Estudio tecnofarmacéutico de los comprimidos bucodispersables comercializados en España obtenidos por comprensión

FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Farmacia ESTUDIO TECNOFARMACÉUTICO DE LOS COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA OBTENIDOS POR COMPRESIÓN Trabajo de carácter bibliográfico Departamento: Farmacia y Tecnología Farmacéutica Tutor: Juan Manuel Ginés Dorado Autora: Almudena Lorente Wagner Lugar y fecha de presentación: Facultad de Farmacia a Julio de 2022 1 RESUMEN Aunque en la literatura científica se utilizan distintos términos para designar a las formas bucodispersables, la Real Farmacopea Española solo recoge tres posibles denominaciones, (liofilizado oral y comprimido o película bucodispersable). Son formas farmacéuticas que se disuelven en la saliva en pocos segundos, sin necesidad de ingesta de agua adicional. Esta simplicidad en su administración, facilita la adherencia al tratamiento farmacológico en poblaciones que experimentan dificultades en la deglución. Sin embargo, su obtención implica distintos retos tecnológicos, que impulsan el desarrollo de nuevas tecnologías de fabricación o la mejora de las ya existentes. En concreto, el punto más crítico radica en alcanzar una rápida disgregación (< 3 minutos) manteniendo una resistencia mecánica adecuada. Las técnicas más ampliamente utilizadas se basan en la compresión, encontrando desde los métodos clásicos, basados en una compresión directa o previa granulación, hasta otros más novedosos de reciente implantación. Es objeto de nuestro estudio serán dichas tecnologías patentadas, describiéndolas, y analizando en profundidad las características de sus formulaciones, tratando en la medida de lo posible ilustrarlas con un ejemplo de un medicamento, autorizado en nuestro país que las utilice. Por último, realizamos un estudio comparativo en cuanto al coste y parámetros farmacocinéticos de los comprimidos bucodispersables y las formas convencionales, para así poder justificar su presencia en el mercado. Los resultados muestran que en la mayoría de los casos su biodisponibilidad y precio es similar, por lo que la elección de estas formas de dosificación se basa únicamente en su comodidad de administración, sin necesidad de deglutir ni presencia de líquidos. PALABRAS CLAVE: compresión, bucodispersable, disgregación oral, tecnologías de elaboración y formulación. 2 ABSTRACT Although different terms are used in the scientific literature to designate orodispersible forms, the Spanish Pharmacopoeia only lists three possible names (oral lyophilisate and orodispersible tablet or film). They are pharmaceutical forms that dissolve in saliva in a few seconds, without the need for additional water intake. This simplicity of administration facilitates adherence to drug treatment in populations experiencing swallowing difficulties. However, obtaining them involves different technological challenges, which drive the development of new manufacturing technologies or the improvement of existing ones. In particular, the most critical point lies in achieving rapid disintegration (< 3 minutes) while maintaining adequate mechanical strength. The most widely used techniques are based on compression, ranging from classical methods, based on direct compression or prior granulation, to other newer, more recently implemented methods. The aim of our study will be to describe these patented technologies and analyse the characteristics of their formulations in depth, attempting as far as possible to illustrate them with an example of a drug authorised in our country that uses them. Finally, we conducted a comparative study of the cost and pharmacokinetic parameters of orodispersible tablets compared to conventional forms in order to justify their presence on the market. The results show that in most cases their bioavailability and price are similar, so that the choice of these dosage forms is based solely on their convenience of administration, without the need for swallowing or the presence of liquids. KEY WORDS: compression, orodispersible, oral disintegration, processing and formulation technologies. 3 GLOSARIO DE ABREVIATURAS ACV: Accidente cardiovascular AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios BD: Biodisponibilidad CBD: Comprimido(s) bucodispersable(s) CD: Compresión directa CIMA: Centro de Información de Medicamentos FBD: Forma(s) bucodispersable(s) FF: Forma(s) farmacéutica(s) GR: Gastrorresistente(s) HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa HPC: Hidroxipropilcelulosa LO: Liofilizado(s) oral(es) LP: Liberación prolongada p.a.: Principio(s) activo(s) PBD: Película(s) bucodispersable(s) PEG: Polietilenglicol(es) PVP: Polivinilpirrolidona RFE: Real Farmacopea Española tmáx: Tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 6 1.1. Definición y tipos de formas bucodispersables......................................................... 6 1.2. Ventajas ................................................................................................................. 9 1.3. Inconvenientes ..................................................................................................... 11 1.4. Aspectos críticos en la elaboración de un CBD ....................................................... 12 1.4.1. Tiempo de disgregación y resistencia mecánica ................................................. 12 1.4.2. Enmascaramiento del sabor ................................................................................ 12 1.4.3. Tamaño del comprimido ..................................................................................... 12 1.4.4. Sensación en la boca ........................................................................................... 13 1.4.5. Higroscopicidad ................................................................................................... 13 1.4.6. Características ideales del principio activo ......................................................... 13 2. OBJETIVOS ................................................................................................................. 