Imagen 3D en Cardiopatías Congénitas

1 Imagen 3D en Cardiopatías Congénitas Universidad de Sevilla - King’s College London Dr María de las Nieves Velasco Forte Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Línea de Investigación Clínica Especialista en Pediatría y Áreas Específicas Especialista en Cardiología Infantil y Fetal Bristol Royal Hospital for Children (Reino Unido) 2 3 Tabla de contenido Tabla de contenido 3! Originalidad de la Tesis 5! Resumen 6! Abstract 9! Abreviaturas/Abbreviations 11! Tabla de Figuras 13! Resumen de Tablas 20! Agradecimientos 21! Capítulo 1. Introducción a las cardiopatías congénitas 23! 1.1 Etiología de las cardiopatías congénitas 23! 1.2 Epidemiología e Impacto de las cardiopatías congénitas: morbimortalidad 26! 1.3 Diagnóstico por imagen 30! 1.4 Tratamiento quirúrgico e intervencionista 48! Capítulo 2. Visualización en 3D y Modelos Tridimensionales en Medicina 52! 2.1 Visualización en 3D con técnicas de imagen 52! 2.2 Cómo crear un modelo 3D 52! 2.2.1 Adquisición de la imagen 52! 2.2.2 Segmentación de la anatomía 54! 2.2.3 Tecnologías y materiales disponibles para la impresión 3D 56! Capítulo 3. Objetivos y Metodología de la tesis 59! 3.1 Objetivos: esquema 60! 3.2 Metodología 61! 3.2.1 Análisis morfológico tridimensional de los músculos papilares en pacientes con ventrículo izquierdo borderline 61! 3.2.2 Mejora de la calidad de la imagen 3D adquirida en RMC en pacientes con cardiopatías congénitas 67! 3.2.3 De la imagen tridimensional a los modelos 3D: Creación de modelos para el cierre de fístulas coronarias por cateterismo cardíaco 73! 3.2.4 Creación de modelos para la educación del personal médico 83! Capítulo 4. Resultados 85! 4.1 Análisis morfológico tridimensional de los músculos papilares en pacientes con ventrículo izquierdo borderline 85! 4.2 Visualización de la anatomía cardíaca mediante el uso de iNav (image-based navigation) 91! 4.3 Creación de modelos en pacientes con fístulas coronarias 96! 4.4 Utilización de modelos 3D para el aprendizaje de personal médico. Perspectivas futuras. 103! 4.4.1 Hipoplasia de cavidades izquierdas y sus distintos estadios 103! 4.4.2 Tetralogia de Fallot y sus complicaciones 108! 4.4.3 Truncus arterioso 112! 4.4.4 Ventrículo derecho de doble salida 113! Capítulo 5. Discusión y Conclusiones 117! Chapter 5. Discussion and Conclusions 125! Contribuciones a Congresos durante la Tesis Doctoral 133! Becas obtenidas para el desarrollo de la tesis 139! 4 Publicaciones para la tesis doctoral 140! Otras publicaciones 142! Apéndice I 148! Apéndice II – Artículos incluidos en la tesis 160! Referencias 192! 5 Originalidad de la Tesis Memoria presentada por María de las Nieves Velasco Forte para optar al grado de Doctor con mención internacional por la Universidad de Sevilla. El presente trabajo de investigación ha sido realizado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla en colaboración con King’s College London (KCL), bajo la supervisión del Doctor Israel Valverde Pérez, el Dr Tarique Hussain, el Dr José Antonio Ordoñez Fernández y el Dr Tarik Smani Hajami. El trabajo presentado es un compendio de publicaciones en el que Mari Nieves Velasco es primera autora, habiendo realizado la mayor parte del trabajo expuesto, en colaboración con el equipo de ingenieros de KCL tal y como se establece en los artículos adjuntos al final del documento. Mari Nieves Velasco Forte ha recibido financiación para la realización de este proyecto a través de la beca de la AEPC y del contrato para investigación proporcionado por King’s College London. 6 Resumen Las cardiopatías congénitas precisan de una minuciosa evaluación tridimensional para determinar las opciones de tratamiento y garantizar el éxito del procedimiento a realizar. A pesar de que el método diagnóstico más habitual utilizado es la ecografía, la resonancia magnética cardíaca (RCM) se ha convertido en una herramienta fundamental para el seguimiento y la toma de decisiones en estos pacientes, proporcionando información precisa sobre los volúmenes y la función ventricular, valorando la idoneidad de la reparación biventricular frente a la univentricular y ayudando en la planificación de procedimientos intervencionistas. En esta tesis se explora el uso de secuencias 3D en resonancia magnética para evaluar cardiopatías congénitas complejas, así como su aplicación para la representación tridimensional y su uso para la enseñanza. Inicialmente, se investiga el uso de imágenes de resonancia magnética en formato 3D para evaluar la estructura de los músculos papilares y determinar su morfología en pacientes con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico. En ciertos casos, es difícil establecer si el ventrículo izquierdo tiene un tamaño suficiente como para mantener la circulación sistémica. El análisis de la morfología ventricular, así como el tamaño del resto de estructuras del lado izquierdo es crucial en estos pacientes. En esta tesis se describen las características de los músculos papilares, comparándolos en pacientes con ventrículo izquierdo hipoplásico, borderline y ventrículo izquierdo de tamaño normal, utilizando las secuencias eco gradiente y 3D bSSFP (balance steady state free precession). Posteriormente, se analizó cómo mejorar la secuencia 3D bSSFP para el análisis de estructuras de pequeño tamaño. Las secuencias tridimensionales en resonancia cardíaca, como la angiografía y el 3D bSSFP, carecen de la nitidez necesaria para la descripción de 7 la anatomía de forma detallada. Para abordar este problema, se describió el uso de iNAV (“image-based navigation”), en el cual en lugar de usar el movimiento del diafragma para reducir el artefacto causado por la respiración del paciente, rastreamos el movimiento del corazón per se. Se comparan las imágenes tridimensionales obtenidas con iNAV y dNAV (navegación diafragmática habitual), valorando la mejora en la visualización de las arterias coronarias en su origen, trayecto proximal y medio de forma objetiva y subjetiva. El siguiente paso consistió en el empleo de secuencias de RMC para hacer representaciones tridimensionales y para la impresión 3D de modelos pacienteespecíficos con el objetivo de describir el origen y trayecto de fístulas coronarias complejas. Por último, se aplica el uso de imágenes tridimensionales y su segmentación para la creación de una librería de cardiopatías congénitas en 3D para la enseñanza de médicos en formación. Los principales hallazgos de la tesis son los siguientes: 1) la visualización en tres dimensiones de los músculos papilares permitió definir un acortamiento o ausencia del soporte papilar superolateral como una característica distintiva del ventrículo izquierdo borderline/hipoplásico; 2) la calidad de la imagen obtenida por resonancia se puede mejorar mediante el uso de iNAV en pacientes con cardiopatías congénitas; 3) la aplicación de la creación de imágenes en 3D es vital para lograr el diagnóstico correcto en pacientes con fístulas coronarias complejas, mientras que la impresión de modelos paciente-específicos es fundamental para la planificación del cateterismo intervencionista y 4) el uso en conjunto de estas tecnologías 3D tiene aplicaciones útiles en la enseñanza. En resumen, esta tesis muestra que la RM cardíaca del corazón en su conjunto, mejorada con el uso de iNAV, y su representación tridimensional e impresión, puede brindar información anatómica importante para la planificación de procedimientos intervencionistas y para la enseñanza en cardiopatías congénitas. 8 9 Abstract Congenital heart disease relies heavily on 3-dimensional assessment to determine treatment options and procedural success. In spite of echocardiography being the most common diagnostic method used, cardiac magnetic resonance imaging has become a fundamental tool for monitoring and decision-making in these patients, providing accurate information on ventricular volumes and function, assessing suitability of biventricular repair versus univentricular and for procedural guidance. This thesis investigates the use of the 3D approach using MRI to evaluate heart disease, its application for 3D representation and its use for teaching. In regards to evaluating heart disease, I investigated the use of 3D whole heart MR imaging to evaluate the papillary muscles’ structure and determine their morphology in patients with hypoplastic left heart syndrome. In certain cases, it is difficult to decide whether the left ventricle is large enough to sustain the systemic circulation. The analysis of the ventricular morphology as well as the size of the rest of the left-sided structures is essential in these patients. In this thesis, the characteristics of the papillary muscles are described, comparing them in patients with hypoplastic left ventricle, borderline and normal size left ventricles, using gradient echo and three-dimensional sequences such as 3D balance steady state free precession (bSSFP). I then look into how this technique can be improved to look at smaller structures. Threedimensional sequences such as angiography and 3D bSSFP lack the critical clarity to describe the anatomy in full detail. To overcome this issue, I described the use of iNAV (image-based navigation), in which instead of using the diaphragm as a means of reducing the artifact caused by the patient's breathing, we track the movement of the heart itself. The three-dimensional images obtained with iNAV and dNAV (diaphragmatic 16 (VI) de tamaño normal: ** soporte inferomedial con dos vientres; ★ soporte superolateral con sólo un vientre. (b) Ventrículo izquierdo de tamaño normal con varios vientres en ambos soportes musculares (★★ soporte superolateral con dos vientres, *** soporte inferomedial con tres vientres). (c) Músculo papilar único en posición inferomedial en paciente con VI borderline (*). (d) Músculos papilares formados por un único vientre en paciente con hipoplasia de cavidades izquierdas en posición inferomedial (*) y superolateral (★). ............................................................................................................ 88 Figura 24. 3D bSSFP en 4 pacientes con cardiopatías congénitas, adquiridos usando iNAV (parte superior de la imagen) y dNAV (parte inferior). ALCAPA= Anomalous Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery. ................................................................ 92 Figura 25. Tiempo de escaneado para pacientes bajo anestesia general (imagen derecha) y en pacientes despiertos (imagen izquierda), utilizando iNAV y dNAV. ..................... 93 Figura 26 . Score visual para las imágenes adquiridas con iNAV y dNAV. El porcentaje de casos para cada score se ha representado en la parte superior de la imagen. Las figuras A – D representan scores del 2 al 5 respectivamente. Ninguna imagen recibió un score de 1. ..................................................................................................................................... 93 Figura 27. Visualización del curso medio de las arterias coronarias. None = casos en los que sólo se visualizó el origen y el curso proximal de las arterias coronarias, sin visualización del curso medio (imágenes de dNAV en un paciente despierto). Partial = casos en los que la visualización de la porción media fue posible en 1-2 ramas coronarias (imágenes de iNAV en el paciente anterior, se muestran la ADA y ACx; la ACD sólo se visualiza en su porción proximal). Complete = las tres ramas coronarias son visibles en su curso medio (imágenes de un paciente bajo anestesia general). ................................ 95 Figura 28. Imágenes de TAC y RMC de los pacientes incluidos. A) & B) Paciente 1. A) Origen de la arteria coronaria derecha (*). B) Imagen tridimensional de la fistula. C) & 17 D) Paciente 2. Origen y curso de la arteria coronaria izquierda (*) y derecha (flecha) en corte axial (C) y coronal (D). E) & F) Paciente 3. E) Saco aneurismático de gran tamaño (*) y recorrido de la fístula, corte axial (nótese la calcificación). F) Imagen en 3D de la fistula mostrando el gran saco aneurismático principal (*), un segundo aneurisma (flecha blanca) y su drenaje hacia la aurícula izquierda (flecha negra). G) & H) Paciente 4. G) Ecografía transtorácica mostrando el curso de la fistula coronaria alrededor de la raíz aórtica (*). H) Origen de la fistula (fleche negra), curso (flecha blanca) y denaje (*) en un corte axial de la secuencia 3D-bSSFP. ........................................................................... 98 Figura 29. Planificación del cateterismo en el paciente 1. A) Angiografía rotacional del modelo con el dispositivo colocado en el punto de drenaje de la fístula en el VI, cerca de la válvula mitral. B) Reconstrucción en 3D de las imágenes de TAC del mismo paciente. C) Cierre de la fístula con el dispositivo. D) Modelo 3D con el dispositivo cerca del punto de drenaje, en la misma ubicación en la que se realizó en el paciente durante l cateterismo. ...................................................................................................................................... 100 Figura 30. Imagen 3D de la morfología de un corazón con síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo, obtenido a partir de un microTAC de alta resolución de un feto afecto. La imagen izquierda muestra la visión anterior del corazón y la derecha la visión posterior (72). ............................................................................................................... 104 Figura 31. Modelo tridimensional del corazón de un paciente con hipoplasia ventricular izquierda tras procedimiento híbrido (colocación de stent en el ductus arterioso (flecha roja) y banding bilateral pulmonar) .............................................................................. 105 Figura 32. Modelo 3D representando la operación tipo Norwood + BT shunt (creación de neoaorta con la aorta nativa y la arteria pulmonar + creación de un shunt entre la arteria innominada o la subclavia y rama pulmonar del mismo lado anatómico, generalmente el derecho) ........................................................................................................................ 106 18 Figura 33. Hemi-Fontan (conexión de la vena cava superior a la rama pulmonar derecha): la conexión de la cava superior a las ramas pulmonares ha sido segmentada de forma independiente al resto de la anatomía cardíaca para realzar la independencia de ambas circulaciones ................................................................................................................. 107 Figura 34. Reconstrucción tridimensional tras cirugía de Fontan (conexión de la vena cava superior a la rama pulmonar derecha). La circulación del circuito de Fontan se ha separado del resto de la anatomía cardíaca para facilitar su explicación ..................... 108 Figura 35. Morfología de la Tetralogía de Fallot previa a la reparación: hipertrofia del ventrículo derecho, comunicación interventricular perimembranosa, cabalgamiento aórtico, estenosis pulmonar (infundibular, valvular y/o supravalvular según el caso). Imagen izquierda visión anterior; imagen derecha: visión posterior. ........................... 109 Figura 36. Dilatación severa del tracto de salida derecho y la arteria pulmonar, provocando estenosis del origen de las ramas pulmonares en paciente post-cirugía reparadora de Tetralogía de Fallot con parche transanular. .......................................... 110 Figura 37. Variante ¨Válvula pulmonar ausente¨, visión anatómica posterior. Dilatación evidente de ambas ramas pulmonares .......................................................................... 111 Figura 38. Tetralogía de Fallot con MAPCAs (major aorto-pulmonary collaterals, flechas de color naranja) ........................................................................................................... 111 Figura 39. Truncus arterioso tipo I. Origen de la arteria pulmonar principal desde el tronco, en su lado izquierdo, dividiéndose posteriormente en rama pulmonar derecha e izquierda. ...................................................................................................................... 112 Figura 40. Variante con comunicación interventricular perimembranosa y vasos normalmente relacionados con dextroposición aórtica ................................................ 114 19 Figura 41. Ejemplo de PDF interactivo preparado para la página web de la biblioteca en un paciente con ventrículo derecho de doble salida y CIV remota. El usuario puede hacer cortes o navegar en el interior del corazón en los tres ejes del espacio. ....................... 114 Figura 42. Variante con defecto septal tipo canal auriculoventricular. El modelo ha sido diseñado en tres fragmentos para mostrar la relación entre la CIV y la salida de los grandes vasos. ............................................................................................................................ 115 Figura 43. CIV subpulmonar en paciente con malposición de grandes vasos, estenosis subpulmonar y valvular pulmonar en el que se realizó Glenn bilateral. ...................... 116 20 Resumen de Tablas Tabla 1. Diagnóstico, modalidad de imagen, arteria coronaria afectada y lugar de drenaje de la fistula coronaria para cada paciente. AD= aurícula derecha. ACD= arteria coronaria derecha. ACI= arteria coronaria izquierda. RMC= resonancia magnética cardíaca. SC= seno coronario. TAC= Tomografía axial computerizada. VCS= vena cava superior. ... 74 Tabla 2. Resumen del diseño y características de impresión de los modelos. ............... 81 Tabla 3. Rasgos frecuentes asociados al síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo (SHVI). ........................................................................................................................... 86 Tabla 4. Número de pacientes con músculo papilar único y posición del mismo. ......... 