Uso de fármacos durante el embarazo: eficacia y seguridad

Lucía Ferreirós Orihuel | FACULTAD DE FARMACIA Uso de Fármacos Durante el Embarazo: Eficacia y Seguridad TRABAJO DE FIN DE GRADO UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA 1 Uso de Fármacos Durante el Embarazo: Eficacia y Seguridad PRESENTA Lucía Ferreirós Orihuel DIRECTORA DEL TRABAJO UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Mª Dolores Herrera González Departamento de Farmacología TRABAJO DE FIN DE GRADO Grado en Farmacia Revisión bibliográfica SEVILLA, 2024 2 RESUMEN Durante la gestación, las mujeres sufren una serie de cambios fisiológicos que afectan a la farmacocinética de los medicamentos con los que se les trata. Además, estos medicamentos pueden afectar al crecimiento normal del feto provocando malformaciones y daños permanentes. Por esta razón, el objetivo de esta revisión ha sido evaluar la seguridad y eficacia de los fármacos que se utilizan con más frecuencia para este grupo poblacional y determinar qué tratamientos farmacológicos son los más seguros. Los problemas de salud derivados del embarazo que se consideran más comunes son la hipertensión arterial, las náuseas y vómitos, el estreñimiento y la pirosis, la diabetes gestacional, la anemia y las infecciones del tracto urinario y algunas enfermedades crónicas que pueden existir ya en el momento de iniciarse un embarazo y que deben de seguir siendo tratadas son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, la epilepsia, el asma, la esclerosis múltiple, la depresión, el dolor y el insomnio. En relación con los tratamientos de estas enfermedades, se ha visto que ciertos fármacos que en condiciones normales se usan en la primera línea, son teratógenos, por lo que están contraindicados durante la gestación. Este es el caso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas de los receptores de angiotensina II y ciertos betabloqueantes usados para la hipertensión arterial, los laxantes estimulantes de la mucosa para el estreñimiento, los hipoglucemiantes orales para la diabetes, el ácido valproico para la epilepsia y ciertos antibióticos como el trimetoprim y las quinolonas. Por otro lado, en enfermedades como el asma, la esclerosis múltiple, la anemia, la depresión y el insomnio, se ha estudiado que muchos de los tratamientos más utilizados pueden mantenerse sin riesgo alguno. Además, en el caso del asma, la epilepsia y la esclerosis múltiple, es especialmente importante mantener el tratamiento ya que modificaciones o suspensiones de este podrían producir una pérdida de control de la enfermedad, con exacerbaciones de las crisis. Palabras clave: gestación, embarazo, teratogénico, morbimortalidad, seguridad. 3 ÍNDICE Contenido 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 4 2. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 10 3. METODOLOGÍA .............................................................................................................. 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................ 12 4.1. TRATAMIENTO DE LOS PROBLEMAS DE SALUD EN EL EMBARAZO ................................. 14 4.1.1. Hipertensión gestacional ........................................................................................ 14 4.1.2. Náuseas y vómitos .................................................................................................. 16 4.1.3. Estreñimiento y pirosis ............................................................................................ 18 4.1.4. Diabetes gestacional ............................................................................................... 19 4.1.5. Anemia .................................................................................................................... 20 4.1.6. Infección del tracto urinario (ITU) ........................................................................... 20 4.2. MUJERES EMBARAZADAS CON ENFERMEDADES CRÓNICAS ........................................... 22 4.2.1. Hipertensión arterial ............................................................................................... 22 7.2.2. Hipercolesterolemia ................................................................................................ 23 4.2.3. Diabetes Mellitus .................................................................................................... 23 4.2.4. Epilepsia .................................................................................................................. 24 4.2.5. Asma ........................................................................................................................ 25 4.2.6. Esclerosis múltiple ................................................................................................... 27 4.2.7. Depresión ................................................................................................................ 28 4.2.8. Dolor ........................................................................................................................ 29 4.2.9. Insomnio .................................................................................................................. 30 5. CONCLUSIONES ............................................................................................................. 32 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................... 