Aplicación de la metodología contingente en el cribado del síndrome de Down

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA -DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA- María de la Sierra García Cabrera Sevilla, Abril 2013 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN María de la Sierra García Cabrera Sevilla, Abril 2013 Don JOSE ANTONIO SÁINZ BUENO, Doctor en Medicina y Cirugía y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. CERTIFICA: Que Dña. MARÍA DE LA SIERRA GARCÍA CABRERA, Licenciada en Medicina y Cirugía, ha realizado bajo mi dirección y orientación, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla, el trabajo titulado “APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN”, que a mi juicio es apto para optar al grado de Doctor. Sevilla, 5 de Diciembre de 2013. Fdo. JOSE ANTONIO SÁINZ BUENO. AGRADECIMIENTOS: Al Dr. D. José Antonio Sainz Bueno, Doctor en Medicina y Cirugía y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla, por creer en mi capacidad para llevar a cabo este trabajo, por su motivación y ánimo constante, por su claridad de conceptos y compartirlos conmigo, por dar forma y dirigir este proyecto y por su amistad. A la Dra. Rosa Serrano, por su ejemplo de superación diaria y su trabajo impecable. A mis compañeros del Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital de Valme, en especial a mis compañeras de residencia las Dras. Laura Gutiérrez y Cristina Romero, por todo. A mis padres Carlos y Marisi por enseñarme que hay que seguir trabajando y por creer en mi. A mis hermanos Carlos, Almudena y Macarena por todo el cariño que me regalan y por escucharme siempre. A Miguel por enseñarme a ser paciente, por acompañarme y por hacer que cada día merezca la pena. APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN ABREVIATURAS DC: Defectos Congénito/s OMS: Organización Mundial de la Salud IVE: Interrupción voluntaria del embarazo INE: Instituto Nacional de Estadística ECEMC: Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas EUROCAT: European Surveillance of Congenital Anomalies IEA: Instituto de estadística de Andalucía SD: Síndrome de Down EM: Edad materna AFP: Alfa feto proteína PAPP-A: Proteína A plasmática asociada al embarazo fβ-hCG: Fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana uE3: Estriol no conjugado inh A: Inhibina A TN: Traslucencia Nucal RN: Recién nacidos SURUSS: Serum, Urine and ultrasound screening study FASTER: First and second trimester evaluation of Risk CRL: Longitud cráneo caudal NHS: National Health Service DV: Ductus venoso NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists ISUOG: International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology INDICE 16 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4. MATERIAL Y MÉTODO 4.1 Material 4.2 Método 4.2.1 Cribado de cromosomopatías 4.2.2 Cribado de malformaciones estructurales 4.2.3 Sonograma genético modificado 4.2.4 Metodología contingente de cribado de cromosomopatías 4.2.5 Análisis Estadístico - Tipo de estudio - Tamaño muestral - Análisis descriptivo - Análisis inferencial 4.2.6 Análisis Económico 5. RESULTADOS 5.1 Datos epidemiológicos perinatales 5.2 Prevalencia de Defectos Congénitos. Detección de Malformaciones estructurales 5.3 Prevalencia de Cromosomopatías. Test Combinado del primer trimestre. Doble Test 5.4 Cribado de cromosomopatías en forma Secuencial. Primer paso: Test Combinado o Doble Test. Segundo paso: Sonograma Genético Modificado 5.5 Cribado de Cromosomopatías en forma Contingente A, B y C 5.5.1 Prevalencia de Cromosomopatías 5.5.2 Cribado de cromosomopatías en forma contingente “A”. Primer paso: Test bioquímico del primer trimestre. Segundo paso: Cribado ecográfico del primer trimestre (TN) 5.5.3 Cribado de cromosomopatías en forma contingente “B”. Primer paso: evaluación ecográfica del primer trimestre (TN). Segundo paso: Test bioquímico del primer trimestre 5.5.4 Cribado de cromosomopatías en forma contingente “C”. Primer paso: Test Combinado. Segundo paso: Sonograma Genético Modificado 79 81 82 82 85 89 90 94 94 94 95 95 96 101 103 105 107 135 139 139 141 147 153 INDICE 17 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5.6 Cribado de Cromosomopatías en forma Contingente D. Primer paso: Test Combinado. Segundo paso: Marcadores ecográficos del segundo nivel del primer trimestre (HN, DV y RT) 5.6.1 Prevalencia de Cromosomopatías 5.6.2 Cribado de Cromosomopatías en forma Contingente “D”. Primer paso: Test Combinado. Segundo paso: Marcadores ecográficos del segundo nivel del primer trimestre (HN, DV y RT) 5.7 Análisis Económico 6. DISCUSIÓN 6.1 Datos epidemiológicos 6.2 Prevalencia de defectos congénitos. Detección de malformaciones estructurales 6.3 Prevalencia de cromosomopatías. Test combinado del primer trimestre. Doble test 6.4 Cribado de cromosomopatías en forma secuencial 6.5 Cribado de cromosomopatías en forma contingente 6.6 Análisis económico 6.7 Propuestas futuras de cribado de cromosomopatías 7. CONCLUSIONES 8. BIBLIOGRAFÍA 161 161 163 166 167 169 170 172 175 177 184 187 189 193 INDICE 18 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN INTRODUCCIÓN 19 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 20 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN INTRODUCCIÓN 21 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 1. INTRODUCCIÓN Los defectos congénitos son la primera causa de mortalidad y morbilidad infantil en países desarrollados, constituyendo el 20% de las muertes que ocurren en el primer año tras el nacimiento. Su prevalencia en recién nacidos es del 1,6% y se incrementa hasta un 7% durante el primer año de vida. Del total de defectos congénitos, un 8,88% son cromosomopatías y un 81,49% de estas corresponden a casos de trisomía 21 (Síndrome de Down) (1, 2). Dado el gran impacto que el Síndrome de Down supone, y la elevada prevalencia en población de bajo riesgo, es importante implementar programas de cribado universal y con resultados de garantía en términos de sensibilidad y especificidad. A finales del siglo XX, tras grandes estudios multicéntricos, las principales guías clínicas y las sociedades científicas más relevantes recomiendan la implantación del test combinado como “gold estándar” en el cribado de cromosomopatías, pues además de presentar una alta sensibilidad (85% para una tasa de falsos positivos del 4,3%) es de aplicación sencilla y se realiza de manera temprana en la gestación (3-8). Para mejorar los resultados habría que disminuir la tasa de falsos positivos exponiendo así al menor número de gestantes a una técnica invasiva y por otro lado diagnosticar un mayor número de casos para mejorar la sensibilidad. Valoramos la aplicación de la metodología contingente para optimizar el cribado de Síndrome de Down, y la comparamos en términos de sensibilidad, tasa de falsos positivos y de coste-efectividad. INTRODUCCIÓN 22 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 23 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 24 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 25 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 2. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 2.1 DEFECTOS CONGÉNITOS 2.1.1 DEFINICIÓN DE CONCEPTOS En el capítulo XVII de la décima revisión de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Conexos (CIE-10), la OMS define los Defectos Congénitos (DC) como: “toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular, presente al nacer (aunque pueda manifestarse más tarde), externa o interna, familiar o esporádica, hereditaria o no, única o múltiple” (9,10). Tradicionalmente ha existido una confusión en su clasificación y terminología y con frecuencia se utilizan términos como alteración, deformidad, malformación o anomalía, como sinónimos, cuando en realidad no los son. En un intento por unificar estos conceptos, Smith, en México, en 1.979, propuso un nuevo sistema de nomenclatura y clasificación que desde entonces ha sido aceptado universalmente (11). - La malformación es una alteración intrínseca (del primordio del órgano) del tejido afectado y existen tres variantes: Aislada: La malformación estructural se manifiesta en un solo sitio. Complejo malformativo: Dos o más malformaciones vecinas que proceden del mismo origen embrionario. Síndrome polimalformativo: Malformaciones en áreas distintas que no se relacionan embriológicamente entre sí. - La deformación es una alteración de la forma o posición de un órgano o región anatómica causada por una fuerza extrínseca, donde el primordio del órgano es normal (no tiene origen embrionario). - Por último, la disrupción es la falta de continuidad anatómica en uno o varios tejidos, independientemente de la causa que lo origine. Un ejemplo de este tipo es la amputación digital asociada con el síndrome de banda amniótica. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 32 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Hip dislocation and/or dysplasia 11.763 12 22 11797 7,7 11.684 7,62 Polydactyly 12.044 207 798 13049 8,9 12.146 8,28 Syndactyly 8.452 190 511 9153 6,24 8.493 5,79 Skeletal dysplasias § 749 54 738 1541 1,69 1.517 1,66 Craniosynostosis 2.257 34 115 2406 1,57 2.265 1,48 Congenital constriction bands/amniotic band 331 93 258 682 0,44 669 0,44 Situs inversus 698 16 182 896 0,58 876 0,57 Conjoined twins 45 32 195 272 0,18 271 0,18 Congenital skin disorders 5.172 98 564 5834 3,81 5.345 3,49 Teratogenic syndromes with malformations § 778 49 167 994 1,09 978 1,07 Fetal alcohol syndrome § 548 9 10 567 0,37 565 0,37 Valproate syndrome § 59 1 8 68 0,07 67 0,07 Maternal infections resulting in malformations 521 44 231 796 0,52 789 0,51 Genetic syndromes + microdeletions 5.381 238 1.046 6665 4,35 6.427 4,19 Sequences 1.190 139 722 2051 1,34 1.978 1,29 Chromosomal 23.473 1.907 23.607 48987 31,96 0 0 De Down Syndrome 15.625 633 12.514 28772 18,77 0 0 Patau syndrome/trisomy 13 632 148 1.572 2352 1,62 0 0 Edward syndrome/trisomy 18 1.292 502 3.957 5751 3,97 0 0 Turner syndrome 960 241 1.886 3087 2,01 0 0 Klinefelter syndrome 651 23 541 1215 0,79 0 0 *LB: Live Births; FD: Fetal Deaths/ Still Births from 20 weeks gestation; TOPFA: Termination of pregnancy for fetal anomaly following prenatal diagnosis; -: Data not available; §: Incomplete or missing specification of ICD 9 codes. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 33 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 2.2 CROMOSOMOPATÍAS 2.2.1 CONCEPTO DE CROMOSOMOPATÍA La información genética de los seres humanos se encuentra contenida en una doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) en los 23 pares de cromosomas ubicados en los núcleos celulares. Los cromosomas se clasifican en dos grupos, los pares autosómicos, numerados del 1 al 22, y los sexuales (X e Y). El genoma normal de los seres humanos es diploide y se obtiene a través de la fusión de células haploides (contienen una sola copia del genoma) provenientes del padre y de la madre (20). Actualmente se acepta que alrededor del 8% de los embarazos clínicamente evidentes y el 50% de los abortos espontáneos se asocian a alteraciones cromosómicas. Las alteraciones cromosómicas se pueden clasificar en numéricas o estructurales. Se denomina “aneuploidía” al exceso o déficit en el número de cromosomas; en general una aneuploidía autosómica, a diferencia de las sexuales, tiene un efecto bastante más grave sobre el desarrollo físico y mental del individuo afectado. Por otro lado, hay “mosaicismo” cuando son solamente alguna las células afectadas por esta aneuploidía. Las aneuploidías se pueden clasificar en trisomías, cuando existe un cromosoma extra en cada célula, monosomía, si falta un cromosoma en cada célula, y poliploidía, cuando hay un grupo completo de cromosomas extra. Las trisomías más frecuentes observadas en recién nacidos son la trisomía 21 o Síndrome de Down (47, XX [Y], +21), la trisomía 18 o Síndrome de Edwards (47, XX [Y], +18) y la trisomía 13 o Síndrome de Patau (47, XX [Y], +13). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 34 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 2.2.2 PREVALENCIA E IMPORTANCIA CLÍNICA Se calcula que la incidencia de alteraciones cromosómicas en el producto de la concepción puede llegar a alcanzar hasta el 8%; sin embargo esta cifra se reduce hasta el 0,7% en el período neonatal, debido a la elevada tasa de pérdidas espontáneas de los embarazos con cromosomopatías, sobre todo aquellas más graves, como las trisomías 13 y 18 y las triploidías. La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos. La tasa de abortos espontáneos es elevada y llega a representar el 1% del total de los abortos espontáneos reconocidos. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto al masculino (21). En cuanto a la trisomía 18, afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 nacidos vivos y es tres veces más frecuente en niñas que en niños. Es más frecuente en madres de edad avanzada. A partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 nacidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los 43 (21). La más prevalente es la trisomía 21 (Síndrome de Down), cuya incidencia al nacimiento se ha estimado en 1 de cada 920 recién nacidos vivos. Esta incidencia aumenta conforme lo hace la edad materna. En general, el riesgo aumenta gradualmente, de forma lineal hasta alrededor de los 30 años y de forma exponencial a partir de dicha edad (2). Varios estudios epidemiológicos basados en el análisis de datos recopilados de certificados de nacimiento, de laboratorios genéticos y otras fuentes, han estudiado la relación entre la edad materna y la prevalencia al nacimiento de Síndrome de Down, y han propuesto distintas tablas y curvas de regresión que relacionan estos dos parámetros(21-26), constituyendo verdaderas tablas de riesgo en función de la edad materna (gráfica 1). La semejanza en las estimaciones basadas en los diferentes estudios hace pensar que la prevalencia de Síndrome de Down al nacimiento está bastante bien establecida, existiendo diferencias apreciables únicamente en edades superiores a los 45 años, en la REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 35 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN que estudios recientes señalan que la prevalencia podría estabilizarse en lugar del incremento exponencial clásicamente admitido (26, 27). Además, el riesgo en función de la edad materna parece ser similar en todos los grupos étnicos y raciales, ya que las pequeñas diferencias observadas en algunos estudios epidemiológicos realizados sobre poblaciones de diverso origen étnico, han sido achacadas a la diferente composición de edad materna de cada población (28,29). Actualmente, la prevalencia de Síndrome de Down que se puede observar al nacimiento de forma “natural” en una población dada se ve reducida en una proporción variable por la implantación de estrategias de diagnóstico prenatal y la consiguiente interrupción voluntaria de las gestaciones afectadas. Este hecho obliga a manejar el concepto de “prevalencia esperada”, que se puede estimar integrando la prevalencia al nacimiento específica para cada edad materna derivada de estudios epidemiológicos con la distribución de edad materna de la población (30). Se han realizado pocos estudios de la prevalencia de Síndrome de Down en España (31) y sólo existe un registro específicamente diseñado para recoger la prevalencia al nacimiento de esta trisomía que abarque todo el país, el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) (32), que ha publicado en el EUROCAT una prevalencia observada de Síndrome de Down del 7,23 por 10.000 nacidos vivos en el año 2.010 (18). A partir de los datos publicados por el Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre la distribución por comunidades autónomas de los 486.575 recién nacidos habidos en España en el año 2.010 (33), y los publicados por el ECEMC sobre la prevalencia del Síndrome de Down por comunidades autónomas en ese mismo año, es posible estimar la prevalencia esperada de recién nacidos afectos de Síndrome de Down. El número de casos esperados de Síndrome de Down a partir de la distribución de la edad materna fue de 352 casos en dicho año. La prevalencia esperada de Síndrome de Down por cada 10.000 nacimientos para el conjunto del estado fue de 7,23 por 10.000, y su distribución por Comunidades Autónomas se presenta en la tabla 2. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 36 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN En Andalucía no existe un registro regional de malformaciones congénitas. El ECEMC recoge la prevalencia de los casos de recién nacidos vivos con Síndrome de Down comunicados por algunos hospitales andaluces. Así, en su memoria del año 2.010 (32), el ECEMC recogió los datos basados en 11.590 recién nacidos. Según estos datos, Andalucía, presenta una prevalencia observada de 14,67 casos por 10.000 recién nacidos vivos, mayor que la que se observaba para el año 2.009 que era 9,96 casos por 10.000 recién nacidos vivos la cual se colocaba muy cerca de la media estatal, cifrada en 7,23 por 10.000 para ese año (tabla 3). Además, de los datos del ECEMC también se desprende que la prevalencia de este defecto congénito en Andalucía se mantuvo prácticamente constante durante 23 años, hasta el año 2.002, (tabla 4), en tanto que a nivel estatal esta prevalencia mantenía una tendencia claramente descendente, para posteriormente, en los últimos 4 años descender de manera significativa y colocarse muy cerca de la media estatal. Desde 2.002 hasta 2.009 se había logrado un descenso con una tendencia decreciente estadísticamente significativa, sin embargo según el registro de 2.010 parece que volvemos a las cifras de prevalencia de hace 4-5 años. Según el análisis que realiza el ECEMC de este dato, no se encontró ninguna característica compartida, aparte de la edad materna, que pudiera hacer pensar en algún otro factor causal común a todos o muchos de ellos. Sí se observó que en algunos de los casos la trisomía se había confirmado durante la gestación por amniocentesis, en otros los padres rechazaron la posibilidad de realizar la amniocentesis, y en otros el único estudio prenatal, aparte de las ecografías habituales, fue el cribado bioquímico. Todo ello, podría estar poniendo de manifiesto la necesidad de informar a la población en edad fértil acerca de los riesgos que conlleva la edad materna avanzada (téngase en cuenta que el 64% de las gestaciones de casos con síndrome de Down registrados en Andalucía y nacidos de madres con más de 34 años, eran embarazos planeados). Según datos publicados por el Instituto de Estadística de Andalucía (IEA) (34), en esta región las cifras absolutas de nacimientos han presentado una tendencia decreciente desde 1.975 hasta los años 1.996-98, y posteriormente experimentando un progresivo aumento, cifrable en alrededor 1.000 nacimientos/año. La media de la edad materna en este período osciló entre los 27,02 años de edad (DE 5,84) del año 1.984 hasta los 29,84 (DE 5,32) del año 2.002, experimentando un incremento progresivo desde comienzos de la década de los 80 (tabla 5). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 37 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Las variaciones globales de la edad materna media no son más que un tenue reflejo de cambios más profundos en la distribución de la edad materna de la población, como queda patente al representar las curvas de distribución de algunos años seleccionados (gráfica 2). Puede observarse cómo el mayor número de los embarazos se ha desplazado desde la tercera década de la vida de la mujer (en los años 1.975 y 1.990) hasta el comienzo de la cuarta década (en el año 2.006). También se observa cómo se han ido reduciendo los embarazos en las mujeres más jóvenes y, por el contrario, se han incrementado los embarazos entre los 33 y los 37 años. El percentil 95 de edad materna, que selecciona al 5% de la población de edad materna mayor, varió entre los 39 años en 1.975 hasta los 36 años en que se situó en los años 1.988 a 1.997. En los últimos 6 años considerados, se ha desplazado rápidamente desde los 36 a los 38 años (gráfica 3). El análisis simultáneo de la evolución histórica del número de nacidos de madres de 35 años o más y del porcentaje que estas gestantes representan respecto de la población total de madres (tabla 6), pone de manifiesto que, actualmente, estamos inmersos en una tendencia al crecimiento tanto del número absoluto como de la proporción de madres añosas en el momento del parto. Dado que la prevalencia de Síndrome de Down al nacimiento se incrementa conforme lo hace la edad materna (2), el análisis de las estadísticas de edad materna pone de manifiesto la existencia de una tendencia creciente de la prevalencia esperada de Síndrome de Down en esta región (gráfica 4). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 38 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Gráfica 1.Curvas de regresión del riesgo de SD en función de la edad materna, según diferentes autores. Tabla 2.Prevalencia observada del SD en los hospitales del ECEMC en 2.010 en las distintas comunidades autónomas españolas. Región Prevalencia x 10.000 RNs* vivos (año 2.010) Andalucía 14,67 Aragón 5,33 Principado de Asturias 16,57 Islas Baleares 0,00 Canarias 12,43 Cantabria 0,00 Castilla La Mancha 8,92 Castilla y León 8,32 Cataluña 2,95 Comunidad Valenciana 6,16 Extremadura 7,79 Galicia 4,46 La Rioja 0,00 Comunidad de Madrid 5,24 Región de Murcia 5,55 Comunidad Foral de Navarra País Vasco 0,00 TOTAL 7,23 *RNs: recién nacidos REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 39 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 3.Edad materna y prevalencia esperada de SD en España en el año 2.006 (Datos publicados por INE y ECEMC). Total RNs* Edad Materna (media) Edad Materna (DS) Total nº casos esperados Prevalencia esperada x 10.000 RN vivos ANDALUCÍA 95.304 29,71 5,30 55 5,75 ARAGÓN 12.280 31,09 4,84 PRINCIPADO DE ASTURIAS 7.596 30,47 5,24 5 6,06 ISLAS BALEARES 11.675 29,81 5,19 CANARIAS 20.668 29,22 5,65 14 7,00 CANTABRIA 5.229 30,71 4,93 20 37,88 CASTILLA-LEÓN 19.775 31,17 5,00 12 25,87 CASTILLALA MANCHA 20.389 30,24 4,99 7 3,42 CATALUÑA 823.001 30,51 4,95 51 6,50 COMUNIDAD VALENCIANA 52.756 30,24 5,00 33 6,19 EXTREMADURA 10.118 29,89 5,24 7 7,43 GALICIA 21.392 30,11 5,20 6 2,66 COMUNIDAD DE MADRID 71.912 31,01 4,94 31 4,34 REGIÓN DE MURCIA 18.091 29,52 5,47 20 11,24 COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA 6.551 31,39 4,53 PAÍS VASCO 20.026 31,92 4,36 15 7,44 LA RIOJA 3.070 30,85 5,00 CEUTA Y MELILLA 2.163 28,91 5,83 EXTRANJERO 1.662 29,27 5,97 TOTAL ESPAÑA 482.957 30,34 5,13 308 6,38 *RNs: recién nacidos Tabla 4.Evolución de la prevalencia del SD en Andalucía desde el año 1.980 hasta 2.010, en los hospitales del ECEMC. Años 1.980-1.985 Años 1.986-2.001 Año 2.002 Año 2.009 Año 2.010 ANDALUCÍA 15,37 14,55 15,25 9,96 14,67 MEDIA ESPAÑOLA 14,78 11,73 8,20 7,23 7,24 REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 40 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 5.Evolución del número anual de recién nacidos y la edad materna en el momento del parto entre los años 1.975 y 2.002. AÑO Nº NACIDOS EDAD MATERNA MEDIA EDAD MATERNA DS* 1.975 124.317 28,20 6,17 1.976 126.555 27,83 6,09 1.977 124.265 27,63 6,10 1.978 122.741 27,46 6,07 1.979 118.213 27,19 6,05 1.980 116.074 27,06 6,04 1.981 110.337 27,03 5,97 1.982 109.258 27,04 5,93 1.983 104.876 27,05 5,89 1.984 102.050 27,02 5,84 1.985 97.638 27,03 5,77 1.986 95.039 27,12 5,71 1.987 93.364 27,16 5,61 1.988 92.040 27,17 5,52 1.989 89.562 27,34 5,44 1.990 89.218 27,48 5,30 1.991 88.319 27,66 5,27 1.992 88.012 17,90 5,22 1.993 86.330 28,13 5,16 1.994 81.550 28,40 5,17 1.995 79.422 28,65 5,16 1.996 77.277 28,92 5,13 1.997 78.193 29,11 5,18 1.998 76.627 29,29 5,21 1.999 78.769 29,49 5,25 2.000 80.581 29,60 5,29 2.001 81.108 29,71 5,30 2.002 81.881 29,84 5,32 *DS: desviación estándar REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 41 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Gráfica 2.Curvas de las distribuciones de edad materna en el momento del parto en Andalucía durante los años 1.975, 1.990, 2.002 y 2.006. Gráfica 3.Curva de distribución del percentil 95 de edad materna en Andalucía entre los años 1.975 a 2.001. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 48 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN II. CRIBADO BIOQUÍMICO DE LAS ANEUPLOIDIAS El diagnóstico prenatal de los defectos abiertos del tubo neural se realizaba inicialmente mediante la determinación de la concentración de alfa feto proteína (AFP) en líquido amniótico obtenido por amniocentesis (41), pero en 1.974, tras demostrarse que la concentración de AFP se encontraba también elevada en el suero de las gestantes portadoras de fetos con espina bífida y anencefalia (42), se inició el cribado serológico poblacional de estas malformaciones, que se extendió rápidamente por el Reino Unido(43,44). La amplia difusión del cribado de los defectos del tubo neural posibilitó la observación de que los fetos afectados por Síndrome de Down presentaban una concentración anormalmente baja de AFP en suero materno, lo que marcó el comienzo del cribado bioquímico prenatal de las alteraciones cromosómicas (45) y la introducción del concepto de “cribado de riesgo” para Síndrome de Down, en el cual se asocia el resultado del análisis AFP en suero materno con el riesgo dependiente de la edad materna para estimar el riesgo individual de tener un embarazo afectado (22). Inicialmente se estudiaron diferentes marcadores para el segundo trimestre de la gestación, que añadían sensibilidad al cribado por edad. Después de la AFP, la aceptación de otros marcadores, como la gonadotropina coriónica humana (hCG), cuya concentración se encuentra elevada en las gestantes con fetos afectados de Síndrome de Down (46), derivó en el conocido como “doble test”; la adición del estriol no conjugado (uE3) (47), que se encuentra disminuido en el suero de madres de fetos afectados, dio paso a lo que se denominó “triple test” del segundo trimestre, que se ha mostrado como un método eficiente, con una tasa de detección de aproximadamente el 60% para una tasa de falsos positivos del 5% (48,49). Más recientemente, se propuso la adición de un cuarto marcador, la inhibina A, constituyendo lo que se ha denominado el “cuádruple test”, que permitiría incrementar la tasa de detección hasta un 75% para una misma tasa de falsos positivos (50). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 49 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN La sensibilidad del cribado serológico del segundo trimestre ha mejorado progresivamente a medida que se añadían nuevos marcadores analíticos (40). La forma de enfocar el cribado del segundo trimestre exigió por un lado el desarrollo de un algoritmo de cálculo para asociar entre sí los resultados de los distintos marcadores, y los de éstos con el riesgo en función de la edad materna, y por otro lado la adopción de una política que incluye la elección de un “punto de corte” que permita seleccionar las gestantes de alto riesgo tributarias de ser sometidas a técnicas invasivas(51). Como método de cálculo se desarrolló el modelo multivariable Gaussiano de los múltiplos de la mediana y como punto de corte se trasladó el modelo aceptado para la indicación de amniocentesis, por el que se seleccionó como punto de corte el riesgo que correspondería a una mujer de 35 años en el segundo trimestre de la gestación, que se sitúa en 1/270 (gráfica 6). El cribado del segundo trimestre, realizado a partir de la 15ª semana, tiene el valor añadido de reunir, en una sola prueba, el cribado de los defectos abiertos del tubo neural y del Síndrome de Down (52). No obstante, la alta sensibilidad de la ecografía para la detección de los defectos del tubo neural resta actualmente valor a esta ventaja. Además, el uso de un algoritmo específico de cálculo del riesgo para la trisomía 18, que tiene en cuenta la concentración disminuida de hCG en suero materno y el riesgo específico de esta trisomía en función de la edad materna permite la detección del 65% de aquellas con una tasa de falsos positivos del 0,6% y la detección de algunas trisomías 13 y otras aneuploidías de los cromosomas sexuales (53,54). La tabla 9 muestra las diferentes tasas de detección de Síndrome de Down y tasas de falsos positivos según los marcadores serológicos combinados y para distintos puntos de corte seleccionados (55), en una población de 18.000 gestantes cribadas entre las semanas 14 y 19. En la tabla 10 (39) podemos ver los resultados del cribado serológico de segundo trimestre que arrojan los dos estudios prospectivos más importantes, SURUSS (Serum, REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 50 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Urine and Ultrasound Screening Study) (56) y FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk) (57). El deseo de trasladar el cribado de la trisomía 21 al primer trimestre llevó a investigar si los marcadores usados en el segundo trimestre podían ser también útiles en el primero. En la última década del siglo XX, se demuestra que cuando se combinan con la traslucencia nucal (TN), que pasará a ser el principal marcador ecográfico del primer trimestre, el rendimiento del cribado es superior al del bioquímico de segundo trimestre(40). Aunque la concentración de AFP se encuentra disminuida en gestantes con fetos afectos de Síndrome de Down en el primer trimestre (58), se observó un mayor solapamiento entre su distribución en embarazos afectados y no afectados que en el segundo trimestre (59), hecho que disminuye considerablemente su utilidad como marcador de la trisomía 21 en fases iniciales del embarazo; por lo que ha sido desechada para su uso en el primer trimestre. La molécula de hCG comprende dos subunidades, ά y ß, que son producidas por diferentes células de la placenta, y pronto se sugirió que la subunidad ß libre de la hCG (fß-hCG) es más específica del Síndrome de Down (60,61) que la molécula intacta de hCG, resultados que fueron confirmados por estudios prospectivos (62,63). Las concentraciones en suero materno de la subunidad libre ß-hCG se ha demostrado que están correlacionados con el peso materno (menor concentración a mayor peso materno) (64), con el origen étnico (19% más elevada en las gestantes de origen afro caribeñas y asiáticas comparadas con las caucásicas) (65), y hábito de fumar (más bajas en fumadoras) (66), por lo que estos factores deben ser corregidos antes de efectuar el cálculo del riesgo de Síndrome de Down. También se han observado otros factores que influyen en su concentración, pero para los que no se considera actualmente necesario realizar correcciones como la paridad, por su escasa significación o el sexo fetal (67), ya que aunque la concentración está elevada cuando el sexo es femenino, es un 15% en los fetos cromosómicamente normales y en un 11% si el feto tiene Síndrome de Down, no se considera necesaria su corrección por la inseguridad del diagnóstico del sexo fetal en el primer trimestre. Recientemente, algunos estudios están evaluando la relación de REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 51 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN niveles anormales de subunidad libre ß-hCG y otras complicaciones obstétricas distintas de las cromosomopatías. La mayoría de estos estudios están sugiriendo que una concentración anormalmente baja de este marcador se relaciona con un mayor riesgo de pérdidas fetales (68,69). La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es una glicoproteína producida por el trofoblasto, aunque no es específica de éste, pues puede encontrarse en mujeres no embarazadas y en hombres. Todavía no se conoce su función biológica. Durante el embarazo los niveles maternos de PAPP-A se incrementan progresivamente hasta el parto. Algunos estudios demostraron a comienzos de los 90 (70,71), que la concentración en suero materno de la PAPP-A, se encuentra reducida en fetos afectos de trisomía, pero que su desviación de la normalidad va disminuyendo conforme avanza la gestación, haciendo que la PAPP-A sea un marcador útil en el primer trimestre e inútil en el cribado del segundo trimestre (72). Las concentraciones en suero materno de PAPP- A también se ha demostrado que están correlacionadas con el peso materno (menor concentración a mayor peso materno) (64), con el origen étnico (48% más alto en las gestantes de origen afrocaribeñas y 35% más alto en asiáticas comparadas con las caucásicas) (65), y hábito de fumar (más bajas en fumadoras) (66), por lo que la concentración de PAPP-A también debe ser corregida para estos factores. Aunque se ha observado que la concentración de PAPP-A se incrementa ligeramente con la paridad, o el sexo femenino fetal (67), en un 10% en los fetos cromosómicamente normales y en un 13 % si el feto tiene Síndrome de Down, tampoco se recomienda la corrección para estos factores. La asociación de niveles extremos de PAPP-A con complicaciones obstétricas está siendo evaluada actualmente. Se ha comunicado que los valores bajos de PAPP-A se asocian a un mayor riesgo de pérdida fetal (73-76), en tanto que los valores extremadamente altos no parecen tener significación clínica (77). En las gestantes con feto con trisomía 21 la concentración de β-hCG se duplica y la de PAPP-A se reduce a la mitad (tabla 11). En el cribado de la trisomía 21 con edad materna y bioquímico con fracción libre de la β-hCG y PAPP-A, la tasa de detección es de un 65% para una tasa de falsos positivos del 5%. El rendimiento es mejor entre las 9- 10 semanas que a la 13 porque la diferencia de los niveles de PAPP-A entre la trisomía y las gestaciones euploides es mayor al inicio del embarazo. Aunque, la diferencia de REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 52 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN los niveles de β-hCG entre la trisomía y las gestaciones euploides aumenta con el embarazo, esta es menor que la relación opuesta con la PAPP-A (40). Gráfica 6.Modelo multivariable Gaussiano para el cálculo de la likelihood ratio o razón de verosimilitud. