Aplicación de polifenoles bioactivos de origen natural en cosmética

APLICACIONES DE POLIFENOLES BIOACTIVOS DE ORIGEN NATURAL EN COSMÉTICA Reyes Caridad García Garrido Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla Grado en Farmacia Trabajo Fin de Grado APLICACIÓN DE POLIFENOLES BIOACTIVOS DE ORIGEN NATURAL EN COSMÉTICA Revisión Bibliográfica Reyes Caridad García Garrido Sevilla, junio 2022 Tutora Rocío de la Puerta Vázquez-Zafra Departamento de Farmacología 1 RESUMEN La piel es el órgano más extenso y visible del cuerpo, que nos protege del medio externo y permite la comunicación con él. Existen factores extrínsecos e intrínsecos que envejecen la piel, siendo la radiación UV la principal causa de fotoenvejecimiento, produciendo manifestaciones clínicas y cambios funcionales en la piel. Con estos antecedentes, el objetivo principal de este trabajo ha sido realizar una revisión bibliográfica sobre la piel, el envejecimiento cutáneo y la capacidad de los polifenoles para evitar o mejorar el deterioro prematuro de la piel debido al estrés oxidativo, por la formación excesiva de radicales libres. Los resultados descritos en este trabajo demuestran que los compuestos polifenólicos, tales como el Resveratrol, las Catequinas del té verde, el ácido Rosmarínico, el ácido Kójico y el ácido Elágico, pueden reducir y prevenir el envejecimiento, debido a su poder antioxidante, es decir, la capacidad de eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS) y además por su efecto fotoprotector, estimulando la formación de fibras de colágeno y disminuyendo la formación de arrugas, para reducir el fotoenvejecimiento y mantener un aspecto juvenil. Por otro lado, se caracterizan por presentar actividad antiinflamatoria, antimelanogénica y proteger frente a enfermedades relacionadas con la exposición a las radiaciones y la edad. Finalmente, es una realidad el incremento de nuevas líneas de investigación en dermocosmética, especializadas en el cuidado de la piel, ya que la preocupación e interés por el envejecimiento está aumentando significativamente y cada vez es mayor la demanda por parte de los consumidores de productos de cosmética para ayudar a prevenir y tratar el envejecimiento prematuro de la piel. Palabras claves: polifenoles naturales, cosméticos antienvejecimiento, actividad antioxidante, teoría de los radicales libres, fotoprotección, Resveratrol, té verde, ácido Rosmarínico, ácido Kójico y ácido Elágico. 2 INDICE 1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................... 3 1.1. Fisiología y anatomía de la Piel ........................................................................ 3 1.2. Envejecimiento de la piel ................................................................................. 7 1.3. Antienvejecimiento ........................................................................................ 13 1.4. Polifenoles ...................................................................................................... 14 2. OBJETIVOS ............................................................................................................. 16 3. METODOLOGÍA ...................................................................................................... 16 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................................... 17 4.1. Resveratrol ..................................................................................................... 17 4.2. Catequinas del té verde .................................................................................. 20 4.3. Ácido Rosmarínico .......................................................................................... 25 4.4. Ácido Kójico .................................................................................................... 29 4.5. Ácido Elágico .................................................................................................. 32 5. CONCLUSIONES ...................................................................................................... 34 6. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................ 