33 4 1. INTRODUCCIÓN A lo largo de la gestación, la mujer sufre una serie de cambios fisiológicos y alteraciones farmacocinéticas, que son cruciales a la hora de seleccionar los fármacos, para garantizar la seguridad de los tratamientos farmacológicos en este grupo poblacional. (Sánchez y Gil 2011) Tanto los problemas de salud que aparecen durante el embarazo como las enfermedades preexistentes de las gestantes son susceptibles de ser tratados con medicamentos, de manera que se estima que en un embarazo se consume de media entre cuatro y diez fármacos diferentes, por lo que es necesario evaluar la seguridad de estos principios activos con el fin de garantizar la seguridad tanto para el feto como para la madre. (Sánchez y Gil 2011; Arcia et al. 2023) Entre las principales modificaciones fisiológicas que se producen durante el embarazo se encuentran un aumento de peso, cambios hematológicos, metabólicos e inmunológicos y modificaciones en los sistemas cardiovascular, respiratorio, endocrino, gastrointestinal y renal. Los principales cambios en el sistema cardiovascular incluyen un aumento del volumen plasmático y sanguíneo, y aumento del gasto cardiaco. Sin embargo, en condiciones normales la tensión arterial baja durante las primeras 20 semanas de gestación, ya que disminuyen las resistencias vasculares periféricas. A partir de esta fecha las gestantes suelen sufrir una subida de la tensión arterial. Al final del embarazo, el útero puede llegar a comprimir la vena cava inferior, disminuyendo así el retorno venoso y por tanto el gasto cardiaco, lo que puede traducirse en mareos, debilidad y disminución del flujo sanguíneo en el feto. (Carrillo-Mora et al. 2021) En el sistema respiratorio, se presencia una relajación de los músculos en los conductos aéreos, acompañada de un aumento del volumen corriente respiratorio además de un aumento de la ventilación alveolar sin cambios del espacio muerto. Por otro lado, la capacidad pulmonar total disminuye debido a un ascenso del musculo diafragmático pero la capacidad vital permanece sin 5 cambios. Estas modificaciones tienen repercusiones en las mujeres asmáticas, ya que hasta en un 30% de los casos desaparece el asma preexistente. (Shagana et al. 2018; Carrillo-Mora et al. 2021) Adicionalmente, en la última etapa de la gestación se produce una disminución de la motilidad intestinal y el uréter se comprime debido al crecimiento del útero. En cuanto al sistema endocrino, durante esta etapa se da un aumento de la síntesis de algunas hormonas como el lactógeno placentario, el cortisol, la progesterona y la prolactina, así como la hormona gonadotropina coriónica y los estrógenos. (Carrillo-Mora et al. 2021) Por último, cabe destacar que a nivel metabólico se produce un aumento de la resistencia a la insulina que presenta un pico en el tercer trimestre y, además, durante las primeras 26 semanas de embarazo se produce un aumento de la síntesis de lípidos. (Lago Deibe et al. 2021; Guzmán-Chango et al. 2022) Aparato/ sistema Cambio fisiológico Signos, síntomas o consecuencia relacionada Comentarios Cardiovascular - Relajación de músculo liso vascular/reducción de las resistencias vasculares periféricas - Aumento de la síntesis de factores de la coagulación a nivel hepático por efecto de estrógenos - Edema de miembros inferiores - Acentuación de venas varicosas en extremidades inferiores o hemorroides - Reducción de la tensión arterial media - La dilatación venosa y la hipercoagulabilidad pueden favorecer el desarrollo de trombosis venosa en miembros inferiores Cardiovascular/ hematológico - Incremento del volumen plasmático y del gasto cardiaco - Anemia fisiológica del embarazo por hemodilución - Aumento de la frecuencia cardiaca - Puede presentarse anemia por deficiencia de hierro 6 Respiratorio - Ensanchamiento capilar en las mucosas nasal, orofaríngea y laríngea - Aumenta el volumen de reserva inspiratoria y disminuye la capacidad funcional residual, capacidad total y ascenso diafragmático. - Mayor producción de moco - Disnea que progresa conforme aumenta la presión abdominal sobre el tórax - Aumento de la frecuencia respiratoria - Puede presentarse epistaxis - Los cambios de postura o realizar ejercicio leve pueden disminuir la sensación de disnea Gastrointestinal - Relajación del musculo liso del esófago y esfínter esofágico superior - Compresión gástrica - Náuseas - Pirosis - Regurgitación - Estreñimiento - Distensión abdominal - Considerar incremento en el riesgo de broncoaspiración en el decúbito o en procedimientos anestésicos - Aumento del riesgo de colecistitis por estasis biliar Renal y urinario - Relajación del musculo liso ureteral - Compresión mecánica del uréter por el útero grávido - Hidronefrosis del embarazo - Existe predisposición al desarrollo de infección de vías urinarias Endocrino/ metabólico - Aumento de los niveles de cortisol y hormonas diabetogénicas - Producción y secreción de leche en glándulas mamarias - Aumento de los depósitos de grasa - Resistencia a la insulina - Aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos - En mujeres con obesidad o resistencia previa a la insulina se favorece el desarrollo de diabetes gestacional (Tabla 1. Principales cambios fisiológicos durante el embarazo. Adaptada de Carrillo-Mora et Al 2021) Además, estas modificaciones fisiológicas que se producen en la mujer durante estas 40 semanas alteran la farmacocinética de aquellos fármacos que sean administrados a la gestante. Por un lado, la absorción del fármaco aumenta, pero