Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años en una cohorte de práctica clínica real

Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años DRUG BURDEN INDEX EN PACIENTES VIH+ MAYORES DE 50 AÑOS EN UNA COHORTE DE PRÁCTICA CLÍNICA REAL MARÍA DE LAS AGUAS ROBUSTILLO CORTÉS UNIVERSIDAD DE SEVILLA. DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA Sevilla, Junio 2021 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años FACULTAD DE FARMACIA DRUG BURDEN INDEX EN PACIENTES VIH+ MAYORES DE 50 AÑOS EN UNA COHORTE DE PRÁCTICA CLÍNICA REAL Máster en Especialización Profesional en Farmacia. Especialidad Oficina de Farmacia MARÍA DE LAS AGUAS ROBUSTILLO CORTÉS SEVILLA 2021 DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA TUTORES: ELENA Mª TALERO BARRIENTOS RAMÓN MORILLO VERDUGO Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 2 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 3 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 4 RESUMEN (250-300) El objetivo del estudio es determinar el Drug Burden Index (DBI) en pacientes VIH+ mayores de 50 años, así como la prevalencia de polifarmacia, índice de complejidad y fármacos sedantes y anticolinérgicos y su relación con el DBI. Se trata de un estudio observacional, unicéntrico, retrospectivo en el que se incluyeron pacientes en tratamiento antirretroviral (TAR) activo mayores de 50 años que acudieron a la consulta de farmacia del Hospital de Valme-AGS Sevilla-Sur entre Enero-Mayo-2021. La variable dependiente fue el valor de DBI, que se calculó siguiendo la ecuación descrita en la literatura. Se recogieron variables demográficas (sexo/edad) y farmacoterapéuticas: Tipo TAR, STR, número de fármacos prescritos, polifarmacia, índice de complejidad (IC), prescripción de fármacos sedantes, anticolinérgicos y asociados a caídas. Se incluyeron 251 pacientes, 85.7% hombres con una mediana de edad de 58 (RIC:54- 61) años. El 59.0% de los pacientes tenían prescrito un régimen basado en InIn (82.9% STR). El 50.6% de los pacientes presentó polifarmacia. El 36.3% de los pacientes presentaban valores de IC elevado. La mediana de puntuación del DBI fue 0.90 (RIC:0.67- 1.60) y el 51.8% de los pacientes fueron clasificados con un nivel bajo. Un 45.0% de los pacientes tenía prescrito un fármaco sedante, un 24.3% anticolinérgico y un 64.9% fármacos asociados a caídas. Los resultados mostraron una relación significativa entre el DBI y la polifarmacia, el ICT, la presencia de fármacos sedantes, anticolinérgicos y asociados a caídas (p=0.000). Este estudio ha puesto de manifiesto la relevancia del valor DBI en pacientes VIH. La puntuación del DBI en la población estudiada es elevada, así como la prevalencia de fármacos relacionados con caídas. El control de la polifarmacia y el índice de complejidad, así como la disminución de la carga sedante y anticolinérgica deberían incluirse en las líneas de trabajo en la atención farmacéutica al paciente VIH. VIH; DBI; Polifarmacia; Envejecimiento; Anticolinérgico Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 5 ABSTRACT The purpose of this study was to determine Drug Burden Index (DBI) in HIV+ patients over 50 years as well as the prevalence of polypharmacy, complexity index, and sedative and anticholinergic drugs and their relationship with DBI. Retrospective, observational and single-center study. HIV+ patients over 50 years with active treatment who attended the pharmaceutical care consultation at Pharmacy in Valme Hospital between January-May 2021 was enrolled. The dependent variable was the DBI value, which was calculated following the equation described in the literature. Demographic (sex/age) and pharmacotherapeutic variables were collected: regimen prescribed, single-tablet regimen (STR), drugs number prescribed, polypharmacy, complexity index and sedatives, anticholinergic and drugs-related fall prescribed. 251 patients were included, 85.7 % men. The median age was 58 (IQR: 54-61) years. A regimen based on InIn was prescribed in 59.0% of the patients (82.9% STR). Polypharmacy was described in 50.6% of the patients and 36.3% of them presented high ICT values. The median DBI score was 0.90 (IQR: 0.67-1.60) and 51.8% of the patients were classified as low DBI. Sedative drugs were prescribed in 45.0% of the patients, an anticholinergic in 24.3% and a drug-related falls in 64.9%. There is a significant relationship between DBI and the following variables: polypharmacy, ICT, sedative drugs, anticholinergic drugs, and drugs-related falls prescribed (p = 0.000). This study has shown the relevance of the DBI value in HIV patients. The DBI score in the study population is high, as is the prevalence of drugs related to falls. The control of polypharmacy and the complexity index, as well as the reduction of the sedative and anticholinergic load should be included in the lines of work in the pharmaceutical care of the HIV patient. HIV; DBI; Polypharmacy; Elderly; Anticholinergic Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 6 ÍNDICE GENERAL 1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................... 14 1.1 INFECCIÓN POR VIH ........................................................................................................... 14 1.1.1 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................... 14 1.1.2 CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS Y FISIOPATOLOGÍA ...................................................... 16 1.1.3 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ............................................................................ 18 1.2 ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE VIH .................................................................. 22 1.2.1 VIH Y ENVEJECIMIENTO .............................................................................................. 22 1.2.2 NUEVO MODELO DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA ...................................................... 25 1.2.3 POLIFARMACIA Y COMPLEJIDAD ................................................................................ 27 1.2.4 DRUG BURDEN INDEX Y FÁRMACOS ASOCIADOS A CAÍDAS ...................................... 27 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................... 30 2.1 HIPÓTESIS .......................................................................................................................... 30 2.2 OBJETIVO PRINCIPAL ......................................................................................................... 