Inhibidores de la cox-2 en el tratamiento del cáncer

JILL GARCÍA MILLER Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA INHIBIDORES DE LA COX-2 EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER JILL GARCÍA MILLER Lugar de Presentación: Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla Fecha de presentación: 06/07/17 Departamento: Química Orgánica y Farmacéutica Tutor: Jose Manuel Vega Pérez Trabajo de revisión bibliográfica ÍNDICE Resumen ……………………………………………………………………………………………………………………. 1 1. Introducción …………………………………………………………………………………………………… 2 1.1. Las ciclooxigenasas ……………………………………………………………………………… 2 1.2. Clasificación de las isoformas ……………………………………………………………… 3 1.3. Diferencias entre COX-1 y COX-2 ………………………………………………………… 3 1.4. Inhibidores de la COX-2 ………………………………………………………………………. 5 1.5. Relación de la COX-2 y el cáncer …………………………………………………………. 7 2. Objetivo ……………………………………………………………………………………………………….. 12 3. Metodología ………………………………………………………………………………………………… 13 4. Resultados y discusión …………………………………………………………………………………. 15 4.1. COX-2 en varios tipos de cáncer ……………………………………………………….. 15 4.1.1. COX-2 y cáncer colorrectal …………………………………………………………. 15 4.1.1.1. Implicación de PEG2 en el cáncer colorrectal …………….. 16 4.1.2. COX-2 y cáncer de mama ……………………………………………………………. 16 4.1.3. COX-2 y otros tipos de cáncer …………………………………………………….. 20 4.2. Inhibidores de la COX-2 en la terapia contra el cáncer ………………………. 22 4.2.1. Inhibidores de la COX-2 y neoplasias digestivas ………………………….. 23 4.2.2. Inhibidores de la COX-2 y cáncer de mama ……………………………….. 24 4.3. Inhibidores de COX-2 en combinación con tratamientos ………………….. 25 convencionales 4.3.1. Inhibidores de COX-2 en combinación con la radioterapia …………. 25 4.3.2. Inhibidores de COX-2 en combinación con la quimioterapia ………. 26 4.3.3. Inhibidores de COX-2 en combinación con la terapia …………………. 26 fotodinámica 4.4. Inhibición de COX-2 por medio de compuestos naturales ………………… 27 5. Conclusión …………………………………………………………………………………………………… 29 6. Bibliografía ………………………………………………………………………………………………….. 30 Isoleucina 1 RESUMEN. La isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) es inducida en ciertos procesos patológicos y en respuesta a diversos factores como los mediadores de la inflamación. Numerosos estudios experimentales demuestran que existe una sobreexpresión de COX-2 en células cancerígenas. Esta revisión bibliográfica se centra en estudiar la correlación que existe entre esta enzima y el cáncer y a qué es debida esta sobreexpresión, y el posible uso de los inhibidores de COX-2 para el tratamiento y prevención de esta enfermedad. En primer lugar, se abordan aspectos generales tales como la estructura y la función que ejercen las distintas ciclooxigenasas en el organismo. Se describen los inhibidores de la COX-2 y los efectos beneficiosos que produce el bloqueo de esta enzima. Se analiza el papel que juega la COX-2 en un proceso neoplásico, así como el incremento de sus niveles en distintos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, de colon o de pulmón, y las consecuencias que esto supone en el organismo. Por último, la parte más relevante de este trabajo es la determinación del uso de los inhibidores de la COX-2 como terapia contra el cáncer, según las evidencias clínicas de la que se dispone. Se ha estudiado el efecto de distintas clases de inhibidores, y principalmente el efecto sobre el cáncer de mama y de colon. Las evidencias clínicas señalan el rol antitumoral de estos inhibidores. La combinación de los mismos con otros tratamientos tales como la quimioterapia o radioterapia, también se han descrito. La mejora en la eficacia de estas terapias convencionales muestra el potencial de los inhibidores de la COX-2, aunque el riesgo cardiovascular puede resultar un inconveniente. La búsqueda de compuestos naturales o de nuevos inhibidores de la COX-2 más seguros puede minimizar estos efectos y potenciar su actividad anticancerígena. Palabras clave: COX-2, inhibidores de COX-2, cáncer, sobreexpresión. 