14 3. METODOLOGÍA .......................................................................................................... 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ......................................................................................... 17 4.1. Elaboración de CBD mediante técnicas de compresión .......................................... 17 4.1.1. Técnicas basadas en la compresión .................................................................... 18 4.1.2. Método de los polisacáridos entrecruzados ....................................................... 28 4.2. Principales indicaciones de los CBD comercializados en España ............................. 31 4.3. Comparativa farmacocinética entre los CBD y formas convencionales ................... 32 5. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 35 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 36 5 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Apariencia de las distintas FBD ............................................................................... 8 Figura 2. Imágenes de tres CBD de valsartán utilizando como aglutinante al 2% p/p: a (gelatina), b (pectina) y c (goma xantana) .............................................................................................. 9 Figura 3. Concentración plasmática de valsartán en función del tiempo, tras ser administrado en forma de CBD y convencional ......................................................................................... 10 Figura 4. Acondicionamiento típico de Orasolv®, denominado Packsolv® .............................. 19 Figura 5. Formulación e imagen de Lansoprazol Flas Stada 15 mg CBD .................................. 22 Figura 6. Equipo utilizado en la técnica Flashdose®: 5a cabeza giratoria, 5b ranuras y 5c detalle de las perforaciones ........................................................................................................... 29 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Ventajas e indicaciones más habituales para los medicamentos bucodispersables ...... 6 Tabla 2. Ensayo de disgregación de comprimidos ................................................................... 7 Tabla 3. Métodos de obtención de los CBD .......................................................................... 17 Tabla 4. Formulación e imagen de Zomig Flas 2,5 mg CBD .................................................... 19 Tabla 5. Formulación e imagen de Efferaldol Flas 500 mg CBD .............................................. 20 Tabla 6. Formulación e imagen de Ondansetrón Bluefish 4 mg CBD ...................................... 21 Tabla 7. Formulación e imagen de Arenbil Flas 5 mg CBD ..................................................... 23 Tabla 8. Formulación e imagen de Apiretal 500 mg CBD ....................................................... 24 Tabla 9. Formulación e imagen de Natecal D Flas 1.500 mg/400 UI CBD ................................ 25 Tabla 10. Formulación e imagen de Junifen 200 mg CBD ...................................................... 26 Tabla 11. Formulación e imagen de Donepezilo Teva 5 mg CBD ............................................ 27 Tabla 12. Formulación e imagen Gaster D Tablets 20 mg ...................................................... 28 Tabla 13. Formulación y asignación de funciones de Tovalt ODT 10 mg Orally Disintegrating Tablets .............................................................................................................................. 30 Tabla 14. Estudio comparativo de las diferentes tecnologías de elaboración ......................... 31 Tabla 15. Estudio comparativo de CBD y administración convencional .................................. 33 6 1. INTRODUCCIÓN Existe una amplia variedad de formas de dosificación que persiguen maximizar el potencial terapéutico de los principios activos, así como facilitar su acceso a los pacientes (Cilurzo et al., 2018). La mayoría, están destinadas a una administración oral, por ser considerada la menos invasiva y más popular entre población general (Vila, 2001). Entre ellas, las formas líquidas como los jarabes, suspensiones o soluciones proporcionan la ventaja de ser fáciles de tragar y, en la mayoría de los casos, garantizan una mayor biodisponibilidad (BD). Sin embargo, la necesidad de utilizar jeringas o cucharas para medir el volumen a administrar dificulta una dosificación precisa (Dinesh et al., 2011). A pesar del desarrollo de formas sólidas destinadas a ser dispersadas o disueltas en agua (polvos, granulados o comprimidos efervescentes) para suplir esta deficiencia, las cápsulas y, en especial los comprimidos, gozan de una mayor aceptación, dominando el mercado farmacéutico contemporáneo (Cilurzo et al., 2018). No obstante, las bondades que ofrecen las formas farmacéuticas (FF) sólidas orales convencionales (comprimidos y cápsulas) resultan insuficientes ante la problemática que implica su administración en pacientes con problemas de deglución, como ocurre en la población pediátrica, geriátrica y en pacientes que sufren disfagia (Olechno et al., 2021). Todo ello ha conducido al desarrollo de formas de rápida disgregación en la cavidad bucal, que combinan las ventajas de las formas sólidas y líquidas orales, al permitir una dosificación exacta a la vez que posibilitan una fácil deglución (Fernandes et al., 2009). La tabla 1 recoge algunas de las aplicaciones y condiciones de uso más habituales de este tipo de presentación. Tabla 1. Ventajas e indicaciones más habituales para los medicamentos bucodispersables (adaptada de Ghosh et al., 2011). Tipo de medicamento Indicación Rápida acción Dolor, fiebre, pirosis, diarrea, migraña, ansiedad, insomnio Cumplimiento crítico Parkinson, Alzheimer, psicosis, esquizofrenia, hipertensión, colesterol, trasplantes Administración pediátrica Tos, frío, alergia, dolor, fiebre, TDAH 1.1. Definición y tipos de formas bucodispersables Aunque la literatura científica se refiere a ellas utilizando distintos términos, tales como: comprimidos de disolución/disgregación bucal (mouth dissolving/disintegrating tablets o MDTs), comprimidos de disgregación rápida (fast/rapid dissolving/disintegrating tablets o FDTs), comprimidos de disgregación oral (orally disintegrating tablets o ODTs), liofilizados orales, 13 una adecuada deglución es de 7-8 mm, mientras que el tamaño más cómodo para su manipulación a nivel industrial es superior a 8 mm, por lo que fabricar un comprimido de un tamaño que sea fácil de ingerir y manipular a la vez supone un reto (Jassem, 2022). Sin embargo, esto no representa ningún problema al fabricar CBD, cuyo tamaño puede ser superior dado que no han de deglutirse. 