30 2.3 OBJETIVOS SECUNDARIOS ................................................................................................. 30 3. MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................................................... 31 3.1 DISEÑO Y POBLACIÓN ....................................................................................................... 31 3.1.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ........................................................................................... 31 3.1.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .......................................................................................... 31 3.2 FUENTES DE INFORMACIÓN .............................................................................................. 31 3.3 VARIABLES ......................................................................................................................... 31 3.3.1 VARIABLES DEMOGRÁFICAS ....................................................................................... 32 3.3.2 VARIABLES FARMACOTERAPÉUTICAS ........................................................................ 32 3.4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ...................................................................................................... 34 3.5 CONSIDERACIONES ÉTICAS ................................................................................................ 35 3.6 FINANCIACIÓN ................................................................................................................... 35 3.7 CONFLICTO DE INTERESES ................................................................................................. 36 4. RESULTADOS ........................................................................................................................... 37 4.1 ANÁLISIS DESCRIPTIVO ...................................................................................................... 37 4.1.1 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y BASALES DE LA POBLACIÓN ........................... 37 4.1.2 TIPO DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ............................................................... 37 4.1.3 POLIFARMACIA Y COMPLEJIDAD ................................................................................ 39 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 7 4.1.4 DRUG BURDEN INDEX ................................................................................................ 40 4.2 ANÁLISIS INFERENCIAL ...................................................................................................... 47 4.2.1 TABLAS DE CONTINGENCIA ........................................................................................ 47 4.2.2 U MAN WHITNEY ........................................................................................................ 56 4.2.3 KRUSKAL WALLIS ........................................................................................................ 57 4.2.4 CORRELACIÓN PEARSON ............................................................................................ 58 5. DISCUSIÓN ............................................................................................................................... 59 5.1 PRINCIPALES APORTACIONES ............................................................................................ 59 5.2 DRUG BURDEN INDEX Y FÁRMACOS ASOCIADOS A CAÍDAS ............................................. 59 5.3 PREVALENCIA DE POLIFARMACIA ..................................................................................... 61 5.4 ANÁLISIS DE LA COMPLEJIDAD FARMACOTERAPÉUTICA .................................................. 62 5.5 LIMITACIONES ................................................................................................................... 63 5.6 FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ............................................................................... 64 6. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 65 7. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 66 8. ANEXOS ................................................................................................................................... 75 ANEXO 1. CÁLCULO DE COMPLEJIDAD DE TRATAMIENTO (MRCI) ......................................... 75 ANEXO 2. INTERFAZ DE LA HERRAMIENTA WEB DEL CÁLCULO DE LA COMPLEJIDAD FARMACOTERAPÉUTICA SEGÚN MRCI E INSTRUCCIONES DE CUMPLIMENTACIÓN. ............. 79 ANEXO 3. FÁRMACOS CON ACCIÓN SEDANTE (Adaptado Prescqipp, 2014) .......................... 82 ANEXO 4. FÁRMACOS CON ACCIÓN ANTICOLINÉRGICA ( Adaptado Osakidetza, 2019a) ...... 83 ANEXO 5. FÁRMACOS ASOCIADOS A CAÍDAS (Adaptado Osakidetza, 2019b) ........................ 84 ANEXO 6. DICTAMEN FAVORABLE DE CEIC ............................................................................. 87 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 8 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Pautas preferentes y alternativas de GESIDA/PNS 2020 Tabla 2. Descripción del total de fármacos prescritos con acción sedante. Tabla 3. Descripción del total de fármacos prescritos asociados a caídas. Tabla 4. Relación DBI-Sexo Tabla 5. Relación DBI-Polifarmacia Tabla 6. Relación DBI-Presencia de fármacos sedantes. Tabla 7. Relación DBI- Presencia de fármacos anticolinérgicos. Tabla 8. DBI estratificado por prescripción de anticolinérgicos. Tabla 9. Relación DBI- Tipo de TAR Tabla 10. Relación DBI tipo de terapia de tratamiento antirretroviral. Tabla 11. Relación DBI-Single Tabled Regimen Tabla 12. Relación DBI- Índice de Complejidad Tabla 13. Relación DBI- Variables cuantitativas (U Mann Whitney). Tabla 14. Relación DBI (Variable categórica)- Variables cuantitativas ( Kruskal-Wallis). Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 15 Figura 2. Evolución de la incidencia de infección por VIH a nivel mundial (2000-2020) (ONUSIDA 2021). Las nuevas infecciones por el VIH han descendido más de un 50% desde el año 2000. A escala mundial, 1.5 millones (RIC: 1.1–2.1 millones) de personas se infectaron con el VIH en 2020, un importante descenso respecto a los 3.1 millones (RIC: 3.0–3.3 millones) del año 2000. Los datos sobre infección por VIH de España son obtenidos de los diferentes sistemas de vigilancia que se han ido instaurando desde el año 2003. Los datos de casos de SIDA se han recogido de una forma sistemática desde el inicio de la epidemia, pero las comunidades se han ido incorporando progresivamente hasta contar con el 100% de los casos notificados. Con esta limitación, los casos notificados desde el año 2003 en España han sido 56.748. La tasa de infección por 100.000 habitantes ha sido descendente con 5.94 casos por 100.000 habitantes (sin corregir) y supondría unos 2.698 nuevos diagnósticos (Figura 3) (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2019). 