Factores predictores de embolismos sistémicos en la endocarditis infecciosa.

FACTORES PREDICTORES DE EMBOLISMOS SISTÉMICOS EN LA ENDOCARDITIS INFECCIOSA. Tesis Doctoral realizada por Amelia Peña Rodríguez, Licenciada en Medicina y Cirugía. Director: Dr. D Juan Gálvez Acebal. UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Programa de Doctorado Biología Molecular y Biomedicina. Tutor del Programa: Dr. D. Jerónimo Pachón Díaz. mayo de 2017 1 Contenido 1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 5 1.1 Incidencia. ..................................................................................................................... 5 1.2 Patogenia. ...................................................................................................................... 6 1.3 Epidemiología ................................................................................................................ 7 1.3.1 Prevención de EI. ................................................................................................... 7 1.3.2 Factores de riesgo predisponentes de EI: ............................................................. 8 1.4 Etiología. ...................................................................................................................... 11 1.5 Diagnóstico .................................................................................................................. 13 1.5.1 Hallazgos de laboratorio ..................................................................................... 14 1.5.2 Técnicas de imagen ............................................................................................. 14 1.5.3 Diagnóstico microbiológico ................................................................................. 17 1.5.4 Criterios diagnósticos de Duke. ........................................................................... 18 1.6 Complicaciones. .......................................................................................................... 20 1.6.1 Complicaciones embólicas. ................................................................................. 20 1.6.2 Complicaciones neurológicas: ............................................................................. 27 1.6.3 Insuficiencia cardiaca. ......................................................................................... 29 1.6.4 Extensión perivalvular. ........................................................................................ 30 1.6.5 Abscesos esplénicos. ........................................................................................... 30 1.6.6 Miocarditis y pericarditis. .................................................................................... 31 1.6.7 Alteraciones de la conducción y arritmias .......................................................... 31 1.6.8 Manifestaciones osteomusculares. ..................................................................... 31 1.6.9 Insuficiencia renal aguda. .................................................................................... 32 1.7 Tratamiento antimicrobiano ....................................................................................... 32 1.7.1 Tratamiento antimicrobiano empírico: ............................................................... 33 1.7.2 Estreptococos de grupo viridans (orales) y otras especies. ................................ 34 1.7.3 Enterococos ......................................................................................................... 35 1.7.4 Estafilococos ........................................................................................................ 36 1.7.5 Tratamiento antibiótico en régimen ambulatorio. ............................................. 37 1.8 Tratamiento quirúrgico ............................................................................................... 37 1.8.1 Indicaciones de cirugía y su momento: ............................................................... 39 1.8.2 Valoración del riesgo quirúrgico: ........................................................................ 40 1.9 Valoración pronóstica. ................................................................................................ 41 1.9.1 Recurrencias: recaídas y reinfecciones. .............................................................. 42 1.9.2 Pronóstico a corto plazo. ..................................................................................... 43 1.9.3 Pronóstico a largo plazo: ..................................................................................... 43 2 1.10 Equipo Multidisciplinario de EI. ................................................................................... 44 2. JUSTIFICACIÓN..................................................................................................................... 45 3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO. .................................................................................................... 46 4. MATERIAL Y MÉTODOS. ...................................................................................................... 46 4.1 Diseño. ......................................................................................................................... 46 4.2 Población de estudio. .................................................................................................. 46 4.3 Criterios de inclusión y exclusión. ............................................................................... 47 4.4 Variables a estudiar. .................................................................................................... 48 4.5 Tamaño muestral ........................................................................................................ 53 4.6 Análisis estadístico .................................................................................................... 53 5. RESULTADOS. ...................................................................................................................... 55 5.1 Datos generales: .......................................................................................................... 55 5.1.1 Comorbilidades: .................................................................................................. 56 5.1.2 Condiciones predisponentes: .............................................................................. 58 5.1.3 Evolución de las caracteristicas de la EI en el período de estudio. ..................... 59 5.1.4 Diagnóstico. ......................................................................................................... 61 5.1.5 Etiología. .............................................................................................................. 62 5.2 Datos clínicos: .............................................................................................................. 65 5.3 Complicaciones. .......................................................................................................... 66 5.3.1 Insuficiencia cardiaca .......................................................................................... 67 5.3.2 Shock séptico. ...................................................................................................... 68 5.3.3 Extensión perivalvular. ........................................................................................ 69 5.3.4 Complicaciones neurológicas. ............................................................................. 71 5.3.5 Complicaciones embólicas. ................................................................................. 73 5.4 Factores predictores de embolismos sistémicos. ....................................................... 74 5.5 Validación del sistema predictivo francés de riesgo embólico en nuestra población. 92 5.6 Otras complicaciones: ............................................................................................... 102 5.7 Tratamiento quirúrgico. ............................................................................................ 103 5.8 Pronóstico. ................................................................................................................ 107 5.9 Población anciana. .................................................................................................... 115 6. DISCUSIÓN. ........................................................................................................................ 119 7. CONCLUSIONES. ................................................................................................................ 135 8. BIBLIOGRAFÍA. ................................................................................................................... 138 3 ABREVIATURAS EI: Endocarditis infecciosa ETT: Ecocardiografía transtorácica ETE: Ecocardiografía transesofágica HACEK: acrónimo de Haemophylus sp, Actinobacillus sp, Cardiobacterium sp, Eikenella sp, Kingella sp. SCN: Sthafilococcus coagulasa negativos S. aureus: Sthafilococcus aureus S.viridans: Streptococcus viridans. S.agalactiae: Streptococcus agalactiae. S. bovis: Streptococcus del grupo bovis. SARM: Staphilococcus aureus resistente a meticilina. BCG: bacilos gram negativos. CMI: concentración mínima inhibitoria. HR: Hazard ratio OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de confianza al 95% RIQ: rango intercuartílico PCR: Proteina C reactiva PCR: Reacción en cadena de la polimerasa. VSG: velocidad sedimentación glomerular RMN: Resonancia Nuclear Magnética. TC: tomografía computerizada IC: Insuficiencia Cardíaca. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. FA: Fibrilación auricular. HTA: Hipertensión arterial 4 DM: Diabetes Mellitus SNC: Sistema Nervioso Central ESC: Sociedad Europea de Cardiología RIQ: rango intercuartílico DS: desviación estándar. 5 1. INTRODUCCIÓN. La endocarditis infecciosa es una infección microbiana de la superficie endotelial del corazón y su lesión característica es la vegetación. Es una enfermedad poco frecuente que a pesar de los importantes avances conseguidos en su diagnóstico y tratamiento aún sigue estando asociada a elevada mortalidad1, 2 debida en gran parte al desarrollo de diversas complicaciones entre las que se encuentran los embolismos sistémicos, especialmente cuando afectan al sistema nervioso central. Es una enfermedad en constante evolución que ha experimentado importantes cambios en los últimos años tanto en sus características clínicas como epidemiológicas3 lo que nos obliga a revisar su situación actual y realizar nuevos estudios de investigación que permitan mejorar su pronóstico en el futuro. 1.1 Incidencia. No existen estudios poblacionales sobre EI en España, por lo que no es posible conocer la incidencia de esta enfermedad en nuestro medio salvo la referida en series clínicas descriptivas. En países cercanos como Francia se realizan periódicamente estudios observacionales y de ellos se desprende que la incidencia de EI es baja, pero con una tendencia lentamente creciente, en 1991 se estimó en la población general de 2,4 episodios por 100.000 habitantes y año4, en 1999 en 3,15 y en 2008 en 3,46. Esta incidencia además es máxima en varones entre 75-79 años que alcanza hasta 19,4 episodios/100.000 habitantes/año6. Otros estudios poblacionales realizados en EEUU como el realizado en un condado de Minessota entre 2001-2006 encontró una incidencia de hasta 7,9 episodios /100.000 habitantes/año, 9,1 en hombres y 6,7 en mujeres7. La incidencia cruda se mantiene estable con una variabilidad entre 3,1 a 7,9 casos/100.000habitantes/año8. 6 1.2 Patogenia. El endotelio intacto es bastante resistente a la infección, modelos experimentales en animales han demostrado la existencia de una secuencia de hechos que se inician con daño endotelial y que determina un depósito focal de plaquetas y fibrina, ésta lesión inicialmente estéril se coloniza secundariamente por microorganismos circulantes formando una vegetación9 El daño endotelial que inicia este proceso suele deberse a las circunstancias hemodinámicas consecuencia de lesiones cardiacas congénitas o adquiridas que suponen un continuo trauma al endotelio por flujos regurgitantes de alta presión originados a través de orificios estrechos tendiendo la vegetación a desarrollarse en las cámaras de baja presión, la cara auricular de las válvulas mitral y tricuspídea y la cara ventricular de la válvula aórtica y pulmonar10. Las válvulas cardiacas son las más afectadas, pero la infección puede ocurrir en el orificio de comunicaciones interauricular o interventriculares, en cuerdas tendinosas o en el endocardio mural10. Una vegetación generalmente tiene una superficie compuesta de fibrina y leucocitos y en su interior microorganismos, histocitos, monocitos, células gigantes11. La persitencia y multiplicación de estos microorganismos da lugar a un complejo proceso dinámico en el que la vegetación aumenta de tamaño por la agregación de plaquetas y fibrina y la multiplicación de los microorganismos. Las proteínas de la superficie de estafilococos y estreptococos se unen a las plaquetas, estimulando su agregación y el crecimiento de la vegetación aumentando además la actividad procoagulante al inducir a los monocitos que se adhieren a la fibrina y al elaborar factor tisular. La repetición múltiple de este ciclo, desde la adherencia hasta la multiplicación y depósito de plaquetas y fibrina determina la endocarditis infecciosa clínica10. 7 1.3 Epidemiología 1.3.1 Prevención de EI. Clásicamente la profilaxis antibiótica para la EI se recomendaba a un gran número de pacientes con condiciones cardíacas predisponentes que se sometían a una amplia gama de procedimientos basándose únicamente en estudios observacionales y modelos animales12. En 2002 se inició la restricción de la profilaxis antibiótica debido a cambios en la concepción fisiopatológica de la EI y en el análisis sobre riesgo-beneficio de la misma13, de tal forma que en 2008 la guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) desaconsejó la profilaxis en los procedimientos dentales y no dentales independientemente del grado de riesgo del paciente14. Un análisis de datos recogidos en el Reino Unido de 2000 a 2013 ha mostrado un aumento significativo en la incidencia de EI desde las recomendaciones de 2008 en pacientes tanto de alto como de bajo riesgo, no obstante esta relación temporal no debe interpretarse como una consecuencia directa de la guía NICE ya que se añaden otros factores en los últimos años como aumento del número de pacientes con riesgo de hospitalización y EI asociada a procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Igualmente no se dispuso de suficiente información microbiológica para poder atribuir este incremento a casos de endocarditis causados por estreptococos orales y en cualquier caso al tratarse de un estudio ecológico, quasi-experimental no es posible establecer relaciones de causalidad15. Una revisión recientemente publicada de los estudios que analizan las consecuencias de la restricción de uso de la profilaxis en la incidencia, morbilidad y mortalidad de EI arrojan resultados contradictorios por lo que no se ha podido establecer de forma clara su impacto negativo16. Por tanto, actualmente y basándose en las últimas Guías Europeas sobre el tratamiento de EI de 201517 se recomienda la profilaxis antibiótica en tres poblaciones de alto riesgo: o Pacientes con una válvula protésica incluido transcatéter o en los que se haya usado algún tipo de material protésico para reparación valvular cardiaca. o Pacientes con un episodio previo de EI. o Pacientes con cardiopatía congénita cianosante no tratada o cardiopatía congénita reparada con material protésico ya fuera quirúrgica o percutáneamente hasta 6 meses tras el 8 procedimiento o de por vida si queda shunt residuales o insuficiencia valvular. No está recomendada actualmente en pacientes con riesgo intermedio, es decir, con cualquier otra forma de enfermedad valvular nativa incluidas las más habituales como válvula aortica bicúspide, prolapso mitral… Se aconsejan siempre medidas preventivas mediante higiene dental, visitas regulares al dentista, higiene cutánea cuidadosa, desaconsejando tatuajes o piercing. Sòlo se considera actualmente recomendada la profilaxis antes de procedimientos dentales que requieran manipulación de la región gingival o periapical del diente o perforación de mucosa oral, no está recomendada de forma sistemática en procedimientos respiratorios como broncoscopia, intubación, ni en gastrointestinales como colonoscopia, endoscopias, ecocardiografía transesofágica ni genitourinarios como cistoscopias, partos vaginales, ni en procedimientos en la piel o partes blandas. En estos casos sólo debe realizarse si se llevan a cabo procedimientos invasivos en el contexto de una infección. Se debe realizar con dosis única de 2 gr de amoxicilina o ampicilina oral o intravenoso de 30-60 minutos antes del procedimiento y si existe alergia a penicilina con 600mg de clindamicina17. 1.3.2 Factores de riesgo predisponentes de EI: En las últimas décadas ha cambiado el espectro de las cardiopatías que predisponen a la EI siendo las cardiopatías degenerativas más frecuentes actualmente que las reumáticas. De manera similar han aumentado el número de casos relacionados con procedimientos diagnósticos o terapéuticos realizados en el ámbito hospitalario disminuyendo los casos con antecedente de manipulación dentaria. 1.3.2.1 Factores de riesgo cardiológicos: Actualmente las cardiopatías predisponentes a EI más frecuentes son las valvulopatías degenerativas habiendo aumentado de manera notable el número de pacientes que sufren EI sin cardiopatía previa conocida18. En un estudio multinacional, el 32% de los pacientes tenían algún tipo de patología predisponente sobre válvula nativa y el 12% tenían algún tipo de valvulopatía congénita19. 