Astrocitos, su papel en el aprendizaje y la memoria

Universidad de Sevilla Dpto. de Fisiología, Escuela Internacional de Posgrado Facultad de Biología Trabajo de fin de Máster (Revisión bibliográfica): Febrero de 2024 – Mayo de 2024 Astrocitos, su papel en el aprendizaje y la memoria Autor: Tutora: Joaquín Márquez Florido Sara Rosalía Morcuende Fernández 1 Índice 1. Resumen ............................................................................................................... 2 2. Introducción ......................................................................................................... 2 a. Astrocitos y sus funciones ....................................................................... 2 b. Aprendizaje y memoria........................................................................... 7 3. Objetivos .............................................................................................................. 9 4. Gliotransmisores y señalización astrocítica ...................................................... 9 5. Astrocitos y memoria. Control de la plasticidad sináptica ............................ 16 6. Astrocitos en enfermedades del sistema nervioso ........................................... 20 7. Conclusión y perspectivas futuras ................................................................... 23 8. Bibliografía ........................................................................................................ 25 2 1. Resumen Los astrocitos son un tipo de célula glial históricamente ignorada en relación con los procesos cognitivos, pero cuya relevancia es cada vez más aparente. Los estados de excitabilidad, las moléculas liberadas por estos e incluso sus modificaciones estructurales son un elemento imprescindible para la plasticidad sináptica y la regulación de la actividad neuronal y, por lo tanto, para el aprendizaje y la memoria. A lo largo de este trabajo se revisarán el papel varias de las moléculas secretadas por los astrocitos, principalmente los conocidos como gliotransmisores, múltiples experimentos que los posicionan como cruciales para el aprendizaje y el rol que ejercen en varias enfermedades y síndromes, con el objetivo de crear una visión más amplia sobre estos y generar una percepción más comprensiva de hasta qué punto su papel es importante en el sistema nervioso central más allá de únicamente el soporte metabólico que clásicamente se les atribuye. 2. Introducción A lo largo de la historia de la ciencia se han estudiado en detalle los mecanismos psicológicos del aprendizaje y la memoria, los tipos de esta, las fases implicadas en el proceso de obtención de información, etc. No obstante, los mecanismos celulares, moleculares y fisiológicos, si bien también han sido ampliamente investigados, aún hoy en día siguen presentando innumerables incógnitas sobre el origen y función de los procesos cognitivos. Sin embargo, en las últimas décadas ha habido un campo de estudio que parece ser capaz de, al menos en parte, arrojar algo luz sobre estos misterios. Se ha observado que si en lugar de fijarnos únicamente en los mecanismos neuronales, como ha sido históricamente el foco de la investigación en cuanto a los componentes moleculares y celulares del aprendizaje, tenemos en consideración a la glía, y particularmente los astrocitos, muchas piezas comienzan a encajar (Escalada et al., 2024). Se puede atribuir a Franz Nissl el origen de la idea de que algo más allá de la neurona pudiese contribuir a la cognición, pues en 1898, a través de la inspección comparada de cerebros de mamíferos, observó que la densidad neuronal parecía ser proporcionalmente inversa al volumen cortical. Ante esto Nissl concluyó que esta porción no neuronal del tejido debía influir en un mayor desarrollo de lo que él llamo “funciones psíquicas” (Herculano- Houzel, 2014). a. Astrocitos y sus funciones Los astrocitos son el principal tipo de célula glial en el sistema nervioso central de los mamíferos, y aún más en los humanos, donde poseen más conexiones y son de mucho mayor tamaño que al compararlos con, por ejemplo, los roedores (Koob, 2022). Específicamente, los astrocitos 3 humanos son más grandes que los de ratón por un factor de 2.6 y parecen ser mucho más complejos en sus funciones, poseyendo diez veces más procesos primarios activos. Tras determinados estudios queda sugerido que los astrocitos humanos forman dominios que pueden llegar a cubrir hasta dos millones de sinapsis, en comparación a las 120000 que se estima que cubren en el caso de los ratones (Herculano-Houzel, 2014; Lawal et al., 2022). Hay multitud de funciones de este tipo de célula glial (Figura 1), varias mucho más estudiadas que su papel en la cognición e inteligencia, la mayoría de las cuales se han considerado durante mucho tiempo como su rol principal. La visión clásica de la función de los astrocitos es una exclusivamente de soporte y mantenimiento de la homeostasis, formando una extensa red a través de uniones gap que contribuye a mantener el metabolismo de glucosa en el cerebro, secretar factores neurotróficos, monitorizar los niveles de determinados iones y moléculas, principalmente el glutamato y el potasio, además de ser un componente celular crucial de la barrera hematoencefálica (Escalada et al., 2024). Fig. 1. Esquema generalizado de las diferentes funciones que realizan los astrocitos. Desde el clásico soporte metabólico de las neuronas hasta la regulación de la sinaptogénesis (Khakh and Deneen, 2019). 