35 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Fisiología y anatomía de la Piel 1.1.1. Piel: Características y estructura La piel es la cubierta externa del cuerpo humano. Es uno de los órganos más importantes por su tamaño y sus funciones, ya que sirve como barrera defensiva frente al medio externo y facilita su comunicación con él (García Dorado and Alonso Fraile, 2021). Las principales funciones de la piel son la protección del cuerpo frente a lesiones externas: mecánicas, químicas, frío, calor, microorganismos patógenos, sustancias tóxicas, radiaciones UV. Interviene también en la regulación de la temperatura corporal a través de los vasos sanguíneos de la piel, en el mantenimiento del equilibrio de fluidos corporales, evitando la posible pérdida de agua. Además, la piel presenta función sensorial y emocional ya que a través de ella exteriorizamos nuestro estado de ánimo. Es por ello, que la piel presenta una importancia social, ya que refleja el aspecto de las personas. Una piel sana facilita la relación social del individuo con su entorno y favorece su autoestima. En algunas ocasiones, la piel también expresa las alteraciones internas que ocurren en el organismo, por lo que pueden actuar como alarma frente a una posible complicación (Martiderm, 2016). Las características de la piel varían a lo largo del cuerpo en función de la zona, la genética, la edad, la climatología y las enfermedades. Además, puede variar a lo largo de la vida debido a la influencia que los factores ambientales tienen sobre ésta. La piel está formada por tres capas diferenciables entre sí, como podemos observar en la Figura 1: epidermis, dermis e hipodermis. 4 Figura 1. Capas de la piel humana (Pharmalinegroup, 2022). Epidermis La epidermis se considera la capa más externa de la piel que vemos y tocamos, la cual ejerce función barrera, ya que nos protege del medio externo frente a bacterias, toxinas y pérdida de líquidos. Es un epitelio estratificado en continua renovación, compuesto por células de Langerhans (2%), melanocitos (3%), células de Merkel (0,5%), mayoritariamente de queratinocitos (90-95%), los cuales irán evolucionado desde la subcapa más interna a la más externa de la epidermis a través de los diferentes estratos: - Estrato basal: Es la capa más interna en la que se producen los queratinocitos. En esta capa también tiene lugar la melanogénesis, llevada a cabo por los melanocitos, que producen los diferentes tipos de pigmentos de melanina, involucrados en color de la piel. - Estrato espinoso: Los queratinocitos segregan queratina y adoptan forman de huso. - Estrato granuloso: tiene lugar la queratinización, es decir, la producción de queratina. - Estrato lúcido: las células se encuentran comprimidas y no pueden diferenciarse unas de otras. - Estrato córneo: es la capa más externa de la epidermis, constituida por subcapas de células muertas, que proporciona la principal barrera del cuerpo al medio externo. En esta capa, los queratinocitos se desprenden mediante el proceso de descamación. 5 Este proceso tiene una duración de 28-45 días. Es un periodo importante ya que es el tiempo necesario para regenerar la epidermis dependiendo de la persona (Bonté et al., 2019). Dermis La dermis es la capa media de la piel. Es gruesa, elástica, pero firme. Presenta componentes acelulares, la matriz extracelular (MEC) y celulares como fibroblastos, mastocitos, histiocitos y adipocitos. Consta principalmente de tejido conectivo (colágeno y elastina), también contiene glándulas sudoríparas, vasos sanguíneos y nervios. La dermis se divide en dos capas distinguibles del exterior al interior. La capa más superior y próxima a la epidermis, denominada dermis papilar, es fina y está compuesta de tejido conectivo. Está capa se encuentra en contacto con la unión dermoepidérmica, formando las papilas dérmicas. La dermis reticular, es la capa más profunda y gruesa y consta tejido conectivo denso. Su principal función es aportar resistencia y flexibilidad para sostener la epidermis y unirse al tejido subcutáneo, la capa grasa más profunda de la piel. La dermis reticular o capa más profunda, está formado por fibras de colágeno y fibras elásticas (elastina), que son las proteínas estructuralmente más importantes de la dermis, ya que aportan fuerza y flexibilidad, resultando vitales para el aspecto juvenil. A medida que envejecemos y debido al estilo de vida y factores externos como el sol, disminuye la producción natural de colágeno y elastina, por lo que la piel adquiere un aspecto menos tonificado y aparecen las arrugas. Sin embargo, las principales células de la dermis son los fibroblastos, responsables de la síntesis de la matriz extracelular con las fibras de colágeno, elastina, fibras reticulares y otras sustancias. Además, podemos encontrar otras células como macrófagos y linfocitos, formando parte del sistema inmunitario de la piel (García Dorado and Alonso Fraile, 2021). 6 Hipodermis La hipodermis o tejido subcutáneo es la capa más interna de la piel, considerada la base de la epidermis y la dermis. Se compone principalmente de tejido conectivo, adipocitos y vasos sanguíneos. Su misión celular es producir y almacenar grasa en forma de energía, además de actuar como aislante térmico y proteger frente a golpes (Bonté et al., 2019). 