1.4.4. Sensación en la boca Dado que las partículas de gran tamaño pueden originar una sensación arenosa en la boca, se requiere que la disgregación de los CBD genere partículas del menor tamaño posible y que no quede ningún residuo tras su administración (Arora y Sethi, 2013). Pero tampoco deben producir una consistencia gelatinosa al contacto con el agua, ya que esto daría lugar a una textura gomosa que muchos consumidores consideran desagradable (Masih et al., 2017). 1.4.5. Higroscopicidad Los reducidos tiempos de disgregación requeridos por los CBD hacen necesario el uso de excipientes muy higroscópicos, lo cual puede afectar a la estabilidad del comprimido frente a la temperatura y humedad durante su almacenamiento. Este último inconveniente puede ser solventado mediante un acondicionamiento adecuado, pero ello puede incrementar el coste (Roshan y Keerthy, 2021). 1.4.6. Características ideales del principio activo Para que un p.a. se pueda formular como CBD debe cumplir las siguientes características (Chauhan et al., 2011; Chawla y Jain, 2012; Almukainzi et al., 2019; Jassem, 2022;): ➢ No causar irritación en la cavidad oral. ➢ Carecer de sabor amargo o ser posible su enmascaramiento. ➢ No dejar ningún residuo en la boca tras su administración oral. ➢ Buena solubilidad en agua y fluidos gastrointestinales. ➢ Peso molecular medio/bajo que facilite su difusión a través de la mucosa. ➢ La dosis máxima del producto final debe ser inferior a 500 mg, ya que de lo contrario se podría ver afectado el tiempo de disgregación. Aquellos fármacos muy amargos, de vida media corta (precisan dosis frecuentes) o que requieran una liberación controlada o sostenida no son buenos candidatos para su formulación como CBD (Chauhan et al., 2011). 14 2. OBJETIVOS Dada la gran variedad de FBD y la limitada extensión de nuestro trabajo para su desarrollo, sólo las obtenidas por compresión serán objeto de estudio en el presente TFG, cuyos objetivos son los siguientes. En primer lugar, realizar una revisión bibliográfica sobre las FBD, que nos permita situarlas dentro de las formas orales de administración, haciendo especial hincapié en sus ventajas y limitaciones. En segundo lugar, estudiar las tecnologías de fabricación de los CBD obtenidos por compresión, intentando en la medida de lo posible y tras consultar las correspondientes patentes incluir un ejemplo de un medicamento comercializado en nuestro país, asignando funciones a los diferentes excipientes de su formulación. Por último, realizar un estudio comparativo en cuanto al coste y los principales parámetros farmacocinéticos de los CBD y los comprimidos convencionales, para tratar de justificar su presencia en el mercado. 15 3. METODOLOGÍA En base a la estructura del trabajo dividimos la búsqueda de información en tres etapas: En primer lugar, nos centramos en recopilar información sobre el concepto de CBD y su relevancia en el marco actual, recurriendo inicialmente a la RFE. A continuación, utilizamos la base de datos Scopus, y las palabras clave “orodispersible tablets review”. Entre los términos de búsqueda, se utiliza el operador booleano “AND” y seleccionamos que deben encontrarse en el título, abstract o palabras clave del artículo, restringiendo la búsqueda a los (SCOPUS) últimos 10 años. De esta forma obtenemos 79 resultados. Para reducir el número de resultados, limitamos la búsqueda a artículos en inglés o en español, cuyo acceso fuera libre y que se trataran de revisiones. Al aplicar los criterios de exclusión descritos, obtenemos 29 resultados, de los cuales se seleccionan 10 trabajos en base a su título, de los cuales se fue extrayendo bibliografía adicional. Posteriormente, procedemos a la búsqueda de información sobre las tecnologías de elaboración. Para ello, realizamos una segunda búsqueda utilizando nuevamente Scopus, como palabras clave “orodispersible, tablets, technologies” y el operador booleano “AND” entre ellas. Además, seleccionamos de nuevo artículos en inglés o español, de acceso abierto y de tipo review en los últimos 10 años. Dado que obtenemos 124 resultados, se excluyen los términos: “orodispersible film, hot melt extrusion, 3D printing, bioprinting, three dimensional printing y printing, three-dimensional” y se escogen los estudios pertenecientes al área “Pharmacology, Toxicology and Pharmaceutics”, obteniéndose 70 documentos, de los que se seleccionan 20 basándonos en su título. De nuevo, extraemos bibliografía adicional de dichos artículos. Por último, llevamos a cabo la identificación de los CBD comercializados en España, mediante el buscador del Centro de Información de Medicamentos (CIMA) de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Para ello, nos servimos de las palabras clave “comprimido bucodispersable” en singular, cuya búsqueda nos aporta solo 2 resultados, por lo que empleamos el plural “comprimidos bucodispersables”, obteniéndose 306 medicamentos. Por consiguiente, se estudiaron 308 medicamentos en total. Para la identificación de los comprimidos pertenecientes a cada tecnología, inicialmente nos hemos basado en su formulación consultada en CIMA, confirmándola cuando ha sido posible a través de sus patentes obtenidas mediante Google Patents, y cuando esto no ha sido posible se ha recurrido a libros especializados en la materia, en concreto, “Current Advances in Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms”. 