15 Tabla 2. Recomendaciones de ecocardiografía según la guias ESC 2015 de EI17. Recomendación Clase Nivel A. Diagnóstico - ETT ante sospecha EI. - ETE ante sospecha con ETT negativa o no diagnóstica - ETE ante sospecha en portadores de válvula protésica o dispositivo intracardiaco. - Repetir ETT y/o ETE en 5-7 dias en caso de examen inicial negativo y persistir sospecha. - Se debe considerar la ETT en la bacteriemia por S. aureus. - Se debe considerar ETE incluso con ETT positiva salvo en EI aisladas nativas derechas con buena calidad de imagen. - I I I I IIa IIa B B B C B B B. Seguimiento - Se recomienda repetir ETT y/o ETE ante sospecha de complicación nueva de EI. - Se debe considerar repetir ETT y/o ETE en el seguimiento para detectar complicaciones silentes y monitorizar tamaño de vegetación. I IIa B B Se debe realizar ETE intraoperatoria en todos los casos que requieran cirugía49, y se debe realizar ETT al finalizar el tratamiento antibiótico para evaluar la morfología y la función valvular y cardiaca45. Los tres hallazgos ecocardiográficos considerados principales criterios diagnosticos de EI son: presencia de vegetación, absceso o pseudoaneurisma y nueva dehiscencia de una prótesis valvular45. La identificación de vegetaciones puede ser difícil en presencia de lesiones valvulares preexistentes, válvulas protésicas, vegetaciones pequeñas o embolización reciente La ETE en tres dimensiones permite un mejor análisis de la morfología y tamaño de la vegetación superando las limitaciones de la ETE convencional y permitiendo una mejor predicción del riesgo embólico de la EI50. 16 Tomografía computarizada multicorte El TC multicorte puede usarse para detectar abscesos y seudoaneurismas con una precisión diagnóstica similar a la de la ETE e incluso superior en cuanto a la información que proporciona sobre el grado y las consecuencias de cualquier extensión perivalvular, incluida la anatomía del seudoaneurisma, abscesos y fístulas51. Un estudio reciente ha señalado que puede ser equivalente o superior a la ETE en la evaluación de disfunciones protésicas relacionadas con presencia de vegetaciones52. No hay estudios comparativos entre las dos técnicas, de manera que la ETE sigue siendo la primera línea diagnóstica. Imagen de cardiología nuclear. La introducción de equipos híbridos tanto para la medicina nuclear convencional (TC por emisión monofotónica, SPECT/TC) como para PET (PET/TC), han hecho que las técnicas nucleares moleculares sean actualmente un método suplementario de diagnóstico ante sospecha de EI con estudios ecocardiograficos no concluyentes, o no diagnósticos. El PET/TC se realiza usando un único momento de adquisición generalmente una hora después de la administración de F-FDG que se incorpora activamente in vivo por los leucocitos activados, monocitosmacrófagos y linfocitos T CD4+ y se acumulan en el lugar de infección permitiendo el diagnóstico de EI con una reducción de la tasa de EI con diágnostico incierto y permitiendo la detección de complicaciones embólicas periféricas e infecciones metastásicas. Es especialmente útil en el diagnóstico de infecciones sobre material protésico ya sean válvulas o dispositivos intracardiacos de electroestimulación y puede detectar así mismo lesiones extracardiacas, ya sean complicaciones embólicas o lesiones tumorales, que en ocasiones son el origen de la bacteriemia inicial.Tiene limitaciones para el diagnóstico de émbolos a nivel cerebral y en los pacientes sometidos a cirugía cardiaca reciente53. La SPECT/TC con leucocitos marcados con isótopos es más específica para la detección de EI por tanto es preferible en situaciones que requieran alta especificidad54. Esta técnica ha mostrado en algunos estudios mayor especifidad que el PET/TC en el diagnóstico de endocarditis protésicas precoces en las que esta última no ha logrado 17 distinguir las alteraciones propias de la cirugía de la verdadera infección. 1.5.3 Diagnóstico microbiológico El hemocultivo positivo sigue siendo la piedra angular del diagnóstico de EI. Se deben tomar al menos tres muestras de sangre a intervalos de 30 minutos preferentemente de vena periférica, con 10ml cada una que hay que incubar en atmósfera aeróbica y anaeróbica. La bacteriemia es mantenida y constituye un criterio mayor de EI, debe demostrarse con varias tandas de hemocultivos sacados con 12 a 24h de separación antes de iniciar antibioterapia empírica. Cuando se haya identificado un microorganismo se debe repetir los hemocultivos tras 48-72h para probar la eficacia del tratamiento. EI con hemocultivos negativo La EI con hemocultivo negativo puede ocurrir hasta en el 10% de los casos, suele aparecer consecuencia de un tratamiento antibiótico previo o puede estar causado microrganismos de cultivo exigente principalmente bacterias intracelulares, que precisan un cultivo en medios específicos y tienen un crecimiento relativamente lento. Según la epidemiologia local se deben recomendar pruebas serológicas sistemáticas de Coxiella burnetti, Bartonella spp las más importantes en nuestro medio, y otras como Aspergillus spp, Mycoplasma pneumoniae, Brucella spp y Llegionella pneumophila, seguidas de pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en tejido valvular (PCR universal para bacterias incluidas Tropheryma whippelii, Escherichia coli, estreptococos gallolyticus, y de dar negativa PCR universal para hongos44. Cuando todas pruebas microbiológicas sean negativas se debe considerar el diagnóstico de endocarditis no infecciosa y realizar pruebas de anticuerpos antinucleares y síndrome antifosfolipidos. También considerar en caso de prótesis biológica porcina anticuerpos antiporcinos55. Diagnóstico histológico El examen patológico del tejido valvular resecado en la cirugía o de fragmentos embólicos sigue siendo de gran utilidad para el diagnóstico por su alta especificidad. Según algunos autores, la demostración de un infiltrado inflamatorio constituido 18 fundamentalmente por neutrófilos tiene una elevada especificidad para el diagnóstico de EI activa tanto en válvulas protésicas metálicas56(98%) como biológicas57(94%) especialmente en aquellos casos en los que son negativas otras técnicas diagnósticas. 1.5.4 Criterios diagnósticos de Duke. El diagnóstico de EI en la práctica clínica se basa en diferentes criterios basados en los hallazgos clínicos, ecocardiográficos y biológicos así como en los resultados de hemocultivos y serología. Fueron propuestos para facilitar el difícil diagnóstico de esta enfermedad ya en 1994 por Duke y posteriormente modificados en año 200058. Esta clasificación tiene una sensibilidad general de aproximadamente el 80% cuando los criterios se evalúan al final del seguimiento de los pacientes en los estudios epidemiológicos mostrando menos precisión para el diagnóstico precoz en la práctica clínica sobre todo en EI sobre válvula protésica o dispositivo para los que la ETT es normal en el 30% de los casos59. Criterios de Duke modificados58: Criterios patológicos. o Microorganismos demostrados por cultivo o en un examen histológico de una vegetación, vegetación que ha embolizado o absceso intracardiaco. o Lesiones patológicas, vegetación o absceso intracardiaco confirmado por examen histológico que muestra una endocarditis activa. Criterios clínicos mayores: 1- Hemocultivos positivos para EI. a. Microorganismos típicos compatibles con EI en 2 hemocultivos separados: S.viridans, S. gallolyticus (S.bovis), grupo HACEK, S. aureus o Enterococcus sp. adquiridos en la comunidad en ausencia de un foco primario b. Microorganismos compatibles con EI obtenidos a partir de hemocultivos persistentemente positivos. Al menos 2 hemocultivos positivos de muestras sanguíneas tomadas con un intervalo superior a 12h o en 3 o la mayoría de 19 al menos 4 hemocultivos separados (al menos 1h entre la primera y la última muestra). c. Un único hemocultivo positivo para Coxiella burnetti o un título de anticuerpos IgG de fase I mayor 1:800. 2- Pruebas de imagen positivas para endocarditis. a. Ecocardiografia positiva para EI: Vegetaciones Absceso, seudoaneurisma, fistula intracardiaca. Perforación valvular o aneurisma Dehiscencia parcial nueva o de válvula protésica El Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología propone dos nuevos criterios mayores17: b. Actividad anómala alrededor del lugar del implante de la válvula protésica detectada por F-FDG PET/TC (solo si la protesis lleva implantada mas de 3 meses) o SPECT/TC con leucocitos marcados con isótopos. c. Lesiones paravalvulares definidas en TC cardiaco. Criterios clínicos menores 1. Predisposición como enfermedades cardíacas predisponentes o uso de drogas vía parenteral. 2. Fiebre, definida como temperatura por encima de 38º. 3. Fenómenos vasculares (incluidos los que se detectan sólo por imagen), émbolos arteriales mayores, infartos pulmonares sépticos, aneurisma infeccioso (micótico), hemorragia intracraneal, hemorragias conjuntivales y lesiones de Janeway. 4. Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide. 5. Evidencia microbiológica: hemocultivo positivo que no cumple criterio mayor o evidencia serológica de infección activa con un microorganismo compatible con EI. Según estos criterios, la EI se puede clasificar en: EI definida: cumple 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 3 menores o 5 criterios menores. EI posible: 1 criterio mayor y uno menor o 3 criterios menores. EI descartada: existe un diagnóstico alternativo firme o resolución de los síntomas de EI con un tratamiento antibiótico en 4 días o menos o ausencia 20 de evidencia patológica de EI en a cirugía o necropsia con tratamiento antibiótico menor o igual a 4 días o no se cumplen los criterios de posible EI ya indicados. La ESC 201517 propone en los casos de EI posible o descartada pero con alta sospecha clínica usar las nuevas técnicas de imagen ya sea para el diagnóstico de la afección cardiaca (TC multicorte, F-FDG PET/TC o SPECT/TC con leucocitos marcados) o para la visualización de complicaciones embólicas (RMN cerebral, TC de cuerpo entero o PET/TC). 1.6 Complicaciones. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EI desarrollan alguna complicación durante la fase aguda de la enfermedad, siendo las más frecuentes: insuficiencia cardiaca, embolismos, manifestaciones neurológicas y las derivadas de la extensión perivalvular de la infección lo que conlleva en su mayoría un peor pronóstico y necesidad en muchos casos de tratamiento quirúrgico precoz60. La EI debida a S.aureus está asociada a mayor número de complicaciones (ictus en un 21% vs 14% en el resto, embolismos sistémicos en un 27% vs un 18%), bacteriemia persistente (17% vs 5%) y mortalidad hospitalaria (22%vs 14%) 61, 62. 1.6.1 Complicaciones embólicas. Los eventos embólicos se han descrito hasta en el 10-50% de los casos de EI, muchos de ellos como primera manifestación de la enfermedad y otros tras el inicio del tratamiento antibiótico63-66. La incidencia se ha mantenido constante en las últimas décadas a pesar de la mejoría de los tratamientos antimicrobianos y la tendencia actual a la cirugía precoz La verdadera incidencia de eventos embólicos es desconocida ya que hasta en el 20-50% pueden ser silentes sobre todo las que afectan a la circulación esplénica o cerebral y sólo pueden ser diagnosticados mediante técnicas de imagen no invasivas recomendándose en ocasiones la realización de TC abdominal y cerebral sistemáticamente67. En una serie publicada de 178 pacientes con EI definitiva se realizó TAC abdominal y cerebral en el 95% de los pacientes. Los eventos embólicos fueron observados en el 37% de los pacientes siendo el 21% silente y sólo detectados en el TAC67. 21 La incidencia también depende si se incluyen o no los eventos ocurridos antes del tratamiento antibiótico, puesto que se ha objetivado que es mayor durante la primera semana de evolución tras el diagnóstico e inicio del tratamiento antibiótico adecuado disminuyendo notablemente a partir de la segunda semana. En este sentido, la incidencia global está probablemente en torno a 35% siendo los porcentaje mucho menores cuando se incluyen sólo los ocurridos tras el inicio del tratamiento adecuado: 13% en las series de Steckelberg et al63, 21% en la serie de Rohmann et al68, 13% en un serie reciente de Vilacosta et al69 y 9% en la serie de Di Salvo et al67, pasaron de 31% a 7.3% tras la primera de tratamiento en el estudio de Thuny et al70. Un estudio de 1437 pacientes ha demostrado la incidencia de accidentes vasculares cerebrales en pacientes que recibían terapia antimicrobiana adecuada de 4,8 pacientes/1000dias en la primera semana y caída a 1,7 pacientes/1000 en la segunda semana y después (ICE Prospective Cohort Study71. La fisiopatología del evento embólico se ha achacado a la fragmentación de la vegetación resultado del flujo turbulento generado. Investigaciones recientes han demostrado que la bacteriemia “per se”es un factor de riesgo para eventos embólico, dado que el mismo proceso inflamatorio induce cambios procoagulantes y activación de células endoteliales mediante citoquinas que causan aumento de la agregación plaquetaria y generación de trombina en la superficie del endotelio favoreciendo la embolia72-74. Las localizaciones más frecuentes de esta complicación son a nivel cerebral (en torno al 27%) y de bazo (un 14%) en caso de EI izquierdas y a nivel pulmonar (12%) en EI derecha y por cable de dispositivos intracardiacos de electroestimulación. Le siguen en frecuencia embolismos en grandes vasos (9%), renales (8%), oculares (1%) y coronarias (1%). Los accidentes cerebrovasculares son la complicación más grave y se asocia a aumento de mortalidad y morbilidad75. Los factores de riesgo descritos asociados a embolias sistémicas han sido múltiples y con resultados contradictorios posiblemente debido a las diferentes características de los estudios a lo largo de los años76-78 La ecocardiografía y principalmente la ETE que permite indentificar las características de la vegetación juega un papel muy importante en la valoración del riesgo embólico79-80. 22 Muchas características ecocardiográficas de la vegetación se han asociado con mayor riesgo embólico, como el tamaño de la vegetación, su movilidad, y consistencia así como su localización79. La detección de la vegetación en la ecocardiografía es un criterio mayor de EI58 y su papel como factor de riesgo de embolización ha sido controvertido en los diferentes estudios. En estudios clásicos como Steckelberg et al63 y Lutas et al81.la presencia de vegetación en la ecocardiografía no se consideró un factor de riesgo probablemente porque se usó solo ETT y muchos estudios estaban realizados tras el evento embólico por lo que la vegetación no se detectó porque había embolizado completamente. En estudios más recientes como Stafford et al82., Jaffe et al83 y Di Salvo et al67., se encontró mayor incidencia de embolia en presencia de vegetación en la ETE. La incidencia de eventos embólicos es mayor con vegetaciones de mayor tamaño y más movilidad aunque esto se objetivado sólo en algunas series. En un estudio prospectivo llevado a cabo por Mugge et al84 de 105 pacientes se objetivó que las vegetaciones mayores de 10mm embolizaban más, esto no ocurría cuando la afectación era aórtica o se trataba de una una válvula protésica. En un análisis retrospectivo de 204 con ETE llevado a cabo por Sanfilippo et al85 se usó un score combinado de tamaño, movilidad, extensión y consistencia de la vegetación encontrando en el análisis multivariante mayor riesgo embólico asociado a estas características. También otro estudio retrospectivo usando ETE en 118 pacientes llevado a cabo por Rohmann et al68 encontraron en el análisis multivariante un mayor riesgo embólico para vegetación mayores a 10mm y localizadas en la válvula mitral. En el estudio desarrollado por Di Salvo et al67 con 178 pacientes valorados por ETE y considerando también los embolismos silentes se objetivó relación tanto con la detección de la vegetación en la ETE (43% eventos embólicos en pacientes con vegetación vs 20% en pacientes con vegetación no visible), como con vegetaciones mayores de 10mm (60% vs 23%) y con mayor movilidad (62% vs 20%) confirmando que eran factores predictores de embolismos independientes. Los eventos embólicos fueron particularmente frecuentes en vegetaciones por encima de 15mm. 23 En contrapartida se han publicado otros estudios que no encuentran esta relación como el caso de Lucas et al81, Steckelberg et al63. En estos estudios sólo se usó ETT. Estudios más recientes usando ETE como el caso de De Castro et al64 no encontraron como factor de riesgo las características de la vegetación, en este estudio no se incluyeron los embolismos silentes y el número de pacientes fue pequeño. En la serie de Vilacosta et al69.las vegetaciones de más de 10mm tenían mayor incidencia de embolismo en el caso de la infección por estafilococos y afectación de la válvula mitral, en este estudio el 65% de las embolias se produjeron en las primeras dos semanas de inicio del tratamiento y se objetivó además que sufrir una embolia previa al tratamiento en un factor de riesgo para una nueva embolia. En Tabla 3 se incluyen los resultados de estudios en la relación a la valoración del tamaño de la vegetación como factor de riesgo embólico. Tabla 3. Estudio Año Eco n %deteccion vegetación %embolia % con tto Relación embolia/ tamaño Lutas81 1986 ETT 77 56 22 ND - Mugge84 1989 ETE 105 91 31 19 + Jaffe83 1990 ETT 70 78 43 16 - Sanfilippo85 1991 ETT 204 75 33 ND + Steckelberg63 1991 ETT 207 38 13 13 - Rohmann68 1992 ETE 118 42 26 21 + Heinle65 1994 ETT 41 73 49 49 - Werner86 1996 ETE 106 92 35 ND +>20mm De Castro64 1997 ETE 57 80 44 44 - Di Salvo67 2001 ETE 176 75 37 9 + Cabell75 2001 ETE 145 80 23 11 + Vilacosta69 2002 ETE 211 85 33 13 + Thuny87 2005 ETE 