2 1. INTRODUCCIÓN. 1.1. Las ciclooxigenasas. Las ciclooxigenasas (COX) constituyen una familia de hemoproteínas de membrana, también conocidas como prostaglandina-endoperóxido sintasas, fundamentales en la síntesis de prostanoides (prostaciclinas, tromboxanos y prostaglandinas) ya que catalizan las transformaciones metabólicas de los ácidos grasos insaturados que son liberados por fosfolipasas A2, C o D, procedentes de la membrana fosfolipídica de las células (Regulski et al., 2016). Están formadas por dos polipéptidos idénticos de 70kD y funcionan como una enzima bifuncional (Figura 1) llevando a cabo las dos primeras etapas de la biosíntesis de prostanoides (Clària et al., 2008). El primer paso en la que intervienen es en la oxidación del ácido araquidónico para formar la estructura cíclica PGG2 (Clària et al., 2008) a través de su actividad ciclooxigenasa; El segundo paso es la reducción de las PGG2 a PGH2 por medio de su actividad peroxidasa. Las PGH2 luego son reorganizadas o convertidas enzimáticamente en sus formas biológicamente activas: prostaglandinas (D, E y F), prostaciclinas (PGI2) o tromboxanos (TXA2). (Regulski et al., 2016) Figura 1. Biosíntesis de prostanoides. 3 1.2. Clasificación de las isoformas. Se conocen tres isoformas de estas enzimas: COX-1, COX-2 y COX-3. a) COX-1 Es una isoforma constitutiva expresada en muchos tejidos y tipos de células (Mazhar et al., 2006). Median el mantenimiento de las funciones homeostásicas participando en procesos como la protección de la mucosa gástrica, la agregación plaquetaria, el funcionamiento vascular del músculo liso y la regulación del filtrado glomerular y el flujo renal (Regulski et al., 2016). Promueven la síntesis de prostaglandinas básicamente protectoras (Clària et al., 2008). b) COX-2 Es una isoforma inducible que no se expresa en condiciones normales y es inducida en procesos inflamatorios y de proliferación, y de diferenciación celular (Clària et al., 2008), en respuesta a ciertos estímulos tales como mitógenos, citoquinas, factores de crecimiento u hormonas (Mazhar et al., 2006). Producen prostaglandinas en gran cantidad relacionadas con efectos como el dolor, la inflamación o la fiebre. Juegan un papel importante en varios procesos patológicos. Se expresan sobre todo en el cerebro, riñones, y el aparato reproductor femenino (Carol et al., 2009). c) COX-3 Es una isoforma también constitutiva que ha sido descubierta recientemente. Se expresa fundamentalmente en la corteza cerebral y el corazón (Regulski et al., 2016). Se considera una variante de la COX-1. Aún requiere de estudios para entender mejor su mecanismo de acción. 1.3. Diferencias entre COX-1 y COX-2. Tanto la COX-1 como la COX-2 son homodímeros de 576 y 581 aminoácidos (Consalvi et al., 2015), localizadas principalmente en el retículo endoplásmico y la envoltura celular. Aunque ambas isoformas son sensibles en mayor o menor grado a la inhibición por parte de los antiinflamatorios no esteroideos, se distinguen principalmente por su función fisiológica (Clària et al., 2008). Y en cuanto a estructura, los homodímeros 4 están estabilizados por interacciones hidrofóbicas, y puentes de hidrógeno y electrolíticos (Regulski et al., 2016). Ambas isoformas comparten aproximadamente un 60% de la secuencia de aminoácidos, y difieren una de otra en la longitud de la cadena y en los patrones de glicosilación (Regulski et al., 2016). Cada monómero está compuesto de tres dominios: dominio N-terminal del tipo factor de crecimiento epidérmico, una unidad de fijación a la membrana y un dominio catalítico, con dos sitios adyacentes responsables de la actividad ciclooxigenásica y peroxidásica (Flórez, 2009). En ambas enzimas, el dominio catalítico consta de un canal hidrófobo en forma de horquilla. La principal diferencia entre las dos isoformas reside en la posición 523 (Figura 2), siendo una isoleucina en la