16 Las características farmacocinéticas, necesarias para el estudio comparativo correspondiente a la parte final del trabajo y su precio, tanto en su forma bucodispersable como convencional, fueron obtenidas de sus fichas técnicas y la base de datos Bot Plus, respectivamente. La asignación de funciones a cada uno de los excipientes de la formulación se lleva a cabo mediante nuestros conocimientos de la asignatura Tecnología Farmacéutica, el “Handbook of Pharmaceutical Excipients” y sobre todo patentes, utilizándolas también para obtener información sobre las tecnologías de fabricación patentadas. Por último, para la gestión de referencias bibliográficas y documentos se ha utilizado el gestor bibliográfico Mendeley. 17 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Elaboración de CBD mediante técnicas de compresión En principio, para la fabricación de este tipo de FF bastaría con comprimir cualquier material que presente unas características de disgregación y disolución adecuadas, generalmente debidas a su alta porosidad, ya sea a partir de la mezcla del p.a. y excipientes o de una materia prima previamente obtenida por sublimación (Chauhan et al., 2011), extrusión (Masih et al., 2017), atomización (Arora y Sethi, 2013; Malaak et al., 2019) o moldeo (Reddy et al., 2013). No obstante, lo más habitual es que se elaboren a partir de tecnologías patentadas más o menos complejas. La tabla 3 recoge las más utilizadas, que van desde las más tradicionales basadas en la compresión directa o previa granulación, hasta otras más novedosas, como el método de los polisacáridos entrecruzados. Tabla 3. Métodos de obtención de los CBD adaptado de (Sandri et al., 2006; Saroha et al., 2010; Douroumis, 2011). Tecnologías de elaboración Fabricante Orasolv® Cima Labs,Inc. Durasolv® Cima Labs,Inc. Pharmaburst ® SPI Pharma Ziplets® Eurand International QDis® Phoqus Pharmaceuticals Ltd Advatab®* Eurand International Oraquick®* KV Pharm.Co.,Inc Flashtab® Prographarm Group/Ethypharm Frosta® Akina, Inc. Wowtab® Yamanouchi Pharma Tech. Inc. Flashdose® Fuisz Technology Ltd. *Incluyen una tecnología de enmascaramiento del sabor patentada. La compresión es la técnica más simple y coste-eficiente para la manufactura de CBD, ya permite el uso de maquinaria convencional de elaboración y envasado, así como de excipientes ampliamente utilizados en formulaciones convencionales (Shukla et al., 2009). Además, permiten incorporar elevadas dosis de p.a., pudiendo el peso final del comprimido superar al de otros procesos de fabricación, como la liofilización (Roshan y Keerthy, 2021). 18 4.1.1. Técnicas basadas en la compresión Las FF obtenidas a través de este procedimiento generalmente cuentan con una resistencia a la fractura adecuada para su manipulación y transporte, pero carecen de una rápida disgregación oral, debido a las elevadas fuerzas de compresión aplicadas en su proceso de elaboración. Dicho inconveniente puede ser corregido, a través de la incorporación en su formulación de excipientes específico, disgregantes muy efectivos (superdisgregantes), excipientes muy solubles como los azúcares, promotores de la penetración del fluido (canalizantes) o agentes efervescentes (Shukla et al., 2009), todos ellos muy necesarios si tenemos además en cuenta el escaso volumen de saliva presente en la cavidad oral (alrededor de 2 ml). Por este último motivo se requiere además que los diluyentes empleados presenten menor afinidad por el agua que dichos excipientes estos, pero una solubilidad adecuada que permita alcanzar una sensación agradable en la boca, evitando la sensación arenosa previamente comentada (Reddy et al., 2013). Seguidamente, pasamos a comentar la información tecnofarmacéutica más relevante de los diferentes procesos de fabricación patentados, ilustrando cada una con la imagen de un medicamento real del mercado español (cuando ha sido posible), así como la asignación de funciones a los diferentes componentes de cada formulación. En las tablas hemos resaltado aquellos excipientes diferenciales de cada tecnología, así como sus funciones. • Tecnología Orasolv® Esta tecnología incluye en su formulación excipientes efervescentes que en contacto con la saliva generan una reacción de baja efervescencia que facilita la disgregación del comprimido (Gauri y Kumar, 2012). Cuando el p.a. presenta un sabor desagradable es recubierto con un polímero adecuado (etilcelulosa, metilcelulosa, resinas de acrilato o ácido metacrílico), incluyendo además la formulación otros excipientes (manitol y óxido de magnesio), que actúan como promotores de la liberación (Shukla et al., 2009). En cuanto a la mezcla efervescente, comprende un ácido (ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico) y una base (carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o de sodio) que reaccionarán en medio líquido (Badgujar y Mundada, 2011; Reddy et al., 2013). Los comprimidos obtenidos a través de esta técnica presentan un bajo tiempo de disgregación (entre 6 y 40 segundos), pero carecen de la resistencia a la fractura adecuada (Fernandes et al., 19 2009), lo cual hace necesario su acondicionamiento en un blíster aluminio-aluminio especial en forma de cúpula llamado Packsolv® (figura 4), que impide el movimiento vertical del comprimido dentro del mismo (Arora y Sethi, 2013). Figura 4. Acondicionamiento típico de Orasolv®, denominado Packsolv® (Parkash et al., 2011). En base a su patente (Mehta et al., 2011), designamos como ejemplo de medicamento elaborado por esta tecnología a Zomig Flas 2,5 mg CBD cuya formulación y funciones de los excipientes se recoge en la tabla 4. Tabla 4. Formulación e imagen de Zomig Flas 2,5 mg CBD (CIMA). ZOMIG FLAS 2,5 mg COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES Formulación Función Imagen del medicamento Zolmitriptán Principio activo Ácido cítrico anhidro Hidrógeno carbonato de sodio Mezcla efervescente Manitol Disgregante Diluyente/Edulcorante Crospovidona Superdisgregante Celulosa microcristalina Diluyente Excipiente de CD Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Lubrificantes Aspartamo Edulcorante Sabor naranja Saborizante • Tecnología Durasolv® Los excipientes claves en este tipo de CBD son diluyentes muy solubles no típicos de un proceso de compresión directa que van a favorecer la disgregación (dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa) y un lubrificante en proporción relativamente alta, de entre el 1-2,5% (Douroumis, 2011), siendo la presencia de excipientes efervescentes algo opcional. 