384 320 34 7 + ND. No definido Un metaanálisis reciente sobre los estudios publicados confirma el tamaño de la vegetación como factor riesgo de eventos embólicos, en algunos casos limitado a pacientes con afectación mitral o infección por S.aureus88. Respecto a la localización de la vegetación son muchos los estudios que sugieren que la localización mitral se asocia con mayor riesgo de 24 embolismo como el de Mugge et al84, el mecanismo por el que esto ocurre es desconocido y en estudios más recientes no se ha encontrado esta asociación, como los realizados por Wallace et al89 y Vilacosta et al69. Se ha encontrado mayor riesgo embólico en endocarditis derechas sin embargo no confirmado en estudios multivariantes ya que se trataba de estudios con pocos pacientes90. La afectación mulivalvular también se ha asociado con mayor riesgo embólico y peor pronóstico, en el estudio de Rohmann et al68 se objetivó que en afectación bivalvular existía un 50% de riesgo embólico y 10% de mortalidad, los factores de riesgo de embolismo en el análisis mulivariante fueron afectación de válvula mitral, vegetación bivalvular y tamaño mayor a 10mm. La relación entre riesgo embólico, tamaño de vegetación y tipo de microorganismo también ha sido ampliamente debatido, se ha relacionado S aureus y más recientemente S.bovis con incremento de riesgo embólico91. También los estudios a este respecto han mostrado resultados discordantes, Vilacosta et al69 encontraron relación con el tamaño de la vegetación sólo en pacientes con infección estafilocócica, mientras que en los estudios de Mugge et al84 y Steckelberg et al63.no se observó tal asociación. El estudio de Thuny et al. un estudio multicéntrico prospectivo de una cohorte Europea que incluyo 384 pacientes valorados con ETE encontró como factores independientes asociados a embolia la infección por S. aureus y S.bovis considerando todas las embolias y las vegetaciones mayores a 10mm y con gran movilidad cuando se consideraban sólo las embolias producidas tras el inicio del tratamiento70. La EI fúngicas también se han descrito con mayor riesgo embólico en una revisión publicada de 270 pacientes donde se produjeron un 45% de embolias arteriales periféricas, un 17% en circulación cerebral y un 16% a nivel femoral92. Otras características de la vegetación como la consistencia también han sido relacionadas con el riesgo embólico, sin embargo la gran variabilidad en su medida ha llevado a resultados contradictorios, en los estudios de Vilacosta et al69 y De Castro et al64 no encontraron asociación. Se han valorado también otras características ecocardiográficas relacionando en algunos casos el incremento del tamaño de la vegetación 31 El tratamiento consiste en terapia antibiótica adecuada. Se debe considerar la esplenectomía en la rotura esplénica o los abscesos grandes que responden mal al antibiótico, y debe realizarse antes de la cirugía valvular, excepto cuando sea urgente. Raramente se realizan en el mismo acto quirúrgico. El drenaje percutáneo es una alternativa para pacientes de alto riesgo quirúrgico128. 1.6.6 Miocarditis y pericarditis. Las miocarditis se producen por una reacción inmunitaria y en ocasiones por formación de abscesos provocando a veces complicaciones graves como arritmias ventriculares. Se evalúan mediante ETT o RMN cardiaca. La respuesta inflamatoria, complicaciones perianulares como roturas de fístulas o seudoaneurismas o la propia infección pueden producir derrame pericárdico a veces graves129. 1.6.7 Alteraciones de la conducción y arritmias Se producen entre el 1 y 15% de los casos, su presencia se asocia a peor pronóstico y mayor mortalidad. Se producen generalmente bloqueos auriculo-ventriculares por la propagación de la infección más allá del endocardio y generalmente van asociados a las complicaciones perivalvulares. Son más frecuentes en la afectación valvular aortica por la proximidad anatómica al tejido de conducción130. La aparición de fibrilación auricular es más frecuentes en pacientes de mayor edad y se asocia a mal pronóstico. Aumenta el riesgo de insuficiencia cardiaca y en un estudio reciente se ha asociado con mayor riesgo embólico aunque no existen estudios específicos sobre ello77. 1.6.8 Manifestaciones osteomusculares. Síntomas como artralgias, mialgias son frecuentes (10% y 15% respectivamente) y a veces como primera manifestación de la EI131. A veces el dolor responde a procesos como la osteomielitis vertebral piógena que ocurre en un 4,6% de los pacientes con alta incidencia en bacteriemias estreptocócicas y estafilocócicas. Se debe realizar ante dolor óseo o de espalda RMN de columna vertebral y F-FDG PET/TC de cuerpo entero132. 32 1.6.9 Insuficiencia renal aguda. Es una complicación frecuente, entre el 6-30% de los pacientes con EI y es un factor de riesgo independiente de mortalidad sobre todo si llega a precisar hemodiálisis133. Puede producirse por diversos factores: glomerulonefritis vasculítica, infarto renal, deterioro hemodinámico, cuadro séptico, toxicidad farmacológica o de los contrastes en pruebas de imagen. 1.7 Tratamiento antimicrobiano La EI es una infección caracterizada por la presencia de vegetaciones relacionadas con la invasión del endocardio de las válvulas nativas o la superficie protésicas por microorganismos especialmente bacterias. Antes del desarrollo de la antibioticoterapia era una enfermedad invariablemente fatal. Sin embargo, en la actualidad alrededor de un 80% de los pacientes sobreviven tras la aplicación de una terapeútica adecuada que en ocasiones es combinada médica y quirúrgica. En algunas circunstancias como las causadas por microorganismos muy virulentos, como S.aureus u hongos o en protésicas precoces la mortalidad continua siendo muy elevada a pesar del tratamiento médico quirúrgico adecuado134, 11. La respuesta al tratamiento depende de la erradicación completa de los organismos en el interior de la lesión valvular. La propia estructura de las vegetaciones y la elevada densidad del inóculo microbiano, que además puede estar en unas situaciones de actividad metabólica y de división celular reducidas, dificultan la acción de la mayoría de los antimicrobianos, sobretodo betalactámicos. Por ello es necesario alcanzar concentraciones muy elevadas en el interior de las vegetaciones de manera prolongada con el objetivo de evitar recidivas de la infección135. Estos datos junto con los resultados de modelos experimentales en animales y la experiencia acumulada en humanos, apoyan el uso de antimicrobianos preferentemente bactericidas a dosis elevadas, administrados por vía intravenosa y por tiempo prolongado10. La duración del tratamiento antibiótico recomendada en la mayoría de guías terapeúticas oscila entre 4-6 semanas dependiendo del 33 microorganismo y tipo de válvula afectada pudiéndose reducir a 2 semanas en determinados casos de buen pronóstico17. La duración del tratamiento en los pacientes sometidos a cirugía no está del todo aclarado recomendándose de forma general completar el tratamiento previsto si los cultivos intraoperatorios son negativos y volver a reiniciarlo si son positivos17. 1.7.1 Tratamiento antimicrobiano empírico: En general, la terapia de la EI tendría que dirigirse hacia los organismos detectados en los hemocultivos, que resultan positivos en al menos el 90% de los episodios. En lo pacientes con sospecha de EI sin síntomas agudos o de gravedad la terapia empírica no es siempre necesaria, ya que el resultado de los cultivos se demora únicamente 48-72h y su conocimiento es crucial para la asignación del tratamiento de mayor utilidad. En los casos de infección aguda grave y sospecha elevada de EI puede iniciarse una terapia empírica tras la extracción previa de al menos dos o tres muestras separadas de sangre por venopunción para los hemocultivos. La elección de la terapia depende de varios factores. - - El tipo de EI, nativa o protésica. - - Lugar de infección (extrahospitalaria, EI nosocomial asociada a procedimientos diagnósticos o terapeúticos) y conocimiento de la epidemiología local sobre todo en cuanto las resistencias a los antibióticos y patógenos específicos con hemocultivos negativos. - - Los antecedentes de la toma previa de antimicrobianos. Las recomendaciones actuales de la Sociedad Europea de Cardiología17 respecto a la terapia empírica se exponen en la Tabla 4: Tabla 4. Recomendaciones de terapia empírica. EI nativa o protésica tardía comunitaria (estafilococos, estreptococos y Enterococcus sp) Antibioterapia Dosis y vía. Ampicilina + Cloxacilina u oxacilina + Gentamicina 12g/dia iv en 4-6 dosis 12g/dia iv en 4-6 dosis 3mg/kg/dia iv o im en 1 dosis. 34 En alérgicos a penicilina: Vancomicina + Gentamicina En caso toxicidad renal: Daptomicina 30-60mg/kg/dia iv en 2-3 dosis 3mg/kg/dia iv o im en 1 dosis. 10mg/kg cada 24h iv. EI protésica precoz o relacionadas con atención sanitaria (estafilococos resistentes a meticilina, Enterococcus sp., patógenos gram negativos no HACEK) Antibiótico Dosis y via Vancomicina + Gentamicina + Rifampicina 30mg/kg/dia iv en 2 dosis. 3mg/kg/dia iv o im en 1 dosis 900-1200mg iv u oral en 2 o3 dosis Tratamiento antimicrobiano dirigido: 1.7.2 Estreptococos de grupo viridans (orales) y otras especies. Las diversas especies de estreptococos que constituyen en grupo viridans y los estreptococos del grupo D no enterococos (S. bovis ahora denominado S. gallolyticus) ocasionan la mitad de las endocarditis sobre válvulas nativas adquiridas en la comunidad y son generalmente altamente sensibles a penicilina (CMI<0,125mg/l). Se deben tratar con Penicilina G sódica (12-18 millones U/dia) o ampicilina (100-200mg/kg/dia) o ceftriaxona (2gr/dia) durante 4 semanas. Existe la posibilidad de régimen de 2 semanas en estas cepas muy sensibles siempre que no existan complicaciones como IC, insuficiencia valvular, alteraciones de conducción, sin metástasis sépticas y vegetaciones menores a 10mm y siempre que la fiebre haya desaparecido tras 7 días de tratamiento. Las EI causadas por cepas de sensibilidad intermedia (CMI 0,250- 2mg/l) deben ser tratado con dosis elevadas de penicilina G sódica (24 millones U/dia) o ceftriaxona (2gr/dia) durante 4 semanas junto a gentamicina (3 mg/kg/dia) iv o im añadidos durante las primeras dos semanas. En caso de alergia a penicilina deben tratarse con vancomicina 30mg /kg / día. 35 Las cepas resistentes deben tratarse como las infecciones enterocócicas136. 1.7.3 Enterococos En el momento actual las diversas especies de enterococo ocasionan alrededor de un 5-15% del total de las EI, afectando generalmente a las válvulas izquierdas de varones de edad avanzada con patología genitourinaria o digestiva previa. El 90% de los casos están causados por Enterococos faecalis y el resto por E.faecium y otras especies menos frecuentes137, 138. Los Enterococcus sp presentan una menor sensibilidad a los antibióticos mostrando una resistencia relativa a las penicilinas de amplio espectro y a la vancomicina y total a las cefalosporinas y a los aminoglucósidos utilizados a dosis estándar de tratamiento. Los valores de CMI son muy superiores en todos los antibióticos activos frente a Enterococcus sp por lo que son considerados siempre bacteriostáticos y han de ser utilizados de forma combinada para el tratamiento de la enfermedad. Los patrones de sensibilidad a los antibióticos tienen gran impacto sobre la elección del tratamiento. Es necesario comprobar si existe efecto sinérgico de ampicilina con gentamicina ó estreptomicina aunque esta última apenas se utiliza. Existe en los últimos años un aumento paulatino de cepas con alto de resistencia a gentamicina, sin efecto sinérgico con los betalactámicos139. Para la terapia de la EI causadas por cepas consideradas como sensibles y con efecto sinérgico con gentamicina, se recomienda una combinación de betalactámico, ampicilina a las dosis máxima por vía iv con gentamicina a las dosis habituales durante 4 semanas. Si la duración de la sintomatología ha sido más de tres meses o afecta a válvula mitral, protésicas o recidivantes debe prolongarse 6 semanas. En diferentes estudios se ha comprobado que la administración de gentamicina durante las primeras dos semanas del tratamiento ofrece una tasa de curación superior al 80%, con la disminución potencial de la nefrotoxicidad asociada140, 141, 142 .En alergia a penicilina se aconseja vancomicina más gentamicina a las dosis habituales durante 6 semanas. El tratamiento de cepas con alto nivel de resistencia a aminoglucósidos no está totalmente estandarizada, se puede usar en cepas sensibles la estreptomicina asociado al betalactámico obligando a una pauta larga de estos últimos (8-12 semanas) con unas tasas de curación que no 36 son superiores al 50% por lo que gran número de pacientes precisan de cirugía para la curación de la enfermedad. En el momento actual se considera que la asociación de ampicilina a dosis de 2gr cada 4h con ceftriaxona a dosis de 2gr cada 12h puede ser una terapia de elección para los pacientes con EI causadas por cepas altamente resistentes a aminoglucósidos. Esta combinación se debe contemplar también en cepas sensibles a aminoglucósidos pero con riesgo de nefrotoxicidad142, 143. En el caso de cepas resistentes a vancomicina el tratamiento no está bien establecido, la teicoplanina, el linezolid o daptomicina podrían ser de utilidad en combinación con gentamicina en casos de demostrarse actividad en los estudios de sensibilidad. La combinación de daptomicina a dosis altas (10mg/kg/24h) y diferentes betalactámicos se ha mostrado eficaz en algunos casos, incluidos los causados por E. faecium sin otras posibilidades terapéuticas144. 1.7.4 Estafilococos Constituyen en el momento actual la etiología más frecuente. El S. aureus ocasiona más del 25% de los casos en las series recientes. El éxito terapeútico en las endocarditis estafilocócicas depende de factores del paciente (incluyendo si están afectadas válvulas derechas o izquierdas, sin son nativas o protésicas) y de factores relacionados con el patógeno. La mortalidad asociada continúa siendo muy elevada superior al 25% en las formas agudas de la enfermedad especialmente en varones, en edad por encima de los 50 años, afectación de válvulas izquierdas y en aquellos con manifestaciones del sistema nervioso central61, 145. Las EI sobre válvulas nativas en estafilococos sensibles a meticilina deben tratarse con cloxacilina 12gr/día durante 4-6 semanas. En caso de alergia a penicilina o en resistentes a meticilina debe usarse vancomicina 30-60mg/kg/dia durante 4-6 semanas. En estudios recientes se ha comprobado la existencia de una mayor tasa de fracasos terapeúticos con vancomicina cuando la cepa causal tiene una CMI a la vancomicina superior a 1µgr/mL por lo tanto habría que considerar una alternativa terapeútica146, 147. Recientemente se ha publicado que la daptomicina a dosis diaria de 10mg/kg de peso posee eficacia equivalente al tratamiento estándar de la bacteriemia y la endocarditis por S.aureus con un menor riesgo de 37 toxicidad renal y podría ser la alternativa en los casos de CMI a vancomicina superior a 1µgr/mL148. Otra alternativa podría ser linezolid. En la EI que afecta a válvulas protésicas en casos de estafilococos sensibles a meticilina se debe usar cloxacilina con rifampicina durante al menos 6 semanas añadiendo las dos primeras gentamicina. En caso de alergia o resistencia a meticilina se debe usar vancomicina con rifampicina durante el mismo tiempo, asociando gentamicina las dos primeras semanas17, 149, 150. 1.7.5 Tratamiento antibiótico en régimen ambulatorio. El tratamiento médico de la EI se basa como hemos visto en la administración intravenosa de antibióticos durante un periodo prolongado, de 4 a 6 semanas, hecho que condiciona estancias hospitalarias largas. Sin embargo se sabe que, en pacientes estables y con buen estado general el riesgo de aparición de complicaciones es menor tras las primeras dos semanas de tratamiento lo cuál permite finalizar el tratamiento fuera del hospital151, 152. Esto supone reducción de coste y mejoría de calidad de vida en los pacientes, todo ello ha hecho que proliferen en los diferentes hospitales las unidades de día y las unidades de hospitalización a domicilio con este fin. 1.8 Tratamiento quirúrgico En el momento actual, la cirugía valvular durante el tratamiento antibiótico es necesaria en casi la mitad de los pacientes con EI hospitalizados en centros de referencia con objetivo de evitar la mortalidad y las complicaciones asociadas. Aunque no existen estudios prospectivos aleatorizados sobre la eficacia de la cirugía en la fase activa de la enfermedad, la cirugía precoz, cuando el paciente está todavía bajo tratamiento antibiótico se debe considerar actualmente en tres situaciones de riesgo17: la existencia de fallo cardíaco o la posibilidad de desarrollarlo en un corto espacio de tiempo consecuencia de la disfunción valvular provocada, un proceso infeccioso no controlado o una enfermedad causada por microorganismos con tratamiento antimicrobiano subóptimo y la elevada probabilidad de aparación de fenómenos embólicos153,154,155. Actualmente se recomienda realizar una consulta temprana con el cirujano cardiaco para determinar la mejor estrategia terapeútica. La identificación de pacientes que requieren una cirugía precoz suele ser difícil y es un objetivo importante del equipo cardiaco multidisciplinario156. 