado, requiriendo oxígeno suplementario - Hospitalizado, recibiendo ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo - Hospitalizado, recibiendo ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea 82%-83% 18%-12% 0%-1% 12%-16%-19% 0% 0% 42,9%-39% 17,6%-18,8% 24,2%-29,6% 55,9%-53,3% 20%-21,8% 10,5%-11% Datos insuficientes Datos insuficientes Datos insuficientes Escala ordinal Escala de 6 categorías Escala de 7 categorías Escala de 8 categorías Escala de 8 categorías Escala de 10 categorías Los datos con un resultado detallan el porcentaje de población global del estudio. Los datos con dos resultados representan los porcentajes de los brazos intervención y control (% de pacientes en el brazo de intervención-% de los pacientes en el brazo de control). †Spinner et al incluyó tres brazos (92): esquema de 10 días de remdesivir, esquema de 5 días de remdesivir y brazo control (% de pacientes en brazo de esquema de 10 días de remdesivir -% de pacientes en brazo de esquema de 5 días de remdesivir-% de pacientes en brazo de control). ‡Sólo enfermedad coronaria. 100 3.2.3.4. Discusión Los resultados en pacientes con COVID-19 severa sugirieron que el uso temprano de remdesivir proporciona beneficios en comparación con el uso tardío solo para las variables de tiempo hasta mejoría clínica y mejor escala de estado clínico en el día 15 (93). El efecto de remdesivir en estas variables clínicas ha sido estadísticamente superior en pacientes con <7 días de síntomas. Sin embargo, Barratt-Due et al no encontraron diferencias entre el uso temprano y tardío de remdesivir con corte a los 7 días de síntomas para el aclaramiento viral orofaríngeo (95). El aclaramiento viral orofaríngeo es una variable subrogada con escasa relevancia clínica. Se trata de una medida local y la COVID-19 severa es una enfermedad sistémica con afectación pulmonar. Esto podría ser una explicación de la inconsistencia entre los resultados de estas diferentes variables sobre el uso temprano y tardío de remdesivir con corte a los 7 días observado en Barratt- Due et al y Beigel et al (93,95). Mientras que es posible que no se encuentren diferencias en el aclaramiento de la carga viral en una parte del cuerpo como puede ser la cavidad orofaríngea, la evolución clínica de la enfermedad puede ser diferente al usar remdesivir de forma temprana por la presencia de una diseminación sistémica del virus. Por otra parte, no se encontraron hallazgos sobre un mayor efecto del uso temprano de remdesivir para otras variables y cortes de días con síntomas. De esta manera, la experiencia previa de un mayor beneficio del tratamiento temprano con neuraminidasa en pacientes con infección por influenza fue parcialmente confirmada en el uso temprano de remdesivir contra COVID-19 (97), ya que se observó beneficio sólo en variables con limitada relevancia clínica. Los resultados de nuestro trabajo son complementarios a los resultados del ensayo SOLIDARITY de la OMS (98), que es el estudio más importante sobre tratamientos contra la COVID-19. Los autores del ensayo SOLIDARITY de la OMS concluyeron que remdesivir mostró escaso o ningún efecto en los pacientes hospitalizados con COVID-19, según datos de mortalidad, tiempo de hospitalización e inicio de la ventilación. Este estudio no fue incluido en nuestra revisión debido a la ausencia de análisis por subgrupos que evaluaran el efecto de remdesivir según el momento de uso teniendo en cuenta el inicio de los síntomas. 101 Para el punto de corte de 9 días de síntomas, nuestra revisión encontró una aparente heterogeneidad entre subgrupos en el esquema de 10 días de remdesivir para el estado clínico en el día 11 en COVID-19 moderado del ensayo de Spinner et al (92). Estas diferencias entre subgrupos con respecto al inicio de los síntomas fueron estimadas a partir de las representaciones gráficas, ya que los autores del estudio no aportaron datos exactos. Además, la naturaleza post hoc de este análisis por subgrupos no debe obviarse. Del mismo modo, Spinner et al y otros estudios similares no reportaron diferencias entre los subgrupos de uso temprano y tardío del régimen de remdesivir de 5 días para el corte de 9 días de síntomas (92,93). Las diferencias aparentes entre subgrupos en el esquema de 10 días de remdesivir pueden ser atribuidas a la multiplicidad de determinaciones y las limitaciones de los resultados descritos en subgrupos (5). Los análisis de subgrupos deben ser considerados con precaución debido a sus limitaciones (4,5,24). Wang et al cometieron uno de los errores metodológicos más frecuentes. En este artículo se consideraron diferencias intragrupales entre remdesivir y placebo en el subgrupo de tratamiento temprano para el tiempo hasta la mejoría clínica y carga viral en el tracto respiratorio superior en el corte de 10 días de sintomatología (9,10,12,31). No se calculó el valor de p(i) con el subgrupo complementario. De esta manera, se resaltaron diferencias numéricas para el tiempo hasta la mejoría clínica aparentemente favorables para el uso temprano de remdesivir, promoviendo una interpretación inadecuada del análisis de subgrupos que puede influir en la toma de decisiones clínicas. Además, no se deben aplicar siempre las diferencias de efecto encontradas en un análisis de subgrupos. Antes de ello, es necesario evaluar la relevancia clínica de las variables involucradas. Tanto la variable de carga viral como la de tiempo hasta mejoría clínica pueden considerarse medidas de escasa relevancia clínica si no se asocian con una reducción de la mortalidad. Esta revisión encontró pacientes con diferentes características en los ECA sobre el uso de remdesivir en COVID-19 (31,92–95). Se seleccionaron estudios con COVID-19 moderada o severa y otros que reclutaron a ambas poblaciones. También se observó variabilidad en la oxigenación y ventilación de pacientes con COVID-19 en ECA. Beigel et 102 al y Kalil et al presentaron los peores resultados de la puntuación basal de las escalas ordinales sobre el uso de oxígeno en los pacientes (93,94). A esto hay que añadir que, además, los pacientes fueron evaluados utilizando diferentes escalas. Por otra parte, Beigel et al y Kalil et al desarrollaron los análisis por subgrupos según el momento de uso de remdesivir con los tamaños muestrales más grandes. En general, los estudios no proporcionaron toda la información esencial para el abordaje de datos de los subgrupos. Este trabajo es un ejemplo ilustrativo de cómo un análisis metodológico de análisis por subgrupos puede evitar la realización de prematuras –y arriesgadas─ afirmaciones. Se utilizaron dos publicaciones previas. Sun et al estableció una base adecuada para la consideración del análisis por subgrupos (4). Sin embargo, los evaluadores inexpertos pueden dudar sobre la importancia u orden de los criterios de interpretación. Esta limitación puede ser minimizada por la herramienta validada de Gil-Sierra et al (55), la cual valora otros criterios adicionales respecto a la primera metodología. Aunque muchos medicamentos ─como lopinavir/ritonavir o hidroxicloroquina─ han sido ampliamente utilizados, hasta el momento de realización de esta investigación, sólo glucocorticoides y las vacunas habían mostrado una clara reducción