Terapias alternativas con cannabis en ansiedad y sintomatología relativa al sistema nervioso central

BENÍTEZ GOMEZ, MARÍA ISABEL Terapias alternativas con cannabis en ansiedad y sintomatología relativa al sistema nervioso central. 10 de diciembre, 2017 BROGLIO SCHENON, CRISTINA CAMACHO MARTÍNEZ-VARA DE REY, CARLOS 2 BENÍTEZ GÓMEZ, MARÍA ISABEL Terapias alternativas con cannabis en ansiedad y sintomatología relativa al sistema nervioso central. 10 de diciembre, 2017-12-09 BROGLIO SCHENON, CRISTINA CAMACHO MARTÍNEZ-VARA DE REY, CARLOS Fdo: Benítez Gómez, María Isabel 3 4 Índice Resumen ………………………………………………………………………………….. 5 Abstract ……………………………………………………………………………………. 6 Glosario ……………………………………………………………………………………. 7 Introducción ……………………………………………………………………………….. 8 Método ……………………………………………………………………………………. 19 Resultados ………………………………………………………………………………… 25 Discusión y conclusiones ………………………………………………………………... 35 Referencias ……………………………………………………………………………….. 37 5 Resumen En esta revisión bibliográfica se ha intentado dar una visión general sobre el uso de cannabis y las terapias alternativas con esta sustancia en dos áreas relevantes para la psicobiología como son la ansiedad (y trastornos donde este síntoma es central, como el trastorno por estrés postraumático) y sintomatologías o funciones relacionadas con el sistema nervioso central, como el sueño, dolor o apetito. Palabras clave: CBD, THC, cannabis, terapias alternativas, ansiedad, sistema nervioso central (SNC), Trastorno por estrés postraumático (TEPT) 6 Abstract The purpose of this revision was to offer a wide general vision in the field of cannabis use and alternative therapies with this substance, in areas of psychobiological interest such as anxiety (and disorders where this symptom is view as central, like in post traumatic stress disorder) and symptoms or functions related to the nervous central system like sleeping, pain or appetite. Key words: CBD, THC, cannabis, alternative therapies, anxiety, central nervous system (CNS), Post-traumatic stress disorder (PTSD) 7 Glosario 2-AG: 2-araquidonilglicerol CBD: Cannabidiol Δ9-THC o THC: Δ9-tetrahydrocannabinol NAC: Núcleo Accumbens AEA: anandamida NADA: araquidonildopamina TRPV1: receptor de potencial transitorio vanilloide 5-HT1a: receptor de 5-HT TEPT: Trastorno por estrés postraumatico SNC: sistema nervioso central 8 Introducción Historia de la planta La planta Cannabis-sativa está entre las primeras plantas cultivadas por el hombre y se ha usado de forma medicinal y recreativa durante miles de años en la Asia central y del sur. En la época precristiana la primera prueba fehaciente del uso de cannabis fue encontrada en China, donde los hallazgos arqueológicos e históricos indican que la planta se cultivaba por sus fibras desde el año 4000 A.C. En la tumba del Emperador Wu (104-87 A.C, dinastía Han), se encontraron textiles y papeles obtenidos de esta planta. También existen pruebas de su uso comestible, que se prolongan hasta nuestros días, como en Nepal, donde las semillas de cannabis aún se utilizan para producir aceite para cocinar. El uso de cannabis medicinal en la China ancestral queda recogido en el recetario/vademécum más antiguo del mundo, el pen-ts'ao ching, que fue compilado en el primer siglo de esta era. Las indicaciones para su uso en este libro abarcan áreas como el dolor reumático, la constipación intestinal, desórdenes en el sistema reproductivo femenino, malaria y otras dolencias. A principios de la era cristiana, Hua T'o, el fundador de la cirugía china (110-207 D.C), usó un compuesto de cannabis mezclado con vino para anestesiar a los pacientes durante las operaciones quirúrgicas. Es necesario considerar que en China el uso medicinal del cannabis nunca estuvo tan extendido ni fue tan importante como en la India. En la India el uso del cannabis estaba muy difundido, tanto su uso medicinal como recreacional. Un uso tan amplio puede explicarse por el hecho de que el cannabis mantenía una estrecha relación con la religión, asignándole ésta propiedades sagradas a la planta. El Atharva Veda (colección de textos sagrados del hinduismo de autor desconocido) menciona el cannabis como una de las cinco plantas sagradas, refiriéndose a ella como una fuente de felicidad, alegría, paz y libertad (Zuardi, 2006) 9 Figura 1: Mapa sobre el uso de cannabis medicinal (Zuardi, 2006) En este mapa podemos ver como el uso de cannabis medicinal se fue extendiendo por el mundo a lo largo de las eras históricas. Componentes del cannabis La planta