a la vez se da de forma más lenta y el volumen de distribución se ve aumentado. Con respecto al metabolismo, aumenta la actividad de ciertas 7 enzimas y disminuye la de otras y, por último, la aclaración renal se ve aumentada, es decir, aumenta la eliminación de los fármacos por la orina. Por ello, la relación entre eficacia y toxicidad de cada fármaco puede verse modificada durante este periodo y debe ser estudiada. (Sánchez y Gil 2011) Por otro lado, la mayoría de los fármacos habitualmente empleados atraviesan la barrera placentaria pudiendo interferir en el desarrollo embrionario, por lo que la evaluación de la seguridad de los fármacos no tiene importancia únicamente para la gestante sino también para el feto. (Sánchez y Gil 2011) Asimismo, desde principios de los años 2000 ha incrementado notablemente el número de mujeres que se quedan embarazadas a los 40 años, lo que conlleva una serie de riesgos añadidos, ya que la susceptibilidad a contraer enfermedades y problemas de salud durante el embarazo será mayor. (Baston et al. 2020) El término teratógeno indica la capacidad de un fármaco de producir un desarrollo anormal en un embrión o feto bajo determinadas condiciones de exposición. La teratogenicidad de un fármaco depende no solo de la naturaleza del fármaco, sino también de la dosis, duración, frecuencia, exposición y del momento de la gestación involucrados. Cuatro de cada cien bebés nacen cada año con anomalías o malformaciones congénitas. La idea de que los fármacos pudieran causar problemas durante la gestación y de forma consecuente, el estudio de la posible teratogenicidad de los fármacos, surgió en 1961 tras el descubrimiento de las anomalías congénitas que estaba causando la talidomida, un principio activo que se aprobó en más de 50 países (entre ellos España) a partir de 1957 como tratamiento sintomático de las náuseas y vómitos durante el embarazo. (FDA 2005; Papaseit et al. 2013) Entre los principales problemas de salud que aparecen durante el embarazo se encuentran la hipertensión gestacional, náuseas y vómitos, estreñimiento y pirosis, la diabetes gestacional, la anemia y la bacteriuria asintomática. La hipertensión gestacional se define como aquella presión arterial que se encuentra por encima de los 140/90 mmHg, al realizar dos tomas separadas con un intervalo de entre 4 y 6 horas y que se manifiesta a partir de las 20 semanas de embarazo y se normaliza antes de la semana 12 posparto. Tiene una alta tasa de morbimortalidad materna y perinatal y afecta al 10% de las mujeres embarazadas. (Marín 2023) 8 Las náuseas y vómitos son la sintomatología más frecuente en el embarazo. Normalmente se presentan con mayor intensidad al principio del embarazo y van disminuyendo progresivamente, desapareciendo normalmente alrededor de las 20 semanas. Se dan más frecuentemente por la mañana y algunos investigadores creen que son debidas a la actividad de ciertas hormonas como la gonadotropina coriónica humana, los estrógenos y la progesterona. (Carrillo-Mora et al. 2021; Lowe y Steinweg 2022) El estreñimiento se define como aquella evacuación que se da menos de 3 veces por semana y que además requiere esfuerzo excesivo y deja sensación de vaciado incompleto u obstrucción y presenta heces duras o secas. (Alonso Osorio 2020) La diabetes gestacional es una enfermedad metabólica precursora de la diabetes mellitus tipo 2, que se caracteriza por la presencia de unos niveles elevados de glucosa en sangre, debidos a una alteración en la actividad de la insulina, ya sea a nivel de su secreción o su actividad. La anemia ferropénica es un déficit de las reservas de hierro en los glóbulos rojos que en el caso de las gestantes se debe a un aumento de los niveles de consumo de este unido a la hemodilución, es decir, la disminución del hematocrito, que tiene lugar durante este periodo. (Muíño et al. 2024) Por último, la bacteriuria asintomática es un tipo de infección del tracto urinario que se caracteriza por la presencia de un número mayor de 105 unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro de orina sin ningún tipo de síntoma. Es por ello, que resulta más difícil de diagnosticar que una infección común del tracto urinario. (Lois y Rodríguez 2020; Mendoza-Párraga y Lucas-Parrales 2022) Por otro lado, las enfermedades crónicas más comunes que pueden requerir un tratamiento durante el embarazo son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la diabetes, la epilepsia, el asma, la esclerosis múltiple, el dolor y el insomnio. En este caso, la hipertensión arterial ya no se debe al embarazo, y debe tratarse como enfermedad crónica. Esta patología deja de considerarse “gestacional” cuando aparece antes de la semana 20 de embarazo y no desaparece en las primeras 12 semanas posparto. (Cífková 2023) En segundo lugar, las dislipemias son alteraciones de los niveles normales de lípidos en sangre. Concretamente, la hipercolesterolemia es el aumento de niveles séricos de colesterol. Se considera hipercolesterolemia cuando los niveles de colesterol total están por encima de 250 mg/dl o la concentración de LDL es mayor o igual a 130 mg/dl. (Lago Deibe et al. 2021) 15 tercer grado, insuficiencia cardiaca isquémica, asma y bradicardia. Las dosis recomendadas son de 100 a 400 mg cada 12 horas por vía oral. (Agrawal y Wenger 2020; Ghelfi et al. 2021; AEMPS 2024b) En referencia al nifedipino, la experiencia durante el embarazo humano es limitada, pero no