87 Tabla 5. Diagnóstico y características demográficas de los pacientes incluidos en el estudio iNAV vs dNAV. ................................................................................................. 91 21 Agradecimientos Quisiera agradecer la ayuda recibida por parte del Dr Israel Valverde de la Universidad de Sevilla y del Dr Tarique Hussain de la Universidad de King’s College London para la publicación de los artículos incluidos en esta tesis. Ambos se han convertido en no sólo mis supervisores, sino mis amigos e incluso parte de mi familia. Nunca olvidaré el apoyo recibido por el Dr Kuberan Pushparajah, Dr John Simpson, Dr Aaron Bell y Sujeev Mathur durante mi aprendizaje en técnicas de imagen en el Evelina Children’s Hospital de Londres. Imprescindible mencionar también la ayuda del equipo de ingenieros de King’s College London, en especial Markus Henningson y Nick Byrne. Me gustaría también agradecer a mi pareja Steven, mi hijo Thomas, mis padres Francisco y Cristina y mi hermano Javi su comprensión y apoyo durante las horas dedicadas a este proyecto y la escritura de la tesis. 22 23 Capítulo 1. Introducción a las cardiopatías congénitas Las cardiopatías congénitas son un grupo de enfermedades caracterizado por la presencia de alteraciones anatómicas en el corazón. Estos defectos estructurales son producidos por anomalías en la formación del mismo durante el periodo embrionario. En la actualidad, los avances diagnósticos y terapeúticos han aumentado la esperanza de vida de la población afecta, creando un conjunto de pacientes con necesidades complejas de carácter multidisplinar. El avance continuo de las técnicas de diagnóstico por imagen es un pilar básico y esencial para seguir mejorando no sólo la esperanza de vida, sino también la calidad de vida, disminuir las complicaciones a corto y largo plazo y la necesidad de reintervenciones. En esta tesis, se analizan las características morfológicas del corazón en pacientes con hipoplasia de cavidades izquierdas en relación a aquellos con ventrículo izquierdo de tamaño normal y borderline para la toma de decisiones clínicas utilizando la resonancia. Dadas las limitaciones técnicas, se planteará la mejora de la adquisición de la secuencia de resonancia que permite el análisis tridimensional de la anatomía. Finalmente, dichas imágenes se transformarán en modelos tridimensionales para la planificación del cateterismo cardíaco y se creará una biblioteca para facilitar el acceso y el aprendizaje del personal sanitario a patologías poco frecuentes por su complejidad anatómica. 1.1 Etiología de las cardiopatías congénitas Las malformaciones cardíacas congénitas son los defectos congénitos humanos más frecuentes, con una prevalencia aproximadamente del 1% de la población mundial, independientemente de la raza (1). A pesar de los avances en el cuidado de los pacientes afectos, las cardiopatías congénitas siguen representando una de las causas más 24 importantes de mortalidad en recién nacidos, asociando una importante tasa de morbilidad y muerte prematura. El corazón es un órgano formado por cuatro cavidades que se origina a partir de un tubo único localizado en la línea media; su desarrollo se inicia a partir de la tercera semana durante la gestación. La configuración definitiva del corazón se lleva a cabo en general por tres procesos: formación del tubo cardiaco, plegamiento del mismo y tabicación del corazón primitivo, el cual comprende la tabicación de la aurícula, del ventrículo y del tronco-cono. La etiología de las cardiopatías congénitas es multifactorial y en gran medida aún desconocida. Los estudios epidemiológicos sugieren que los factores genéticos son la causa conocida predominante de este tipo de patología, aunque la exposición a noxas ambientales también es relevante. Tanto los defectos cromosómicos como las mutaciones de un solo gen pueden causar anomalías cardíacas, con frecuencia pueden también formar parte de una enfermedad multisistémica. Así ocurre en pacientes con trisomía del 21, aproximadamente el 50% de las personas con síndrome de Down tienen defectos del canal auriculoventricular y/o tetralogía de Fallot. En pacientes con síndrome de Turner (45, X), la anomalía más frecuente es la coartación aórtica. Mutaciones específicas en el ADN pueden suponer la aparición de una cardiopatía, como ocurre en la microdeleción 22q11 o síndrome de DiGeorge, que generalmente surge de novo, y representan un 34% de los pacientes con truncus arteriosus y un 16% de los casos de TOF. Estas mutaciones pueden asociar malformaciones extracardíacas, como ocurre en el síndrome de Alagille, el de Holt-Oram o el síndrome de Noonan. Existe mayor concordancia en el desarrollo de cardiopatías congénitas en los gemelos homocigotos con respecto a los gemelos heterocigotos (2, 3) e incluso existe evidencia 25 de que los embarazos gemelares suponen un mayor riesgo de cardiopatías congénitas para ambos fetos (4). El riesgo de recurrencia de cardiopatías en una pareja tras un hijo afecto es mayor que el de la población general. Existen algunas formas de herencia mendeliana en ciertas cardiopatías, como las comunicaciones auriculares, los isomerismos, el prolapso severo de la válvula mitral y la válvula aórtica bicúspide (5-8). A su vez, la incidencia de cardiopatías es más alta en parejas consanguíneas, lo que implica la existencia de genes recesivos en su transmisión (9). Existen además diferencias en las cardiopatías según el sexo. Los defectos auriculares y la persistencia del ductus arterioso son más comunes en la población femenina, mientras que entre los varones son más frecuentes los defectos del tracto de salida como la transposición de grandes vasos, la tetralogía de Fallot, la estenosis valvular aórtica o la coartación de aorta. No obstante, se estima que sólo se establece una causa genética conocida en menos del 20% de los casos de cardiopatías congénitas (10). Curiosamente, una gran proporción de las cardiopatías complejas infantiles ocurren en sujetos sin previa historia familiar y a pesar de que en la mayoría de los casos no se encuentra una causa establecida con claridad, la epidemiología de las cardiopatías congénitas sugiere un origen genético frecuente en los pacientes afectados (11). Este hecho sugiere que en una parte importante de los casos nos encontramos que una mutación genética de novo, tales como anomalías cromosómicas, copias de determinadas variantes genéticas y mutaciones puntuales. La severidad de ciertas patologías repercute en la capacidad de los sujetos afectados para reproducirse, lo que limita la transmisión a la descendencia de genes con gran repercusión en la salud. En cuanto a los factores ambientales que rodean al feto, la diabetes mellitus y la fenilcetonuria han sido reconocidos como factores de riesgo mayores para la aparición de cardiopatías congénitas en el feto. La obesidad, el alcoholismo, la infección 32 Durante la adquisición de imágenes del corazón mediante el uso de la resonancia magnética, se deben tener en cuenta varios aspectos. En primer lugar, el corazón es una estructura en movimiento continuo. Para sincronizar la imagen con el ciclo cardíaco, es esencial una señal de electrocardiograma de alta calidad. Además, el corazón está en continua interacción con la pared torácica y el diafragma; ambas estructuras se mueven durante la respiración. Por lo tanto, se requiere la realización de apnea para reducir al mínimo el artefacto producido por el movimiento respiratorio tanto como sea posible. En algunos pacientes será necesaria la anestesia general para evitar no sólo el artefacto provocado por la respiración sino también por la falta de cooperación en los pacientes pediátricos y la dificultad para mantenerse inmóviles durante largos periodos de tiempo. • Spin echo Esta secuencia se usa en RM cardíaca para generar imágenes en las que la sangre que fluye aparece oscura (de color negro) y los tejidos estacionarios tienden a aparecer en diferentes tonos de gris o blanco, de ahí el nombre común de imágenes en "sangre negra". Figura 1. Plano coronal modificado (secuencia spin-echo) en el que se muestra una estenosis proximal en la arteria pulmonar derecha con buen calibre distal. Nótese el adecuado contraste 33 entre el endotelio y la cavidad sanguínea de la arteria pulmonar derecha que es mucho más difuminado a nivel intracardiaco. Esta secuencia emplea la activación de ECG para compensar el movimiento cardíaco y los pulsos de preparación para suprimir la señal de la sangre, llevando a cabo la adquisición de la imagen en sístole. El movimiento respiratorio se puede abordar pidiendo al paciente que aguante la respiración (preferiblemente en espiración para disminuir el tamaño de la imagen que vamos a obtener, adquiriendo múltiples promedios de señal (“signal averages”), codificando la secuencia de forma lateral de derecha a izquierda o sincronizando con un navegador respiratorio. En los estudios de pacientes neonatos, esta secuencia es de especial importancia ya que normalmente produce un ratio señal/ruido más alto, ofreciendo una mayor resolución espacial incluso con un campo de visión (“field of view”) más pequeño (36). La secuencia spin echo también es menos susceptible a los artefactos causados por implantes metálicos tales como los stent en las ramas pulmonares en pacientes con Tetralogía de Fallot o en el istmo aórtico en pacientes con coartación. Con esta técnica se pueden adquirir imágenes de alta resolución, con un tamaño de vóxel pequeño (1-1.5 mm), lo cual es particularmente útil en pacientes más jóvenes y pacientes con fisiología univentricular (34) (35). Sin embargo, esta secuencia no genera una imagen isotrópica, lo que limita su aplicación para la visualización 3D. Pese a que la resolución espacial es excelente, para obtener una señal adecuada requiere cortes con un grosor elevado de al menos 7-8 mm. Además, para obtener un buen contraste entre sangre y endocardio o endotelio, generalmente se adquiere en sístole. Por tanto, no es una técnica adecuada para valoración de las cavidades cardiacas en diástole. • Secuencias de cine – Ecogradiente 34 En las secuencias de cine o ecogradiente, el flujo de sangre aparece como una imagen brillante. Esta adquisición se sincroniza con el ECG del paciente y se muestra como múltiples imágenes a lo largo del ciclo cardíaco, proporcionando información funcional generalmente como una pila de cortes contiguos a modo de cine. Este grupo de imágenes se puede alinear en un plano de eje corto ventricular paralelo a las válvulas auriculoventriculares y perpendicular al tabique interventricular o en un plano axial transversal a la pared torácica. Los volúmenes y la masa telediastólica y telesistólica de ambos ventrículos se pueden calcular delineando el contorno de los bordes endocárdico y epicárdico (37), permitiendo así el cálculo de la fracción de eyección como un marcador de la función ventricular. Figura 2. Ejemplo de secuencia gradient-echo. Plano eje corto. Existe un excelente contraste entre el endocardio, la cavidad sanguínea y el miocardio que permite identificar los músculos papilares. Las imágenes de cine también pueden proporcionar información funcional para las válvulas, valorando el movimiento de las valvas, lo que permite la identificación de defectos tales como la reducción de la excursión de los velos, el prolapso o la falta de coaptación de las valvas. Para disminuir el artefacto provocado por el movimiento respiratorio el paciente debe contener la respiración o podemos aumentar el número de 35 promedios de señales adquiridos (signal average) (34). Esta técnica carece de ciertas características, de manera similar a la secuencia spin echo. No es una adquisición isotrópica, tiene peor resolución (1.5-1.8 mm) y requiere un grosor de corte también elevado de al menos 6-8 mm. En cuanto a las ventajas que aporta, permite la adquisición en diferentes momentos del ciclo cardiaco, tanto en sístole como en diástole. Sin embargo, al ser tan sensible a los artefactos de flujo, no es adecuada para evaluar segmentos donde exista aceleración de flujo debido a estenosis o shunts de elevada velocidad. • 3D balance Steady State Free Precession (3D bSSFP) El 3D bSSFP ofrece un conjunto de datos en 3D estático que contiene la región de interés seleccionada del paciente. Para evitar artefactos de movimiento en esta secuencia, es necesario tener en cuenta no sólo los músculos respiratorios y el diafragma, sino también la propia contracción y relajación del corazón. Es por tanto una secuencia de pulsos sincronizada con el ECG. La adquisición puede ser de fase simple o dual, dependiendo de si se utiliza la contracción o la relajación isovolumétrica de los ventrículos (o ambas fases) para activar la adquisición. 36 Figura 3. 3D bSSFP, adquisición sagital en una cardiopatía con comunicación interventricular moderada en la que se ha realizado previamente una cirugía de banding pulmonar. La compensación del movimiento respiratorio generalmente se logra mediante el uso de un navegador diafragmático. Estas secuencias pueden combinarse con medios de contraste y producir un conjunto de datos 3D de alta resolución de todo el corazón y la vasculatura intratorácica (37). La reconstrucción de imágenes puede hacerse de forma tridimensional o de manera multiplanar, permitiendo la medida el diámetro de los vasos y las cámaras cardíacas. Debido a que la imagen adquirida es isotrópica (hasta 1.3x1.3x1.3 mm), es la técnica de elección para la reconstrucción 3D de las imágenes. Además puede utilizarse para la planificación de intervenciones guiadas por RM (Figura 4). Figura 4. 3D bSSFP (imagen inferior derecha) utilizado para la planificación y ejecución de cateterismo guiado por resonancia cardíaca (resto de la imagen) en un paciente de 12 años con Hipoplasia de cavidades izquierdas tras operación de Fontan. 37 • Angiografía con contraste en Resonancia Cardíaca Esta secuencia utiliza agentes de contraste intravenosos con gadolinio para reducir el tiempo de relajación T1 de la sangre y mejorar el contraste entre la sangre y el tejido que la rodea (38). Esta adquisición también proporciona un conjunto de cortes contiguos que puede analizarse como un volumen completo en formato multiplanar o puede transformarse en una imagen tridimensional. La compensación respiratoria se consigue mediante la realización de una apnea por parte del paciente o interrumpiendo la ventilación asistida en pacientes bajo anestesia general. La adquisición de esta secuencia no depende del ciclo cardíaco al no estar asociada al ECG del paciente, por lo que el operador desconoce la fase cardíaca en la que se adquiere. Para una calidad óptima de las imágenes de angiografía en resonancia, el momento de la adquisición de la imagen deben adaptarse a la pregunta clínica que pretendemos responder y las estructuras cardíacas que deben evaluarse para ello. Figura 5. Ejemplo de angiografía 3D con adquisición preferencial en circuito pulmonar. La resolución que puede conseguirse con las imágenes adquiridas con el uso de esta secuencia es alta incluso en niños pequeños, pudiendo llegar a una resolución isotrópica 38 de hasta 1.3x1.3x1.3 mm. Sin embargo, una de sus limitaciones es que al no ser una secuencia sincronizada, la imagen obtenida es una imagen ponderada del tamaño de los vasos sanguíneos y corazón entre sístole y diástole. Es por ello que los bordes de las estructuras anatómicas no están bien definidos, lo que limita la precisión para la medida de diámetros. Por lo tanto, la utilidad de la angiografía en resonancia ha sido reconocida en el diagnóstico de enfermedad vascular en niños y, con frecuencia, el cateterismo cardíaco con fines diagnósticos puede evitarse en la actualidad en la mayoría de los casos (37) (39) (40). Indicaciones clínicas de Resonancia Magnética Nuclear en pacientes con Cardiopatías Congénitas La resonancia magnética cardíaca es hoy en día una modalidad diagnóstica indispensable, complementaria a la ecocardiografía en pacientes con cardiopatías congénitas. Muchos adultos se benefician de una resonancia de base para referencia futura y pueden identificarse anomalías previamente no sospechadas, que no han sido detectadas mediante la ecocardiografía realizada de forma rutinaria (41). Algunos centros hospitalarios recomiendan una resonancia cardíaca en todos los pacientes en la adolescencia antes de ser transferidos al servicio de cardiopatías congénitas del adulto (42). Aunque el seguimiento en la edad pediátrica suele realizarse con ecocardiografía, la RMC está indicada en general si ha tenido lugar un cambio en la sintomatología del paciente, siendo adecuado un intervalo de 3 años entre un estudio por resonancia y el siguiente en la mayoría de los casos una vez alcanzada la edad adulta (41). La resonancia también está indicada cuando se necesita información para la valoración de estructuras concretas, como en los siguientes casos (41) (43): 39 • Evaluación de venas sistémicas y pulmonares (drenaje anómalo u obstrucción). • Cuantificación de volúmenes ventriculares y fracción de eyección • Evaluación del tracto de salida del ventrículo derecho, la válvula pulmonar y su conexión con la arteria pulmonar y las ramas pulmonares. • Cuantificación de la regurgitación pulmonar. • Cuantificación de shunts mediante medidas de flujo en aorta ascendente y tronco pulmonar. • Evaluación anatómica de la arteria aorta • Cuantificación de colaterales aorto-pulmonares y malformaciones arteriovenosas • Anomalías coronarias y enfermedad de las arterias coronarias, incluida la evaluación de la viabilidad miocárdica y perfusión. • Detección y cuantificación de fibrosis miocárdica en el ventrículo izquierdo y derecho mediante realce tardío con gadolinio. Existe un amplio grupo de patologías que pueden beneficiarse de la resonancia como herramienta diagnóstica, para la planificación necesaria de forma previa a la