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 53 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 9.Tasas de detección para la distinta combinación de marcadores serológicos. Punto de corte Combinación Tasa diagnóstica (Tasa FP del 5%) 1 en 200 1 en 250 1 en 300 TD FP TD FP TD FP hCG+uE3 56,6 55,0 4,5 59,0 5,9 62,3 7,2 hCG+AFP 59,3 58,0 4,6 62,0 6,0 65,0 7,3 hCG+AFP+uE3 62,7 60,3 4,2 63,9 5,5 66,7 6,6 β-hCG+uE3 61 59,3 4,5 63,0 5,7 65,9 6,9 β-hCG+AFP 63,2 62,6 4,8 66,3 6,1 69,4 7,4 β-hCG+AFP+uE3 66,8 64,7 4,3 68,2 5,5 70,0 6,6 *hCG: gonadotropina coriónica humana; β-hCG: beta gonadotropina coriónica humana; AFP: alfa feto proteína; uE3: estriol no conjugado; TD: tasa diagnóstica; FP: tasa falsos positivos. Tabla 10.Resultados del cribado serológico del 2ºtrimestre, SURUSS y FASTER. Cribado SURUSS (%) FASTER (%) Triple test: AFP+hCG+uE3 74 70 Cuádruple test: AFP+hCG+uE3+inhibina A 81 81 *AFP: alfa feto proteína; hCG: gonadotropina coriónica humana; uE3: estriol no conjugado. Tabla 11.Valores de las medianas de diferentes marcadores. Euploidia Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 TN-CRLi % 5 95 70 85 Mediana CRLi-TN, mm 2,0 3,4 5,5 4,0 Mediana fβ-hCG serol, MoM 1,0 2,0 0,2 0,5 Mediana PAPP-A serol, MoM 1,0 0,5 0,2 0,3 *TN-CRLi: traslucencia nucal independiente de la distribución de la longitud cráneo caudal; fβ-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; PAPP-A: proteína A plasmática asociada a embarazo. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 54 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN III. CRIBADO ECOGRÁFICO A lo largo de la historia, se han descrito numerosos marcadores tanto bioquímicos como ecográficos que facilitan la identificación de los fetos con trisomía veintiuno (T-21). Se entiende por “marcadores ecográficos”, aquellos hallazgos ecográficos sutiles, a veces transitorios, que aunque puedan ser el signo inicial de una anomalía evolutiva de un sistema determinado y estén presentes en fetos con cariotipo normal, se presentan en mayor porcentaje en fetos con anomalías cromosómicas. Marcadores ecográficos de 2º trimestre: Sonograma Genético La evaluación del riesgo de aneuploidía mediante la asociación de varios “marcadores blandos” (intestino hiperecogénico, húmero o fémur cortos, foco hiperecogénico intracardíaco y pielectasia) y anomalías mayores mediante una evaluación ecográfica en 2º trimestre, se conoce como “sonograma genético”; término original de mediados los 90 (Devore and Alfi, 1.995; Nadel et al., 1.995; Nyberg et al., 1.995; Vintzileos and Egan, 1.995) (78). La capacidad de un cribado ecográfico para detectar anomalías genéticas, depende de la identificación de “anomalías estructurales mayores” o los llamados “marcadores blandos”. Las “anomalías mayores” incluyen: los defectos cardíacos, principalmente los defectos ventrículoseptales y comunicaciones atrioventriculares; la ventrículomegalia, la hipoplasia cerebelosa, la atresia duodenal, hidropesía, onfalocele y anomalías de las extremidades. Estas anomalías mayores aparecen en 1/3 de los fetos afectos de T-21 a los que se les realiza ecografía de segundo trimestre, y nos orienta a la necesidad de proponer a la familia estudio cromosómico al detectarlas. Si la ecografía del segundo trimestre revela defectos mayores, se aconseja analizar el cariotipo fetal, incluso aunque los defectos aparezcan en forma aislada. La prevalencia de estos defectos es baja y, por lo tanto, la influencia sobre los costes pequeña. Si los defectos son letales o se asocian con discapacidad grave, como holoprosencefalia, el cariotipo fetal es una prueba que forma parte de una serie de determinaciones que permiten establecer la causa posible y, REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 55 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN por ende, el riesgo de recurrencia. A modo de ejemplo de estos defectos se pueden mencionar la hidrocefalia, la holoprosencefalia, la displasia renal poliquística y la hidropesía fetal grave. Si el defecto puede corregirse mediante cirugía intrauterina o postnatal, parece lógico descartar una anomalía cromosómica subyacente, en especial porque en muchos de estos casos la anomalía es una trisomía 18 o 13. Como ejemplos se mencionan las hendiduras faciales, la hernia diafragmática, la atresia esofágica, el onfalocele y varios defectos cardíacos. En caso de gastrosquisis u obstrucción del intestino delgado como único defecto, no hay evidencias que respalden un aumento del riesgo de asociación con trisomías (79). Los “marcadores blandos”, son hallazgos ecográficos considerados variaciones de la normalidad y que por ellos mismos no confieren un significado clínico patológico; de hecho la mayoría se resuelven en el tercer trimestre. Sin embargo se sabe que estos rasgos tienen una asociación con las aneuploidías; de manera que aunque la detección aislada de un marcador blando no sea diagnóstica, la detección de múltiples marcadores de este tipo, implican un aumento considerable del riesgo de aneuploidía. Existen numerosos “marcadores blandos” descritos (tabla 12), pero los más rentables para el diagnóstico son: edema nucal (fue el primer marcador descrito), el intestino hiperecogénico, la pielectasia, el fémur y el húmero cortos, y el foco hiperecogénico intracardíaco. Por tanto, los marcadores menores son frecuentes, pero no suelen relacionarse con discapacidades, salvo que se acompañen con una anomalía cromosómica. La obtención sistemática del cariotipo en todos los embarazos con estos marcadores tendría implicaciones importantes, tanto en término de aumento de la incidencia de abortos como de costes económicos por su elevada tasa de falsos positivos. Autores como Benacerraf et al. (1.992, 1.994) o Nyberg et al. (1.998) han presentado modelos para correlacionar el hallazgo de estos marcadores con el riesgo de aneuploidías. Nicolaides propone su uso aplicando la razón de probabilidad positiva o negativa en función de la presencia o no de los distintos marcadores recalculando de esta manera el riesgo individual para cada paciente (tabla 13). En cualquier caso, es difícil explicar la aplicación clínica de la identificación de los “marcadores blandos”. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 56 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN El sonograma genético, se ha utilizado en la década de los 90 como método de cribado para cromosomopatías en gestantes jóvenes o como alternativa a la amniocentesis en gestantes >35 años con alto riesgo, ajustando el riesgo individual en función de los resultados en esta ecografía (80). Este método tiene una sensibilidad para la T-21 entre el 65 y 75% y una tasa de falsos positivos (TFP) entre 4 y 21% según los diferentes grupos (81,82), pero actualmente tras la introducción de métodos de cribado para cromosomopatías con resultados excelentes, el sonograma genético ha caído en desuso y no parece que valga la pena aplicarlo tras la realización del test combinado (83). Distintos autores como Benacerraf, Nyberg, Bromley, Smith-Binchmam, coinciden en que una ecografía morfológica normal reduce el riesgo de cromosomopatía hasta en un 60-80% y se proponen utilizar el sonograma genético con la finalidad de reducir el número de técnicas invasivas. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 57 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 12.Marcadores ecográficos de aneuploidías fetales. Tabla 13.Valores de razón de probabilidad (Likelihood ratio, LR) propuestos por Nicolaides. LR+ LRLR para marcador aislado Malformación mayor 32,90 0,79 5,2 Edema nucal 53,00 0,67 9,8 Intestino hiperecogénico 21,10 0,87 3,0 Húmero corto 22,70 0,68 4,1 Fémur corto 7,94 0,62 1,6 FOCI* 6,41 0,75 1,1 Pielectasia 6,77 0,85 1,0 *FOCI: foco hiperecogénico intracardíaco. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 64 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN revisados del SURUSS disminuyen las ventajas del test integrado respecto del test combinado, e incrementan las de éste con respecto a las del cuádruple test. A pesar de que el SURUSS es el estudio que mayor evidencia aporta sobre la efectividad de las estrategias dé los cribado del Síndrome de Down, ha recibido algunas críticas (135). Una de las dudas más importantes es el tema de los conflictos de intereses, ya que el primer responsable del SURUSS declara ser director de una empresa comercial de la patente del test integrado, ser también director de otra empresa que comercializa un programa informático para interpretar el cribado del Síndrome de Down y que el departamento universitario que dirige es copropietario de la patente del Estriol no conjugado como marcador para el cribado del Síndrome de Down. El Nacional Screening Committee del Reino Unido (136, 3), agencia creada para revisar la evidencia y aconsejar al Ministerio de salud sobre la implementación de la campaña de cribado poblacional, hace severas críticas al SURUSS, en base al conflicto de intereses reseñado y otros aspectos, y concluye señalando que en el momento actual, el test integrado presenta demasiados problemas prácticos para ser introducido a nivel nacional. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 65 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 15. Resultados del SURUSS original. Test (todos incluyen edad materna) Medidas Tasa de FP para Tasa de Det. (%) de 85% Intervalo de confianza del 95% (%) TEST INTEGRADO TN y PAPP-A a las 10 sem, AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG e inhibina A a las 14-20 sem completas 1,2 (1,3)* 1 a 1,4 (1,2 a 1,4) TEST INTEGRADO SEROLÓGICO PAPP-A a las 10 sem completas, AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 2,7 (4,9)* 2,4 a 3 (4,4 a 5,4)* TEST COMBINADO TN, β-hCG y PAPP-A a las 10 sem completas 6,1 (6)* 5,6 a 6,5 (5,5 a 6,5)* CUÁDRUPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 6,2 5,8 a 6,6 TRIPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG a las 14-20 sem completas 9,3 8,8 a 9,8 DOBLE TEST AFP y fβ-hCG a las 14-20 sem completas 13,1 12,5 a 13,7 MEDIDA TN TN a las 12 sem completas 20 18,6 a 21,4 *TN y/o análisis serológicos realizados a las 12 semanas completas de gestación. Tabla 16. Resultados del SURUSS. Cálculos para una tasa de detección fija del 85%. Eficacia Seguridad Costo-eficiencia Test (todos incluyen edad materna) Medidas TFP (%) Nº pérdidas fetales por 100.000 cribados Costo por SD diagnosticado (libras) TEST INTEGRADO TN y PAPP-A a las 10 sem, AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG o hCG e inhibina A a las 14-20 sem completas 0,9 6 14.900 TEST INTEGRADO SEROLÓGICO PAPP-A a las 10-13 sem completas, AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 3,9 (2,7*) 28 (19*) 16.500 TEST COMBINADO TN, fβ-hCG y PAPP-A a las 10-13 sem completas 4,3 35 16.100 CUÁDRUPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG e Inhibina A a las 14-20 sem completas 6,2 45 16.800 TRIPLE TEST AFP, Estriol no conjugado, fβ-hCG a las 14-20 sem completas 9,3 DOBLE TEST AFP y fβ-hCG a las 14-20 sem completas 13,1 MEDIDA TN TN a las 12 sem completas 15,2 *PAPP-A realizada a las 10-11 semanas de gestación; SD: Síndrome de Down. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 66 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN FASTER El estudio FASTER (57) (First and Second Trimestre Evaluation of Risk) es un estudio observacional prospectivo llevado a cabo en 15 centros de EE.UU desde Octubre de 1.999 a Diciembre de 2.002. Se incluyen mujeres con edad igual o superior a los 16 años, con gestación evolutiva intrauterina simple, de longitud cráneo-caudal comprendida entre los 36 y 79 mm (10 semanas más 3 días - 13 semanas más 6 días). Sus objetivos principales son: 1) Definir el cribado de síndrome de Down de primer trimestre atendiendo a la TN, PAPP-A y fβ-hCG. 2) Comparar el cribado de primer trimestre con el cuádruple test. 3) Aportar evidencia de la efectividad de combinar cribados de primer y segundo trimestre. Casi un 26% de las embarazadas tenía una edad superior a los 35 años, siendo la edad media de las incluidas en el estudio de 30,1. Las mujeres eran de diversas razas, siendo el 33,1% distinta a la raza blanca. Se excluyen mujeres que ya tenían tomada una medida de TN en el transcurso del embarazo, y aquellas a las que se les había diagnosticado anencefalia o higroma quístico durante la exploración de primer trimestre. FASTER también incluye un estudio paralelo de cariotipo y seguimiento obstétrico y pediátrico en pacientes a las que se les diagnosticó en el primer trimestre un higroma quístico. Los 102 ecografistas de FASTER fueron entrenados uniformemente para la medición de la TN. El protocolo de primer trimestre incluye medidas de TN, PAPP-A y fβ-hCG junto a la edad materna. A las 15-18 semanas se reevalúan a las gestantes mediante: AFP, hCG total, E3 no conjugado (uE3) y la Inhibina A junto a la edad materna. El cribado de primer trimestre es considerado positivo si el riesgo para Síndrome de Down en una mujer es mayor de 1 en 150. El cribado de segundo trimestre se considera positivo si el riesgo para una mujer es mayor de 1 en 300. La mayoría de las mujeres REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 67 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN incluidas tienen ambos test negativos, y sólo algunas presentan ambos positivos. Existían casos de discordancia entre el resultado del cribado del primer trimestre y el resultado del test del segundo trimestre. Se da consejo genético y ofrece amniocentesis a las mujeres con alguno de los tests positivos. Las mujeres incluidas en el estudio son seguidas hasta el final de su gestación y se recoge también seguimiento pediátrico. La efectividad del test se compara con el riesgo específico por edad de las mujeres. Los resultados de FASTER fueron los siguientes: más de 42.000 mujeres fueron evaluadas, de ellas casi 4.000 no cumplían criterios de inclusión y 203 decidieron no participar, formando parte del estudio un total de 38.167 pacientes. Se excluyen del análisis final 134 embarazadas a las que se les diagnostica higroma quístico en el primer trimestre y 22 a las que se les detecta anencefalia. Las excluidas por higroma quístico se incluyen en un estudio paralelo. Se diagnostican 117 casos de Síndrome de Down en el total de la población de estudio. Se obtiene resultados de cribado en el 97% de las incluidas. Con una TFP del 5%, el test combinado de primer trimestre tiene una tasa de diagnóstico de T-21 del 87%, 85% y 82% a las 11, 12 y 13 semanas respectivamente. La tasa de diagnóstico para el cuádruple test fue de 81%, de 95% para el cribado secuencial, de 88% para el cribado bioquímico integrado y de 96% para test completo integrado incluyendo medidas de primer trimestre realizadas a las 11 semanas. El estudio FASTER ha demostrado: - Superioridad del test combinado de primer trimestre con respecto al cuádruple test. - Tanto el test secuencial en dos pasos como el integrado completo aportan mayor tasa de diagnóstico con menor tasa de falsos positivos. - Ventaja del test secuencial en dos pasos con respecto a posibilidad de ofrecer biopsia de vellosidades coriales si primer trimestre positivo (no posible en el integrado). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 68 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Otros grandes estudios multicéntricos: Tras el SURUSS han visto la luz los resultados de otros grandes estudios multicéntricos (137, 129, 57, 138), que esquemáticamente se representan en la tabla 17, y que han corroborado la eficacia del test combinado en el cribado del Síndrome de Down. Tabla 17. Principales resultados de estudios multicéntricos recientes que evalúan la eficacia del test combinado en el SD. Referencia Núm. Gestantes Núm. Casos SD Tasa de detección Tasa de FP Nicolaides et al. (137) 75.821 325 80% 2% Wapner et al. (129) 8.514 61 78,70% 5% Malone et al. (57) 33.557 84 76% 3,20% Tabor et al. (138) 130.000 300 90% 3,60% REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 69 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Recomendaciones de las guías de práctica clínica y sociedades científicas. Tras los resultados de los grandes estudios multicéntricos, las diferentes guías clínicas y sociedades científicas (National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), National Health Service (NHS), Royal College of Obstetricians and Gynaecologist (RCOG), American College of Obstericians and gynaecologist (ACOG) y la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), recomiendan como gold estándar en el cribado de aneuploidías el test combinado, que además de presentar buenos resultados en términos de sensibilidad y tasa de falsos positivos, se puede aplicar de forma temprana en el control gestacional (3-7). REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 70 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 2.2.3.2 NUEVA METODOLOGÍA DE CRIBADO Teniendo implementado de forma adecuada un test combinado, como método de cribado de aneuploidías, nuestro objetivo debe ser mejorar sus resultados y esto se puede lograr de dos formas: incrementando su tasa de detección, mejorando su sensibilidad; o disminuyendo la tasa de falsos positivos, y así someter a menos gestantes a una técnica invasiva. Existen diferentes fórmulas propuestas y diferentes autores que las promocionan (tabla 18). Tabla 18. Modelos propuestos para mejorar el cribado de aneuploidías y algunos de los autores que los han presentado. TEST DESCRIPCION AUTORES SENSIBILIDAD T-21 INTEGRADO Asociación de marcadores del 1er y 2º trimestre. Se le realiza a todas las gestantes y no se les da el resultado hasta finalizar la integración de los datos. Test Integrado EM, PAPP-A, TN (1T) y cuádruple test Wald 1.999 90-94% (TFP 5%) Test Integrado serológico EM, PAPP-A (1T) y cuádruple test Palomaki 2.006 85-90% (TFP 5%) SECUENCIAL Se aplica un primer test (Test Combinado) y sobre el total de los casos negativos, se les aplica un segundo método de cribado. Rozeberg 2.006 Warsz 2.007 Benn 2.002, 2.008 Krantz 2.007 Aagaard-Tillery 2.009 Benacerraf 2.010 Sainz 2.012 93-97% (TFP 5%) CONTINGENTE Se realiza un primer test (Test Combinado, TC), identificación de un grupo de riesgo intermedio (1/100- 1/1.000) al que se aplica un segundo método de cribado. TC+ marcadores ecográficos del 1T (HN, DV, RT) Nicolaides 2.005 Kagan 2.009 Sahota 2.010 Borell 2.011 91,7-94,2% (TFP 2,1-2,7%) 96% (TFP 3%) 84,4-87,5% (TFP 2,5-5%) 75-79% (TFP 1,3-1,8%) TC+ Inhibina A Ramos 2.008 77,4-90,6% (TFP 1-5%) TN,HN,DV,RT y Bioquímico (1T) Kagan 2.010 96% (TFP 2,6%) TC+ Eco morfológica, LF Salomon 2.010 88,4% (TFP 3%) TC+ nuevos marcadores bioquímicos 1T (ADAM12,total hCG,PP13 y PlGF) Koster 2.011 77% (TFP 5%) *EM: edad materna; PAPP-A: proteína A plasmática asociada al embarazo; TN: traslucencia nucal; TFP: tasa de falsos positivos; HN: hueso nasal; DV: ductus venoso; RT: regurgitación tricuspídea; 1T: primer trimestre; LF: longitud femoral; ADAM12: desintegrina metaloproteasa 12; PP13: proteína plasmática 13; PlGF: factor de crecimiento placentario. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 71 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Modelo integrado La idea de combinar marcadores usados en el primer y segundo trimestre se propuso en 1.999 bajo el nombre de “test integrado” (139), e incluye la edad materna junto con la medición de la TN y determinación de PAPP-A, del primer trimestre, y las determinaciones serológicas de AFP, hCG, Estriol no conjugado e Inhibina A del segundo. Con esta aproximación se calculó, por medio de modelos matemáticos, que podrían alcanzarse tasas de detección del 94% para una tasa de falsos positivos del 5%, o del 85% para una tasa de falsos positivos del 1% (139-141). Estudios retrospectivos que han analizado el test integrado han obtenido tasas de detección de 90% (142) y 80% (143), para una tasa de falsos positivos del 5%. Hay que hacer notar que en el test integrado no pueden usarse la fβ-hCG en el primer trimestre conjuntamente con la hCG del segundo, pues existe una obvia correlación entre ambos marcadores (144). Se denomina test integrado serológico, a la combinación de la edad materna y la PAPP-A del primer trimestre, con la AFP, hCG, Estriol no conjugado e Inhibina A en el segundo. Se plantea su utilidad para aquellos casos en los que no se puede realizar la TN en el primer trimestre. Se le otorga para una tasa de falsos positivos de un 5% una sensibilidad del 85-90%. Una de las principales críticas a este modelo de cribado es que el resultado sólo se obtiene al finalizar la integración del test y por tanto se informa a la gestante del riesgo de aneuploidía en el segundo trimestre; lo que produce mucha ansiedad materna. Modelo secuencial En esta modalidad de cribado, se realiza de forma universal un test determinado (test combinado), y a todos los casos que resulten negativos, se les aplica un segundo test. Dentro de esta modalidad autores como Krantz (145) o Aagaard-Tillery (146) proponen asociar un sonograma genético y Rozenberg (147) lo asocia también pero en su forma modificada o simplificada (presencia de malformación mayor o edema nucal), Sainz (148) aplica esta misma fórmula y obtiene una sensibilidad del 93.8% para una tasa de falsos positivos del 5%. REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 72 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Benn (149,150) sugiere en sus trabajos que es posible conseguir una tasa de detección del 90% para una tasa de falsos positivos del 3,1% combinando el cuádruple test con una ecografía que valore el edema nucal, y la longitud femoral y humeral. Al aplicar este modelo, se debe tener en cuenta que tras la realización del test combinado en primer trimestre se habrán identificado más del 80% de las T-21, y por tanto el test que se aplique al pool restante debe ir dirigido a la identificación del 20% de los casos de cromosomopatía (151). Modelo contingente La metodología contingente consiste en la clasificación tras un primer test (test combinado) en tres grupos de riesgo, y ofrecer un segundo test al grupo de riesgo intermedio. Son muchos los autores que presentan estudios con la aplicación de diferentes marcadores basándose en la metodología contingente. Nicolaides en 2.005 (152) propone la realización de un test contingente para mejorar los resultados del cribado de aneuploidías. Observa que el 80% de las aneuploidías están en el grupo de alto riesgo en el test combinado (1/100) y que un 16% formarían parte del grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) al que propone realizar una segunda evaluación de marcadores ecográficos del primer trimestre: hueso nasal (HN), flujo del Ductus venoso (DV) y flujo de la válvula tricúspide (RT). Este modelo contingente presenta una sensibilidad del 92% para una TFP del 3% (152). En la misma línea que Nicolaides, Kagan en 2.009 concluye que la valoración de la regurgitación tricuspídea añadida de forma contingente al protocolo de cribado basal del primer trimestre alcanza una sensibilidad del 96% para una tasa de falsos positivos del 2,4%, y de esta forma sólo se realiza en el 15% de la población del estudio(153). Muy recientemente, en 2.011 un estudio español llevado a cabo por Borrell, aplica la misma metodología que Nicolaides en 2.005 para desarrollar un test contingente que se realice por completo en el primer trimestre. En este estudio se obtiene una tasa de falsos positivos de un 1,3-1,8% y una tasa de detección del 75-79%, REVISIÓN CRÍTICA DEL PROBLEMA 73 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN pero sólo el 45% de las pacientes del grupo intermedio de riesgo se sometieron al segundo test (HN,DV y RT) ya que muchas con riesgo intermedio-alto prefirieron una técnica invasiva y las de riesgo intermedio-bajo optaban por seguimiento. Concluyen por tanto que a pesar de la disminución de la tasa de falsos positivos, no es aplicable este tipo de modelo en la actual población (154). Sahota en 2.010 publica un estudio que pretende comparar diferentes estrategias contingentes en primer trimestre, estudia que sucedería si el test basal no fuera el test combinado, si no aplicando sólo un bioquímico o sólo la TN identifica al grupo de riesgo intermedio. A pesar de algunas limitaciones, concluye que se obtienen iguales tasas de diagnóstico para tasas similares de falsos positivos a las obtenidas con el test combinado reduciendo el número de ecografías necesarias (155). Se ha estudiado también la aplicación de marcadores bioquímicos con este modelo; por ejemplo Ramos Corpas en 2.008 publica un estudio en el que compara varias estrategias de cribado añadiendo la determinación del dímero Inhibina A en sangre materna en el primer trimestre. Obteniendo unos resultados de sensibilidad entre 77,8-90,6% para TFP 1, 3 y 5% para el modelo contingente (156). La ecografía del segundo trimestre se ha combinado también con la intención de mejorar el screening de aneuploidías. Salomon en 2.010 publica un estudio en el que obtiene una tasa de detección del 88,4%-92,3% para una tasa de falsos positivos del 3%-4% con puntos de corte en 1/100-1/200 respectivamente, al aplicar de forma contingente la valoración ecográfica de la longitud femoral dentro de la ecografía de rutina del segundo trimestre (157). Combinando marcadores bioquímicos y ecográficos e intentando resolver el cribado dentro del primer trimestre, hay estudios (Kagan 2.010) que concluyen se obtienen los mejores resultados en términos de sensibilidad y falsos positivos al aplicar un screening con un primer paso consistente en marcadores ecográficos (EM+TN+HN+DV+RT) y de manera contingente aplicar al grupo de riesgo intermedio un test basado en parámetros bioquímicos (fβ-hCG+PAPP-A); consiguen una tasa de detección del 95% para una TFP 2,5% y sólo habría que realizar el segundo paso al 20% de la población (158). MATERIAL Y MÉTODO 80 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN MATERIAL Y MÉTODO 81 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4. MATERIAL Y MÉTODO 4.1 MATERIAL Hemos incluido en el estudio 23.381 gestaciones del área sanitaria sur de Sevilla pertenecientes al Hospital Universitario de Valme durante el período comprendido entre Julio del año 2.005 a Diciembre del año 2.011, a las que dentro del control gestacional se les ha realizado un cribado de defectos congénitos consistente en un cribado de cromosomopatías y un cribado de malformaciones estructurales. Para la evaluación de modelos contingentes de cribado: A) Cribado bioquímico de primer trimestre asociado de forma contingente a medición de la TN. B) Medición de la TN asociada de forma contingente al cribado bioquímico de primer trimestre. C) Test combinado asociado de forma contingente a sonograma genético modificado. Estudiamos un subgrupo de 19.440 gestantes a las que se le realiza un test combinado y un sonograma genético modificado entre las 16 y las 20 semanas de gestación. Se excluyen las gestaciones múltiples, las que revocan un cribado de cromosomopatías, las que se les realiza un cribado bioquímico del segundo trimestre y los casos que no completan el modelo contingente de cribado de cromosomopatías. Para el modelo contingente de cribado de cromosomopatías D (test combinado asociado de forma contingente a marcadores ecográficos del primer trimestre: hueso nasal (HN), ductus venoso (DV) y regurgitación tricuspídea (RT)) evaluamos a 10.625 gestantes entre Julio del año 2.005 a Abril del año 2.008. Se excluyen al igual que en los demás modelos de cribado contingente las gestaciones múltiples, las que revocan un cribado de cromosomopatías, las que se les realiza un cribado bioquímico del segundo trimestre y los casos que no completan el modelo contingente de cribado de cromosomopatías. MATERIAL Y MÉTODO 82 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4.2 MÉTODO A todas las gestantes se les ofrece un cribado de defectos congénitos basado en un cribado de cromosomopatías y un cribado de malformaciones estructurales. 4.2.1 CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS Se realiza a través del test combinado del primer trimestre de forma universal. En caso de incorporación de la gestante al control del embarazo a partir de la semana 14, se aplica el cribado bioquímico del segundo trimestre o doble test (DT). El cribado de cromosomopatías consta de los siguientes pasos: 1. La primera visita se realiza entre la semana 9-10 de gestación, como se recomienda en el Proceso Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio en Andalucía (160). La matrona o el tocólogo en la consulta de área son los encargados de informar a la paciente sobre el cribado y debe quedar reflejado por escrito en forma de consentimiento informado (anexo 4 y 5). La petición consta de tres hojas autocopiables (anexo 6), la primera se entrega en laboratorio con los datos de filiación de la paciente y las muestras bioquímicas, la segunda se envía al hospital desde el área correspondiente tras la valoración ecográfica y la tercera se archiva en la consulta de tocología para comprobación posterior si fuera necesario. 2. Valoración bioquímica del primer trimestre, con toma de muestras para la determinación de PAPP-A y f-hCG entre la 8+0 y 12+6 semanas (entre las 9 y 10 preferentemente) y para el doble test entre las 13+0 y 17+6 semanas. Las muestras son enviadas al servicio de bioquímica de nuestro centro hospitalario desde 19 puntos periféricos de extracción así como del área de extracciones del propio hospital. En el caso de los puntos periféricos, el transporte se produjo en un tiempo máximo de 3 horas, con control de temperatura y cumpliendo la normativa europea de transporte por carretera (161). En todos los casos el espécimen fue suero, que se conservo a 4 º C hasta su procesamiento (este se produjo en un tiempo medio de 24 horas y máximo de 72 MATERIAL Y MÉTODO 83 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN horas). Se empleó el analizador Immulite 2.000 (Siemens Healthcare diagnostic, Germany) y sus correspondientes reactivos (PAPP-A INMULITE 2.000; β-hCG INMULITE 2.000; AFP INMULITE 2.000). El método utilizado para el análisis fue en todos los casos un enzimoinmunoanálisis quimioluminiscente en fase sólida. 3. Ecografía del primer trimestre: La primera ecografía con medición de la traslucencia nucal y de la longitud cráneo-caudal por vía abdominal (5 MHz) o por vía vaginal (8 MHz), se realiza conjuntamente en la primera visita al tocólogo, entre las semanas 10+5 y 14+2 (CRL entre 38 y 84 mm). Los equipos ecográficos destinados a este fin son: 3 Toshiba Famio (Toshiba, Tokio, Japan), 2 Sonoline Adara (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), 2 Sonoline G-40 (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), 1 Philips HDI 3.500 system (Philips Medical Systems, Bothell, WA), 1 Philips HDI 4.000 system (Philips Medical Systems, Bothell, WA). Se realiza en las consultas pertenecientes al área sanitaria de nuestro hospital: Dos Hermanas, Morón de la Frontera, Lebrija, Alcalá, Los Palacios, Arahal, Mairena del Alcor y El Viso del Alcor. El tocólogo ha adquirido la formación ecográfica necesaria en la unidad de diagnóstico prenatal de nuestro centro, según la técnica recomendada por la Fetal Medicine Foundation (162). 4. Integración de los datos: Se efectúa en el servicio de bioquímica del hospital a través del software PRISCA Typolog versión 4.0 (Tornesch, Germany). El riesgo individual de una embarazada se estima multiplicando el riesgo a priori debido a la edad materna, por la razón de verosimilitud del perfil de los marcadores empleados (PAPP-A, fβ-hCG, TN en el test combinado del primer trimestre y AFP, fβ-hCG en el doble test) (163, 164). La razón de verosimilitud se expresa como el cociente entre la altura relativa de la curva de la frecuencia de distribución de los afectos de Síndrome de Down y la altura de la curva de los no afectos a nivel del valor discriminante del marcador considerado expresado en forma de MoM. Los múltiplos de mediana se obtuvieron como el cociente entre el valor medido y la mediana para cada semana de gestación. Los MoM han sido corregidos en función de factores maternos como el peso, tabaquismo, diabetes, gemelaridad, FIV y origen étnico. Las medianas empleadas hasta enero del 2.006 fueron las suministradas por el proveedor del software y desde este momento hasta el final del periodo considerado se han empleado las obtenidas de nuestra población de gestantes, ajustándose dichas medianas cada 4-6 meses. Esto es aplicable a MATERIAL Y MÉTODO 84 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN los MoM de PAPP-A, β-hCG y AFP, no así a los de TN ya que estos, en el programa empleado son fijos para cada semana de gestación. 