de Cannabis-sativa contiene alrededor de 70 sustancias químicas (cannabinoides) que se producen exclusivamente en ella como el tetrahidrocannabinol o ∆9-THC (THC) , el cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC) o el cannabinol (CBN). Las cantidades de estos compuestos son variables, produciéndose mayor proporción de ciertas sustancias, por eso la investigación se ha centrado más en los componentes activos CBD y THC. La presencia de estos componentes varía según la variedad del cannabis, y por norma general se encuentran en una misma planta solo tres o cuatro cannabinoides en concentraciones superiores al 0,1%. Se ha propuesto usar el término fitocannabinoide para los componentes naturales de la planta como el CBD o THC y endocannabinoide para los ligandos endógenos de los receptores cannabinoides, como la anandamida. De los fitocannabinoides, el THC es el más estudiado y el principal componente psicoactivo del cannabis (Grotenhermen, 2002). 16 Los efectos relativos al uso a largo plazo de cannabis son un poco más preocupantes y también bastante más inciertos. Se estima que la dependencia al cannabis suele ocurrir en un 9% de los consumidores, existiendo un porcentaje más alto en aquellos que empiezan a consumirlo en la adolescencia (17%). El desarrollo de una dependencia podría también incrementar la contingencia de otros riesgos a largo plazo asociados a la salud relativos al cannabis. En particular, el uso crónico de cannabis sin control se relaciona con el desarrollo de psicosis y esquizofrenia, con la disfunción de la capacidad cognitiva y con un riesgo incrementado de suicidio. (HPRA, 2017) Algunos estudios de corte longitudinal han encontrado que la exposición al cannabis, en particular durante la adolescencia, está asociada a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia a lo largo de la vida. También están surgiendo evidencias que relacionan la cantidad de cannabis consumido y el riesgo de psicosis. O como se comentaba previamente, que es posible que las diferencias idiosincráticas en este aspecto deriven mas del tipo de cannabis consumido (dosis mas altas de THC y dosis bajas de CBD no protegen contra el desarrollo de síntomas psicóticos en un futuro). El uso continuado de cannabis después de la aparición de una psicosis se ha relacionado con una prognosis pobre del trastorno y con un riesgo elevado de pasar a ser recidivante y de necesitar cuidados hospitalarios. La literatura parece apoyar la evidencia de que en casos particulares donde existen este tipo de trastornos psicóticos, o trastornos depresivos mayores con componente psicótico, el uso de cannabis puede llegar a aumentar la ideación suicida y el riesgo de cometer un intento de suicidio. Un área ampliamente estudiada ha sido la relativa a los efectos del uso de cannabis sobre la cognición. La cognición incluye áreas como la memoria, la atención, las funciones psicomotoras, las funciones ejecutivas y de toma de decisiones, etc. Y todas parecen quedar afectadas cuando el sujeto está bajo los efectos del cannabis. Mientras que permanece incierto si las funciones cognitivas se restauran cuando la persona deja de consumir cannabis, algunos estudios afirman que los efectos negativos permanecen hasta bastante después de haber finalizado el tratamiento o encontrarse en un periodo abstinente. La edad de inicio de consumo parece ser un factor crítico con muchos estudios identificando a la población adolescente como la más vulnerable. En esta misma línea, el uso de cannabis durante la adolescencia se ha relacionado con una capacidad reducida para el estudio y también ha sido identificado como un factor predictor para el abandono escolar precario (síndrome 17 amotivacional). Pese a que los factores de riesgo han sido difíciles de determinar, se ha sugerido que los adolescentes pueden ser particularmente susceptibles a los efectos neurocognitivos de esta droga. Se ha propuesto que esto podría deberse a que los adolescentes se encuentran en un periodo crítico del desarrollo neural y el consumo de cannabis podría perturbar el desarrollo normal que podría esperarse si no se consumiera. Es importante considerar las limitaciones de la investigación relativa al cannabis, determinar si las asociaciones descritas por su uso y el desarrollo de los riesgos descritos es realmente causal. Gran parte de la investigación hasta la fecha proviene de estudios epidemiológicos que han sido conducidos en un contexto del uso recreacional de esta droga. La información sobre la