20 Durasolv® permite producir CBD de mayor resistencia a la fractura (hasta 100N) que Orasolv®, de manera que pueden ser envasados en frascos o blísteres tradicionales de forma más rápida y rentable, ya que emplea mayores fuerzas de compresión (Masih et al., 2017). No obstante, al aumentar la fuerza de compresión aplicada se reduce la porosidad del comprimido, lo cual disminuye la velocidad de disgregación. Este inconveniente puede ser corregido utilizando excipientes con alta capacidad de hinchamiento en forma de pequeñas partículas de gran área superficial (goma arábiga, goma xantana, derivados de la celulosa como hidroxipropilcelulosa (HPC) o carbopoles®), que además facilitan el acceso de saliva al interior del comprimido, lo que favorece el proceso de disgregación (Badgujar y Mundada, 2011). De esta forma, es posible mantener tiempos de disgregación inferiores a un minuto en comprimidos de mayor solidez. En cuanto a sus limitaciones, destaca la baja capacidad de carga de p.a., así como cierta dificultad para incorporar micropartículas recubiertas, debido a la elevada fuerza de compresión a la que son sometidos, por lo que sólo está indicada para p.a. que se administren en dosis reducidas y no presenten sabor amargo (Malaak et al., 2019). A modo ilustrativo, en la tabla 5 mostramos la formulación de Efferaldol Flas 500 mg CBD como ejemplo de esta tecnología (Khankari et al., 2000). Tabla 5. Formulación e imagen de Efferaldol Flas 500 mg CBD (CIMA). EFFERALDOL FLAS 500 mg COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES Formulación Función Imagen del medicamento Paracetamol microencapsulado con etilcelulosa Principio activo recubierto Ácido cítrico anhidro Bicarbonato sódico Carbonato sódico anhidro Mezcla efervescente Sorbitol Disgregantes Crospovidona Superdisgregante Benzoato sódico Lubrificante Celulosa microcristalina (Sacarosa, Glucosa, Maltodextrina) Excipiente de CD Aspartamo, Acesulfamo potásico Edulcorantes Sabor a naranja Saborizante 21 • Tecnología Pharmaburst® Esta tecnología parte de la mezcla en seco del p.a., saborizantes, lubricantes y un disgregante coprocesado patentado (Arora y Sethi, 2013), que es comprimida de forma convencional, obteniéndose un CBD de rápida disgregación (entre 30-40 segundos), baja friabilidad y alta resistencia a la fractura, lo que hace posible un envasado estándar, reduciendo el coste de producción (Patil et al., 2015). El excipiente clave denominado Pharmaburst® C1 (Reddy et al., 2013), está constituido por azúcares (manitol, maltitol, sorbitol y xilitol), disgregantes (croscarmeolsa, crospovidona) y dióxido de silicio (Patashnik et al., 2007). En la patente del medicamento Ondansetron Bluefish 4 mg CBD (Ahmed et al., 2008) se describe el proceso completo de fabricación, siendo un ejemplo de medicamento fabricado por esta tecnología (tabla 6). Tabla 6. Formulación e imagen de Ondansetrón Bluefish 4 mg CBD (CIMA). ONDANSETRON BLUEFISH 4 mg COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES EFG Formulación Función Imagen del medicamento Ondansetrón Principio activo Pharmaburst® C1 (manitol, sorbitol crospovidona tipo A y dióxido de silicio coloidal) Disgregante coprocesado Crospovidona tipo B Superdisgregante Celulosa microcristalina Diluyente Excipiente de CD Estearato de magnesio Fumarato de estearilo y sodio Lubrificantes Aspartamo Edulcorante Sabor de fresa Saborizante • Tecnología Ziplets® Esta técnica de compresión directa se utiliza para fármacos insolubles en agua o sometidos a microencapsulación, por lo que es idónea cuando el p.a. requiere protección gástrica o el enmascaramiento de su sabor. Se basa en la adición de un excipiente inorgánico insoluble en agua (fosfatos, sulfatos o carbonatos) junto a uno o varios disgregantes y, de forma opcional, excipientes hidrófilos. El uso de excipientes insolubles en agua ofrece una mejora de las características de disgregación, en comparación con la utilización de azúcares, puesto que los componentes hidrosolubles a menudo tienden a disolverse en lugar de disgregarse, formando una capa viscosa en la superficie del comprimido que reduce la velocidad de difusión del agua hacia el núcleo, y aumentando el 22 tiempo de disgregación (Badgujar y Mundada, 2011). Como disgregante generalmente se utilizan superdisgregantes como la crospovidona o la carboximetilcelulosa sódica reticulada, aunque también podemos encontrar almidones modificados, celulosa microcristalina, ácido algínico, alginato sódico o copoliméricos de ácido metacrílico-divinilbenceno (Dobetti, 2012). Como excipientes solubles se suelen utilizar azúcares como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol o inositol (Almukainzi et al., 2019). A continuación, mostramos la formulación de Estomil Flas 15 mg CBD como ejemplo de medicamento elaborado a través de la tecnología Ziplets®. Se trata de unos comprimidos un tanto especiales, ya que contienen pellets gastrorresistentes (GR). En efecto, el lanzoprasol es un p.a. sensible al medio gástrico, por lo que es necesario protegerlo, lo más frecuente es introducir dichos pellets en cápsulas de gelatina dura, pero la industria farmacéutica también tiene la posibilidad de fabricar comprimidos incorporándolos, como ocurre en este caso, pudiendo obtener así CBD. Dada su complejidad, para mostrar los componentes de su formulación y asignación de funciones, en la figura 5, mostramos una imagen de un corte transversal de dichos pellets (Ahmed et al., 2010). Figura 5. Formulación e imagen de Lansoprazol Flas Stada 15 mg CBD (CIMA; Ahmed et al., 2010, https://cutt.ly/vKy39cQ). Como podemos observar, los pellets dan un aspecto moteado al comprimido, pues son visibles al carecer como todos los CBD de cubierta de confort, ya que esta retrasaría su disgregación. En el prospecto se informa al paciente que se coloque sobre la lengua y se debe chupar despacio, tras lo cual libera unos microgránulos que deben tragarse sin masticar. 