38 La cirugía precoz indicada para la prevención de riesgo embólico en pacientes de alto riesgo es aún controvertida, el tamaño de la vegetación como único criterio para recomendar la cirugía se produce en muy pocas ocasiones en el momento actual. El valor de la cirugía precoz por una vegetación grande aislada es controvertido, a su favor se han publicado dos estudios recientemente. En el único ensayo clínico existente llevado a cabo por Kang et al157. se rabdomizaron 76 pacientes con EI izquierdas, con enfermedad valvular significativa y vegetaciones grandes, 37 de ellos a cirugía en las primeras 48h y 39 de ellos a tratamiento convencional, de estos, 30 se operaron durante el ingreso o durante el seguimiento, el “end point” combinado de muerte por cualquier causa, evento embólico o recurrencia a los 6 meses fue del 3% en grupo de cirugía precoz y 28% en el de tratamiento convencional basado principalmente en el descenso de riesgo embólico sin embargo los pacientes estudiados tenían un riesgo bajo ( jóvenes, poca morbilidad, predominio de S.viridans ) lo que limita la aplicación de los resultados a otros pacientes. No hubo diferencias de mortalidad por cualquier causa a los 6 meses. En el estudio observacional de Kim et al158 de 132 pacientes demostró que la cirugía que se realiza en los primeros 7 días mejora el pronóstico por una reducción en el riesgo de embolismos sistémicos. Para la decisión de operar precozmente para prevenir las complicaciones embólicas debe tenerse en cuenta además la presencia de episodios embólicos previos, otras complicaciones de la EI, el tamaño y la movilidad de la vegetación, la probabilidad de cirugía reparadora, el riesgo quirúrgico y la duración del tratamiento antibiótico, debe llevarse a cabo en los primeros días del tratamiento antibiótico ya que el riesgo se reduce drásticamente tras la primera semana de tratamiento adecuado17,159. La cirugía en algunos casos se tiene que realizar de emergencia (en las primeras 24h) o de urgencia (en pocos días, menos de 7) independientemente de la duración del tratamiento antibiótico. En otros casos la cirugía se puede posponer para permitir un tratamiento antibiótico durante una o dos semanas bajo estricta vigilancia clínica y ecocardiográfica antes de realizar el tratamiento quirúrgico electivo. En la Tabla 5 se resumen las indicaciones y momento de la cirugía propuestas por la Sociedad Europea de Cardiología en sus Guías de 201517. 39 Tabla 5. Indicaciones de cirugía. 1.8.1 Indicaciones de cirugía y su momento: 1. Insuficiencia cardíaca - EI nativas o protésicas aórtica o mitral con insuficiencia aguda grave, obstrucción o fistula que causa edema pulmonar refractario o shock. ○Cirugía emergente. Nivel de evidencia IB - EI nativas o protésicas aórtica o mitral con insuficiencia aguda grave u obstrucción que causa síntomas de insuficiencia cardíaca o signos ecocardiográficos de mala tolerancia hemodinámica. ○Cirugía urgente. Nivel de evidencia IB 2. Infección incontrolada - Infección localmente incontrolada (abscesos, seudoaneurismas, fístulas, vegetación que aumenta de tamaño). ○Cirugía urgente Nivel de evidencia IB - Infección causada por hongos o microorganismos multiresistentes ○Cirugía urgente/electiva. Nivel de evidencia IC - Fiebre y hemocultivos persistentemente positivos (más allá de 7-10 días) pese a tratamiento antibiótico adecuado y ausencia de otra causa extracardiaca que lo justifique. ○Cirugía urgente Nivel de evidencia IIaB - EI protésica causada por estafilococos o bacterias gram negativas no HACEK. ○Cirugía urgente/electiva. Nivel de evidencia IIaC 3. Prevención de embolias - EI nativa o protésica aórtica o mitral con vegetaciones persistentes mayores de 10mm después de uno o más episodios embólicos pese a tratamiento antibiótico adecuado. ○Cirugía urgente. Nivel de evidencia IB -EI nativa aórtica o mitral con vegetaciones mayores a 10mm asociada a estenosis valvular grave o insuficiencia y riesgo operatorio bajo 40 ○Cirugía urgente. Nivel de evidencia IIaB -EI nativa o protésica aórtica o mitral con vegetaciones aisladas muy grandes (>30mm). ○Cirugía urgente. Nivel de evidencia IIaB - EI nativa o protésica aórtica o mitral con vegetaciones aisladas grandes, mayores a 15mm y sin otra indicación para cirugía ○Cirugía urgente. Nivel de evidencia IIbC. La insuficiencia cardíaca es la complicación más frecuente y representa la indicación más habitual de cirugía. Los datos recopilados en Europa ponen de manifiesto que las indicaciones de cirugía más frecuentes son la insuficiencia cardiaca en un 60% de los casos, la sepsis refractaria (40%), las complicaciones embólicas (18%) y el tamaño de las vegetaciones (48%) estando presentes en muchos casos una combinación de diferentes situaciones clínicas163. 1.8.2 Valoración del riesgo quirúrgico: Existen pocos estudios que hayan evaluado la utilidad de la puntuación de riesgo quirúrgico que se usan actualmetne para la cirugía cardiaca coronaria y valvular (Euroscore II164 y la escala de riesgo de la Society of Thoracic Surgeons165, STS) en el contexto de la endocarditis infecciosa. Un estudio que compara la utilidad pronóstica de estos sistemas de puntuación de riesgo de mortalidad y morbilidad tras la cirugía de EI en 146 pacientes demuestra que la escala de riesgo STS es superior en la predicción de mortalidad posoperatoria al Euroscore II166. Al igual que en estudios previos el uso preoperatorio de fármacos inotrópicos, el balón de contrapulsación intraaórtico, la cirugía de revascularización coronaria previa y la insuficiencia renal que requiere diálisis fueron predictores independientes de la mortalidad operatoria y a la largo plazo. La mortalidad hospitalaria de los pacientes operados de urgencia o emergencia en EI aguda varía de 10 a 20% en la mayoría de las series y existe riesgo aumentado de complicaciones posoperatorias siendo las más frecuentes: coagulopatía grave que requiere tratamiento con factores de coagulación, reexploración del torax por sangrados, insuficiencia renal aguda que requiere hemodiálisis, los accidentes cerebrovasculares, el 47 Los centros participantes son: Hospital Virgen Macarena, Sevilla (Centro Coordinador); Hospital Virgen del Rocío, Sevilla; Hospital Virgen de las Nieves, Granada; Hospital Virgen de la Victoria, Málaga; Hospital Carlos Haya, Málaga; Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva y Hospital Costa del Sol, Marbella. El manejo de los pacientes se llevó a cabo en cada centro según el criterio del médico responsable siguiendo las recomendaciones internacionales de expertos 17, 159, 184. La recogida de datos se llevó a cabo de forma prospectiva por los médicos miembros de las Unidades de Enfermedades Infecciosas de los centros participantes a partir de los informes de microbiología, ecocardiografía, interconsultas a los diferentes servicios durante el ingreso de los pacientes. 4.3 Criterios de inclusión y exclusión. Criterios de inclusión: Se incluyeron todos los casos de endocarditis infecciosa que reunían las siguientes características: - Edad mayor a14 años. - EI definidas y posibles según los criterios diagnósticos de Duke modificado.58 - Afectación válvulas nativas o protésicas aórticas y/o mitrales. - Estudio ecocardiográfico realizado. - Haber firmado el consentimiento informado. Criterios de exclusión: Se excluyeron: - Las endocarditis exclusivamente derechas y las que afectaban exclusivamente a electrodos de dispositivos de electroestimulación. - Endocarditis sobre válvulas protésicas de implantación percutánea. - Ausencia de datos de ecocardiografía. - Seguimiento insuficiente, menor a 6 meses. 48 4.4 Variables a estudiar. Variable resultado: Episodio de embolismo sistémico clínico determinado por la aparición de síntomas compatibles y la realización de pruebas de imagen que lo confirmasen. Como variables independientes se consideraron: - Edad. - Género. - Enfermedades asociadas: DM, HTA, dislipemia, neoplasias, insuficiencia renal crónica, ictus previo. - Valoración de la severidad de las comorbilidades asociadas mediante el Índice de comorbilidad de Charlson186. - Cardiopatía previa, presencia de Fibrilación Auricular. - Situación previa de Insuficiencia Cardiaca. - Lugar de adquisición (comunitaria vs relacionada con atención sanitaria). - Tipo de válvula afectada: nativa o protésica. - Localización de la EI: aórtica, mitral o multivalvular. - Tamaño de la vegetación. - Microorganismo. - Embolismo previo al inicio de antibioterapia. - Desarrollo de otras complicaciones de EI (insuficiencia valvular severa, insuficiencia cardíaca, complicaciones perivalvulares). - Fecha de inicio del tratamiento antibiótico. - Antibioterapia - Cirugía (indicación, realización,y momento de la misma) - Niveles séricos de PCR - Tratamiento previo con antiagregantes y anticoagulantes. Todas las variables fueron recogidas en cada hospital e introducidas en una base de datos común para todos los centros participantes. 49 Ecocardiografía. Se realizó en todos los casos ETT donde se recogió información sobre presencia y tamaño de la vegetación en función del diámetro mayor medido, grado de disfunción valvular o presencia o no de complicaciones perivalvulares. La ETE estuvo disponible a partir de 1995 y fue realizada generalmente en los casos que la ecocardiografía transtorácica no fuera diagnóstica y en la mejor evaluación de las complicaciones. Microbiología La información se obtuvo de hemocultivos y/o cultivo de tejido valvular así como de datos de diagnóstico indirecto como serología o en su caso PCR. Se extrajeron un mínimo de dos hemocultivos separados y procesados por los métodos habituales de cada centro. Definiciones Se consideró episodio embólico a los accidentes cerebrovasculares isquémicos embólicos con o sin hemorragia, embolias en grandes vasos, embolias esplénicas, infartos pulmonares, embolias renales y otros que incluyeron coronarios, arteria central de la retina, musculares e hígado. Generalmente la confirmación se realizó con pruebas de imagen fundamentalmente TC craneal en caso de las complicaciones neurológicas. Las manifestaciones cutáneas no fueron consideradas episodios embólicos. No se consideraron los episodios silentes ya que no está establecido en nuestro medio el uso sistemático de pruebas de imagen para su diagnóstico. El momento en el que se produce la embolia se estableció considerando la fecha de la embolia respecto al ingreso (antes del ingreso, en las primeras 48 horas, a la semana del ingreso o tras la primera semana) y de forma similar respecto al inicio del tratamiento antibiótico y respecto a la fecha de la cirugía si ésta se llevó a cabo. 50 Comorbilidades y otras complicaciones El Índice de Charlson se evaluó al ingreso para determinar el tipo y la severidad de las comorbilidades del paciente186. La insuficiencia cardiaca fue definida de acuerdo con los criterios de Framinghan187 y evaluados tanto al ingreso como en la evolución. Shock séptico fue definido por criterios estándar188. Fallo renal se consideró con niveles de creatinina por encima de 1,5 mg/dl en pacientes con normofunción previa o descenso mayor al 25% en su aclaramiento de creatinina. EI relacionada con la asistencia sanitaria. Incluye la EI nosocomial, adquirida en el hospital, con aparición de los síntomas tras 48h de ingreso y EI nosohusial la desarrollada en relación con un procedimiento diagnóstico o terapeútico (procedimiento invasivo, hemodiálisis, quimioterapia…) o en instituciones de larga estancia. Tratamiento antibiótico El inicio del tratamiento antimicrobiano se indicó por el médico reponsable de acuerdo con el resultado microbiológico y con las recomendaciones de las guías de consenso vigentes en cada período. Se recogieron los datos referentes al tratamiento antibiótico, momento de inicio, fármaco utilizado, duración y posibles modificaciones a lo largo de la evolución. Tratamiento quirúrgico Se recogieron los datos referentes a la indicación quirúrgica, tipo de intervención y el momento en el que se realizó (durante el ingreso, precoz si se realizó en los primeros 7 días y diferida tras dos semanas de tratamiento antibiótico adecuado). En aquellos casos que teniendo indicación, no fueron intervenidos, se recogieron los motivos de esta decisión. El riesgo de mortalidad operatoria se determinó mediante el Euroscore II164. 51 Mortalidad y seguimiento Se consideró mortalidad temprana la ocurrida durante el ingreso y al mes posterior al alta y tardía la ocurrida posteriormente y directamente relacionada con la endocarditis. El seguimiento clínico fue 6 meses con visitas al mes, a los 3 y a los 6 meses en los que se realizó al menos un estudio ecocardiográfico y hemocultivos una vez finalizado el tratamiento antibiótico. Validación de la escala de riesgo francés e italiano en nuestra población. Para la validación de la escala de riesgo francesa propuesta por Hubert S et al77 en 2013, se seleccionó en primer lugar la población entre 2013 y 2015, y se calculó en cada paciente el riesgo individual de evento embólico, este sistema adjudica 1 punto a cada una de las siguientes covariables: diabetes mellitus, fibrilación auricular, vegetaciones mayores a 1cm, embolismo previo al inicio de antibioterapia e infección por S.aureus. A la suma de la puntuación previa, se añade la edad como covarible continua y se genera la estimación de sufrir una embolia mediante el uso de una calculadora automática facilitada on line por los autores (fr.ap-hm.fr/sites/default/files/embolic_risk_french_calculator2.xls) Se clasificó a los pacientes en alto riesgo embólico si tenían una probabilidad mayor a 7% a los 7 días. Calculadora de riesgo embólico. Ejemplo de uso. Datos al ingreso: Clínicos Edad (años)------------------------------75 Diabetes (0=no; 1=si)--------------------1 Embolia previa (0=no; 1=si)------------1 Fibrilación auricular (0=no; 1=si)------0 Ecocardiográficos Vegetación 0-10mm (0=no; 1=si)-----0 Vegetación >10mm (0=no; 1=si)-------1 52 Microorganismos S. aureus (0=no; 1=si)-------------------1 Predicción del riesgo embólico: Tiempo (días) % de riesgo de embolia 1 5% 2 6% 3 10% 4 13% 5 14% 6 15% 7 16% 10 18% 11 18% 12 ……………………………………20% 13 22% 14 24% 18 24% 19 25% 23 26% 28 27% 35 27% 47 28% 48 28% 180-----------------------------------------29% La validación de la escala italiana propuesta por Rizzi M et al.100 en 2014 se realizó sobre esta misma población, esta escala asignaba un punto si el tamaño de la vegetación era mayor a 13mm y un punto a la infección por S. aureus, considerándose de alto riesgo los que tenían los dos puntos. 53 4.5 Tamaño muestral Se analizaron de la base de datos descrita 1972 pacientes de los casos recogidos desde enero de 1984 a diciembre de 2015. Para el análisis descriptivo de la evolución de los casos de endocarditis se dividió el periodo de estudio en tres décadas: desde 1984 a 1994, de 1995 a 2004 y de 2004 a 2015. Para la validación del score de riesgo francés e italiano se usaron los pacientes con endocarditis infecciosa de los años 2013 a 2015, 373 pacientes. 4.6 Análisis estadístico Se llevó a cabo un análisis descriptivo en el que se utilizaron medidas de frecuencia para variables cualitativas y medias con desviación estándar para variables cuantitativas que sigan distribución normal y mediana con rango intercuartílico en caso contrario. Las diferencias entre los diferentes períodos de tiempo considerados se midieron mediante la determinación de las correlaciones (test de Sperman) en caso de valores cuantitativos y mediante test de Wilkoxon en el caso de proporciones. Para determinar los factores de riesgo de embolismo se realizó el análisis univariante de las variables que sigan una distribución normal mediante t de student para variables continuas y Chi-cuadrado o test exacto de Fisher para variables categóricas, en caso contrario se compararan variables continuas mediante test U de Mann-Whitney y cualitativas mediantes test de Kruskal-Whalis. Posteriormente se realizó un análisis multivariante con regresión logística de las variables con significación estadística en el análisis univariante (p<0,05) y aquellas que según la literatura puedan ser predictoras de la variable resultado. Para estimar la validez del modelo de regresión logística aplicado se usó la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lesmeshow189, 190 que nos permite comprobar si el modelo propuesto puede explicar lo que se observa siendo en este caso los valores por encima de 0,05 los que indican que el modelo se ajusta a la realidad ya que ésta es considerada la hipótesis nula en este caso. 54 Los análisis de supervivencia se realizaron mediante curvas de Kaplan-Meyer. El rendimiento del score de riesgo establecido por el estudio francés e italiano para la predicción de evento embólico se evaluó con regresión de Cox. La capacidad de discriminación de la escala se analizó mediante el cálculo del valor del área bajo la curva ROC, de tal forma que valores de 0,5 indica que el modelo no discrimina mejor que el azar y valores de 1 indican discriminación perfecta. El análisis estadístico se realizó para un nivel de significación p<0,05 y mediante el paquete estadístico SPSS para Window (versión 22.0). 55 5. RESULTADOS. Caracteristica generales de la población estudiada De los 1927 casos de EI que hay recogidos de forma consecutiva en la Base Andaluza desde el año 1984 hasta el 2015 se excluyeron las endocarditis que sólo afectan a cámaras derechas, las que afectan a dispositivos endocavitarios sin afectación valvular, la afectación de dispositivos valvulares de implantación percutánea y las de localización desconocida, en total 200 casos (10,4%). De los 1727 casos restantes se eliminaron 15 en los que no se conocía si tenían algún tipo de embolia (0,8%). La base de datos recoge un periodo de 30 años, siendo 200 casos (12%) entre los años 1984-1994, 426 casos (25%) los recogidos entre 1995-2004 y la gran mayoría, 1086 casos (63%) entre 2005 y 2015. Se estudiaron por tanto 1712 casos de EI diagnosticados según los criterios modificados de Duke, de los cuales se clasificaron como endocarditis definidas 1524 casos (88,4%), endocarditis posibles 188 casos (11,6%). Los casos procedían de los siete hospitales participantes, en 372 casos (21,6%) los pacientes fueron trasladados desde otros centros hospitalarios a su hospital de referencia en cirugía cardiaca. 