de la mortalidad en COVID-19 (85,86,89,99). La incertidumbre acerca del efecto de las alternativas terapéuticas había sido muy elevado (87). El desarrollo de metodologías sistemáticas para evaluar nueva evidencia científica es necesario para reducir los efectos superfluos o negativos de los fármacos –y gastos innecesarios─ en pacientes con COVID-19. Los costes mínimos de producción de remdesivir han sido estimados en 0.93$/día (100). Sin embargo, el precio de adquisición de remdesivir es muy superior a los costes de producción. Por lo tanto, la optimización del uso de este antiviral es muy importante para la eficiencia de los sistemas de salud debido a su importante impacto económico. Para finalizar, podemos decir que hemos realizado un estudio con una búsqueda sistemática y aplicación de una metodología establecida para la interpretación de análisis por subgrupos sobre el uso temprano de remdesivir en COVID-19. Además, nuestra revisión detalló estimaciones esenciales para la interpretación de análisis por 103 subgrupos no descritos anteriormente. Este trabajo encontró un beneficio estadísticamente significativo para el uso temprano de remdesivir en pacientes con COVID-19 severa y <7 días de síntomas, de acuerdo a las variables de tiempo hasta mejoría clínica y mejor escala de estado clínico en el día 15. Ningún otro beneficio fue asociado con el uso temprano de remdesivir en otras variables o cortes de tiempo. Por tanto, parece razonable la inclusión del corte de 7 días de inicio de los síntomas para evaluar el uso temprano de remdesivir en futuros estudios de COVID-19 severa. 104 111 Tabla 10. Resumen de evaluación sobre análisis por subgrupos según la expresión de PD-L1 Metodología Criterios Gandhi et al. (ensayo KEYNOTE-189), evaluación de SG† Herramienta validada (Gil-Sierra et al.) (55) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio con análisis por subgrupos Sí Relevancia clínica clara de variable considerada o variable primaria subrogada Sí Existencia de diferencia en el efecto entre los subgrupos para el factor analizado [p(i) < 0.1] No Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria No aplicado Cuestionario Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado No aplicado †SG: supervivencia global 112 3.3.1.4. Discusión Los resultados obtenidos al aplicar nuestra herramienta sobre interpretación de análisis por subgrupos según el grado de expresión para PD-L1 para la variable SG no permiten aceptar la afirmación de los autores del ensayo KEYNOTE-189 (101), en la que se asocia un mayor beneficio de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes con una expresión de PD-L1 igual o superior al 50%. La ausencia de heterogeneidad entre el subgrupo con menos del 50% de expresión de PD-L1 y el subgrupo con una expresión de igual o más del 50% no permite asumir las diferencias sugeridas. Gandhi et al llegaron a conclusiones sobre estos subgrupos de pacientes sin describir p(i). El cálculo de la interacción estadística es esencial para aceptar diferencias sugeridas en los análisis por subgrupos e incrementar la credibilidad de estos datos. Aunque en el estudio KEYNOTE-189 se muestran análisis por subgrupos según la expresión de PD-L1 para SLP, las estimaciones de p(i) entre los subgrupos para esta variable tienen menos importancia para la toma de decisiones clínicas que los datos de SG descritos. Si bien es cierto que ambas son variables irreversibles de importante impacto clínico, SG es una variable final y SLP es una variable subrogada. La selección y evaluación de medicamentos siempre debe considerar en mayor medida aquellas variables que claramente mejoren la duración y calidad de vida de los pacientes frente a otras que pueden estar (o no) relacionadas con estos beneficios. De hecho, existen estudios que señalan que los propios pacientes lo que realmente quieren es, obviamente, vivir más y mejor (58,59,61). SLP es una variable que puede suele estar relacionada con SG, pero su medida puede estar influenciada por el centro seleccionado para valorar las variables, profesional evaluador o los criterios establecidos como progresión de enfermedad. De hecho, SLP no está exenta de controversia en muchos casos y se ha señalado que SG debería ser la variable primaria de los ensayos clínicos de cáncer de pulmón (108). Por este motivo, no se ha llevado a cabo la aplicación de nuestra herramienta en los datos de los subgrupos para SLP, ya que se dispone de información de SG. No obstante, el estudio KEYNOTE-189 muestra que el solapamiento es muy elevado entre los forest plot que representan los valores de hazard ratio e ICs para SLP 113 de los subgrupos con expresión de PD-L1 del 1-49% y ≥50% (101). De hecho, puede afirmarse que el valor de p(i) es superior a 0,1 entre estos subgrupos. Por tanto, los valores de SLP también respaldarían una ausencia de mayor beneficio de la combinación de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes con una expresión de PD-L1 igual o mayor al 50%. Asumir diferencias no reales entre subgrupos puede tener consecuencias negativas en la selección de datos para futuros estudios. Por ejemplo, si se acepta un valor de eficacia de un tratamiento en un subgrupo de pacientes de un ensayo clínico, se podría usar para el desarrollo de futuras comparaciones indirectas o network meta-analisis (NMA) de terapias en un determinado contexto clínico. Si la interpretación del análisis por subgrupos no fue adecuada y no debería haberse asumido el valor de ese subgrupo de pacientes, esa comparación indirecta o NMA posterior podría llegar a conclusiones erróneas. Quizás en comparaciones indirectas o NMA que incluyan el esquema de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes con CPNM metastásico no tratado previamente y expresión de PD-L1 igual o mayor al 50% lo más aconsejable sería realizar análisis de sensibilidad con datos de subgrupos y los resultados globales del ensayo. Por otra parte, la aplicación inadecuada de resultados de subgrupos de pacientes también puede afectar a la eficacia, seguridad y posicionamiento terapéutico de los tratamientos. Los pacientes con CPNM metastásico no tratado previamente y expresión de PD-L1 igual o mayor al 50% pueden ser tratados con pembrolizumab en monoterapia (17). Teniendo en cuenta que Gandhi et al afirmaron que pembrolizumab más quimioterapia obtuvo el mayor beneficio en estos pacientes, cabría preguntarse cuál de los dos esquemas debería ser priorizado. Existen comparaciones indirectas ajustadas que han estimado que no existen diferencias estadísticamente significativas para SG entre la combinación de pembrolizumab más quimioterapia y pembrolizumab en monoterapia (109,110) (Tabla 11). Estos estudios afirman que existe un dudoso beneficio de pembrolizumab más quimioterapia frente a pembrolizumab en monoterapia en pacientes con CPNM metastásico no tratado previamente y expresión de PD-L1 igual o mayor al 50%, y que la combinación debe ser considerada con cautela. La combinación de pembrolizumab más quimioterapia presenta peor perfil de seguridad y mayor coste que pembrolizumab en 114 monoterapia. Pembrolizumab en monoterapia permite reservar la quimioterapia basada en dobletes de platino para líneas posteriores. De