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 Millones de personas Años Incidencia de nuevas infecciones por VIH Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 16 Figura 3. Evolución de la tasa de incidencia de infección por VIH en España (2003-2019) (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2020). El 85,8% eran hombres y la mediana de edad fue de 36 años (RIC: 28-45). La transmisión en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH) fue la más frecuente, 56,6%, seguida de la heterosexual, 32,3%, y la que se produce en usuarios de droga por vía parenteral (UDPV), 2,6%. El 36,1% de los nuevos diagnósticos de infección por el VIH se realizó en personas originarias de otros países. El 45,9% de los nuevos diagnósticos presentaron diagnóstico tardío. En 2019 se notificaron 273 casos de SIDA que, tras la corrección por el retraso en las notificaciones, se estima que serán 351 casos. El 81.0% eran varones con una mediana de edad de 43 años (RIC: 34-52). Del total de casos, el 39.6% se produjeron en hombres y mujeres heterosexuales, el 39.9% en HSH y el 9.2% en UDPV. 1.1.2 CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS Y FISIOPATOLOGÍA El VIH pertenece a la familia de los lentivirus y se clasifica en dos tipos: VIH-1 y VIH-2 que tienen un 40-50% de homología genética y una organización genómica similar. Ambos proceden de saltos inter-especies de virus que afectan a poblaciones de simios en África (Delgado et al., 2011). 0 2 4 6 8 10 12 14 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Tasa por 100.000 Habitantes Años Tasa de nuevas infecciones por VIH en España Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 17 El VIH-1 es el causante de la pandemia mundial de SIDA, mientras que el VIH-2, aunque también puede producir SIDA, se considera menos patogénico, menos transmisible y está confinado principalmente en África Occidental. Está constituido por un núcleo central o core donde se encuentra el genoma viral y proteínas accesorias, una cubierta proteica llamada cápside y una envoltura adicional (Delgado et al., 2011) (Figura 4). Figura 4. Esquema general de la estructura de la partícula de VIH-1 (Adaptado de Delgado, 2011). Envoltura Vírica: El VIH tiene forma esférica con un diámetro aproximado de 100 nm. Está rodeado por una envoltura compuesta por una bicapa lipídica que es obtenida de la membrana celular humana durante la etapa de gemación. Incrustadas en la cubierta se encuentran tanto proteínas del huésped como la glicoproteína del VIH conocida como ENV. Esta proteína consiste en un trímero de moléculas formado por la glicoproteína 120 (gp120) en la parte externa y un tronco denominado glicoproteína 41 (gp41) que actúa como anclaje a la envoltura del virus. Cápside: Dentro de la envoltura viral se encuentra esta estructura cónica compuesta por múltiples bloques de proteína viral p24 y que alberga en su interior el genoma vírico. Núcleo Viral: La cápside contiene en su interior dos cadenas de ARN del VIH, cada una de las cuales tiene una copia completa de los genes del virus. El VIH tiene tres genes Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 18 estructurales (gag, pol y env) que contienen la información necesaria para codificar y sintetizar las proteínas estructurales necesarias para producir nuevas partículas víricas. 1.1.3 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL El desarrollo de los fármacos antirretrovirales ha sido uno de los hitos en la medicina moderna. Actualmente se dispone de un arsenal de fármacos eficaces, seguros, cómodos y que permiten adaptarse a la vida del paciente en un alto grado, lo que implica una mejora en la adherencia y en los objetivos claves de supresión virológica y restablecimiento del sistema inmune. Sin embargo, el problema de las resistencias y la disminución de la adherencia en una enfermedad crónica supone un escollo importante. A pesar de la gran variedad de fármacos de los que disponemos en la actualidad, pertenecientes a seis familias con mecanismos de acción diferentes, las recomendaciones siguen enfocando el tratamiento antirretroviral en la combinación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) y un no análogo (ITINN) o un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/r) o un inhibidor de la integrasa (InIn). La única pauta doble recomendada en el momento actual como tratamiento antirretroviral (TAR) de inicio preferente consiste en la combinación de un ITIAN, Lamivudina (3TC) y un InIn como Dolutegravir (DTG). 1.1.3.1 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos. Una de las dianas terapéuticas más importantes y más estudiada es la TI. Esta ADN polimerasa dependiente de ARN es la encargada de sintetizar la doble cadena de ADN a partir de una cadena de ARN viral. En España están comercializados cuatro ITIAN: Zidovudina (AZT), Emtricitabina (FTC), 3TC y Abacavir (ABC). También se dispone de un análogo de nucleótido, Tenofovir, en dos formatos de sales diferentes, Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y Tenofovir alafenamida (TAF). Todo el desarrollo clínico de tenofovir disoproxilo se ha realizado utilizando la sal de fumarato, aunque en la actualidad existe como fármaco genérico como otras sales (maleato, fosfato, succinato). A efectos prácticos, la abreviatura ITIAN incluye al TDF y al TAF. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 19 Estos fármacos de manera general presentan similitud a los nucleósidos naturales y compiten con las bases purínicas o pirimidínicas. Al incorporarse a la hebra de ADN en formación bloquean la elongación de la cadena de ADN. Son la base del tratamiento antirretroviral actual (backbone), ya que los nuevos fármacos presentan un buen perfil de eficacia, son bien tolerados y, frecuentemente, se presentan co-formulados, lo que facilita la toma del tratamiento. Además, no interaccionan con la mayoría de los fármacos ya que no se metabolizan a través del citocromo P450. La salida al mercado de TAF, con una dosis menor, pero con mayores concentraciones en las células dianas, permite obtener iguales resultados de eficacia y mejoras en la seguridad, ya que los datos de los estudios sugieren que induce menos nefrotoxicidad y reducción de la densidad mineral ósea que TDF. Según las guías de GESIDA del año 2020 (GESIDA, 2020) se consideran como combinaciones de ITIAN de elección las formadas por FTC/TAF y por ABC/3TC, que deberían administrarse siempre que sea posible en preparados co-formulados. La utilización de tenofovir como TDF puede considerarse una alternativa a TAF siempre que se excluya la presencia de alteración renal o de osteopenia, y no exista riesgo de desarrollarlas. No existe en la actualidad suficiente información que permita considerar como equivalentes terapéuticos a FTC y 3TC. 1.1.3.