exposición al cannabis y su rutina y método de administración está limitada en muchas de estas investigaciones, por lo tanto describir de forma precisa la cantidad de droga administrada puede ser problemático. Notablemente, en la mayoría de estudios hay muy poca información relativa al contenido de cannabinoides (cantidades de sustancia activa en la dosis administrada, CBD y THC). Existe evidencia, por ejemplo que sugiere que los efectos psicóticos y los efectos neurocognitivos negativos provocados por el cannabis están mayormente asociados al componente THC. La efectividad de las terapias con derivados del cannabis es variable, dependiendo del tipo de preparación que se use, de las dosis, y de las características personales del paciente o población que se esté tratando. Por esto, y por la interacción que podría tener la terapia derivada del cannabis con otras medicaciones que esté tomando el paciente, es necesario que exista control y supervisión médica rigurosa durante todo el tratamiento. Los profesionales médicos ponen énfasis en la necesidad y la importancia de datos científicos rigurosos para guiar las terapias con cannabis, destacando la importancia de usar un producto bien caracterizado química, farmacológica y toxicológicamente. Existe gran evidencia clínica sobre los beneficios de las terapias derivadas del cannabis en pacientes con patologías orgánicas en los que han fallado los tratamientos disponibles y que se vienen usando desde hace años en áreas como: -La espasticidad asociada a la esclerosis múltiple -Nausea intratable y vómitos asociados a la quimioterapia 18 -Epilepsia severa y refractaria (resistente al tratamiento) Actualmente solo hay tres preparados medicinales basados en el cannabis disponibles a nivel mundial: nabiximols (más conocido por su nombre comercial, sativex), nabilone y dronabinol. También, se están conduciendo estudios clínicos relacionados con la epilepsia, usando CBD puro, y los investigadores continúan investigando las posibilidades de uso del THC, el CBD y otros cannabinoides para uso sanitario (HPRA, 2017). 19 Método 1.1 Objetivos de la revisión bibliográfica Se pretende ofrecer una revisión de las terapias actuales derivadas del cannabis en áreas concretas como la ansiedad o la sintomatología relativa al sistema nervioso central derivada de enfermedades médicas, aparte de ofrecer información sobre que es la planta de cannabis y como funcionan sus substancias activas en nuestro sistema nervioso central. Se eligieron áreas como la ansiedad o el sistema nervioso central por que actualmente, después de la legalización de la sustancia para fines terapéuticos cada vez en mas países, se ha empezado a extender su uso para algo mas que para fines recreativos, y conviene saber cuales son sus propiedades y efectos. Con esta revisión bibliográfica se ha intentado ofrecer un compendio de los resultados obtenidos en terapias con CBD y THC en las áreas donde más se está extendiendo su uso. 1.2 Bases de datos Para llevar a cabo la búsqueda bibliográfica se utilizó una única base de datos, ISI WOS (Web of Science), integrado en la Web of Knowledge (WoK). La Web Of Science (WOS) es una plataforma basada en tecnología Web que recoge las referencias de las principales publicaciones científicas de cualquier disciplina del conocimiento, tanto científico como tecnológico, humanístico y sociológico desde 1945. Esta web tiene la particularidad de incluir las bases de datos más relevantes en el área de la psicobiología como PubMed, MedLine, ScienceDirect etc. De esta forma, al hacer la búsqueda en una misma plataforma, evitamos la repetición de los mismos artículos en los diferentes sitios de búsqueda. 1.3 Estrategias de búsqueda bibliográfica 20 Dividimos la búsqueda en 2 bloques para dar una visión más amplia de las diferentes aplicaciones del cannabis en trastornos de corte psicológico y neuropsicológico. Las estrategias de búsqueda se llevaron a cabo haciendo búsquedas combinadas de las diferentes palabras clave: cannabis, ansiedad y sistema nervioso central. Las combinaciones de búsqueda pueden apreciarse en las Figuras 2 y 3. Se empezó la búsqueda utilizando la terminología en español, pero después de la primera búsqueda quedó patente que la investigación en estas áreas es muy limitada en este idioma, por lo que se procedió a hacer las búsquedas consecuentes sólo en inglés. Acorde a estos criterios se escogió entre 4 y 5 artículos por bloque, intentando con esto dar una visión generalizada de los avances en la investigación relativa al cannabis en los bloques previamente mencionados. Los descriptores secundarios y los marginales específicos se utilizaron como criterio de selección y orientación a la hora seleccionar los artículos de cada categoría, ya que si se introducían en la búsqueda la limitaban a un número de artículos demasiado bajo o los artículos ofrecidos por esta eran de temas demasiado específicos y alejados de la búsqueda pertinente. 