se ha visto que tenga signos de teratogenia en humanos. Sin embargo, produce vasodilatación, por lo que podría reducir el flujo uteroplacentacio. Es por ello que a pesar de haber demostrado hasta el momento que se puede utilizar durante la gestación, su uso se limita a casos refractarios a metildopa o labetalol y se recomienda que los tratamientos con este fármaco comiencen a partir de la semana 20 de gestación. Existen tres presentaciones de este fármaco: liberación inmediata, retardada y prolongada, siendo la retardada la que se recomienda en el embarazo por haber probado mayor efectividad y eficacia. (Ghelfi et al. 2021; Yin et al. 2022; Cífková 2023) Por otro lado, la utilización de la hidralazina (categoría C) no se solía asociar con anomalías congénitas, aunque se consideraba que aún no se había estudiado con la profundidad necesaria. Es por ello por lo que aún figura en la guía clínica de Fisterra. Sin embargo, los últimos estudios indican que ya no se debe considerar como fármaco de elección ya que ha sido asociado a más efectos adversos que los otros principios activos, como cefalea, taquicardia refleja, retención hidrosalina, neuropatía, hepatopatía, trastornos hematológicos, síndrome lupus-like y puede llegar a acelerar la aparición de accidentes cerebrovasculares. (AEMPS 2008; Ghelfi et al. 2021; Cífková 2023) Metildopa podría sustituir a la hidralazina como fármaco de primera línea ya que se considera un fármaco seguro, perteneciente a la categoría B de la FDA. Se utiliza en dosis de 250 a 500 mg cada 6, 8 o 12 horas, cada vez con mayor frecuencia. (Ghelfi et al. 2021) Por último, los fármacos que se deben evitar son inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), los antagonistas de la aldosterona (espleronona y espironolactona) y el resto de los betabloqueantes. (Cardo 2002; Ghelfi et al. 2021) En cuanto a los IECA y ARA II (categoría D), están contraindicados por haberse demostrado que tienen efectos tóxicos sobre el feto como trastornos en la osificación craneal, hipoplasia pulmonar, malformaciones neurológicas, cardiovasculares, renales y muerte intrauterina, y los diuréticos y betabloqueantes por pertenecer mayoritariamente a la categoría C. Por otro lado, los antagonistas de la aldosterona tienen efectos tóxicos y antiandrogénicos en el feto. (Cardo 2002; Ghelfi et al. 2021) 16 4.1.2. Náuseas y vómitos El 70% de las mujeres embarazadas sufre nauseas, de las cuales un 55% sufre vómitos y un 0,35% desarrolla la forma grave de este problema de salud: la hiperémesis gravídica. Se trata de una patología en la que se pierde un 5% del peso corporal y puede haber deshidratación y perdida del equilibrio hidroelectrolítico. (Muiño et al. 2018; Carrillo-Mora et al. 2021; Lowe y Steinweg 2022) Para tratar las náuseas, se recomienda consumir carbohidratos en cantidades pequeñas a primera hora de la mañana, tomar ciertas hierbas como el jengibre (eficaz para el tratamiento de náuseas y vómitos leves) y camomila, y realizar acupuntura y masajes. Sin embargo, en el caso de la hiperémesis gravídica, que si se descontrola puede dar lugar a numerosas complicaciones tanto en la gestante como en el feto, puede ser necesario utilizar antieméticos. (Abramowitz et al. 2017; Muiño et al. 2018) Las terapias farmacológicas incluyen antihistamínicos, antagonistas de los receptores de la serotonina y antagonistas de la dopamina principalmente. El antihistamínico más utilizado es la doxilamina, combinada con piridoxina, dimenhidrinato o difenhidramina, ya que ninguno de ellos ha sido asociado a malformaciones fetales y pertenecen a la categoría B. En 1983, se retiró del mercado estadounidense una marca registrada que combinaba doxilamina y piridoxina, por sospechas de teratogenia pero varios estudios han demostrado su eficacia y seguridad, y al retirarlo se observó que aumentaban las hospitalizaciones en el país. Actualmente es la combinación recomendada por la FDA. (Cardo 2002; Muiño et al. 2018) Sin embargo, cada vez se utiliza más el antagonista selectivo de los receptores de la serotonina de elección, ondansetrón, por considerarse más efectivo que la combinación anterior, si bien existen contradicciones sobre la seguridad de este principio activo. (Abramowitz et al. 2017) Por un lado, según la ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS): “Con base en la experiencia humana obtenida de estudios epidemiológicos, se sospecha que ondansetrón causa malformaciones bucofaciales si se administra durante el primer trimestre de embarazo […] Los estudios epidemiológicos disponibles sobre malformaciones cardiacas muestran resultados contradictorios. Los datos de seguridad de ondansetrón durante el embarazo son limitados y los hallazgos de los estudios fármaco epidemiológicos disponibles son inconsistentes. 17 Los informes postcomercialización describen casos de malformaciones congénitas con el uso de ondansetrón durante el embarazo; sin embargo, los informes son insuficientes para establecer una relación causal. No debe utilizarse ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo. Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos si van a estar en tratamiento con ondansetrón.” (AEMPS 2022) Por otro lado, existen estudios como el que describe Sabaa Masarwe et al. en los que no se encuentra ninguna relación del ondansetrón con malformaciones congénitas ni aumento de riesgo de defectos al nacer y se considera como una buena alternativa de tratamiento para mujeres con hiperémesis gravídica que no responden a otros tratamientos. En cualquier caso, debe siempre ser utilizado con precaución extrema. (Masarwe et al. 2023) Los antagonistas de la dopamina, como metoclopramida (Primperán®) y prometazina también son utilizados en estos casos. En principio, se considera que este tipo de fármaco no produce malformaciones ni toxicidad fetal, ya que así lo han indicado una serie de datos recogidos en más de 1000 mujeres embarazadas, aunque no se consideran suficientes, por lo que pertenecen a la categoría C de la FDA. Es decir, se pueden utilizar estos principios activos en caso de que sea clínicamente necesario, siendo el de elección la metoclopramida. Sin embargo, hay estudios que indican que es menos efectiva que el ondansetrón para disminuir la frecuencia de los vómitos. En caso de ser utilizado, deberá evitarse al final del embarazo ya que hay riesgo de síndrome extrapiramidal fetal. (Cardo 2002; Abramowitz et al. 2017; CADIME 2022; AEMPS 2023) En cuanto a la prometazina, existe un número limitado de estudios con respecto a su utilización en el primer trimestre del embarazo, por lo que no se recomienda durante este periodo. Además, se han registrado ciertos casos en los que ha habido alteraciones digestivas asociadas a su efecto anticolinérgico en niños cuyas madres habían sido sometidas a largos tratamientos durante el 2º y 3er trimestre de embarazo. Se recomienda que durante estos seis meses solo sea utilizada en caso de necesidad, vigilando las funciones neurológicas y digestivas del recién nacido. (Vademecum 2015) 18 4.1.3. Estreñimiento y pirosis La disminución de la motilidad intestinal y el aumento de la presión venosa que se dan al final de la gestación debidos al crecimiento uterino y al incremento de la producción de progesterona pueden producir estreñimiento en la gestante. Este problema de salud tiene una prevalencia de entre el 16 y el 39 por ciento y es aún mayor en mujeres multíparas. (Noguera et al. 2016; Muiño et al. 2018) Se recomienda tomar principalmente medidas higiénico-dietéticas como aumentar la ingesta de líquidos y de fibra y la realización de ejercicio físico, pero si fuera necesario, se recomienda utilizar laxantes formadores de bolo como el plantago ovata o la metilcelulosa y en caso de estreñimiento crónico están indicados los polietilenglicoles. El tratamiento con laxantes estimulantes como la cáscara sagrada, el sen o el aloe, está contraindicado ya que se consideran genotóxicos. Respecto a los laxantes osmóticos como la lactulosa y el lactitol no existen datos suficientes para poder descartar el riesgo de toxicidad, por lo que es mejor evitarlos; Sin embargo, su uso podrá ser valorado de forma individual según la necesidad. Por último, el uso de aceite de castor está desaconsejado ya que podría estimular las contracciones uterinas y dar lugar a un parto prematuro, y también se desaconsejan los aceites minerales debido a que pueden producir malabsorción de las vitaminas liposolubles. (Noguera et al. 2016; Muiño et al. 2018; AEMPS 2020) Con respecto a la acidez o pirosis, un síntoma común debido a la compresión del útero y a los cambios hormonales, se recomienda principalmente evitar comidas especialmente pesadas, comer despacio y no comer en las últimas 4 horas antes de acostarse. Si fuera necesario tratamiento farmacológico, los fármacos de primera línea son el bicarbonato sódico, carbonato cálcico, hidróxido de magnesio y óxido de magnesio. La metoclopramida también puede ayudar a disminuir el reflujo gastroesofágico. Si no existe tolerancia hacia estos tratamientos o no son eficaces, se podría considerar el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, aunque el conocimiento de su posible toxicidad feto-maternal es limitada, por lo que constituyen la última línea de tratamiento. Entre este grupo de fármacos, el rabeprazol está contraindicado, por lo que habría que usar uno de los otros, como esomeprazol, lansoprazol, omeprazol o pantoprazol. (CADIME 2022) 19 4.1.4. Diabetes gestacional La American Diabetes Association define la diabetes gestacional como “aquella que se presenta en mujeres sin diabetes previa y que se diagnostica por primera vez en el curso del embarazo”. Se trata de un problema de salud común en el embarazo, ya que está presente hasta en un 12% de ellos, y puede dar lugar a un aumento de la morbimortalidad tanto de la gestante como del feto. Un adecuado control de la enfermedad puede evitar complicaciones. (Muíño et al. 2024) Esta prevalencia se debe al aumento de la resistencia a la insulina y secreción de hormonas diabetogénicas como el lactógeno placentario, el cortisol, la progesterona y la prolactina, que disminuyen la sensibilidad tisular a la insulina. (Carrillo-Mora et al. 2021; Guzmán-Chango et al. 2022) Lo más importante es mantener un buen control glucémico, por lo que el primer escalón terapéutico es la terapia médica nutricional, con la que se pretende controlar el incremento de peso de la gestante con cambios en la dieta y ejercicio físico. Si con esta terapia no se alcanzan los niveles glucémicos deseados, se deberá pasar al tratamiento farmacológico. (Assaf-Balut et al. 2020) La insulina no atraviesa la barrera placentaria, por lo que no se considera que tenga riesgo administrarla durante la gestación, mientras que la metformina sí que la atraviesa y puede llegar a alcanzar concentraciones igual de altas en esta que en la