1.1.2. Tipos de Piel Hay cuatro tipos fundamentales de piel sana: normal, seca, grasa y mixta. El tipo de piel se determina genéticamente, sin embargo, el estado de la piel puede variar según los diferentes factores internos y externos a los que está sometida a lo largo de la vida. Piel normal La piel normal, es aquella que está bien equilibrada respecto al sebo y la hidratación, es decir, no es ni demasiado grasa ni demasiado seca. En general es una piel libre de impurezas, con buena circulación sanguínea, uniforme, con una textura suave y lisa (Figura 2). A medida que envejece una piel normal, tiende a secarse más. Piel seca La piel seca, es un tipo de piel que produce menos sebo que la piel normal, es por ello por lo que carece de lípidos para retener humedad y formar una barrera protectora frente a factores externos. Es una piel tirante, frágil, áspera y con aspecto apagado. Por tanto, si la sequedad no se trata, la piel puede tender a descamarse ya que es una piel muy fina (Figura 3). Este tipo de piel es más sensible al enrojecimiento, irritación e infección, además es más propensa a la aparición de arrugas. Es más habitual encontrar este tipo de piel en personas mayores. Figura 2. Piel Normal (Eucerin, 2022). Figura 3. Piel seca (Eucerin, 2022). 7 Piel grasa Esta piel se denomina “grasa” por la hiperproducción de sebo, que puede deberse a factores genéticos, cambios hormonales, medicación, estrés, etc. Es una piel que presenta mucha brillantez, poros abiertos, grandes y claramente visibles (Figura 4). Piel mixta La piel mixta, es una mezcla de piel grasa y piel seca. Se caracteriza por presentar la zona T (frente, nariz y mentón) grasa, con poros agrandados y algunas impurezas, debido a la hiperproducción de sebo y la zona U (mejillas y contorno de ojos) entre normales y secas por el déficit de lípidos (Figura 5). 1.2. Envejecimiento de la piel El envejecimiento de la piel es un proceso fisiológico en el que se producen daños que alteran la morfología y funciones de la piel debido a interacciones biológicas, bioquímicas y físicas. La piel puede envejecer de manera extrínseca e intrínseca, según los factores a los que esté expuesta (Tobin, 2017). El envejecimiento intrínseco o el envejecimiento cronológico, es un proceso inevitable que avanza lentamente con la edad. Está genéticamente determinado y presenta una fuerte influencia hormonal, ya que la piel se muestra sensible frente a los cambios hormonales. La secreción de hormonas disminuye con la edad. Por ejemplo, con la menopausia, disminuyen los estrógenos, que actúan a nivel de los fibroblastos y la progesterona, ambos participan en el mantenimiento de la fibra elástica, por lo que provocan lesiones cutáneas tales como arrugas, sequedad, atrofia, etc. La disminución de otras hormonas como la insulina, la hormona del crecimiento (HGH), la melatonina, Figura 4. Piel grasa (Eucerin, 2022). Figura 5. Piel mixta (Eucerin, 2022). 14 antioxidantes mejoran la resistencia al estrés oxidativo y previenen el daño cutáneo y como consecuencia reducen la tasa de envejecimiento de la piel. Los principales cosméticos antioxidantes con aplicación en el envejecimiento de la piel son los retinoides y derivados, la vitamina C (ácido ascórbico), la vitamina E, los carotenoides, la vitamina B3 y los polifenoles (Resveratrol, polifenoles té verde). Aquí nos centraremos en los polifenoles. 1.4. Polifenoles Los polifenoles son un grupo de sustancias químicas localizadas en las plantas que se caracterizan por la presencia de uno o más grupos de fenoles en su molécula. Son compuestos abundantes en frutas, verduras, semillas, así como en el vino tinto, café y el cacao (Csekes & Račková, 2021). Los principales grupos de polifenoles son: ácidos fenoles, estilbenos, lignanos, alcoholes fenólicos y flavonoides. Siendo este último grupo el más importante. La biosíntesis de los polifenoles como productos secundarios del metabolismo de las plantas tiene lugar a través de dos rutas importantes: la ruta del ácido shikímico y la ruta de los poliacetatos (Figura 8). Figura 8. Esquema de la ruta biosintética de los polifenoles en las plantas (Quiñones et al., 2012). La ruta del ácido shikímico depende de la luz. Esta ruta comienza con la condensación de dos productos, la eritrosa-4-fosfato procedente de la vía de las 15 pentosas fosfato y el fosfoenolpiruvato, obtenido de la glucólisis. Tras sufrir ciertas modificaciones, se obtiene el ácido shikímico del cual derivan algunos fenoles. A continuación se adiciona una segunda molécula de fosfoenolpiruvato, dando lugar a la fenilalanina, un aminoácido esencial de las plantas. La fenilalanina se transforma en el ácido trans-cinámico, gracias a la fenilalanina amonioliasa, que cataliza la pérdida de un grupo amonio. Posteriormente se añade un grupo hidroxilo y se obtiene el ácido pcumárico que junto con la enzima CoA-ligasa