21 Figura 2: Bloque 1, Ansiedad Búsqueda literaria Web of Science Cannabis * Anxiety 1060 artículos 520 artículos 426 artículos 303 artículos Aplicamos C1 Aplicamos C2 Aplicamos C3 y C4 22 Figura 3: Bloque 2, Funciones del Sistema Nervioso Central Búsqueda literaria Web of Science Cannabis * Nervous Central System 297 artículos Aplicamos C1 Aplicamos C2 Aplicamos C3 y C4 113 artículos 107 artículos 42 artículos 23 1.4 Criterios de selección bibliográfica Las palabras clave y los descriptores utilizados para generar la búsqueda bibliográfica, en español e inglés, fueron: Palabras Clave: Cannabis * Bloque 1: Ansiedad * Bloque 2: Sistema Nervioso Central Descriptores secundarios: Bloque 1: comportamiento ansioso, ansiolítico Bloque 2: temblor, dolor, sueño, náusea Descriptores marginales específicos: Bloque 1: Estrés postraumático (TEPT), Trastorno Ansiedad Generalizada (TAG), Agorafobia Bloque 2: epilepsia, espasticidad, convulsiones Criterios de inclusión (CI): CI1-Artículos con no más de 5 años de antigüedad (hasta 2013) CI2-Artículos en inglés o español CI3-Artículos de investigación o revisiones bibliográficas CI4- Artículos de disciplinas relacionadas a la psicobiología (Categorías: Neurociencia, psicología, neurología clínica, psicología multidisciplinar, psiquiatría, neuroimagen, farmacología, ciencias del comportamiento, psicología aplicada, abuso de sustancias, ciencias multidisciplinares) Actuaron como criterios favorecedores: - Que el artículo incluyera experimentos con sujetos humanos, y que la muestra fuera superior a 20. 24 Criterios de exclusión (CE): CE1-Artículos publicados antes de 2013 CE2-Artículos con copyright, o sin libre difusión. 25 Resultados Estos últimos 50 años hemos visto como se hacían importantes avances en la explotación medicinal del sistema endocannabinoide. A día de hoy existen compuestos que actúan en este sistema que están clínicamente aprobados para tratar el bajo apetito, las náuseas, los vómitos, el dolor y la espasticidad en el cáncer, la esclerosis múltiple, e incluso se utilizan en personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana, para paliar los síntomas antes citados. -Resultados bloque 1: sintomatología relativa a la ansiedad Cannabis en TEPT Un área de particular interés para la investigación clínica y preclínica en el sistema endocannabinoide es el miedo, la ansiedad y el estrés, y las psicopatologías asociadas a estos estados comportamentales, incluyendo los trastornos ansiosos y el trastorno por estrés postraumático. Estos desórdenes se encuentran entre los problemas de salud mental más comunes, a menudo entrelazados con otros problemas, como el alcohol o el abuso de sustancias. Desafortunadamente, estos desórdenes permanecen inadecuadamente atendidos por las actuales tendencias terapéuticas, apreciándose esta inadecuación en especial en las terapias farmacológicas (Patel, S. Et al. 2017). Varias observaciones clínicas han señalado la existencia de una relación entre los trastornos relacionados con el estrés y el uso de cannabis. Por ejemplo, es más probable encontrar una dependencia al cannabis en pacientes con trastorno de estrés postraumático que podría sugerir la existencia de comorbilidad entre este trastorno y el uso de cannabis. Los datos epidemiológicos no pueden clarificar si esta relación refleja factores etiológicos compartidos entre los pacientes que sufren de TEPT y dependencia al cannabis o si estos pacientes utilizan el cannabis de forma medicinal para paliar los síntomas derivados de la ansiedad. Existen datos preliminares que indican que el cannabis y sus compuestos pueden manejar los síntomas derivados del trastorno de estrés postraumático relacionados 32 Datos sobre el uso terapéutico de cannabis en humanos Existen tantos datos sobre el consumo de cannabis en la población canadiense porque desde el año 2001 se reconoce como derecho constitucional el acceso al cannabis para fines terapéuticos. A raíz de esto el gobierno federal puso en marcha un programa centralizado en 2001 (Marihuana Medical Access Regulations) , y en 2003 se