Síntesis enantioselectiva de n-alquil 1-aril-1-etilaminas de interés farmacológico

SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE N- ALQUIL 1-ARIL-1-ETILAMINAS DE INTERÉS FARMACOLÓGICO Trabajo Fin de Grado Tipo Experimental Adrián Jurado Infantes Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE N-ALQUIL 1-ARIL-1-ETILAMINAS DE INTERÉS FARMACOLÓGICO Adrián Jurado Infantes Grado en Farmacia Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla Trabajo Fin de Grado Tipo Experimental Tutoras: Rocío Recio Jiménez/ Inmaculada Fernández Fernández Sevilla, 7 de julio de 2017 Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS c: cuartete d: doblete dd: doble dobletes ddd: doble doblete de doblete ee: exceso enantiomérico EMAR: espectro de masas de alta resolución equiv: equivalentes g: gramos GESA: Grupo de Estereoquímica y Síntesis Asimétrica h: horas HPLC: High Performance LiquidChromatography (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) Hz: Hertzios LHMDS: bis(trimetilsilil) amiduro de litio M: molar m: multiplete MHz: megahertzios mL: mililitros mmol: milimoles p. f.: punto de fusión ppm: partes por millón RMN: Resonancia Magnética Nuclear s: singulete t.a.: temperatura ambiente t: triplete td: triple doblete THF: tetrahidrofurano tR: tiempo de retención RESUMEN En los últimos tiempos, se ha puesto de manifiesto la importancia de las aminas quirales como parte de la estructura de diferentes fármacos, lo que ha promovido el desarrollo de diferentes protocolos de síntesis de este tipo de compuestos en forma enantiopura. Sin embargo, hasta hace poco esta síntesis no era estereoselectiva, es decir, se obtenían las mezclas racémicas, aun cuando la actividad terapéutica sólo residía en uno de los enantiómeros. En esta Memoria se presenta una aproximación para la síntesis enantioselectiva de una N-alquil 1-aril-1-etilamina quiral de interés farmacológico, la Fendilina, un antagonista del calcio que ha demostrado tener actividad como antianginoso. Para ello, se ha seguido un método de síntesis basado en la organocatálisis asimétrica, utilizando un organocatalizador quiral, bidentado y mixto, de tipo sulfinamido/fosfinato, desarrollado por el grupo donde se ha llevado a cabo este trabajo y al que se le ha denominado SulPhos, como inductor de quiralidad y que puede ser considerado como uno de los mejores ligandos descrito hasta la fecha para la síntesis enantioselectiva de N-aril 1-aril-1-etilaminas quirales. La utilización de este ligando en la reacción de hidrosililación enantioselectiva de iminas, ha permitido obtener el eutómero de la Fendilina, el enantiómero de configuración R, con un exceso enantiomérico del 78% y con un rendimiento químico moderado. Estos resultados abren la puerta a la utilización del ligando SulPhos para la síntesis de otras N-alquil 1-aril-1-etilaminas quirales de interés, ya que la posibilidad de modular la estereoquímima del ligando nos permite obtener ambos enantiómeros de una misma amina quiral. Palabras clave: Fendilina, aminas quirales, organocatálisis, SulPhos, síntesis asimétrica. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………….1 1.1. Aminas quirales de interés farmacológico…………………………………..4 1.2. Fendilina…………………………………………………………………….7 2. OBJETIVOS……………………………………………………………………..9 3. MATERIALES Y MÉTODOS……………………………………………..…..11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………...…..13 4.1. Síntesis del organocatalizador SulPhos……………………………………13 4.2. Síntesis de la Fendilina racémica…………….............…………………….14 4.3. Síntesis enantioselectiva de la (R)-Fendilina……….…………………..…16 5. CONCLUSIONES……………………………………………………...………21 6. PARTE EXPERIMENTAL…………………………………………………….23 6.1. Métodos generales…………………………………………………………23 6.2. Síntesis del organocatalizador SulPhos .....…………..……………………24 6.3. Síntesis de la Fendilina racémica…………………………………..............26 6.4. Síntesis enantioselectiva de la (R)-Fendilina….………………….………..27 7. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………...