COX-1 y una valina en la COX-2 (Consalvi et al., 2015). Esta variación de aminoácidos se traduce en un cambio en la longitud de la cadena. Y es que al ser la valina de menor tamaño, provoca un incremento del 25% del volumen de la COX-2 y la presencia de un bolsillo lateral interno (Consalvi et al., 2015). Figura 2. Estructuras COX-1 y COX-2 Por tanto, permite reconocer sustratos de mayor volumen y la adopción de esta estructura posibilita la unión de sustratos con el bolsillo lateral. Además, el cambio de isoleucina por valina supone una disminución de la lipofilia (Figura 3), por lo que esta isoforma abarca un mayor espectro de sustratos con los que puede interactuar. 5 Figura 3. Estructuras de la Isoleucina y la Valina 1.4. Inhibidores de la COX-2. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) han sido ampliamente estudiados como terapia antiinflamatoria y debido a sus efectos anticarcinogénicos. Exhiben propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas debido al bloqueo de la producción de prostaglandinas a partir de ácido araquidónico, al inhibir las reacciones de la COX-1 y COX-2 (Consalvi et al., 2015). Son el principal grupo de fármacos empleados en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el dolor y la inflamación. Los efectos terapéuticos se deben a la inhibición de la COX-2, mientras que los efectos adversos resultan del bloqueo de la COX-1 (toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular). En ciertas patologías como la artritis, se requiere la administración crónica de AINEs, y son estos largos períodos los que desembocan en lo que se conoce como gastropatía inducida por AINE. Esto se debe a que, como se mencionó antes, la COX-1 se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica y es responsable de la producción de prostanoides citoprotectores, que al ser inhibidas, conducen a una serie de efectos adversos gastrointestinales como perforación, obstrucción o sangrado. Es por esto por lo que se prefieren inhibidores que sean selectivos de la isoforma COX-2, y así evitar estos efectos adversos (Consalvi et al., 2015). La primera generación de AINEs son un grupo de inhibidores no selectivos cuyo principal representante es la aspirina. Ésta bloquea irreversiblemente a la enzima por medio de la acetilación del residuo Ser530, impidiendo el acceso del ácido araquidónico al dominio catalítico (Flórez, 2009). Debido a las diferencias estructurales entre la COX-1 y COX-2, el comportamiento frente a la inhibición varía. COX-1 pierde su 6 capacidad de ciclooxigenación casi al completo cuando es acetilada en Ser530 (Regulski et al., 2016). COX-2 conserva su función catalítica, debido a que el canal catalítico en COX-2 es más largo que en la isoforma 1 que hace que el ataque por parte de la aspirina no sea tan eficiente (Simmons et al., 2004). Existen otros inhibidores como el diclofenaco, naproxeno o ibuprofeno, que desplazan al ácido araquidónico del sitio activo. Y otros como el meloxicam o la nimesulida que, aun siendo no selectivos, inhiben de forma preferente a la COX-2 (Regulski et al., 2016). La segunda generación de AINEs son un grupo de fármacos conocidos como Coxibs. Fueron desarrollados con el objeto de bloquear selectivamente a la COX-2, y de este modo evitar los problemas gastrolesivos que genera la inhibición de la COX-1 y así obtener sólo los beneficios terapéuticos en la medida de lo posible. Este grupo es capaz de inhibir selectivamente la forma inducible de la COX casi unas 50 veces más que la forma constitutiva (Regulski et al., 2016). Esto es posible ya que poseen una estructura química capaz de penetrar en el canal hidrofóbico de mayor tamaño y en el bolsillo lateral, estableciéndose varios puntos de unión (Figura 4). Uno de los puntos clave de la alta selectividad que poseen estos compuestos es el estado de oxidación del grupo sulfuro, ya que la reducción de la sulfonamida anula la selectividad de inhibición de la COX-2 (Regulski et al., 2016). 