mujer. Por esta razón el tratamiento de elección hasta ahora ha sido la insulina. Sin embargo, el uso de insulina puede tener numerosos efectos adversos como el aumento de peso ponderal y del riesgo de hipoglucemias, así como los riesgos asociados a la vía de administración, como la falta de adherencia. Mientras tanto, en los últimos estudios se ha demostrado que la metformina no aumenta los riesgos de morbimortalidad ni en el feto ni en la mujer, y a su vez puede aportar efectos positivos debidos a su bajo costo y a la posibilidad de ser administrada por vía oral. Además, el uso de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico reduce el riesgo de infecciones y de parto prematuro. (López-Reyes et al. 2021; AEMPS 2022; Guzmán-Chango et al. 2022; Ryssdal et al. 2023) 20 4.1.5. Anemia Los niveles de hemoglobina que se consideran normales durante el embarazo varían dependiendo del estadio en el que se encuentre la gestante. La anemia ferropénica es una enfermedad común en mujeres embarazadas y especialmente durante el segundo trimestre. Tiene una prevalencia de entre un 14 y un 56%. Esto se debe a que los requerimientos de hierro de la mujer embarazada son mucho mayores, ya que es necesario para el crecimiento del feto y la formación de tejidos. Normalmente, se recomienda que las mujeres tomen suplementos de hierro durante la gestación para evitar la aparición de la anemia. En caso de que se instaure la enfermedad, la administración de entre 60 y 200 mg de hierro oral al día es el primer escalón terapéutico, es decir, fumarato, sulfato y gluconato ferroso. El hierro no ha sido asociado a ningún riesgo durante la gestación, pero sí que tiene una prevalencia alta de reacciones adversas gastrointestinales que pueden afectar a la adherencia al tratamiento. Estas son náuseas, vómitos, acidez, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. Por ello, existe otra posibilidad que es la de administración de hierro intravenoso, con carboximaltosa férrica, que disminuye estas reacciones y puede ser una buena opción para mujeres que tengan intolerancia al hierro oral o sufran de una anemia severa. Sin embargo, su administración es más complicada y existe el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, que a veces derivan en bradicardia fetal, por lo que esta formulación está contraindicada en el primer trimestre del embarazo. Además, no se dispone información suficiente como para que se pueda considerar como tratamiento de primera línea en el periodo restante del embarazo, por lo tanto, siempre se debe evaluar la necesidad de utilizar esta vía parenteral. (Garro Urbina y Thuel Gutiérrez 2020; Otamendi Goicoechea et al. 2022; AEMPS 2024a) 4.1.6. Infección del tracto urinario (ITU) Se trata de un problema común en mujeres embarazadas, especialmente aquellas que se encuentran en el segundo o tercer trimestre de embarazo y se manifiesta en forma de bacteriuria asintomática. Trae riesgos asociados como un aumento de riesgo de bajo peso al nacer o parto prematuro. (Lois y Rodríguez 2020; Mendoza-Párraga y Lucas-Parrales 2022) Se recomienda tratar estas infecciones según indiquen los resultados del antibiograma que se realice junto con el urocultivo, pero siempre hay que tener en cuenta la seguridad de los diferentes antibióticos durante la gestación: 21 Las penicilinas y cefalosporinas se consideran seguras (categoría B). La nitrofurantoina es un antibiótico muy efectivo en el tracto urinario y los estudios han demostrado que la porción de fármaco que alcanza al feto es muy baja, pero puede dar problemas de toxicidad en mujeres con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, por lo que está contraindicada en estos casos. Las sulfonamidas pueden dar lugar a ictericia neonatal y kernicterus, una encefalopatía crónica producida por la bilirrubina, por lo que no se recomienda utilizarlas durante el tercer trimestre. Por otro lado, trimetoprim (categoría C), está contraindicado en el primer trimestre por ser un antagonista del ácido fólico, un agente muy importante para la formación y desarrollo del cerebro y la medula espinal del feto, y las quinolonas se consideran teratógenas por lo que están totalmente contraindicadas. Por tanto, los antibióticos más recomendados son la ampicilina/amoxicilina, nitrofurantoina y cefalosporinas orales, siempre valorando la relación entre el beneficio y el riesgo en cada caso. (Úbeda 2014; Lois y Rodríguez 2020; Mendoza-Párraga y Lucas- Parrales 2022) (Tabla 3. Fármacos indicados en los problemas de salud derivados del embarazo) PROBLEMA DE SALUD FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA FÁRMACOS CONTRAINDICADOS Hipertensión gestacional Labetalol Metildopa IECA ARA II Antagonistas aldosterona Otros betabloqueantes Náuseas y vómitos Doxilamina Dimenhidrinato Difenhidramina Metoclopramida Estreñimiento Plantago ovata Metilcelulosa Macrogol Cascara sagrada Sen Aloe Pirosis Bicarbonato sódico Carbonato cálcico Hidróxido de magnesio Óxido de magnesio Rabeprazol Diabetes gestacional Insulina Metformina Anemia Hierro oral Infección del tracto urinario Amoxicilina / ácido clavulánico Nitrofurantoína Cefalosporinas orales Trimetoprim (1er trimestre) Quinolonas 22 4.2. MUJERES EMBARAZADAS CON ENFERMEDADES CRÓNICAS Tan solo un 20% de las embarazadas no toma medicamentos durante el periodo de gestación. Además, cuando se están utilizando para tratar una enfermedad preexistente la valoración de la seguridad