5.1 Datos generales: Las características generales de la población a estudio están recogidas en la Tabla 1. La mediana de edad fue 63 años y rango intercuartílico (RIQ) de 24, estando por encima de 75 años el 19% de la población, el mayor porcentaje de casos fueron hombres, 66,4% respecto a un 33,6% de mujeres, incrementándose el porcentaje de mujeres en los mayores de 75años hasta 46,2%. Si analizamos la cohorte de la última década se objetiva una mediana de edad mayor, 67 años y RIQ 19 con mayor porcentaje de mayores de 75 años, el 24%. 56 5.1.1 Comorbilidades: La distribución de las principales enfermedades asociadas está recogida en la Tabla 1 El 22% de los pacientes presentaban diabetes mellitus, el 29,6% eran hipertensos, habían tenido un ictus previo un 6,8%, tenían una enfermedad renal crónica el 13,7%, de ellos un 4% estaban en hemodiálisis y presentaban una enfermedad hepática el 9% de los pacientes. En 1147 (67%) casos existían enfermedades de base consideradas como debilitantes, siendo la mediana del Indice de Charlson de 1 ±2,14 DS con un 47% de la población con Indice de Charlson por encima de 2 puntos. Si se analizan los pacientes de la última década el porcentaje con enfermedad debilitante fue del 75% y de pacientes con Indice de Charlson por encima de 2 fue del 58%. Tabla 1.Carasterísticas clínicas de la población global. Características clínicas Población global n=1712 Varón Mujer 1137(66,4%) 575(33,6%) Edad. Mediana (RIQ) ≤75 años >75años 63 años (24) 1381(80,7%) 331(19,3%) DM tipo 2 Con afectación de órgano diana 377(22%) 64(9,5%) HTA 506(29,6%) Dislipemia 244(14.3%) Enfermedad vascular periférica 66(3,9%) 63 Tabla 4. Agentes etiológicos. Microorganismos n (%) Streptococcus sp S.viridans 325 (19%) S.bovis 64 (3,7%) S.agalactiae 34 (2%) … S.pneumoniae 24 (1,6%) … Otros streptococcus1 59 (3,5%) Staphylococus sp …. S. aureus …… SARM 335 (19,6%) 137 (7,9%) …. S.coagulasa negativos 283 (16,5%) Enterococcus sp 233 (13,6%) Bacilos gram negativos2 40 (2,3%) Grupo HACEK3 23 (1,3%) Brucella spp 12 (0,7%) Coxiella burnetii 31 (1,8%) Hongos4 17 (1%) Otros5 55 (3,2%) Polimicrobiana 33 (1,9%) No filiado 166 (9,7%) 1. Incluye: S. grupo D no enterococo (3) S. microaerófilo (3) Streptococcus sp (3) Abiotrophia sp (2), S.betahemolitico (9) y S. pyogenes (1). 2. Incluye: Escherichia coli(14), Pseudomonas aeruginosa(8), Salmonella entérica(3), Klesiella pneumoniae(4), Proteus mirabilis(4), Morganella morgani(1), Hafnia alvei(1) B cepacea(1), Acinetobacter(1) 3. Incluye: Aggregatibacter (10), Haemophilus parainfluenzae (8), Haemophilus aphrophilus (1), Cardiobacterium hominis (1), Eikenella corrodens (1). 4. Incluye: Candida sp (10), Aspergillus sp (4), mucor sp (1). 5. Incluye: Gemella spp(6), peptoestreptococcus sp(4), capnocitophaga sp·(3), corynebacterium (3), Bartonella henselae(3), Proponibacterium sp(8), Listeria monocitogenes(3), Aerococcus sp(19, Archanobacterium sp(2), Brevibacterium spp,(1) neisseria sp(2), Neiseria gonorrhoeae (1), Lactococcus sp(2), Micrococcus sp(1), Mycoplasma sp(19, Nocardia sp(1). 64 En la Figura 2 se detalla la evolución de las principales etiologías a lo largo de los años, en la que destaca cómo en los últimos años ha aumentado la etiología por S.bovis y Enterocococcus sp (p<0,01) y ha disminuido la etiología por S. grupo viridans (p<0,01). Figura 2. La distribución de los principales microorganismos según la válvula afectada se describe en la Tabla 5 Tabla 5 Agentes etiológicos según la válvula afectada. Microorganismos V. Nativas V. Protésicas precoces V. Protésicas tardías n (%) n (%) n (%) S.viridans 272(21,7%) 12(5,8%) 44(16,6%) S.bovis 53(4,2%) 0 10(3,8%) Enterococcus sp 166(13,2%) 26(12,6%) 42(15,8%) S. aureus 284(22,6%) 21(10,1%) 37(14%) SCN 124(9,9%) 100(48,3%) 64(24,2%) BGN 32(2,5%) 3(1,4%) 5(1,9%) Grupo HACEK 13(1%) 1(0,5%) 9(3,4%) Brucella sp 12(1%) 0 0 Coxiella burnetti 20(1,6%) 0 12(4,5%) Hongos 8(0,6%) 8(3,9%) 1(0,4%) No filiado 124(9,9%) 23(11%) 19(7,2%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1984-1994 1995-2004 2004-2015 %MICROORGANISMOS DÉCADAS EVOLUCIÓN DE LA ETIOLOGÍA S.aureus S.viridans Enterococo SCN S.bovis 65 En las EI sobre válvulas nativas el microorganismo predominante fue el S.aureus (22,6%) seguido del S. viridans (21,7%), en las EI sobre válvulas protésicas, en caso de las precoces hubo una mayoría de SCN (48,3%) seguido de Enterococcus sp (12,6%), en caso de protésicas tardías predominó SCN (24,2%), en segundo lugar el S. viridans (16,6%) seguido de Enterococcus sp (15,8%) y por último el S. aureus (14%). 5.2 Datos clínicos: La duración media de los síntomas fue de dos semanas con una DS de 1,6 semanas previos al ingreso hospitalario. Los pacientes presentaron fiebre en un 93,2% de los casos siendo generalmente una fiebre continua (55%), en menor porcentaje fiebre intermitente (33,8%) y febrícula en el 11,2% de los casos. El soplo de nueva aparición o agravamiento de soplo previo ocurrió en el 64,6% de los casos Los pacientes presentaron otros síntomas como disnea en el 53,8% de los casos, que en un 47% de los casos fue grado disnea grado III y IV de la NYHA. Apareció un síndrome constitucional acompañante en el 37,5% de los casos. Presentaron hepatomegalia al ingreso en un 21,4% y esplenomegalia en un 20.8%. Los síntomas oftálmicos fueron poco frecuentes, 5,7% (con hemorragias conjuntivales en un 2,8% y endoftalmitis en 1% de los casos) Las manifestaciones cutáneas aparecieron en un porcentanje de 13,8%. Aparecieron petequias en un 8,5%, nódulos de Osler en un 6,1%, manchas de Janeway en 4,3%, manchas de Roth en 4,2%, y hemorragias en astilla en un 3,6% de los casos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la clínica de presentación de fiebre, disnea o síndrome constitucional si se trataba de válvulas nativas o protésicas, el soplo sí fue más frecuente de forma significativa cuando se trata de endocarditis sobre válvula nativa. 66 Respecto si son endocarditis protésica precoces o tardía se encontraron diferencias respecto a la presentación clínica objetivándose febrícula con más frecuencia (un 15,4% de los casos de precoces respecto a 8,5% de las tardías) y respecto al síndrome constitucional (más frecuentes en protésicas tardías un 39,9% que en las precoces 30,7%. Las formas de presentación según el tipo de vávula afectada se resumen en la Tabla 6. Tabla 6 Síntomas según tipo de válvula afectada. Síntomas Nativas n=1258 Protésicas n=472 p Precoz n=207 Tardía n=265 p Fiebre Febrícula Intermiten Continua 1158 (93,7%) 129 (11,2%) 390 (33,8%) 636 (55.1%) 431 (91,9%) 49 (11,4%) 145 (33,8%) 235 (54,8%) 0,19 0,98 183 (89,3%) 28 (15,4%) 52 (28,6%) 102 (56%) 248 (93,9%) 21 (8,5%) 93 (37,7%) 133 (53,8%) 0,06 0,03 Disnea 656 (52,9%) 264 (56,2%) 0,23 116 (56,6%) 148 (55.8%) 0,87 Soplo 837 (68,7%) 246 (53,6%) <0,01 107 (53,2%) 139 (53,9%) 0,89 S.constitucional 457 (38,1%) 162 (35,8%) 0,37 62 (30,7%) 100 (39,9%) 0,04 5.3 Complicaciones. La complicación más frecuente fue la aparición de insuficiencia cardíaca lo que ocurrió en 787 pacientes (46,2%), seguido de lesiones perivalvulares que ocurrieron en 570 pacientes (33,5%) y eventos embólicos en 515 pacientes (30,1%). La afectación del sistema nervioso central se dió en 469 pacientes (27,4%), fracaso renal agudo en 552 (32,3%) y shock séptico que ocurrió en 230 pacientes (13,3%). En el análisis del comportamiento de las complicaciones a los largo de los años destaca una reducción significativa el número de eventos embólicos (p<0,001), así como una reducción en el desarrollo de insuficiencia cardiaca (p<0,001). Se han mantenido estables a lo largo de los años las complicaciones del SNC y la extensión perivalvular. En 67 cambio se ha producido un aumento significativo del desarrollo de shock séptico (p=0,01) y de fracaso renal agudo (p<0,001). La evolución de las complicaciones a lo largo de los años se expone en Figura 3 Figura 3. 5.3.1 Insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardíaca grave fue la complicación que apareció con más frecuencia, desarrollaron insuficiencia cardíaca 787 pacientes, el 46% de la población. En un 23,2% de los pacientes fue preciso el uso de aminas, en el 17.9% la ventilación mecánica no invasiva, en un 0,6% el balón de contrapulsación y en un 3,3% de intubación orotraqueal. Los factores de riesgo para el desarrollo de esta complicación que resultaron estadísticamente significativos en el análisis univariante se especifican en la Tabla 7 51,1 53,3 43 32,3 37,5 33,1 27,7 27,9 27,5 41 30,5 28,4 6,9 15 13,8 22,9 28,9 35,6 1984-1994 1995-2004 2005-2015 %COMPLCACIONES DÉCADAS IC E.perivalvular SNC Embolias shock séptico FRA 68 Tabla 7 Factores de riesgo de Insuficiencia Cardíaca. IC n=787 No IC n=918 p Insuficiencia aórtica grave 276(35,4%) 124(13,7%) <0,001 Insuficiencia mitral grave 221(28,4%) 110(12%) <0,001 Fracción eyección ventricular. 54,28±21,03% 57,80±19,61% 0,004 Rotura valva 192(24,5%) 96(10,5%) <0,001 Dehiscencia protésica 128(16,3%) 68(7,5%) <0,001 Extensión perivalvular 361(46%) 209(22,9%) <0,001 Vegetaciones>1cm 560(71,2%) 566(61,2%) <0,001 Alteracion conducción 17(12,2%) 13(6%) 0,03 Shock séptico 153(19,4%) 76(8,3%) <0,001 Fracaso renal agudo 335(42,6%) 217(23,7%) <0,001 En el análisis multivariante de estos factores sólo resultaron relacionadas con la aparición de IC la existencia de insuficiencia aórtica grave (OR de 6,160 IC 95% 3,016-12,580), rotura del velo valvular (OR 2,686 IC 95% 1,245-5,805), vegetaciones mayores a 1cm (OR 2,807 IC 95%1,587-4,964) y fracaso renal agudo (OR 5,855 IC 95% 3,091-11,092). 5.3.2 Shock séptico. Los microorganismos que con mayor frecuencia producen situación de shock séptico son los S.aureus que causaron el 39,6% de los casos, seguido de SCN (17,8%), microorganismos no filiados (8,7%), S.viridans (8,3%), Enterococcus sp. (7,4%), BGN (4,8%), polimicrobiana 2,6% y hongos que producen el 1,7% de las situaciones de shock. El caso de S.bovis no causaró ningún caso de shock séptico en nuestra serie. En el análisis multivariante de los factores de riesgo para el desarrollo de shock fueron significativos S. aureus (OR 3,302 IC 95% 2,440-4,455), el índice de Charlson mayor a 2 (OR 1,567 IC 95% 1,171- 2,096) resultando como factores protectores la infección de Enterococcus sp (OR 0,481 IC 95% 0,281-0,824) y por S.viridans (OR 0,434 IC 95% 0,260-0,725). No resultaron relacionados otros factores como la edad (OR 0,98 IC 95% 0,681-1,416 y p =0,91). 69 5.3.3 Extensión perivalvular. Las lesiones perivalvulares ocurrieron en 570 pacientes (33,5%), de ellos 208 pacientes presentaron un absceso que fue la lesión más frecuente (12% del total de pacientes), 73 presentaron un seudoaneurisma (4,3%) y 53 presentaron una fístula (3,1%) La lesión perivalvular se produce con mayor frecuencia en infecciones por SCN (23,9%), seguido por S. aureus (19,5%), S.viridans (18,2%), Enterococcus sp (10,5%), por microorganismos no filiado 9,5% y un 2% para el resto de microorganismos, BGN, hongos, S. bovis y polimicrobiana.Tabla 8. La infección por SCN fue una factor de riesgo para afectación perivalvular, el Enterococcus sp y S.bovis resultaron ser factores protectores. Las lesiones perivalvulares se dieron en pacientes con media de edad menor y se vieron con menor frecuencia en los mayores de 75 años. Se dio además con más frecuencia cuando la válvula afectada es la válvula aórtica así como en casos de afectación protésica precoz. Fue más frecuente en relación a vegetaciones de tamaño mayor de 1cm. 70 Tabla 8. Análisis univariante de factores de riesgo de lesiones perivalvulares. Lesión perivalvular n=570 No lesión perivalvular n=1142 p Microorganismo SCN S.aureus S.viridans Enterococcus sp S.bovis Hongos 136(23,9%) 111(19,5%) 104(18,2%) 60(10,5%) 9(1,6%) 7(1,2%) 146(12,9%) 222(19,6%) 218(19,3%) 170(15%) 55(4,9%) 10(0,9%) <0,001 0,94 0,61 0.01 0,001 0,50 Edad 58,38±15,99 60,62±16,79 <0,001 Mayores 75 años 79(13,9%) 249(22%) <0,001 Aórticas Mitrales. 370(64,9%) 280(35,1%) 641(56,6%) 619(43,4%) 0,001 Nativa Protésica Precoz Tardía 342(60%) 228(40%) 122(53,5%) 106(46,5%) 893(78,9%) 239(21%) 83(34,3%) 157(65,7%) <0,001 <0,001 I.aórtica grave I.mitral grave 195(34,2%) 148(26%) 205(18,1%) 183(16,6%) <0,001 <0,001 Vegetaciones>1cm 416(73%) 705(62,3%) <0,001 Estos factores de riesgo y factores protectores se confirmaron en el análisis multivariante salvo para la edad, sí en el caso que se analicen los mayores de 75 años. Tabla 9. Análisis multivariante de factores de riesgo de lesiones perivalvulares. OR IC 95% p Edad 0,993 0,985-1,001 0,71 Mayores 75años 0,669 0,474-0,944 0,02 SCN 1,338 1,001-1,799 0,04 Enterococo sp. 0,694 0,497-0,970 0,03 S.bovis 0,425 0,205-0,881 0,02 Aórtica 1,354 1,088-1,684 0,007 Protésica 1,745 1,309-2,327 <0,001 Protésica precoz 1,885 1,280-2,774 0,001 Vegetación>1cm 1,524 1,212-1,916 <0,001 71 5.3.4 Complicaciones neurológicas. En 469 pacientes (27,4%) se produjeron complicaciones a nivel del sistema nervioso central, la mayoría de ellas, 245 (14,3%) como accidentes cerebrovasculares embólicos isquémicos, seguido de encefalopatías en 160 pacientes (9,3%), meningitis 39 (2,3%), accidentes cerebrovasculares embólicos hemorrágicos en 27 pacientes (1,6%) y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no embólicos en 53 pacientes (3,1%), en 10 (0,6%) se produjeron abscesos cerebrales Los microorganismos implicados en las complicaciones en SNC son con más frecuencia los S.aureus (32,6%), los SCN (13,4%), S.viridans (12,8%), Enterococcus sp (9,8%), etiología desconocida (9,2%), S.bovis (3.2%). En el análisis univariante resultaron relacionadas con esta complicación la infección por S.aureus, la afectación de la válvula mitral, las endocarditis prótesicas tardías, haber presentado un ictus previo y un índice de Charlson por encima de 2. No se relacionó con otros factores como el tamaño de la vegetación ni siquiera considerando las de mayor tamaño, por encima de 3 cm, tampoco se encontró relación con la edad de los pacientes ni analizando a los mayores de 75 años. Analizando de forma global los eventos en SNC no se vieron influidos por estar o no el paciente tomando fármacos anticoagulantes en el momento del díagnóstico (se produjeron un 29,3% de eventos en pacientes anticoagulados y un 27,7% en no anticoagulados para un p= 0,44). Analizando los eventos embólicos isquémicos únicamente tampoco se encontró relación con estar anticoagulado (23,8% de eventos en pacientes anticoagulados frente al 28,1% de no anticoagulados para una p= 0,20). Analizando los eventos hemorrágicos a nivel del SNC totales (embólicos o no embólicos) sí se produjeron de forma más frecuente en pacientes anticoagulados (15,3% de hemorragias en anticoagulados frente al 6.9% en los no anticoagulados) para p<0,001. Respecto a pacientes que estuvieran tomando fármacos antiagregantes en el momento del diágnostico, no hubo diferencias respecto a eventos globales a nivel del SNC (24,4% en antiagregados vs 26,8% para 72 p=0,22), ni en eventos embólicos isquémicos (20,4% vs 21,8% para p=0,82) y tampoco para eventos hemorrágicos (6,2% vs 7,9% para p=0,54). Tabla 10.Análisis univariante de factores de riesgo de complicaciones a nivel del SNC. Complicaciones neurológicas n=469 No complicaciones neurológicas n=1243 p V. aórticas V. mitrales 240(51,2%) 281(48,8%) 776(62,4%) 482(37,6%) <0,001 V. Nativa V. Protésica Precoz Tardía 343(73,1%) 126(26,9%) 45(35,7%) 81(64,3%) 898(72,2%) 345(27,8%) 162(46,7%) 184(53,3%) 0,71 0,03 Edad Mayores 75 años 59,78±17,01 91(19,4%) 59,90±16,42 240(19,3%) 0,90 0,96 Ictus previo 47(10%) 70(5,6%) 0,001 I.Charlson>2 244(52%) 567(45,6%) 0,01 Antiagregado 44(24,4%) 136(26,8%) 0,22 Anticoagulado 124(29,7%) 293(27,7%) 0,44 Vetaciones>1cm >2cm >3cm. 320(68,2%) 45(9,6%) 4(2,5%) 810(65,2%) 99(8%) 22(5,6%) 0,23 0,27 0,11 Microorganismos S.aureus S.viridans SCN Enterococo sp. S.bovis Hongos. 153(32,6%) 60(12,8%) 63(13,4%) 46(9,8%) 15(3,2%) 6(1,3%) 182(14,6%) 265(21,3%) 220(17,7%) 187(15%) 49(3,9%) 11(0,9%) <0,001 <0,001 0,03 0,005 0,46 0,46 En el análisis multivariante resultaron ser factores de riesgo independientes únicamente la infección de S.aureus (OR 2,154 IC 95%1,612-2,878) y afectación de la válvula mitral (OR 1,322 IC95% 1,057-1,653), 79 Figura 5 La incidencia acumulada (riesgo absoluto) de embolia respecto al momento de inicio del tratamiento antibiótico aumenta a medida que el tratamiento se inicia más tarde, volviendo a bajar pasada una semana del ingreso, de tal forma que los pacientes que ingresaban ya bajo tratamiento antibiótico tenía una incidencia de embolia del 25,5%, si se iniciaba en las primeras 48h la incidencia aumentaba al 28,6%, pero si se iniciaba tras una semana de ingreso la incidencia llegaba al 33,8%. Figura 6 20 32 37 11 0 5 10 15 20 25 30 35 40 antes ATB 48h 1 semana mas de 1s %EMBOLIAS TIEMPO DESDE INICIO DEL ANTIBIOTICO 25,4 28,6 33,8 27,2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 antes ingreso primeras 48h primera semana mas de una semana %EMBOLIAS INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO INCIDENCIA ACUMULADA DE EMBOLIA 80 Valido en 806 casos (227 de los episodios de embolia) con 918 perdidos (53,2%, p=0,31 no significativa). El riesgo relativo de embolia dependiendo del momento de inicio del antibiótico resulto de 1,079 con un IC 95% 0,942-1,237 siendo una p=0,27. Figura 7 Esta curva de supervivencia de Kaplar-Meyer está referida al tiempo de supervivencia libre de embolia 81 Figura 8 82 Análisis multivariante de los factores predictores de embolismos sistémicos en la población global. En el análisis multivariante sólo resultaron factores de riesgo independiente para sufrir un evento embólico la infección por S. aureus y por hongos así como haber padecido un accidente cerebrovascular previo. La edad se mostró como un factor protector. Tabla 13. Análisis multivariante de factores de riesgos de evento embólico. Variable β OR IC 95% p Edad -0,009 0,991 0,985-0,997 0,005 Etiología S.aureus Enterococcus sp Hongos 0,585 -0,192 1,081 1,795 0,825 2,948 1,87-2,323 0,590-1,154 1,115-7,796 <0,001 0,261 0,029 V.mitral 0,166 1,180 0,952-1,463 0,131 Tamaño>2cm 0,072 1,075 0,740-1,563 0,704 Ictus previo 0,539 1,714 1,151-2,553 0,008 Bondad del ajuste de Hosmer y Lemeshow de 0,41 Se analizó de forma conjunta la edad e infección por Enterococcus sp resultando ambos factores protectores del evento embólico de forma estadísticamente significativa (OR 0,99 p=0,01 y OR 0,70 p= 0,03 respectivamente) Se analizaron también los factores de riesgo del evento embólico antes y después de iniciar el tratamiento antibiótico, pudimos objetivar que para los eventos embólicos que se producen antes del tratamiento antibiótico la edad no supuso un factor protector, de hecho entre los pacientes que sufren una embolia antes del tratamiento hay mayor proporción de personas por encima de 75 años respecto al resto de embolias que cómo hemos visto en el análisis previo se da en pacientes más jóvenes. Las embolias previas al tratamiento también se dan más en hombres aunque se objetiva un crecimiento del porcentaje de mujeres (paralelo al crecimiento de este porcentaje en los mayores de 75 años). Lo embolismos fueron más frecuentes cuando el tamaño de la vegetación era mayor de 2cm sólo antes de iniciar el tratamiento antibiótico(17,9% p=0,001); una vez iniciado el mismo la frecuencia de embolismos fue menor en vegetaciones del mismo tamaño(8,3% p=0,94). 