realización de un procedimiento quirúrgico o intervencionista, así como durante el seguimiento del paciente (41) (44) (34, 37). A continuación, se resumen las patologías más frecuentes y su valoración por resonancia cardíaca: • Tetralogía de Fallot y estenosis de las ramas pulmonares En pacientes con tetralogía de Fallot, la RMC es de especial importancia en el seguimiento postoperatorio. La mayoría de las técnicas de corrección de TOF implican cierto grado de regurgitación pulmonar, lo cual conlleva la dilatación y disfunción del 40 ventrículo derecho y la aparición de arritmias ventriculares. La función y los volúmenes se evalúan utilizando las imágenes de cine previamente mencionadas. El momento ideal para el reemplazo de la válvula pulmonar se basa no sólo en la sintomatología sino también en la dilatación progresiva del ventrículo derecho, la función sistólica y diastólica miocárdica y el riesgo de morbi-mortalidad durante el procedimiento. La resonancia es la técnica gold standard para la evaluación del ventrículo derecho en estos pacientes y ayuda en la decisión multidisciplinar para valorar si la intervención más adecuada para el reemplazo de la válvula pulmonar en estos pacientes es mediante intervención quirúrgica o vía percutánea a través del cateterismo cardíaco. En estos casos, la regurgitación pulmonar se evalúa mediante la medición del flujo proporcionadas usando secuencia de contraste de fase. El tamaño de la arteria pulmonar y sus ramas se puede evaluar mediante la angiografía o el 3D bSSFP, valorando su anatomía de forma tridimensional o calculando su diámetro usando el formato multiplanar. Figura 6. Paciente con Tetralogía de Fallot (imagen gradient-echo) con reparación transannular en la infancia y dilatación severa del tracto de salida derecho y la arteria pulmonar. • Anomalías del arco aórtico: 41 En esta categoría se pueden incluir diferentes patologías, como la interrupción del arco aórtico, el tronco arterioso, la coartación aórtica, los anillos vasculares y trastornos genéticos del tejido conectivo que afectan a la arteria aorta. La RMC es útil para el diagnóstico, la planificación del procedimiento y para evaluar los resultados tras la intervención quirúrgica o intervencionista durante el seguimiento. Las reconstrucciones en 3D son particularmente útiles para planificar intervenciones del arco aórtico. Figura 7. Reconstrucción 3D de angiografía con contraste en paciente con arco aórtico doble. ! La resonancia magnética de contraste de fase se planifica utilizando la velocidad máxima prevista en el vaso en estudio (normalmente inferida con una ecografía previamente realizada en el paciente). Esta secuencia proporciona información funcional adicional a la descripción anatómica. Las mediciones de flujo son particularmente útiles para evaluar la existencia de colaterales y velocidades máximas en zonas específicas de la anatomía. • Venas pulmonares: 48 con patología coronaria, para el estudio de la perfusión miocárdica, incorporando información en cuanto a la morfología y para cuantificar la perfusión miocárdica (51). 1.4 Tratamiento quirúrgico e intervencionista Durante mucho tiempo, la cirugía ha sido la piedra angular en el tratamiento de los pacientes con cardiopatías congénitas. Con la evolución del cateterismo cardíaco, ciertas técnicas quirúrgicas han sido reemplazadas y se ha extendido el arsenal de posibilidades terapeúticas disponibles para el tratamiento de estos pacientes. Este es el caso de la comunicación interauricular ostium secundum, con la excepción de defectos de gran tamaño o sin bordes apropiados para la colocación del dispositivo. La técnica y los dispositivo han evolucionado en gran medida desde el primer caso descrito por King en humanos en 1976 (52). Hoy en día existen diversos diseños en el mercado que han sido aprobados después de valorar su seguridad, capacidad para el cierre del defecto, facilidad para ser desplegado y recogido si fuera necesario. La erosión de la aorta es una de las mayores complicaciones en la actualidad (53). El cierre quirúrgico del ductus arterioso persistente se ha realizado desde hace más de 60 años, mientras que el cierre percutáneo comenzó en 1967, convirtiéndose en el método de elección en la mayoría de los casos una vez pasado el periodo neonatal (54). Del mismo modo, el cierre de colaterales aortopulmonares, fístulas arteriovenosas, colaterales veno-venosas, y fístulas coronarias se realiza preferentemente de forma percutánea (55). Los defectos del tabique interventricular también pueden cerrarse mediante cateterismo en determinadas ocasiones, pero supone un procedimiento más complejo y no siempre exitoso. Las comunicaciones interventriculares perimembranosas pueden presentar complicaciones con el cierre percutáneo, dada su proximidad al tejido de conducción y la válvula aórtica (56). 49 La valvuloplastia mediante el uso de un catéter con balón se realiza con frecuencia en la actualidad en la válvula aórtica y pulmonar cuando no existe calcificación de las valvas. En los últimos 10 años, han tenido lugar numerosos avances en el reemplazo valvular de forma percutánea de la válvula pulmonar, limitando así el número de operaciones y esternotomías necesarias durante la vida de los pacientes con estenosis del tracto de salida derecha como es el caso de la Tetralogía de Fallot. Con frecuencia, los pacientes con este tipo de enfermedad también precisan de la colocación de stents en las ramas pulmonares en caso de estenosis, en ocasiones incluso en el mismo procedimiento en el que se realiza el reemplazo valvular (57) (58). Las intervenciones quirúrgicas también han evolucionado enormemente en los últimos años. Uno de los primeros procedimientos quirúrgicos descritos fue el cierre quirúrgico del ductus arterioso en 1938, inicialmente llevado a cabo por el cirujano Robert Gross (59). En los años 50, la introducción del bypass cardiopulmonar supuso uno de los mayores avances para los pacientes con cardiopatías congénitas. La hipotermia y la parada circulatoria fueron introducidas en los años 70, mejorando de forma exponencial los resultados de la cirugía, reduciendo la morbilidad y la mortalidad. Aún hoy en día se siguen desarrollando nuevas técnicas quirúrgicas, tales como la creación de un soporte para la raíz aórtica de los pacientes con patologías del tejido conectivo mediante impresión 3D, de forma personalizada para el paciente en sí. Esta nueva operación evita así la necesidad de la inserción de un conducto valvulado, puesto que, aunque elimina el riesgo de disección aórtica, conlleva el reemplazo de la válvula e incluso aunque su funcionamiento sea adecuado, su uso puede asociarse a la aparición de eventos tromboembólicos y existe riesgo de sangrado a largo plazo por el uso de antiagregantes y/o anticoagulantes (60, 61). El uso del procedimiento de PEARS (Personalized External 50 Aortic Root Support) evita el uso de anticoagulantes, y disminuye el riesgo de aparición de aneurismas en estos pacientes (62). La historia natural de los pacientes con cardiopatías ha cambiado de forma dramática en los últimos años. Inicialmente, los pacientes derivados para tratamiento quirúrgico eran aquellos con defectos cardíacos no reparados. En la actualidad, una gran proporción de los pacientes en lista de espera precisan de tratamiento quirúrgico para el manejo de complicaciones posteriores o residuales con respecto a la operación inicial, que previamente no se trataban. Los datos del registro CONCOR demuestran que un 40% de los procedimientos quirúrgicos son reintervenciones (12). El concepto de curación o reparación total no es por tanto real en la mayor parte de los pacientes con cardiopatías congénitas, la mayoría necesitaran seguimiento a lo largo de toda la vida. En algunos pacientes la reparación de la patología cardíaca no es posible y pasaran por varios estadíos de paliación como es en caso de los pacientes con fisiología univentricular. La insuficiencia cardíaca, la hipertensión pulmonar y la aparición de arritmias son complicaciones frecuentes en una gran proporción de los adultos con cardiopatías congénitas (63). Todavía en la actualidad, el pronóstico para los pacientes que precisan una reintervención es peor en comparación con los que se operan por primera vez, especialmente cuando se trata de la tercera o la cuarta cirugía (12). La realización de una esternotomía de forma repetida puede acarrear complicaciones. La dilatación del ventrículo derecho, la posición anterior de la aorta, la calcificación de los conductos de contegra justo detrás del esternón o incluso adheridos al mismo, pueden implicar complicaciones inmediatas al iniciar la operación, como la aparición de hemorragias 51 severas. Por este motivo, la valoración de la anatomía es esencial de forma preoperatoria mediante la TAC o la RM (63). 52 Capítulo 2. Visualización en 3D y Modelos Tridimensionales en Medicina 2.1 Visualización en 3D con técnicas de imagen Existen distintas opciones para la visualización tridimensional de la anatomía cardíaca, entre ellas la ecocardiografía 3D y la reconstrucción de las imágenes adquiridas mediante TAC o RMC. El TAC y la resonancia, permiten la visualización no sólo de la anatomía del corazón, sino que también incluyen los grandes vasos (la arteria pulmonar y su división en la rama pulmonar derecha e izquierda y la arteria aorta, los troncos aórticos y la aorta descendente). Su uso ha demostrado servir en la descripción de la morfología en casos complejos, la planificación de procedimientos quirúrgicos, y el aprendizaje del personal médico en formación, así como la comunicación con los pacientes (12). El problema percibido con la visualización tridimensional usando las técnicas nombradas en el párrafo anterior es su presentación en una pantalla bidimensional. Este hecho ha llevado al desarrollo de tecnologías que permiten la creación de un objeto 3D, tales como la impresión tridimensional y la holografía. Ambas opciones permiten la manipulación por parte del operador de la anatomía del paciente, la observación desde distintos planos y la apreciación de la profundidad y las relaciones entre las distintas estructuras (64) (65, 66). 2.2 Cómo crear un modelo 3D 2.2.1 Adquisición de la imagen La mayoría de los modelos 3D se crean a partir de las imágenes adquiridas con TAC o RMC englobando el corazón en su conjunto. Para ello, son necesarios algunos requisitos imprescindibles. Cada corte debe ser contiguo al anterior, la imagen debe ser adquirida 53 de manera isotrópica, y cada punto de la imagen adquirida debe mantener la misma distancia y posición con otro punto concreto durante todo el estudio. La preferencia entre el uso del TAC o la RMC se basa en la experiencia del centro, la estructura cardíaca principal de interés para el estudio y la edad del paciente, con tendencia a utilizar la resonancia magnética en población pediátrica para evitar la radiación (67). A pesar de su relevancia, los detalles de la secuencia empleada para la adquisición del estudio utilizado para la segmentación no siempre aparecen descritos en los artículos clínicos publicados (68)(69)(70)(71). El 3D bSSFP y la angiografía con contraste son las secuencias más empleadas cuando el paciente se somete a una resonancia cardíaca con el fin de obtener un conjunto tridimensional de datos que incluya el corazón y los grandes vasos (72)(73)(74)(75). El TAC ha sido descrito como una de las modalidades más fáciles para crear un modelo para impresión 3D en una revisión reciente (76). La ecocardiografía 3D también se ha utilizado cuando las válvulas cardíacas son parte de la región de interés para la segmentación. Se han obtenido resultados prometedores usando tanto la combinación de eco 3D con TAC como con ambas técnicas de forma independiente (77)(78)(79). Sin embargo, en pacientes en los que es el modelo se crea con el fin de planificar el cierre de la orejuela auricular izquierda en casos con fibrilación auricular (para reducir el riesgo de embolismo sistémico), el TAC ha mostrado mejores resultados frente a la ecocardiografía 3D para la segmentación y creación del modelo (80). Dado que esta parte de la medicina está aún en pleno desarrollo y mejora, otras modalidades de diagnóstico por imagen están surgiendo como alternativas para la impresión en 3D. Este es el caso de la angiografía rotacional, puesto que permite que los cortes tomográficos sean normalmente reconstruidos con alta resolución espacial, también facilita la segmentación de la anatomía del paciente. Una breve serie de casos 54 publicada recientemente sugiere que esta opción podría extenderse en un mayor número de centros, ayudando a crear modelos 3D en países en los que la TAC o la RMC no se encuentran disponibles con facilidad (81). 2.2.2 Segmentación de la anatomía Una vez adquirida la imagen, es necesario importar los datos a un software para su segmentación. Desafortunadamente, con frecuencia el nombre del software o programa empleado no queda reflejado en las publicaciones científicas recogidas en las bases de datos. Una revisión sistemática reciente sobre la metodología para la segmentación de la imagen demostró que sólo el 34% de las publicaciones proporcionan suficientes detalles para que los métodos puedan ser reproducidos por otro centro. Un 38% mencionaba los métodos que habían utilizado, pero sin explicar de forma precisa cómo se habían aplicado, y el 29% restante de las publicaciones no proporcionaron ninguna descripción en absoluto de la metodología utilizada en el estudio (71). Existen distintos softwares disponibles ya sea a nivel comercial o con acceso online gratuito para llevar a cabo el proceso de segmentación (71, 82-86). Éste puede realizarse mediante el uso de sistemas manuales o semiautomáticos. Al comenzar la segmentación de forma manual, el primer paso implica la delimitación de la región anatómica de interés, separándola de los tejidos circundantes. Durante la segmentación, las técnicas más usadas son el “thresholding” o umbral de brillo, “region growing” o expansión regional y la segmentación manual (71, 82, 87). El thresholding ayuda a separa el corazón del resto de estructuras anatómicas que lo rodean. La expansión regional incluye las cavidades cardíacas y estructuras vasculares previamente incluidos. La edición manual supone el análisis de cada plano obtenido para comprobar la exactitud del modelo. Esta parte del procedimiento requiere del conocimiento preciso de la 55 anatomía, para obtener una réplica exacta al corazón del paciente. Cualquier error en la segmentación quedará reflejado en el modelo. Una vez finalizada la segmentación, el archivo de estereolitografía (.stl) creado se envía a un software de diseño asistido por computadora, donde se refinarán de forma detallada las características anatómicas del corazón del paciente. Este proceso permite la creación de un modelo con superficies lisas, así como recortar el extremo distal de los vasos, se puede eliminar el contenido interior del modelo dejando sólo la pared de las estructuras vasculares y parte del miocardio e incluso realizar varios cortes para mostrar la anatomía interna al resto del equipo médico exponiendo así las características morfológicas del paciente en cuestión con mayor facilidad. En la figura 11 se muestra un ejemplo de segmentación realizada con un software de acceso gratuito online. Figura 11. Pasos para proceso de segmentación utilizando un software de acceso gratuito online. A) Selección de la región de interés. B) Thresholding o umbral de brillo. C) Edición manual de la anatomía. D) Representación 3D de la segmentación. 56 2.2.3 Tecnologías y materiales disponibles para la impresión 3D Una de las primeras técnicas empleadas para la impresión en 3D en medicina fue el rapid prototyping o prototipado rápido. Ésta a su vez puede dividirse en sustractiva o aditiva dependiendo del método de impresión utilizado. Dentro de las técnicas sustractivas, el fresado es el único método empleado en medicina. Las ténicas aditivas más empleadas en las ciencias médicas son la impresión polyjet, el modelado de fusión por deposición, la estereolitografía y la impresión por sinterizado selectivo por láser (87) (86) (88). En el modelado de deposición fundida, un filamento termoplástico es forzado a través de una boquilla de extrusión calentada. El filamento se derrite mientras se mueve en dirección vertical y horizontal. La capa del material se endurece inmediatamente después de la extrusión; el proceso es repetido en cada capa de material hasta que el modelo está terminado. El modelo queda incluido en un soporte de material que luego se disuelve dejando únicamente el modelo anatómico inicialmente segmentado y enviado a la impresora (72). La impresión por polyjet funciona de manera similar a una impresora de inyección de tinta. Durante el proceso, se inyectan capas de fotopolímeros líquidos, para crear el modelo siguiendo la forma previamente definida, usando archivos STL en software asistidos por computadora. Cada capa se endurece rápidamente bajo luz ultravioleta. Se incorporan múltiples capas hasta que el modelo esté completo. La estereolitografía construye los modelos a través de la polimerización de una resina fotopolimérica. Un haz de luz ultravioleta controlado digitalmente endurece la superficie de la resina capa por capa para imprimir el modelo (72). 