de estos es compleja, ya que hay que tener en cuenta muchos factores entre los que se encuentran no solo la capacidad del fármaco de crear malformaciones y complicaciones en el embarazo sino también la dosis, duración del tratamiento y la necesidad de este, según las características de la patología. (Cardo 2002) 4.2.1. Hipertensión arterial La prevalencia de este tipo de hipertensión se ha visto aumentada en mujeres en edad reproductiva en las últimas décadas hasta 13 veces, un 6% al año en Estados Unidos. (Agrawal y Wenger 2020; Cífková 2023) Como hemos comentado anteriormente, durante los dos primeros trimestres de embarazo la presión sanguínea disminuye. En mujeres con hipertensión arterial preexistente esta bajada es más drástica, lo que dificulta el diagnóstico de la enfermedad, ya que se puede confundir con hipertensión gestacional ante la subida de la presión arterial en el tercer trimestre. Sin embargo, esta bajada permite en muchos casos la reducción de dosis o suspensión de tratamiento antihipertensivo. Se recomienda valorar siempre esta opción ya que muchas veces el riesgo para el feto con el tratamiento es mayor que el de la mujer en ausencia de este. (Carrillo-Mora et al. 2021) En caso de que la hipertensión sea grave, es decir, la presión sistólica se encuentre por encima de los 160 mmHg y la diastólica por encima de los 110 mmHg, o en caso de estar en las últimas semanas de gestación, los fármacos de elección son el labetalol (betabloqueante), metildopa o nifedipino (antagonista del calcio), ya que carecemos de evidencias que indiquen un aumento de riesgo de malformaciones ante el uso de estos fármacos, como ya hemos mencionado en el apartado dedicado a la hipertensión gestacional. También pueden estar indicados los betabloqueantes y los antagonistas del calcio. Por otro lado, en este caso también deben evitarse los fármacos de elección en la población normal, que son los IECA, los ARA II y los inhibidores directos de la renina, ya que se consideran teratógenos. (Agrawal y Wenger 2020; Cífková 2023) El tratamiento con metildopa se suele utilizar para reiniciar los tratamientos previamente discontinuados en mujeres con hipertensión arterial crónica, siguiendo las dosis previamente mencionadas. (Ghelfi et al. 2021) 23 Por otro lado, la hidroclorotiazida suele utilizarse como continuación de tratamiento, es decir, muchas veces no se lleva a cabo la discontinuación del tratamiento si la mujer gestante está siendo tratada con este principio activo. Se puede valorar mantener el tratamiento. (Ghelfi et al. 2021) 7.2.2. Hipercolesterolemia Como consecuencia del aumento de la síntesis de lípidos que se produce en los primeros dos trimestres del embarazo, unido al incremento de la ingesta de lípidos, en este periodo se produce un aumento de la acumulación de grasa en los tejidos de la madre. Las mujeres embarazadas sufren un incremento de hasta un 30-50% de colesterol total. Aun así, esto no se considera un problema en mujeres con niveles normales de colesterol total previo al embarazo. Sin embargo, sí que puede suponer un problema para aquellas que sufren hipercolesterolemia familiar, ya que esta se ve agravada. (Mauri et al. 2021) La primera línea de tratamiento farmacológico para una hipercolesterolemia son las estatinas. Sin embargo, este grupo de fármacos se posicionó en la categoría X de la FDA tras provocar efectos teratógenos a diferentes animales en los estudios realizados. Es por ello por lo que se recomienda la retirada de este tratamiento desde un mes antes del embarazo hasta que se termine la lactancia. Como alternativa, en la población normal la segunda elección es la ezetimiba, que está clasificada en la categoría C, por lo que su uso en mujeres embarazadas puede ser valorado, pero no siempre estará indicado. Los fármacos más seguros son las resinas, colesevelam y mipomersem, siendo las más indicadas las resinas. (Lago Deibe et al. 2021; Mauri et al. 2021) 4.2.3. Diabetes Mellitus En relación con las mujeres que tienen diabetes mellitus pregestacional, se han realizado estudios con los hipoglucemiantes orales y se ha demostrado que tienen efectos teratogénicos en algunos animales, por lo que se recomienda suspender el tratamiento tanto de biguanidas como de sulfonilureas en caso de que la paciente esté embarazada o tenga planteamiento de quedarse embarazada. En este caso se recomienda sustituir el tratamiento por una insulina de acción intermedia (NPH). (Sandoval Paredes y Sandoval Paz 2018) Si la mujer está siendo tratada con metformina, en este caso sí que podrá continuar con el tratamiento ya que, a pesar de pertenecer al grupo de las biguanidas, se considera un fármaco suficientemente seguro, como hemos comentado en el apartado de la diabetes gestacional. (Sandoval Paredes y Sandoval Paz 2018) 24 4.2.4. Epilepsia La epilepsia es una enfermedad difícil de tratar durante el embarazo, ya que tanto las convulsiones como los fármacos que las evitan pueden traer grandes complicaciones. Además, la teratogenicidad de los fármacos antiepilépticos varía mucho de unos a otros y las concentraciones en suero de fármaco pueden disminuir mucho en mujeres embarazadas, por lo que la eficacia de estos en la mujer también varía. (Tomson et al. 2023) Por un lado, las convulsiones incrementan notablemente el riesgo de mortalidad en las mujeres y el efecto que tienen en el feto no ha sido estudiado a fondo, por lo que no se sabe bien el riesgo que hay