13 3. METODOLOGÍA. Se ha llevado a cabo una búsqueda de bibliografía en revistas y bases de datos internacionales, con el fin de encontrar libros, revisiones y artículos que fueran de utilidad para llevar a cabo la resolución de los objetivos propuestos en el trabajo. La búsqueda se ha centrado principalmente en documentos científicos de lengua inglesa extraídos de bases de datos internacionales como SciFinder, ISI Web of Knowlodge y PubMed. También ha resultado de gran utilidad el uso del buscador especializado Google académico a través del cual se ha podido acceder a numerosos documentos íntegros de revistas electrónicas, catálogos y bases de datos. Además se ha hecho uso de libros y material docente relacionados con la Farmacología humana para completar la búsqueda. Se han empleado una serie de palabras clave a la hora de realizar la búsqueda, las cuales fueron: ciclooxigenasas, COX-2, inhibidores de la COX-2, cáncer, etc. Tras la lectura de los artículos encontrados en cada una de las búsquedas se hizo una primera selección, descartando los que no estaban relacionados con el trabajo. A continuación, se procedió a la lectura del resumen de los mismos, hasta recopilar una serie de artículos con información interesante para el desarrollo de los objetivos. Una vez seleccionados, se profundizó en la lectura de los artículos que incluían información relevante para dicha revisión. Al completar una primera lectura, la información de interés se tradujo de aquellos artículos anglosajones con la ayuda de diccionarios online. Cabe destacar que a partir de los artículos seleccionados, se hizo uso de las referencias bibliográficas de los mismos para la búsqueda de nuevos artículos. Además, algunos de los documentos mencionados en la bibliografía, se emplearon con el objeto de completar y contrastar información, como apoyo y para enriquecer el texto. Los principales criterios de exclusión a la hora de seleccionar la información fueron la restricción de información o inaccesibilidad de cualquier documento, el criterio personal para determinar qué textos no tenían relación con el tema en cuestión, y los 14 textos encontrados en Internet cuya procedencia resultara poco fiable o que no tuviera referencias bibliográficas. 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 4.1. COX-2 en varios tipos de cáncer. Como se ha explicado antes, la COX-2 juega un papel importante en varios pasos de la progresión del cáncer (Figura 7): incrementando la proliferación de células mutadas, favoreciendo la promoción del tumor y afectando tanto a la muerte celular programada como a la eficacia de las terapias anticancerígenas (Sobolewski et al., 2009). La sobreexpresión de COX-2 ha sido detectada en varios tipos de cáncer, y es por eso que la combinación de compuestos que inhiban su función junto con agentes anticancerígenos ya usados en la clínica, están siendo estudiadas para mejorar la eficacia del tratamiento en diversas neoplasias (Sobolewski et al., 2009). Figura 7. Los efectos de una sobreexpresión de la COX-2. A continuación, se va a proceder al estudio de varios tipos de cáncer en los que los niveles de COX-2 se encuentran elevados. 4.1.1. COX-2 y cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo hoy en día una de las principales neoplasias que causan la muerte a nivel mundial. Las primeras evidencias acerca de la conexión entre la COX-2 y la carcinogénesis surgieron de estudios sobre el cáncer colorrectal. En la mayoría de tumores colorrectales la expresión de COX-2 se encuentra incrementada, principalmente en estadíos avanzados. Además, este incremento se ha correlacionado con pobres pronósticos (Chaitanya Divvela et al., 2010). La COX-2 contribuye a la 16 neovascularización que propicia el crecimiento del tumor, y por tanto una sobreexpresión va a potenciar la capacidad metastásica. La expresión de COX-2 en un intestino normal es prácticamente indetectable, mientras que su