57 La sinterización selectiva por láser utiliza un láser de alta potencia para fusionar metal o polvo cerámico. Ofrece modelos 3D de alta precisión, utilizados para prototipos funcionales o implantes médicos, pero el costo también es generalmente superior en comparación con otras técnicas de fabricación aditiva. Desde el comienzo del uso de modelos tridimensionales en medicina, se han utilizado diversos materiales con diferentes propiedades para imprimir estructuras cardiovasculares. Inicialmente, se utilizaban preferentemente materiales duros para mostrar la anatomía cardíaca y los grandes vasos (68) (89). Sin embargo, los modelos con consistencia similar a la goma o el caucho impresos con el interior vacío para apreciar las estructuras cardíacas se usan con mayor frecuencia para la planificación rutinaria de las intervenciones, ya que proporcionan una representación más realista de la anatomía del paciente, hecho fundamental para planificar cualquier procedimiento quirúrgico o intervencionista (90). Otras características particulares de los nuevos materiales son la posibilidad de obtener distintos grados de opacidad, transparencia y suavidad o esponjosidad (Figura 12). 64 Figura 14. (a) Inserción estrecha de los vientres del soporte muscular supero-lateral(*) en un paciente con ventrículo izquierdo (VI) de tamaño normal. (b) Inserción ancha de los vientres del soporte muscular supero-lateral ( ★ ) en un paciente con ventrículo izquierdo borderline. 3) En pacientes con inserción discreta de los músculos papilares, se midió el ángulo entre el soporte ínfero-medial y el supero-lateral. Para realizar la medición, se tomó como referencia el punto central de ambos grupos musculares, y se dibujó una línea entre el punto de referencia tomado y el centro del ventrículo izquierdo (Figura 15). 65 Figura 15. Para realizar la medición, se tomó como referencia el punto central de ambos grupos musculares, y se dibujó una línea entre el punto de referencia tomado y el centro del ventrículo izquierdo. 4) Tamaño ventricular según el valor del volumen indexado por superficie corporal – se dividió a los pacientes en tres subgrupos (95, 96): a. Ventrículo izquierdo de tamaño normal b. Ventrículo izquierdo de tamaño bordeline c. Ventrículo izquierdo hipoplásico: volumen diastólico ⩽13 ml/m2 ó ⩽20 ml/m2 + características que imposibilitan la reparación quirúrgica ventricular (atresia mitral, hipoplasia mitral severa, atresia aórtica con septo interventricular íntegro) Algunos de los pacientes con ventrículo izquierdo de tamaño bordeline tuvieron como primer paso quirúrgico un procedimiento híbrido con banding de ambas ramas pulmonares y colocación de un stent a nivel del ductus arterioso. 66 El análisis estadístico se realizó con SPSS software (versión 19, 2010; SPSS, Chicago, Illinois, Estados Unidos de América). El análisis de la de varianza (ANOVA) fue utilizado para comparar el ratio de la longitud de los músculos papilares, la edad y ángulo entre los músculos papilares. Se aplicó la corrección de Bonferroni para pruebas post hoc. El número de músculos papilares y las características de su inserción se analizaron utilizando la prueba exacta de Fisher. La diferencia en la inserción de los músculos papilares entre grupos se analizó mediante una prueba de Kruskal-Wallis. 67 3.2.2 Mejora de la calidad de la imagen 3D adquirida en RMC en pacientes con cardiopatías congénitas La secuencia 3D steady-state free precession se utiliza con frecuencia en pacientes pediátricos con cardiopatías congénitas para evaluar la morfología cardíaca y valorar la presencia de patología estructural (93, 97). Sin embargo, para su adquisición es necesario mitigar el artefacto creado por el movimiento de la caja torácica durante la respiración, haciendo el tiempo de escaneado bastante extenso y en ocasiones difícil de tolerar por los pacientes en edad pediátrica (98). Para evitar el artefacto creado por la respiración natural del paciente, generalmente se utiliza un navegador respiratorio unidimensional, que se coloca en el lado derecho del diafragma. El navegador diafragmático (dNAV: ¨diaphragmatic navigation¨) se utiliza para programar la adquisición de la secuencia sólo cuando el diafragma se encuentra en una determinada posición durante el ciclo respiratorio del paciente (99). Recientemente, se han descrito técnicas de compensación del movimiento respiratorio avanzadas para mejorar la calidad y/o reducir el tiempo de escaneado durante la adquisición del 3D bSSFP (100-102). Estas técnicas normalmente rastrean el movimiento directamente del corazón durante la respiración, en vez de el realizado por el diafragma. La medida directa del movimiento del corazón se ha conseguido a través del uso del selfnavigation, en el que la información del navegador se extrae de la secuencia, o a través de la navegación basada en imagen (iNAV: image-based navigation), en la que un navegador 2D o 3D explora el movimiento del corazón durante la adquisición de la secuencia (103, 104) . En un estudio reciente llevado a cabo en pacientes adultos, la navegación basada en el rastreo del corazón o iNAV se consideró de mejor calidad que la conseguida con dNAV 68 (102). Sin embargo, la adquisición de la imagen se basaba en la utilización de una señal respiratoria externa al corazón para mitigar el artefacto creado por la respiración del paciente. En otro estudio, se ha implementado la técnica mediante el uso del Constant Respiratory Using Single End-expiratory Thresholding (CRUISE), que permite una eficacia de adquisición exacta sin necesidad de dicha señalización externa para reducir el artefacto respiratorio (103, 104). En este estudio, se incluyeron pacientes de forma prospectiva entre Marzo y Octubre de 2016, tras aprobación por el Comité de Ética Nacional en Reino Unido (IRB: 10/H0802/65). Todos los participantes aportaron consentimiento informado por escrito. Se incluyeron pacientes pediátricos con cardiopatía congénita o estructural a los que se les había solicitado una resonancia cardíaca por indicación clínica. Se excluyeron aquellos pacientes con inestabilidad clínica u hospitalizados en cuidados intensivos para evitar un incremento en el tiempo de anestesia general. Protocolo de Resonancia Cardíaca: Todos los estudios de resonancia se realizaron en un escáner de 1.5T (Achieva, Philips Healthcare, Best, The Netherlands), con un coil de 5 canales. El número y tipo de secuencias ejecutados en cada paciente fueron adaptados en cada caso en función de la indicación clínica para la realización de resonancia. En general, se incluyeron secuencias de cine, adquisición de flujos, secuencias sangre negra, angiografía y 3D bSSFP. En los casos en los que se realizó angiografía, se utilizó la forma comercial de contraste Dotarem® (Gadoterate meglumine; concentración: 0.5 mmol/ml de Gadolinio; dosis: 0.2 mmol/kg) o Gadovist® (gadobutrol, concentración: 1.0 mmol/ml; dosis: 0.1 mmol/kg). En estos casos, el 3D bSSFP se adquirió justo después de la angiografía utilizando iNAV 69 y dNAV en orden aleatorio. Se utilizó anestesia general en función de la necesidad clínica en cada paciente. Los parámetros de adquisición del 3D bSSFP fueron los siguientes: field-of-view = 250- 300×250-300×60-100 mm3, tamaño del voxel = 1.3×1.3×1.3 mm3, tiempo de repetición/tiempo de eco = 3.9/1.95 ms, ángulo flip = 70°, factor de aceleración de imagen paralela = 2. Se utilizó electrocardiografía cardíaca (ECG) para minimizar el artefacto de movimiento creado por la contracción del músculo cardíaco. Para cada paciente se calculó el tiempo máximo de contracción y relajación isovolumétrica del corazón, utilizando el tiempo isovolumétrico más largo para la adquisición de la secuencia. Para mejorar el contraste de la secuencia se utilizaron pulsos T2 prep (tiempo de eco=35 ms) y supresión grasa. Para cada paciente, se anotó el tiempo de adquisición para iNAV y dNAV. Para la adquisición de dNAV se utilizó un factor de rastreo de 0.6. El tamaño del navegador se adaptó al peso del paciente siguiendo nuestro protocolo institucional (3 mm si peso menor de 20 kg, 5 mm si peso entre 20 y 40 kg y 7 mm si mayor de 40 kg). Adquisición usando iNAV: La adquisición mediante iNAV se realizó mediante el uso de gradientes de codificación de fase, con 10 startup ecos en la secuencia bSSFP (103). Se programó la región de interés recogiendo los márgenes del corazón en dirección lateral e inferosuperior. Se ajustó la geometría del shim box según la anatomía de cada paciente. Definimos la referencia para iNAV usando el primer navegador del registro. La corrección traslacional se aplicó al espacio K modulando su fase. Implementamos la compensación respiratoria utilizando el sistema CRUISE (105). De forma resumida, este método utiliza el doble de datos necesarios para llenar el espacio K de la resonancia, con una eficiencia exacta del 50%. 70 Para reconstruir la imagen, sólo se utilizó la mitad adquirida al final de la fase espiratoria. Tanto la compensación con CRUISE como la corrección con iNAV se llevaron a cabo en tiempo real durante la adquisición, sin necesidad de post-procesado de la imagen. Análisis de las imágenes: En todos los casos, las imágenes adquiridas se reformatearon para visualizar la arteria coronaria derecha (ACD), arteria coronaria izquierda (ACI), descendente anterior (ADA) y circunfleja (ACx). Las imágenes se analizaron de forma cuantitativa y cualitativa valorando en cada una las siguientes características: 1) calidad de la imagen 2) nitidez 3) identificación del origen de las arterias coronarias 4) longitud visible de las arterias coronarias (análisis cuantitativo y cualitativo) El análisis cualitativo de las imágenes se realizó usando un score para imágenes de resonancia previamente descrito (106): 1 – visualización pobre de la anatomía cardíaca 2 – anatomía visible pero marcadamente borrosa 3 – visible pero moderadamente borrosa 4 – levemente borrosa 5 – bordes nítidos y bien delimitados Dos observadores, con 3 y 10 años de experiencia en análisis de imágenes de resonancia, realizaron el análisis cualitativo en las imágenes obtenidas con iNAV y dNAV en todos los pacientes. Se calculó la nitidez de los vasos en los primeros 4 centímetros en todas las 71 arterias coronarias en forma de porcentaje (0% = sin borde definido, 100%= con borde nítido) utilizando un software para su análisis (107). Ambos observadores realizaron el análisis de forma ciega con respecto a la secuencia (dNav vs iNav). Se comparó además la nitidez de los vasos entre pacientes que habían sido escaneados bajo anestesia general y pacientes despiertos. Se analizó también el subgrupo de pacientes que recibió contraste intravenoso frente al grupo en el que no se utilizó. Para cada paciente, se describió la visibilidad tanto del origen como del curso proximal de las arterias coronarias estudiando la imagen en múltiples planos. Consideramos satisfactoria la visualización proximal cuando se describió el origen de ambas arterias coronarias. La visualización distal se comprobó para cada arteria coronaria tal y como se indica en la figura 16: para la ACD y la ACx, la visualización se consideró satisfactoria cuando el curso de la arteria se observó hasta el nivel de apertura de las válvulas aurículoventriculares; para la ADA, seguimos el curso hasta el mismo punto de visualización de la de arteria circumfleja. La longitud visible de cada arteria también se analizó de forma cuantitativa (98). Figura 16. Análisis del origen y curso medio de la arteria coronaria derecha (imagen superior) e izquierda (imagen inferior). A) Origen de la coronaria derecha (flecha) y curso proximal. B) Visualización del curso 72 medio de la ACD en el mismo paciente. C) Origen (flecha) y curso proximal de la ACI. D) Curso medio de la ADA y la ACx (flechas) en el mismo paciente. Análisis estadístico: El análisis estadístico se realizó a través de MATLAB (The Mathworks Inc., Natick, USA) statistics tool box y SPSS (v 20.0). Para valorar la significación estadística en las variables continuas como la nitidez y el tiempo de escaneado, se realizó el test de la T de student con dos colas. Las variables continuas se presentan usando la media y la desviación estándar. La visualización proximal y distal de las arterias coronarias se hizo a través de la prueba de proporciones utilizando la suma de las visualizaciones llevadas a cabo por los dos observadores previamente mencionados. Para la variable categórica (score visual), realizamos el test de Wilcoxon para valorar el nivel de significación estadística. Las variables categóricas se han representado en forma de mediana, percentil 25 y 75. Se consideró significativo un valor p menor de 0.05. 73 3.2.3 De la imagen tridimensional a los modelos 3D: Creación de modelos para el cierre de fístulas coronarias por cateterismo cardíaco Las fístulas coronarias son comunicaciones de una arteria coronaria con alguna de las cavidades cardíacas o con alguno de los vasos situados alrededor del corazón. Constituyen la anomalía coronaria congénita más frecuente. Suelen tener un calibre pequeño y carecen de significación clínica, pero en algunos pacientes pueden llegar a producir un cortocircuito de izquierda a derecha del corazón con repercusión hemodinámica y dilatación de cavidades. En los adultos suele ser un hallazgo casual durante una coronariografía. En la actualidad se indica su cierre percutáneo una vez diagnosticadas, reservando el cierre quirúrgico para las fístulas múltiples o de gran tamaño (108). Sin embargo, las fístulas coronarias representan uno de los defectos más difíciles de definir con precisión a nivel anatómico. En este estudio, investigamos el beneficio adicional conferido por la representación de un volumen tridimensional de las imágenes de TAC y la impresión 3D para el diagnóstico y la planificación intervencionista para la corrección de esta patología (67). Con el fin de evaluar la utilidad de la nueva secuencia iNAV desarrollada en esta tesis, también se incluyó un paciente con un modelo 3D impreso a partir de imágenes de RM iNAV. Pacientes incluidos e imágenes obtenidas: Tres adultos con fistulas coronarias complejas fueron remitidos al St Thomas’ Hospital para obtener una segunda opinión desde otros hospitales a nivel nacional e internacional. Un cuarto caso, un niño de 2 años de edad, enviado a la consulta de cardiología infantil por un soplo, fue diagnosticado de forma incidental al realizar una ecografía encontrándose el paciente asintomático. 80 Figura 21. Reconstrucción obtenida con software de diseño asistido por ordenador y modelo 3D para el paciente 1 (A & B), 2 (C & D), 3 (E & F), 4 (G & H) (67). Para el caso pediátrico, se fabricó un segundo modelo en poliuretano termoplástico mediante modelado por deposición fundida (impresora BQ Witbox, espesor de pared = 0,8 mm). Este segundo modelo se imprimió debido a una de las limitaciones del sistema polyjet que necesita la impresión de material de soporte en el interior del modelo hueco para garantizar una reproducción exacta de las estructuras cardíacas. El material de soporte se elimina después de la impresión. A pesar de agregar una pared de espesor uniforme (2 mm) a la geometría STL, el material Tango Plus puede resultar frágil al presionar para eliminar el soporte. El curso de la fístula en el caso pediátrico se encontraba ubicado entre la aurícula izquierda y la raíz aórtica. El hecho de estar entre dos estructuras cardíacas junto a la esponjosidad del material Tango Plus, predispone a la rotura del modelo al manipularlo para realizar el cateterismo en casos como este (figura 22). 81 Figura 22. Comparación entre dos modelos de distinto material creados para el paciente número cuatro. A&C) Poliuretano. B&D) Tango plus (vista anterior y posterior del modelo respectivamente). Los detalles del diseño y características de impresión de los modelos se resumen en la tabla 2. Modelo Material Tecnología de impresión Espesor de la pared (mm) 1 Tango Plus Polyjet 2 2 Tango Plus Polyjet 2 3 Tango Plus Polyjet 2 4A Tango Plus Polyjet 2 4B Poliuretano termoplástico Modelado por deposición fundida 0.8 Tabla 2. Resumen del diseño y características de impresión de los modelos. 82 Revisión del diagnóstico Las tres formas de análisis de la imagen (datos originales de TAC o RMC, reconstrucción tridimensional y modelo 3D) fueron revisados de forma incremental para analizar su contribución a la comprensión de la anatomía en tres pasos: 1. Paso 1: dos cardiólogos con más de 5 años de experiencia en TAC y RMC en pacientes con cardiopatías congénitas revisaron las imágenes de forma independiente. Las imágenes originales fueron analizadas y cada experto elaboraró un informe de diagnóstico, indicando el origen, curso y drenaje de la fístula. 2. Paso 2: Se reconstruyó una imagen en 3D y se mostró a los mismos especialistas del paso 1. Se revisó el diagnóstico proporcionado en el paso anterior. 3. Paso 3: Los modelos 3D se presentaron a los especialistas y en la reunión multidisciplinar en la que se revisan los casos clínicos para obtener la opinión de los cardiólogos intervencionistas. En los casos en los que se procedió al cierre por cateterismo cardíaco, el modelo se llevó al quirófano donde se realiza el procedimiento. Se analizó el valor de cada uno de los pasos anteriores para llegar al diagnóstico de los pacientes incluidos. 