da lugar al acido p-cumaroil-CoA, precursor activo de la mayoría de los fenoles vegetales. La ruta de los poliacetatos, comienza a partir de una molécula de acetil-CoA tras una serie de condensaciones. Éstos, por reducción forman los ácidos grasos y por ciclación, compuestos aromáticos como la quinonas y otros metabolitos que se generan a través de las rutas mixtas. Las rutas mixtas son aquellas que combinan precursores de la vía del ácido shikímico y de la ruta de los poliacetatos, como puede ser el caso de los flavonoides (Quiñones et al., 2012). Se ha demostrado que los polifenoles son un grupo de moléculas con muchos efectos beneficiosos por su poder antioxidante, la capacidad eliminatoria de radicales libres, y las propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias, antitrombótica y antimicrobiana. Además, son capaces de prevenir o ralentizar la senescencia celular y evitar o mejorar el envejecimiento y enfermedades de la piel relacionadas con la edad (Souyoul et al., 2018). Se han desarrollado una serie de productos para el cuidado de la piel a base de polifenoles o extractos vegetales enriquecidos con polifenoles, los denominados cosmecéuticos, con el objetivo de prevenir o retrasar el envejecimiento de la piel. Los polifenoles revisados son el Resveratrol, las Catequinas té verde, el ácido Kójico, el ácido Rosmarínico y el ácido Elágico. 16 2. OBJETIVOS La industria cosmética está en continuo crecimiento, ya que los consumidores demandan cada vez más productos para el cuidado de la piel, que puedan controlar el envejecimiento y la pigmentación anormal que pueda presentar. El principal objetivo de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica sobre la investigación realizada en compuestos polifenólicos y su aplicabilidad en cosméticos por sus valiosas propiedades sobre la piel. Entre los efectos beneficiosos se busca que ayuden o mejoren el envejecimiento de la piel gracias a sus capacidades como antioxidantes, fotoprotectores, antiarrugas y antimelanogénicas. Como objetivos más específicos evaluamos entre otros, parámetros de elasticidad, hidratación, valores de pH, el nivel de producción de sebo de la piel y síntesis de colágeno para evaluar los efectos positivos de las diferentes moléculas de polifenoles sobre la piel. 3. METODOLOGÍA Para llevar a cabo los objetivos mencionados anteriormente, se realizó una exhaustiva búsqueda bibliográfica de artículos de revisión y ensayos clínicos publicados en bases de datos, destacando Pubmed, Elsevier, Sciencedirect, Google Scholar. La selección de artículos se hizo aplicando filtros de año de publicación, tipo de artículo y que estuvieran completos, usando como palabras claves: “polyphenols”, “cosmetics”, “anti-aging”, “skin”, “antioxidant”, “free radical theory”, “resveratrol”, “green tea”, “rosmarinic acid”, “kojic acid” y “ellagic acid”. Se seleccionaron 34 ensayos clínicos, de los cuales se incluyeron 13 que abordaron los efectos beneficiosos de las moléculas polifenólicas revisadas que actúan a nivel de la piel y se descartaron el resto por que no mencionaban los efectos de los polifenoles sobre la piel humana, por tanto, éste fue un criterio de exclusión para este trabajo. Sin embargo, los criterios de inclusión fueron publicaciones desde hace 10 años, según el título y resumen y que las moléculas polifenólicas tuviera evidencia como agente útil para el cuidado de la piel. Las figuras y tablas expuestas han sido extraídas de los artículos revisados y a la hora de citar y realizar la bibliografía se ha utilizado el gestor bibliográfico Mendeley. 17 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Resveratrol El Resveratrol (3,5,4´-trihidroxi-trans-estilbeno) se considera el compuesto polifenólico más popular en la cosmética y se encuentra en varias plantas, principalmente en las uvas (Vitis vinifera) , cacahuetes, vino tinto, moras y arándanos. Tiene aplicación tópica y sistemática. Presenta multitud de actividades biológicas beneficiosas, incluidos sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiproliferativos, además de modulador del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) y la sirtuina (SirT1) e inhibidor de la tirosinasa, una enzima clave que participa en la vía biosintética de la melanina y es por ello por lo que tiene actividad antimelanogénica y protege a la piel contra el daño inducido por la radiación ultravioleta (Boo, 2019). Su popularidad en cosmética se debe a la capacidad de penetrar en la piel y su actividad antienvejecimiento, ya que es capaz de neutralizar la formación de ROS y la eficacia de los radicales sintéticos en condiciones in vitro. Además, las formulaciones con Resveratrol, estimulan la proliferación de los fibroblastos, contribuyen al aumento de la producción