29 Los comprimidos fabricados mediante este proceso son muy porosos y ofrecen una sensación en la boca muy agradable, gracias a la rápida solubilización de los azúcares en presencia de la saliva (Shukla et al., 2009). Sin embargo, son muy friables y sensibles a la humedad, lo cual hace necesario un acondicionamiento especial (Masih et al., 2017). El proceso de fabricación puede dividirse en cuatro pasos, como se detalla a continuación: 1) Mezclado de los azúcares: se mezcla el 80% de la sacarosa con manitol, dextrosa y un tensioactivo al 1% (Pawar et al., 2011). 2) Formación de las fibras: la mezcla obtenida en el paso anterior se calienta y se somete a una fuerte fuerza centrífuga, dando lugar a una matriz de hilos de azúcares. Para ello, es necesario un equipo adecuado, similar a una máquina de algodón de azúcar (Fernandes et al., 2009). De este modo, el azúcar aumenta de temperatura y fluye por las ranuras situadas en la cabeza giratoria del equipo gracias a la fuerza rotatoria, formando unos hilos largos y delgados (Pawar et al., 2011), tal y como se muestra en la figura 12. 3) Procesado de las fibras: los hilos de azúcar resultantes son sometidas a una fuerza de cizalla, que origina micropartículas esféricas, que posteriormente son pulverizadas con una solución de etanol al 1% p/v para mejora tanto la cohesión como el flujo de los hilos cristalinos (Myers et al., 1997). 4) Mezclado con otros excipientes y compresión: la fabricación del comprimido finaliza con la adición del p.a. junto con el resto de excipientes y su posterior compresión (Saroha et al., 2010). Figura 6. Equipo utilizado en la técnica Flashdose®: 5a cabeza giratoria, 5b ranuras y 5c detalle de las perforaciones (Myers et al., 1997). Como ocurre en el apartado anterior, no hemos encontrado en nuestro país, ningún medicamento fabricado a través de esta tecnología, habiendo seleccionado Tovalt ODT Orally 5a 5b 5c 30 Disintegrating Tablets (Anand, 2007), comercializado en Estados Unidos, y cuya formulación y asignación de funciones mostramos en la tabla 13. Tabla 13. Formulación y asignación de funciones de Tovalt ODT 10 mg Orally Disintegrating Tablets (https://www.fda.gov/). A modo de resumen, recogemos en la tabla 14 algunos de los aspectos más importantes de las tecnologías anteriormente descritas. Como podemos observar, una resistencia mecánica insuficiente no se encuentra estrictamente relacionada con el proceso de elaboración, ya que técnicas basadas en principios diferentes como Orasolv® (compresión) o Flashdose® (método de los polisacáridos entrecruzados) comparten esta misma limitación (Sandri et al., 2006), por lo que van a requerir un acondicionamiento especial que evite el deterioro del comprimido. Tovalt ODT 10 mg Orally Disintegrating Tablets Formulación Función Zolpidem tartrato Principio activo Manitol Disgregante/Edulcorante/Diluyente Monoestearato de glicerilo Monoamonio de glicirrinato Macroglicéridos de estearilo Plastificantes Crospovidona Superdisgregante HPC de bajo grado de sustitución Dispersión de poliacrilato al 30% Aglutinantes Celulosa microcristalina Diluyente/Excipiente de CD Talco, Dióxido de silicio Estearil fumarato de sodio Lubrificantes Acesulfamo de potasio Edulcorante Sabor a menta Saborizante 31 Tabla 14. Estudio comparativo de las diferentes tecnologías de elaboración adaptada de (Sandri et al., 2006; Fernandes et al., 2009). Tecnología Tiempo de disgregación (s) Enmascaramiento del sabor Acondicionamiento Flashdose® 10 Tecnología Ceraform®, Edulcorantes Blíster especial Wowtab® 15 Edulcorantes Blíster o frasco multidosis Ziplets® 20 Recubrimiento Blíster convencional Oraquick® 20 Tecnología Micromask® Advatab® 15-30 Tecnología Microcaps® Pharmaburst® < 30 Recubrimiento Frosta® 30 QDis® 30 Edulcorantes y saborizantes Orasolv® 6-40/60 Recubrimiento Edulcorantes Blíster Packsolv® Durasolv® 60 Blíster o frasco multidosis Flashtab® 60 Blíster convencional 4.2. Principales indicaciones de los CBD comercializados en España En este apartado hemos incluido un diagrama de sectores (figura 16), en el que recogemos las indicaciones terapéuticas más habituales de los p.a. formulados como CBD en el mercado español. Encontramos fármacos como donepezilo, memantina, olanzapina o aripiprazol, utilizados en enfermedades que pueden provocar disfagia, como la demencia o la psicosis, lo que justificaría plenamente su formulación como CBD. Algo similar ocurre en el caso de tratamientos para procesos alérgicos, donde resulta más sencillo administrar un CBD frente a uno convencional en caso de ataques de tos o frecuentes estornudos. Otros medicamentos como el Apiretal® o Junifen® formulados con paracetamol e ibuprofeno respectivamente, permiten su diferenciación del resto de medicamentos pediátricos por su sencilla forma de administración, dado que a los niños les puede resultar complicado deglutir un comprimido convencional. El resto son enfermedades de una amplia prevalencia, lo cual obliga a desarrollar formas de administración que permitan su tratamiento en poblaciones especiales. 32 Figura 7. Principal indicación terapéutica de los CBD comercializados en España (CIMA). 