4 La coordinación entre astrocitos es crucial para sus funciones y esta se lleva a cabo principalmente mediante uniones de conexina, principalmente conexina 43 (Cx43), lo que habilita un intercambio rápido de iones y moléculas entre células. Estos canales pueden abrirse o cerrarse según la situación fisiológica del astrocito y el correcto funcionamiento de estos es imprescindible para la modulación de las fluctuaciones de potasio y glutamato, así como la propagación de moléculas por la red astrocítica. Si los canales no están emparejados con otras células pueden actuar como hemicanales para liberar moléculas al medio extracelular. Se ha observado que la concentración intracelular de calcio parece ser uno de los principales factores a la hora de decidir si los canales de conexina están abiertos o no, con concentraciones elevadas incitando la apertura, pero existen multitud de otros factores implicados, como el estrés oxidativo, la estimulación mecánica, la inflamación, la acidez del medio, etc (Xing et al., 2019). Los astrocitos son incapaces de realizar potenciales de acción como una neurona, sin embargo, esto no significan que no posean estados de excitabilidad. Los astrocitos tienen en sus membranas diversos receptores para neurotransmisores, como glutamato o GABA. La activación de estos contribuye a regular la concentración de calcio en la célula, siendo liberado desde reservorios internos del astrocito en el retículo endoplásmico y las mitocondrias, además de la entrada del ion desde el medio extracelular (Goenaga et al., 2023) (Figura 2). Debido a los canales de conexina previamente mencionados estos cambios en concentraciones de calcio no se limitan a un solo astrocito, sino que se propagan por la red glial formando lo que se conoce como ondas de calcio (Bazargani and Attwell, 2016). Una de las principales consecuencias de esta activación por calcio es la liberación de gliotransmisores (Araque et al., 2014). Estas son moléculas neuroactivas, como glutamato, ATP, D-serina o GABA. El efecto normalmente es directo sobre las neuronas, siendo liberados a un espacio sináptico activo y modulándolo (Bazargani and Attwell, 2016). El conjunto de las neuronas pre y postsinápticas junto a un astrocito modulador es lo que se conoce como sinapsis tripartita. Un comportamiento estándar de estas sería el siguiente: la neurona presináptica libera neurotransmisores, los cuales activan un receptor de poca afinidad en la neurona postsináptica que se encuentra muy cerca de la fuente y por lo tanto recibe una alta concentración, el gradiente de la molécula secretada continua hasta el astrocito, donde hay receptores de alta afinidad que en respuesta comienzan una onda de calcio que resulta en la liberación de gliotransmisores, los cuales llegan hasta ambas neuronas e interactúan con receptores de alta afinidad, provocando cambios en sus respuestas (Araque et al., 2014) (Figura 3). 5 Fig. 2. Esquema de la señalización por Ca2+ debida a la llegada de neurotransmisores. Esta ocurre tanto por entrada externa del ion como por la salida de este de reservorios internos en el retículo endoplásmico y la mitocondria. La salida del ion de los orgánulos procede de cascadas de señalización que comienzan con la activación de receptores asociados a proteínas G (Goenaga et al., 2023). Fig. 3. Modelo básico de la comunicación entre neuronas y astrocitos mediante neuro/gliotransmisores (sinapsis tripartita). Durante la sinapsis la neurona presináptica libera neurotransmisor al espacio sináptico. La neurona postsináptica tiene receptores de baja afinidad ya que al encontrarse tan cerca de la fuente, la concentración del neurotransmisor es muy elevada, y el astrocito tiene receptores de mayor afinidad ya que recibe una concentración mucho menor. Posteriormente, como el gliotransmisor es liberado de forma más amplia, las neuronas necesitan de receptores de alta afinidad (Araque et al., 2014). 6 No todas las acciones de los gliotransmisores son rápidas y forman parte de una sinapsis. Por ejemplo, hay indicios de que la liberación de ATP astrocítica está implicada en un proceso de modulación del sueño mediante la acumulación de adenosina en las neuronas (Halassa et al., 2009). También se cree que además de la emisión de gliotransmisores, las ondas de calcio podrían regular la liberación astrocítica de otros factores de acción más lenta, como podrían ser glipicanos o TGF-β1 (transforming growth factor beta-1). Además, las ondas de calcio afectan al flujo sanguíneo cerebral, pues los incrementos en la concentración astrocítica del ion llevan a la liberación de prostaglandinas, ácidos epoxyeicosatrienoicos (EETs) y otras moléculas que causan la contracción del músculo liso vascular (Bazargani