de colágeno y permite proteger a las células del daño oxidativo de los radicales libres y la radiación UV, es por ello por lo que ralentiza el fotoenvejecimiento y ayuda a mejorar las condiciones de la piel (Ratz- Łyko and Arct, 2019). La actividad antioxidante del Resveratrol (95%) es mayor que la de la vitamina E (65%) y C (37%). En el estudio “Resveratrate protects human skin from damage due to repetitive ultraviolet irradiation” se examinaron los efectos de un derivado estable del Resveratrol (Resveratrato) contra la pigmentación de la piel y las quemaduras solares producidas por la radiación ultravioleta del simulador solar repetitivo (ssUVR). El ensayo se realizó en 15 mujeres sanas, entre 45 y 58 años, sin antecedentes de fotodermatosis ni cáncer de piel y que no tomaban ningún medicamento fotosensibilizante ni antiinflamatorio. Se señalaron seis sitios en la piel dorsal no expuesta de cada voluntaria y se expusieron a radiación UV de simulación solar a una dosis de 1,5 MED durante 4 días consecutivos y se aplicaron tópicamente diferentes sustancias de prueba inmediatamente después de cada exposición a UV (Tabla 1). 18 Tabla 1. Descripción del tratamiento en cada sitio (Wu et al., 2013). El color de la piel se puede medir utilizando el espaciado de color de Commission Internationale de l’Eclairage Lab que está compuesto por el grado de luminosidad (L*), el grado de verde a rojo (a*) y el grado de amarillo a azul (b*). Cuatro días después, los valores de L* disminuyeron de 63,89 a 55,91 en el grupo control y de 64,20 a 59,3 en el grupo tratado con Resveratrol al 1% y los valores de a* aumentaron de 7,62 a 16,29 en el grupo de control y de 7,51 a 13,43 en el grupo tratado, lo que indica que el bronceado inducido y las quemaduras solares se redujeron con el tratamiento con Resveratrol (Wu et al., 2013). En el estudio “Skin Anti-aging Effects of a Cream Containing Resveratryl Triacetate (RTA)” en el cual participaron 20 mujeres a las cuales se les aplicó en el rostro una crema que contenía triacetato de Resveratrilo al 0,8% dos veces al día (mañana y noche) durante 4 y 8 semanas. En comparación con los valores basales antes del tratamiento, se observó que disminuyó el área total de arrugas (5,12% - 4,86%), el volumen total de arrugas (10,53% - 8,41%) y la flacidez (5,91% - 4,69%) y aumentó la elasticidad (2,84% - 3,98%), la densidad (15,65% - 20,80%), el contenido en humedad (5,83% - 7,37%), la luminosidad (0,79% - 1,07%) y el índice de color de la piel (ITA°) (4,95% - 5,43%). Además no se observaron reacciones cutáneas adversas en los participantes durante el periodo de estudio, por tanto, se pudo confirmar que este estudio respaldaba los efectos antienvejecimiento del triacetato de Resveratrilo, derivado del Resveratrol (Choi, 2018). 19 En el estudio “Skin Anti-Aging Benefits of a 2% Resveratrol Emulsion”, se expusieron 20 sujetos con piel sana pero signos visibles de envejecimiento de la piel, entre ellos mujeres de edad entre 35 – 45 años y premenopáusicas, a una emulsión con una alta concentración de Resveratrol solubilizado biodisponible al 2%, la cual se usó una vez al día durante 8 semanas. Después del período de prueba, se realizaron mediciones de pH, rugosidad (PRIMOS), función barrera de la piel (TEWL), elasticidad (Cutometer MPA 589), densidad y dispensabilidad de la piel. Tras repetir las medidas tres veces resultó en una reducción del 8,3% del pH (Figura 9) y de la función barrera de la piel, la disminución de la aspereza de la piel en -6,4% y la dispensabilidad un -45,9%. Sin embargo la elasticidad de la piel mejoró en un 5,3% (Figura 10) y la densidad un 10,7% en comparación con el valor de partida. Además se observó un aumento del brillo, suavidad e hidratación de la piel entre el examen inicial y final (Figura 11). No se informaron de efectos secundarios, a excepción de un sujeto que informó de la aparición de granos a la cuarta semana. Los resultados de este ensayo in vivo, mostraron la mejoría de todos los parámetros, por lo que se confirma la buena tolerancia al producto de prueba e indican que los signos de envejecimiento de la piel con respecto a la elasticidad y firmeza pueden disminuir y representar una edad entre 5 y 20 años más joven, por lo que el Resveratrol posee un fuerte efecto rejuvenecedor (Brinke et al., 2021). Figura 9. Mediciones de pH-metro de la piel en la mejilla en V2 basal, V3 después de 1 semana, V4 después de 2 semanas y V5 después de 8 semanas de tratamiento con Resveratrol (Brinke et al., 2021). 20 Figura 10. Medidas de elasticidad de la piel en V2 antes y V5 después de 8 semanas de tratamiento (Brinke et al., 2021). Figuro 11. Análisis de antes y después de 8 semanas de tratamiento del brillo, la hidratación y la suavidad de la piel en porcentajes de puntuajes (1 = muy bueno, 5 = inadecuado) (Brinke et al., 2021). 