4.3. Comparativa farmacocinética entre los CBD y formas convencionales Para finalizar la presente memoria, en la tabla 5 mostramos una comparativa de los CBD y las formas convencionales (tabla 16), en las que además de aspectos farmacocinéticos (tmáx), incluimos criterios económicos referidos a la dosis más baja comercializada de cada p.a. y menor número de unidades por envase, siempre que ha sido posible, para tratar de evidenciar la causa que justifica su utilización. Podemos establecer en primer lugar un grupo mayoritario con 17 p.a. en los que su precio y farmacocinética es similar, por lo que ambos tipos de comprimidos se encuentran incluidos en el Sistema Sanitario, a excepción del sildenafilo y el vardenafilo, para los cuales ninguna de las dos FF se encuentran financiadas, ya que su indicación es para la disfunción eréctil. En este grupo, recae sobre el paciente decidir qué tipo de FF se adapta mejor a sus necesidades. En un segundo bloque, incluimos cuatro fármacos cuyo precio en forma de CBD es superior, pero con una rapidez de acción idéntica, por lo que en principio sólo estarían financiadas las formas convencionales, como ocurre con el perindopril, aunque hay excepciones en ambos sentidos. Así, en el caso de amlodipino se encuentran financiadas ambas formas de dosificación, ya que su empleo en casos de urgencia hipertensiva justificaría su utilización como FBD. En el extremo opuesto se encuentran ibuprofeno y loperamida, donde ninguno de los dos p.a. está subvencionado, el primero al ser un comprimido convencional de 10 unidades de venta libre, y el segundo por sus indicaciones terapéuticas Demencia 9% Psicosis 18% Alergia 13% Depresión 9% Migraña 9% Dolor 13% Hipertensión 9% Disfunción eréctil 4% Vómitos 4% Diarrea 4% Úlcera péptica 4% Prevención ACV 4% Demencia Psicosis Alergia Depresión Migraña Dolor Hipertensión Disfunción eréctil Vómitos Diarrea Úlcera péptica Prevención ACV 33 Tabla 15. Estudio comparativo de CBD y administración convencional (Bot Plus, CIMA). Principio activo Comprimidos bucodispersables Forma convencional tmáx (horas) BD (%) Precio/ unidad (€) tmáx (horas) BD (%) Precio/ unidad (€) Aripiprazol 3-5 87 1,71 * * * Bilastina 1,3 61 0,35 * * * CO3Ca/ Colecalciferol - 30 0,12 - * * Clozapina 2,17 50-60 0,09 * * * Desloratadina 3 100 0,33 * * * Donepezilo HCl 3-4 - 1,16 * * * Ebastina 2,6-4 - 0,22 * * * Escitalopram oxalato 4 80 0,31 * * * Lansoprazol** 1,5-2 80-90 0,28 * * * Memantina HCl 3-8 100 1,29 * * * Mirtazapina 2 50 0,28 * * * Olanzapina 5-8 - 0,47 * - * Ondansetrón 1,5 60 2,22 * * * Risperidona 1-2 70 0,14 * * * Rizatriptán 1-1,5 40-45 4,40 * * * Sildenafilo 0,5-2 41 6,32 * * * Tramadol HCl/ Paracetamol 1,8 (T) 0,9 (P) 75 0,15 * * * Vardenafilo HCl 0,5-2 15 3,32 * * * Zolmitriptán 1 40 2,68 * * * Amlodipino besilato 6-12 64-80 0,08 * * 0,04 Ibuprofeno 1,88 - 0,59 * 100 0,27 Loperamida HCl No tiene No tiene 0,75 No tiene No tiene 0,54 Perindopril arginina <1 27 0,33 * * 0,18 Ticagrelor 2,5 36 1,25 * * 1,60 Paracetamol 1,33 43-53 0,24 0,5 75-85 0,03 * Idéntico valor al del CBD ** En el caso del lansoprazol la forma convencional son cápsulas duras - Información no recogida en la ficha técnica . 34 Un tercer grupo se encuentra constituido únicamente por el ticagrelor, para el que ambas FF comparten las mimas características farmacocinéticas, pero difieren en el precio, siendo superior el del comprimido convencional frente al del bucodispersable. Este hecho, a priori, no tiene mucha lógica, puesto que la fabricación de un CBD resulta más cara o como mínimo similar al de un comprimido convencional. Sin embargo, aunque la FBD está autorizada, no se encuentra comercializada actualmente, de manera que es probable que su precio no se haya actualizado, lo cual explicaría que los CBD presenten un precio inferior a los convencionales. Por otro lado, las dos presentaciones gozan de financiación por la Seguridad Social, lo cual puede ser explicado si tenemos en cuenta la indicación del ticagrelor. Se trata de un antiagregante plaquetario ampliamente utilizado en pacientes con síndrome coronario agudo., para los que el CBD posibilita recibir este tratamiento de manera inmediata, sin necesidad de agua o de pulverizar el comprimido convencional en casos de dificultad de deglución, por lo que su financiación se encuentra plenamente justificada. En último lugar, se sitúa el paracetamol, cuyo comprimido convencional brinda un efecto más precoz y con una mayor BD a un precio más económico, por lo que, su utilización en forma de CBD sólo estaría justificada en pacientes con problemas de deglución o si existe imposibilidad de ingesta de agua. El retraso en la absorción puede residir en que solo la FBD presenta el p.a. microrecubierto con etilcelulosa para enmascarar su sabor, lo que retrasa la liberación del p.a. y por tanto su paso a la circulación sistémica. Paradójicamente, mientras Efferaldol® no está incluido en el Sistema Sanitario, Apiretal®, sí lo está, esto es debido a que se encuentra dirigido a la población infantil, que a menudo experimenta grandes dificultades para deglutir el comprimido convencional. 35 5. CONCLUSIONES 1. Aunque se utilizan diferentes términos para designar a las formas bucodispersables, la Real Farmacopea Española recoge únicamente tres posibles denominaciones, liofilizado oral y comprimido y película bucodispersable. 2. Los aspectos relacionados con su formulación y elaboración son críticos, teniendo en cuenta que deben presentar una rápida disgregación (< 3 minutos), pero con una resistencia mecánica adecuada. 3. Se suelen elaborar a partir de tecnologías patentadas más o menos complejas, pero todas tienen en común la presencia de excipientes que favorecen la disgregación (disgregantes, superdisgregantes, mezclas efervescentes, excipientes insolubles, etc.). 4. El enmascaramiento del posible sabor amargo del fármaco es imprescindible, algunas llevan asociadas técnicas también patentadas, y otras se basan en utilizar azúcares y/o polímeros de recubrimiento para lograrlo. 5. Por lo general, su uso no implica una mejora sustancial de su biodisponibilidad, respecto a las formas convencionales, por lo que utilización radica en cuestiones de facilidad de administración. 36 6. BIBLIOGRAFÍA Agencia Española deI Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en febrero de 2022]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/lista.html. Ahmed S, Gorukanti S, Chowdhury T, inventores; Barr Laboratories Inc, solicitante. Ondansetron Orally Disintegrating Tablets. United States Patent US 7,390,503 B1. 2008 Jun 24. Ahmed S, Gorukanti S, Venkataseh N, inventores; Barr Pharmaceuticals Inc, solicitante. Orally Disintegrating Solid Pharmaceutical Dosage Forms Comprising Delayed-Release Lansoprazole And Methods Of Making And Using The Same. United States Patent US 2010/0015239 A1. 