esta manera, los pacientes tendrían una opción terapéutica más ante una hipotética progresión tumoral a la inmunoterapia. Teniendo en cuenta todo lo anterior, parece razonable priorizar el uso del esquema de pembrolizumab en monoterapia en pacientes con CPNM metastásico no tratado previamente y expresión de PD-L1 igual o mayor al 50%, en lugar de la combinación de pembrolizumab más quimioterapia. Tabla 11. Datos de comparación indirecta (CI) de pembrolizumab más quimioterapia (Pb-CT) frente a pembrolizumab en monoterapia. Tomado de Gil-Sierra et al. Indirect comparison of pembrolizumab plus chemotherapy versus pembrolizumab in lung cancer (2019) (109). Este es un claro ejemplo de como una afirmación sobre subgrupos llevada a cabo por Gandhi et al (101) puede afectar negativamente a la selección de datos para el desarrollo de estudios, eficacia, seguridad, eficiencia y posicionamiento terapéutico de fármacos en un determinado contexto clínico. Si se hubiera aceptado sin más que pembrolizumab mas quimioterapia obtiene el mejor resultado en pacientes con CPNM metastásico no tratado previamente y expresión de PD-L1 igual o mayor al 50%, probablemente muchos clínicos estarían tratando a sus pacientes con este esquema. Los pacientes y el sistema sanitario se habrían visto afectados negativamente porque pembrolizumab más quimioterapia no ha mostrado una mejor eficacia que pembrolizumab en monoterapia, presenta peor perfil de seguridad, menor eficiencia y no permite reservar la quimioterapia basada en dobletes de platino para líneas de tratamiento posteriores. 115 3.3.2. Abemaciclib más fulvestrant en cáncer de mama con receptor hormonal positivo y ERBB2 negativo tras progresión a terapia endocrina. Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Fénix-Caballero S. Analysis of overall survival benefit of abemaciclib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, ERBB2-Negative Breast Cancer. JAMA Oncol. 2020;6(7):1122. Doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1516. 3.3.2.1. Introducción En el estudio MONARCH 2, Sledge et al. compararon abemaciclib asociado a fulvestrant frente a placebo más fulvestrant para el tratamiento de cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y ERBB2 negativo tras progresión a terapia endocrina (102). Este ensayo encontró un beneficio estadísticamente significativo para SG al añadir abemaciclib a fulvestrant en este contexto clínico. El análisis por subgrupos presenta un carácter exploratorio con el fin de detectar diferencias de efecto de una intervención sanitaria en diferencias subpoblaciones según características concretas. De esta manera, puede servir como generador de hipótesis o herramienta que pudiera ayudar a la optimización del posicionamiento terapéutico. No obstante, no hay que olvidar las limitaciones del análisis por subgrupos –como el incremento de los errores α y β─ durante la toma de decisiones clínicas (5). Los autores del estudio MONARCH 2 afirmaron que el mayor beneficio fue observado en los subgrupos de pacientes con metástasis viscerales y resistencia primaria a la terapia endocrina (102). Estos comentarios se basaron en la separación temprana de las curvas en las gráficas de SG y en diferencias númericas (Figura 10). La consideración de diferencias intragrupales o separación de las curvas en resultados de subgrupos no es recomendable, contrariamente a lo que se ha interpretado en el estudio MONARCH 2. Las aparentes diferencias de efecto pueden deberse al azar o a un desbalanceamiento de la distribución de factores relacionados con el beneficio. Este tipo de hallazgos podría verse favorecido por la redistribución de la población del estudio en subpoblaciones más pequeñas y un aumento de la incertidumbre en el análisis por subgrupos. 116 Figura 10. Representaciones gráficas de las curvas de SG de los subgrupos de pacientes con metástasis vicerales y resistencia primaria a la terapia endocrina (diferencias intragrupales). Tomada de Sledge et al (2020) (102). Por otra parte, el artículo describe que no se encontró heterogeneidad entre estos subgrupos y sus complementarios, sin detallar el valor de p(i). La representación del forest plot del análisis por subgrupos del estudio MONARCH 2 muestra un importante solapamiento entre los intervalos de confianza de los subgrupos de pacientes con metástasis vicerales y resistencia primaria a la terapia endocrina con sus respectivos 117 subgrupos complementarios (Figura 11). Como ya hemos comentado anteriormente, la estimación de la heterogeneidad entre subgrupos es esencial para valorar la fiabilidad de una aparente diferencia de efecto en un análisis por subgrupos (4,55). Figura 11. Análisis por subgrupos de SG del estudio MONARCH 2. Tomada de Sledge et al (2020) (102) Teniendo en cuenta todo lo anterior, ¿podemos aceptar que la combinación de abemaciclib con fulvestrant obtuvo los mejores resultados en los subgrupos con metástasis viscerales y resistencia primaria a la terapia endocrina en cáncer de mama 118 avanzado con receptor hormonal positivo y ERBB2 negativo? A continuación, aplicaremos la herramienta desarrollada sobre interpretación de análisis por subgrupos para responder a esta cuestión. 3.3.2.2. Metodología Se usó nuestra herramienta validada para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos (55). Esta herramienta se estructura en dos partes: cuestiones preliminares para descartar la valoración de los análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Estas cuestiones preliminares valoran el nivel de evidencia del estudio que contiene el análisis por subgrupos, relevancia de la variable seleccionada, existencia de diferencia de efecto [p(i) < 0.1] entre subgrupos para el factor seleccionado, y secuencia temporal entre este factor y la intervención sanitaria. La respuesta negativa de alguna cuestión preliminar conlleva al descarte de la realización de las preguntas posteriores, del cuestionario y aplicabilidad del análisis por subgrupos. El cuestionario asocia una valoración y puntuación a cada uno de los criterios de la interpretación del análisis por subgrupos: asociación estadística, que incluye p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores estudiados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La puntuación es más elevada cuanto mayor sea la fiabilidad del criterio: probable (+3 puntos), posible (+2 puntos), dudosa (0 puntos) y nula (-3 puntos). El sumatorio global de las puntuaciones de los criterios se corresponde con una recomendación para la aplicabilidad de los resultados en la práctica clínica. Las puntuaciones más altas del cuestionario se asocian con una mayor aplicabilidad de los datos del análisis por subgrupos y, por consiguiente, con recomendaciones para que deban tenerse en consideración para la toma de decisiones clínicas. Los sumatorios de las puntuaciones son relacionados con las siguientes recomendaciones: 9-7 puntos (recomendación “probable”) se corresponde con aplicabilidad de los resultados por subgrupos; 5-6 puntos (recomendación “posible”) se asocia con aplicabilidad prudente ante escasa tolerancia, dificultad de uso o coste de otras intervenciones; 3-4 puntos (recomendación “dudosa”) se relaciona con desechar la aplicabilidad del análisis por subgrupos salvo 119 excepciones; y <3 puntos (recomendación “nula”) se relaciona con la no aplicación de los datos de los subgrupos. Para calcular los valores de p(i) entre los subgrupos –datos no aportados por el ensayo─ se usaron calculadoras basadas en la escala del Ln de los valores de riesgo relativo, odds ratio, hazard ratio e intervalos de confianza disponibles (12,33,68–72). 