83 3.2.4 Creación de modelos para la educación del personal médico Los modelos 3D pueden servir para mejorar la comprensión de las relaciones espaciales existentes entre las diferentes estructuras cardiovasculares en cardiopatías complejas. Se han utilizado para el aprendizaje en el ámbito de la medicina en distintas disciplinas. Biglino y sus colaboradores utilizaron los modelos 3D para la enseñanza en un curso para personal de enfermería, en el que se presentaban un amplio espectro de cardiopatías congénitas (109). En su estudio, cien enfermeras tuvieron la oportunidad de manipular los modelos 3D de un corazón normal, un corazón tras la realización de un switch arterial en un paciente con trasposición de grandes vasos, un paciente con coartación de aorta, Tetralogía de Fallot, atresia pulmonar con septo íntegro, y los tres estadíos de paliación para el síndrome de hipoplasia de cavidades izquierdas (Norwood, Glenn y Fontan). Este estudio concluyó que los modelos 3D ayudaban a distinguir la anatomía; sin embargo, en el cuestionario entregado las enfermeras mencionaron que el uso de colores y etiquetas para señalar determinadas partes de la anatomía ayudaría a mejorar su entendimiento para el aprendizaje. Otros estudios han orientado la sesión de una forma distinta, con un tutor o supervisor con experiencia en modelos 3D explicando la clase, como es el caso de un estudio reciente en el que se planteaba el aprendizaje con modelos sobre la Tetralogía de Fallot (110). Los modelos también han servido en la enseñanza de médicos residentes de cirugía cardíaca. En el estudio llevado a cabo por Yoo y sus colaboradores (111), 81 cirujanos o residentes de cirugía cardíaca, realizaron la simulación de cirugías cardíacas durante varias sesiones del curso. De la misma manera, este tipo de aprendizaje por simulación se ha utilizado para procedimientos intervencionistas (112) (113). Este tipo de seminarios con modelos se han vuelto populares entre los residentes de pediatría, por ejemplo, para 84 la descripción de los distintos tipos de comunicaciones interventriculares (114). Otro estudió demostró los beneficios de su uso para la comprensión de los anillos vasculares por parte de médicos residentes y fellows (115). A pesar de que los resultados sobre la mejora en el conocimiento cuando se añaden modelos 3D en la docencia frente al uso exclusivo de imágenes diagnósticas son controvertidos (109-111), en general los participantes en dichos seminarios expresan una actitud positiva y entusiasta con respecto a su empleo (110). La obtención de la beca de la AEPC (Association for European Paediatric and Congenital Cardiology) por parte del equipo formado por miembros de la unidad de Cardiología Infantil del Hospital Virgen del Rocío, Evelina London Children’s Hospital y el Hospital de Leyden, nos permitió la planificación de un proyecto europeo en común. Este proyecto consistió en el diseño de una biblioteca virtual con acceso a imágenes convencionales para pacientes con cardiopatías complejas para los miembros de la AEPC. Junto a las imágenes convencionales de TAC o RM, se facilitó el documento STL que permite imprimir el modelo para una determinada patología. Para cada caso elegido, la prueba de imagen (TAC o resonancia cardíaca) realizada fue exportada para su segmentación utilizando el software Mimics v18.0 o ITK-snap. Una vez elaborado el 3D-Mesh, éste fue enviado a 3-matic para proceder con las técnicas de diseño computacional que permitieron añadir un determinado grosor a la pared del modelo, eliminar el material interior y hacer cortes en el modelo para demostrar mejor la anatomía interior. En la página web facilitamos el documento STL junto a la los pdf creados a partir del software Mimics® que permiten imprimir los modelos de las patologías seleccionadas. 85 Capítulo 4. Resultados A continuación, se detallan los resultados obtenidos en cada subapartado de los estudios incluidos en la tesis, comenzando por el análisis de los músculos papilares en pacientes con ventrículo izquierdo boderline o hipoplásico a nivel tridimensional, la mejora de la calidad de la imagen obtenida para la representación en tres dimensiones, continuando con la creación de modelos 3D para la planificación de intervenciones en cardiopatías complejas como las fístulas coronarias y la creación de una biblioteca para el aprendizaje de médicos residentes y personal sanitario a nivel europeo. 4.1 Análisis morfológico tridimensional de los músculos papilares en pacientes con ventrículo izquierdo borderline Pacientes incluidos en el estudio: Se incluyeron un total de 30 pacientes escaneados con RMC con ventrículo izquierdo de tamaño normal, 22 con ventrículo izquierdo borderline y 13 con VI hipoplásico. La edad media de los pacientes fue de 5,36 años (rango de 1 mes a 20 años), 26 fueron niñas y 39 varones. Diagnóstico: Entre los pacientes con ventrículos izquierdos de tamaño normal, en cinco de ellos el diagnóstico principal fue patología valvular leve o estenosis leve de la arteria pulmonar, 18 tenían una cardiopatía congénita reparada sin lesiones del lado izquierdo con tamaño biventricular normal, cinco fueron remitidos para screening familiar y la RMC fue informada como normal. 86 Los pacientes con ventrículo izquierdo borderline formaron un grupo heterogéneo constituido por casos con obstrucción del lado cardíaco izquierdo a diferentes niveles. Entre los pacientes con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, tres de ellos tenían atresia aórtica, uno de ellos con estenosis mitral asociada; cinco pacientes presentaron una comunicación interventricular como característica asociada. Las características diagnósticas del grupo de pacientes con ventrículo izquierdo hipoplásico han sido resumidas en la Tabla 3. Diagnóstico Número de pacientes Otras asociaciones Hipoplasia del arco aórtico 5 2 VDDS (1 de ellos con atresia mitral + isomerismo auricular izquierdo + seno coronario sin techo) Atresia aórtica 3 1 CIV CIV 2 1 Válvula Aórtica Bicúspide + hipoplasia del arco aórtico SHVI 3 1 Válvula Aórtica Bicúspide + hipoplasia del arco aórtico Tabla 3. Rasgos frecuentes asociados al síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo (SHVI). CIV= comunicación interventricular, SHVI= síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo, VDDS= ventrículo derecho de doble salida. Músculos papilares principales: número y tendencia a dividirse Encontramos una diferencia significativa en el número de grupos musculares principales entre los tres subgrupos (Figura 23) (prueba exacta de Fisher, p <0,001). Todos los pacientes incluidos en el grupo de tamaño normal presentaron dos grupos musculares principales independientes; sin embargo, cuatro (18%) con VI borderline y seis (46%) con ventrículo izquierdo hipoplásico presentaron un único músculo papilar (Tabla 4). 87 Curiosamente, el soporte superolateral fue el músculo ausente en el 90% de pacientes con un solo músculo papilar. La división de los músculos papilares en varios vientres fue también un hallazgo frecuente, encontrándose una tendencia a la división en 2-4 vientres en cada músculo principal. El número de vientres observado en cada soporte ha sido resumido en la Tabla 4. En pacientes con ventrículo izquierdo de tamaño normal, se describieron entre 1 - 3 vientres en el soporte inferomedial, siendo 2 la moda en este grupo. En pacientes con VI borderline, el número de vientres varió entre 1 – 4 (moda= 1), y en el SHCI el número de vientres observado en el soporte inferomedial fue de 1 – 2 (moda 1). Hallamos una diferencia significativa en cuanto al número de vientres en los distintos grupos usando el test de Kruskal–Wallis, p=0.023). Con respecto al soporte superolateral, este grupo muscular estuvo normalmente compuesto por 1-3 vientres en pacientes con VI de tamaño normal y borderline (moda= 1). En casos de VI hipoplásico, este soporte presentó en todos los casos un único vientre. No hubo diferencia significativa entre grupos (test de Kruskal–Wallis, p=0.211). Por otro lado, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el número de vientres existentes en el músculo papilar inferomedial (moda= 2) en relación al superolateral (moda= 1; p=0.013 – test de Wilcoxon). Nº pacientes con músculo papilar único Grupo Posición superolateral Posición inferomedial % pacientes (en cada grupo) Normal 0 0 0 Borderline 0 4 18 SHVI 1 5 46 Tabla 4. Número de pacientes con músculo papilar único y posición del mismo. 88 Figura 23. Distribución de los músculos papilares en función del tamaño ventricular. (a) Patrón más frecuente de organización de los músculos papilares en ventrículo izquierdo (VI) de tamaño normal: ** soporte inferomedial con dos vientres; ★ soporte superolateral con sólo un vientre. (b) Ventrículo izquierdo de tamaño normal con varios vientres en ambos soportes musculares ( ★★ soporte superolateral con dos vientres, *** soporte inferomedial con tres vientres). (c) Músculo papilar único en posición inferomedial en paciente con VI borderline (*). (d) Músculos papilares formados por un único vientre en paciente con hipoplasia de cavidades izquierdas en posición inferomedial (*) y superolateral ( ★ ). Inserción de los pedículos musculares La inserción pedicular fue descrita como de base ancha o base estrecha para los dos músculos papilares. Todos los pacientes (30) con ventrículo izquierdo de tamaño normal presentaron una base de inserción estrecha con pedículos musculares fusionados. En VI borderline e hipoplásicos el soporte muscular inferomedial mostró una inserción de base ancha en un 17 y un 8% de los casos respectivamente. Se encontró diferencia significativa al comparar la inserción en el soporte inferomedial entre los tres grupos (test de Fisher, p=0.023). 89 El músculo superolateral presentó una base ancha en un 10% de los casos en los pacientes con VI borderline. Sin embargo, en todos los casos de VI de tamaño normal o hipoplásico, la inserción de este soporte fue estrecha. No hubo diferencia significativa utilizando el test de Fisher para comparar las características de la base de este soporte muscular entre los tres grupos (p=0.211). Ratio longitud de los músculos papilares/longitud del VI El ratio medio correspondiente al soporte muscular superolateral varió de forma significativa entre los distintos grupos de pacientes (borderline: 0.39±0.07; hipoplásico: 0.36±0.1; normal: 0.46± 0.08; análisis de la varianza, p=0.009). La prueba de Bonferroni mostró diferencia significativa al comparar el grupo constituido por pacientes con VI hipoplásico versus VI normal (p=0.035) y borderline versus normal (p=0.044). Sin embargo, al comparar el ratio medio correspondiente al soporte inferomedial, no se encontró diferencia significativa entre grupos (radio medio 0.42 ± 0.09 en pacientes con VI normal, 0.38 ± 0.07 en borderline, y 0.39 ± 0.22 en VI hipoplásico; análisis de la varianza, p=0.39). Ángulo entre músculos papilares El ángulo entre ambos soportes musculares fue similar entre los distintos grupos de pacientes (ángulo medio 113°±17° en VI normal, 111°±51° en borderline y 114°±57° en VI hipoplásico; análisis de la varianza, p=0.99). A pesar de no haber significación estadística, resulta llamativa la diferencia en la varianza entre los distintos grupos, siendo mucho más elevada en pacientes con VI hipoplásico y borderline en relación a los pacientes con VI normal. 96 4.3 Creación de modelos en pacientes con fístulas coronarias Contribución de los modelos a la comprensión del origen y punto de drenaje de las fístulas coronarias En los cuatro casos, los expertos en imagen definieron correctamente el origen de la fístula coronaria utilizando las imágenes del TAC. En 3 de los 4 casos incluidos en el estudio, el drenaje de la fístula también fue correctamente descrito. Sin embargo, en el tercer caso, uno de los expertos no describió el drenaje en su totalidad hasta visualizar el modelo 3D. En el primer caso (mujer de 41 años), ambos cardiólogos identificaron correctamente la fístula de la arteria coronaria derecha drenando en el ventrículo izquierdo utilizando para ello solamente las imágenes del TAC. De manera similar, para el caso 2, un hombre de 59 años, ambos expertos en imagen describieron correctamente la afectación de ambas arterias coronarias en la fístula. La arteria coronaria izquierda se encontraba dilata de forma severa a lo largo de todo su curso; la coronaria izquierda presentaba dilatación entre leve y moderada. El caso 3 fue el más complejo de los pacientes incluidos. La arteria coronaria izquierda tenía varios puntos de fistulización, con dos sacos aneurismáticos contiguos, cada uno de los cuales daba lugar a un nuevo trayecto con drenajes diferentes. A pesar de esta complejidad, ambos expertos informaron el origen sin errores. También observaron correctamente que esta estructura drenaba inicialmente en un gran aneurisma. En este punto de la interpretación de la imagen, los dos cardiólogos divergieron en su opinión. Uno dio una descripción completa, incluida la conexión a un segundo aneurisma más 97 pequeño, que a su vez mostró dos drenajes más, uno hacia la orejuela izquierda y otro al seno coronario. El otro observador describió que la fístula drenaba solo al seno coronario y no mencionó el segundo aneurisma. El segundo experto corrigió este error al analizar la segmentación preparada para la impresión 3D. El caso 4, un paciente de 2 años remitido para la valoración de un soplo hallado de forma incidental mostró una anatomía fistulosa más sencilla. Un ecocardiograma transtorácico (ETT) mostró la fístula coronaria que se originaba en la coronaria izquierda y drenaba en la unión VCS-AD (vena cava superior a aurícula derecha) con un trayecto corto que rodeaba la raíz aórtica. Se solicitaron RMC (Philips Achieva 1.5 T, Holanda) y ecocardiograma transesofágico (ETE) para la evaluación anatómica de la fístula. Después de la angiografía con contraste (DotaremⓇ), se realizó la secuencia 3D bSSFP, siguiendo el protocolo institucional. La secuencia 3D SSFP se adquirió en sístole y diástole, con navegación respiratoria y ECG, utilizando los siguientes parámetros: orientación sagital; tiempo de repetición / tiempo de eco (ms): 3,4 / 1,7; ángulo flip, 90°; cortes contiguos; número cortes: 120; resolución isotrópica adquirida, 1,3 mm3; ventana de adquisición: 75 ms. En este paciente, la morfología de la fístula quedó bien definida por las imágenes iniciales. Ambos cardiólogos identificaron el origen de la fístula desde la arteria coronaria principal izquierda y su drenaje hacia la unión VCS-AD. Ni la presentación renderizada en volumen ni el modelo impreso en 3D agregaron más información sobre el origen fistuloso o su punto de drenaje. 98 Figura 28. Imágenes de TAC y RMC de los pacientes incluidos. A) & B) Paciente 1. A) Origen de la arteria coronaria derecha (*). B) Imagen tridimensional de la fistula. C) & D) Paciente 2. Origen y curso de la arteria coronaria izquierda (*) y derecha (flecha) en corte axial (C) y coronal (D). E) & F) Paciente 3. E) Saco aneurismático de gran tamaño (*) y recorrido de la fístula, corte axial (nótese la calcificación). F) Imagen en 3D de la fistula mostrando el gran saco aneurismático principal (*), un segundo aneurisma (flecha blanca) y su drenaje hacia la aurícula izquierda (flecha negra). G) & H) Paciente 4. G) Ecografía transtorácica mostrando el curso de la fistula coronaria alrededor de la raíz aórtica (*). H) Origen de la fistula (flecha negra), curso (flecha blanca) y drenaje (*) en un corte axial de la secuencia 3D bSSFP. Contribución incremental a la comprensión del curso fistuloso intermedio Utilizando sólo el TAC, los dos expertos en imagen sólo pudieron comprender el curso de la fístula de la arteria coronaria en la mitad (2/4) de los casos. Utilizando la reconstrucción en 3D, uno de los cardiólogos consiguió interpretar el curso en los casos restantes. Ambos expertos en imagen coincidieron en que proporcionar una descripción verbal concisa para comunicar el curso fistuloso, independientemente de las herramientas de diagnóstico utilizadas, resulta difícil en casos complejos. Contribución a la toma de decisiones, planificación intervencionista y resultado clínico 99 Después de la revisión de las imágenes de eco y TAC (Figura 28), se presentaron los modelos impresos en 3D en la reunión multidisciplinar. Posteriormente, los cardiólogos intervencionistas inspeccionaron el modelo 3D y reconsideraron las decisiones tomadas inicialmente sólo con las imágenes. En los pacientes en los que se consideró llevar a cabo un cateterismo cardíaco, se realizó una simulación in vitro del procedimiento propuesto utilizando el modelo específico del paciente. El paciente 1 fue intervenido con éxito en nuestro centro a pesar de la proximidad del drenaje de la fístula en la entrada del ventrículo izquierdo. La simulación in vitro del procedimiento dentro del modelo impreso en 3D fue crucial para planificar la intervención, permitiendo al cardiólogo intervencionista establecer el mejor punto para posicionar el dispositivo de oclusión. Durante el procedimiento, la angiografía coronaria confirmó una fístula de la arteria coronaria derecha, que drenaba en el ventrículo izquierdo, cerca de la entrada de la mitral. El dispositivo para su cierre fue colocado cerca del punto de drenaje de la fístula en el ventrículo izquierdo (Figura 29), dejando una distancia suficiente con el orificio de apertura al ventrículo para evitar dañar la válvula mitral y facilitando la vascularización del resto de las ramas conales y tributarias dependientes de la coronaria derecha. 100 Figura 29. Planificación del cateterismo en el paciente 1. A) Angiografía rotacional del modelo con el dispositivo colocado en el punto de drenaje de la fístula en el VI, cerca de la válvula mitral. B) Reconstrucción en 3D de las imágenes de TAC del mismo paciente. C) Cierre de la fístula con el dispositivo. D) Modelo 3D con el dispositivo cerca del punto de drenaje, en la misma ubicación en la que se realizó en el paciente durante l cateterismo. En el caso 2, la inspección del modelo 3D cambió la decisión inicial. El caso se presentó en la sesión multidisciplinar, el equipo intervencionista concluyó que la mejor opción era el cierre mediante cateterismo cardíaco. Sin embargo, el grado de afectación de ambas arterias coronarias no resultaba especialmente llamativo en las imágenes proyectadas. El cardiólogo intervencionista principal solo se dio cuenta de esta peculiaridad tras de inspeccionar el modelo impreso en 3D. Después de evaluar los riesgos con el paciente, se tomó la decisión de no continuar con la intervención. 