…………..29 Introducción 1 1. INTRODUCCIÓN La mayoría de los fármacos derivados de fuentes naturales son quirales y en general no se suelen obtener como una mezcla racémica, sino como un único enantiómero. Sin embargo, muchos de los productos obtenidos por síntesis, eran preparados, vendidos y administrados como mezclas racémicas, a pesar de que la actividad terapéutica deseada residía sólo en uno de los enantiómeros. Esta práctica ha cambiado en los últimos años, debido a diversos factores que van desde la seguridad y eficacia hasta el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas y la economía y, cada vez se dispone de mayor número de fármacos sintéticos quirales en forma enantioméricamente pura. (Carey, 2006) Debido al alto grado de reconocimiento quiral inherente a la mayoría de los procesos biológicos, es poco probable que ambos enantiómeros de un fármaco quiral exhiban el mismo nivel o incluso la misma clase de efecto terapéutico (Carey, 2006). Por lo tanto tiene interés sintetizar un enantiómero de manera selectiva frente a otro cuando (Tucker, 2000): - Un enantiómero no presenta eficacia clínica o ésta es menor que la del otro enantiómero. - Los dos enantiómeros tienen actividades farmacológicas diferentes. - Un enantiómero provoca efectos tóxicos y el otro no. Además, actualmente las agencias internacionales de la salud tales como la FDA (Food and Drug Administration) americana y el CPMP (Comittee for Propietary Medicinal Products) en la Unión Europea, han introducido reglas estrictas y específicas para el control de sustancias que contienen centros estereogénicos (Stinson, 1992). De este modo, la legislación actual impone que los fármacos de naturaleza quiral deben ser preparados en sus formas enantioméricamente puras, para poder así evaluar de forma separada su interacción con los sistemas biológicos, ya que, las biomoléculas con las que interaccionan los fármacos son también quirales y, por lo tanto, hay que tener en cuenta el fenómeno de discriminación quiral en este proceso de formación del complejo fármaco/receptor. Introducción 8 De los dos posibles enantiómeros de la Fendilina, el de configuración R, es el que tiene un efecto vasodilatador más potente (Wilkinson et al., 2007), por lo que es de gran importancia disponer de la metodología adecuada para la síntesis enantioselectiva de este fármaco. Objetivos 9 2. OBJETIVOS Teniendo en cuenta estos antecedentes, en esta Memoria nos planteamos un objetivo básico y fundamental, que a su vez se divide en dos objetivos parciales: 2.1. Desarrollo de una metodología de síntesis enantioselectiva de la (R)- Fendilina. Nuestro propósitos es abordar esta tarea mediante reducción asimétrica de la correspondiente cetimina, utilizando SulPhos como organocatalizador quiral. Para ello será necesario llevar a cabo previamente los siguientes objetivos parciales: 2.1.1. La síntesis diastereoselectiva del organocatalizador quiral SulPhos. Nos proponemos determinar su capacidad como catalizador orgánico en la reacción de hidrosililación asimétrica de la N-alquilimina precursora de nuestra molécula objetivo. 2.1.2. La síntesis de la Fendilina en forma racémica. La síntesis de este compuesto en forma racémica será un elemento fundamental de referencia en la síntesis enantioselectiva de la Fendilina, siendo necesario poner a punto las condiciones cromatográficas para la posterior separación e identificación de ambos enantiómeros mediante HPLC quiral. Materiales y Métodos 11 3. MATERIALES Y MÉTODOS. Como se ha mencionado en el apartado 1, en general, existen cuatro aproximaciones para acceder a un compuesto en forma enantioméricamente pura, en nuestro caso, para realizar este Trabajo de Fin de Grado hemos optado por llevar a cabo un proceso de catálisis asimétrica y, dentro de éste, hemos utilizado la organocatálisis enantioselectiva. Si analizamos el esquema retrosintético de la Fendilina (figura 4), podemos observar que esta amina quiral se puede obtener fácilmente a partir de la reducción de la correspondiente cetimina. En nuestro caso, para la síntesis enantioselectiva de la Fendilina hemos llevado a cabo una reacción de hidrosililación organocatalítica enantioselectiva de la imina precursora, utilizando el ligando bidentado quiral mixto SO/PO, SulPhos, como inductor de quiralidad (Figura 2). Figura 4. Análisis retrosintético de la Fendilina. Para ello, el triclorosilano debe ser activado mediante coordinación con una base de Lewis, formándose un complejo hexacoordinado de silicio que es el que