83 Los 15 pacientes que tenía una vegetación mayor a 2cm respecto a los que tenía vegetaciones de menor tamaño se objetivó que eran más jóvenes (57, 40± 16.68 años vs 64,45±17,63 ), sólo 1 paciente tenía más de 75 años, eran todos EI nativas y en su mayoría (93,3%) EI sobre válvula mitral, sólo una fue aórtica. No se encontraron diferencias de tamaño entre las diferentes etiologías. El hecho de que la población que sufre las embolias antes del inicio del tratamiento antibiótico sea de mayor edad justifica también los hallazgos de mayor índice de comorbilidad de Charlson, con mayor porcentaje de diabéticos, hipertensos y dislipémicos así como encontramos en los pacientes que sufren una embolia tras el inicio del tratamiento menor porcentaje de pacientes con Indice de Charlson por encima de 2, de hipertenso, dislipémicos y menos pacientes con insuficiencia renal crónica. Los embolismos se observaron con mayor frecuencia cuando estaba afectada la válvula mitral, antes y después del inicio del tratamiento antibiótico. El porcentaje de EI protésicas precoces resultó menor en las embolias tras tratamiento antibiótico (22,6% , p=0,003). El S. aureus sigue siendo el microorganismo más frecuente en los pacientes que sufren eventos embólicos antes (33,3%, p=0.001) y después del tratamiento antibiótico (28,2%, p<0,001). Los hongos no produjeron embolia antes del tratamiento antibiótico, sólo se relacionan con las embolias que se producen una vez instaurado el tratamiento. Respecto a las complicaciones fueron similares en ambos grupos salvo para shock séptico que fue más frecuentes en los pacientes con embolias tras el inicio del tratamiento. Respecto al tratamiento quirúrgico cabe destacar que los pacientes que sufren una embolia tras el inicio del tratamiento se operan menos durante el ingreso 84 Tabla 14.Análisis univariante de los factores de riesgo de evento embólico antes y después del inicio de tratamiento antibiótico. Embolias antes del tratamiento n=84 Embolias tras el inicio del tratamient n=337 No embolia n=1197 Edad 63,19años±17,5 p=0,06 55,8años±17,8 p<0,001 60,63años± 15,88 Edad ≤75 años >75 años 60(71,4%) 24(28,6%) p=0,02 288(85,5%) 49(14,4%) p=0,013 968(80,9%) 229(19,1%) Sexo Varón Mujer 44(52,4%) 40(47,6%) p=0,005 229(68%) 108(32%) p=0,50 802(67%) 395(33%) Tamaño ≤1cm >1cm ≤2cm >2cm 28(33,3%) 56(66,7%) p=0,89 69(82,1%) 15(17,9%) p=0,001 124(36.8%) 213(63.2%) p=0,22 309(91,7%) 28(8,3%) p=0,94 398(33.2%) 799(66,8%) 1102(92,1%) 95(7.9%) I. Charlson ≤2 >2 31(36,9%) 53(63,1%) p=0,003 203(60,2%) 134(39,8%) p=0,002 613(51,2%) 584(48,8%) V. aórtica V. mitral 39 46,4% 45 53,6% p=0,01 176 52,2% 161 47,8% p=0,003 742 62% 455 38% V.nativa V.protésica Precoz Tardía 62(73,8%) 22(26,2%) p=0,81 11(13.1%) p=0,77 11(13.1%) p=0,53 261(77,4%) 76(22,6%) p=0,003 29(8,6%) p=0,02 47(13,9%) p=0,38 841(70,3%) 356(29,7%) 161(13,5%) 196(16,4%) Anticoagulados 26(32,1%) p=0,35 68(22,8%) p=0,003 306(29%) Antiagregado 10(12,2%) p=0,12 25(26%) p=0,75 170(29,3%) 85 Embolias antes del tratamiento n=84 Embolias tras el inicio del tratamient n=337 No embolia n=1197 Adquisición nosocomial 18(21,4%) p=0,54 75(22,3%) p=0,002 338(28,3%) FA previa 12(14,3%) p=0,22 24(7,1%) p=0,30 131(11%) Episodio EI previa 6(7,1%) p=0,89 14(4,2%) p=0,03 96(8%) EPOC 11(13,1%) p=0,64 40(11.9%) p=0,81 139(11,6%) DM tipo 2 27(32,1%) p=0,02 65(19,3%) p=0,17 265 22.1% HTA 39(46,4%) p=0,001 72(21.4%) p<0,001 361(30,2%) Dislipemia 22(26,2%) p=0,001 29(8,6%) p<0,001 173(14,5%) Ictus previo 7(8,3%) p=0,58 29(8.6%) p=0,15 72(6%) Neoplasia 9(10,7%) p=0,74 30(8,9%) p=0,57 123(10,3%) Patologìa colon 6(9,5%) p=0,38 13(13,3%) p=0,94 67(13,5%) IRC Hemodiálisis 17(20,2%) p=0,19 3(3,6%) p=0,91 31(9,2%) p=0,01 11(3,3%) p=0,38 173(14,5%) 53(4,5%) Enf hepática 4(4,8%) p=0,16 39(11,6%) p=0,06 106(8,9%) Fracaso renal A 34(40,5%) p=0,09 98(29,2%) p=0,17 387(32,4%) Nueva FA 7(14,3%) P<0,001 13(10.1%) p=0,83 63(10%) Shock séptico 8(9,5%) P=0,28 56(16,6%) p=0,05 153(12,8%) Lesión perivalvular Insuficiencia cardiaca IAo severa 29(34,5%) p=0,83 44(52,4%) p=0,24 12(14,3%) p=0,04 101(30,1%) p=0,13 145(43%) p=0,19 45(13,4%) p<0,001 419(35,3%) 564(47,3%) 319(27%) 86 Embolias antes del tratamiento n=84 Embolias tras el inicio del tratamient n=337 No embolia n=1197 IM severa 24(28,6%) p=0,01 68(20,2%) p=0,68 223(18,9%) Anomalías conducción 4(11.1%) p=0,53 2(4,2%) p=0,25 23(9,2%) Muerte hospitalaria 27(32,1%) p=0,51 111(33%) p=0,06 330(27,6%) Cirugía en el ingreso 27(32,1%) p=0,13 97(28,8%) p<0,001 490(41,2%) Microorganismo S. viridans S.aureus SCN Enterococcus S.agalactiae S.bovis Hongos HACEK 14(16,7%) p=0,57 28(33,3%) p=0,001 12(14,3%) p=0,57 9(10,7%) p=0,42 2(2,4%) p=0,79 2(2,4%) p=0,50 0 p=0,34 1(1,2%) p=0,90 60(17,8%) p=0,53 95(28,2%) p<0,001 48(14,2%) p=0,20 37(11%) p=0,11 11(3,3%) p=0,06 11(3,3%) p=0,60 8(2,4%) p=0,004 4(1.2%) p=0,78 234(19,5%) 197(16,5%) 207(17,3%) 179(15%) 21(1,8%) 42(3,5%) 8(0,7%) 16(1,3%) Se analizaron también los diferentes factores predictores de eventos embólicos según el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento antibiótico, 48 horas, una semana o más allá de una semana. Este análisis aporta respecto al anterior, que las embolias que se producen pasada una semana de tratamiento, aunque el número de embolias en este grupo es pequeño (n=48), de nuevo ocurren en pacientes de mayor edad, con mayor Indice de comorbilidad de Charlson (el porcentaje que está por encima de 2 llega al 68,8% respecto a 34 y 35% de los ocurridos en 48h y 7 días). Destacando además que el porcentaje de pacientes que habían tenido un ictus previo llegó al 20% respecto al 6-8% en los otros grupos. 87 S.aureus fue el microorganismos más frecuente en todas las etapas salvo en las embolias producidas después de una semana de tratamiento donde los microorganismos más frecuentes fueron estafilococos coagulasa negativos y Enterococcus sp seguido de S. aureus. Los hongos que ya habíamos observado que producían embolias generalmente bajo tratamiento antibiótico podemos objetivar que de forma significativa están presentes en las primeras 48h. No hubo diferencias significativas respecto a las complicaciones. Destaca un porcentaje menor de pacientes operados en las embolias producidas tras la primera semana y una mortalidad superior, que alcanza el 39,4% en los pacientes que sufren una embolia en las primeras 48h de inicio del tratamiento. Tabla 15 Análisis univariante de factores predictores por etapas. Embolias antes inicio del tratamit. n=84 Embolias en las 1ª 48h n=132 Embolias en la 1ªsemana n=157 Embolias tras 1ª semana n=48 Edad 63,19añosp p=0,06 54,52años p<0,001 55,25años p<0,001 61,71años p=0,43 Edad ≤75 años >75 años 60(71,4%) 24(28,6%) p=0,02 112(84,8%) 20(15,2%) p=0,20 138(87,9%) 19(12,1%) p=0,01 38(79,2%) 10(20.8%) p=0,79 Sexo ♂ ♀ 44(52,4%) 40(47,6%) p=0,005 88(66,7%) 44(33,3%) p=0,94 112(71,3%) 45(28,7%) p=0,17 29(60,4%) 19(39,6%) P=0,37 Tamaño ≤1cm >1cm ≤2cm >2cm 28(33,3%) 56(66,7%) p=0,89 69(82,1%) 15(17,9%) p=0,001 51(38,6%) 81(61,4%) p=0,24 118(89,4%) 14(10,6%) p=0,33 58(36,9%) 99(63,1% p=0,41 150(95,5%) 7(4,5%) p=0,06 15(31,3%) 33(68,8%) p=0,68 41(85,4%) 7(14,6%) p=0,11 I. Charlson ≤2 >2 31(36,9%) 53(63,1%) p=0,003 86(65,2%) 46(34,8%) p=0,003 102(65%) 55(35%) p=0,002 15(31,3%) 33(68,8%) p=0,002 88 Embolias antes inicio del tratamit. n=84 Embolias en las 1ª 48h n=132 Embolias en la 1ªsemana n=157 Embolias tras 1ª semana n=48 V. aórtica V. mitral 39(46,4%) 45(53,6%) p=0,01 67(50,8%) 65(49,2%) p=0,03 85(54,1%) 72(45,9%) p=0,16 24(50%) 24(50%) p=0,18 V. nativa V. protésica. Precoz Tardía 62(73,8%) 22(26,2%) p=0,81 11(13.1%) p=0,77 11(13.1%) p=0,53 103(78%) 29(22%) p=0,15 15(11,4%) p=0,79 14(10,6%) p=0,10 121(77,1%) 36(22,9%) p=0,19 8(5,1%) p=0,005 28(17,1%) p=0,39 37(77,1%) 11(22,9%) p=0,48 6(12,5%) p=0,93 5(10,4%) p=0,32 Adquisición nosocomial 18(21,3%) p=0,54 28(21,2%) p=0,04 32(20,4%) p=0,03 15(31,9%) P=0,62 FA previa 12(14,3%) p=0,22 9(6,8%) p=0,16 10(6,4%) p=0,08 5(10,4%) p=0,98 Episodio EI previa 6(7,1%) p=0,89 8(6,1%) p=0,73 6(3,8%) p=0,12 0 p=0,05 EPOC 11(13,1%) p=0,64 17(12,9%) p=0,60 18(11,5%) p=0,98 5(10,4%) p=0,80 DM tipo 2 27(32,1%) p=0,02 24(18,2%) p=0,26 27(17,2%) p=0,12 14(29,2%) p=0,22 HTA 39(46,4%) p=0,001 31(23,5%) p=0,11 27(17,2%) p<0,001 14(29,2%) p=0,95 Dislipemia 22(26,2%) p=0,001 11(8,3%) p=0,04 10(6,4%) p=0,003 8(16,7%) p=0,62 Ictus previo 7(8,3%) p=0,58 9(6,8%) p=0.98 10(6,4%) p=0,80 10(20,8%) p<0,001 Neoplasia 9(10,7%) p=0,74 8(6,1%) p=0,14 16(10,2%) p=0,83 6(12,5%) p=0,50 Patologìa colon 6(9,5%) p=0,38 2(4,9%) p=0,11 7(20%) p=0,209 4(18,2%) p=0,46 IRC Hemodiálisis 17(20,2%9 p=0,19 3(3,6%) p=0,91 13(9,8%) p=0,35 3(2,3%) p=0,50 11(7%) p=0,03 5(3,2%) p=0,74 7(14,6%) p=0,94 3(6,3%) p<0,001 Enf hepática 4(4,8%9 p=0,16 16(12,1%) p=0,19 17(10,8%) p=0,40 16(12,5%) p=0,39 FRA 34(40,5%) 39(29,5%) 42(26,8%) 17(36,2%) 95 n=373 Manipulación previa 163(43,7%) Microorganismos Streptococcus sp S.viridans 63(16.9%) S.bovis 17(4,6%) S.agalactiae 6(1,6%) Otro streptococcus1 11(2,9%) Staphylococus sp ….S. aureus ……………..SARM 75(20,1%) 42 Enterococcus sp 62(16,6%) S.coagulasa negativos 82(22%) Bacilos gram negativos2 6(1,6%) Grupo HACEK3 7(1,9%) Coxiella burnetii 4(1,1%) Hongos4 3(0,8%) Otros5 9(2,4%) No filiado 27(7,2%) Incluye: S. grupo D no enterococo (3) S. microaerófilo (3) S sp(3) Para la validación de la escala de riesgo francesa en nuestra población, en primer lugar se comprobó si las variables propuestas por estos autores eran predictoras de embolismos en nuestra población, resultando que ninguna de estas variables se asoció con mayor frecuencia de embolismos. Tampoco resultaron predictores otras variables como la afectación de la válvula mitral, endocarditis por Enterococcus sp no por hongos que sí lo fueron en la población global. 96 Tabla 22. Análisis univariante de factores de riesgo de embolia. EMBOLIA n=111 NO EMBOLIA n=262 p Edad. Media±DS 65,23 años± 16,77 65,71años± 13,63 0,77 Edad ≤75 años >75 años 71(64%) 40(36%) 187(71,4%) 75(28,6%) 0,15 DM tipo 2 33(29,7%) 77(29,4%) 0,94 FA 20(18%) 69(26,4%) 0,08 Tamaño Vegetación ≤1cm >1cm 38(34,2%) 73(65,8%) 94(35,9%) 168(64,1%) 0,76 Tamaño ≤2cm >2cm 102(91,9%) 9(8,1%) 239(91,2%) 23(8,8%) 0,83 Microorganismo S. aureus S.viridans SCN Enterococcus sp S.agalactiae S.bovis Hongos HACEK 25(22,5%) 19(17,1%) 26(23,4%) 13(11,7%) 3(2,7%) 7(6,3%) 1(0,9%) 3(2,7%) 50(19,1%) 44(16,8%) 56(21,4%) 49(18,7%) 3(1,1%) 10(3,8%) 2(0,8%9 4(1,5%) 0,44 0.93 0,66 0,09 0,27 0,29 0,89 0,44 V. Aórtica V mitral 65(58,6%) 46(41,4%) 170(64,9%) 92(35,1%) 0,24 V. nativa V.protésica 77(69,4%) 34(30,6%) 160(61,1%) 102(38,9%) 0,12 Indice Charlson≤2 >2 40(36%) 71(64%) 67(25,6%) 195(74,4%) 0,04 Ictus previo 16(14,4%) 31(11,8%) 0,49 Se aplicó el modelo de regresión multivariante propuesto por este grupo, para las mismas variables antes del inicio del tratamiento antibiótico y después del inicio del tratamiento antibiótico considerando además la 97 variable que proponen de haber tenido una embolia antes del tratamiento como predictor para nueva embolia tras el mismo. Tabla 23 Analisis multivariante propuesto de predicción de riesgo embólico en la población estudiada Variable β OR IC 95% p Edad 0,008 1,001 0,986-1,018 0,85 DM tipo 2 0,254 1,034 0,628-1,701 0,89 FA 0,294 0,602 0,338-1,072 0,08 Tamaño>1cm 0,240 1,112 0,695-1,779 0,65 Etiología S.aureus 0,278 1,217 0,706-2,098 0,47 Tabla 24 Análisis multivariante de los eventos embólicos antes del inicio del tratamiento antibiótico Variable β OR IC 95% p Edad -0,005 0,995 0,972-1,019 0,67 DM tipo 2 -0,467 0,627 0,260-1,513 0,29 FA -0,346 0,476 0,273-1,832 0,70 Tamaño>1cm 0,051 1,053 0,499-2,221 0,89 Etiología S.aureus 0,544 1,723 0,782-3,797 0,17 Tabla 25 Análisis multivariante de los eventos embólicos tras el inicio del tratamiento antibiótico. Variable β OR IC 95% p Edad -0,012 0,988 0,967-1,009 0,26 DM tipo 2 0,518 1,678 0,871-3,233 0,12 FA -0,419 0,658 0,287-1,508 0,32 Tamaño>1cm 0,213 1,238 0,642-2,384 0,52 Etiología S.aureus 0,046 1,047 0,493-2,225 0,90 Analizamos también los factores de riesgo para evento embólico tras el inicio del tratamiento antibiótico considerando también la variable introducida por el grupo francés de haber sufrido una embolia antes del mismo, sin embargo este hecho no ocurrió en ningún caso de nuestra población. 98 Tabla 26. Análisis multivariante incluyendo embolia previa. Variable β OR IC 95% p Edad -0,014 0,985 0,964-1,008 9,98 DM tipo 2 0,483 1,622 0,836-3,146 0,15 FA -0,446 0,640 0,279-1,471 0,29 Tamaño>1cm 0,233 1,262 0,652-2,444 0,49 Etiología S.aureus 0,117 1,124 0,524-2,409 0,76 Embolia previa -19,45 0 0 0,99 Calculamos en nuestra población el score de riesgo según el sistema francés clasificando como alto riesgo embólicos a los pacientes con un score >7%. Fueron clasificados por este sistema como alto riesgo 81 pacientes, un 21,7% de la población, .de los cuáles 24 (29,6%) tuvieron embolismos, 57 (70,4%) no tuvieron embolia. De los pacientes que habían sufrido un embolismo, 111 (29,7%) en nuestra población, 87 (78,4%) fueron clasificados como bajo riesgo y solo 24 (21,6%) fueron clasificados realmente como alto riesgo. El rendimiento del sistema para la predicción de embolismo se evalúo con regresión de Cox. Las estimaciones generadas por el sistema francés no mostraron asociación significativa con el riesgo embólico (HR de 1,192 IC 95% 0,676-2,103, p=0,54) en nuestra población. 99 Figura 9 Considerando sólo los eventos embólicos antes del tratamiento antibiótico, que fueron 34, se clasificaron como alto riesgo 10 (29,4%) y como bajo 24 (70,6%). Los pacientes con embolias tras inicio de tratamiento antibiótico fueron 48, se clasificaron como alto riesgo 8 (16,7%) y como bajo riesgo 40 (83,3%) Tener el score francés de alto riesgo predijo el evento embólico antes de iniciar el tratamiento antibiótico mejor con un HR de 2,052 e IC 95% 0,947-4.445) quedando cercano a la significación estadística p=0,06. En el caso del riesgo de embolia tras iniciar el tratamiento no fue bien estimado por este score en nuestra población (HR 0,696 IC95% 0,289- 1,677, p=0,41) Validación de la escala de riesgo italiana en nuestra población. Según la escala italiana fueron clasicados como de alto riesgo 37 pacientes (10%) del total de la población y de bajo riesgo el resto. Analizando los pacientes que sufren una embolia que fueron 111(29,7%), fueron clasificados de alto riesgo 15 de ellos (13,5%) y de bajo riesgo 96 (86,5%). De los pacientes clasificados como alto riesgo por esta escala sufrieron una embolia 15(40,5%). 100 Las estimaciones generadas por el sistema italiano no mostraron asociación significativa con el riesgo embólico (HR de 0,859 IC 95% 0,447-1,649, p=0,64) en nuestra población. Figura 10. Considerando sólo los eventos embólicos antes del tratamiento antibiótico se clasificaron como alto riesgo 5 (14,7%) y como bajo 29 (85,3%). Los pacientes con embolias tras inicio de tratamiento se clasificaron como alto riesgo 7(14,6%) y como bajo riesgo 41(85,4%). Tener el score italiano de alto riesgo en nuestra población no predijo el evento embólico antes ni después de iniciar el tratamiento antibiótico (HR 0,756 IC 95% 0,286-1,995, p=0,572 y HR 0,962 IC 95% 0,400-2,316, p=0,93 respectivamente) 101 Elaboración de curva ROC La capacidad de discriminación de la escala francesa se analizó mediante el cálculo del valor del área bajo la curva ROC que resultó ser de 0,52 lo que indica que esta escala no distingue mejor que el azar a los pacientes que sufrirán una embolia durante el ingreso de los que no. Figura 11 102 La capacidad de discriminación de la escala italiana resultó ser de 0,526. Figura 12. 