expresión aumenta considerablemente cuando se trata de una neoplasia. Estudios han demostrado que existe una sobreexpresión en más del 85% de muestras de CCR humano, así como en aproximadamente en el 50% de los adenomas colorrectales (Castells et al., 2003). Existen estudios genéticos que muestran que la deleción del gen de COX-2 resultó en una disminución de la formación del tumor colorrectal. Aún no se conoce con exactitud la implicación de la COX-2 en la carcinogénesis del cáncer colorrectal y su relación con las características biológicas del tumor y el pronóstico del paciente (Chaitanya Divvela et al., 2010). Estudios están siendo diseñados para ello. 4.1.1.1. Implicación de la PEG2 en el cáncer colorrectal. La prostaglandina PGE2 es la más abundante en tejido colorrectal. Juega un papel primordial en la promoción del crecimiento del tumor en estos tejidos. Estudios en los que se trataron a roedores con PEG2 mostraron un aumento importante del crecimiento de adenomas intestinales. Otros ensayos evaluaron la función de la PEG2 en estos tumores por medio de la deleción de sus receptores, o elevando la PEG2 endógena. Existen indicios de que la PEG2 es un mediador clave para las acciones pro-neoplásicas de la COX-2 (Chaitanya Divvela et al., 2010), como se han descrito anteriormente. PEG2 promueve la proliferación de cáncer colorrectal. Estimula el crecimiento, promueve la migración y aumenta la capacidad de metástasis de estas células malignas. Bloqueando a sus receptores, especialmente a EP2, o inhibiendo a la COX-2, enzima clave para su síntesis, se puede lograr una reducción en la promoción de estos tumores. 4.1.2. COX-2 y cáncer de mama. Es uno de los tipos de cáncer donde más se ha estudiado su relación con la expresión de esta enzima. Los niveles de la COX-2, y consecuentemente, de uno de sus 17 principales productos, la PEG2, se muestran elevados en tejido canceroso. Cuando se trata de tejido mamario fisiologico, esta enzima es inapreciable; pero su expresión aumenta en un 63-85% cuando nos encontramos ante estadíos pre-malignos o carcinomas ductales (Regulski et al., 2016), uno de los tipos más comunes de cáncer de mama. Además de en tumores, la COX-2 se encuentra incrementada en varias líneas celulares de cáncer, como la línea metastásica altamente invasiva MDA-MB-231 (Mazhar et al., 2006). La sobreexpresión de la enzima tiene lugar preferentemente en aquellos casos de HER2 (receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico) positivo, al igual que en células que presentan mutaciones como por ejemplo en la proteína Ras (una predisposición genética de esta neoplasia). Este efecto radica en la activación de ciertas quinasas como la p38, janus quinasa (JNK)… y de vías metabólicas que estimulan la transcripción de la COX-2. Como consecuencia de esta sobreactivación, se van a ver afectadas las distintas vías de señalización en las que está involucrada esta enzima. Existe una clara relación entre los niveles de prostaglandina en tumores de tejido mamario, el desarrollo de metástasis y la supervivencia (Mazhar et al., 2006). Altas concentraciones de la prostaglandina E2 se han asociado con el riesgo de padecer metástasis y una escasez de receptores estrogénicos y de progesterona. También se ha observado una correlación entre los niveles de COX-2 y un incremento en la densidad, tamaño y grado del tumor, factores que reflejan un peor pronóstico. En resumen, se puede decir que los tumores con una sobreexpresión de COX-2 van a ser aquellos que presenten un estado HER2 positivo, ER (receptor estrogénico) negativo, una tendencia a desarrollar metástasis distantes y por tanto un perfil más agresivo. Estudios muestran que la COX-2 afecta tanto a la iniciación y/o a la progresión del cáncer a través de una serie de mecanismos. Las prostaglandinas intervienen de una forma directa al estimular la mitogénesis a través de un efecto directo sobre los fibroblastos, osteoblastos y células