4.2. Catequinas del té verde El té verde (Camellia sinensis) se caracteriza por ser la mayor fuente de polifenoles (90%) antioxidantes, principalmente de catequinas. Las principales catequinas que se encuentran en el té verde son: (-)-catequina (C), (-)-epicatequina (EC), (-)-epigalocatequina (EGC), (-)-epicatequin-3-galato (ECG), (-)- epigalocatequina-3- galato (EGCG) y (-)- galocatequina-2-galato (GCG). El galato de epigalocatequina (EGCG) es la catequina más abundante (50%) y potente. Se han demostrado efectos beneficiosos para la salud tanto a nivel tópico como con la ingestión (Koch et al., 2019). Las catequinas se caracterizan por presentar grupos dihidroxi y trihidroxi en el anillo B (Figura 12) dónde se producen las reacciones antioxidantes (Roh et al., 2017). 21 Figura 12. Estructura química de polifenoles del té verde (Roh et al., 2017). Los polifenoles del té verde inhiben la peroxidación lipídica, la actividad de las metaloproteinasas (MMP) y la tirosinasa, además reducen el daño en el ADN debido a la radiación UV y disminuyen la cantidad de ROS y radicales libres producidos en la piel (Souyoul et al., 2018). Gracias a todas estas propiedades, poseen un amplio abanico de actividades biológicas, no solo para aplicaciones farmacéuticas, sino también a nivel de la industria cosmética, como antifotoenvejecimiento, antimelanogénica, antiarrugas. También se usan para el tratamiento del acné vulgar y reducen la producción de sebo. En el estudio “ Development and clinical efficacy evaluation of anti-greasy green tea tonner on facial skin” se realizó un ensayo aleatorizado, controlado, simple ciego y de cara dividida de los tonificadores de té verde en el que se incluyeron 20 voluntarios sanos de edad entre 20 y 35 años, ninguno de ellos había usado productos tópicos para el tratamiento de la piel grasa, además se les pidió que no aplicaran ningún producto la noche previa al estudio. Posteriormente se les indicó que aplicaran el tónico una vez por la mañana mediante un procedimiento de cara dividida, es decir, que usaran 10 gotas del tónico base en un lado de la cara y el tónico de prueba con extracto de té verde en la otra mejilla, para así poder realizar una comparación interindividualizada. El estudio fue monitorizado los días 14 y 28 y se calculó la eficacia anti-sebo. Se formularon tónicos bases (A, B, C) que contenían agente gelificantes en diferentes proporciones, en la que se prefirió la hidroxietilcelulosa, debido a su apariencia y textura, siendo la base B la de elección, a la cual se le añadió una concentración de 2, 4,5 y 7 % de extracto de té verde para obtener los tónicos de prueba (B1, B2, B3) (Tabla 2). Se realizó una comparación entre el tónico base y los tónicos con té verde, para ello se usó agua como control negativo, mientras que el lauril sulfato sódico al 3% fue un control positivo. 22 Tabla 2. Composición tónicos base y tónicos con extracto de té verde (Meetham et al., 2018). En el estudio se evaluó el contenido de sebo en tres puntos diferentes de la zona T (frente, mejilla y mentón) (Figura 13). Los tónicos de té verde disminuyeron el nivel de sebo facial, mejor que los tónicos de base tras 14 y 28 días de aplicación, destacando la eficacia del extracto de té verde al 7% que fue significativamente mejor que los tónicos de té verde al 2 y 4,5%. Figura 13. Contenido de en la frente (A), mejillas (B) y el mentón (C) después del tratamiento con la base y los tónicos de té verde en diferentes intervalos de tiempo (Meetham et al., 2018). 23 Por tanto, el tónico de té verde se puede aprobar para el tratamiento facial graso, ya que resultó ser eficaz y seguro y no causó alteraciones en la piel, ya que los voluntarios no informaron de la aparición de efectos adversos (Meetham et al., 2018). El estudio “Tannase-converted green tea catechins and their anti-wrinkle activity in humans” se realizó con el objetivo de investigar los efectos antiarrugas del extracto de té verde con el tratamiento con tanasa. Se trató de un ensayo aleatorio de simple ciego, en el que participaron 42 voluntarias coreanas sanas, de 30 a 59 años, con finas arrugas en las esquinas externas de ojos, “patas de gallo”. Se excluyeron aquellas mujeres que habían sido sometidas a técnicas de eliminación de arrugas o peelings en los últimos 6 meses. Las voluntarias fueron divididas aleatoriamente en dos grupos, y recibieron extracto de té verde convertido en tanasa (TGE) o extracto de té verde normal (NGE) en las patas de gallo durante 8 semanas, dos veces al día. Los efectos se evaluaron mediante dos métodos, una autoevaluación por parte de cada sujeto a través de un formulario y mediante los valores de la rugosidad