5.6 Otras complicaciones: Aparición de bloqueo AV: SE produjo en 75 pacientes (4,4%), los bloqueos AV se dieron en su mayor parte en pacientes con lesiones perivalvulares y que habían sido sometido a intervención quirúrgica (60% de los bloqueos tenía una lesión perivalvular y 60.8% se habían intervenido, p<0,001) 103 5.7 Tratamiento quirúrgico. La cirugía se llevó a cabo durante el ingreso en 652 pacientes (38,3%) y en 97 casos fue diferida tras el alta (5,7%). Los pacientes intervenidos durante el ingreso de forma precoz fueron 200 (un 11,7% del total y un 30,6 % de los pacientes que fueron intervenidos en el ingreso). Fueron intervenidos de forma emergente 24 pacientes (1,4%). A lo largo de los años se objetiva un incremento progresivo del tratamiento quirúrgico que se realiza durante el ingreso descendiendo las que se hacen de forma diferida con existencia además un aumento significativo a lo largo de estas tres décadas de nuestro estudio del porcentaje de cirugía que se realizan de forma precoz, (Figura 13.p<0,001). Figura 13. Las indicaciones de cirugía fueron en primer lugar la insuficiencia cardíaca en 603 pacientes (35,2%), insuficiencia valvular severa 359 (21%), complicaciones perivalvulares 138 (8,1%), endocarditis protésica precoz 134 (7,8%), endocarditis protesica tardía119 (7%), persistencia del cuadro séptico 125 (7,3%), por germen agresivo 167 (9,8%), embolismos 74 (4,3%) y por recidiva en 9 pacientes (0,5%) 33 40 39,3 14,9 7 3,5 20,9 35,08 30,24 1984-1994 1995-2004 2005-2015 %CIRUGIA EVOLUCIÓN DE LA CIRUGíA %cirugia ingreso %cirugia diferida %cirugia precoz 104 El riesgo quirúrgico fue valorado por el Euroscore II con una media±DS de los pacientes que se intervinieron de 8,25±9,9 considerado riesgo moderado. Hubo un total de 148 pacientes (8,7%) en los que se propuso cirugía y finalmente no se realizó. Los motivos por lo que los pacientes no se intervinieron que en ocasiones fue más de uno fueron principalmente por alto riesgo quirúrgico en 133 pacientes (7,8%), 86 pacientes (5%) por sus comorbilidades, 53 pacientes no fueron intervenidos por complicaciones neurológicas (3,1%), 12 de ellos por hemorragias intracraneales, inestabilidad hemodinámica en 52 (3%), complejidad técnica 33(1,9%), rechazado por el paciente o su familia en 28 casos ( 1,6%) y rechazado por el cirujano en 81 casos ( 4,7%). 19 pacientes (1,1%) fallecieron antes de someterse a la cirugía. Tratamiento quirúrgico en pacientes con embolismos De los pacientes que sufrieron un evento embólico (512 casos) 322 no se sometieron a cirugía (62,6%) y se intervinieron 192, de los cuáles 162 fueron operados durante el ingreso (31,5%) y a su vez 42 (8,2%) de estos pacientes lo fueron de forma precoz y 30 (5,8%) de forma diferida. El motivo de la cirugía generalmente fue múltiple, se operaron por embolismo 74 casos (38,5%), por insuficiencia cardiaca 175 casos (91,1%), por regurgitación severa en 93(48,4%), por extensión perivalvular 36 pacientes (18,7%), por persistencia cuadro séptico en 39 pacientes (20,3%), por germen agresivo en 65 casos (33,8%). De los pacientes operados por el evento embólico que fueron 74, a su vez tenían otra indicación para la cirugía: 28 casos (37,8%) insuficiencia cardíaca, 9 (12,1%) por afectación protésica precoz, 8 (10,8%) por afectación protésica tardía, 35 (47,2%) por regurgitación severa, 16 (21,6%) por afectación perivalvular, 17 (22,9%) por persitencia del cuadro séptico, 24 (32,4%) por presencia de un germen agresivo, 1 (1,3%) por recidiva. Las características de los pacientes que sufrieron un evento embólico y se sometieron a cirugía cardíaca se exponen en la Tabla 27. 111 Se realizó un modelo multivariante de los factores que resultaron asociados independientemente con la mortalidad en el total de la cohorte. Tabla 30 Tabla 30 Análisis multivariante de factores asociados con mortalidad. Variable β OR IC 95% p Edad 0,024 1,024 1,015-1,033 <0,001 Etiología S.aureus SCN Hongos S.viridans 0,474 0,586 1,652 -0,930 1,606 1,796 5,217 0,395 1,162-2,220 1,291-2,499 1,766-15,412 0,252-0,619 0,004 0,001 0,003 <0,001 Insuficiencia cardiaca 1,341 3,823 2,907-5,027 <0,001 Complicaciones neurológicas 0,594 1,812 1,378-2,382 <0,001 Shock séptico 1,191 3,291 2,340-4,628 <0,001 E.perivalvular 0,511 1,667 1,256-2,212 <0,001 FRA 0,593 1,810 1,396-2,346 <0,001 Tratam. quirúrgico -1,817 0,598 0,445-0,804 0,001 Bondad del ajuste de Hosmer y Lemeshow de 0,13. Los factores pronósticos fueron la aparición de insuficiencia cardíaca, shock séptico y la infección por hongos, además de la edad, infección por S. aureus y estafilococos coagulasa negativos y el desarrollo de otras complicaciones como las neurológicas, extensión perivalvular y el fracaso renal agudo. Resultaron ser factores protectores independientes la infección por S. viridans y el tratamiento quirúrgico. En la curva de supervivencia de Kaplan-Meyer podemos objetivar mejoría de supervivencia significativa (p<0,001) en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Figura 17 112 Figura 17 Pronóstico de pacientes que sufren un evento embólico. Durante el ingreso fallecieron 164 pacientes que habían sufrido un evento embólico (32% del total de embolias). La mortalidad respecto a los que no tuvieron esta complicación (27%) fue mayor sin llegar a la significación estadística p=0,07 Figura 18 Los factores relacionados con la mortalidad de los pacientes que habían sufrido una embolia se exponen en la Tabla 31. Los pacientes que fallecieron tenían mayor edad, mayor comorbilidad, presencia de diabetes, fibrilación auricular y había un mayor número de pacientes anticoagulados. Fallecieron más las endocarditis protésicas precoces, la EI nosocomiales, el porcentaje de infecciones por S. aureus, estafilococos coagulasa negativos y hongos fue mayor entre los fallecidos y menor el de S.bovis y S.viridans. Un 75% de los fallecidos tenía una complicación a nivel del SNC, presentaron además un mayor porcentaje del resto de complicaciones de la EI. Los pacientes que murieron se habían operado menos (26,8%) que los que habían sobrevivido (33,6%) 113 Tabla 31.Factores relacionados con la mortalidad de los pacientes que habían sufrido una embolia. Fallecidos n=164 Vivos n=349 p Edad. Media±DS 63,37±16,75 55,55±18,04 <0,01 Indice Charlson≤2 >2 70(42,7%) 94(57,3%) 218(62,5%) 131(37,5%) <0,01 V. protésica precoz 24(14,6%) 22(6,3%) <0,01 Anticoagulado 49(33,6%) 62(20,3%) <0,01 EI nosocomial 58(35,4%) 156(10,1%) <0,01 Fibrilación auricular 24(14,6%) 22(6,3%) <0,01 Diabetes Mellitus 51(31,1%) 61(17,5%) <0,01 Microorganismo S. viridans S.aureus SCN S.bovis Hongos 10(6,1%) 64(39%) 35(21,3%) 1(0,6%) 7(4,3%) 81(23,2%) 141(21,2%) 40(11,5%) 20(5,7%) 2(0,6%= <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 IC 102(62,2%) 120(34,6%) <0,01 Complicaciones SNC 123(75%) 203(58,2%) <0,01 Extensión perivalvular 58(35,4%) 92(26,4%) <0,03 Shock séptico 51(31,1%) 26(7,4%) <0,01 Fracaso renal agudo 80(49,1%) 85(24,4%) <0,01 Cirugía en ingreso 44(26,8%) 117(33,6%) <0,01 114 Figura 18 Resultado del seguimiento. Los pacientes (1218) se siguieron una mediana de 6 meses tras el alta hospitalaria, 1002 se consideraron curados (82,2%), recidivaron 37 (3%), tuvieron reinfección 26 pacientes (1,6%), se produjeron en el seguimiento 58 muertes (4,7%) y en 59 se perdió el seguimiento (3,4%). 115 5.9 Población anciana. Se analizó el comportamiento de la endocarditis infecciosa en la población de más de 75 años (Tabla 32), a esta edad se da también con más frecuencia en varones sin embargo el porcentaje de mujeres aumenta de forma significativa. No hubo diferencias en el tipo de válvula afectada nativas o protésicas. El porcentaje de pacientes con valvulopatía degenerativa fue del 44,1% respecto a 16,3% de la población más joven. Los pacientes más ancianos tienen más comorbilidades, el 67,7% tienen un Indice de Charlson por encima de 2, siendo mayor el porcentaje de enfermedades asociadas, salvo enfermedad hepática que sólo estaba presente en el 4,5% frente al 10,1% en los más jóvenes. La cardiopatía previa estaba presente en el doble de pacientes que en edades más jóvenes (42% vs 22%), había también mayor número de pacientes anticoagulados y antiagregados. Respecto a los microorganismos causantes de la EI, el mayor porcentaje fue S. aureus (similar a resto de la población) con un incremento significativo del Enterococcus sp que supuso el 18,4% de todas las infecciones en mayores de 75 años y de S. bovis que llega al 6,9% frente al 3% en los menores de 75 años. Respecto a las complicaciones, insuficiencia cardíaca, shock séptico, afectación del sistema nervioso central y embolismos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, sí se encontraron diferencias respecto al número de hemorragias intracraneales que fue menor (3,4% respecto a 11,2%) y a extesión perivalvular que también fue significativamente menor (24% respecto a 35,7% en menores de 75 años.) Se encontraton diferencias estadísticamente significativas respecto al tratamiento quirúrgico: en un 82% de los pacientes no se realizó cirugía (respecto al 50% de los menores de 75 años), sólo se operan en el ingreso el 16,8% de los pacientes respecto al 43,4% de los pacientes más jóvenes, de ellos sólo fue precoz en un 3,6% respecto al 13,6% del resto. 116 La mortalidad de esta población anciana fue significativamente mayor, tasa de mortalidad del 41% respecto a 26,1% de los pacientes menores de 75 años. Tabla 32 Características de la población mayor de 75 años Mayores 75 años n=331 Menores 75 años n=1381 p Varones Mujeres 178(53,8%) 153(46,2%) 959(69,4%) 422(30,6%) <0,01 Tamaño vegetación ≤1cm >1cm ≤2cm >2cm 115(34,7%) 216(65,3%) 312(94,3%) 19(5,7%) 467(33,8%) 914(66,2%) 1256(90,9%) 125(9,1%) 0,74 0,05 Hemocultivo positivo 301(91,2%) 1171(84,4%) <0.01 Indice Charlson>2 224(67,7%) 587(42,5%) <0,01 V.Aórtica V. Mitral 202(61%) 129(39%) 814(58,9%) 567(41.1%) 0,48 V.nativa V. protésica Precoz Tardía 237(71,6%) 94(28,4%) 45(13,6%) 49(14,8%) 1004(72,7%) 377(27,3%) 162(11,7%) 216(15,6%) 0,68 0,36 0,70 V. Degenerativa 138(44,1%) 211(16,3%) <0,01 Anticoagulado Antiagregado 100(32,9%) 64(28,4%) 317(26,3%) 116(19,9%) 0,02 0,06 EI Nosocomial 97(29,4%) 356(25,8%) 0,38 Cardiopatía previa 140(42,4%) 306(22,3%) <0,01 117 Mayores 75 años n=331 Menores 75 años n=1381 p Fibrilación auricular 72(21,8%) 105(7,6%) <0,01 EPOC 49(14,8%) 148(10,7%) 0,03 DM tipo 2 91(27,5%) 286(20,7%) <0,01 HTA 164(49,5%) 342(24,8%) <0,01 Ictus previo 41(12,4%) 76(5,5%) <0,01 Insuf. Renal crónica 76(23%) 159(11,5%) <0,01 Enf hepática 15(4,5%) 139(10,1%) <0,01 Patología de colon 32(15,6%) 60(12%) 0,19 IC 154(47,1%) 633(45,9%) 0,70 Fracaso renal agudo 131(39,7%) 421(30,5%) <0,01 Shock Séptico 46(13,9%) 184(13,3%) 0,78 Lesión perivalvular 79(24%) 491(35,7%) <0,01 Afectación SNC Hemorragias 91(27,5%) 7(3,4%) 378(27,4%) 73(11,2%) 0,76 0,01 Embolismos 102(30,8%) 413(29,9%) 0,74 Microorganismo S. viridans S.aureus SCN Enterococus sp S.agalactiae S.bovis Hongos HACEK 51(15,4%) 65(19,6%) 50(15,1%) 61(18,4%) 6(1,8%) 23(6,9%) 2(0,6%9 0 274(19,8%) 270(19,6%) 233(16,9%) 172(12,5%) 28(2%) 41(3%) 15(1,1%) 23(1,7%) 0,06 0,97 0,43 <0,01 0,80 <0,01 0,42 0,01 Cirugía ingreso 55(16,8%) 597(43,4%) <0,01 118 Mayores 75 años n=331 Menores 75 años n=1381 p Cirugía precoz Cirugía diferida No cirugía 12(3,6%) 4(1,2%) 268(82%) 188(13,6%) 93(6,8%) 687(49,9%) Muerte hospitalaria 135(41%) 359(26,1%) <0,01 119 6. DISCUSIÓN. La endocarditis infecciosa es una entidad poco frecuente pero con gran impacto de morbilidad y mortalidad como queda de manifiesto en nuestro estudio, su presentación clínica es muy heterogénea dependiendo de factores del paciente, del microorganismo causante y de la presencia de complicaciones tanto locales como a distancia, generalmente graves y que hacen difícil su manejo. A pesar de los avances indiscutibles en su diágnóstico y tratamiento en los últimos treinta años, su incidencia y su mortalidad no se han modificado de forma sustancial1, 2, 5, 105, 169, 171. En las últimas décadas la EI ha tenido importantes cambios epidemiológicos en países industrializados3. El análisis descriptivo de nuestra extensa población a lo largo de treinta años pone de manifiesto estos cambios, los pacientes son de edad más avanzada, más frágiles, generalmente con valvulopatía degenerativa e infecciones adquiridas en relación a la atención sanitaria siendo actualmente el S. aureus el microorganismos más frecuente causante del 30% de los casos19, 61. Nuestro estudio se inicia en 1984, en la primera década la mediana de edad fue de 47 años y la mayoría de las valvulopatías asociadas fueron reumáticas, de esos años iniciales a la década actual la mediana de edad ha aumentado hasta los 67 años y la mayor parte de las valvulopatía asociadas son degenerativas, aumentando también de manera notable el número de pacientes que sufrían una endocarditis sin cardiopatía previa conocida que llegó al 40%. En Europa estos cambios se evidenciaron de forma similar en el estudio multicéntrico sobre EI, Euro Heart Survey18 donde la mediana de edad fue de 66 años y las valvulopatías degenerativas fueron las cardiopatías predisponentes más frecuentes. En nuestro país distintos trabajos muestran resultados similares, como en el de Castillo et al170 sobre EI entre 1987-2013, donde la proporción de pacientes sin cardiopatía pasó del 25% en los primeros años al 56% entre 2001 a 2013. La EI se da con más frecuencia en varones con una proporción 2:3 en nuestra serie, menor a las registradas en otras series donde la proporción 120 fue 2:1169 y probablemente en relación a que en edades más avanzadas el porcentaje de mujeres aumenta. Los pacientes que adquirieron la infección como consecuencia de procedimientos realizados en el ámbito hospitalario pasaron del 17% en los primeros años al 28% en la última década, afectando a pacientes de mayor edad, con mayor comorbilidad y presentando peor pronóstico. La mortalidad hospitalaria de los casos nosocomiales fue del 43% respecto al 23% de las adquiridas fuera del ámbito sanitario, estos resultados son similares a las series publicadas en las que la incidencia está alrededor del 35%, la media de edad de los pacientes fue ocho años superior, tenían peor estado basal medido por el Indice de Charlson, mayor porcentaje de diabetes, insuficiencia renal y neoplasias y mayor mortalidad hospitalaria24, 25. Los microorganismos causales más frecuentes en nuestro medio fueron los S.aureus, seguido de S.viridans, estafilococos coagulasa negativos y Enterococcus sp. En las últimas tres décadas se ha producido un cambio etiológico marcado por la reducción de infecciones por S.viridans y aumento progresivo de S.aureus hasta ser actualmente los más frecuentes y justificado por el cambio en el mecanismo de adquisición que ha pasado de ser por manipulaciones dentales a infecciones adquiridas en la atención sanitaria que son producidas generalmente por estafilococos24. En envejecimiento de la población en estos años además ha producido un aumento de infecciones por Enterococcus y S.bovis relacionadas con procedimientos gastrointestinales y genitouninarios más frecuentes en la población de mayor edad. El porcentaje de endocarditis protésica también ha aumentado en los últimos años, han pasado del 20% al 30% actual, similar a otras series publicadas que las sitúan entre el 13 y el 22%19. El 12% fueron precoces y el 15% tardía sin objetivar aumento de las tardías respecto a precoces como han mostrado otras series españolas 18,21. En la endocarditis protésica a diferencia de la nativa el microorganismo más frecuente fue el estafilococo coagulasa negativo que causaron prácticamente el 50% de las precoces seguido del Enterococcus 127 Los microorganismos implicados más frecuentemente en los eventos embólicos más tardíos, tras la primera semana de tratamiento, fueron los Enterococcus sp y los SCN, este riesgo mantenido en el tiempo podrían explicarse por un posible efecto bactericida más lento sobre las vegetacione con las pautas antimicrobianas utilizadas en la actualidad 43, 137,138. Respecto a otros factores implicados, hemos objetivado que los eventos embólicos se dan con más frecuencia en pacientes más jóvenes, observando además que la edad avanzada es un factor protector para esta complicación. Varios estudios multicéntricos coinciden en describir que los pacientes de mayor edad presentan con menos frecuencia eventos embólicos 29, 30. En las embolias que se producen antes del tratamiento se objetiva un aumento significativo del porcentaje de mujeres que se iguala prácticamente a los hombres, las mujeres en las diferentes series publicadas34, 35, 36 tenían mayor edad y mayor comorbilidad lo que justifica que las embolias en este período se dan en pacientes de mayor edad y mayor comorbilidad que el resto de embolias. En la serie de Sevilla et al34 de 621 casos confirman estos resultados, las mujeres tenían mayor edad, más frecuencia de diabetes mellitus y enfermedad nosocomial lo que justificaba su peor pronóstico y menor porcentaje de cirugía. En las embolias producidas tras una semana de tratamiento se ha demostrado que las causan sobretodo Enterococcus sp de ahí que de nuevo aumente la edad media ya que esta infección se da sobre todo en los pacientes de mayor edad y por tanto también con mayor comorbilidad. En nuestro estudio el haber padecido un accidente cerebrovascular isquémico previo se mostró como un factor independiente de riesgo de embolia en el análisis global pero demostrándose únicamente como factor de riesgo en los eventos tras una semana del inicio del tratamiento antibiótico. Prácticamente no existen datos en la literatura que analicen este factor en la EI, podría tratarse de un factor de confusión ya que el episodio registrado como embòlico en esta fase alejada de la fase aguda podría deberse a otros motivos no relacionados directamente con la EI sino con las características basales del paciente y su riesgo de ictus en general. 