realmente actúa como agente reductor (Jones, 2012). Cuando la coordinación se lleva a cabo con una base de Lewis quiral, la reducción de la imina puede tener lugar de forma enantioselectiva, proceso que generalmente necesita una gran cantidad del catalizador orgánico (Figura 5). Figura 5. Reacción de reducción asimétrica organocatalítica de cetiminas. Resultados y discusión 13 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. De acuerdo con los objetivos planteados, el plan de trabajo trazado implica en primer lugar la síntesis del organocatalizador Sulphos, para seguir posteriormente con la síntesis de la Fendilina en serie racémica y, finalmente, la síntesis enantioselectiva de este fármaco. Afortunadamente, se utiliza la misma cetimina precursora tanto para síntesis de la N-alquil 1-etilamina, tanto en serie racémica como enantiopura. 4.1.SÍNTESIS DEL ORGANOCATALIZADOR SulPhos. Sulphos es un organocatalizador quiral bidentado mixto, de tipo sulfinamido/fosfinato (SO/PO) que, como se ha comentado anteriormente (apartado 1.1), ha demostrado una gran eficacia en la síntesis enantioselectiva de 1-aril-1- etilaminas quirales de interés terapéutico a través de la reducción de las correspondientes cetiminas y posterior derivatización. La síntesis de este organocatalizador ha sido descrita por el Grupo de Estereoquímica y Síntesis Asimétrica (GESA) del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. En primer lugar, es necesario llevar a cabo la síntesis de la (R)-N-terc- butilsulfinilimina 6-R. Para ello, se parte de la (R)-terc-butanosulfinamida comercial (4- R), que se hace reaccionar con el 2-naftaldehido (5) en presencia de tetraetóxido de titanio como ácido de Lewis, utilizando tetrahidrofurano como disolvente, obteniendo la correspondiente (R)-N-terc-butilsulfinilimina (6-R) de configuración (R) como único producto con excelente rendimiento químico (Esquema 1). Esquema 1. Conclusiones 21 5. CONCLUSIONES. - Se ha sintetizado el organocatalizador SulPhos, de manera eficaz y diastereoselectiva. - Se ha sintetizado la Fendilina en serie racémica, a partir de la correspondiente cetimina, en un único paso de reacción. - Se ha conseguido separar la Fendilina racémica en sus dos enantiómeros mediante HPLC quiral e identificar ambos enantiómeros. - Se ha obtenido la (R)-Fendilina con un ee del 78% y con un rendimiento químico moderado, utilizando el organocatalizador SulPhos en la reacción de hidrosililación de la correspondiente cetimina precursora. Estos resultados deberán ser optimizados. - Los resultados obtenidos abren la puerta a la utilización del ligando SulPhos para la síntesis estereoselectiva de otras N-alquil 1-aril-1-etilaminas quirales de interés. Parte experimental 23 6. PARTE EXPERIMENTAL. 6.1. MÉTODOS GENERALES. Todas las reacciones se han llevado a cabo bajo atmósfera de argón usando material de vidrio secado en estufa y disolventes recientemente destilados y secos. El seguimiento de las reacciones se ha efectuado por cromatografía en capa fina empleando cromatofolios de gel de sílice tipo 60F25H de un espesor de capa de 0.2 mm (Merck). El análisis de las placas se ha llevado a cabo en una lampara de UV de 254/365 nm y mediante revelado con ácido fosfomolíbdico o ninhidrina. La purificación y separación de los productos de las reacciones se ha realizado, en su mayor parte, mediante cromatografía en columna bajo presión (cromatografía flash), utilizando como fase estacionaria gel de sílice de tipo 60, con un tamaño de partícula de 35-70 micras. En cada caso se indica el eluyente empleado, así como las proporciones de disolventes en volumen-volumen. Las rotaciones ópticas []20D se han determinado a 20°C en un polarímetro Perkin- Elmer 241MC, empleando luz amarilla de sodio (=589 nm) y celdas de 1 dm de longitud. En cada caso se indica el disolvente utilizado, así como la concentración (Cen g/100 mL). Los puntos de fusión se han determinado en un aparato Gallemkamp en tubos capilares abiertos. Los excesos enantioméricos se han determinado mediante cromatografía líquida de alta resolución, en un aparato Agilent Tecnologie 1200 empleando la columna quiral Chiracel OD-H, el flujo (mL/min) y el eluyente que se indica en cada caso. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se han realizado, en general a temperatura ambiente y en CDCl3. Los desplazamientos químicos (en ppm) se han referido al disolvente utilizado. Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se han registrado en los aparatos Bruker AMX500 y BrukerAdvance DRX500. En cada caso se indican los desplazamientos químicos en la escala  (ppm), el número de protones (calculado por integración) y el valor de las constantes de acoplamiento J (Hz). Parte Experimental 24 Los espectros de masas de alta resolución (EMAR) fueron realizados por el servicio de Espectrometría de Masas de la Universidad de Sevilla en un espectrómetro Kratos MS-80-RFA y en un espectrómetro de masas Micromass modelo AutoSpec. 6.2. SÍNTESIS DEL ORGANOCATALIZADOR SulPhos (R)-N-[(2´-naftil)-metiliden] 2-metil-2-propanosulfinamida, 6 A una disolución de Ti(OEt)4 0,5M (9,90 mL, 4,95 mmol) y naftaldehído 5 (3,72 mmol, 581mg) en THF (1,6 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón se adiciona la (R)-terc-butanosulfinamida 4-R (0,3 g, 2,47 mmol) en THF (1 mL). Una vez consunido el producto de partida, (48h) la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NaCl. La suspensión obtenida, se filtra sobre una placa de celita. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaCl (40 mL), se extrae con AcOEt (4x 40 mL) y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, el crudo de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (compactada y eluída con AcOEt/hexano, 1:6), obteniéndose la correspondiente sulfinilimina 6 como un sólido blanco (2.30 mmol, 0.63 g). Rendimiento:93%. P.f:91-93°C. D20: -146.0 (c 1.0, CH3Cl). 1H-RMN: (500 MHz, CDCl3)8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H. J= 1.5 y 8.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.88 (dd, 2H, J= 12.2 y 12.4 Hz), 7.61-7.52 (m, 2 H), 1.29 (s, 9H) ppm. 13C-RMN:(125 MHz, CDCl3) 162.8, 135.5, 133.1, 132.5, 131.9, 129.2, 128.9, 128.3, 128.1, 128, 127, 123.9, 57.8, 22.6 ppm. Parte experimental 25 2-(terc-butilsulfinamido)-2-(2’-naftil)etil fenilfosfinato de metilo, (RS,SC,SP) y (RS,SC,RP). Sobre una disolución de fenil metilfosfinato de metilo racémico rac-7 (98 mg, 0.57 mmol) en THF (5 mL), a -78ºC y bajo atmósfera de argón, se adiciona una disolución 1M de LHMDS en THF (1.73 mL, 1.73 mmol) y se agita durante 2 h a -78ºC para generar el correspondiente anión. A continuación, se adiciona esta disolución, vía cánula, sobre una disolución de la (R)-N-sulfinilimina 6- R, (150 mg, 0.57 mmol), en THF (5 mL), enfriado previamente a -78ºC. Tras agitar durante 2 horas a -78ºC, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NH4Cl, se extrae con AcOEt (5 x 40 mL) y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida, se purifica el crudo que contiene los dos posibles diastereoisómeros, epímeros en el fósforo, en proporción 1:1 mediante cromatografía en columna eluyendo con AcOEt:CH2Cl2 1:1. De esta forma se obtiene 110 mg deldiastereoisómero (RS,SC,SP) y 120 mg del diastereoisómero (RS,SC,RP),SulPhos, ambos como un sólido blanco, con un rendimiento global del 93%. Diastastereoisómero (RS,SC,RP), SulPhos: Rendimiento: 49%. P.f.:140-141°C. D20: -36.7 (c. 1.0, CHCl3). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 7.77-7.74 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.62- 7.58 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.31 (td, 2H, J= 3.4 y 7.7 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.79 (d, 1H, J= 3.4 Hz), 3.56 (d, 3H, JHP= 11.2 Hz), 2.94 (ddd, 1H, J= 8.2, 15.1 y 17.4 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J= 5.6, 11.2 y 16.8 Hz), 1.22 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (125 MHz, CDCl3)  137.8 (d, JCP= 9.9 Hz), 133.1 (d, JCP= 4.5 Hz), 132.3 (d, JCP= 2.5 Hz), 131.5 (d, JCP= 10 Hz), 129.60 (d, JCP= 126.3 Hz), 128.6, 128.5, 128.5, 128.1, 127.5, 126.7, 126.2, 125.1, 56.2, 54.8, 51.1 (d, JCP= 6.4 Hz), 36.9 (d, JCP= 98.4 Hz), 22.5 ppm. 31P-RMN (202 MHz, CDCl3) : +43.16 ppm. EMAR: Calculado para C23H29NO3PS: 430.1606.Encontrado: 430.1616 ppm. Bibliografía 32 ADAM10 activation and beta-catenin signaling. Oncotarget. 2015; 6(34): 35931- 35948 Zhang W, Chi Y, Zhang X.Developing Chiral Ligands for Asymmetric Hydrogenation. Acc. Chem. Res. 2007, 40(12): 1278-1290.