promedio de la superficie de la piel, Ra (rugosidad media aritmética), Rz (rugosidad media) y Rt (rugosidad de la piel). La mayoría de los participantes del grupo TGE (63,60%) notificaron una mejora en las arrugas, en comparación con solo el 36,30% del grupo NGE. La capacidad de eliminación de los radicales 1,1-difenil-2-picrilhidrazilo (DPPH) y 2,2-azino-bis-(3- etilbenzitiazolina-6-sulfónico) (ABTS) fue mayor en el grupo TGE en comparación con NGE, al igual que los valores del índice de arrugas de la piel tras las 8 semanas de tratamiento, qué señaló que los valores Ra, Rz y Rt disminuían a medida que disminuían las arrugas (Figura 14). Las reducciones en el grupo TGE (Ra – 0,89; Rz – 5 ,68; Rt – 9,87) fueron significativamente mayores que en el grupo NGE (Ra -0,35; Rz – 2,87; Rt – 4,62), lo que concluyó que el tratamiento con tanasa puede mejorar la capacidad antioxidante del té verde, aportando una mejora notable en las arrugas pequeñas de la piel, así como la disminución de los surcos profundos en las arrugas de la piel tratadas con TGE (Hong et al., 2013). 30 Figura 19. Efectos de KAMO, KAML, KAMP y KA sobre el contenido de melanina en células de melanoma B16F1 (Lajis et al., 2012). Respecto a la actividad tirosinasa se observó una reducción significativa. A dosis muy bajas (1,95 μg/mL) de KA y ésteres de KA solo se observó una ligera disminución, a 31,25 – 62,5 μg/mL, no se vio diferencia, mientras que a 15,63 μ g/mL, KAML y KAMP redujeron la actividad de la tirosinasa celular en mayor medida que KAMO (Figura 20). Figura 20. Inhibición de la actividad tirosinasa por KAMO, KAML, KAMP y KA en células de melanoma B16F1 (Lajis et al., 2012). Dado que los ésteres de ácido Kójico tiene menor efecto citotóxico que el propio ácido Kójico, se sugieren para usarse en formulaciones cosméticas como una alternativa segura como agente blanqueador de la piel y para tratar la hiperpigmentación (Lajis et al., 2012). 31 En el estudio “Effects of Skin Lightening Cream Agents – Hydroquinone and Kojic Acid, on the Skin of Adult Female Experimental Rats” se demostró la capacidad de la hidroquinona y el ácido Kójico para blanquear la piel hiperpigmentada, ya que participan en la inhibición de la producción de melanina. Este estudio se realizó en la piel de 80 ratas Wistar, que se dividieron aleatoriamente en 8 grupos, marcados como A, B, C, D, E, F, G y H (Tabla 4). Las diferentes formulaciones se aplicaron en la piel de la cola durante 28 días. Tras ver los resultados del estudio, la hidroquinona provocaba alteraciones en la epidermis y queratina, además de disminuir el grosor de la piel y ocasionar la ruptura de la epidermis. Sin embargo, no se encontró que el ácido Kójico tuviera efectos nocivos sobre la piel, por lo que su aplicación junto con la hidroquinona fue beneficiosa, además de tener la ventaja de no oxidarse en lociones de aplicación tópica, por tanto, podía reducir y mejorar levemente los efectos de la hidroquinona. Esto confirma su uso como co-ingrediente en cremas con hidroquinona para tratar el blanqueamiento de la piel, pero la noción de que la administración conjunta de hidroquinona y ácido Kójico podría ser segura, no está de acuerdo con los resultados de este ensayo, por lo que habría que seguir investigando sobre los efectos crónicos y sistémicos de ambos compuestos en la piel (Owolabi et al., 2020). Tabla 4. Composición de los preparados aplicados tópicamente Grupos Aceite de oliva Hidroquinona Ac. Kójico Aloe vera A “Control” 100% - - - B 98% 2% - - C 98% - 2% - D 96% 4% - - E 96% - 4% - F 96% 2% 2% - G 92% 4% 4% - H 88% 4% 4% 4% En el estudio “Effect of a Tranexamic Acid, Kojic Acid, and Niacinamide Containing Serum on Facial Dyschromia: A Clinical Evaluation - JDDonline - Journal of 32 Drugs in Dermatology” se evaluó la eficacia de un nuevo suero facial tópico que contenía 3% de TXA, 1% de ácido Kójico y 5% de niacinamida en el tratamiento de la discromía facial, que cursa con melasma e hiperpigmentación posinflamatoria (PIH), las cuales se consideran las principales causas de consulta cosmética y explican la gran demanda de terapías aclaradoras de la piel. Este ensayo se realizó en 55 mujeres de 27 a 60 años, al menos el 50% parecía tener piel sensible, 36 mujeres de las 55 fueron identificadas con PIH de leve a moderado, y 48 presentaban melasma de leve a moderado. El suero fue aplicado día y noche en el rostro limpio durante 12 semanas, además los sujetos utilizaron protección solar (SPF 70) por las mañanas y durante el día a demanda en función de la exposición al sol. Se hizo una valoración en las semanas 2, 4, 8 y 12, donde se observó una reducción del 81% en la PIH, la hiperpigmentación mejoró un 60% (Figura 21), además de sufrir mejoría en la textura de la piel y homogenización del tono de la piel. El efecto fue mayor en la piel lesionada en comparación con la piel no afectada. Es por ello, que el suero de prueba es una buena elección para un tratamiento eficaz y tolerable de las afecciones de la piel ya que tanto el ácido Kójico como la niacinamida han demostrado ser efectivos como hipopigmentantes (Desai et al., 2019). Figura 21. Imágenes de la mejoría de la hiperpigmentación tras 12 semanas de aplicación del suero (Desai et al., 2019). 