empezó a proveer a los pacientes con cannabis para su uso médico. Los pacientes autorizados para beneficiarse de este programa se dividían en dos categorías, dependiendo de la sintomatología derivada de sus patologías (Categoría 1 para sintomatologías derivadas del sida, la artritis, relativas a daño o patología en la médula espinal, cáncer, epilepsia o esclerosis múltiple y en la Categoría 2 se incluyeron los síntomas y patologías evaluados por un médico o especialista). Se analizó un estudio transversal con población canadiense (n=628). Los participantes entraron a formar parte del estudio en base a su consumo de cannabis para fines medicinales. En este estudio se analizaron las características demográficas, las patologías médicas reportadas por los usuarios y los síntomas, las razones detrás de su uso de cannabis medicinal, los efectos percibidos, y formas autorizadas y no autorizadas de acceder al cannabis. Analizando los datos se observó que las patologías más comunes tratadas con cannabis en esta población eran el dolor, la ansiedad y los problemas de sueño; casi todos los participantes (99%) reportaba tratarse uno o más de estos síntomas, siendo esclarecedor que el 57% de los participantes declaraba tratarse estos 3 síntomas conjuntamente. En general, el cannabis se percibió como efectivo para aliviar los síntomas de las diferentes condiciones médicas listadas. 33 Figura 4. Porcentaje de usuarios de cannabis medicinal para las distintas dolencias médicas. En esta figura podemos apreciar los diferentes trastornos y enfermedades medicas tratadas con cannabis. La categoría “otros” estuvo compuesta por dolencias como: desórdenes del sueño, TDAH, fibromialgia, hepatitis C, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Wilson, esclerodermia, síndrome de Tourette y condiciones psicóticas no especificadas. Estas enfermedades eran tratadas con cannabis por un 2% de los participantes o menos. El 72% de los participantes reportó que el cannabis les resultó siempre útil para tratar sus síntomas, adicionalmente, un 24% de los participantes lo consideró útil frecuentemente. La proporción de sujetos que consideró el cannabis útil para tratar su sintomatología siempre fue consistente en todas las condiciones médicas listadas, menos en las relativas al VIH, donde el porcentaje baja del 72 al 55%. Un poco mas de la mitad de los participantes del estudio (el 57%) aparte del cannabis, utilizaba medicamentos para tratar las sintomatologías derivadas de sus condiciones médicas; entre estos, el 79% informó que el cannabis les producía menos efectos secundarios que los medicamentos convencionales. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Enfermedades tratadas con cannabis Enfermedades tratadas con cannabis 34 Otro dato sugestivo hallado en este estudio hace referencia a las autorizaciones proporcionadas por el gobierno de Canadá para que los usuarios puedan tratarse con cannabis medicinalmente. Los sujetos que padecían trastornos relativos a la ansiedad o la depresión eran frecuentemente desestimados, mientras que los sujetos que padecían esclerosis múltiple o trastornos relativos al tracto gastro-intestinal tenían mucha más probabilidad de obtener la autorización. Varios estudios han examinado el consumo de cannabis terapeutico en la población canadiense, con resultados tales como que aproximadamente el 2% de los adultos usaron cannabis para fines terapéuticos en el pasado año, primariamente para paliar nauseas y dolor. También se estima que un millón de canadienses, o el 4% de la población mayor de 15 años ha usado el cannabis para tratar condiciones médicas auto-diagnosticadas en los 12 meses previos. En un estudio con pacientes seropositivos, se reportaron porcentajes que dilucidaban que entre un 15 y un 30% de esta población usaba cannabis de forma terapéutica para tratar las náuseas, el dolor y los síntomas relacionados con el estado de ánimo. Estudios sobre pacientes con esclerosis múltiple y dolor crónico muestran datos equivalentes, aproximadamente el 15% de los usuarios usaba cannabis, con reportes de alta efectividad percibida para diversos síntomas, incluyendo las náuseas, el dolor y el estado de ánimo. Estudios sobre el uso de cannabis terapéutico llevados a cabo en Estados Unidos, Europa o Australia corroboran estos datos; el cannabis para uso terapéutico es percibido como un tratamiento efectivo para síntomas que incluyen el dolor, las náuseas y el estado de ánimo negativo (Walsh, Z. et al 2013). 