and Attwell, 2016). Esta no es siquiera la única forma en la que los astrocitos afectan a la vasoconstricción, pues mediante gliotransmisores, como glutamato, los astrocitos señalizan a las neuronas para liberar óxido nítrico y ácido araquidónico. Esto es de especial relevancia pues permite que el flujo de sangre al cerebro esté emparejado con la actividad neuronal (Escalada et al., 2024). Además de modular el propio flujo sanguíneo, los astrocitos se encargan de mantener un entorno homeostático en las sinapsis, y esto lo hacen a través del intercambio de sustancias tanto en el espacio sináptico como con la sangre. Las membranas de los astrocitos son ricas en acuaporina 4, así como numerosos en transportadores de iones y moléculas diversas (Sofroniew and Vinters, 2009). Adicionalmente, “limpian” el entorno sináptico de otras moléculas, por ejemplo, suelen ejercer un rol crucial en la eliminación de neurotransmisores como glutamato, GABA o glicina. En el caso del glutamato, por ejemplo, los neurotransmisores son metabolizados a glutamina, un precursor del neurotransmisor sinápticamente inerte, para ser devueltos en este estado a las neuronas (Seifert et al., 2006). No debe olvidarse también la función de soporte energético y metabólico de los astrocitos, de los cuales las neuronas con completamente dependientes (Sofroniew and Vinters, 2009). Los astrocitos poseen en sus pies una enorme cantidad de transportadores de glucosa GLUT1, de modo que pueden extraer grandes cantidades de glucosa del torrente sanguíneo. Esta se usa para satisfacer las necesidades energéticas de ambos tipos de célula, astrocitos y neuronas, las cuales son además complementarias: los astrocitos tienen una alta actividad glucolítica y las neuronas oxidativa (Escalada et al., 2024). La principal teoría respecto a este emparejamiento metabólico es que cuando los astrocitos recogen glutamato (una señal de actividad neuronal) incrementa su consumo de ATP mediante una ATPasa Na+/K+, lo cual estimula a GLUT1 (Porras et al., 2008). El resultado es la incorporación de glucosa sanguínea al astrocito, el cual la metaboliza a piruvato mediante glucolisis, el cual a su vez es convertido en lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH)5. Este lactato 7 es enviado al medio extracelular y captado por las neuronas, en las cuales es reconvertido a piruvato por otra enzima de la misma familia, la LDH1. Este piruvato entonces continúa un ciclo oxidativo normal, otorgándole ATP a la neurona (Pellerin and Magistretti, 2012) (Figura 4). Fig. 4. Representación del modelo de la lanzadera astrocito-neurona del lactato. Esquema de los procesos por los que el astrocito toma glucosa de la sangre y la convierte en lactato, el cual es posteriormente enviado a la neurona con el fin de ser convertido en piruvato y metabolizado de forma oxidativa para obtener energía (Pellerin and Magistretti, 2012). b. Aprendizaje y memoria El aprendizaje y la memoria son dos caras de la misma moneda, uno no puede existir sin el otro. Hay multitud de tipos de memoria, cada una con un sustrato anatómico distintivo, que interactúan entre sí para crear una compleja red de sinapsis. Cada nuevo “aprendizaje” consiste en un cambio de esta red, refuerzos, debilitaciones o creaciones de conexiones entre neuronas, es decir, plasticidad sináptica, una noción que el propio Santiago Ramón y Cajal ya sugería en 1894 (Gluck et al., 2016). Un concepto importante para entender la plasticidad sináptica es la idea del aprendizaje hebbiano. Este sugiere que las neuronas que actúan simultáneamente refuerzan sus conexiones, una idea que puede resumirse fácilmente en la frase acuñada por Carla Shatz “what fires together, wires 8 together.” Es importante aclarar que esta popular frase es un parafraseo de la teoría original, el cual puede malinterpretarse. La teoría de Donald Hebb es una de causalidad y consecuencia en la actividad neuronal, no la simultaneidad absoluta que la frase podría dar a entender (Keysers and Gazzola, 2014). En cualquier caso, existen no solo numerosas teorías sobre cómo se ve afectada la plasticidad sináptica sino sobre cómo se organiza la memoria misma a nivel interno del cerebro. Algunas están más claras y bien establecidas, como la diferencia entre memoria a corto y largo plazo, o las diferencias entre memoria episódica (declarativa, aquella que puede expresarse verbalmente: recuerdos de eventos puntuales, definiciones, etc) y somática (no declarativa, aquella que depende de la ejecución y normalmente con un importante componente motor) (Gluck et al., 2016). Otras tienen aún muchas incógnitas a su alrededor. Por ejemplo, el concepto de memoria de trabajo (memoria que almacena la información relevante para la tarea que se está realizando) fue establecido en 1960, pero desde entonces han surgido múltiples modelos para explicarla y aun a día de hoy continua en desarrollo sin una respuesta final y fija (Baddeley, 2010). No obstante, existe un punto común a toda plasticidad sináptica, que tienen su base en los conceptos de potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD). Estos