asociado. Por otro lado, los fármacos antiepilépticos pueden llegar a tener una gran teratogenia, pero sigue considerándose menor riesgo que las convulsiones en sí, por lo que hay que tratar a las mujeres gestantes con epilepsia. (Tomson et al. 2023) En concordancia con los estudios realizados, se recomienda que las mujeres en edad fértil no sean tratadas con ácido valproico, fenobarbital ni topiramato, ya que son considerados los fármacos más teratógenos, produciendo un riesgo aumentado de morbimortalidad dependiente de la dosis. Tampoco está recomendada la politerapia, ya que se ha asociado a mayor riesgo de complicaciones fetales como muerte intrauterina, malformaciones, parto prematuro, bajo peso al nacer y desarrollo neural incompleto. (Shi et al. 2022; Boyero Fernández et al. 2023) En condiciones normales, el ácido valproico sería el fármaco de primera elección. Sin embargo, ha sido asociado en varios estudios a mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores, por lo que está contraindicado en el embarazo. Además, produce defectos en el tubo neural. (FDA 2005; Dupont y Vercueil 2021) La razón por la que debe considerarse a todas las mujeres en edad fértil con epilepsia como potencialmente embarazadas es que se ha estudiado que el cambio de tratamiento de un fármaco como el ácido valproico a otro más seguro durante el embarazo puede aumentar el riesgo de ataques epilépticos por abstinencia, por lo que el cambio se tiene que realizar si es posible antes del inicio de la gestación. (Shi et al. 2022; Boyero Fernández et al. 2023; Tomson et al. 2023) Los fármacos considerados más seguros para estos casos son lamotrigina y levetiracetam, ya que los estudios han demostrado que la asociación del uso de estos fármacos con la aparición de 31 ENFERMEDAD CRÓNICA FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA FÁRMACOS CONTRAINDICADOS Hipertensión arterial Labetalol Metildopa Nifedipino IECA ARA II Inhibidores directos de la renina Hipercolesterolemia Resinas Colevestam Mipomersem Estatinas Diabetes Mellitus Insulina de acción intermedia Metformina Otras biguanidas Sulfonilureas Epilepsia Lamotrigina Levetiracetam Ácido valpróico Fenobarbital Topiramato Asma Budesonida Beclometasona Agonistas adrenérgicos β2 Corticoides V.O Zileutón Anticuerpos anti-IgE Esclerosis Múltiple Acetato de glatirámero Interferón beta Teriflunomida Depresión ISRS Dolor Paracetamol Aceclofenaco Etoricoxib Tenixican Insomnio Melatonina Difenhidramina Dimenhidrinato Temazepam (Tabla 5. Fármacos indicados durante el embarazo para las enfermedades crónicas preexistentes) 32 5. CONCLUSIONES Esta revisión nos ha permitido identificar qué fármacos son seguros y recomendados para tratar las enfermedades y problemas de salud en mujeres embarazadas, ofreciendo una guía para la práctica clínica y contribuyendo a reducir la morbimortalidad neonatal y maternal asociada a los medicamentos. Durante la investigación, se han obtenido las siguientes conclusiones: 1. Es fundamental realizar de forma individualizada una evaluación del balance entre el beneficio terapéutico y el riesgo potencial de cada principio activo para garantizar un tratamiento seguro y efectivo durante el embarazo, tanto para la gestante como para el feto. 2. Para los problemas de salud derivados del embarazo, se han establecido a lo largo de los años planes de tratamiento específicos con los fármacos que han demostrado ser más seguros. Entre estos fármacos se encuentran los antihistamínicos, los laxantes formadores de bolo, el hierro oral, las penicilinas y las cefalosporinas. 3. Las enfermedades que pueden ser tanto enfermedades preexistentes como enfermedades que aparecen en el embarazo, es decir, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus no se pueden tratar con el mismo plan farmacoterapéutico que en la población normal, ya que existen grandes contraindicaciones como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas de los receptores de angiotensina II y muchos de los hipoglucemiantes orales. Esto ocurre también con la hipercolesterolemia, cuyo tratamiento de primera línea, las estatinas, se considera teratógeno. 4. Existen fármacos que pertenecen a los planes farmacoterapéuticos en la población normal, que antes se consideraban teratógenos pero los últimos estudios sugieren que podrían utilizarse en la población gestante, como el ondansetrón y la metformina. 5. En enfermedades para las cuales una falta de tratamiento puede acarrear grandes riesgos para el feto, como la epilepsia, el asma o la esclerosis múltiple, mantener el tratamiento previo al embarazo puede ser la opción más adecuada, para evitar la pérdida de control de la enfermedad. Sin embargo uno de los fármacos más utilizados para el tratamiento de la epilepsia, el acido valproico, se considera teratógeno. 6. Sigue faltando información sobre muchos fármacos, por lo que es necesario que se continúe investigando para poder optimizar el tratamiento de este grupo poblacional. 33 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Abramowitz A, Miller ES, Wisner KL. Treatment options for hyperemesis gravidarum. Arch Womens Ment Health. junio de 2017;20(3):363-72. AEMPS. CIMA. FICHA TECNICA HYDRAPRES 20 mg POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE [Internet]. 2008. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/56236/FT_56236.html#4.6 [9/4/2024]. AEMPS. CIMA. 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