101 La complejidad de la fístula coronaria en el caso 3 hizo que los cardiólogos intervencionistas descartaran la posibilidad del cierre percutáneo. Tras revisar los datos de imagen en la reunión multidisciplinar y el modelo 3D con el equipo intervencionista, se concluyó que el cateterismo sería un procedimiento de alto riesgo. En este caso, la revisión del modelo confirmó la decisión tomada inicialmente utilizando las imágenes de eco, TAC y la reconstrucción tridimensional del TAC. Este caso se trataba de una segunda opinión solicitada por un centro europeo. Nuestra institución recomendó cirugía para el cierre de la fístula, evitando así el cateterismo. A pesar de ello y tras exponer las opciones al paciente, se planificó y realizó la intervención por cateterismo en el centro de referencia. Durante el procedimiento, el primer dispositivo utilizado embolizó en el gran saco del aneurisma coronario izquierdo. Este era un AVP II de 16 mm destinado a cerrar la conexión con la orejuela izquierda. Se logró un cierre exitoso con un dispositivo para cierre de CIV (comunicación interventricular) de 16 mm en esta localización. Posteriormente, se utilizó un AVP II de 14 mm en el drenaje de la fístula en el seno coronario. Se colocó un stent de 3 x 18 mm en la circunfleja izquierda para evitar su oclusión y la posible isquemia en relación con el dispositivo que cerraba el drenaje a la orejuela izquierda. Unos días después, el stent se trombosó y el paciente necesitó un nuevo cateterismo. Durante el procedimiento, se logró la recanalización del mismo y el paciente evolucionó favorablemente. En el caso 4 final, la inspección del modelo impreso en 3D confirmó los hallazgos de la presentación tomográfica y volumétrica de los datos de la imagen. También ayudó a planificar el procedimiento, plantear el lugar del cierre y seleccionar el tipo de dispositivo. El cateterismo se realizó en el modelo utilizando un Amplatzer Vascular Plug para simular el procedimiento. El dispositivo se colocó en la unión VCS-AD, cerrando la 102 porción final de la fístula y su drenaje hacia la aurícula. Durante la intervención del paciente, el cierre se logró utilizando un AVP II de 8 mm colocado en el punto medio del curso fistuloso. A pesar de que en el modelo se había simulado la colocación de un ADO- I en la unión fístula-aurícula derecha, esta opción no fue posible en el paciente debido a que no se consiguió la progresión del catéter utilizado hacia la aurícula derecha. Probablemente este hecho fue debido a la diferencia en la rigidez del modelo en comparación con el tejido humano, el efecto del flujo sanguíneo y el movimiento del corazón al latir. La angiografía posterior a la liberación del dispositivo mostró una buena posición sin flujo residual a través del mismo. El paciente fue dado de alta a las 48 horas, no se han descrito complicaciones en sus revisiones posteriores hasta la actualidad. Los modelos se llevaron al laboratorio de cateterismo durante la intervención de los casos 1 y 4 y, a menudo, fueron manipulados por los cardiólogos intervencionistas que realizaron el procedimiento para interpretar la orientación espacial de la fístula en el interior del paciente. 103 4.4 Utilización de modelos 3D para el aprendizaje de personal médico. Perspectivas futuras. Debido al reducido número de especímenes procedentes de cadáveres disponibles con fines didácticos, y la singularidad y naturaleza única de la morfología de cada paciente, la creación de una biblioteca virtual con modelos anatómicos de cardiopatías complejas de escasa frecuencia es esencial para facilitar el aprendizaje sobre este tipo de patología. Los hospitales regionales y comarcales carecen de los recursos necesarios y la capacidad para facilitar este tipo de docencia. Por estos motivos, se agruparon casos de pacientes en los que se imprimió un modelo para planificación quirúrgica o intervencionista. Debido al fin docente de la biblioteca y el carácter retrospectivo del uso de la imagen, el comité ético no consideró necesario consentimiento informado por parte de los pacientes cuyas imágenes fueron utilizadas para la creación de la plataforma virtual. Se escogieron pacientes con Hipoplasia de Cavidades Izquierdas y sus estadíos quirúrgicos de paliación, pacientes con Tetralogía de Fallot, Ventrículo Derecho de Doble Salida y Truncus Arteriosus (72). A continuación, analizamos cada grupo de forma detallada. 4.4.1 Hipoplasia de cavidades izquierdas y sus distintos estadios La hipoplasia de cavidades izquierdas es una cardiopatía compleja en la que la mitad izquierda del corazón no se desarrolla durante el periodo embrionario (Figura 30). 104 Figura 30. Imagen 3D de la morfología de un corazón con síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo, obtenido a partir de un microTAC de alta resolución de un feto afecto. La imagen izquierda muestra la visión anterior del corazón y la derecha la visión posterior (72). Existen varios estadíos quírurgicos para su paliación. Cuando el recién nacido es de bajo peso o si la anatomía es controvertida (por ejemplo en el caso de ventrículo izquierdo borderline o de tamaño normal con hipoplasia de la aorta ascendente o el arco aórtico), se realiza inicialmente un procedimiento híbrido en el que se coloca un stent a nivel del ductus y se realiza un banding en ambas ramas pulmonares, facilitando así el paso de sangre desde el ventrículo derecho a la aorta abdominal a través del stent del ductus y reduciendo la cantidad de flujo hacia las arterias pulmonares (Figura 31). 105 Figura 31. Modelo tridimensional del corazón de un paciente con hipoplasia ventricular izquierda tras procedimiento híbrido (colocación de stent en el ductus arterioso (flecha roja) y banding bilateral pulmonar). Imagen izquierda: vista anterior; imagen derecha: vista posterior (nótese el banding de la arteria pulmonar derecha – flecha blanca; stent en ductus arterioso – flecha roja) y la arteria aorta nativa (flecha azul) (72). En la mayoría de los pacientes es posible realizar el estadío I de Norwood como primera intervención. Ésta consiste en la conversión de la arteria pulmonar en la arteria sistémica junto a la reconstrucción del arco aórtico, y la colocación de un shunt sistémico pulmonar, ya sea en forma de Blalock Taussig shunt (entre la arteria subclavia derecha y la rama pulmonar derecha) o como conexión tipo Sano (entre el ventrículo derecho y la rama pulmonar derecha) (Figura 32). En ciertas ocasiones, particularmente en casos de posible obstrucción del tracto de salida, en vez de reconstruir una nueva aorta con la arteria pulmonar, ambas arterias se anastomosan formando la conexión de Damus-Kaye (DKS) (Figura 32). En ocasiones también es necesaria la creación de una comunicación interauricular. 112 4.4.3 Truncus arterioso En el truncus arterioso los dos grandes vasos (arteria aorta y pulmonar) surgen de un mismo tronco común. Existen cuatro subtipos dependiendo de la existencia de arteria pulmonar principal y de la disposición del origen de las ramas pulmonares según la clasificación de Collet y Edwards (116). En el tipo I (Figura 39), existe una pequeña arteria pulmonar con origen cercano a la válvula truncal, generalmente esta arteria pulmonar se encuentra ubicada en lado izquierdo con respecto al tronco. En el tipo II, las ramas pulmonares tienen un origen independiente desde la parte posterior del tronco. En el tipo III, cada rama pulmonar sale de su lado correspondiente directamente del tronco. En el tipo IV ambas ramas surgen de la aorta descendente y se dirigen distalmente hacia el pulmón correspondiente. Figura 39. Truncus arterioso tipo I. Origen de la arteria pulmonar principal desde el tronco, en su lado izquierdo, dividiéndose posteriormente en rama pulmonar derecha e izquierda. 113 4.4.4 Ventrículo derecho de doble salida En esta patología los dos grandes vasos tienen su origen mayoritariamente desde el ventrículo derecho. Ambos ventrículos se encuentran comunicados a través de un defecto interventricular. Existen varios subtipos en función de la ubicación de la comunicación interventricular y su relación con los grandes vasos (117-119): 1) Comunicación interventricular subaórtica o perimembranosa: la CIV se encuentra en el septo perimembranoso en estrecha relación con la válvula aórtica (Figura 40). 2) Comunicación interventricular remota: la CIV se ubica lejos del origen de ambos vasos (Figura 41). 3) Comunicación interventricular subpulmonar (Taussig-Bing): la CIV se encuentra inferiormente a la válvula pulmonar, provocando una fisiopatología similar a la trasposición de grandes arterias. 4) Comunicación interventricular doblemente relacionada: el defecto interventricular está relacionado con el origen de ambos vasos. En ocasiones la CIV forma parte de una patología más compleja conocida como canal auriculoventricular, que consiste en un defecto de los cojinetes endocárdicos, afectando al tabique interauricular, el interventricular y las válvulas AV. En estos casos es posible que ambos vasos se originen en su mayor parte del VD, formando así un ventrículo derecho de doble salida (Figura 42). 114 Figura 40. Variante con comunicación interventricular perimembranosa y vasos normalmente relacionados con dextroposición aórtica. A) Visión frontal del modelo. B) Visión tras extracción de la porción anterior para la mejor observación de la salida de los vasos del VD. Figura 41. Ejemplo de PDF interactivo preparado para la página web de la biblioteca en un paciente con ventrículo derecho de doble salida y CIV remota. El usuario puede hacer cortes o navegar en el interior del corazón en los tres ejes del espacio. 115 Figura 42. Variante con defecto septal tipo canal auriculoventricular. El modelo ha sido diseñado en tres fragmentos para mostrar la relación entre la CIV y la salida de los grandes vasos. A) Modelo con las tres porciones unidas; B) Retirada parcial del VD, mostrando la CIA y CIV de gran tamaño (flecha azul); C) Se han retirado ambos fragmentos laterales del modelo para observar la anatomía interior incluyendo la relación de la CIV (flecha azul) con ambos vasos (nótese la disposición de los grandes vasos, ambos con origen en el VD). En algunos pacientes con VDDS, la corrección biventricular no es posible y es necesaria la realización de cirugía paliativa en varios estadíos hasta completar la operación de Fontan. Este hecho puede venir asociado al cruce de cuerdas tendinosas de las válvulas auriculoventriculares de un ventrículo a otro, la posición remota de la CIV o la ubicación del origen de los vasos con respecto a la CIV así como el tamaño de los mismos (Figura 43). 116 Figura 43. CIV subpulmonar en paciente con malposición de grandes vasos, estenosis subpulmonar y valvular pulmonar en el que se realizó Glenn bilateral. Este modelo fue preparado en distintas porciones para mostrar los distintos componentes de la anatomía. En azul marino se encuentran las ramas pulmonares y su conexión a la cava superior izquierda y derecha respectivamente. La aorta se muestra de color violeta. Ambos ventrículos y su conexión a través de la CIV son de color verde. Las aurículas (eliminadas en la imagen en orientación sagital), son de color rojo en este modelo. A) Visión anterior; B) Visión sagital derecha. 117 Capítulo 5. Discusión y Conclusiones Las técnicas de imagen se han convertido en la piedra angular del diagnóstico en pacientes con cardiopatías congénitas. En la actualidad, la resonancia cardíaca es considerada imprescindible como parte del estudio en la mayoría de patologías cardíacas para la toma de decisiones previas a la cirugía (43). La visualización tridimensional de ciertas estructuras es fundamental para la descripción anatómica de las mismas de forma detallada. Éste es el caso del aparato subvalvular de la válvula mitral, cuyo análisis está tomando cada vez mayor importancia en pacientes con ventrículo izquierdo borderline y su distinción con el ventrículo izquierdo hipoplásico (91). En un número importante de pacientes, la realización de un procedimiento híbrido permite ganar tiempo para aumentar el peso del paciente, así como para observar el progreso de las cavidades izquierdas de forma natural cuando su tamaño es borderline, ofreciendo la posibilidad en un número reducido de casos de rehabilitar el ventrículo izquierdo (120) (121, 122). El uso de forma aislada del volumen ventricular telediástolico para la decisión sobre la posibilidad de corrección biventricular es controvertido, puesto que en ciertos pacientes existe potencial para que el ventrículo siga creciendo después de la cirugía (96, 123). Minich y sus colaboradores analizaron la ecografía 2D y Doppler de siete pacientes y establecieron el volumen telediástolico mínimo para reparación biventricular ≥ 10 ml/m2(96). Otras publicaciones establecen, sin embargo, que un valor de dicho volumen <20 ml/m2 es un factor de riesgo de mortalidad en pacientes con VI borderline (123-125). En el estudio realizado para esta tesis, los pacientes fueron incluidos en el grupo con VI hipoplásico si el volumen ventricular telediastólico era ⩽ 13 ml/m2 cuantificado por resonancia cardíaca o ⩽20 ml/m2 junto a la existencia de otros factores que imposibilitan la reparación biventricular tales como atresia mitral o estenosis mitral severa y/o atresia aórtica con septo íntegro. 118 La presencia de un único músculo papilar fue un hallazgo frecuente en pacientes con VI borderline (18% de los casos) y VI hipoplásico (46%) en la muestra de pacientes analizada. En general, el soporte muscular ausente fue el superolateral. Cuando este soporte muscular se encuentra presente, resulta ser más corto en los VI de pequeño tamaño en relación a los pacientes con VI normales. En general, el músculo papilar inferomedial suele estar formado por varios vientres (moda = 2 en nuestra serie), mientras que el superolateral suele tener sólo uno (moda = 1, p=0.013, test de Wilcoxon). Es frecuente además encontrar una inserción ancha de la base del soporte muscular, especialmente al analizar el músculo papilar inferomedial. A pesar de no encontrar diferencia significativa en el ángulo formado por los músculos papilares entre los grupos analizados, la variabilidad del mismo fue marcadamente mayor en los pacientes con VI borderline e hipoplásico en comparación con el grupo normal (media ± desviación estándar: hipoplásico: 114°±57°; borderline: 111°±51°; normal: 113°±17°). Del Nido y sus colaboradores han descrito la rehabilitación del ventrículo izquierdo en algunos casos, aliviando la estenosis mitral y modificando quirúrgicamente los músculos papilares (120, 121). Durante la cirugía, ha sido descrita la separación de los músculos papilares y la re-configuración de zonas anormales de sujeción del músculo papilar al septo interventricular o la pared del ventrículo izquierdo, disminuyendo la posible obstrucción al tracto de entrada izquierdo. La morfología observada en la cohorte presentada ayuda a entender la necesidad de dicha reparación en algunos pacientes dado el patrón de organización de los músculos papilares – por ejemplo, la elongación de las cuerdas tendinosas del músculo papilar superolateral y la separación de los vientres del músculo inferomedial podría ayudar en algunos pacientes. La secuencia tridimensional de resonancia magnética sincronizada con ECG (3D bSSFP) de todo el corazón es de gran utilidad para la valoración de los grandes vasos, las arterias 119 coronarias y las cámaras cardíacas en paciente con cardiopatías complejas, incluyendo aquellos con hipoplasia de cavidades izquierdas (93) (94). En el estudio presentado para la tesis, utilizamos una combinación de cines en eje corto y 3D bSSFP para demostrar la anatomía de los músculos papilares, ambas secuencias se encuentran incluidas el protocolo básico para pacientes fon SHCI antes y/o después de la cirugía. El equipo de del Nido y sus colaboradores describen la resonancia cardíaca como esencial para la valoración del VI borderline que se consideran aptos para la cirugía rehabilitadora (121). La resonancia además permite el cálculo del volumen ventricular de forma precisa, así como la presencia de endofribroelastosis ayudando a la decisión sobre la posibilidad de reparación ventricular (95). Desafortunadamente, a pesar de que la resonancia es la modalidad ideal para evaluar el volumen ventricular, la resolución no suele ser tener la precisión suficiente como para definir las cuerdas tendinosas y su unión a los músculos papilares desde la válvula mitral. Algunas publicaciones recientes han descrito estas características utilizando la ecocardiografía en tres dimensiones (126). Por lo tanto, es necesario mejorar la resolución y las características ofrecidas por la resonancia magnética para describir de forma más detallada estructuras anatómicas de pequeño tamaño. La mayor limitación de esta parte del estudio es la corta edad de los pacientes incluidos en relación a los controles. Esto es debido a que la mayor parte de las resonancias pediátricas se realizan bajo anestesia general por la escasa colaboración de esta población, por lo que los controles fueron pacientes de mayor edad. Para mitigar este problema, todos los cálculos cuantitativos se indexaron según la superficie corporal o se estimaron en base al ratio usando la longitud del VI. En nuestro análisis, no se observaron diferencias morfológicas en cuanto a los músculos papilares entre la serie de pacientes comparada con VI de tamaño borderline que se sometió a una reparación quirúrgica 120 biventricular o aquellos que siguieron la cirugía paliativa univentricular. Sin embargo, es posible que esto se deba al tamaño muestral. Dadas las dificultades para observar estructuras de pequeño tamaño en la población pediátrica con las características de las secuencias actuales, diseñamos un nuevo método para mejorar la secuencia 3D bSSFP, con el objetivo de disminuir el artefacto creado por la respiración del paciente. En nuestro estudio, utilizamos iNAV, que rastrea el movimiento del corazón dentro del tórax y lo comparamos frente a dNAV, que rastrea el diafragma, consiguiendo una mejor calidad de imagen en la visualización de las arterias coronarias. Escogimos esta estructura anatómica por ser de pequeño tamaño y porque su visualización por resonancia es de especial interés en la población pediátrica al evitar así la radiación que implica el TAC. La muestra en este caso fue un conjunto heterogéneo de pacientes en edad pediátrica, que refleja la población con indicación clínica de este tipo de estudio. Además de la mejora en la calidad de imagen, observamos una reducción en el tiempo de escaneado en los pacientes despiertos usando iNAV versus dNAV. Este hecho puede deberse a que la estrategia de programación con CRUISE asume una eficiencia del 50%, independientemente del patrón de respiración del paciente; mientras que dNAV utiliza una ventana de captura según la posición diafragmática de 3 a 7 mm en función del tamaño de paciente, resultando en una eficiencia variable según el patrón respiratorio en cada caso. Este hecho es de especial importancia en los pacientes despiertos puesto que la eficiencia puede cambiar durante la adquisición de la secuencia. La reducción del tiempo de adquisición fue del 25% usando iNAV frente dNAV. En el análisis subpoblacional de los pacientes bajo anestesia general no hubo diferencia significativa, esto se debe probablemente a la estabilidad del patrón respiratorio es esta parte de la muestra. 