mamarias. La COX-2, indirectamente afecta a la mutagénesis, angiogénesis, a la migración celular y a la apoptosis (Mazhar et al., 2006). Así es como interviene en los distintos procesos: 18 a) Apoptosis: La inhibición de este proceso en el cáncer de mama radica en la sobreexpresión de Bcl-2 en células malignas, una proteína antiapoptótica COX- 2-dependiente; acompañado de una disminución en la expresión de la proteína proapoptótica Bax y Bcl-xL. Estas células malignas también pueden crear resistencia a la apoptosis debido a la activación de la serina-treonina quinasa Akt, un promotor de la supervivencia celular, en la que la COX-2 está implicada. b) Proliferación: La proliferación celular ocurre como un proceso cíclico de crecimiento y división celular (Regulski et al., 2016). La división celular tiene lugar principalmente durante la fase M del ciclo celular. Este ciclo está altamente regulado por diversas moléculas como las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). Otra proteína clave es la p53, una proteína supresora de tumores, que asegura la integridad del ADN y regula la expresión de distintos genes. La COX-2 y sus productos tales como la PEG1,PEG2 y PGI2, también participan en la proliferación celular. Cualquier abnormalidad en este proceso conlleva al desarrollo de tejido neoplásico. La expresión aberrante de COX-2 en el cáncer de mama es uno de los elementos que determina la proliferacion incontrolada (Regulski et al., 2016). Esta sobreexpresión contribuye al incremento de la concentración de ciertas ciclinas implicadas en la progresión del ciclo celular. Además, se ha visto que el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), dependiente de la PEG2, y consecuentemente la estimulación de las MAPKs, mediadiores de las vías mitogénicas, también contribuyen al exceso de proliferación celular. c) Angiogénesis: La formación de nuevos vasos sanguíneos es imprescindible para el crecimiento del tumor, propagación y metástasis. La regulación de este proceso depende del equilibrio entre las sustancias proangiogénicas y antiangiogénicas. Las altas concentraciones de las sustancias proangiogénicas estimulan a las células endoteliales a que proliferen y migren hacia el tejido tumoral a través de la digestión de la matriz extracelular por medio de unas proteinasas, las MMPs. El papel de la sobreexpresión de la COX-2 y la angiogénesis es el siguiente: La COX-2 activa a las MMPs a través de un mecanismo complejo; Interviene en la migración celular por medio de los TXA2; Y el incremento de la actividad de esta enzima se correlaciona con la secreción 19 de sustancias proangiogénicas por parte de celulas neoplásicas, fibroblastos y macrófagos. En resumen, las altas concentraciones de COX-2 desencadenan la activación de varias moléculas en cascada a partir de la producción de prostaglandinas proangiogénicas (principalmente PEG2) en las células tumorales, seguido del aumento en la producción de VEGF. La Figura 8 refleja la interacción entre células neoplásicas, endoteliales y fibroblásticas, con el aumento de la COX-2 y la activación de las distintas vías y moléculas que estimulan la angiogénesis. Figura 8. El mecanismo de la COX-2 y la angiogénesis. Por otra parte, las prostaglandinas también pueden estimular la angiogénesis de forma indirecta por medio de la activación de monocitos que infiltran al tejido canceroso (Regulski et al., 2016). d) Inmunosupresión: La PEG2 interfieren en la actividad de los linfocitos T y B, las células dendríticas y las natural killers (NKs). Reducen la síntesis de la TNF-alfa y aumentan la actividad de la interleuquina inmunosupresora IL-10. Estas alteraciones hacen que el organismo no sea capaz de reconocer y acabar con las células malignas, favoreciendo su proliferación. 