hacen referencia a cambios en la “fuerza” de las sinapsis, incrementando o disminuyendo el efecto de estas de forma prolongada. Estos dos conceptos están lejos de ser unitarios, existen múltiples fenómenos claramente diferenciados que entran dentro de los mismos y sus mecanismos son complejos. Sin embargo, se puede concluir que la mayoría basan su funcionalidad en la eliminación o incorporación al terminal postsináptico de receptores de neurotransmisores, además de que de forma similar a como indica la teoría hebbiana, son dependientes de la frecuencia con la que las sinapsis son activadas (Baltaci et al., 2019; Malenka and Bear, 2004). Como ejemplo pongamos los mecanismos moleculares tras una LTP asociada a una neurona glumatérgica: esta es inducida principalmente por estimulación de alta frecuencia por parte de la neurona presináptica y la liberación de neurotransmisores excitadores, en este caso glutamato (Baltaci et al., 2019). Este neurotransmisor se une a receptores NMDA en la neurona postsináptica, los cuales son ionotrópicos y causan un flujo de calcio al interior celular (Jewett and Thapa, 2022). El influjo de calcio lleva a la activación de quinasas, como la protein-kinasa II dependiente de calmodulina (CamKII) y la protein-kinasa C (PKC), las cuales fosforilan receptores AMPA que en respuesta se incorporan a la membrana plasmática, aumentando por lo tanto el número de receptores presentes para el glutamato y en consecuencia la potencia de la sinapsis. El proceso es, por supuesto, mucho más complejo y elaborado que tan solo esto, con múltiples vías implicadas en el mantenimiento o 15 respuestas astrocíticas es el del sodio. La concentración de este ion en condiciones de reposo en astrocitos es de 15-20mM, ligeramente mayor que la que tendría una neurona. Y son precisamente cambios en la concentración de este ion, debidos a la detección de GABA o glutamato, los que disparan los consecuentes cambios en la concentración de calcio que llevará a la respuesta astrocítica. Además, incrementos en la concentración de sodio parece causar cambios en los propios canales para GABA del astrocito, revirtiéndolo y convirtiendo un canal de entrada en uno de salida. Este curioso efecto ha podido ser demostrado tanto in vitro como in situ (Verkhratsky et al., 2020). Fig. 9. Representación visual del modelo descrito en el texto. Las ondas azules representan la concentración de neurotransmisores liberados por las neuronas. Las rojas, las ondas de calcio resultantes y su propagación por el astrocito. Las ondas verdes indican la liberación de gliotransmisor por parte del astrocito. (Araque et al., 2014) 16 5. Astrocitos y memoria. Control de la plasticidad sináptica. La mayoría de los ejemplos puestos hasta ahora podrían técnicamente considerarse como plasticidad a corto plazo, cambios en las sinapsis momentáneos y transitorios. Sin embargo, como ya se dio a entender cuando se discutió sobre el rol de algunos gliotransmisores en la LTP, los astrocitos también son cruciales en la plasticidad sináptica a largo plazo y son uno de los principales arquitectos de las propias rutas neuronales, lo cual a su vez implica su papel en el aprendizaje y la memoria (Sancho et al., 2021). Probablemente la mejor forma de ejemplificar esto sea exponer casos donde ha quedado demostrada la función imprescindible de los astrocitos para estos procesos. Uno de estos podría ser el estudio de Melisa Riva Gargiulo y colaboradores, quienes descubrieron usando ratas como modelo que al inyectar fluorocitrato (FLC), un inhibidor del metabolismo astrocítico, en el complejo basolateral de la amígdala antes o inmediatamente después de un condicionamiento por miedo, se impedía el aprendizaje del animal. Sin embargo, si el FLC era introducido posteriormente, este no afectaba a la capacidad de recordar ni reconsolidar lo aprendido. Esto nos da a entender que los astrocitos son necesarios en la formación y refuerzo de las conexiones de las neuronas implicadas. Los autores del estudio proponen que esto esté relacionado con la función de la D-serina y su relación con la consolidación de LTP de las sinapsis glutamatérgicas. Curiosamente, se vio que al introducir artificialmente tanto glutamato como D-serina los efectos de la inhibición astrocítica se mermaban, pero no al inyectar solo una de las dos moléculas (Gargiulo et al., 2024). En otros estudios de condicionamientos por miedo en roedores se ha observado que al incrementar la concentración de calcio intracelular de los astrocitos mediante la activación artificial de receptores asociados a proteína G mediante DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) obtenemos resultados drásticamente distintos según la proteína G potenciada. Gq incrementa la capacidad del animal de recordar la memoria reciente, Gs disminuye esta capacidad y Gi obstaculiza el recuerdo de la memoria remota (Adamsky et al., 2018; Kol et al., 2020). También se ha observado que los astrocitos son imprescindibles en el desarrollo del sistema visual de roedores. Se han identificado vías astrocito-neurona en la remodelación de los circuitos neuronales