5. Interpretación de los resultados: Se establecen puntos de corte para definir los casos negativos (bajo riesgo) y positivos (alto riesgo). El punto de corte para el Síndrome de Down es de 1/270 y para la Trisomía 18 es de 1/100. Si el resultado es positivo, la paciente es informada desde la unidad de diagnóstico prenatal del hospital y se valora la indicación de técnica invasiva para el diagnóstico cromosómico. Si el resultado es negativo, se deriva al centro de área correspondiente y la paciente es informada a través de la matrona o tocólogo en la semana 16 siguiendo la recomendación del Proceso Asistencial Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio (160). 6. Técnica invasiva: En aquellos casos informados como positivos se le oferta técnica invasiva previo consentimiento informado. La elección entre amniocentesis o biopsia corial se decide en función de la edad gestacional: entre las 11-14 semanas biopsia corial y en caso de gestación mayor de 15 semanas se realiza amniocentesis. MATERIAL Y MÉTODO 85 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4.2.2 CRIBADO DE MALFORMACIONES ESTRUCTURALES Se realiza un cribado de malformaciones estructurales ecográfico a todas las gestantes. Para la realización del cribado ecográfico de malformaciones estructurales, seguimos las recomendaciones que la SEGO y la ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) (165-167) proponen para la ecografía morfológica, que son: - Realización por personal subespecializado con el nivel III de ecografía: con experiencia en la exploración pormenorizada por órganos y aparatos, realización de estudio hemodinámico o Doppler, si fuera necesario, valoración de la trascendencia del defecto congénito y en la realización de técnicas invasivas. - Equipos de ecografía de alta gama: en nuestro centro la ecografía morfológica se realiza con equipos del modelo G.E Expert 730 proV (GE Healthcare, Zipf, Austria) y Voluson E8 (GE Healthcare, Zipf, Austria). - Tiempos de exploración: El tiempo mínimo recomendado es de 20 minutos. Si fuera necesario la realización de un estudio Doppler, se añade a este tiempo 10 minutos más de exploración, y otros tantos si además incluimos una técnica invasiva para diagnóstico cromosómico. - Consentimiento informado: Antes de la práctica de una ecografía morfológica, la paciente debe firmar un consentimiento donde se especifican las posibilidades diagnósticas de la técnica y las limitaciones de la misma. La edad gestacional media a la que se realiza la exploración morfológica es la semana 20 (18-22), según la recomendación recogida en el Proceso Integrado de Embarazo, Parto y Puerperio del Servicio Andaluz de Salud para Andalucía, en su protocolo de actuación (160). MATERIAL Y MÉTODO 86 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Se sigue la sistemática propuesta por la SEGO (tabla 19). Ante la identificación ecográfica de una anomalía anatómica se sigue la clasificación propuesta por Eurofetus (tabla 20). Todos los recién nacidos son controlados durante los 3 primeros días tras el nacimiento. En caso de sospecha de malformación, se realiza seguimiento pediátrico a los 6 meses y al año con el fin de diagnosticar o descartar la malformación sospechada. Asimismo, en caso de ingreso en los tres primeros meses de vida, con sospecha de malformación no diagnosticada prenatalmente, el equipo pedriátrico informa al efecto. MATERIAL Y MÉTODO 87 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 19. Sistemática propuesta por la SEGO para realización de ecografía morfológica. SISTEMÁTICA DE LA ECOGRAFÍA MORFOLÓGICA: a). Polo cefálico: calota craneal, ventrículos laterales, tercer ventrículo, cisterna magna, plexos coroideos, tálamos, cerebelo, cara (fosas orbitarias, huesos propios nasales, maxilares, labios, pabellones auriculares) y medida del diámetro biparietal. b). Tórax: Diafragma, pulmones, corazón (cuatro cámaras, salida de grandes vasos y corte de tres vasos). c). Abdomen: Estómago, hígado, sistema vascular hepático, riñones, intestino, vejiga, integridad de la pared abdominal y medición de circunferencia abdominal. d). Extremidades: Biometría e identificación de miembros. e). Columna vertebral: Puntos de osificación de cuerpos vertebrales e imagen sagital. MATERIAL Y MÉTODO 88 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 20. Tabla de malformaciones (Eurofetus). Anomalías del sistema nervioso central: Anencefalia, espina bífida con hidrocefalia, espina bífida sin hidrocefalia, encefalocele, microcefalia, deformidades cerebrales, hidrocefalia, anomalías inespecíficas del sistema nervioso central. Corazón y grandes vasos: Anomalías mayores: truncus común, transposición de grandes vasos, tetralogía de Fallot, ventrículo único, anomalías de la válvula pulmonar, atresia y estenosis tricuspídea, anomalía de Ebstein, estenosis aórtica, síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, coartación de aorta, otras anomalías de la aorta, otras anomalías severas cardíacas. Anomalías menores: comunicación interventricular, comunicación interauricular, defectos inespecíficos del cierre septal, estenosis mitral, insuficiencia mitral, otras anomalías menores, anomalías inespecíficas del corazón, anomalías de la arteria pulmonar, anomalías de las grandes venas, otras anomalías específicas del sistema circulatorio, situs inversus. Anomalías del sistema digestivo: Obstrucción Anomalías menores: Anomalías linguales, Atresia y estenosis esofágica, Otras anomalías específicas del estómago, Divertículo de Meckel, Atresia de intestino delgado, Atresia de ano y recto, Distensión congénita del colon, Anomalía de la fijación intestinal, Otras anomalías intestinales, Anomalías de la vesícula biliar, conductos biliares e hígado. Anomalías del tracto urinario: Anomalías mayores: extrofia vesical, atresia y estenosis de la uretra, agenesia renal bilateral, riñones poliquísticos. Anomalías menores: agenesia renal unilateral, quiste/s renales unilaterales, hidronefrosis, otras anomalías renales, otras anomalías específicas del uréter, otras anomalías específicas de la vejiga y uretra, anomalías inespecíficas del sistema urinario. Anomalías musculoesqueléticas: Anomalías mayores: distrofia muscular congénita, miotonía, artrogriposis, condrodisplasia, osteodistrofia, anomalías diafragmáticas (hernia), defectos congénitos de la pared abdominal, anomalías mayores de la piel. Anomalías menores: deformidades del pie, deformidades torácicas y miembros superiores, polidactilia, sindactilia, reducción de miembros superiores, reducción de miembros inferiores, otras anomalías de miembros superiores, otras anomalías de miembros inferiores, otras anomalías inespecíficas de los miembros, anomalías costales y del esternón, otras anomalías musculoesqueléticas. Miscelánea: fisura palatina, labio leporino, fisura palatina con paladar hendido. Anomalías del sistema respiratorio: Anomalías mayores: anomalías de la laringe, tráquea y bronquios, pulmón quístico congénito. Anomalías menores: anomalías de la nariz, hipoplasia o displasia pulmonar, otras anomalías pulmonares. Otras anomalías de cara y cuello: Micrognatia, retrognatia, otras anomalías de cara y cuello. Anomalías congénitas de oído y ojo: anoftalmos, microftalmos, anomalías palpebrales, sistema lacrimal y órbita, otras anomalías específicas del ojo, anomalías inespecíficas del ojo, anomalías del oído causantes de sordera, otras anomalías específicas del oído, anomalías inespecíficas del oído. Hemangioma, linfangioma. Miscelánea de neoplasias benignas. Quiste de ovario. MATERIAL Y MÉTODO 89 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4.2.3 SONOGRAMA GENÉTICO MODIFICADO A todas las gestantes se le aplica un sonograma genético simplificado durante la realización de la ecografía morfológica. Éste consiste en indicar técnica invasiva si se objetiva durante la exploración ecográfica morfológica un edema nucal ≥ 6 mm (valoración en el plano suboccípitobregmático medido desde externo a hueso occipital hasta sobre piel) o una malformación mayor (recogidas en tabla de malformaciones), ya que estos hallazgos modificarían el riesgo de cromosomopatías de partida para la gestante aplicando las distintas likelihood ratio (LR). El sonograma genético modificado se realizó en centro terciario de referencia por 2 ecografistas con dedicación exclusiva en ecografía obstétrica de más de 10 años. La evaluación ecográfica es realizada con un ecógrafo G.E Expert 730 proV (GE Healthcare, Zipf, Austria) y Voluson E8 (GE Healthcare, Zipf, Austria) entre las 16-20 semanas de gestación y siguiendo las recomendaciones para la realización de la ecografía morfológica de la SEGO y del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (161, 5). En la siguiente tabla 21 se recogen los cocientes de probabilidad o LR por los que se multiplicaría el riesgo de partida si diagnosticásemos una malformación mayor o un edema nucal aumentado. Tabla 21. Cocientes de probabilidad. LR+ LRLR para marcador aislado Malformación Mayor 32,9 0,79 5,2 Edema Nucal 53 0,67 9,8 MATERIAL Y MÉTODO 96 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 4.2.6 ANÁLISIS ECONÓMICO En relación a la evaluación económica de los métodos de cribado, según el sistema de contabilidad de gestión hospitalaria COANh 2.011 del Servicio Andaluz de Salud (171), realizamos una comparación con la inclusión en los costes de: - control ecográfico del primer trimestre con evaluación del CRL y TN - marcadores bioquímicos (β-hCG y PAPP-A) - gestión de resultados del test combinado - evaluación ecográfica del segundo trimestre (sonograma genético modificado) - realización de técnica invasiva - cariotipo - terminación voluntaria de la gestación MATERIAL Y MÉTODO 97 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Anexo 4. Consentimiento informado del cribado de cromosomopatías. CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS Debe tener claro que: • La decisión de someterse a una de estas pruebas preliminares y/u otras de diagnóstico prenatal que se pudieran derivar de ellas, debe ser tomada por la pareja, y en ultimo caso por la gestante, de forma totalmente personal, voluntaria y libre, siendo nosotros meros informadores. • El resultado de estas pruebas analíticas y/o ecográficas, sólo informan sobre la mayor (por ejemplo 1 posibilidad de sdme. de De Down entre 200) o menor (por ejemplo 1 posibilidad entre 2.000) probabilidad de tener algunos de estos defectos. No dan seguridad, sino que simplemente nos pueden orientar sobre la mayor o menor conveniencia de someterse a otras pruebas de diagnóstico que sin ser seguras del todo, si que tienen una mayor fiabilidad como pueda ser la amniocentesis (de las cuales puede tener más información, si así lo desea). • Un resultado de baja probabilidad de cromosomopatía en la prueba nunca asegura que el feto no tenga problemas, y un resultado de alta probabilidad no significa que el feto tenga el defecto. • La confirmación (necesariamente por procedimiento invasivo como la amniocentesis) de una alteración fetal, como en el caso de una cromosomopatía como el S. de De Down, nos deja como únicas opciones el someterse a una interrupción voluntaria del embarazo (aborto) o seguir con la gestación sin mas. • Algunos de estos defectos pueden sospecharse y/o diagnosticarse por otros medios como puede ser una ecografía, aunque a veces ello pueda ocurrir fuera del plazo legal para la interrupción de la gestación. El que en las ecografías de la gestación no se observe nada anormal, nunca asegura que el feto no vaya a tener algún problema. • Cada pareja y cada gestante según su edad, antecedentes personales y antecedentes familiares tienen un riesgo propio de tener un feto con defecto, que en función de cada caso puede hacer más o menos indicadas estas pruebas. • Hay defectos fetales que no se detectan con estas pruebas, por lo que su normalidad no implica que el feto no pueda estar afecto de ciertas alteraciones anatómicas (como malformaciones cardíacas, de extremidades...), genéticas (como hemofilia...) o de otra índole. Habiendo sido informada, de las posibilidades y limitaciones de las pruebas, y teniendo ocasión de haber aclarado los aspectos que crea conveniente: Dña. . , o en su defecto su representante Don/Dña . Solicitud solicita le sea practicado el diagnóstico prenatal de cromosomopatías. …………..,a…., de ………………,de 20…. Fdo. gestante Fdo. d/dña Denegación No desea que le sea practicado el diagnóstico prenatal de cromosomopatías. …………..,a…., de ………………,de 20…. Fdo. gestante Fdo. D/Dña MATERIAL Y MÉTODO 98 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Anexo 5. Hoja informativa del cribado combinado del primer trimestre. CRIBADO DE CROMOSOMOPATÍAS. HOJA INFORMATIVA Se encuentra usted al inicio de su embarazo. Como ya sabe, existen algunas alteraciones congénitas debidas a defectos cromosómicos, en las que falta o sobra de forma parcial o total alguno de los cromosomas de sus células y esto puede conllevar un grave defecto físico y/o mental. Una de las más frecuentes es el síndrome de De Down, que se presenta con mayor frecuencia en mujeres mayores de 38 años. Sin embargo, dos de cada tres niños con síndrome de De Down nace de madres menores de 38 años, y, además, existen otras alteraciones de los cromosomas que no están tan íntimamente asociadas a la edad materna. Actualmente pueden realizarse pruebas no diagnósticas tan pronto como entre el segundo y tercer mes del embarazo (10-14 semanas) cuyo resultado nos orientará a pensar si existe o no una cromosomopatía, es decir, una alteración en los cromosomas de su hijo. El objetivo final es conocer la integridad genética de su hijo y, de no existir ésta, permitirle a usted acogerse a la Ley de la Interrupción Voluntaria del Embarazo. Estas pruebas no suponen ningún riesgo, y consisten en una extracción de sangre materna (entre las 9-11 semanas de gestación) y una ecografía (entre las 11-13 semanas de gestación). Los resultados de este cribado de cromosomopatías no son definitivos, sino puramente orientativos. Se ofrecen en forma de cifras, exponiéndosele a usted un índice de riesgo, un número, que puede ser mayor o menor al riesgo que, de forma natural se tiene por la edad materna, de tener un niño con una anomalía cromosómica. Un informe de un riesgo de 1/1352 para sdme. de De Down, quiere decir de cada 1352 partos en esa situación 1 tendría el niño afecto. Se considera que es positiva la prueba cuando el riesgo estimado en dicho análisis es igual o inferior a. 1 en 270 embarazos. En ese caso se le informará de la posibilidad de confirmar el diagnóstico mediante una segunda prueba (amniocentesis y/o biopsia corial), estas sí invasivas y con cierto riesgo para el embarazo. La decisión de realizar o no esta confirmación diagnóstica seguirá siendo de usted. Estas pruebas se realizan de forma voluntaria y siempre podrá usted rehusarlas. Teóricamente, existe aproximadamente un 5% de probabilidades de que, siendo la prueba positiva, el feto sea cromosómicamente normal. También hay aproximadamente un 10-30% de posibilidades de que, siendo la prueba negativa, el feto sea cromosómicamente anormal. Además hay aproximadamente un 05-1.5% de posibilidades de que el embarazo se interrumpa como consecuencia de la prueba definitiva (biopsia corial o amniocentesis). Además de otros riesgos asociados como son la inmunización Rh en casos de madres Rh negativas, la rotura o infección de la bolsa amniótica, etc. Se aconseja la realización de este estudio orientativo de cromosomopatías a todas las gestantes, incluidas aquellas de más de 38 años, por ser inocuo para la gestación y muy informativa. En caso de gestantes de 38 o más años esta prueba es más orientativa de la probabilidad de tener un niño con problemas cromosómicos que la única valoración de la edad materna. Así si es usted igual o mayor de 38 años puede optar libremente por realizarse el estudio de cribado de cromosomopatías o una prueba invasiva (biopsia corial o amniocentesis). Estos son, a grandes rasgos, los datos más importantes que debe usted conocer. Consulte con su matrona o médico cualquier duda respecto a esta información. MATERIAL Y MÉTODO 99 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Anexo 6. Hoja de recogida de datos del cribado combinado del primer trimestre (triplicado). MATERIAL Y MÉTODO 100 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN RESULTADOS 101 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN RESULTADOS RESULTADOS 102 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN RESULTADOS 103 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5. RESULTADOS 5.1 DATOS EPIDEMIOLÓGICOS PERINATALES El Área Sur de Sevilla comprende los municipios de: Alcalá de Guadaíra, Dos Hermanas, El Arahal, Lebrija, Los Palacios y Villafranca, Morón de la Frontera, El Viso del Alcor y Mairena del Alcor. Se compone de un total de 385.382 habitantes (datos del censo municipal del año 2.011), con un número de ingresos hospitalarios en embarazo, parto y puerperio superior a 5.000 pacientes y una media de 3.500 partos anuales. Hemos analizado los datos correspondientes