3.3.2.3. Resultados Se realizaron estimaciones de p(i). Para SG, el análisis por subgrupos según la naturaleza de la enfermedad dividió a la población global en tres subgrupos: metástasis viscerales, enfermedad exclusivamente en huesos y “otros”. P(i) presentó un valor de 0,29 entre el subgrupo con enfermedad visceral y el subgrupo de pacientes con enfermedad exclusivamente en huesos. P(i) fue 0,32 entre el subgrupo con enfermedad visceral y el subgrupo “otros”. No se encontró heterogeneidad entre los tres subgrupos [p(i) = 0,42]. Teniendo en cuenta la variable SG, el análisis por subgrupos según la resistencia a la terapia endocrina dividió a la población global en dos subgrupos: resistencia primaria y resistencia secundaria. El valor de p(i) entre estos dos subgrupos fue 0,585. Tras esto, se usó la herramienta de aplicación de análisis por subgrupos. Se respondió negativamente a la pregunta preliminar sobre existencia de diferencias de efecto entre subgrupos [p(i) >0.1]. Por tanto, no se siguió aplicando el resto de la herramienta y se desechó la aplicabilidad del análisis por subgrupos (Tabla 12). 120 Tabla 12. Resumen de evaluación sobre análisis por subgrupos Metodologia Criterios Sledge et al (estudio MONARCH 2), evaluación de SG† Factores del análisis por subgrupos: subgrupo seleccionado Naturaleza de la enfermedad: subgrupo con metástasis viscerales Resistencia a terapia endocrina: subgrupo con resistencia primaria Herramienta validada (Gil-Sierra et al.) (55) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio con análisis por subgrupos Sí Sí Relevancia clínica clara de variable seleccionada o variable primaria subrogada Sí Sí Diferencia de efecto entre subgrupos para factor considerado [p(i) < 0.1] No No Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria No aplicado No aplicado Checklist Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación No aplicado No aplicado †SG: supervivencia global 127 El análisis por subgrupos supone una buena herramienta para la generación de hipótesis y como punto de partida de nuevas investigaciones. No obstante, la realización de afirmaciones basadas en resultados de subgrupos conlleva un elevado grado de incertidumbre cuando no se evalúan criterios objetivos. En el caso de N+I como tratamiento neoadyuvante en pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral no tratados previamente (103), además hay otras consideraciones importantes. Aunque no se observaron efectos adversos limitantes de dosis o retrasos quirúrgicos en la cohorte de N+I, se debe hacer un seguimiento de otros datos que podrían tener implicaciones clínicas significativas. Se registraron 34 eventos adversos grado 3-4 en el brazo N+I. Se apreció una diferencia considerable en comparación con los 14 eventos adversos grado 3-4 registrados en el brazo de nivolumab, teniendo en cuenta el pequeño tamaño muestral del estudio. Los eventos adversos graves pueden requerir un manejo más difícil del paciente. Asimismo, la estancia hospitalaria fue numéricamente más larga con el esquema N+I que con nivolumab en monoterapia. El tratamiento de N+I también presentó un inicio de los efectos tóxicos numéricamente más temprano que el brazo control. Todo esto podría tener una influencia negativa en la calidad de vida de los pacientes. Por tanto, parece razonable revisar el perfil de seguridad de la combinación N+I en estudios con mayor tamaño muestral, teniendo en cuenta la escasa tolerancia que mostró en otras neoplasias (111). Por otro lado, la eficiencia siempre debe jugar un papel fundamental durante la toma de decisiones clínicas. Los pacientes con carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello resecado consumen importantes recursos sanitarios (112). Datos publicados previamente sobre el uso de combinaciones de fármacos en este escenario clínico sugieren un aumento de los costes asociados a estos pacientes. Es importante que se tenga en cuenta el uso de tratamientos biológicos de rescate, como el caso del paciente con colitis tratado con vedolizumab en el ensayo de Schoenfeld et al (103). Además de 128 estos detalles, no debe olvidarse que la carga económica de esta patología tiene relación con el estadio de la enfermedad. Son necesarios futuros estudios sobre el uso de N+I como tratamiento neoadyuvante en pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral no tratados previamente para encontrar un adecuado balance de beneficio-riesgo y eficiencia. La identificación de poblaciones con mayor beneficio podría llevarse a cabo a través de un análisis por subgrupos pre-especificado con estimaciones de p(i) (4,55). La relación entre la respuesta a N+I y la expresión de biomarcadores (por ejemplo, PD-L1 y CD4 en células T) u otras características de los pacientes no deben ser rechazadas o aceptadas hasta que se lleven a cabo estudios más importantes con análisis de variables finales. Por último, sería aconsejable ser cauteloso en la toma de decisiones clínicas sobre el esquema N+I en neoadyuvancia de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral no tratado previamente hasta que se disponga de datos más maduros sobre la relación beneficio-riesgo del tratamiento, eficacia en subgrupos, y eficiencia 3.3.4. Nivolumab más ipilimumab en pacientes con CPNM escamoso estadio IV tratado previamente Gil-Sierra MD, Briceño-Casado MDP, Sánchez-Hidalgo M. Nivolumab plus ipilimumab for previously treated stage IV squamous cell lung cancer. JAMA Oncol. 2022;8(4):642. Doi: 10.1001/jamaoncol.2021.7787. 3.3.4.1. Introducción El ensayo clínico fase III denominado Lung-MAP S1400I comparó la combinación de N+I frente a nivolumab en monoterapia en pacientes con CPNM escamoso avanzado tratado previamente ─aunque no con inmunoterapia─ (104). Este estudio reportó un resultado global negativo, ya que no encontró beneficio de SG asociado a N+I en comparación con nivolumab en este contexto clínico. 129 La importancia de los biomarcadores como predictores de respuesta al tratamiento de las neoplasias es cada vez mayor. La expresión de PD-L1 suele medirse frecuentemente en los ECA del uso de la inmunoterapia para valorar su efecto (15,101). Recientemente, también se está evaluando el impacto de otros biomarcadores emergentes en la eficacia de las terapias, como la carga de mutación tumoral (TMB, del inglés tumor mutation burden). El ensayo clínico Lung-MAP S1400I es un ejemplo (104). Este estudio desarrolló un análisis por subgrupos teniendo en cuenta la expresión de PD-L1 y los niveles de TMB. Los autores predijeron un aumento de SG asociado al uso de N+I en pacientes pretratados con CPNM escamoso avanzado, y con expresión de PD-L1 menor al 1% y una TMB igual o mayor a 10 mutaciones por megabase (mt/Mb). Como ya hemos citado en varias ocasiones, el análisis por subgrupos puede ser una herramienta interesante como generador de nuevas hipótesis o determinación de nuevos hallazgos en subpoblaciones. Sin embargo, presenta una serie de limitaciones (2,4,5). Los resultados de los subgrupos del ensayo Lung-MAP S1400I se obtuvieron a través de un análisis post hoc de un escaso número de pacientes. A esto hay que añadir que no se encontraron diferencias entre N+I y nivolumab para SG en la población global del estudio. Por tanto, ¿se puede asumir un beneficio asociado a N+I para SG en pacientes pre-tratados con CPNM escamoso avanzado, y con expresión de PD-L1 <1% y una TMB ≥10 mt/Mb? Para contestar a esta cuestión, se usará la herramienta desarrollada sobre aplicación de análisis por subgrupos. 