dependientes de experiencia en periodos críticos para la plasticidad sináptica, tras las primeras semanas de vida del animal (Lawal et al., 2022). El estudio de Jérôme Ribot y colaboradores demostró que al incrementar la expresión de conexina 30, una proteína de las uniones gap, se cierra el periodo crítico para la plasticidad de la corteza visual en ratones debido a que debido a una 17 compleja cascada de señalización se inhibe la enzima, metalloproteinasa9 (MMP9) implicada en la degradación de la matriz celular, obviamente de origen astrocítico (Ribot et al., 2021). Es más, se ha visto que existe una curiosa relación entre los astrocitos y la información sensorial. Las vías implicadas en la recepción de esta información causan una remodelación espacial de los astrocitos a través de cambios en su citoesqueleto. Esto puede llevar a la elongación de sus prolongaciones astrocíticas, de forma que envuelvan por completo una sinapsis, o la retirada completa de estas del espacio sináptico (Figura 10). La hipertrofia astrocítica derivada de este proceso aísla a la sinapsis que envuelve y, lo contrario, la retirada del astrocito, permite que el neurotransmisor de la sinapsis se “derrame” más allá del espacio sináptico, lo cual puede derivar en una activación trans-sináptica de otras neuronas cercanas (Figura 11). Este es un mecanismo crucial para la LTP y LTD de estas neuronas. Además de en vías sensoriales, se ha observado que este tipo de hipertrofia astrocítica tiene una amplia relación con el aprendizaje de nuevas habilidades motoras (Lawal et al., 2022). Fig. 11. Representación de como la envoltura astrocítica de una sinapsis puede aislarla y su retirada permitir que ocurra una activación trans-sináptica debido al “derramamiento” de neurotransmisor más allá del espacio sináptico (Lawal et al., 2022). Fig. 10. Retirada o elongación de los astrocitos en respuesta a un estímulo sensorial, de forma que envuelve o abandona un espacio sináptico (Lawal et al., 2022). 18 Posiblemente el estudio más fascinante implicado en el rol de los astrocitos en la memoria y el aprendizaje sea el de Xiaoning Han y colaboradores, quienes crearon ratones quiméricos incorporándoles precursores de astrocitos humanos durante su desarrollo. Se comprobó que estos astrocitos tenían un papel más activo en la regulación de sinapsis y la estimulación de LTP que los naturales murinos y que efectivamente sus funciones cognitivas se veían mejoradas respecto a los wild type, mostrando resultados más favorables en condicionamiento por miedo por sonido y contextual, laberintos y tareas de memoria de identificación y localización de objetos. (Han et al., 2013; Zhang and Barres, 2013). Esto nos da a entender que ciertamente los astrocitos son un pilar fundamental en la capacidad de aprendizaje y sus mecanismos asociados. Otro elemento crucial para las tareas cognitivas y la consolidación de memoria es la sincronización entre el hipocampo y la corteza prefrontal (Doron and Goshen, 2018). Y se ha comprobado que el bloqueo de la liberación de D-serina astrocítica causa una desincronización crítica entre estas dos regiones cerebrales, lo cual tiene un efecto deletereo considerable en la memoria a largo plazo y espacial. Se cree que el mecanismo implicado en este caso podría estar relacionado con el sistema eCB y su relación con la liberación de la D-serina (Lawal et al., 2022). En relación con el hipocampo, otro estudio confirmó que los astrocitos también están implicados en los sistemas de recompensa ya que se comprobó que la actividad astrocítica del área CA1 de esta región se disparaba cuando los animales esperaban una recompensa tras finalizar una tarea previamente aprendida (Doron et al., 2022). Además, parece ser que en el periodo de lactancia de las ratas los astrocitos del núcleo supraóptico del hipocampo, el cual es de gran relevancia para la producción de oxitocina (OT), se retiran en un mecanismo similar al que se mencionó anteriormente con las vías sensoriales (Lawal et al., 2022). Y en relación con la OT y sistemas de recompensa, en el núcleo central de la amígdala en ratas se ha observado una población de astrocitos que expresan receptores para esta molécula y que se comunican a través de uniones gap para, al recibirla, liberar de forma amplia D-serina por diversas zonas implicadas en el impulso de estados emocionales positivos (Wahis et al., 2021). Los astrocitos están implicados no solo en la regulación y refuerzo de las sinapsis existentes, sino que también lo están en la formación y eliminación de estas. Su papel en la poda sináptica, si bien es relativamente secundario en comparación con el de la microglía, sigue siendo de gran relevancia (Luo and Gao, 2021). Sin embargo, donde los astrocitos son completamente centrales es en la sinaptogénesis. Se ha demostrado que las neuronas de numerosas especies, incluyendo humanos, crecidas en cultivos in vitro forman muy pocas sinapsis y que al añadir astrocitos al cultivo no solo 19 aumenta considerablemente la cantidad de sinapsis sino la fuerza de estas (Allen and Eroglu, 2017; Escalada et al., 2024). Los