20 e) Producción de mutágenos: Los mutágenos son cualquier sustancia endo o exogénica que daña directamente al ADN (Regulski et al., 2016). Un mutágeno endógeno, conocido como MDA, se forma como consecuencia de la degradación de PGH2, uno de los productos de COX-2. Por tanto, niveles altos de COX-2 van a dar lugar a una sobreproducción de mutágenos, contribuyendo al desarrollo de la neoplasia. f) Asociación entre COX-2 y la aromatasa P450: La aromatasa P450 es una enzima responsable de la conversión de esteroides androgénicos a estrona y estradiol (Regulski et al., 2016). Así mismo, interviene en la producción de estas hormonas cuando se trata de cáncer de mama estrógeno-dependiente. La interacción de los estrógenos y sus receptores induce el crecimiento y la proliferación de las células malignas, por lo que la expresión de esta enzima constituye un punto determinante en la progresión del cáncer. La expresión de CYP19 que codifica a la aromatasa P450 es dependiente de la activación por parte de PEG2. Por ello, existe una correlación entre la expresión de CYP19 y la concentración de COX-2 en el entorno del tumor en cáncer de mama. Ensayos en los que se sobreexpresa la COX-2, conducen a una sobreexpresión de la aromatasa. El impacto de la COX-2 en la producción de estrógenos podría explicar las propiedades quimiopreventivas de los AINEs (Regulski et al., 2016). 4.1.3. COX-2 y otros tipos de cáncer. 1. Cáncer de hueso: Varios tipos de sarcomas y carcinomas se diseminan al esqueleto donde proliferan e inducen remodelamiento y destrucción ósea (Chaitanya Divvela et al., 2010). Muchos de estos tumores expresan la isoenzima COX-2. 2. Cáncer de ovario: Se ha visto que existe una correlación entre VEFG (factor de crecimiento vascular endotelial), una proteína implicada en la angiogénesis expresada en varios tipos de cáncer, con la COX-2 en cáncer de endometrio y con la COX-1 en cáncer de ovario. 3. Cáncer de estómago: VEFG se encuentra sobre-expresado y estudios han mostrado que la expresión de este factor de crecimiento está regulado por Helycobacter pilori en un mecanismo COX-2-dependiente. En células 21 cancerígenas gástricas, factores nucleares como NF-kB mediados por la expresión de COX-2, están asociados con la proliferación celular (Chaitanya Divvela et al., 2010). 4. Cáncer tiroideo papilar: El pronóstico en este tipo de cáncer está estrechamente relacionado con la edad. La expresión de COX-2 es más elevada en tumores de pacientes de más avanzada edad que podría explicar el comportamiento más agresivo en este grupo de pacientes (Chaitanya Divvela et al., 2010). La elevada expresión de COX-2 se ha correlacionado con una pobre evolución clínica en varios tipos de cáncer. Recientemente, se ha estudiado que la COX-2 regula la expresión de VEGF-C, que es expresado en esta neoplasia. 5. Cáncer de pulmón: Se han encontrado niveles elevados de COX-2 y PEG2 en lo que se conoce como cáncer de pulmón de células no pequeñas, el tipo más común de cáncer pulmonar. Esto resulta en una supresión local del sistema inmune, una condición que favorece el crecimiento del tumor (Chaitanya Divvela et al., 2010). Se da un desequilibrio entre la producción de citoquinas y una disminución del procesamiento de antígenos. (Figura 9) Figura 9. El papel de la COX-2 y PEG2 en la inducción del cáncer de pulmón. 6. Cáncer de próstata: En el tejido humano de próstata, la PEG2 es el único eicosanoide producido de manera significativa (Chaitanya Divvela et al., 2010). La PEG2, además de participar en varias respuestas celulares, estimula el crecimiento celular según se ha demostrado en estudios sobre cáncer de próstata. Estos estudios indicaron que el ácido araquidónico (AA) estimula el 22 crecimiento de una línea celular prostática, y por tanto se dedujo que este efecto sobre las células prostáticas es a través de la actividad de su metabolito PEG2. A pesar de conocer esta asociación AA-PEG2 con el cáncer de próstata, las señales que median las funciones que ejercen estas moléculas sobre las células neoplásicas no se entienden del todo. 7. Cáncer de laringe: La sobreexpresión de COX-2 juega un papel importante pero su función sigue siendo evaluada. 