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Los ITINN han sido muy utilizados en las terapias iniciales de la infección por VIH. Actualmente en España se encuentran comercializados 4 fármacos de esta familia: Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), Etravirina (ETV) y Rilpivirina (RPV). Doravirina (DOR) acaba de ser recientemente comercializada en España. Son fármacos eficaces y con un perfil de reacciones adversas variable, entre las que destacan los efectos neuropsiquiátricos de EFV por lo que su uso ha disminuido en los últimos años en favor de RPV en combinación con 2 ITIAN. Además, se caracterizan por poseer una baja barrera genética para las resistencias y pueden interaccionar con los fármacos metabolizados por el citocromo P450. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 20 Según las guías de GESIDA del año 2020, no se recomiendan como régimen preferente. ➢ DOR+FTC/TAF o DOR/3TC/TDF se considera una alternativa a las pautas preferentes en el TAR de inicio cuando esté comercializada. ➢ En pacientes con carga viral inferior a 100.000 copias/mL RPV/FTC/TAF se considera una alternativa a las pautas preferentes en el TAR de inicio. ➢ RPV no debe utilizarse en pacientes con CVP >100.000 copias/mL. 1.1.3.3 Inhibidores de la Proteasa La comercialización de esta familia de fármacos supuso un antes y un después en el TAR ya que permitió la supresión de la replicación viral a niveles indetectables y evitó el avance de la enfermedad. Actualmente en España se encuentran comercializados seis fármacos que se emplean habitualmente potenciados con Ritonavir (RTV) o Cobicistat (COBI). Los fármacos son Atazanavir (ATV), Darunavir (DRV), Fosamprenavir (FSV), Lopinavir (LPV), Tipranavir (TPV) y RTV, este último solo se emplea como potenciador. Presentan un buen perfil de eficacia y efectos adversos principalmente gastrointestinales, aunque depende del fármaco. Son inhibidores potentes del citocromo P450 por lo que producen interacciones fármaco-fármaco con relativa frecuencia. En las guías de GESIDA 2020 ningún régimen basado en IP/potenciado se considera como pauta preferente. Cuando se considere conveniente iniciar un tratamiento basado en IP se recomienda utilizar DRV/c/FTC/TAF o DRV/r+FTC/TAF en una sola toma diaria (QD). 1.3.3.4 Inhibidores de la Integrasa Los InIn se han empleado de forma habitual como segunda línea de tratamiento. Con la aparición de los nuevos fármacos y su equiparación de costes a otras combinaciones, actualmente son considerados como pautas preferentes en todas las guías (GESIDA, 2020; EACS, 2020; U.S. Department of Health & Human Services 2020). Además, se caracterizan por su rápido descenso de la carga viral, lo que puede ser una ventaja en Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 21 determinadas situaciones, su buen perfil de tolerancia y la baja incidencia de interacciones medicamentosas. En España se encuentran comercializados cuatro inhibidores de la integrasa: Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG), DTG y Bictegravir(BIC). EVG está disponible formando parte de combinaciones con FTC/TDF/COBI y con FTC/TAF/COBI. Por otro lado, DTG se encuentra disponible sin combinación o formando pareja con ABC/3TC. BIC se encuentra comercializado en combinación con FTC/TAF. Existe un inhibidor de la integrasa del que ya se han presentado resultados de ensayos en fase III, cabotegravir (GSK1265744), de alta barrera genética, que podría ser administrado en forma de inyección intramuscular mensual, cada dos meses e incluso de forma trimestral. Las recomendaciones sobre el tratamiento con InIn de las guías españolas son las siguientes: ➢ Se recomiendan como pautas preferentes de TAR de inicio las siguientes combinaciones: BIC/FTC/TAF; DTG/ABC/3TC o DTG+FTC/TAF, RAL (400 mg dos veces al día (BID) o 1200 mg QD) + FTC/TAF o DTG+3TC. ➢ La combinación EVG/COBI/FTC/TAF se considera una alternativa a las pautas preferentes de TAR de inicio. 1.3.3.5 Inhibidores de la entrada A pesar de la indudable eficacia de los fármacos actuales, es necesario explorar mecanismos de acción diferentes para pacientes con aparición de resistencias o toxicidades graves a los regímenes comúnmente utilizados dentro del TAR. Los inhibidores de la entrada son una familia de fármacos empleados en estos casos. Enfuvirtida se emplea raramente debido a su forma de administración subcutánea, pero Maraviroc (MVC) sí que resulta una opción adecuada en numerosos pacientes con un buen perfil de eficacia y toxicidad. La disponibilidad de MVC, antagonista del correceptor CCR5, requiere conocer el tropismo del VIH para ser usado. MVC se debe prescribir exclusivamente en los pacientes con infección por cepas R5 de VIH. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 22 La elección del tratamiento debe ser individualizada, teniendo en cuenta la coexistencia de comorbilidades, las potenciales interacciones con otros fármacos y el estilo de vida del paciente. La principal guía de nuestro entorno, del grupo de estudio de SIDA-SEIMC (GESIDA), se publica de forma anual y elabora recomendaciones de pautas preferentes y alternativas de tratamiento antirretroviral (Tabla 1) (GESIDA, 2020). Tabla 1. Pautas preferentes y alternativas del documento de consenso de GESIDA/PNS en 2020. TAR Preferente BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC DTG+FTC/TAF RAL+FTC/TAF DTG/3TC Alternativas BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC DTG+FTC/TAF RAL+FTC/TAF DTG/3TC 3TC: Lamivudina; Abacavir (ABC); BIC: Bictegravir; DTG: Dolutegravir; FTC: Emtricitabina; TAF: Tenofovir Alafenamida; Raltegravir :RAL 1.2 ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE VIH 1.2.1 VIH Y ENVEJECIMIENTO El tratamiento antirretroviral de gran actividad ha cambiado radicalmente la infección por VIH