astrocitos sintetizan y secretan colesterol, que es captado por las neuronas, y se ha visto que este es crucial en la formación y refuerzo de las sinapsis, ya que este lípido incrementa el número de vesículas en el terminal presináptico y por lo tanto la liberación de estas (van Deijk et al., 2017). Además, las mutaciones en el gen ApoE, el cual codifica para una proteína necesaria para el transporte de este colesterol, tiene una fuerte relación con enfermedades neurodegenerativas (Kim et al., 2014). De forma extremadamente resumida se puede decir que la regulación estructural de la sinaptogénesis por parte de los astrocitos ocurre mediante la secreción de trombospondinas (TSPs) y la proteína Hevin, las cuales inducen cambios en las neurona presináptica y postsináptica, diferentes en cada una debido a los receptores que expresan. Las TSPs interactúan con receptores en ambas neuronas a través de las subunidades α2δ-1 de unos receptores/canales de calcio, mientras Hevin actúa como una especie de puente inicial para dos receptores que sin la acción de esta proteína son completamente incompatibles entre sí, neurexina 1-a y neuroligina 1 (Allen and Eroglu, 2017; Baldwin and Eroglu, 2017) (Figura 12). Como se ha mencionado, esta es una visión muy simplificada, ya que en la regulación astrocítica de la sinaptogénesis hay involucradas muchísimas otras moléculas. TNF-α, por ejemplo, es fundamental en la formación de sinapsis en la corteza visual (Van Horn and Ruthazer, 2019). Esta está lejos de ser la única, pues hay infinidad de moléculas con un rol demostrado en la sinaptogénesis: BDNF, glipicanos, Wnt, TGF-β, CSPGs (condroitina sulfato proteoglicano), interleuquinas, IFN-γ (interferón γ), etc. Cada una con una función diferente, una región u otra del sistema nervioso central donde actúa o un tipo específico de sinapsis que promociona, todas de una forma u otra siendo necesarias para estabilizar la formación de esta nueva comunicación entre neuronas (Allen and Eroglu, 2017; Araki et al., 2021). Fig. 12.Representación visual del mecanismo indicado en el texto. Las TSPs interactúan con α2δ-1 en la membrana neuronal mientras que Hevin actúa como puente entre los receptores especificados (Allen and Eroglu, 2017). 20 Por último, cabe señalar el papel crucial de los astrocitos en la neurogénesis adulta. Este proceso tiene lugar en dos regiones cerebrales, el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular de los ventrículos laterales (Ribeiro and Xapelli, 2021). Es un evento importante para el aprendizaje y la memoria, así como la regulación del estrés y la ansiedad, además del comportamiento social. Los astrocitos liberan moléculas necesarias para el correcto desarrollo de las células troncales hasta neuronas adultas, entre ellos gliotransmisores como glutamato, ATP o D-serina (Escalada et al., 2024). Además, por supuesto hay que tener en consideración que las células progenitoras de este proceso son en sí mismas una subpoblación de astrocitos modificados, con capacidad de diferenciarse tanto en neuronas como nuevas células gliales (Abbott and Nigussie, 2020). En conclusión, es innegable que los astrocitos juegan un papel fundamental en el aprendizaje, pues experimento tras experimento se descubre un aspecto más sobre ellos que vuelve a este tipo de célula glial completamente inseparable de la capacidad de aprender. La función de las neuronas está intrínsecamente relacionada con la de los astrocitos y es cada vez más aparente que sin la acción de estos la plasticidad sináptica necesaria para la memoria no puede tener lugar, o al menos no a la escala que cabría esperar. 6. Astrocitos en enfermedades del sistema nervioso La enfermedad del Alzheimer (AD) es la demencia que más afecta a la población humana, suponiendo entre un 60% y 70% de los casos y cabe esperar que en conjunto con el aumento de la esperanza de vida también crezca la prevalencia de esta patología, algo que ya se ha podido apreciar en detalle, pues la cantidad de muertes debidas al AD aumentó en un 145% entre el año 2000 y 2019 (Escalada et al., 2024). Algunas de las características de esta enfermedad son la acumulación de placas β-amiloide (Aβ), la aparición de ovillos neurofibrilares (principalmente de la proteína TAU) y por supuesto la neurodegeneración seguida de una pérdida creciente de las funciones cognitivas (Andersen et al., 2022). Los astrocitos se ven afectados de múltiples maneras en esta patología, algunas de estas con potencial de ser muy relevantes para un posible tratamiento de la enfermedad. No obstante, son comúnmente ignorados, o al menos dejados en un segundo plano, en la investigación sobre esta. Por ejemplo, se ha observado que tras el inicio de la acumulación de las placas Aβ hay un declive en el metabolismo de la glucosa de las neuronas. Cabría esperar que los astrocitos, como principal soporte metabólico de estas, podrían estar relacionados con esta disfunción, y efectivamente hay varios motivos para pensar que es así (Andersen et al., 2022). 