121 En cuanto a la nitidez de la imagen obtenida, iNAV mostró mejores resultados en comparación con dNAV. Esta diferencia fue aún más marcada en los pacientes despiertos, en los que encontramos diferencia estadísticamente significativa en la arteria coronaria derecha, descendente anterior y circunfleja. Sin embargo, al analizar toda la cohorte de pacientes en su conjunto, sólo se observó diferencia significativa en el estudio de la ACD y la ADA con el uso de iNAV frente a dNAV. Este hecho recalca la importancia del patrón respiratorio en los pacientes despiertos, en los que la respiración irregular hace impredecible la calidad de imagen y la duración de la adquisición de la secuencia. El uso de iNAV en adultos con cardiopatías congénitas ha sido descrito anteriormente (127). Sin embargo, la adquisición de la imagen se basaba en la utilización de una señal respiratoria externa al corazón para mitigar el artefacto creado por la respiración del paciente. La nueva metodología para la adquisición de iNAV propuesta en esta tesis utiliza el movimiento cardíaco, simplificando la programación de la secuencia y mejorando eficiencia de la misma. En un estudio realizado por Monney y colaboradores (128), la programación de la adquisición del 3D bSSFP se hizo eliminando el artefacto que causa en la respiración directamente de la secuencia (los datos del movimiento respiratorio son extraídos del espacio K a nivel cardíaco y coronario) en 105 pacientes con cardiopatías congénitas (edad media 23 años), consiguiendo la visualización del origen y la parte proximal de la coronaria derecha, ADA y ACI en un 93, 87 and 98% de los casos respectivamente. En nuestro estudio, conseguimos visualizar el recorrido medio de las arterias coronarias en un 95, 89 y 94% de los casos para la ACD, ADA y ACI usando iNAV, con una diferencia significativa con respecto al uso de dNAV (85, 76 and 70% respectivamente). La nitidez de los vasos también mejoró al usar iNAV. De la misma forma los resultados alcanzados con el score subjetivo fueron mejores o al menos similares al comparar iNAV 128 diaphragm, achieving better image quality when analysing coronary arteries. We chose the coronary arteries as our target because they are small in size and their visualization using CMR is of special interest in the pediatric population, as it avoids the radiation involved in CT. The sample in this case was a heterogeneous group of pediatric patients with congenital heart defects, which reflects the population that is referred for this type of study in a clinical setting. In addition to the improvement in image quality, we observed a reduction in scan time in awake patients using iNAV versus dNAV. This may be due to the fact that the programming strategy with CRUISE assumes an efficiency of 50%, regardless of the patient's breathing pattern; while dNAV uses a capture window depending on the diaphragmatic position from 3 to 7 mm depending on the patient’s weight, resulting in a variable efficiency depending on the respiratory pattern in each case. This fact is of special importance in awake patients since the efficiency can change during the acquisition of the sequence. The acquisition time reduction was 25% using iNAV versus dNAV. When analysing the patients under general anesthesia as a separate group, there was no significant difference between iNAV and dNAV in terms of time of acquisition. This is probably due to the stability of the respiratory pattern in this part of the sample. As revealed in the subgroup analysis of vessel sharpness scores, iNAV appears to perform particularly well relative to dNAV in awake patients where statistically significant improvements were found for the RCA, LAD and LCX. However, for the entire patient cohort, including awake patients and those under general anesthesia, statistically significant coronary sharpness improvements were only observed for the RCA and LAD using iNAV. This highlights the important role of adequate respiratory motion correction in awake patients, where irregular breathing, unpredictable image quality and scan times are often observed using the conventional technique. 129 The use of iNAV in adults with congenital heart disease has been described previously (127). However, the previously proposed iNAV technique was limited to respiratory gating using an external respiratory bellows’ measurement. In contrast, the proposed iNAV described in these thesis employs inline gating using the iNAV measurements, thereby simplifying scan setup and improving gating performance. In a study conducted by Monney et al. (128), respiratory self-gating was used in 105 CHD patients with successful visualisation of the origin and proximal course of RCA, LAD and LCX in 93, 87 and 98%, respectively. In this thesis, both iNAV and dNAV achieved 100% success rate for visualization of origin and proximal course for all coronary arteries. In our study, the mid-course was visualized in 95, 89 and 94% for the RCA, LAD and LCX respectively when using iNAV. These results showed a significant difference compared to dNAV, in which mid-course visualization was only achieved in 85, 76 and 70% of the visualizations among cases, respectively. The coronary vessel sharpness was found to be improved using iNAV compared to dNAV. This is consistent with the results reached in subjective scoring, where most of the cases had better or equal image quality in the analysis of the images acquired with iNAV in relation to dNAV. Apart from the quantifiable improvements in image quality and scan time, iNAV also provided improvements in CMRA ease-of-use as no dedicated scan planning is required for the navigator. The tracked region of interest (ROI) is defined as the local shim geometry which is typically the same for all scans throughout the CMR examination and planned to encompass the heart and great arteries. Due to the real-time iNAV reconstruction and motion feedback, the scan can be stopped and ROI re-defined if the motion tracking is deemed inadequate. However, during the study re-planning of the iNAV ROI was not necessary in any of the patients. 130 Although iNAV has shown improvement in visualization of the midcourse of the coronary arteries, their distal portion remains difficult to delineate using cardiac MRI. CT continues to be the technique of choice to achieve this aim, as it provides higher spatial resolution and offers the possibility of retrospective reconstruction throughout the cardiac cycle (97) (129). The limitation of the use of CT in the pediatric age is associated with the radiation it involves as well as the need to administer ionized contrast (130). For this reason, continuous improvement of the visualization of the coronary arteries using CMR is essential, particularly in children with CHD, as they constitute a vulnerable population given the need for repeated diagnostic and interventional procedures, where the definition of the proximal coronary anatomy is vital. For the planning of the closure of the coronary fistulae, we used CT images in 3 adult patients, and cardiac magnetic resonance in the pediatric patient. An initial threedimensional representation was created for all patients, and a patient-specific model was subsequently printed. In each case, the incremental value of each diagnostic step (initially acquired image, 3D representation, and model) to the understanding of the anatomy was analyzed. When the observer was an imaging expert, the rendered image and the 3D model contributed little to the diagnosis in patients with simple coronary fistulas. However, in cases of anatomical complexity, the three-dimensional representation and the model helped the interpretation of the image and facilitated the communication of the morphology to the team of interventional cardiologists, demonstrating the importance of the physical examination of the model, especially during the planning of the procedure, for the closure of the fistula. Its simulation allows the interventionist to anticipate what type and size of device will be needed for the procedure, thus ensuring its availability on 131 the day of the intervention and possibly reducing the time needed to perform the intervention, as occurs with other complex heart diseases (131). Conclusions Throughout the development of this thesis, we analyzed the anatomy of the papillary muscles, comparing their morphology in patients with hypoplastic, borderline, and normal-sized left ventricles, concluding that the absence of one of the muscular supports is frequent in patients with small LV size, particularly the superolateral, and this is usually shorter in this group when it is present. In general, the inferomedial muscle usually has more than one belly and a wider base of insertion. Although we found no significant differences between patients with borderline LV who underwent a biventricular repair pathway and those who were offered univentricular palliative surgery, this may be due to the small sample size. Despite being the ideal modality for obtaining cross-sectional images in the pediatric population due to the absence of radiation, magnetic resonance does not always achieve a detailed definition of the anatomy when trying to visualize small structures. To overcome this limitation, the 3D bSSFP sequence was optimized using a cardiac motionbased tracking methodology and compared with the usual sequence that uses diaphragmatic motion to program image acquisition. iNAV offers better quality images for coronary visualization in children with congenital or suspected heart disease. The midcourse of the coronary arteries is more often visualized with this method. The reduction in scan time is an advantage in awake patients, particularly in children, in whom the cooperation to remain still for long periods of time is limited. 132 In patients with suspected coronary pathology such as fistulae, CT or MRI images are essential to describe its origin, course, and drainage point. When the fistulous course is complex, the use of a 3D model helps not only to understand the route and the affected structures, but also facilitates communication between professionals and the planning of the procedure. The creation of three-dimensional models is essential to improve the understanding of cardiac pathology and the learning of medical personnel. During the development of this thesis, a virtual library was created to provide all European hospitals with the possibility of accessing complex cases with real anatomical models, offering access to ultrasound imaging, cardiac MRI, an interactive pdf and the possibility of printing the 3D model using an STL file. The use of 3D models for educative and communication purposes is still part of our current research and its continuous development our main goal. 133 Contribuciones a Congresos durante la Tesis Doctoral 1. Time-resolved Angiography and & 3D-printing in CHD: understanding a difficult case. Velasco Forte, María Nieves; Byrne, Nicholas ; Valverde, Israel; Greil, Gerald F; Hussain, Tarique. SCMR Congress, 2015. 2. 3D printed models for surgical planning in complex congenital heart diseases. Valverde I., Gomez G., Suarez-Mejias C., Hosseinpour A.R., Velasco M.N.,Hazekamp M., Roest A., Vazquez-Jimenez J.F, El-Rassi I., Uribe S., Gomez-Cia T. AEPC Congress 2015. 3. Surgical planning in patients with complex congenital heart disease with 3D models: European multicentre study. I. Valverde; G. Gomez; M.N. Velasco; C. Suarez-Mejias; T. Gomez-Cia; J.A. Rivas-González; A. Méndez; A. Gonzalez- Calle; M. Hazekamp; A. Roest; Adsuar A; I. El-Rassi; T.Hussain; I. Zabala5, Ruiz-Alonso E; M.A. Tejeiro; C. Merino, J.M. Caffarena; F. Prada; S. Durairaj; B. Manso; A. Moruno; AR. Hosseinpour. Oral presentation. Spanish National Congress of Paediatric Cardiology and Congenital Heart Disease (Valladolid, May 2016). Awarded best oral presentation. 4. Hearts in 3D and 4D. 3D printing Workshop “Criss-crossing your mind”. Leiden, Invited oral presentation. February 2016. 5. 3D printing: workflow to incorporate into normal practice. M.N. Velasco Forte. Invited oral presentation. EuroEcho Imaging, December 2016. 134 6. Patient-specific 3D printing in a complex case of heterotaxy syndrome. Nick Byrne, Mari Nieves Velasco Forte, David Anderson, Yaso Emmanuel, Christoph Kiesewetter, Gareth Morgan, Tarique Hussain, Israel Valverde. Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2017. 7. Passive Tracking Sequence with Positive Contrast using Partial Saturationfor MR-guided Cardiac Catheterisation. Mari Nieves Velasco Forte, Kuberan Pushparajah, Tobias Schaeffter, Reza Razavi, Sébastien Roujol. International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 2017. 8. Utility of 3D printing techniques for Interventional Planning. Velasco Forte M.N, Valverde I, Byrne N, Pusphparajah K, Gomez-Ciriza G, Rosenthal E, Qureshi S, Tandon A, Razavi R, Krasemann T, Hussain T. AEPC, 2017. 9. Imaging and 3D printing in planning interventions. Mari Nieves Velasco Forte, Israel Valverde. Invited oral presentation. CSI 2017. 10. Papillary muscles in borderline LV's: morphological differences compared to normal. Velasco Forte, María N.; Grisps, Martin; Nassar, Mohamed S; Greil, Gerald F.; Hussain, Tarique. Poster. SCMR Congress, 2015. 11. Borderline Left Ventricles: morphological differences in papillary muscles compared to normal. Velasco Forte M., Nassar M., Simpson J., Miller O., Hussain T. Poster. AEPC Congress 2015. 135 12. 3D printed models for interventional planning – Assessment in patients with Coronary Fistula. Velasco Forte MN, Byrne N, Valverde Perez I, Ruijsink B, Krasemann T, Gomez Ciria G, Mendes I, Morgan G, Qureshi S, Hussain T. Poster presentation. Poster. AEPC (Association for European Paediatric Cardiology), Rome, June 2016. 13. Use of semi-automated cardiac segmentation tool improves reproducibility and speed of segmentation of contaminated MRA datasets. Tandon A.(1,2), Dyer A.K.(1,2), Byrne N.(3), Velasco Forte M.D.L.N (3), Dillenbeck J.M.(1,2), Greil G.F.(1,2), Hussain T.(1,2). AEPC, June 2016. 14. Steps towards automated image segmentation as part of a 3D printing pipeline in congenital heart disease. Nick Byrne, Mari Nieves Velasco Forte, Srinivas Narayan, Gerald F Greil, Israel Valverde, Tarique Hussain. Poster. SCMR (Society for Cardiovascular Magnetic Resonance), Los Angeles, February 2016 15. “Routine 3D SSFP cine imaging for improved analysis of myocardial volumetry and deformation”. Bram Ruijsink, María N Velasco Forte, Miguel S Vieira, Rene M Botnar, Tarique Hussain. SCMR Los Angeles, February 2016. 16. “Interventional planning using 3D models: assessment in patients with coronary fistulae”. M.N. Velasco Forte, I Valverde, N. Byrne 1,2, G. Gómez Ciriza, B. Ruijsink, A. Bell, I Mendes, S. Qureshi, T Krasemann, T. Hussain. 136 Spanish National Congress of Paediatric Cardiology and Congenital Heart Disease (Valladolid, May 2016). 17. “Future perspective of catheterization in congenital heart disease: from the hybrid procedure to the solely MRI guided catheterization”. aneurismático Spanish National Congress of Paediatric Cardiology and Congenital Heart Disease (Valladolid, May 2016). Awarded best poster presentation. 18. “Papillary muscles in patients with borderline left ventricles. Differences compared to normal subjects”. M.N. Velasco Forte, I Valverde, M. Nassar, B. Ruijsink, N. Byrne, M. Silva Vieira, S. Narayan, J. Simpson, T. Hussain. Spanish National Congress of Paediatric Cardiology and Congenital Heart Disease (Valladolid, May 2016). 19. “Visualization of coronary arteries in patients with congenital heart disease using whole-heart image navigated coronary MR angiography”. aneurismático Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2017. 20. “Interventional planning through 3d printing techniques”. Velasco Forte M.N., Byrne N., Valverde Perez I., Pushparajah K., Razavi, R.; Rosenthal, E.; Qureshi. S; Hussain T. Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2017. 21. “A Passive Tracking Sequence with Positive Contrast using Partial Saturation (pSAT) for MR-guided Cardiac Catheterisation”. Mari Nieves 137 Velasco Forte, Kuberan Pushparajah, Tobias Schaeffter, Reza Razavi, Sébastien Roujol. Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2017. 22. “MRI-guided cardiac catheterisation using a partial saturation (pSAT) approach in patients with congenital heart disease”. Mari Nieves Velasco Forte, Sébastien Roujol, Kuberan Pushparajah, Nick Byrne, Bram Ruijsink, Israel Valverde, Tobias Schaeffter, Reza Razavi. Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2017. 