convirtiéndose en una patología crónica (Palella et al., 1998). En las consultas de atención farmacéutica convergen dos perfiles bien diferenciados de pacientes. El número más importante está compuesto por pacientes mayores, largos supervivientes, que han asemejado su esperanza de vida a la de la población general (Lohse et al., 2006) con la infección controlada, pero con un aumento de las comorbilidades asociadas al envejecimiento (Schouten et al., 2014). Por otro lado, acuden a las consultas pacientes naive jóvenes sin comorbilidades ni problemas de salud importantes (Centro Nacional de Epidemiología /Plan Nacional del SIDA, 2019). El TAR ha disminuido la morbi-mortalidad de los pacientes con infección por VIH. Los pacientes VIH envejecen de manera similar a la población general presentando, cada vez más frecuentemente, comorbilidades asociadas a la edad. En el modelo estadístico publicado por Smit et al. (2015) se estimó que el porcentaje de pacientes VIH+ mayores de 50 años pasará de un 30% actual hasta alcanzar valores cercanos al 75% de los Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 23 pacientes que acudan a las consultas de atención farmacéutica en el año 2030, como se puede observar en la Figura 5A. Figura 5. Modelo predictor de la edad (A), y comorbilidades de los pacientes VIH en los próximos años (B) y comparativa de las comorbilidades en pacientes con infección por el VIH y pacientes sin infección (C) (Tomado de Smit et al., 2015). En la Figura 5B se muestra la estimación del incremento que se producirá en el número de pacientes que presenten dos o más comorbilidades en los próximos años. Comparativamente con los pacientes no VIH+, en todos los estratos de edad, la probabilidad de que un individuo padezca comorbilidades es menor que en los pacientes portadores de VIH (Figura 5C). Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 24 Numerosos estudios han abordado el incremento de la edad de los pacientes y del número de comorbilidades, así como su relación con la aparición de interacciones farmacológicas (Marzolini et al., 2010; Holtzman et al., 2013; Tseng et al., 2013). En este sentido, Marzolini et al. (2011) en un estudio donde establecían la prevalencia de comedicación y su influencia en la aparición de interacciones en la cohorte suiza de pacientes VIH, concluyeron que la complejidad del TAR y las comorbilidades son factores a tener en cuenta en la prevención de las interacciones (Marzolini et al., 2011). Por otro lado, en el trabajo de Tseng et al. (2013) donde se analizó la relación de la edad con la polifarmacia y la presencia de interacciones, los hallazgos más destacables demostraron que existen diferencias en el número de fármacos totales, el tratamiento con IP potenciados e InIn y la toma de medicación concomitante en el grupo de edad más avanzada. Además, se relacionó con la presencia de interacciones potenciales moderadas con significación estadística no siendo así en el caso de las interacciones graves o contraindicadas. Adicionalmente, al igual que en la población general, el aumento en la edad lleva consigo la aparición de enfermedades concomitantes, preocupando, aunque no exclusivamente, sobre todo, aquellas relacionadas con el riesgo cardiovascular (Jericó et al., 2009, Pere et al., 2008). Análisis de poblaciones como la cohorte Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) (Sabin et al., 2008) indican prevalencias en el entorno del VIH+ de aproximadamente 33% de pacientes con hipertrigliceridemia, 22% con hipercolesterolemia, 8% con hipertensión arterial y 3% con diabetes mellitus, entre otras comorbilidades (Gleason et al., 2013). Por otro lado, este incremento de la medicación concomitante a partir de los 50 años puede tener consecuencias en la adherencia al tratamiento antirretroviral, piedra angular en el control de la enfermedad (Silverberg et al., 2009; Cantudo-Cuenca MR et al., 2015). Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 31 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 DISEÑO Y POBLACIÓN Estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo. Los pacientes incluidos en este estudio pertenecen a un hospital de tercer nivel. 3.1.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Se incluyeron aquellos pacientes en tratamiento antirretroviral activo mayores de 50 años que han sido seguidos en la consulta de pacientes con patologías víricas del Servicio de Farmacia del Hospital de Valme-AGS Sevilla-Sur y acudieron en el periodo de tiempo establecido entre el 1 de enero de 2021 y el 31 de mayo de 2021. 3.1.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se excluyeron pacientes menores de 50 años y pacientes en ensayos clínicos y en programas de acceso expandido de fármacos, así como, pacientes con tratamiento para profilaxis pre y post-exposición. 3.2 FUENTES DE INFORMACIÓN La mayor parte de las variables tanto dependientes como independientes se encontraron recogidas en la historia clínica de los pacientes. El resto de variables independientes se midieron mediante acceso a las aplicaciones institucionales del Sistema de Salud Púbico Andaluz (SSPA): receta electrónica, historia de salud digital, así como las bases de datos específicas y programas de gestión de pacientes externos del servicios de farmacia. 3.3 VARIABLES La variable dependiente se consideró el valor de DBI, que se calculó siguiendo la ecuación descrita en el apartado introducción de este trabajo. Se tomó el valor numérico y se categorizó en riesgo alto, medio y bajo según lo descrito en la bibliografía (Blalock et al., 2020). Alto se consideran los pacientes con una puntuación DBI > 1; Medio entre 0.5-1; Bajo <0.5 puntos. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 32 Las variables independientes se clasificaron en demográficas y farmacoterapéuticas: 3.3.1 VARIABLES DEMOGRÁFICAS ▪ Edad (Variable Numérica) ▪ Sexo (Variable dicotómica Hombre/Mujer) 3.3.2 VARIABLES FARMACOTERAPÉUTICAS ▪ Esquema de tratamiento antirretroviral Se clasificaron los pacientes según el tratamiento recibido, o bien dos ITIAN y un ITINN, o dos ITIAN + IP/p o dos ITIAN + InIn y otros esquemas, de acuerdo con el documento de consenso de GESIDA/PNS sobre recomendaciones para el inicio de tratamiento antirretroviral en los años incluidos en el estudio (GESIDA, 2020). ▪ Tipo de terapia antirretroviral empleada Se clasificaron los pacientes según el tipo de terapia recibida en triple terapia formada por un Backbone y un tercer fármaco, biterapia, monoterapia y otras combinaciones no formalmente definidas. ▪ Single-tablet regimen (STR) (Variable dicotómica SÍ/NO) Se considera un esquema STR a aquel tratamiento antirretroviral que se administra en combinación fija, en un solo comprimido una sola vez al día. ▪ Número de Principios activos prescritos (Variable dicotómica SÍ/NO) Se tendrá en consideración la medicación crónica prescrita al menos durante 6 meses antes del inicio del estudio. ▪ Polifarmacia (Variable dicotómica SÍ/NO) Se define polifarmacia como el uso de 6 principios activos concomitantes (incluyendo el TAR). Se define polifarmacia mayor como el uso de 11 principios activos concomitantes o más y polifarmacia extrema como el uso de más de 21 principios activos concomitantes o más. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 33 ▪ Índice de complejidad (Variable cuantitativa) (Variable cualitativa Alto/Bajo) El índice empleado para el cálculo de la complejidad farmacoterapéutica es el Medication Regimen Complexity index (MRCI). Este índice, desarrollado por George et al. (2004), permite el cálculo de la complejidad de la medicación considerando los siguientes tres apartados: forma farmacéutica, posología e instrucciones adicionales de administración (Anexos 1 y 2). La clasificación en alto o bajo se realizó en función del estudio de Morillo et al. (2019), en el que se define el umbral de polifarmacia en una puntuación de 11.25 puntos en la herramienta MRCI (Morillo et al., 2019) Se contabilizó la complejidad total de la medicación prescrita en el momento de la recogida de datos. También se analizó desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo, la complejidad de los distintos subapartados de los que se componen el MRCI. ▪ Presencia de fármacos sedantes (Variable dicotómica SÍ/NO) En este apartado se incluyen los fármacos con propiedades psicotropas y sedantes. Se incluyen en este apartado los fármacos que producen depresión del sistema nervioso central (Anexo 3). ▪ Presencia de fármacos con efecto anticolinérgico (Variable dicotómica SÍ/NO) La “carga anticolinérgica” se define como el efecto acumulativo de tomar uno o más medicamentos con capacidad para desarrollar efectos adversos anticolinérgicos (Salahudeen et al., 2015). Dos factores influyen en la carga global: la potencia anticolinérgica de cada medicamento y la dosis usada. Para este estudio, se ha seleccionado la clasificación de fármacos anticolinérgicos de Osakidezta, de su boletín INFAC 2019 (Osakidezta, 2019) (Anexo 4). No se han tenido en cuenta los fármacos con propiedades anticolinérgicas a nivel local como inhaladores o fórmulas oftálmicas ya que no se ha demostrado efecto anticolinérgico sistémico. ▪ Presencia de fármacos asociados a caídas y grupo farmacoterapéutico (Variable dicotómica SÍ/NO) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 34 En teoría, cualquier medicamento que provoque sedación, somnolencia, hipoglucemia, confusión, daño vestibular (sordera y acúfenos), hipotensión ortostática, inestabilidad postural, hipotermia, deshidratación, problemas en la visión, parkinsonismo, disminución de la presión sanguínea o reducción de la frecuencia cardiaca, puede aumentar el riesgo de caídas (Osakidezta, 2019). Las clases más importantes de fármacos que aumentan el riesgo de caídas, denominados por algunos autores FRID (Fall Risk Increasing Drugs), son los psicotropos y determinados medicamentos cardiovasculares que, por su mecanismo de acción, pueden provocar los síntomas descritos arriba. En el anexo 5 se incluyen los fármacos considerados. Para poder establecer las categorías de los diferentes fármacos, los principios activos se han clasificado según grupo ATC utilizando solamente los tres primeros niveles de la clasificación (1º nivel: anatómico; 2º nivel: subgrupo terapéutico; 3º nivel: subgrupo farmacológico). 3.4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO En primer lugar, se realizó una depuración estadística de los datos procediéndose después a su descripción. Las variables cuantitativas se resumieron con medias y desviaciones típicas, o bien con medianas y percentiles 25 (P25) y 75 (P75), en caso de distribuciones asimétricas, y las variables cualitativas con frecuencias y porcentajes. Para estudiar las relaciones entre variables cualitativas, se realizaron tablas de contingencia y la prueba Chi-Cuadrado, o bien, los métodos no asintóticos de la prueba de Montecarlo y la prueba Exacta. Las significaciones se interpretaron en las tablas de contingencia mediante los residuos de Haberman. Para facilitar el análisis estadístico, la variable principal se categorizó en DBI alto o bajo según presentaran una puntuación de DBI ≥ 1 (Alto) o < 1 (Bajo). Para analizar la relación entre variables cuantitativas y cualitativas se empleó la t de Student para muestras independientes o el test no paramétrico U de Mann-Whitney para muestras alejadas de la normalidad. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 35 La dirección y fuerza de asociación lineal entre dos variables cuantitativas se evaluó mediante el coeficiente de correlación “r” de Pearson (prueba paramétrica) o el coeficiente de Sperman (prueba no paramétrica), en base a la distribución de los datos. Con objeto de comparar el índice de complejidad total y las diferentes categorías de DBI, se llevó a cabo la prueba de Kruskal-Wallis para muestras independientes. Previamente, se comprobó la normalidad de los datos con el test de Kolmogorov- Smirnov, con el fin de determinar la utilización de pruebas paramétricas o no paramétricas. Para todos los contrastes se consideró significativo un nivel alfa de 0.05. El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico IBM SPSS 20.0 para Windows. 3.5 CONSIDERACIONES ÉTICAS Se declara que en esta investigación no se han llevado a cabo experimentos con humanos ni con animales ya que se trata de un estudio observacional. El Comité de Ética de Investigación Clínica del Hospital Nuestra Señora de Valme emitió un dictamen favorable a este estudio “Drug burden index en pacientes VIH+ mayores de 50 años en una cohorte de práctica clínica real” siguiendo los Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos recogidos en la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (AMM) (The World Medical Association, 1964 ) (Anexo 6). Al tratarse de un estudio retrospectivo, observacional y en el que el riesgo para el paciente es mínimo o nulo, se solicitó la exención del consentimiento informado para los pacientes reclutados en el mismo al Comité de Ética que autorizó el estudio. A cada paciente incluido en el estudio se le asignó un código alfanumérico asegurando así la anonimización del mismo. El manejo de los datos de los pacientes se realizó cumpliendo la actual normativa de protección de datos (LOPD). 