3.3.4.2. Metodología Se usó nuestra herramienta validada para evaluar la aplicabilidad del análisis por subgrupos con una metodología ordenada y sistemática (55). Esta herramienta está estructurada en dos partes: unas cuestiones preliminares para descartar la consideración de análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Las cuestiones preliminares tienen en cuenta el nivel de evidencia del 130 estudio que incluye el análisis por subgrupos, la relevancia de la variable abordada, la existencia de diferencia de efecto [p(i) < 0.1] (2) entre subgrupos para el factor seleccionado, y la secuencia temporal entre el factor y la intervención sanitaria. Una respuesta negativa ante alguna de las cuestiones preliminares conlleva al descarte de las siguientes preguntas, cuestionario y aplicabilidad del análisis por subgrupos. El cuestionario otorga una valoración y puntuación a cada uno de los criterios establecidos para interpretar el análisis por subgrupos: asociación estadística, que engloba la valoración de p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores evaluados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La puntuación es más elevada cuanto mayor sea la fiabilidad del criterio: “probable” (+3 puntos), “posible” (+2), “dudosa” (0) y “nula” (-3). La suma de las puntuaciones de los criterios se relaciona con una recomendación sobre la aplicabilidad de los resultados en la práctica clínica. Puntuaciones más altas de la herramienta se corresponden con una mayor aplicabilidad de los resultados de los subgrupos y, consecuentemente, con recomendaciones para que deban usarse en la toma de decisiones clínicas. La suma de las puntuaciones se asocian a las siguientes recomendaciones: 9-7 puntos (recomendación “probable”) se relaciona con aplicabilidad del análisis por subgrupos; 5-6 puntos (recomendación “posible”) con aplicabilidad cautelosa por limitada tolerancia, dificultad de uso o coste de otras intervenciones; 3-4 puntos (recomendación “dudosa”) se corresponde con evitar la aplicación salvo excepciones; y <3 puntos (recomendación “nula”) se asocia con evitar la aplicación de los resultados de subgrupos. Si la asociación estadística o la consistencia tuvieran una consideración de “nulas”, la aplicabilidad del análisis sería descartada directamente sin considerar el sumatorio de los criterios (recomendación “nula”). Para calcular los valores de p(i) entre subgrupos complementarios cuando estos datos no fueron aportados por el ensayo, se utilizaron calculadoras basadas en la escala del Ln de valores de riesgo relativo, odds ratio, hazard ratio e intervalos de confianza disponibles (12,33,68–72). 131 3.3.4.3. Resultados El estudio abordado no proporcionó la estimación de p(i). Se estimó el valor de p(i) entre el subgrupo con expresión de PD-L1 <1% y TMB < 10 mt/MB, y el subgrupo con expresión de PD-L1 <1% y TMB ≥10 mt/Mb. El valor de p(i) fue 0,0043. Posteriormente, se usó nuestra herramienta de interpretación de análisis por subgrupos sobre la afirmación de la existencia de una mejora de SG asociada al esquema N+I en pacientes pre-tratados con CPNM escamoso avanzado, y con expresión de PD-L1 <1% y una TMB ≥10 mt/Mb. Se respondió positivamente a las cuestiones preliminares de la herramienta. Sin embargo, el análisis de la expresión de PD-L1 para el corte del 1% y diferentes niveles de TMB tiene un carácter post hoc y fue desarrollado en un escaso tamaño muestral. Ni siquiera se alcanzó una distribución de más de 50 pacientes por rama en los subgrupos. N+I aportó 9 pacientes al subgrupo con expresión de PD-L1 <1% y TMB <10 mt/Mb, mientras que el brazo de nivolumab en monoterapia contribuyó con 17 casos. El subgrupo con expresión de PD-L1 <1% y una TMB ≥10 mt/Mb estuvo compuesto por 15 pacientes de cada brazo. A esto hay que añadir que el ensayo Lung- MAP S1400I no encontró beneficio de SG asociado a N+I en comparación con nivolumab en el global de pacientes con CPNM escamoso avanzado tratado previamente. Es decir, el resultado global del estudio fue negativo. Esto resta credibilidad a los resultados del análisis por subgrupos del ensayo clínico teniendo en cuenta su naturaleza exploratoria. Teniendo todo esto en cuenta, el criterio de “asociación estadística” alcanzó una consideración de “nula”, por lo que la aplicabilidad del análisis se descartó directamente sin considerar el sumatorio de los criterios (recomendación “nula”). Por tanto, no sería necesario seguir evaluando el resto de criterios. Se decidió no continuar aplicando el resto de la herramienta y se descartó la aplicabilidad del análisis por subgrupos (Tabla 14). 132 Tabla 14. Resumen de evaluación sobre análisis por subgrupos con expresión de PD-L1 <1% y corte de TMB en 10 mt/Mb Metodología Criterios Gettinger et al. (ensayo Lung-MAP S1400I), evaluación de SG† Herramienta validada (Gil-Sierra et al.) (55) Cuestiones preliminares Nivel más alto de evidencia del estudio con análisis por subgrupos Sí Relevancia clínica clara de variable considerada o variable primaria subrogada Sí Existencia de diferencia en el efecto entre los subgrupos para el factor analizado [p(i) < 0.1] Sí Factor determinante del análisis por subgrupos previo a la intervención sanitaria Sí Cuestionario Asociación estadística (puntuación) Plausibilidad biológica (puntuación) Consistencia (puntuación) Recomendación Nula (-3 puntos) No aplicado No aplicado No aplicado Nula: “Análisis por subgrupos no deben ser considerados” †SG: supervivencia global 133 3.3.4.4. Discusión Los resultados obtenidos al aplicar nuestra herramienta de interpretación de análisis por subgrupos indican que no se debería aceptar de forma concluyente un beneficio de N+I en SG para pacientes pre-tratados con CPNM escamoso avanzado, expresión de PD-L1 <1% y TMB ≥10 mt/Mb (55,104). Este es un claro ejemplo de que no siempre se puede asumir diferencias entre subgrupos complementarios simplemente porque p(i) sea estimado en un valor menor a 0,1 o 0,05 (en el mejor de los casos). El análisis por subgrupos presenta una serie de limitaciones que deben tenerse en cuenta antes de realizar afirmaciones sobre la toma de decisiones clínica (2,4,5). Una excesiva multiplicidad y desbalanceamiento de la redistribución de factores relacionados con el beneficio en el análisis por subgrupos aumenta la posibilidad de encontrar aparentes diferencias, que en realidad son inexistentes (55). Esto está relacionado con el elevado error α del análisis por subgrupos. Por otra parte, la preespecificación del factor considerado en el