23. Visualization of coronary arteries in patients with congenital heart disease using whole-heart image navigated coronary MR angiography. Mari Nieves Velasco Forte, Kuberan Pushparajah, Srinavas Narayan, Sujeev Mathur, Israel Valverde, Aaron Bell, Hannah Bellsham-Revell, Reza Razavi, Markus Henningson. AEPC 2017. 24. MRI‐guided catheterization in children and young adults with congenital heart disease using the partial saturation (pSAT) sequence: Initial findings in diagnostic procedures. Mari Nieves Velasco Forte, Sébastien Roujol, Bram Ruijsink, Israel Valverde, Phuoc Duong, Sascha Krueger, Tobias Schaeffter, Steffen Weiss, Tarique Hussain, Kuberan Pushparajah, Reza Razavi. Society of Cardiovascular Magnetic Resonance Congress, 2018. 25. Anything but Open-and-Shut: Patient-Specific 3D Printed Heart Valves Within Models of Congenital Heart Disease. N. Byrne, M. Velasco Forte, A. 144 9. Evaluation of a modified Cheatham-Platinum stent for the treatment of aortic coarctation by finite element modelling. Burkhardt BE, Byrne N, Velasco Forte MN, Iannaccone F, De Beule M, Morgan GJ, Hussain T.JRSM Cardiovasc Dis. 2018 Apr 27;7:2048004018773958. doi: 10.1177/2048004018773958. eCollection 2018 Jan-Dec.PMID: 29760913 10. Cover image. Mari Nieves Velasco Forte; Nick Byrne; Israel Valverde; Gorka Gomez Ciriza; Antony Hermuzi; Pimpak Prachasilchai; Gur Mainzer; Kuberan Pushparajah; Markus Henningson; Tarique Hussain; Shakeel Qureshi; Eric Rosenthal. JACC Cardiovascular Imaging. February 2018. 11. Interventional correction of Sinus Venosus Atrial Septal Defect and Partial Anomalous Pulmonary Venous Drainage: Procedural planning using 3D printed models. Mari Nieves Velasco Forte; Nick Byrne; Israel Valverde; Gorka Gomez Ciriza; Antony Hermuzi; Pimpak Prachasilchai; Gur Mainzer; Kuberan Pushparajah; Markus Henningson; Tarique Hussain; Shakeel Qureshi; Eric Rosenthal. JACC Cardiovascular Imaging 2017. PMID: 28917677. 12. Improved Passive Catheter Tracking with Positive Contrast for MR-guided Cardiac Catheterization using Partial Saturation (pSAT). Velasco Forte, María de las Nieves; Pushparajah, Kuberan; Schaeffter, Tobias; Valverde Perez, Israel; Rhode, Kawal; Ruijsink, Bram; Alhrishy, Mazen; Chiribiri, Amadeo; Ismail, Tevfik; Hussain, Tarique; Razavi, Reza; Roujol, Sébastien. JCMR, 2017. 2017 Aug 15;19(1):60. doi: 10.1186/s12968-017-0368-0. PMID: 28806996. 145 13. A systematic review of image segmentation methodology, used in the additive manufacture of patient-specific 3D printed models of the cardiovascular system. Byrne N, Velasco Forte M, Tandon A, Valverde I, Hussain T. JRSM Cardiovascular Disease. 2016 Apr 29. PMID: 27170842. 14. Semi-automatic Cardiac and Respiratory Gated MRI for Cardiac Assessment During Exercise. Bram Ruijsink, Esther Puyol-Antón, Muhammad Usman, Joshua van Amerom, Phuoc Duong, Mari Nieves Velasco Forte, Kuberan Pushparajah, Alessandra Frigiola, David A. Nordsletten, Andrew P. King, Reza Razavi. Molecular Imaging, Reconstruction and Analysis of Moving Body Organs, and Stroke Imaging and Treatment, 2017. pp 86-95. Conference paper. 15. Use of A Semi-Automated Cardiac Segmentation Tool Improves Reproducibility And Speed Of Segmentation Of Contaminated Right Heart Magnetic Resonance Angiography. Tandon A, Byrne N, Nieves Velasco Forte M de L, Zhang S, Dyer AK, Dillenbeck JM, Greil GF, Hussain T. The international journal of cardiovascular imaging, 2016 Aug;32(8):1273-9. doi: 10.1007/s10554-016-0906-0. 16. Timely Pulmonary Valve Replacement May Allow Preservation Of Left Ventricular Circumferential Strain In Patients With Tetralogy of Fallot. Barbara Elisabeth Ursula Burkhardt, Mari Nieves Velasco Forte, Saravanan Durairaj, Isma Rafiq, Israel Valverde, Animesh Tandon, John 146 Simpson, Tarique Hussain. Frontiers in Pediatrics, 2017. 2017 Feb 28;5:39. doi: 10.3389/fped.2017.00039. PMID: 28293551. 17. Three-dimensional printed models for surgical planning of complex congenital heart defects: an international multicentre study. Valverde I, Gomez-Ciriza G, Hussain T, Suarez-Mejias C, Velasco-Forte MN, Byrne N, Ordoñez A, Gonzalez-Calle A, Anderson D, Hazekamp MG, Roest AAW, Rivas- Gonzalez J, Uribe S, El-Rassi I, Simpson J, Miller O, Ruiz E, Zabala I, Mendez A, Manso B, Gallego P, Prada F, Cantinotti M, Ait-Ali L, Merino C, Parry A, Poirier N, Greil G, Razavi R, Gomez-Cia T, Hosseinpour AR. European journal of cardiothoracic surgery, 2017 Dec 1;52(6):1139-1148. doi: 10.1093/ejcts/ezx208. PMID: 28977423. 18. NT-proBNP as Marker of Ventricular Dilatation and Pulmonary Regurgitation After Surgical Correction of Tetralogy of Fallot: A MRI Validation Study. Paolino A, Hussain T, Pavon A, Velasco MN, Uribe S, Ordoñez A, Valverde I. Pediatr Cardiol. 2016 Nov 21. Pediatr Cardiol. 2017 Feb;38(2):324-331. doi: 10.1007/s00246-016-1516-2. Epub 2016 Nov 21. PMID: 27872995. 19. 3D Printed Models for Planning Endovascular Stenting in Transverse Aortic Arch Hypoplasia. Israel Valverde, Gorka Gomez, Jose Felix Coserria, Cristina Suarez-Mejias, Sergio Uribe, Julio Sotelo, Maria Nieves Velasco, Jose Santos De Soto, Amir-Reza Hosseinpour and Tomas Gomez-Cia. Catheterization and 147 Cardiovascular Interventions. Catheter Cardiovasc Interv. 2015 May;85(6):1006- 12. doi: 10.1002/ccd.25810. Epub 2015 Feb 12. PMID: 25557983 148 Apéndice I Protocolo para la evaluación de la utilidad de modelos 3D en cardiopatías congénitas entregado para la valoración por el comité ético. PROTOCOL TITLE: 3D MODELS FOR INTERVENTIONAL AND SURGICAL PLANNING IN CONGENITAL HEART DISEASE Sponsor! Name: Jennifer Boston Address: Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust R&D Department 16th Floor, Tower Wing Great Maze pond London SE1 9RT Telephone: Ext Tel: 0207188981; 1Int tel: 89811 Fax: 02071881295 Email: [email protected] Chief!Investigator! Name: Kuberan Pushparajah Address: F06 Evelina London Children’s Hospital, Westminster Bridge Road, London SE1 7EH Telephone: 020 71884563 Fax: 020 7188 4556 Email: [email protected] Name!and!address!of!Co-Investigator(s),!Statistician,!Laboratories!etc Name: Mari Nieves Velasco Forte Address: F4 North Wing, Saint Thomas’ Hospital, Westminster Bridge Road, SE1 7EH Telephone: 07593 608069 Email: [email protected] Name: Israel Valverde Address: The Rayne Institute, F04 Lambeth Wing St Thomas’ Hospital. Westminster Bridge Road, London SE1 7EH Telephone: 07849912341 / +34 658823820 149 Email: [email protected] Name: Nicholas Byrne Address: F03 Lambeth Wing St Thomas’ Hospital. Westminster Bridge Road, London SE1 7EH Telephone: 07717603891 Email: [email protected] Study!Synopsis! Title of clinical trial 3d Models For Interventional And Surgical Planning In Congenital Heart Disease Protocol Short Title/Acronym 3D Models In Congenital Heart Disease Study Phase if not mentioned in title N/A Sponsor name GSTT Chief Investigator Dr Kuberan Pushparajah REC number N/A Medical condition or disease under investigation N/A Purpose of clinical trial Assessment of the utility of 3D models for interventional and surgical planning in Congenital Heart Disease Primary objective To analyse the utility of the use of 3D models for interventional and surgical in congenital heart disease Secondary objective (s) N/A Trial Design Observational study Endpoints Primary endopoints: • 3D models are useful for interventional and surgical planning in patients with complex congenital heart disease. Secondary endpoints: 150 To create patient specific processed data in a computer file format required for 3D pri nting. These are known as STL files (STereoLithography). • To create dedicated questionnaires to evaluate the benefit of the 3D models • To study reliability of 3D printed models. This will involve a correlation study of measurements obtained from conventional 2D raw data as compared to those obtained from 3D imaging files, and to compare these against the 3D printed hearts Sample Size An initial pilot sample size of 50 will be used. This data will be used to determine the final sample size of a future study Summary of eligibility criteria Patients with congenital heart disease from the paediatric cardiology unit or Adult congenital heart disease unit referred for a cardiac MRI, MDCT or 3D echocardiogram Version and date of final protocol Version 1.0 Date: 12.04.2016 Version and date of protocol amendments N/A 1.!Background!&!Rationale! This should comprise a brief description of the proposed study, a description of the population to be studied, the investigational product(s), device(s) or radiation exposure, a summary of findings from non-clinical studies that potentially have clinical significance, and from previous clinical trials that are relevant to the trial. A summary of the known and potential risks and benefits to human subjects should be presented, together with a justification for the choice of route of administration, dosage, dosage regimen, and treatment period(s). This should be supported by appropriate references to the published literature on the disease or condition, its treatment and the use of the study drug for the indication. Data from previous studies as well as any other information that provides background for the trial should be cited. A statement that the trial will be conducted in compliance with the principles of the Declaration of Helsinki (specifying which amendment), the principles of GCP and all (if any) applicable regulatory requirements is essential. It should also be stated that the protocol is to be submitted for approval by an NHS Research Ethics Committee (REC). The name of the Ethics Committee must be stated if the protocol has already been submitted to the Committee. Complex congenital heart disease (CHD) can represent a challenge for surgical and interventional planning. Moreover, their anatomical details can be difficult to understand for trainees. In these cases, cardiac magnetic resonance (CMR) and multi-detector computed tomography (MDCT) are common diagnostic tools and are usually requested for further assessment when the need for a new therapeutic step is approaching. Both imaging techniques are commonly used for 3D printing by segmenting the region of 151 interest depending on the patient’s disease and medical history (68). Recent publications have shown their usefulness in surgical and interventional cardiac procedures (132-137). Their benefit has also been tested when explaining pathology and mechanisms of disease to patients and to their relatives (134). Although there is an increasing amount of reports in literature about their usefulness as medical tools, little is known about the accuracy of the segmentation-to-print process, the influence of the several available printer technologies or on the educational value of 3D printed models. In this project, we will assess their utility for surgical and interventional planning. 3D models would be created from patient's imaging data acquired for clinical purposes (MRI, MDCT and 3D echocardiography). Their usefulness will be evaluated by questionnaires that will be completed by surgeons and paediatric cardiologists from GSTT. This study will be conducted in compliance with the principles of the Declaration of Helsinki (1996), and in accordance with all applicable regulatory requirements including but not limited to the Research Governance Framework, Trust and Research Office policies and procedures and any subsequent amendments. 2"Trial"Objectives,"Design"and"Statistics ! 2.1."Trial"Objectives! This should comprise specific statements of the purpose (ie aims and objectives) of the study, together with a definition of the primary (and secondary) endpoints of the study. (See also 4.1.1 and 4.1.2 of this protocol) The hypothesis of the study is the capability of 3D printed models to improve planning for surgical and interventional procedures. Research questions: 1. Are 3D models useful for surgical and interventional planning? 2. How reliable are our 3D print models? Primary endpoint: • 3D models are useful for interventional and surgical in complex congenital heart disease. Secondary endpoint: To create patient specific processed data in a computer file format required for 3D printing. These are known as STL files (STereoLithography).ˆ • To create dedicated questionnaires to evaluate the benefit of the 3D models • To study reliability of 3D printed models. This will involve a correlation study of measurements obtained from conventional 2D raw data as compared to those obtained from 3D imaging files, and to compare these against the 3D printed hearts 152 2.2"Trial"Design"&"Flowchart! A description of the design of trial to be conducted (eg double-blind, single-blind, open label, placebo-controlled, parallel-group, double-dummy, cross-over, etc.) should be given. Please also include a schematic diagram (flow chart) of trial procedures and stages is desirable as it is particularly useful for determining activities involved during each clinic visit (eg blood tests or scans, treatment, diary completion, adverse event monitoring, physical examination etc). Methods: 1. Congenital Heart Disease and Patient population: Retrospective study including patients with complex congenital heart disease within any age range. Only patients in whom a 3D model has been requested by their referring cardiac surgeon or cardiology consultant in order to plan the surgery or catheterization will be included. 2. Image data Retrospective imaging data will be collected either from high resolution MRI, MDCT and 3D echocardiography where available. 3D echocardiograms are ideal for the assessment of valvar structures and septal defects for surgical planning (138) (139) (140) . Early experience has shown it is possible to utilise 3D echocardiogram datasets for 3D printing but this is yet to be improved (141). 3. 3D model creation a. Segmentation Segmentation is the process by which a 3D virtual model is generated with the structures and areas of interest. It is based on the isolation of the cardiac structures of interest such as the aorta and the ventricles and exclusion of other non-relevant such as bones or pulmonary arteries from the source medical images . For this task there are several commercial software packages such as AYRA (142) or Mimics (143). Usually commercial software have a pre-processing phase in which the image is standardized and filtered to eliminate noise. Then an enhancement of the contrast is applied to increase the intensity difference between the blood pool (white) and the myocardium and vessel wall (grey). After this pre-processing, the image is segmented using thresholding and region growing methodologies. There is normally a 2D DICOM viewer with multiplanar reformatting where the user can see the selected anatomical structures of interest. Then the software creates a 3D polygonal mesh that can be visualized from different distances and perspectives. b. Computer Aided Design The segmented geometry (virtual model) is exported in a standard fabrication format as stereolithography file (.stl), widely used for rapid prototyping, computer-aided design (CAD) and manufacturing. It is necessary to manipulate the mesh created to transform it into a valid file for the rapid prototyping machine. Holes, roughness, incorrect mesh density, and other problems of the mesh are corrected, and then the wall thickness of the model is defined to simulate, in as realistic way as possible, the vessel 153 walls. Supports and reinforcements to assure the correct fabrication of the model are also included in the 3D geometry. 4. 3D printing We aim to use 3D polyjet printing and Fused Deposition Modelling to print the models. Fused deposition technology uses a process whereby a filament is melted and deposited over a bed where it solidifies forming a solid layer of material. There are different polymers that can be used in this kind of machines, some of them are rigid (PLA, ABS, HIPS, Nylon, etc) and others are flexible (MakerBot Flexible Filament, NinjaFlex Filament, Recreus Filaflex). Printing temperature varies from 195C to 240C and elongation at break from 160% to > 300%. Both kinds of polymers are processed melted in an extrusion nozzle that is moved under the machine code commands creating a 0.1-0.25 mm Z-layer. Each layer deposited over the previous solidifies, building a 3D solid structure. Heart model walls can have different thickness; this range means that the models have different distensibility and behaviour when they are simulated as a real heart in the catheterization room. The process needs about 600 layers to build a 15 cm height model. 3D polyjet printing consists on a photopolymer technology that simulates rubber, polypropylene and standard manufacturing plastics. It utilizes sing 16-micron layer resolution. The 3D printer jets and instantly UV-cures tiny droplets of liquid photopolymer. Fine layers accumulate on the build tray to create a 3D model. Where overhangs or complex shapes require support, the 3D printer adds a removable gel-like support material, which can be washed away later on. 5. Studying reliability of the 3D printed models Several anatomical landmarks will be defined, and dimensions measured in 2D imaging files and 3D STL files. Results will be compared between two techniques and between the printed models. 6. Studying benefit of the 3D printed models for interventional and surgical planning. Dedicated questionnaires for testing the usefulness of 3D printed models will be performed to the professionals involved (please see Questionnaire for assessment in cardiac interventions). A consent form has been designed for doctors and other members of the team to participate in the study (please see Consent form for participants). 2.3"Trial"Flowchart! Please include a time/event matrix (flow chart) of trial procedures and stages. This desirable as it is particularly useful for determining activities involved during each clinic visit (eg blood tests or scans, treatment, diary completion, adverse event monitoring, physical examination etc).