35 Discusión y conclusiones Sabemos que el cannabis se ha utilizado desde tiempos ancestrales como paliativo para múltiples dolencias. En esta revisión hemos podido comprobar que efectivamente existen efectos beneficiosos derivados de las terapias medicinales con cannabis, aunque para que los resultados sean generalizables a toda la población se necesita mucha más investigación en las aplicaciones terapéuticas en las múltiples enfermedades que podrían beneficiarse de este tratamiento. De forma consistente en el material revisado, aparecía la necesidad de mayor investigación en la relación entre uso terapéutico del cannabis y los riesgos y beneficios que conlleva este tratamiento, sobre todo a largo plazo. Sería interesante ver más volumen de investigaciones transversales para dilucidar los efectos negativos de las terapias con cannabis a largo plazo, sobre todo para esclarecer si estos efectos son permanentes. También se hace necesario poner el foco en las cantidades de componente activo implícitas en las dosis terapéuticas, es difícil extraer conclusiones generalizables si no se controla este aspecto. En el proceso de la construcción de esta revisión, ha sido un tanto abrumadora la cantidad de artículos y referencias contradictorias. Creemos que esto puede explicarse por varias razones: muchos estudios no diferencian entre cannabinoides (THC y CBD) o no se hace un control exhaustivo de las dosis a las que se exponen los usuarios. Aparte de esto, las investigaciones no suelen centrarse en los otros componentes cannabinoides mas allá del CBD y el THC, teniendo la planta aproximadamente 70 compuestos propios, que también podrían estar interfiriendo en los tratamientos. Después de revisar el material, queda claro que la planta de cannabis ofrece soluciones terapéuticas a múltiples dolencias médicas. Debemos diferenciar entre THC y CBD, ya que sus efectos en el cuerpo humano son diametralmente opuestos. Aunque el THC sea el componente mas investigado, es consistente en el material revisado que los efectos del CBD son bastante mas beneficiosos que los del THC, aunque se hace necesaria mayor investigación para dilucidar los mecanismos de acción del CBD y su papel en el sistema endocannabinoide (no queda claro si es agonista o antagonista). 36 El THC tiene potencial adictivo porque el circuito de recompensa se activa cuando es consumido o inyectado directamente en el SNC, y por la literatura que hemos revisado llegamos a la conclusión de que el uso de CBD terapéutico es bastante más seguro y con menos riesgos asociados que las terapias con THC. Con esto no queremos decir que el THC no tenga interés terapéutico, pero por sus efectos neurotóxicos vemos que se hace necesario un control médico de esta terapia, ya que altas dosis de THC pueden producir efectos adversos, generar ansiedad, paranoia etc. Sobre las terapias con cannabis en TEPT, concluir que su uso parece ser muy beneficioso, ayudando con las pesadillas recurrentes y las revivencias del trauma, reduciendo el componente ansioso de este trastorno. Si nos fijamos en los efectos de los cannabinoides en el apetito, veíamos como bloqueando el receptor CB1 disminuía el apetito y la ganancia de peso. Estos hallazgos son interesantes porque pueden usarse a la inversa, por ejemplo, los agonistas de este receptor podrían ayudar a aumentar el apetito en pacientes con trastornos de la conducta alimentaria tipo anorexia, o en pacientes de cáncer con náuseas recurrentes después de la quimioterapia. Añadir que es interesante ver como está aceptado el uso de cannabis en ciertas patologías (náuseas, dolor o trastornos gastro-intestinales como el Crohn), tanto social como médicamente, y no en otras como la ansiedad o la depresión. Esto puede estar relacionado con la existencia de un estigma social a la hora de tratar patologías mentales con una droga comúnmente relacionada con el uso lúdico. 37 Referencias Zuardi, A.W. (Junio 2006). History of cannabis as a medicine: a review. Revista Brasileira de Psiquiatria, 28, nº 2. Fernandez-Ruiz, J., Berrendero, F., Hernández, M.L. & Ramos, J.A.. (2000). The endogenous cannabinoid system and brain development. Trends Neuroscience, 23(1), 14-20. Grotenhermen, F. (2006). Cannabinoids and the Endocannabinoid System. Cannabinoids, 1, 10-14. Sugiura, T. & Waku, K. (July 2002). Cannabinoid receptors and their endogenous ligands. Journal of Biochemistry, 132, 7-12. Chen, J., Paredes, W., Li, J., Smith, D., Lowinson, J. & Gardner, E. (1990). 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