3.6 FINANCIACIÓN Se declara que no ha habido financiación específica para la realización de este estudio. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 36 3.7 CONFLICTO DE INTERESES Se declara no tener ningún conflicto de intereses para la realización de este estudio. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 37 4. RESULTADOS 4.1 ANÁLISIS DESCRIPTIVO 4.1.1 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y BASALES DE LA POBLACIÓN En el periodo de estudio, un total de 251 pacientes VIH mayores de 50 años, en tratamiento con TAR, cumplieron los criterios de inclusión. La mediana de edad fue de 58 (RIC: 54-61) años. El 10.8 % de los pacientes tenía una edad igual o superior a 65 años. En la serie se observó un predominio del sexo masculino (85.7%). 4.1.2 TIPO DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Con relación al TAR prescrito, predominaron los regímenes basados en un InIn (59.0 %) junto con el backbone FTC/TAF o con 3TC en biterapia. En el apartado otros se han clasificado regímenes no tradicionales basados en dos familias de fármacos como biterapias con ITINN + InIn (Figura 6). Figura 6. Distribución de pacientes según la familia de TAR prescrito. (ITIAN=Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINN=Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP/p=Inhibidores de la proteasa potenciado; InIn=Inhibidores de la integrasa.) En cuanto al tipo de terapia, predominan triples terapias y biterapias a partes iguales ( Figura 7). Las biterapias se han incrementado de forma muy importante en los últimos años. 1 52 148 50 0 20 40 60 80 100 120 140 160 ITINN IP/P InIn Otros Número de pacientes Familia de Fármacos Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 38 Figura 7. Distribución de porcentaje de pacientes según el número de fármacos que conforman el esquema. Los principales esquemas prescritos se detallan en la Figura 8. Destaca el uso de la combinación de BIC/FTC/TAF (30.7%), seguido de la biterapia DTG/3TC (24.3%). Las cuatro combinaciones más usadas son en regimen STR (82.9%) Figura 8. Distribución de pacientes según la combinación de fármacos que componen el de TAR prescrito. (3TC: Lamivudina; ABC: Abacavir; BIC: Bictegravir; COBI: Cobicistat; DRV: Darunavir; DTG: Dolutegravir; FTC: Emtricitabina; RAL: Raltegravir; RPV; Rilpivirina; STR: Single Tablet Regimen; TAF: Tenofovir Alafenamida. 0% 49% 50% 1% MONOTERAPIA BITERAPIA TRIPLE TERAPIA OTROS 77 61 36 29 13 10 6 5 3 11 010 20 30 40 50 60 70 80 90 BIC/FTC/TAF DTG/3TC DRV/COB/FTC/TAF DTG/RPV DRV/COBI+3TC DRV/COBI+DTG ABC/3TC+RAL DRV/COBI+RPV DRV/COBI/FTC/TAF+DTG OTROS Número de pacientes Combinaciones de TAR prescritas STR Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 39 4.1.3 POLIFARMACIA Y COMPLEJIDAD Los pacientes tuvieron una mediana de 6 (4-9) fármacos concomitantes prescritos, con un número mediano de unidades de 4(2-7). En relación con la variable polifarmacia, el 50.6% (n=127) de los pacientes presentó más de 6 fármacos prescritos, siendo polifarmacia mayor en el 11.2% de los casos. Dos pacientes presentaron polifarmacia extrema. El indicador utilizado para determinar la complejidad farmacoterapéutica fue el ICT. En las Figuras 9 y 10 se describen el índice de complejidad en función del apartado de cálculo y los índices de complejidad total y por tipo de medicación (TAR y concomitante). La mediana de los valores en el cálculo del índice de complejidad asociado a la forma farmacéutica (ICA), índice de complejidad asociado a la posología (ICB) e índice de complejidad instrucciones específicas (ICC), fueron, respectivamente, 2 (RIC: 2-4), 4 (4- 9) y 1 (1-2). Se aprecia que el componente principal que afecta a la complejidad farmacoterapéutica en los pacientes VIH+ mayores de 50 años es la posología. En el apartado forma farmacéutica se observa un predominio de valores bajos , favorecidos por la presencia de formas farmacéutica orales como comprimidos o cápsulas (Figura 9). Figura 9. Distribución del Índice de complejidad farmacoterapéutica en el apartado A (Forma Farmacéutica), B ( Posología) y C ( Instrucciones). Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 40 Como se aprecia en la Figura 10, la mediana de los valores en el cálculo del índice de complejidad total (ICT), índice de complejidad asociado al TAR (ICTAR) e índice de complejidad asociado a la medicación concomitante (ICOMOR) fue, respectivamente, 9 (RIC: 5-15), 2 (2-3) y 6 (2-12). En la población estudiada, la complejidad farmacoterapéutica viene dada por la medicación concomitante. Los fármacos antirretrovirales actuales coformulados en comprimidos STR aportan una complejidad muy baja al tratamiento global. El 36.3% (91) de los pacientes presentaban valores de ICT superiores a 11.25 (alto). Figura 10. Distribución del índice de complejidad farmacoterapéutica en el total de la medicación, en el TAR y en la medicación concomitante. (ICTAR=Índice de Complejidad del TAR. ICOMOR= Índice de Complejidad de la Medicación Concomitante. ICT= Índice de Complejidad Total. 4.1.4 DRUG BURDEN INDEX En cuanto a la variable principal, el DBI, la mediana de puntuación fue 0.90 (RIC: 0.67- 1.60). La descripción gráfica del valor DBI para cada paciente del estudio se muestra en la Figura 11. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 47 4.2 ANÁLISIS INFERENCIAL En primer lugar, se ha realizado un análisis univariante mediante pruebas de chicuadrado para identificar factores que se relacionan con una puntuación de DBI alta (Variable Dicotómica Alta/Baja) en el caso de variables cualitativas y la t de Student para muestras independientes o la prueba de U Man Whitney en el caso de variables cuantitativas. Además, se ha llevado a cabo la prueba de Kruskal Wallis para asegurar que la recategorización de la variable principal ha sido acertada. Finalmente, se ha realizado una correlación entre la variable principal y el índice de complejidad. La variables que se han analizado han sido por un lado variables cualitativas (sexo, polifarmacia, prescripción de fármacos sedantes, fármacos con carga anticolinérgica, fármacos asociados a caídas, tipo de TAR, tipo de terapia, presencia de STR e índice de complejidad categórica (alto/bajo). Por otro lado, se han analizado variables cuantitativas como la edad y el IC total, así como el número de fármacos sedantes, con carga anticolinérgica y con riesgo de caídas. 