2010 Jan 21. Almukainzi M, Araujo GLB, Löbenberg R. Orally disintegrating dosage forms. Journal of Pharmaceutical Investigation 2019;49(2):229–43. https://doi.org/10.1007/s40005-018-0408-2. Anand V. Current Advances in Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms.1ª ed. Sharjah, UAE: Bentham Science Publishers; 2017. Arora P, Sethi VA. Orodispersible tablets: A comprehensive review. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences 2013;2(2):270–84. Badgujar BP, Mundada AS. The technologies used for developing orally disintegrating tablets: A review. Acta Pharmaceutica 2011;61:117–39. https://doi.org/10.2478/v10007-011-0020-8. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot Plus [en línea]. [Consultado en marzo de 2022]. Disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com/. Chauhan V, Rajesh KS, Umalkar DeepakG, Pal Singh L, Shantilal Pagi K, Pagi K. Mouth Dissolving Tablets: An Overview. Journal of pharmaceutical and biomedical sciences 2011;5(5):1–6. Chawla G, Jain N. Mouth dissolving tablets: an overview. International journal of pharmaceutical sciences and research. 2012;3(9):2919–25. Cilurzo F, Musazzi UM, Franzé S, Selmin F, Minghetti P. Orodispersible dosage forms: biopharmaceutical improvements and regulatory requirements. Drug Discovery Today 2018;23(2):251–9. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.10.003. Cousin G, Bruna E, Gendrol E, inventores; Laboratories Prographarm, solicitante. Rapidly disintegratable multiparticular Tablet. United States Patent US 5,464,632. 1995 Nov 7. Deshpande KB, Ganesh NS. Orodispersible tablets: an overview of formulation and technology. International Journal of Pharma and Bio Sciences 2011;2(1):726–34. 37 Dinesh Kumar V, Sharma I, Sharma V. A comprehensive review on fast dissolving tablet technology. Journal of Applied Pharmaceutical Science;2011;1(5):50–8. Dobbeti L, inventor; Aptalis Pharma S.r.l., solicitante. Pastilla de desintegración rápida. United States Patent. US 6,596,311 B1. 2003 Jul 22. Douroumis D. Orally disintegrating dosage forms and taste-masking technologies; 2010. Expert Opinion on Drug Delivery 2011;8(5):665–75. https://doi.org/10.1517/17425247.2011.566553. Fernandes D, Espada J, Sabroso C, Gil M, Torres A. ARS Pharmaceutica Comprimidos bucodispersables: ventajas terapéuticas y tecnológicas de elaboración. Ars Pharm 2009;50(3):153–67. Fu Y, Min C, Yeob S, Seomoon G, Park K, inventores; Akina Inc, solicitante. Highly plastic granules for making fast melting tablets. United States Patent US 7,749,533 B2. 2010 Jul 6. Gauri S, Kumar G. Fast Dissolving Drug Delivery and its Technologies. The pharma innovation. 2012;1(2):34–9. Ghosh T, Ghosh A, Prasad D. A review on new generation orodispersible tablets and its future prospective. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2011;3(1):1–7. Greth M, Barnhart S. Thin film evolves to leverage mucosal drug delivery benefits. ONdrugDelivery Magazine. 2016;69:24-26. Hirani JJ, Rathod DA, Vadalia KR. Orally Disintegrating Tablets: A Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2009;8(2):161-172. Ibrahim H, El-Setouhy D. Valsartan orodispersible tablets: Formulation, in vitro/in vivo characterization. AAPS PharmSciTech 2010;11(1):189–96. https://doi.org/10.1208/s12249-009- 9354-7. Jassem N.A. Orodispersible Tablets: A Review on Recent Trends in Drug Delivery. Journal of Drug Delivery Technology 2022;12(1):432-436. https://doi.org/:10.25258/ijddt.12.1.77. Khankari R, Hontz J, Chastain S, Katzner L, inventores; Cima Labs Inc, solicitante. Rapidly dissolving robust dosage form. United States Patent US 6,024,981. 2000 Feb 15. LTL Pharma. Línea de productos [en línea]. [Consultado en mayo de 2022]. Disponible en: https://www.ltl-pharma.com/product/list.php. Malaak FA, Zeid KA, Fouad SA, El-Nabarawi MA. Orodispersible tablets: Novel strategies and future challenges in drug delivery. Research Journal of Pharmacy and Technology 2019;12(11):5575–82. https://doi.org/10.5958/0974-360X.2019.00966.1. 38 Masih A, Kumar A, Singh S, Tiwari AK. Fast dissolving tablets: a review. International Journal of Current Pharmaceutical Research 2017;9(2):8-18. https://doi.org/10.22159/ijcpr.2017v9i2.17382. Nomenclator. Buscador de principios activos [en línea]. [Consultado en febrero de 2022]. Disponible en: https://nomenclator.org/. Mehta K, Arra G, Kushal C, Maheshwari M, inventores; Glenmark Generics Ltd, solicitante. Orally disintegrating tablets of zolmitriptan. United States Patent US 2011/0038928 A1. 2011 Feb 17. Ministerio de Sanidad. Buscador de la Información sobre la situación de financiación de los medicamentos [en línea]. [Consultado en febrero de 2022]. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/profesionales/medicamentos. Mizumoto T, Masuda Y, Fukul M, inventores; Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd, solicitante. Intrabucally dissolving compressed moldings and production process thereof. United States Patent US 5,576,014. 1996 Nov 19. Morimoto K, Yoshimoto H, Tokuno S, Tada H, Murata K, inventores; Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Kabushikikaisha Matsui Seisakusho, solicitantes. Production method and system for granulating powdered material. United States Patent US 6,464,737 B1. 2002 Oct 15. Myers G, Battist G, Fuisz R, inventores; Fuisz Technologies Ltd, solicitante. Apparatus for making rapidly dissolving dosage units. United States Patent US 5,871,781. 1999 Feb 16. Myers G, Yang R, Herman M, inventores; Fuisz Technologies Ltd, solicitante. Liquiflash particles and method of making same. United States Patent US 5,683,720. 1997 Nov 4. Ohta M, Hayakawa E, Ito K, Tokuno S, Morimoto K, Watanabe V, inventores; Hyowa Hakko Kogyo Co Ltd, solicitante. Intrabucally rapidly disintegrating tablet. United States Patent US 2001/0014340 A1. 2001 Ago 16. Olechno K, Basa A, Winnicka K. “Success Depends on Your Backbone” About the Use of Polymers as Essential Materials Forming Orodispersible Films. Materials 2021;14(17):48-72 https://doi.org/10.3390/ma14174872. Parkash V, Maan S, Deepika, Yadav S, Hemlata H, Jogpal V. Fast disintegrating tablets: Opportunity in drug delivery system. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research 2011;2(4):223–35. https://doi.org/10.4103/2231-4040.90877.