a las gestantes con cribado de cromosomopatías realizados durante el periodo de tiempo comprendido entre Julio del año 2.005 y Diciembre del año 2.011. Durante este tiempo ha habido un total de 23.381 gestaciones con 23.657 neonatos. En la tabla 22 se exponen los datos globales referentes a las gestaciones acontecidas en este periodo de tiempo en nuestro centro hospitalario. Tabla 22. Resultados obstétricos en el Hospital Universitario de Valme entre Julio del 2.005 a Diciembre de 2.011. Número de Gestaciones 23.381 Número de Gestaciones Gemelares 549 (2,35%) Edad Media de las Gestantes 30,03 +/- 5,3(14-47) Edad Gestacional Media al Parto 38,97 +/-1,6 (24-42) Tasa de Parto Prematuro: a) <37 semanas b) <32 semanas) a) 7,1% b) 1,2% Tasa de Cesárea 19,8% Tasa de recién nacidos con peso ≤ 2.500g 7,4% Tasa de recién nacidos con peso ≤ 1.000g 0,34% Número de recién nacidos vivos 23.657 Número de recién nacidos muertos 91 Número de interrupción voluntaria del embarazo 177 RESULTADOS 104 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN De las 23.381 gestaciones ocurridas, 22.832 (97,65%) han sido gestaciones únicas y 549 (2,35%) han sido gestaciones múltiples. En cuanto a la vía de finalización del parto, el 55,6% se realizó de forma eutócica, el 24,6% fue vaginal operatorio y el porcentaje de cesáreas fue de 19,8%. La edad media de las gestantes ha sido de 30 años. Se ha observado un 16,8% de mujeres con edad igual o mayor de 35 años, un 5,4% mayor o igual a 38 años y un 1,8% de mujeres mayores de 40 años. La edad gestacional media al parto es de 38,97 semanas. El 85% de las gestaciones finalizan entre las 37 y 42 semanas, y el 15% antes de las 37 semanas (pretérmino). La estratificación de recién nacidos según la edad gestacional al parto es la siguiente: - Finalización <28 semanas: 0,4%. - Finalización entre 28 y 31+6 semanas: 0,8%. - Finalización entre 32 y 33+6 semanas: 1,5%. - Finalización entre 34 y 36+6 semanas: 12,3%. - Finalización a partir de semana 37: 85%. De los datos de los recién nacidos destacamos los siguientes: el 92,6% de los neonatos tenían un peso superior a los 2.500 gr y el 7,4% tenían un peso inferior o igual a dicha cifra. El 0,34% eran recién nacidos con muy bajo peso, es decir, por debajo de los 1.000grs. RESULTADOS 105 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5.2 PREVALENCIA DE DEFECTOS CONGÉNITOS. DETECCIÓN DE MALFORMACIONES ESTRUCTURALES Del total de 23.381 gestaciones, 545 (2,33%) presentaban algún tipo de defecto congénito (malformación estructural y/o cromosomopatía). Si tenemos en cuenta el número total de fetos (n= 23.925), la prevalencia es de 2,27% para el mismo número de casos. Hubo 177 casos de interrupciones voluntarias del embarazo (IVE) (78 por malformación estructural y 99 por cromosomopatías). El total de recién nacidos vivos fue de 23.657 y la prevalencia de defectos congénitos en este grupo es del 1,55% (368 casos). Se han contabilizado 110 casos de cromosomopatías, lo que supone el 20,18% de los defectos congénitos y su prevalencia es de 0,47%. La prevalencia de malformación estructural es de 1,86% (435 casos). Como ya hemos comentado, del número total de IVE durante este período (177), 78 han sido por malformación estructural, lo que supone un 44% de las mismas. La prevalencia de las malformaciones estructurales en el total de recién nacidos es de 1,50% (357 casos). Si tenemos en cuenta el número total de fetos (n: 23.925), la prevalencia es del 1,49% para el mismo número de casos. Durante este periodo, del total de 23.381 gestaciones, en el 0,27% de los casos no ha sido posible la realización de la ecografía morfológica; y en el 3,3% de las gestantes ha sido necesaria la repetición de la ecografía con posterioridad por no haber sido efectuado el estudio morfológico completo en la semana 20. El número de malformaciones estructurales que hemos diagnosticado prenatalmente, es decir, la sensibilidad de la ecografía para la detección de defectos congénitos es de 79,77%. En la tabla 23 vemos reflejada la tasa de diagnóstico o de casos RESULTADOS 112 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Gráfica 9. Medias de la PAPP-A. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 3T 2005 1T 2006 3T 2006 1T 2007 3T 2007 1T 2008 3T 2008 1T 2009 3T 2009 1T 2010 3T 2010 1T 2011 3T 2011 PAPP-A Gráfica 10. Medias de la fracción β-hCG. 68 70 72 74 76 78 80 82 84 3T 2005 4T 2005 1T 2006 2T 2006 3T 2006 4T 2006 1T 2007 2T 2007 3T 2007 4T 2007 1T 2008 2T 2008 3T 2008 B-hCG RESULTADOS 113 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Gráfica 11. Curva de regresión de las medianas de la fracción β-hCG. SEMANA REGRESION 5% MEDIANA 95% # MoM 8 85,83 30,39 83,20 198,10 660 1,03 9 75,40 30,76 77,80 191,40 1947 0,97 10 64,40 23,60 62,30 173,00 1814 1,03 11 52,85 20,38 53,80 145,15 778 0,98 12 40,73 16,04 40,50 133,80 323 1,01 13 28,06 14,20 32,60 83,58 45 0,86 RESULTADOS 114 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Gráfica 12. Curva de regresión de las medianas de la PAPP-A. SEMANA REGRESION 5% MEDIANA 95% # MoM 8 0,24 0,07 0,21 0,66 660 1,12 9 0,40 0,15 0,42 1,19 1947 0,94 10 0,71 0,24 0,69 1,92 1814 1,02 11 1,16 0,39 1,13 3,29 778 1,03 12 1,76 0,52 1,86 5,24 323 0,95 13 2,50 0,96 2,28 6,04 44 1,10 RESULTADOS 115 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Teniendo en cuenta sólo el valor del cribado bioquímico (fβ-hCG y PAPP-A) los resultados positivos del mismo para la trisomía 21 han tenido la siguiente distribución por trimestres (gráfica 13). Gráfica 13. Distribución por trimestres de los resultados positivos del cribado bioquímico para trisomía 21. 0 50 100 150 200 250 3T 2005 4T 2005 1T 2006 2T 2006 3T 2006 4T 2006 1T 2007 2T 2007 3T 2007 4T 2007 1T 2008 2T 2008 3T 2008 4T 2008 1T 2009 2T 2009 3T 2009 4T 2009 1T 2010 2T 2010 3T 2010 4T 2010 1T 2011 2T 2011 3T 2011 4T 2011 Riesgo Bioquímico RESULTADOS 116 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Combinando los datos ecográficos y bioquímicos, la distribución de los resultados positivos para trisomía 21 por trimestres del período de estudio se refleja en la gráfica 14. Gráfica 14. Distribución por trimestres de los resultados positivos de la combinación de los datos ecográficos con los bioquímicos para la trisomía 21 (%). 0 2 4 6 8 10 12 3T 2005 4T 2005 1T 2006 2T 2006 3T 2006 4T 2006 1T 2007 2T 2007 3T 2007 4T 2007 1T 2008 2T 2008 3T 2008 4T 2008 1T 2009 2T 2009 3T 2009 4T 2009 1T 2010 2T 2010 3T 2010 4T 2010 1T 2011 2T 2011 3T 2011 4T 2011 BQ+Eco T21 Para la trisomía 18, los resultados positivos combinando datos ecográficos y bioquímicos tienen la distribución por trimestres que se representa en la gráfica 15. Gráfica 15. Distribución por trimestres de los resultados positivos de la combinación de los datos ecográficos con los bioquímicos para la trisomía 18 (%). 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 3T 2005 1T 2006 3T 2006 1T 2007 3T 2007 1T 2008 3T 2008 1T 2009 3T 2009 1T 2010 3T 2010 1T 2011 3T 2011 BQ+Eco T18 RESULTADOS 117 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Durante el periodo de estudio se han observado 110 cromosomopatías de las cuales se han diagnosticado prenatalmente con el test combinado o con el doble test 79 casos. En la tabla 27 y 28 se expone de forma resumida y ampliada los datos del cribado de los casos de trisomía 21. En la tabla 29 y 30 se expone de forma resumida y ampliada los datos del cribado de las cromosomopatías diferentes a la trisomía 21. En la tabla 31 y 32 se presentan de forma resumida los casos de trisomía 21 diagnosticados y no diagnosticados por el cribado de cromosomopatías (TC y DT). En la tabla 33 y 34 se presentan de forma resumida los casos cromosomopatías diferentes a la trisomía 21 diagnosticados y no diagnosticados por el cribado de cromosomopatías (TC y DT). El test combinado para trisomía 21, ha obtenido una sensibilidad del 78,3% (54/69) para la trisomía 21 y del 73% (79/108), para todas las cromosomopatías. Si se incluyen 2 casos de cromosomopatías (T-21) que se dieron en gestantes que no desearon cribado, la tasa de diagnóstico para T-21 es del 76% (54/71) y para todas las cromosomopatías del 72% (79/110). En la gráfica 16 se resumen las tasas de diagnóstico del test combinado, para trisomía 21 y cromosomopatías en general. Grafica 16. Resumen de las tasas de diagnóstico de TC para trisomía 21 y cromosomopatías en general. S1: Sensibilidad del TC para T-21. S2: Sensibilidad del TC para todas las cromosomopatías. 0,68 0,7 0,72 0,74 0,76 0,78 S1 S2 Incluye No deseo cribado Excluye No deseo de cribado RESULTADOS 118 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN La tasa media de falsos positivos del test combinado en el periodo de estudio es de un 3,9% (779/19.965). Desde Julio de 2.005 hasta Diciembre del 2.005 la TFP media fue del 8,83%, para pasar durante el 2.006 a un 2,76%, en 2.007 a un 4,29%, en el 2.008 a un 4,76 % y en los años 2.009 y 2.010 la tasa de falsos positivos es de un 3,70% y 3,25% respectivamente (gráfica 17). Gráfica 17. Evolución de las medias anuales de Tasa de F+ del test combinado. 8,83 2,76 4,29 4,76 3,7 3,25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2005 2006 2007 2008 2009 2010 RESULTADOS 119 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN En cuanto al doble test, durante el período de estudio la media de los cribados de este tipo realizados es de 5,72% (1.285 casos). En aquellas gestantes en las que se ha aplicado el DT, se han observado 4 casos de cromosomopatía, de los cuales solo se ha diagnosticado por este método de cribado 1 caso. El DT ha presentado para trisomía 21 una sensibilidad del 33,3% y para todas las cromosomopatías de 25%. La tasa de falsos positivos para el DT ha sido del 14,6% (188) y ha seguido la evolución que se muestra en la gráfica 18. Gráfica 18. Evolución de la tasa (%) de FP del doble test por trimestres. 0 5 10 15 20 25 TASA FP DT 23,1 11,2 14,7 15,1 14,1 13,5 2005 2006 2007 2008 2009 2010 RESULTADOS 120 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 27. Casos de Trisomía 21. Resumida. NºID Edad (años) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Riesgo Doble Test (1:) Evolución Observación EG*. Diagnóstico ecográfico 1 41 3,5 50 IVE* 2 38 1,0 131 IVE CIV* 16 3 33 1,1 50 IVE 4 32 1,2 142 IVE Ventriculomegalia 16 5 39 2,6 113 IVE 6 27 4,4 50 IVE Prune Belly 15 7 19 2,4 214 IVE Hidrops fetal 15 8 42 1,5 362 IVE Canal AV* 19 9 37 3,1 50 IVE 10 33 1,9 109 IVE Ventriculomegalia 16 11 33 3,3 50 IVE 12 39 6,0 50 IVE Canal AV+Higroma quístico 13 13 19 3,0 50 IVE 14 35 1,6 50 IVE 15 43 2,6 50 IVE 16 17 3,5 50 IVE 17 41 2,0 50 IVE Canal AV 16 18 37 0,8 2405 IVE CIV+ventriculomegalia cerebral 20 19 30 1,3 347 IVE Canal AV 19 20 35 3,2 50 IVE 21 35 1,1 50 IVE 22 36 2,2 50 IVE CIV amplia+edema generalizado 15 23 36 2,7 50 IVE 24 32 0,8 2001 IVE Canal AV+ dilatacion pielocalicial bilateral 21 25 29 168 IVE 26 42 3,2 50 IVE Cardiopatía compleja (DT+/-Truncus)* 16 27 35 2,6 50 IVE Leve edema craneal+ FOCI en VD y VI* 15 28 33 4,7 50 IVE 29 36 2,3 50 IVE 30 31 1,7 252 IVE 31 34 1,0 1304 IVE CIV 20 32 37 1,8 50 IVE 33 44 1,9 50 IVE 34 39 1,8 52 IVE 35 34 4,1 50 IVE 36 24 3,5 1642 Normal a los 6 meses Canal AV + VIH* 18 RESULTADOS 121 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 37 38 1,8 50 IVE 38 40 1,5 50 IVE 39 36 1,5 55 IVE 40 37 1,4 50 IVE TGV* + hipoplasia pulmonar 20 41 32 6,0 50 IVE 42 40 1,3 50 IVE 43 31 1,4 522 Normal a los 6 meses 44 34 1,3 788 Normal a los 6 meses 45 29 1,4 875 Normal a los 6 meses Pies Zambos+CIA* 46 17 1,6 50 IVE 47 33 0,8 222 IVE 48 38 1,2 60 Normal a los 6 meses Coartación Aórtica 20 49 30 6,0 50 IVE 50 30 2,3 50 IVE 51 37 2,1 50 IVE 52 41 1,5 50 IVE Canal AV + malposición de pies 16 53 28 1,3 984 IVE Arco Aórtico derecho 20 54 38 3,1 50 IVE 55 42 3,5 50 IVE Canal AV 18 56 33 2,3 191 IVE Canal AV 16 57 36 6,0 50 IVE 58 34 4,5 50 IVE 59 37 1,28 50 IVE 60 34 1,6 80 IVE 61 41 2,0 50 IVE 62 33 1,9 95 IVE 63 33 0,8 389 IVE Cardiopatía Compleja 64 35 1,4 447 Normal a los 6 meses 18 65 36 1353 Normal a los 6 meses 66 35 2,4 679 Normal a los 6 meses 67 45 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 68 32 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 69 21 1048 Normal a los 6 meses RESULTADOS 128 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 30. Casos de otras cromosomopatías diferentes a la trisomía 21. Ampliada. NºID Edad (años) Riesgo Edad (1:) f βhCG * PAPP- A Riesgo Bioquími co (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Cariotipo Evolu ción Observación 1 39 75 0,33 0,74 1493 43 2,6 114 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE* Truncus + CIV* 2 33 309 0,29 0,50 3282 47 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops fetal severo 3 34 292 0,12 0,23 292 41 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Onfalocele + edema generalizado 4 33 334 0,19 0,42 2185 71 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 5 31 451 0,32 0,13 287 39.8 0,7 1870 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Cardiopatía + malf SNC* 6 36 50 1,98 0,42 50 52 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 7 32 361 0,36 0,32 940 45 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 8 30 541 0,19 0,70 10000 62 2,4 10000 (T21) 316 (T18) 47,XY,+18 IVE Cardiopatía + . DWalker + Quiste- Onfalocele 9 33 304 0,61 0,74 2759 63 4,6 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 10 35 219 0,14 0,08 139 56.6 5,7 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 11 33 311 0,97 1,08 2439 48/52 1,2/1,3 4985/4368 (T21) 10000/10000 (T18) 47,XX,+18 Nace y muere al mes. Gemela r DWalker + cardiopatía 12 40 61 0,11 0,08 50 44 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Holoprosencefalia 13 38 99 0,28 0,29 210 58 1,5 1007 (T21) 98 (T18) 47,XX,+18 IVE Fallot + DWalker + Pies en mecedora 14 40 66 0,07 0,15 50 61 1,4 261 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Malposicion de manos-pies, c.compleja* 15 45 15 0,15 0,17 50 53 1,4 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 16 32 427 0,13 0,13 272 55 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops+ onfalocele 17 24 1108 4,38 318 47,XY,+13 IVE Defecto cierre facial + VIH +D.Walker 18 43 27 0,19 1,12 542 46 0,7 542 (T21) 585 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope, holoprosencefalia,C. Compleja 19 36 183 0,52 1,31 3664 69 0,9 3664 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino* bilateral + hendidura palatina + C.compleja (DSVD*+CIV+Hipo p.cavs izqdas*) 20 32 441 1,39 0,81 815 59 1,4 3973 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino + Ventriculomegalia+ CIV RESULTADOS 129 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 21 34 285 0,45 0,39 50 62 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 22 25 920 0,39 0,42 50 72 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 23 38 108 0,3 0,6 108 49 1,3 2155 (T21) 2760 (T18) 47,XY,+13 IVE Asimetrias Cavidades Cardiacas 24 21 1057 0,95 0,24 151 46 1,1 1012 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE Holoprosencefalia, l.leporino, aniria, cardiopatia compleja 25 38 111 0,40 0,79 2226 45 1,9 860 (T21) 544 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope + Doble SVD 26 29 563 3,04 0,35 50 45 0,7 123 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE CIV 27 39 89 3,81 0,79 50 73 2,0 50 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 28 34 293 6,79 0,68 50 57 1,0 153 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 29 29 581 0,99 0,90 2917 57 1,0 10000 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops + hipoplasia cavs izqdas y canal AV* amplio 30 28 693 5,83 1,27 208 58 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 31 21 923 2,38 3,2 2519 55 1,8 4669 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops acortamiento de miembros 32 28 688 0,9 0,7 2964 48 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0/46,XY IVE Hidrops canal av, hypoplasia VI* 33 28 656 0,11 0,54 8651 57 5,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0,t(13:14) IVE Hipoplasia VD y holoprosencefalia 34 21 1044 2,91 0,37 52 55 6,0 52 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE 35 33 333 1,26 1,30 2095 51 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 36 30 476 1,54 0,90 855 70 8,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal severo 37 30 510 1,09 0,60 794 57 1,3 4354 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: C.compleja, malpos.miembros 38 28 731 0,08 0,09 466 47 1,0 2294 (T21) 50 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: Hipoplasia torax, CIV, cardiomegalia, polisindactilia manos y pies, riñones hiperecogénicos 39 36 162 0,49 1,05 3234 57 1,7 3234 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Lesión de macizo facial *fβ-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria del embarazo; CIV: comunicación interventricular; SNC: sistema nervioso central; C. compleja: cardiopatía compleja; L. leporino: labio leporino; DSVD: doble salida del ventrículo derecho; Hipop.cavs.izqdas: hipoplasia de cavidades izquierdas; Canal AV: canal aurículo-ventricular; VI: ventrículo izquierdo. RESULTADOS 130 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 31. Casos de Trisomía 21 diagnosticados con el Test Combinado o el Doble Test. NºID Edad (años) TN (mm) Riesgo del Test Combinado (1:) Riesgo del Doble test (1:) Evolución Observación EG*. Diagnóstico ecográfico 1 41 3,5 50 IVE* 2 38 1,0 131 IVE CIV* 16 3 33 1,1 50 IVE 4 32 1,2 142 IVE Ventriculomegalia 16 5 39 2,6 113 IVE 6 27 4,4 50 IVE Prune Belly 15 7 19 2,4 214 IVE Hidrops fetal 15 9 37 3,1 50 IVE 10 33 1,9 109 IVE Ventriculomegalia 16 11 33 3,3 50 IVE 12 39 6,0 50 IVE Canal AV*+Higroma quístico 13 13 19 3,0 50 IVE 14 35 1,6 50 IVE 15 43 2,6 50 IVE 16 17 3,5 50 IVE 17 41 2,0 50 IVE Canal AV 16 20 35 3,2 50 IVE 21 35 1,1 50 IVE 22 36 2,2 50 IVE CIV amplia+edema generalizado 15 23 36 2,7 50 IVE 25 29 168 IVE 26 42 3,2 50 IVE Cardiopatía compleja (DT+/-Truncus)* 16 27 35 2,6 50 IVE Leve edema craneal+ FOCI en VD y VI* 15 28 33 4,7 50 IVE 29 36 2,3 50 IVE 30 31 1,7 252 IVE 32 37 1,8 50 IVE 33 44 1,9 50 IVE 34 39 1,8 52 IVE 35 34 4,1 50 IVE 37 38 1,8 50 IVE 38 40 1,5 50 IVE 39 36 1,5 55 IVE 40 37 1,4 50 IVE TGV* + hipoplasia pulmonar 20 41 32 6,0 50 IVE RESULTADOS 131 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 42 40 1,3 50 IVE 46 17 1,6 50 IVE 47 33 0,8 222 IVE 48 38 1,2 60 Normal a los 6 meses Coartación Aórtica 20 49 30 6,0 50 IVE 50 30 2,3 50 IVE 51 37 2,1 50 IVE 52 41 1,5 50 IVE Canal AV + malposición de pies 16 54 38 3,1 50 IVE 55 42 3,5 50 IVE Canal AV 18 56 33 2,3 191 IVE Canal AV 16 57 36 6,0 50 IVE 58 34 4,5 50 IVE 59 37 1,2 50 IVE 60 34 1,6 80 IVE 61 41 2,0 50 IVE 62 33 1,9 95 IVE 70 33 5,0 50 IVE Higroma quístico, hidrops 16 71 15 4,0 54 IVE Ventriculomegalia + Pie en sandalia 20 *EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; CIV: comunicación interventricular; Canal AV: canal aurículo-ventricular; DT+/-truncus: doble tracto de salida o truncus; FOCI: foco hiperecogénico intracardíaco; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo; TGV: transposición de los grandes vasos. RESULTADOS 132 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 32. Casos de Trisomía 21 no diagnosticados con el Test Combinado o el Doble Test. Se incluyen los casos de gestantes con Trisomía 21 que revocaron el cribado de cromosomopatías. NºID Edad (años) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) RiesgoDoble test (1:) Evolución Observación EG*. Diagnóstico ecográfico 8 42 1,5 362 IVE* Canal AV* 19 18 37 0,8 2405 IVE CIV*+ventriculomegalia cerebral 20 19 30 1,3 347 IVE Canal AV 19 24 32 0,8 2001 IVE Canal AV+ dilatacion pielocalicial bilateral 21 31 34 1,0 1304 IVE CIV 20 36 24 3,5 1642 Normal a los 6 meses Canal AV + VIH* 18 43 31 1,4 522 Normal a los 6 meses 44 34 1,3 788 Normal a los 6 meses 45 29 1,4 875 Normal a los 6 meses Pies Zambos+CIA* 53 28 1,3 984 IVE Arco aórtico derecho 20 63 33 0,8 389 IVE Cardiopatía Compleja 64 35 1,4 447 Normal a los 6 meses 18 65 36 1353 Normal a los 6 meses 66 35 2,4 679 Normal a los 6 meses 67 45 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 68 32 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 69 21 1048 Normal a los 6 meses *EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; Canal AV; canal aurículo-ventricular; CIV: comunicación interventricular; VIH: ventrículo izquierdo hipoplásico; CIA: comunicación interauricular. RESULTADOS 133 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 33. Casos de otras cromosomopatías diferentes a la Trisomía 21 diagnosticados con el Test Combinado o el Doble Test. NºID Edad (años) CRL TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Riesgo Doble test (1:) Tipo de Cromosomopat ía Evolución Observación EG* diagnóstico ecográfico 1 39 43 2,6 114 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE* Truncus + CIV* 16 2 33 47 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops fetal severo 14 3 34 41 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Onfalocele + edema generalizado 14 4 33 71 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 14 5 31 39.8 0,7 1870 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Cardiopatía + malf SNC* 15 6 36 52 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 7 32 45 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 9 33 63 4,6 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 10 35 56.6 5,7 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 14 12 40 44 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Holoprosencefalia 16 13 38 58 1,5 1007 (T21) 98 (T18) 47,XX,+18 IVE Fallot + DWalker+ Pies en mecedora 16 14 40 61 1,4 261 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Malposición de manos-pies, c.compleja* 16 15 45 53 1,4 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 16 32 55 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops + onfalocele 18 21 34 62 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 22 25 72 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 26 29 45 0,7 123 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE CIV 16 27 39 73 2,0 50 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 28 34 57 1,0 153 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 30 28 58 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 32 28 48 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0/46,XY IVE Hidrops canal AV*, hipoplasia VI 16 33 28 57 5,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0,t(13:14) IVE Hipoplasia VD* y holoprosencefalia 18 34 21 55 6,0 52 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE 35 33 51 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 16 36 30 70 8,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal severo 14 *EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria del embarazo; CIV: comunicación interventricular; SNC: sistema nervioso central; C. compleja: cardiopatía compleja; Canal AV: canal aurículo-ventricular; VD: ventrículo derecho. RESULTADOS 134 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 34. Casos de otras cromosomopatías diferentes a la Trisomía 21 no diagnosticados con el Test Combinado o el Doble Test. Se incluyen los casos de gestantes con Trisomía 21 que revocaron el cribado de cromosomopatías. NºID Edad (años) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Riesgo Doble test (1:) Tipo de Cromosomopat ía Evolución Observación EG* diagnóstico ecográfico 8 30 62 2,4 10000 (T21) 318 (T18) 47,XY,+18 IVE* Cardiopatía + S. Dandy Walker +Quiste-Onfalocele 15 11 33 48/52 1,2/1,3 4985/4368 (T21) 10000/10000 (T18) 47,XX,+18 Muere al mes. Gemelar. FIV-ICSI D-Walker cardiopatia 16 17 24 318 47,XY,+13 IVE Defecto cierre facial + VIH + D.Walker 19 18 43 46 0,7 542 (T21) 585 (T18) 47,XY,+13 IVE Cíclope, Holoprosencefalia, C.Compleja* 18 19 36 69 0,9 3664 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino* bilateral + hendidura palatina + C.compleja (DSVD*+CIV+Hipop. cavs izqdas*) 19 20 32 59 1,4 3973 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.Leporino + Ventriculomegalia + CIV 18 23 38 49 1,3 2155 (T21) 2760 (T18) 47,XY,+13 IVE Asimetrías Cavidades Cardiacas 20 24 21 46 1,1 1012 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE Holoprosencefalia, L.leporino, aniria, cardiopatia compleja 18 25 38 45 1,9 860 (T21) 544 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope, DSVD 16 29 29 57 1,0 10000 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops + hipoplasia cavs izqdas y canal AV amplio 16 31 21 55 1,8 4669 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops acortamiento de miembros 15 37 30 57 1,3 4354 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Polimalforado: C.Compleja, malposición de miembros 18 38 28 47 1,0 2294 (T21) 50 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: Hipoplasia torax, CIV, cardiomegalia, polisindactilia manos y pies, riñones hiperecogénicos 18 39 36 57 1,7 3234 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Lesion de macizo facial 20 *EG: edad gestaciona; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; C. compleja: cardiopatía compleja; L. leporino: labio leporino; DSVD: doble salida del ventrículo derecho; Hipop.cavs.izqdas: hipoplasia de cavidades izquierdas. RESULTADOS 135 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5.4 CRIBADO DE CROMOSOMOPATIAS EN FORMA SECUENCIAL. PRIMER PASO: TEST COMBINADO O DOBLE TEST. SEGUNDO PASO: SONOGRAMA GENÉTICO MODIFICADO En la tabla 35 se exponen el número de gestantes y casos de cromosomopatías a las que se les realiza como segundo paso del cribado de cromosomopatías un sonograma genético modificado. Tabla 35. Evaluación del sonograma genético modificado en la población de estudio. No deseo de cribado de cromosomopatías Doble Test Test combinado Cribado de cromosomopatías no ofertado Nº de casos a los que se le realiza SGM* 1.216 1.278 19.857 908 Nº de cromosomopatías 2 3 25 0 Nº de casos SGM positivo 1 3 138 2 Nº casos de cromosomopatías con SGM positivo 0 1 21 0 *SGM: sonograma genético modificado. En la tabla 36 y 37 presentamos los resultados del sonograma genético modificado en el grupo de T-21 y otras cromosomopatías que no han sido diagnosticadas con el TC y con el DT . El cribado secuencial para trisomía 21, ha obtenido una sensibilidad del 89,8% (62/69) para la trisomía 21 y del 93,5% (101/108), para todas las cromosomopatías. Si se incluyen 2 casos de cromosomopatías (T-21) que se presentaron en gestantes que no desearon cribado, la tasa de diagnóstico para T-21 es del 87,3% (62/71) y para todas las cromosomopatías del 91,8% (101/110). La tasa de falsos positivos del modelo secuencial es de un 4,6% (1.086/23.381). En la tabla 38 se exponen los motivos del Sonograma Genético Modificado indicativo de la realización de una técnica invasiva (caso positivo). RESULTADOS 136 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 36. Casos diagnosticados y no diagnosticados de Trisomía 21 con el Sonograma Genético Modificado. Se incluyen los casos de gestantes con Trisomía 21 que revocaron el cribado de cromosomopatías. NºID Edad (años) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Riesgo Doble test (1:) Evolución Observación EG*. Diagnóstico ecográfico Casos diagnosticados con el Sonograma Genético Modificado 8 42 1,5 362 IVE* Canal AV* 19 18 37 0,8 2405 IVE CIV*+ventriculomegalia cerebral 20 19 30 1,3 347 IVE Canal AV 19 24 32 0,8 2001 IVE Canal AV+ dilatacion pielocalicial bilateral 21 31 34 1,0 1304 IVE CIV 20 36 24 3,5 1642 Normal a los 6 meses Canal AV + VIH* 18 53 28 1,3 984 IVE Arco aórtico derecho 20 63 33 0,8 389 IVE Cardiopatía Compleja Casos no diagnosticados con el Sonograma Genético Modificado 43 31 1,4 522 Normal a los 6 meses 44 34 1,3 788 Normal a los 6 meses 45 29 1,4 875 Normal a los 6 meses Pies Zambos+CIA* 64 35 1,4 447 Normal a los 6 meses 18 65 36 1353 Normal a los 6 meses 66 35 2,4 679 Normal a los 6 meses 67 45 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 68 32 Normal a los 6 meses Revoca Cribado de Cromosomopatías 69 21 1048 Normal a los 6 meses *EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; Canal AV: canal aurículo-ventricular; CIV: comunicación interventricular; VIH: ventrículo izquierdo hipoplásico; CIA: comunicación interauricular. RESULTADOS 137 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 37. Casos diagnosticados con el sonograma genético modificado de otras cromosomopatía diferente a la trisomía 21. NºID Edad (años) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Riesgo Doble Test (1:) Tipo de Cromosomopatía Evolución Observación EG* diagnóstico ecográfico Casos diagnosticados con el Sonograma Genético Modificado 8 30 62 2,4 10000 (T21) 318 (T18) 47,XY,+18 IVE* Cardiopatía + S.Dandy Walker + Quiste- Onfalocele 15 11 33 48/52 1,2/1,3 4985/4368 (T21) 10000/10000 (T18) 47,XX,+18 Muere al mes. Gemelar. D-Walker + cardiopatia 16 17 24 318 47,XY,+13 IVE Defecto cierre facial + VIH*+D.Walker 19 18 43 46 0,7 542 (T21) 585 (T18) 47,XY,+13 IVE Cíclope, Holoprosencefalia, C.Compleja* 18 19 36 69 0,9 3664 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino* bilateral + hendidura palatina + C.compleja (DSVD*+CIV+ Hipop.cavs izqdas*) 19 20 32 59 1,4 3973 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.Leporino + Ventriculomegalia + CIV 18 23 38 49 1,3 2155 (T21) 2760 (T18) 47,XY,+13 IVE Asimetrías Cavidades Cardiacas 20 24 21 46 1,1 1012 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE Holoprosencefalia, L.leporino, aniria, cardiopatia compleja 18 25 38 45 1,9 860 (T21) 544 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope, DSVD 16 29 29 57 1,0 10000 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops + hipoplasia cavs izqdas y canal AV amplio 16 31 21 55 1,8 4669 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops acortamiento de miembros 15 37 30 57 1,3 4354 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Polimalforado: C.Compleja, malposición de miembros 18 38 28 47 1,0 2294 (T21) 50 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: Hipoplasia torax, CIV, cardiomegalia, polisindactilia manos y pies, riñones hiperecogénicos 18 39 36 57 1,7 3234 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Lesion de macizo facial 20 *EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; VIH: ventrículo izquierdo hipoplásico; C. compleja: cardiopatía compleja; L. leporino: labio leporino; DSVD: doble salida de ventrículo derecho; Hipop.cavs.izqdas: hipoplasia de cavidades izquierdas. RESULTADOS 144 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 43. Casos de T-21 no diagnosticados con el modelo contingente A. NºID Edad (años) Riesgo Edad (1:) fβhCG* (MoM) PAPP- A (MoM) Riesgo Bioquí mico (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo test Combinado (1:) Cariotipo Evolución Observación EG*. Diagnóstico ecográfico 18 37 136 1,69 1,41 489 45 0,8 2405 47,XY,+21 IVE* CIV*+ ventriculomegal ia cerebral 20 24 32 387 1,29 0,55 332 65 0,8 2001 47,XX,+21 IVE Canal AV*+ dilatacion pielocalicial bilateral 21 31 34 255 0,39 0,23 204 59 1,0 1304 47,XX,+21 IVE CIV 20 43 31 491 0,95 0,35 237 39 1,4 522 47,XX,+21 Normal a los 6 meses 44 34 265 1,02 0,38 134 55 1,3 788 47,XY,+21 Normal a los 6 meses 45 29 616 1,38 0,36 144 60 1,4 875 47,XX,+21 Normal a los 6 meses Pies Zambos + CIA* 53 28 753 7,89 1,11 174 62 1,3 984 47,XX,+21 IVE Arco aórtico derecho 20 66 35 223 0,45 0,38 638 67 2,4 679 47,XX,+21 Normal a los 6 meses 36 24 959 1,18 3,74 10000 72 3,5 1642 47,XX,+21 Normal a los 6 meses Canal AV + VIH* 18 *fβ-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; EG:edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; CIV: comunicación interventricular; Canal AV: canal aurículo-ventricular; CIA: comunicación interauricular. RESULTADOS 145 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 44. Casos de cromosomopatías diferentes de T-21 diagnosticados con el modelo contingente A. NºID Edad (años) Riesgo Edad (1:) fβhCG* PAPP-A Riesgo Bioquímico (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Cariotipo Evolución Observación EG* Casos diagnosticados con el primer paso del modelo contingente A. Cribado bioquímico del primer trimestre 6 36 50 1,98 0,42 50 52 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE* 12 40 61 0,11 0,08 50 44 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Holoprosencefalia 16 14 40 66 0,07 0,15 50 61 1,4 261 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Malposicion de manos-pies, c.compleja* 16 15 45 15 0,15 0,17 50 53 1,4 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 21 34 285 0,45 0,39 50 62 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 22 25 920 0,39 0,42 50 72 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 26 29 563 3,04 0,35 50 45 0,7 123 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE CIV* 16 27 39 89 3,81 0,79 50 73 2,0 50 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 28 34 293 6,79 0,68 50 57 1,0 153 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 34 21 1044 2,91 0,37 52 55 6,0 52 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Casos Diagnosticados con el segundo paso del modelo contingente A. Medición de la TN. 3 34 292 0,12 0,23 292 41 5,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Onfalocele+edema generalizado 14 5 31 451 0,32 0,13 287 39.8 0,7 1870 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Cardiopatía + malf SNC* 15 7 32 361 0,36 0,32 940 45 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 10 35 219 0,14 0,08 139 56.6 5,7 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 14 13 38 99 0,28 0,29 210 58 1,5 1007 (T21) 98 (T18) 47,XX,+18 IVE Fallot + DWalker+ Pies en mecedora 16 16 32 427 0,13 0,13 272 55 4,5 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops+onfalocele 18 30 28 693 5,83 1,27 208 58 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 36 30 476 1,54 0,90 855 70 8,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal severo 14 38 28 731 0,08 0,09 466 47 1,0 2294 (T21) 50 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: Hipoplasia torax, CIV, cardiomegalia, polisindactilia manos y pies, riñones hiperecogénicos 18 *fβ-hCG: fracción beta de la gonadotropina coriónica humana; EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria del embarzazo; C. compleja: cardiopatía compleja; CIV: comunicación interventricular; SNC: sistema nervioso central. RESULTADOS 146 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 45. Casos de cromosomopatías diferentes de T-21 no diagnosticados con el modelo contingente A. Nº ID Edad (años) Riesgo Edad (1:) fβhCG* PAPP-A Riesgo Bioquímico (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Test Combinado (1:) Cariotipo Evolución Observación EG.