análisis por subgrupos es importante para evitar que se desarrollen interpretaciones post hoc o ad hoc que favorezcan a la comercialización y la venta de determinados fármacos, cuando realmente no aportan beneficio relevante en un escenario clínico. Además, un reducido tamaño muestral minimiza el poder estadístico de un análisis por subgrupos y está relacionado con un elevado error β. La aplicación de resultados de subgrupos en la práctica clínica debería considerar subpoblaciones con, al menos, 50 pacientes de cada brazo. Este no es el caso del estudio Lung-MAP S1400I, donde los subgrupos complementarios con expresión de PD-L1 <1% y corte en 10 mt/Mb de TMB incluyen menos de 20 pacientes de cada brazo. Se trata de un tamaño muestral muy reducido. A todo esto, hay que sumar que el resultado global del estudio es negativo, es decir, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la combinación N+I y nivolumab en monoterapia para pacientes pre-tratados con CPNM escamoso avanzado. Si ya el objetivo principal del ensayo no fue alcanzado, la consideración de un análisis exploratorio con resultados de subgrupos conlleva un grado de incertidumbre demasiado importante. Por ello, aún 134 no se debería de tener en cuenta los datos de los subgrupos según los biomarcadores PD-L1 y TMB a la hora de seleccionar el tratamiento para estos pacientes. Si bien es cierto que se podría haber continuado la evaluación de los criterios de “plausibilidad biológica” y “consistencia”, también hay que señalar que sus resultados no tendrían ningún impacto en la recomendación sobre el modo de actuar frente al análisis por subgrupos. Siempre que la “asociación estadística” o la “consistencia” sean considerados “nulos”, se debería desechar la aplicación del análisis por subgrupos en la toma de decisiones clínicas. Por ello, debido a las limitaciones comentadas por los datos de los subgrupos de este caso concreto, se decidió no continuar usando la herramienta desarrollada. Además de valorar la eficacia de los tratamientos, el peor perfil de seguridad del esquema N+I frente nivolumab también debe ser evaluado durante el posicionamiento terapéutico. Los eventos adversos grado 3-5, eventos relacionados con la inmunidad y discontinuaciones de tratamiento por escasa tolerancia se observaron más frecuentemente en la combinación de N+I. En este sentido, la mediana del tiempo de discontinuación del tratamiento N+I fue más prolongada que la de nivolumab en monoterapia. Un meta-análisis con más de 19000 pacientes mostró la mayor tasa de letalidad relacionada con la toxicidad en la combinación de anticuerpos PD-1/PD-L1 con agente inhibidor del punto de control inmunológico del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico, entre otras inmunoterapias (113). La evaluación fármaco-económica también tiene un papel fundamental en la selección de medicamentos. Un estudio de coste-efectividad en CPNM avanzado determinó una pobre eficiencia para N+I en pacientes con expresión de PD-L1 menor al 1% en comparación con subgrupos de mayores porcentajes de expresión (114). TMB es un biomarcador emergente interesante, aunque se necesitan ECA con resultados de subgrupos más consistentes para determinar en su influencia. Una mejora de SG asociada al uso del esquema N+I aún no debería predecirse en CPNM escamoso 135 avanzado con expresión de PD-L1 <1% y alta TMB. A esto hay que añadir que se deben reportar datos de tolerancia y eficiencia más favorables para la combinación N+I antes de ser considerada una alternativa terapéutica beneficiosa en este subgrupo de pacientes. 3.3.5. Remdesivir y reducción de mortalidad en pacientes con COVID-19. Alegre-Del Rey EJ, Gil-Sierra MD, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Remdesivir and mortality reduction in COVID-19 patients: a systematized subgroup analysis of clinical trials. Farm Hosp. 2021;45(1):28-31. Doi: 10.7399/fh.11591. 3.3.5.1. Introducción A finales del año 2020, se pre-publicaron los resultados del ensayo clínico SOLIDARITY de la OMS (105). En este estudio, remdesivir volvía a fallar al intentar mostrar beneficio en supervivencia a los 28 días en pacientes diagnosticados de COVID-19 grave. Estos resultados fueron valorados como variable principal y con mayor número de pacientes que en publicaciones previas, ya que esta falta de efecto en mortalidad había sido evaluada con menor potencia estadística en el ensayo ACTT-1 (93), ensayo SIMPLE (91) y Wang et al (31). Los negativos efectos de la pandemia por COVID-19 favorecieron la realización de afirmaciones prematuras sobre resultados de nuevos fármacos, incluyendo datos sobre análisis por subgrupos. Los resultados por subgrupos del estudio ACTT-1 han sido usados para sugerir la hipótesis de una posible reducción de mortalidad en pacientes con COVID-19 grave que requieren oxígeno -no de alto flujo (NAF)- y que recibieron remdesivir (93). Podría parecer razonable que un antiviral tenga mayor efecto de control de la enfermedad en una fase temprana, antes de que una respuesta inmune descontrolada haga ya casi inútil una cierta supresión viral. La posibilidad de que remdesivir tuviera algún efecto positivo en el desarrollo de la COVID-19 parecía 136 evidente, especialmente en pacientes sin requerimiento absoluto de soporte ventilatorio. No obstante, hasta ese momento no se había observado que ese efecto se hubiera traducido en salvar la vida de pacientes, a pesar de que ya se disponía de datos de 7.600 casos aleatorizados en cuatro ensayos clínicos (31,91,93,105). No hay que olvidar que la reducción de la mortalidad es el objetivo principal de cualquier tratamiento contra la COVID-19, y que hasta ese momento sólo dexametasona lo había conseguido (86). Por tanto, se habían desarrollado ECA sobre el uso de remdesvir en COVID-19 grave sin beneficio en el resultado global de mortalidad, y arrojando serias dudas sobre el beneficio del fármaco en el subgrupo de pacientes hospitalizados que requieren oxígeno sin alto flujo (31,91,93,105). Consecuentemente, era interesante evaluar los subgrupos del estudio SOLIDARITY para obtener respuestas, además de realizar un meta-análisis de subgrupos de los ECA publicados (105). Más si cabe, teniendo en cuenta su impacto sociosanitario y la rapidez de la divulgación de los datos –a pesar de ser previos a la publicación en la revista científica─. La versión pre-publicada del estudio SOLIDARITY mostraba un meta-análisis en el que se combinaron los resultados de los subgrupos de los cuatro ECA sobre la COVID-19 grave que había disponibles. Se subdividía a la población global de estos estudios en grupos de alto y bajo riesgo (que no reciben ventilación), incluyéndose a pacientes con oxígeno de alto flujo/NAF del estudio SOLIDARITY en este último grupo. La valoración de los datos de este meta-análisis arrojaría cierta información sobre el beneficio de mortalidad según el riesgo de los pacientes, contribuyendo a mejorar el conocimiento sobre el efecto de remdesivir en la mortalidad de pacientes que requieren oxígeno NAF según toda la evidencia científica disponible hasta ese momento. Como ya hemos comentado en varias ocasiones, la aplicación del análisis de subgrupos conlleva asumir un incremento considerable de incertidumbre por la realización de determinaciones adicionales y nuevas redistribuciones de pacientes en las ramas (5). La interpretación del análisis por subgrupos es un asunto controvertido que requiere de una valoración sistemática y metodológica antes de la toma de decisiones clínicas (23). 