4.5. Ácido Elágico El ácido Elágico es un compuesto polifenólico presente principalmente en las granadas y bayas. Es un compuesto de gran interés para productos de antienvejecimiento y blanqueamiento de la piel, gracias a su alto poder antioxidante. 33 Además puede inhibir la formación de manchas causadas por la radiación o debido a la edad. En el ensayo “Dietary compound ellagic acid alleviates skin wrinkle and inflammation induced by UV-B irradiation” se estudió los efectos protectores del ácido Elágico sobre la degradación de colágeno en células de piel humana y ratones sin pelo SKH-1 irradiadas con UVB durante 8 semanas. Dieciocho ratones se divieron en tres grupos, el grupo control de 6 ratones que no se sometieron a radiación, mientras que los 12 restantes fueron expuestos a UVB tres veces a la semana, aumentando la intensidad de la radiación de 1 MED (dosis mínima de eritema) a 3 MED semanalmente. Seis ratones de los 12 expuestos a UVB fueron tratados con 10 μmol/l de ácido Elágico disuelto en 100 μl de acetona. Se tomó una fotografía de la piel dorsal de cada ratón para su posterior análisis. La radiación UVB disminuyó los niveles de colágeno, mientras que éstos aumentaron de forma dependiente de la dosis tras la aplicación de 1-10 μmol/l de ácido Elágico. Por otro lado, la exposición a largo plazo mostró arrugas en la piel de ratón y se volvió áspera y escamosa, indicio de fotoenvejemiento. Al aplicar tópicamente 10 μmol/l en la piel dorsal de los ratones, se mitigó notablemente la formación de arrugas y se mejoraron las características de la piel expuesta (Figura 22). Figura 22. Mejoría de la piel dorsal de los ratones sin pelo tras ser tratados con ácido Elágico (Bae et al., 2010). 34 Tras analizar los resultados, se llegó a la conclusión de que el ácido Elágico atenuaba la degradación de colágeno al inhibir completamente la secreción de la matriz metaloproteinasa (MMP) en los fibroblastos. Además de reducir la formación de arrugas ásperas y gruesas y el engrosamiento epidérmico, por lo que aquellos productos cosmecéuticos ricos en ácido Elágico, podían ser una estrategia para el tratamiento antienvejecimiento de la piel, gracias a las propiedades que se le confieren (Bae et al., 2010). 5. CONCLUSIONES 1. La administración de compuestos polifenólicos tanto a nivel oral como tópico tienen efectos positivos sobre la piel. El principal efecto es el poder antioxidante, mediante la reducción de radicales libres. El segundo efecto más importante, es la capacidad de fotoprotección, que ayuda a mejorar la elasticidad, hidratación y firmeza de la piel, además de evitar la aparición de manchas y arrugas. El tercer efecto de los polifenoles sobre la piel es su poder antiinflamatorio. 2. Se ha demostrado que el Resveratrol, por su potente actividad antioxidante, mejora varios signos del envejecimiento: aumenta la elasticidad de la piel, reduce la formación de arrugas y aumenta la cantidad y calidad de colágeno. Por lo tanto, podemos confirmar que tiene efecto rejuvenecedor sobre la piel. 3. Los polifenoles del té verde se pueden usar de manera efectiva y segura como agentes antienvejecimiento en nuevos productos cosméticos, por su poder antioxidante, fotoprotector y antiarrugas, que contribuyen a la mejora del cuidado piel. 4. El ácido Rosmarínico protege la funciones barreras de la piel, además de actuar como potente fotoprotector frente a los rayos UV y disminuir la degradación de colágeno, por ello, se considera un buen candidato en la industria cosmética. 5. El ácido Kójico y el ácido Elágico son unos excelentes blanqueadores e hipopigmentantes de la piel debido a su capacidad de inhibición sobre la actividad tirosinasa en la síntesis de melanina. Ambos resultan útiles en la cosmética para mejorar las manchas y reducir el envejecimiento de la piel. 35 6. Por tanto, el Resveratrol, las Catequinas del té verde, el ácido Rosmarínico, el ácido Kójico y el ácido Elágico, han demostrado ser compuestos polifenólicos de gran interés en la industria cosmética por sus actividades beneficiosas sobre el cuidado y envejecimiento de la piel. 6. BIBLIOGRAFÍA Alves R, Castro Esteves T, Trelles MA. Factores intrínsecos y extrínsecos implicados en el envejecimiento cutáneo. 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