21 El principal elemento en el que podemos apreciar esto es que el ciclo glutamato/GABA- glutamina está dañado en condiciones de AD. La capacidad astrocítica de retirar glutamato se ve mermada (lo cual es en sí mismo un problema, ya que facilita la muerte neuronal por excitotoxicidad) y en respuesta la capacidad de estas células de sintetizar glutamina, completamente necesaria para su ciclo metabólico usual, se ve dañada (Andersen et al., 2022). Otra característica del AD es que hay fallos en la homeostasis del calcio, tanto en neuronas como en astrocitos. Por lo que se ha observado en modelos animales, parece ser que en las primeras etapas de la enfermedad la actividad de este ion es superior a la normal y en estadios posteriores cae drásticamente (Escalada et al., 2024). Obviamente, esta disfunción compromete absolutamente todas las funciones de estos que hemos estado tratando a lo largo de esta revisión. En respuesta al estado de neuroinflamación presente en el AD, se ha visto que los astrocitos tienden a ser más reactivos, “descuidando” muchas de sus funciones usuales en pos de lidiar con las consecuencias de esta anomalía (Koob, 2022). Parece ser que las placas Aβ inducen que el astrocito produzca citoquinas inflamatorias citotóxicas y se vuelvan parcialmente responsables de un aumento del estrés oxidativo. Se cree que esto es efecto de una disfunción causada por fallar en “limpiar” el espacio neuronal de estos agregados, ya que existe un mecanismo propuesto mediante el cual el astrocito intenta enviar estas moléculas a través de la barrera hematoencefálica haciendo uso de unos receptores/transportadores llamados RAGE (receptor for advanced glycation end products) y LRP1 (lipoprotein receptor-related protein) (Cai et al., 2017) (Figura 13). Fig. 13. RAGE y LRP1 están presentes en las membranas de las células endoteliales de los vasos. RAGE media la entrada de Aβ y LRP1 su salida. Ambas proteínas tienen un funcionamiento similar, captando Aβ y enviándolo a la cara celular opuesta para liberarlo al medio. (Cai et al., 2017) 22 Como dato adicional, se han comparado en numerosas ocasiones las particularidades del AD con una versión extrema de algunos procesos del envejecimiento y ciertamente, varios de los cambios en los astrocitos que se pueden apreciar en el AD también ocurren en el envejecimiento, incluyendo modificaciones epigenéticas de estas células (Koob, 2022). Otra patología con gran prevalencia es la demencia frontotemporal (FTD). Esta, si bien tiene numerosas diferencias sintomáticas con el AD, comparte mucho en cuanto a sus aspectos más fisiológicos, tales como la aparición de agregaciones proteicas indeseadas en el espacio nervioso, seguidas de neuroinflamación, y la neurodegeneración en la región cerebral afectada (Bang et al., 2015; Olney et al., 2017). Y, aunque mucho menos estudiado, también se ha encontrado una relación entre la disfunción astrocítica y la FTD (Canals et al., 2023). Esta, sin embargo, es aún muy poco clara y faltan estudios que verdaderamente la respalden más allá de ninguna clase de duda, pero cabría esperar que los astrocitos se vean afectados de forma muy similar entre ambas patologías. Otra patología con gran prominencia en el mundo moderno es el desorden depresivo mayor (MDD), o sencillamente depresión. En este trastorno se bien sabido que está comprometida la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, proceso para el cual, como se especificó previamente, los astrocitos son de gran relevancia. Y efectivamente, parece ser que hay una ruta implicada con la actividad mitocondrial y la melatonina en los astrocitos que resulta en la liberación de BDNF, promocionando esta neurogénesis, que está comprometida en el MDD (Anderson, 2023). También está demostrado que múltiples tipos de antidepresivos promueven la neurogénesis (Dranovsky and Hen, 2006; Mahar et al., 2014). Y todo parece indicar que, al menos parcialmente, esto se debe a que incentivan la liberación de factores asociados con este proceso por parte de los astrocitos, tales como el propio BDNF (Dolotov et al., 2022). Además, se ha observado que, junto con la pérdida de densidad neuronal en algunas zonas puntuales, tales como el susodicho giro dentado hipocampal, también hay una disminución de la propia densidad de astrocitos, la cual adicionalmente parece ser muy similar a la que se puede apreciar en algunas demencias (Dolotov et al., 2022). En individuos y modelos animales con discapacidades intelectuales (IDs) los astrocitos parecen ser reactivos de una forma similar a la que podemos apreciar en el AD, detectando algunas de las malformaciones o problemas en el desarrollo típicas de algunas IDs como algo dañino y las repuestas de estas células son, en ocasiones, incluso deletéreas para el sistema, “empeorando” la situación mediante la liberación excesiva de factores que retrasan el crecimiento neuronal o moléculas proinflamatorias (Wang et al., 2022). 