143 una relativa recuperación. Esto no contribuyó a acelerar el conocimiento ni la disponibilidad de verdaderas soluciones. Se ha llegado a la conclusión de que era probable que la reducción de mortalidad en pacientes con oxígeno NAF no pasara de ser un hallazgo casual. Aunque el beneficio fuera real, los resultados del meta-análisis estudiado señalan que hubiera sido más modesto que lo que aparentaba el hallazgo aislado del estudio ACTT-1. El análisis sistematizado de la variable de mortalidad descartó el uso de remdesivir en cualquiera de los subgrupos estudiados asumiendo un beneficio en supervivencia. Al abrirse prematuramente la puerta al uso de remdesivir en pacientes con oxígeno NAF por la excepcionalidad de la situación descrita, se podría haber exigido la realización de un ECA sobre mortalidad en este subgrupo para sustentar las decisiones clinicas con la evidencia imprescindible. 144 145 3.4. Estudio fármaco-económico sobre subgrupos de mepolizumab en asma eosinofílica refractaria grave García-Mochón L, Gil-Sierra MD, Alegre-Del Rey EJ, Alarcón de la Lastra-Romero C, Sánchez-Hidalgo M. Economic evaluation and budgetary burden of mepolizumab in severe refractory eosinophilic asthma. Farm Hosp. 2019;43(6):187-93. Doi: 10.7399/fh.11221. 146 147 3.4. ESTUDIO FÁRMACO-ECONÓMICO SOBRE SUBGRUPOS DE MEPOLIZUMAB EN ASMA EOSINOFÍLICA REFRACTARIA GRAVE. 3.4.1. Introducción Se ha estimado que el asma afecta aproximadamente al 4,9% de los adultos (116). En nuestro ámbito, la prevalencia del asma grave no controlada o refractaria al tratamiento con corticoides y agonistas β2 de larga duración (LABA, del inglés long-acting betaadrenoceptor agonist) supone aproximadamente el 3,9% de los asmáticos (117). Dentro de este grupo, aproximadamente el 25% de los casos padece asma eosinofílica. Esta patología se asocia con un inicio tardío, presencia de eosinófilos en biopsias bronquiales, y aparición de pólipos nasales, rinosinusitis e infecciones respiratorias (118,119). Omalizumab es un anticuerpo indicado en asma alérgica grave no controlada que se autorizó en España en el año 2006 (120). La posología de omalizumab es variable. Los esquemas pueden oscilar desde un mínimo de 75 mg cada 4 semanas hasta un máximo de 600 mg cada 2 semanas (120). En el año 2015, se comercializó mepolizumab. Este anticuerpo monoclonal está indicado como tratamiento adicional del asma eosinofílica refractaria grave (121). Mepolizumab se une a la interleucina 5 e impide su interacción con la superficie de los eosinófilos. Esto provoca una reducción en la producción y supervivencia de los mismos. La dosis recomendada es de 100 mg cada 4 semanas. Existen estudios que evalúan la dosis de mepolizumab y la respuesta eosinofílica, demostrando una farmacodinámica similar entre la dosis de 100 mg y 75 mg (122). Los ensayos clínicos pivotales para la autorización de mepolizumab midieron su efecto sobre la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes como variable principal (30,37). Una exacerbación clínicamente relevante fue definida como aquel episodio agudo asmático que requiere uso de corticosteroides sistémicos durante al menos tres días y/u hospitalización y/o visita a urgencias, o corticosteroides sistémicos al doble de dosis de mantenimiento durante tres días o más en pacientes tratados con corticoides orales en mantenimiento (30,37). Mepolizumab ha demostrado reducir las 148 exacerbaciones y la dosis diaria de corticoides sistémicos orales (CSO) en asma eosinofílica grave no adecuadamente controlada con dosis elevadas de corticoides sistémicos inhalados (CSI) + LABA y/o CSO (tratamiento habitual). Por otra parte, se asocia una mayor frecuencia de ataques de asma con el recuento de eosinófilos elevado (>300-400 células/μL) (123,124). Los análisis por subgrupos de los estudios pivotales sugieren que el beneficio relativo es mayor en pacientes con mayores niveles de eosinófilos en sangre (30,37). El análisis por subgrupos está pre-especificado y presenta interacción estadística, observándose que la diferencia es consistente en los estudios (122,125). Además, existe una probable plausibilidad biológica. Un inhibidor de la población de eosinófilos podría ejercer mayor efecto cuanto mayor sea la contribución de la eosinofilia al proceso asmático. Aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados de asma eosinofílica presentan signos y síntomas compatibles con fenotipo de asma alérgica persistente mediada por inmunoglobulina E (IgE) (126), cumpliendo criterios para recibir omalizumab. No obstante, hasta el desarrollo de este estudio no se encontró evidencia para decantarse por un tratamiento u otro en esta subpoblación (125). Considerando las diferencias de los subgrupos según el recuento de eosinófilos en el asma eosinofílica refractaria grave, la existencia de pacientes candidatos a mepolizumab u omalizumab, y el impacto económico del uso de mepolizumab, era importante realizar un estudio de evaluación económica e impacto presupuestario que facilitara la toma decisiones clínicas eficientes. Hay que señalar que el impacto económico de las indicaciones de los fármacos en las poblaciones globales puede ser más manejable cuando se realizan valoraciones económicas complementarias según el análisis por subgrupos. En el momento de elaboración de este trabajo, otros medicamentos de mecanismo de acción similar a mepolizumab ─reslizumab y benralizumab─ se encontraban pendientes de financiación y precio en España (127,128). No existían comparaciones de estos fármacos con mepolizumab y resultaba complejo establecer 149 diferencias entre ellos. Por tanto, la inclusión de estos tratamientos en este estudio no pudo ser realizada. A continuación, vamos a describir la realización de un análisis de coste/eficacia e impacto presupuestario (AIP) sobre la introducción de mepolizumab como tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave mediada y no mediada por niveles elevados de IgE en pacientes no adecuadamente controlados con dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO en España, y el impacto de los subgrupos según el recuento de eosinófilos. 3.4.2. Métodos Se llevó a cabo un análisis de coste eficacia y AIP a nivel nacional desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS). Se cuantificaron exclusivamente los costes directos (€). El AIP se desarrolló para un período de 3 años (2018-2020). Los análisis fueron realizados teniendo en cuenta las últimas guías de evaluación económica y AIP (129,130). 3.4.2.1. Población de estudio El estudio incluyó a pacientes mayores de 12 años con asma refractaria grave. Para el AIP, se usaron estimaciones de población adulta asmática y prevalencia del asma grave refractaria en España (116,117). Tras esto, se calculó el porcentaje de pacientes con asma grave refractaria al tratamiento con diagnóstico de asma eosinofílica, y la población con asma mediada por niveles altos de IgE candidata a tratamiento con omalizumab. Se usaron datos del Instituto Nacional de Estadística (131). Además, se realizó un AIP por subgrupos de población según recuento plasmático de eosinófilos (Tabla 16). 