4.2. Inhibidores de la COX-2 en la terapia contra el cáncer. Una vez estudiado el comportamiento de la COX-2 en los distintos tipos de neoplasia, cabe esperar por qué resulta de interés actuar sobre estas enzimas para impedir o frenar el desarrollo de esta enfermedad. La estrategia de inhibir la COX-2 con el fin de prevenir o tratar diferentes neoplasias por medio del uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), que, como se ha explicado anteriormente, inhiben la actividad de la ciclooxigenasa, surgió a partir de observaciones clínicas y estudios poblacionales de cohortes (Castells et al., 2003). La evidencia clínica impulsó una importante labor de investigación que condujo a la identificación de la diana molecular de estos fármacos, la isoforma COX-2, y su papel en el proceso de transformación y progresión neoplásica (Castells et al., 2003). Evidencias epidemiológicas indican que el uso crónico de AINEs reduce la incidencia de ciertas neoplasias. Cabe destacar que el uso prolongado de los AINES no selectivos puede producir lesiones gastrointestinales, así pues, empleando aquellos que sean selectivos frente a la COX-2 se evita la aparición de estos efectos adversos. Esta nueva estrategia frente al cáncer resulta de gran interés ya que supone una alternativa más, especialmente en aquellos pacientes resistentes a la terapia convencional. Se están llevando a cabo ensayos clínicos para estudiar el uso de inhibidores de la COX de forma aíslada o en combinación con otros agentes en la quimioprevención de neoplasias como el cáncer de mama, y como adyuvantes en distintos tratamientos (Mazhar et al., 2006). 29 5. CONCLUSIÓN. A pesar de los últimos avances en la investigación sobre el cáncer y las distintas estrategias para acabar con las células malignas, varios tumores siguen siendo resistentes a las terapias convencionales. El descubrimiento de la implicación de la COX-2 en distintas neoplasias, ha supuesto el desarrollo de una nueva estrategia en el tratamiento del cáncer. Como se ha descrito anteriormente, numerosas neoplasias de distinto origen reflejan una sobreexpresión de COX-2, lo que ha supuesto una nueva diana de estudio como alternativa a la terapia contra el cáncer. Muchos ensayos y estudios experimentales confirman esta sobreexpresión y cómo la combinación con otros agentes anticancerígenos convencionales refuerzan la eficacia del tratamiento y sensibilizan a las células malignas. Pero cabe destacar que no necesariamente el empleo de inhibidores de la COX-2 puede ser útil para el tratamiento o prevención de tumores. Varios estudios han mostrado que el uso de AINEs puede actuar a través de mecanismos independientes de su capacidad de bloquear a COX. Es decir, el efecto antitumorigenico de los AINEs e inhibidores selectivos de COX-2 puede implicar otros mecanismos además del bloqueo de COX-2. Aún quedan muchas preguntas por resolver, pero se han realizado grandes avances desde que se estableció por primera vez el potencial terapéutico y/o preventivo de la COX-2 en el cáncer. Se está poniendo especial interés en la búsqueda de inhibidores más seguros a largo plazo que resulten menos tóxicos para el paciente. Todavía se desconoce cuál es el mecanismo de inhibición más efectivo, y existen dudas en cuanto a la dosificación y la selección de pacientes. Se requiere más información y evidencias clínicas para responder a estas cuestiones. Aunque de momento, la investigación llevada a cabo hasta ahora pone de manifiesto resultados prometedores en cuanto al desarrollo de esta alternativa para combatir una de las enfermedades más relevantes en España. 30 6. BIBLIOGRAFÍA. Anderson GD., Hauser SD., McGarity KL., Bremer ME., Isakson PC., Gregory SA. Selective inhibition of cyclooxygenase (COX)-2 reverses inflammation and expression of COX-2 and interleukin 6 in rat adjuvant arthritis. 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