23 Hay ocasiones en las que el origen del problema puede provenir en parte, o incluso enteramente, de los propios astrocitos, pues un 70% de los genes conocidos implicados en IDs son expresados por este tipo de células en conjunto con las neuronas o en algunos casos incluso de forma exclusiva (Cresto et al., 2019). Adicionalmente, algunas malformaciones o carencias propias de IDs son una consecuencia directa de fallos en los canales iónicos de los astrocitos y las deficiencias que surgen en los procesos dependientes de estos como consecuencia (Wang et al., 2022). También se han encontrado pruebas de que los astrocitos pueden estar involucrados en otros tipos de síndromes de origen nervioso, como podrían ser el trastorno obsesivo-compulsivo o el trastorno del espectro autista, como podemos ver un estudio realizado por Xinzhu Yu y colaboradores, donde cambios inducidos artificialmente en la señalización de calcio astrocítica eran suficientes para inducir un acicalamiento compulsivo y repetitivo en ratones, entre otros comportamientos relacionados (Yu et al., 2018). Además de diversas mutaciones en genes astrocíticos, que se han relacionado con multitud de desórdenes de desarrollo neurológico. Un ejemplo lo tenemos en BEST-1, el cual previamente describimos como una importante vía de salida de gliotransmisores, cuyas alteraciones han sido relacionado con el autismo y el déficit de atención por hiperactividad (ADHS) (Kilb and Kirischuk, 2022). 7. Conclusión y perspectivas futuras En uno de los artículos consultados para la elaboración de este trabajo, Andrew O. Koob menciona el concepto filosófico del Vorstellung. Esta idea nace del pensador alemán Arthur Schopenhauer, y representa la mente como una entidad central del ser, una suerte de caja negra que procesa ideas inmateriales y crea un entendimiento material que forma el mundo tal y como lo entendemos. Koob saca a colación esta idea ya que incluso a día de hoy seguimos buscando un pilar fundamental de la consciencia, una estructura en nuestros sistemas nerviosos que pueda ser el verdadero Vorstellung y se pregunta, tras el mar de información que poseemos ahora sobre el antes ignorado rol de los astrocitos en tantos procesos cognitivos, si al fin hemos encontrado nuestra “célula Vorstellung” (Koob, 2022). Obviamente, no hay una conclusión definitiva, y es extremadamente probable que no exista ese concepto perfecto que buscamos, que no haya una sola cosa que sea la que verdaderamente habilita nuestra forma de percibir el mundo y procesarlo. Lo que sí que es innegable es que sea cual sea la realidad, nos estamos acercando a ella, paso a paso. 24 Dejando atrás la filosofía, a lo largo de esta revisión se han expuesto numerosos argumentos para indicar que los astrocitos son un elemento completamente crucial del sistema nervioso, estando involucrados de una forma u otra en casi tantos mecanismos de este como procesos ocurren en él. Está claro que son completamente imprescindibles para el aprendizaje y la memoria tal y como los entendemos, siendo un factor regulador e incluso controlador de la plasticidad sináptica que no puede ser obviado. Quizá lo más fascinante de todo este trabajo sea que, salvo excepciones puntuales, casi toda la información presentada es de descubrimiento extremadamente reciente. Rara es la fuente bibliográfica referenciada con más de una década de antigüedad, muchas incluso siendo directamente de esta misma década. Está claro que los astrocitos han sido ignorados durante demasiado tiempo y es solo ahora cuando nos estamos dando cuenta de hasta qué punto son una célula al nivel de la neurona en relevancia para el sistema nervioso central. Y personalmente, encuentro frustrante que incluso ahora, con tantas investigaciones que nos hacen darnos cuenta de la cantidad de procesos para los que son críticos, aún no sepamos realmente los mecanismos por los que operan. Hay una cantidad inmensa de ejemplos de procesos donde hemos podido comprobar a ciencia cierta que los astrocitos son relevantes, pero cuya función exacta no conocemos, y ese es sin duda el punto en el que espero que de aquí a dentro de otra década la comunidad científica más haya avanzado. No es solo en un afán por entender que debemos profundizar nuestro conocimiento en estas células gliales. Los astrocitos están comprometidos en tantas enfermedades del sistema nervioso que es imposible no pensar en el potencial de encontrar una forma de avanzar en la búsqueda de una cura de tantas patologías ahora incurables si tan solo logramos entenderlos mejor. ¿Quién sabe si el tratamiento del Alzheimer puede radicar en potenciar esa habilidad natural de enviar los β-amiloides fuera del encéfalo? ¿O quien dice que si logramos comprender mejor esos problemas de los astrocitos en las discapacidades intelectuales no seamos capaces de diseñar medicamentos que suministrados en periodos críticos del desarrollo no puedan paliar estas deficiencias? Siendo realistas, probablemente los astrocitos no vayan a ser la solución única y definitiva a ninguno de estos problemas, pero es igual de absurdo pensar que ignorarlos no está dañando severamente nuestra capacidad de finalmente resolver el problema. Al igual que el en cáncer rara vez un único tratamiento solitario es capaz de funcionar por sí mismo, aquí también debemos entender todas las piezas del puzle antes de ser capaces de completarlo.