150 Tabla 16. Valores de prevalencia, eficacia y costes utilizados en AIP. Valor medio Valor mínimo – máximo Referencia Datos de prevalencia de asma (%)a Población con asma 4,9 -- Estudio Europeo del Asma (116) Población con asma grave refractaria al tratamiento 3,9 -- Quirce S et al (117) Población candidata eosinofílica 25,0 -- IPT mepolizumab (125) Subgrupo con < 150 eosinófilos/µL 23,1 -- Informe EMA (122) Subgrupo con 150 a < 300 eosinófilos/µL 26,1 -- Informe EMA (122) Subgrupo con 300 a < 500 eosinófilos/µL 20,5 -- Informe EMA (122) Subgrupo con células ≥ 500 eosinófilos/µL 30,4 -- Informe EMA (122) Población con asma eosinofílica y mediada por IgE (candidatos a omalizumab) 30,0 -- Estudio OSMO (126) Tasas de exacerbaciones clínicas relevantes en grupo CSO Población total con asma eosinofílica grave no controlada Exacerbaciones clínicas significativas 1,91 -- Informe EMA (122) Exacerbaciones que requieren hospitalización o visita a urgencias 0,26 -- Informe EMA (122) Exacerbaciones que requieren hospitalización 0,14 -- Informe EMA (122) Subgrupos según niveles de eosinófilos < 150 eosinófilos/µL 1,73 -- Informe EMA (122) 150 a < 300 eosinófilos/µL 1,14 -- Informe EMA (122) 300 a < 500 eosinófilos/µL 1,64 -- Informe EMA (122) ≥ 500 eosinófilos/µL 2,49 -- Informe EMA (122) Riesgo relativo de MEPO vs CSO en exacerbaciones clínicas relevantes Población total con asma eosinofílica grave no controlada Exacerbaciones clínicas 0,51 0,42-0,62b Informe EMA (122) Exacerbaciones que requieren hospitalización o visita a urgencias 0,53 0,33- 0,8b Informe EMA (122) Exacerbaciones que requieren hospitalización 0,5 0,28-0,89b Informe EMA (122) Subgrupos según niveles de eosinófilos < 150 eosinófilos/µL 0,67 0,46-0,98b Informe EMA (122) 150 a < 300 eosinófilos/µL 0,72 0,47-1,1b Informe EMA (122) 300 a < 500 eosinófilos/µL 0,62 0,41-0,93b Informe EMA (122) ≥ 500 eosinófilos/µL 0,27 0,19-0,37b Informe EMA (122) Costes de medicamentos (€) Mepolizumab 14.118 -- BotPlus (132) Omalizumab (precio notificado) 14.402 -- BotPlus (132) Omalizumab (precio alternativo con descuento) 13.321 -- -- Otros costes relacionados (€) Coste de asistencia en urgencias de hospital 153,15 122,5- 183,78c Estudio AsmaCost (133) Coste de estancia hospitalaria (coste/día) 407,57 326-489c Estudio AsmaCost (133) Coste estancias hospitalarias por exacerbación 3.845,43 2.028 – 7.860 d Estudio AsmaCost (133) CSO: corticoides sistémicos orales. EMA: Agencia Europea del Medicamento, del inglés European Medicines Agency. IPT: Informe de Posicionamiento Terapéutico. MEPO: mepolizumab. aLos cálculos se realizaron para la población residente en España. Las proyecciones se calcularon en octubre de 2014, tomando como referencia la población provisional a 1 de enero de 2014 (última cifra de población disponible en ese momento). bValores mínimo y máximos según 95% IC de estudios. cValores mínimos y máximos asumiendo una variación del 20% con respecto a la media. dCoste medio correspondiente a una estancia media de 9 días. Los valores mínimo y máximo se estimaron asumiendo 5 y 12 días de ingreso, respectivamente. 151 3.4.2.2. Alternativas terapéuticas evaluadas El análisis de coste/eficacia y AIP sobre el uso de mepolizumab se ha realizado mediante dos análisis distintos. En el análisis 1, se comparó la asociación de dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO junto a mepolizumab frente a la misma medicación asociada a omalizumab en asma eosinofílica alérgica y mediada por IgE. En el análisis 2, se evaluó el uso de dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO junto a mepolizumab frente a dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO en asma refractaria grave no mediada por IgE. Este segundo análisis no incluye el 30% de pacientes con asma eosinofílica (tratados con omalizumab). La posología seleccionada de mepolizumab es de 100 mg cada 4 semanas (122). Omalizumab se dosifica en función del peso corporal y niveles de IgE. La dosis puede oscilar desde 75 mg cada 4 semanas hasta 600 mg cada 2 semanas (120). Para el análisis de costes, se utilizó un promedio de estos valores (Tabla 16). 3.4.2.3. Medida de los resultados en salud La eficacia de los tratamientos fue obtenida del IPT de mepolizumab (125) y del informe de mepolizumab de la Agencia Europea del Medicamento (122). Fueron estimadas las exacerbaciones clínicas, aquellas que requieren hospitalización o visitas a urgencias y las exacerbaciones clínicas relevantes por subgrupos de población según el recuento plasmático de eosinófilos (Tabla 16). Se evaluó la eficacia de los fármacos mediante la reducción en la media de exacerbaciones anuales clínicamente relevantes. Un estudio de minimización de costes exige evidencia de equivalencia clínica de los fármacos valorados. En el momento del estudio, se carecía de evidencia clínica comparativa de calidad entre mepolizumab y omalizumab que demostrara equivalencia clínica o diferencia entre ambos tratamientos. Por tanto, no pudo realizarse un estudio de minimización de costes. En su lugar, se desarrolló un estudio de comparación de costes en el análisis 1. 152 3.4.2.4. Estimación de costes Fueron incluidos el coste de la medicación (omalizumab y mepolizumab), exacerbación clínica relevante, visita a urgencias y hospitalización a causa de exacerbación asmática. Los fármacos fueron valorados mediante el precio de venta del laboratorio según el Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (132). Para omalizumab, se seleccionó su precio notificado y precio alternativo según práctica clínica habitual con hipotético descuento del 7,3%. El precio notificado y alternativo coincidieron en el caso de mepolizumab (Tabla 16 y Tabla 17). El estudio AsmaCost fue usado para extraer el coste asociado a una exacerbación clínicamente relevante que requiere de hospitalización y/o asistencia en urgencias, y el coste de hospitalización ─asumiendo una estancia media de nueve días─ (133). El análisis incluye costes directos de medicamentos y de asistencia en urgencias y hospitalización, debido al impacto en la definición de exacerbación clínicamente relevante. El estudio no incluye costes relacionados con la administración hospitalaria de fármacos. El presente trabajo evaluó el coste-incremental y coste del tratamiento en el AIP del análisis 1, y el coste por exacerbación evitada y coste del tratamiento de la población a estudio en el análisis 2. 3.4.2.5. Análisis de escenarios e incertidumbre En el análisis 1, se desarrollaron escenarios con diferentes porcentajes de introducción de mepolizumab en el mercado sustituyendo a omalizumab (50, 70 y 100%), y considerando diferentes precios de omalizumab (precio notificado y precio alternativo). En el análisis 2, se realizaron análisis de sensibilidad para valorar la incertidumbre en torno a valores mínimos y máximos del 95% IC, de riesgos relativos (RR) de las variables (exacerbación clínica relevante, hospitalización y asistencia a urgencias), así como de costes asociados a hospitalización y asistencia a urgencias (Tabla 16).