* 18 43 27 0,19 1,12 542 46 0,7 542 (T21) 585 (T18) 47,XY,+13 IVE* Ciclope,holoprosenc efalia, C.Compleja* 18 20 32 441 1,39 0,81 815 59 1,4 3973 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino*+ Ventriculomegalia + CIV* 18 23 38 108 0,3 0,6 108 49 1,3 2155 (T21) 2760 (T18) 47,XY,+13 IVE Asimetrias Cavidades Cardiacas 20 24 21 1057 0,95 0,24 151 46 1,1 1012 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE Holoprosencefalia,ll eporino,aniria,cardio patia compleja 18 37 30 510 1,09 0,60 794 57 1,3 4354 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Polimalf: C.compleja, malpos.miembros 18 1 39 75 0,33 0,74 1493 43 2,6 114 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Truncus + CIV 16 2 33 309 0,29 0,50 3282 47 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops fetal severo 14 4 33 334 0,19 0,42 2185 71 6,0 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 14 8 30 541 0,19 0,70 10000 62 2,4 10000 (T21) 316 (T18) 47,XY,+18 IVE Cardiopatía + S. Dandy Walker + Quiste-Onfalocele 15 9 33 304 0,61 0,74 2759 63 4,6 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 19 36 183 0,52 1,31 3664 69 0,9 3664 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino bilateral + hendidura palatina + C.compleja (DSVD*+CIV+Hipo p.cavs izqdas*) 19 25 38 111 0,40 0,79 2226 45 1,9 860 (T21) 544 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope + DSVD 16 29 29 581 0,99 0,90 2917 57 1,0 10000 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops + hipoplasia cavs izqdas y canal AV* amplio 16 31 21 923 2,38 3,2 2519 55 1,8 4669 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops acortamiento de miembros 15 32 28 688 0,9 0,7 2964 48 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0/46,XY IVE Hidrops canal AV, hipoplasia VI* 16 33 28 656 0,11 0,54 8651 57 5,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0,t(13:1 4) IVE Hipoplasia VD* y holoprosencefalia 18 35 33 333 1,26 1,30 2095 51 6,0 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 16 39 36 162 0,49 1,05 3234 57 1,7 3234 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Lesion de macizo facial 20 *fβ-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; EG: edad gestacional; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; C. compleja: cardiopatía compleja; L.leporino: labio leporino; CIV: comunicación interventricular; DSVD: doble salida de ventrículo derecho; hipop.cavs.izqdas: hipoplasia de cavidades izquierdas; Canal AV: canal aurículo-ventrícular; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. RESULTADOS 147 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5.5.3 CRIBADO DE CROMOSOMOPATIAS EN FORMA CONTINGENTE “B”. PRIMER PASO: EVALUACIÓN ECOGRÁFICA DEL PRIMER TRIMESTRE (TN). SEGUNDO PASO: TEST BIOQUÍMICO DEL PRIMER TRIMESTRE En la tabla 47 se realiza una descripción de la distribución de los 19.440 casos evaluados según el modelo contingente B (cribado del primer trimestre ecográfico (translucencia nucal) asociado en forma contingente al test bioquímico de primer trimestre (fβ-hCG, PAPP-A)). Tabla 47. Distribución en grupo de riesgo de los 19.440 casos según el modelo contingente B. Número (%) T-21 Otras Cromosomopatias Grupo de alto riesgo (>1/100) 350 (1,8%) 28 (42,4%) 20 (54%) Grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) 5.424(27,9%) 23 (34,8%) 8 (21,6%) Grupo de bajo riesgo (< 1.000) 13.666(70,3%) 15 (22,7%) 9 (24,3%) Total 19.440(100%) 66 (%) 37 (100%) En las tablas 48 y 49 se realiza una descripción de los casos diagnosticados y no diagnosticados, de T-21 y de otras cromosomopatías diferentes a la T-21, con el modelo contingente B. El modelo contingente B presenta una sensibilidad para la T-21 del 71,21%(47/66) y para el total de cromosomopatías del 67,96%(70/103). La tasa de falsos positivos del modelo contingente B es de un 3,1% (615/19.440) (tabla 50). Tabla 50. Casos de Falsos positivos y verdaderos positivos del modelo contingente A. Verdadero + Falsos + Grupo de alto riesgo (>1/100) 48 302 Grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) 22 313 Total 70/19.440 (0,36%) 615/19.440 (3,1%) RESULTADOS 148 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 48. Casos de T-21 diagnosticados y no diagnosticados con el modelo contingente B. Nº ID Edad (años) Riesgo Edad (1:) fβhCG* (MoM) PAPP- A (MoM) Riesgo Bioquímico (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Ecográfico (1:) Riesgo test Combinado (1:) Cariotipo Evolución Observación Casos diagnosticados con el primer paso del modelo contingente B. Medición de la TN. 1 41 48 4,39 0,41 50 55 3,5 50 50 47,XX,+21 IVE* 5 39 75 0,24 0,38 380 56 2,6 50 113 47,XY,+21 IVE 6 27 679 1,06 0,30 168 62 4,4 50 50 47,XY,+21 IVE Prune Belly 9 37 143 2,02 0,57 50 69 3,1 50 50 47,XX,+21 IVE 11 33 376 1,21 0,36 115 59 3,3 50 50 47,XX,+21 IVE 12 39 86 1,43 1,12 295 67 6,0 50 50 47,XX,+21 IVE Canal AV*+Higroma quístico 13 19 1010 1,60 0,25 55 60 3,0 100 50 47,XY,+21 IVE 15 43 25 2,01 0,31 50 63 2,6 50 50 47,XY,+21 IVE 16 17 961 2,64 0,25 50 54 3,5 50 50 47,XY,+21 IVE 17 41 47 1,78 0,20 50 58 2,0 66 50 47,XX,+21 IVE Canal AV 20 35 240 4,80 0,25 50 62 3,2 50 50 47,XY,+21 IVE 22 36 176 1,28 0,35 50 47 2,2 50 50 47,XY,+21 IVE CIV* amplia+edema generalizado 26 42 35 2,48 1,31 50 61 3,2 50 50 47,XX,+21 IVE Cardiopatía compleja (DT+/- Truncus)* 27 35 226 0,8 0,22 50 59 2,6 64 50 47,XY,+21 IVE Leve edema craneal+ FOCI en VD y VI* 28 33 341 1,05 0,71 890 60 4,7 50 50 47,XX,+21 IVE 33 44 26 2,39 0,85 50 58.2 1,9 50 50 47,XX,+21 IVE 35 34 120 1,06 0,36 50 75 4,1 50 50 47,XY,+21 IVE 36 24 959 1,18 3,74 10000 72 3,5 95 1642 47,XX,+21 Normal a los 6 meses Canal AV + VIH* 41 32 416 1,36 0,23 50 54 6,0 50 50 47,XY,+21 IVE 49 30 574 2,0 0,4 66 66 6,0 50 50 47,XY,+21 IVE 50 30 577 1,7 0,3 61 39 2,3 50 50 47,XY,+21 IVE 54 38 94 3,41 0,64 50 71 3,1 50 50 47,XX,+21 IVE 55 42 34 3,23 0,69 50 51 3,5 50 50 47,XX,+21 IVE Canal AV 57 36 186 2,0 0,20 50 72 6,0 50 50 47,XX,+21 IVE 58 34 247 2,01 0,36 50 50 4,5 50 50 47,XY,+21 IVE 61 41 52 0,63 0,13 50 59 2,0 71 50 47,XY,+21 IVE 70 33 341 1,01 0,69 890 66 5,0 50 50 47,XY,+21 IVE Higroma quístico, hidrops 71 15 1150 2,01 0,36 50 53 4,0 50 54 47,XX,+21 IVE Ventriculomeg alia + Pie en sandalia 2 38 9 1,61 0,39 50 72 1,0 367 131 47,XY,+21 IVE CIV 7 19 1099 1,77 0,46 272 63 2,4 840 214 47,XY,+21 IVE Hidrops fetal 10 33 335 5,44 0,89 50 62 1,9 677 109 47,XX,+21 IVE Ventriculomeg alia 14 35 196 2,28 0,29 50 54 1,6 620 50 47,XY,+21 IVE 23 36 194 2,95 0,52 50 75 2,7 138 50 47,XX,+21 IVE RESULTADOS 149 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 29 36 200 6,74 1,06 50 67 2,3 216 50 47,XY,+21 IVE 32 37 142 1,65 0,22 50 60 1,8 341 50 47,XY,+21 IVE 34 39 93 2,23 0,43 50 73 1,8 330 52 47,XY,+21 IVE 37 38 50 2,71 0,44 50 62 1,8 298 50 47,XY,+21 IVE 38 40 50 3,03 0,24 50 63 1,5 291 50 47,XX,+21 IVE 39 36 183 2,07 0,33 50 55 1,5 627 55 47,XY,+21 IVE 40 37 157 3,37 0,44 50 53 1,4 542 50 47,XX,+21 IVE TGV* + hipoplasia pulmonar 42 40 55 0,90 0,13 50 59 1,3 316 50 47,XX,+21 IVE 48 38 106 2,27 0,38 50 57 1,2 552 60 47,XY,+21 Normal a los 6 meses Coartación aórtica 51 37 138 1,93 0,14 50 62 2,1 199 50 47,XX,+21 IVE 52 41 51 1,19 0,21 50 59 1,5 111 50 47,XX,+21 IVE Canal AV + malposición de pies 56 33 357 1,85 0,89 395 58 2,3 209 191 47,XX,+21 IVE Canal AV 59 37 164 5,76 0,25 50 57 1,2 711 50 47,XX,+21 IVE 62 33 334 2,42 0,52 51 60 1,9 671 95 47,XY,+21 IVE 3 33 326 2,99 0,18 50 51 1,1 1575 50 47,XY,+21 IVE 4 32 412 1,27 0,13 50 58 1,2 1920 142 47,XX,+21 IVE Ventriculomeg alia 8 42 39 0,95 0,65 99 53 1,5 103 362 47,XY,+21 IVE Canal AV 18 37 136 1,69 1,41 489 45 0,8 597 2405 47,XY,+21 IVE CIV+ventricul omegalia cerebral 19 30 588 0,97 0,10 50 61 1,3 2861 347 47,XY,+21 IVE Canal AV 21 35 205 1,84 0,21 50 53 1,1 1149 50 47,XX,+21 IVE 24 32 387 1,29 0,55 332 65 0,8 1530 2001 47,XX,+21 IVE Canal AV+ dilatacion pielocalicial bilateral 30 31 461 2,03 0,38 50 70 1,7 2012 252 47,XX,+21 IVE 31 34 255 0,39 0,23 204 59 1,0 1213 1304 47,XX,+21 IVE CIV 43 31 491 0,95 0,35 237 39 1,4 828 522 47,XX,+21 Normal a los 6 meses 44 34 265 1,02 0,38 134 55 1,3 1309 788 47,XY,+21 Normal a los 6 meses 45 29 616 1,38 0,36 144 60 1,4 2947 875 47,XX,+21 Normal a los 6 meses Pies Zambos+CIA 46 17 903 2,17 0,16 50 55.8 1,6 3128 50 47,XY,+21 IVE 47 33 379 4,06 0,72 50 69.9 0,8 1276 222 47,XX,+21 IVE 53 28 753 7,89 1,11 174 62 1,3 3600 984 47,XX,+21 IVE Arco aórtico derecho 60 34 279 3,38 0,49 50 67 1,6 1232 80 47,XX,+21 IVE 63 33 340 1,30 0,31 55 56 0,8 1251 389 47,XX,+21 IVE Cardiopatía Compleja RESULTADOS 150 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 64 35 234 2,65 0,82 87 59 1,4 1026 447 47,XY,+21 Normal a los 6 meses 66 35 223 0,45 0,38 638 67 2,4 215 679 47,XX,+21 Normal a los 6 meses *fβ-hCG: fracción libre de la beta gonadotropina coriónica humana; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; Canal AV: canal aurículo-ventricular; CIV: comunicación interventricular; DT+/-truncus: doble tracto de salida o truncus; FOCI: foco hiperecogénico intracardíaco; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo; VIH: ventrículo izquierdo hipoplásico; TGV: trasposición de los grandes vasos. RESULTADOS 151 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Tabla 49. Casos diferentes a T-21 diagnosticados y no diagnosticados con el modelo contingente B. NºID Edad (años) Riesgo Edad (1:) fβhCG* PAPP- A Riesgo Bioquímico (1:) CRL (mm) TN (mm) Riesgo Ecográfic o (1:) Riesgo Test Combinado (1:) Cariotipo Evoluci ón Observación Casos diagnosticados con el primer paso del modelo contingente B. Medición de la TN 1 39 75 0,33 0,74 1493 43 2,6 50 114 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE* Truncus + CIV* 2 33 309 0,29 0,50 3282 47 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops fetal severo 3 34 292 0,12 0,23 292 41 5,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Onfalocele + edema generalizado 4 33 334 0,19 0,42 2185 71 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 6 36 50 1,98 0,42 50 52 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 7 32 361 0,36 0,32 940 45 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 9 33 304 0,61 0,74 2759 63 4,6 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE 10 35 219 0,14 0,08 139 56.6 5,7 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Hidrops fetal 12 40 61 0,11 0,08 50 44 5,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Holoprosencefalia 15 45 15 0,15 0,17 50 53 1,4 60 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE 16 32 427 0,13 0,13 272 55 4,5 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Hidrops + onfalocele 21 34 285 0,45 0,39 50 62 4,5 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 22 25 920 0,39 0,42 50 72 5,0 50 50 (T21) 50 (T18) 47,XY,+13 IVE 25 38 111 0,40 0,79 2226 45 1,9 62 860 (T21) 544 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope + DSVD* 30 28 693 5.83 1,27 208 58 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 32 28 688 0,9 0,7 2964 48 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 45,X0/46, XY IVE Hidrops canal AV*, hypoplasia VI* 33 28 656 0,11 0,54 8651 57 5,0 50 50 (T21) 50 (T18) 45,X0,t(13 :14) IVE Hipoplasia VD* y holoprosencefalia 34 21 1044 2,91 0,37 52 55 6,0 50 52 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE 35 33 333 1,26 1,30 2095 51 6,0 50 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal 36 30 476 1,54 0,90 855 70 8,0 50 50 (T21) 50 (T18) 45,X0 IVE Hidrops fetal severo Casos Diagnosticados con el segundo paso del modelo contingente B. Cribado bioquímico del primer trimestre 13 38 99 0,28 0,29 210 58 1,5 424 1007 (T21) 98 (T18) 47,XX,+18 IVE Fallot + DWalker + Pies en mecedora 14 40 66 0,07 0,15 50 61 1,4 302 261 (T21) 50 (T18) 47,XY,+18 IVE Malposicion de manos-pies, c.compleja* 27 39 89 3,81 0,79 50 73 2,0 245 50 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE RESULTADOS 152 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN Casos no diagnosticados con el modelo contingente B 5 31 451 0,32 0,13 287 39.8 0,7 1891 1870 (T21) 50 (T18) 47,XX,+18 IVE Cardiopatía + malf SNC* 8 30 541 0,19 0,70 10000 62 2,4 369 10000 (T21) 316 (T18) 47,XY,+18 IVE Cardiopatía + S. Dandy Walker + Quiste-Onfalocele 18 43 27 0,19 1,12 542 46 0,7 102 542 (T21) 585 (T18) 47,XY,+13 IVE Ciclope, holoprosencefalia,C. Compleja 19 36 183 0,52 1,31 3664 69 0,9 668 3664 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino* bilateral + hendidura palatina + C.compleja (DSVD+CIV+Hipop .cavs izqdas*) 20 32 441 1,39 0,81 815 59 1,4 1877 3973 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE L.leporino + Ventriculomegalia+ CIV 23 38 108 0,3 0,6 108 49 1,3 416 2155 (T21) 2760 (T18) 47,XY,+13 IVE Asimetrias Cavidades Cardiacas 24 21 1057 0,95 024 151 46 1,1 4755 1012 (T21) 10000 (T18) 47,XX,+13 IVE Holoprosencefalia, l.leporino, aniria, cardiopatia compleja 26 29 563 3,04 0,35 50 45 0,7 2317 123 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE CIV 28 34 293 6,79 0,68 50 57 1,0 1269 153 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE 29 29 581 0,99 0,90 2917 57 1,0 2877 10000 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops + hipoplasia cavs izqdas y canal AV amplio 31 21 923 2,38 3,2 2519 55 1,8 1808 4669 (T21) 10000 (T18) 45,X0 IVE Hidrops acortamiento de miembros 37 30 510 1,09 0,60 794 57 1,3 2709 4354 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Polimalf: C.compleja, malpos.miembros 38 28 731 0,08 0,09 466 47 1,0 3593 2294 (T21) 50 (T18) 69,XXX IVE Polimalformado: Hipoplasia torax, CIV, cardiomegalia, polisindactilia manos y pies, riñones hiperecogénicos 39 36 162 0,49 1,05 3234 57 1,7 462 3234 (T21) 10000 (T18) 69,XXX IVE Lesion de macizo facial *fβ-hCG: fracción beta de la gonadotropina coriónica humana; IVE: interrupción voluntaria de embarazo; CIV: comunicación interventricular; DSVD: doble salida del ventrículo derecho; canal AV: canal aurículoventricular; VI: ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho; c. compleja: cardiopatía compleja; SNC: sistema nervioso central; L.leporino: labio leporino; hipop.cavs.izqdas: hipoplasia de cavidades izquierdas. RESULTADOS 153 APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA CONTINGENTE EN EL CRIBADO DEL SÍNDROME DE DOWN 5.5.4 CRIBADO DE CROMOSOMOPATIAS EN FORMA CONTINGENTE “C”. PRIMER PASO: TEST COMBINADO. SEGUNDO PASO: SONOGRAMA GENÉTICO MODIFICADO En la tabla 51 se realiza una descripción de la distribución de los 19.440 casos evaluados según el modelo contingente C (test combinado asociado en forma contingente al sonograma genético modificado). Tabla 51. Distribución en grupo de riesgo de los 19.440 casos según el modelo contingente C. Número (%) T-21 Otras Cromosomopatias Grupo de alto riesgo (>1/100) 272 (1,4%) 45 (68,2%) 24 (64,8%) Grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) 2.197 (11,3%) 17 (25,8%) 5 (13,5%) Grupo de bajo riesgo (< 1.000) 16.971 (87,2%) 4 (6%) 8 (21,6%) Total 19.440(100%) 66 (100%) 37 (100%) En las tablas 52, 53, 54 y 55 se realiza una descripción de los casos diagnosticados y no diagnosticados, de T-21 y de otras cromosomopatías diferentes a la T-21, con el modelo contingente C. El modelo contingente C presenta una sensibilidad para la T-21 del 81,81% (54/66) y para el total de cromosomopatías del 79,61% (82/103). La tasa de falsos positivos del modelo contingente C es de un 1,15% (224/19.440) (tabla 56). En la tabla 57 se exponen los motivos del sonograma genético modificado indicativo caso positivo del modelo contingente C. Tabla 56. Casos de Falsos positivos y verdaderos positivos del modelo contingente C. Verdadero + Falsos + Grupo de alto riesgo (>1/100) 69 203 Grupo de riesgo intermedio (1/100-1/1.000) 13 21 Total 82/19.440 (0,42%) 224/19.440 (1,15%)