128 Toda esta variedad de factores descritos hacen que todavía sea difícil predecir el riesgo embólico de forma individual cuando el paciente ingresa por un EI. Recientemente se han propuesto dos escalas de riesgo, una por un grupo francés77 y otra por un grupo italiano100 que permiten predecir el riesgo embólico de los pacientes a su ingreso y tomar decisiones terapeúticas orientadas a prevenirlos si el riesgo es alto. El sistema italiano proponía únicamente dos factores en una cohorte multicéntrica de 1456 pacientes, se asignaba un punto si la infección era por S. aureus y uno si la vegetación era superior a 13 mm, se consideró alto riesgo si tenían los dos puntos y comprobaron que fue un buen predictor de riesgo100. La escala de riesgo del grupo francés fue más compleja, fue también un estudio multicéntrico de 847 pacientes que se siguieron durante 6 meses. Se asignó un punto por cada una de las siguientes covariables: diabetes, fibrilación auricular, vegetación mayor a 10mm, y a la suma de esta puntuación se añadía la edad que en su análisis fueron factores de riego y se generaba mediante una fórmula matemática la predicción de riesgo embólico en cada día de evolución hasta los 180 días de seguimiento77. En ambos casos se usaron medidas estandarizada de tamaño de la vegetación por ETE y se realizó sistemáticamente pruebas de imagen para detectar eventos subclínicos Otro de los objetivos de nuestro estudio fue la validación de ambos sistemas en una cohorte de nuestra población contemporánea a dichos estudios para poder establecer su uso sistemático o no en nuestro medio. El resultado fue que estas escalas no predecían de forma adecuada el riesgo embólico de nuestros enfermos ni antes ni después del tratamiento y los motivos para esta discordancia pueden ser múltiples. En primer lugar porque los factores de riesgo elegidos para la elaboración de la escala no lo fueron en nuestra población salvo la infección por S.aureus. La edad que para el cálculo del riesgo de la escala francesa siempre suma riesgo, en nuestra población al igual que otros estudios29, 30 fue un factor protector de eventos embólico y no de riesgo como proponen. Otros factores como la diabetes y la presencia de FA no fueron factores de riesgo 129 en nuestra población ni han sido observados como tales en los estudios revisados en la literatura. Las consideraciones respecto al tamaño de la vegetación en nuestra población ya han sido ampliamente expuestas con anterioridad. Se incluyó como otra variable de riesgo para embolismos durante la hospitalización el haber tenido embolismos previos al tratamiento, sin embargo esta circunstancia no ocurrió en ningún caso en nuestra población. Esta escala de riesgo asigna además un riesgo exponencial a medida que pasan los días sin considerarse la disminución del riesgo a partir de la semana o dos semanas del inicio del tratamiento antibiótico resultando paradójico que el riesgo a 180 días fuera superior que a los 7 días. En las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología17 se hace mención a la calculadora de riesgo embólico propuesta por el grupo francés pero no se pronuncian sobre su recomendación de usarla en el manejo de estos pacientes. Estas dos escalas se han intentado validar en dos estudios recientemente publicados, uno de ellos en una cohorte de 153 pacientes de un centro español 101 y el otro en 533 pacientes de un centro francés102 con resultados dispares, aunque ambos concluyen que las dos escalas tienen un poder predictivo moderado en su población, el primero considera que el sistema francés clasifica a los enfermos de bajo riesgo de forma menos errónea y el segundo que el sistema italiano ofrece mayor capacidad predictiva siendo además su fácil aplicación una ventaja a considerar. En nuestra población tras estos resultados no parece recomendado su uso sistemático por lo que la predicción de riesgo embólico debe de seguir haciéndose en base a los factores de riesgo que hemos encontrado, la infección por S.aureus, hongos, la afectación de la válvula mitral y el tamaño de la vegetación con las consideraciones antes expuestas y sobre todo en la población más joven, por debajo de los 65 años. La aparición de eventos embólicos en la EI empeora el pronóstico presentando mayor mortalidad, un 32% de mortalidad frente al 27% de los pacientes sin embolia. Los factores relacionados con la mortalidad en estos pacientes fueron la edad, la presencia de comorbilidades, otras 130 complicaciones asociadas sobretodo las que afectaban al nivel del sistema nervioso central El 31% de los pacientes que sufrieron un evento embólico fueron operados durante el ingreso, de ellos el 8% lo hicieron de forma precoz, este porcentaje fue significativamente menor al porcentaje de pacientes que se operaban cuando no habían sufrido esta complicación y que llegó al 41% durante el ingreso y 13% de forma precoz, menor aún fue cuando la embolia se producía durante la primera semana que sólo se operaba el 25% de los pacientes. Los pacientes que habrían sufrido una embolia y fueron intervenidos tenían una media de edad menor, menor comorbilidad y menor riesgo quirúrgico. La indicación de cirugía fue en su mayor parte por insuficiencia cardiaca, existencia de insuficiencia valvular severa, etiología por microorganismo virulento o extensión perivalvular. El tratamiento quirúrgico redujo la mortalidad del 36,8% al 24,1% en los pacientes que habían sufrido un embolismo. En la población que se sometió a cirugía precoz independientemente del motivo de la cirugía, se demostró que tenían una incidencia menor de embolias (21%) respecto a los se intervinieron pasados siete días (31%). Recientemente se han publicado dos grandes estudios multicéntricos, rabdomizados157, 158 que han establecido claramente que la cirugía precoz reduce de forma significativa el riesgo de embolismos y a raíz de ellos, las nuevas guías ESC de 201517 recomiendan el tratamiento quirúrgico para la prevención de embolismos en pacientes con vegetaciones mayores de 15 cm y mayores de 10cm si ya ha existido un evento embólico estando en tratamiento antibiótico adecuado o con insuficiencia valvular asociada y riesgo operatorio bajo. Sin embargo en nuestra práctica clínica el porcentaje de pacientes intervenidos con la única indicación de prevención de riesgo embólico sigue siendo muy bajo por lo que el verdadero papel de la cirugía precoz en este escenario aún no está bien definido. A lo largo de las tres décadas evaluadas se objetiva un aumento del porcentaje de pacientes intervenidos quirúrgicamente. Además se observa un aumento de los pacientes intervenidos durante el ingreso inicial, en la 131 fase activa de la enfermedad y específicamente durante la primera semana, lo que podría influir favorablemente tanto en la prevención de embolismos como en su pronóstico. Esto se asemeja a lo observado en otras series publicadas en los últimos años aunque en algunos estudios llega a ser incluso superior lo que indica en general una tendencia a intervenir quirúrgicamente a un mayor número de pacientes y más precozmente153, 154, 155. Sin embargo el momento más adecuado para llevar a cabo la cirugía en pacientes con EI es difícil de establecer sobre todo cuando se plantea para prevenir complicaciones en la fase aguda donde la mortalidad en algunos casos puede ser superior. No existen estudios prospectivos aleatorizados sobre la eficacia de la cirugía en esta fase aunque las guías actuales la indican de forma clara especificando además si la cirugía debe ser emergente, urgente o diferida en las diferentes situaciones17. Existen tres situaciones en las que debe pensanse en el tratamiento quirúrgico en la fase activa de la enfermedad: insuficiencia cardíaca por disfunción valvular, persistencia del cuadro séptico y la prevención de embolismos sistémicos en pacientes con vegetaciones de gran tamaño153. La indicación quirúrgica más frecuente de forma global y que generalmente no suele ser única, sigue siendo la aparición de insuficiencia cardiaca seguida de la existencia de insuficiencia valvular severa, afectación perivalvular, endocarditis protésica precoz o microorganismo virulento. Estos resultados son comparables a los recopilados en Europa que señalan que alrededor del 50% de los pacientes son intervenidos en la fase activa de la enfermedad, por insuficiencia cardiaca en el 60% de los casos, 40% por sepsis refractaria, 18% por complicaciones embólicas estando presente en muchos casos una combinación de diferentes indicaciones163. La mortalidad de la EI a pesar de los avances en los tratamientos médicos y quirúrgicos sigue siendo elevada, en nuestra serie fue del 29% considerando mortalidad hospitalaria, similar a lo observado en otros estudios. Analizando la evolución de la mortalidad a lo largo de los años se objetiva un incremento significativo probablemente debido al aumento de casos causados por microorganismos más virulentos como S.aureus, mayor edad y mayor número de pacientes con comorbilidades. 132 La mortalidad oscila entre el 20-30% en algunas series españolas publicadas28, 38, en la serie de casos entre el año 2000 y 2011 la mortalidad hospitalaria fue similar, 29%28, mientras que algunas series más recientes han comunicado cifras inferiores al 20%174. La mortalidad hospitalaria depende de forma muy importante de factores asociados al propio paciente, a la infección y a sus complicaciones 166, 172,180. Los factores pronósticos determinados mediante nuestro análisis coinciden con los objetivados en un trabajo publicado por Gálvez-Acebal et al38 donde se analiza esta cohorte entre los años 1984 y 2006, los factores de riesgo independientes de mortalidad fueron el Indice de Charlson, la endocarditis protésica, la infección por S.aureus, la insuficiencia cardíaca, complicaciones neurológicas, shock séptico, extensión perivalvular y fracaso renal agudo. La infección por S.viridans y el tratamiento quirúrgico resultaron ser factores protectores. Al igual que en otras series177, 181, 182 la media de edad de los pacientes que fallecían era mayor, tenían mayor índice de comorbilidad, siendo la tasa de mortalidad especialmente alta en enfermos con enfermedad renal crónica (37%) y enfermedad hepática que estaba en un 43%, algunas series españolas han publicado mortalidad de los pacientes hepatópatas de hasta el 50%37. Las EI de adquisición nosocomial también tuvieron mayor mortalidad. Las mujeres tuvieron mayor tasa de mortalidad probablemente relacionado con su mayor índice de comorbilidad y su mayor edad. La mortalidad fue mayor en endocarditis protésicas sobre todo las precoces llegando al 47%, similar a otras series donde se recoge una mortalidad del 50% de endocarditis protésicas precoces28. Respecto a los microorganismos fue la endocarditis por S.aureus la tuvo la mayor mortalidad (44%) como ya se había demostrado en los estudios previos, justificado por su especial virulencia y estar implicado en las principales complicaciones tales como shock séptico o lesiones neurológicas. En segundo lugar los microorganismos que resultaron más mortales fueron los estafilococos coagulasa negativos y los hongos. La mortalidad fue significativamente menor en las infecciones por S.viridans que resultó ser un factor protector y por S.bovis. 133 La aparición de complicaciones marcó significativamente las tasas de mortalidad en la población sobre todo por aparición de insuficiencia cardiaca, la aparición de complicaciones neurológicas siendo especialmente alta si existían hemorragia intracraneal que llegó al 48% y shock séptico que morían el 65% de los pacientes en nuestra serie. Los pacientes que fueron sometidos a tratamiento quirúrgico presentaron una menor mortalidad resultando la cirugía ser un factor protector, esta circunstancia ha sido observada en diferentes estudios sin embargo el papel exacto del tratamiento quirúrgico en la EI es controvertido y difícil de precisar en algunos casos, dado que la evidencia disponible parte de estudios observacionales, no existiendo hasta el momento ensayos clínicos debido a las dificultades metodológicas y éticas para llevarlos a cabo. A pesar de estas consideraciones el papel del tratamiento quirúrgico en cada vez más relevante en la EI siendo decisivo en determinadas complicaciones como IC y sepsis quedando todavía por definir su papel en otras situaciones como la prevención de embolismos o para prevenir complicaciones en pacientes que permanecen estables. Dado el creciente aumento de edad de los pacientes con EI hemos querido estudiar el comportamiento de esta enfermedad en la población anciana, mayores de 75 años, como ya hemos mencionado anteriormente a estas edades el porcentaje de mujeres casi se iguala al de hombres, hemos encontrado en esta población como es esperable más comorbilidades, más presencia de cardiopatía previa, sobre todo afectación valvular degenerativa. El microorganismo más frecuente fue también el S.aureus con un aumento significativo de Enterococcus sp y de S.bovis generalmente en relación a bacteriemias durante la realización de pruebas genitourinarias y gastrointenstinales. Respecto a las complicaciones se encontró menor número de casos de extensión perivalvular y de embolias en la primera semana de tratamiento así como de hemorragias intracraneales, el resto de complicaciones se dieron de forma similar salvo el fracaso renal agudo que fue más frecuente. Lo más significativo en esta población fue la reducción en el porcentaje de pacientes que se intervienían que cae hasta el 16% y su 134 mortalidad, probablemente relacionado con esto, se eleva al 41% respecto a los menores de 75 años cuya tasa de mortalidad está en el 26%. En otros estudios en los que se valora la población anciana los resultados han sido similares29, 30, 31, 32, también se objetiva el aumento de la proporción de mujeres y la prevalencia de cormorbilidades como la diabetes. Estos mismos estudios demuestran que los pacientes de mayor edad presentan con menos frecuencia embolias y fenómenos inmunitarios, sin embargo no hay consenso respecto a las complicaciones perianulares. Aunque nuestro estudio ha demostrado mayor mortalidad con la edad, las series publicadas muestras resultados dispares. El estudio más extenso realizado hasta la fecha demostró que una edad superior a 65 años era un factor independiente de mortalidad19. Sin embargo, un estudio multicéntrico español objetivó que pese a que existía una tendencia creciente en la mortalidad intrahospitalaria en función de la edad, las diferencias se debían a un incremento de la mortalidad postoperatoria ya que la mortalidad de los pacientes no sometidos a cirugía se mantuvo estable en los diferentes grupos de edad29. Respecto a la mortalidad quirúrgica tampoco hay acuerdo respecto a si es mayor en estos enfermos. En un estudio específico en octogenarios presentaron más infecciones estreptocócicas y menos vegetaciones, se intervinieron menos al igual que nuestra población y tuvieron una menor mortalidad hospitalaria30. 135 7. CONCLUSIONES. 1. Hemos observado cambios importantes en las características clínicas y epidemiológicas de la endocarditis infecciosa a lo largo del período de estudio sobre todo en relación a la forma de adquisición cada vez más relacionada con la atención sanitaria, afectando a personas de mayor edad, con más enfermedades concomitantes, con valvulopatías degenerativas y producidas sobretodo por S. aureus con aumento de otros agentes etiológicos como Enterococcus sp y Streptococus bovis. 2. Una de las complicaciones que siguen siendo muy frecuentes e implicadas en el pronóstico es la aparición de embolismos. Los factores de riesgo relacionados con eventos embólicos son la infección por S. aureus, por hongos, la afectación de la válvula mitral y el tamaño de la vegetación, ésta última en las embolias que se producen antes del tratamiento antibiótico. La edad avanzada es un factor protector para embolia. 3. Se ha demostrado que los factores de riesgo de embolismos pueden ser diferentes según el momento que se produce el evento respecto al inicio del tratamiento antibiótico adecuado. 4. El inicio del tratamiento antibiótico adecuado se ha mostrado como el principal factor que reduce los embolismos siendo su incidencia mucho más baja tras una semana del mismo. 5. Las escalas existentes de predicción de riesgo embólico no han resultado útiles en nuestro medio. Debemos predecir el riesgo en función de los factores que hemos objetivado, sobre todo aplicados a la población más joven. Identificar desde el ingreso a pacientes de mayor riesgo permitirá tomar decisiones terapéuticas para prevenirlos. 136 6. La mortalidad hospitalaria de la endocarditis infecciosa en nuestra serie sigue siendo muy alta y relacionada con factores como la edad, infección por S. aureus, estafilococos coagulasa negativos y hongos, así como aparición de complicaciones sobretodo insuficiencia cardíaca, complicaciones neurológicas y shock séptico. 7. La cirugía precoz en la endocarditis infecciosa cada vez se realiza con más frecuencia y ha demostrado mejorar el pronóstico en cuanto que reduce el avance de la enfermedad evitando complicaciones graves como los embolismos y otras. 8. Los pacientes que habían sufrido un embolismo se sometieron con menos frecuencia a tratamiento quirúrgico sin embargo éste demostró reducir la mortalidad en estos pacientes. 9. En la población anciana se produjo un menor porcentaje de embolias y otras complicaciones. Los pacientes mayores se intervinieron con menor frecuencia, hecho que probablemente determinó su mayor mortalidad. 10. Los avances en los últimos años en cuanto a técnicas diagnósticas, nuevos regímenes de antibioterapia y aumento del número de pacientes sometidos a cirugía precoz aún no han conseguido modificar sustancialmente el pronóstico global de esta enfermedad. 11. La mejoría pronóstica debe comenzar por la prevención, se deben extremar las medidas de asepsia ante la realización de procedimientos invasivos para evitar las bacteriemias de origen nosocomial y se deben identificar los pacientes de más riesgo de sufrir endocarditis infecciosa para intentar conseguir un diagnóstico más temprano de la enfermedad. 143 echocardiography in infective endocarditis. Isr Med Assoc J 2007; 9: 299-302. 50. Berdejo J, Shibayama K, Harada K, Tanaka J, Mihara H, Gurudevan SV, Siegel RJ, Shiota T. Evaluation of vegetation size and its relationship with embolism in infective endocarditis: a realtime 3-dimensional transesophageal echocardiorgraphy study. Circ Cardiovasc Imaging 2014; 7: 149-54. 51. 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