4.2.1 TABLAS DE CONTINGENCIA En la Tabla 4 y la Figura 17 se muestran los resultados de la variable sexo y su relación con el DBI. Se produce una distribución similar entre hombres y mujeres que presentan un DBI alto (20.9 frente a 27.8% de pacientes), no existiendo diferencias estadísticamente significativas (p>0.05). Tabla 4 . Relación DBI-Sexo DBI Total BAJO ALTO Sexo Hombre Recuento 170 45 215 % dentro de Sexo 79,1% 20,9% 100,0% % del total 67,7% 17,9% 85,7% Mujer Recuento 26 10 36 % dentro de Sexo 72,2% 27,8% 100,0% % del total 10,4% 4,0% 14,3% Total Recuento 196 55 251 % dentro de Sexo 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 48 Figura 17. DBI estratificado por sexo. En relación a la polifarmacia y su relación con el DBI, se produce una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con DBI alto que tiene polifarmacia (39.4%) frente al 4.0% que no tiene polifarmacia (p=0.000) con un OR: 15.45 (IC95%: 5.90-40.48) (Tabla 5) (Figura 18). Tabla 5 . Relación DBI-Polifarmacia DBI Total BAJO ALTO Polifarmacia NO Recuento 119 5 124 % dentro de Polifarmacia 96,0% 4,0% 100,0% % del total 47,4% 2,0% 49,4% SI Recuento 77 50 127 % dentro de Polifarmacia 60,6% 39,4% 100,0% % del total 30,7% 19,9% 50,6% Total Recuento 196 55 251 % dentro de Polifarmacia 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 170 45 26 10 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 BAJO ALTO HOMBRE MUJER p>0.05 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 49 Figura 18. DBI estratificado por presencia de polifarmacia. Los resultados de la variable presencia de fármacos sedantes y su relación con el DBI se muestran en la tabla 6 y la figura 19. Existe una diferencia estadísticamente significativa entre el porcentaje de pacientes con DBI alto que tienen prescritos dichos fármacos y los que no (47.8% vs 0.7%) (p=0.000). Este resultado era esperable ya que para el cálculo del DBI se incluyen fármacos sedantes y anticolinérgicos. El valor de OR puede estar artefactado debido a este motivo. Tabla 6 . Relación DBI-Presencia de fármacos sedantes. DBI Total BAJO ALTO Fármacos sedantes NO Recuento 137 1 138 % dentro de Fármacos sedantes 99,3% 0,7% 100,0% % del total 54,6% 0,4% 55,0% SI Recuento 59 54 113 % dentro de Fármacos sedantes 52,2% 47,8% 100,0% % del total 23,5% 21,5% 45,0% Total Recuento 196 55 251 % dentro de Fármacos sedantes 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 119 5 77 50 0 20 40 60 80 100 120 140 BAJO ALTO NO POLIFARMACIA POLIFARMACIA p=0.000 OR: 15.45 (IC95%: 5.90- 40.48) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 50 Figura 19. DBI estratificado por prescripción de fármacos sedantes. En la Tabla 7 y la Figura 20 se muestran los resultados de la variable presencia de fármacos anticolinérgicos y su relación con el DBI. Se produce una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con DBI alto que tienen prescritos dichos fármacos y los que no (50.8% vs 12.6%) (p=0.000). Los pacientes que toman estos fármacos tienen 7 veces más riesgo de tener el DBI alto que los que no los toman (OR: 7.14 (IC95%: 3.69-13.82) Tabla 7. Relación DBI- Presencia de fármacos anticolinérgicos. DBI Total BAJO ALTO AC NO Recuento 166 24 190 % dentro de AC 87,4% 12,6% 100,0% % del total 66,1% 9,6% 75,7% SI Recuento 30 31 61 % dentro de AC 49,2% 50,8% 100,0% % del total 12,0% 12,4% 24,3% Total Recuento 196 55 251 % dentro de AC 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 137 1 59 54 0 20 40 60 80 100 120 140 160 BAJO ALTO NO SEDANTES SEDANTES p=0.000 OR: 125.39 (IC95%: 16.94- 927.84) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 51 Figura 20. DBI estratificado por prescripción de fármacos anticolinérgicos (AC). Se produce una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con DBI alto que tienen prescritos dichos fármacos asociados con riesgo de caídas y los que no (33.7% vs 0.0%) (p=0.000). Todos los fármacos empleados para el cálculo del DBI deben estar incluidos en los asociados a caídas. Si un paciente no tiene ninguno de esos fármacos no podrá tener el DBI alto como así se demuestra en la tabla 8. (Figura 21) Tabla 8. Relación DBI- Prescripción de fármacos asociados a caídas. DBI Total BAJO ALTO Asociado a caídas NO Recuento 88 0 88 % dentro de Asociado a caídas 100,0% 0,0% 100,0% % del total 35,1% 0,0% 35,1% SI Recuento 108 55 163 % dentro de Asociado a caídas 66,3% 33,7% 100,0% % del total 43,0% 21,9% 64,9% Total Recuento 196 55 251 % dentro de Asociado a caídas 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 166 24 30 31 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 BAJO ALTO NO AC AC p=0.000 OR: 7.14 (IC95%: 3.69- 13.82) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 52 Figura 21. DBI estratificado según presencia de fármacos asociados a caídas. En la Tabla 9 y la Figura 22 se muestran los resultados de la variable tipo TAR y su relación con el DBI. No existen grandes diferencias entre los diferentes esquemas de TAR (p>0.05). Tabla 9. Relación DBI- Tipo de TAR DBI Total BAJO ALTO TIPO TAR ITINN Recuento 1 0 1 % dentro de TIPO TAR 100,0% 0,0% 100,0% % del total 0,4% 0,0% 0,4% IP/P Recuento 41 11 52 % dentro de TIPO TAR 78,8% 21,2% 100,0% % del total 16,3% 4,4% 20,7% ININ Recuento 113 35 148 % dentro de TIPO TAR 76,4% 23,6% 100,0% % del total 45,0% 13,9% 59,0% Otros Recuento 41 9 50 % dentro de TIPO TAR 82,0% 18,0% 100,0% % del total 16,3% 3,6% 19,9% Total Recuento 196 55 251 % dentro de TIPO TAR 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% (ITIAN=Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINN=Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP/p=Inhibidores de la proteasa potenciado; InIn=Inhibidores de la integrasa.) 88 0 108 55 0 20 40 60 80 100 120 BAJO ALTO NO FÁRMACOS ASOCIADOS A CAIDAS FÁRMACOS ASOCIADOS A CAÍDAS p=0.000 OR: 1.51 (IC95%: 1.35-1.68) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 53 Figura 22. DBI estratificado según tipo de TAR. (ITINN; Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos; IP; inhibidor de la proteasa potenciado; InIn: Inhibidor de la Integrasa ) Los resultados de la variable tipo de componentes del TAR y su relación con el DBI se reflejan en la Tabla 10 y la Figura 23. No existen grandes diferencias entre el número de componentes del TAR (p>0.05). Tabla 10. Relación DBI-componentes de tratamiento antirretroviral. DBI Total BAJO ALTO Componentes TAR Monoterapia Recuento 1 0 1 % dentro de componentes TAR 100,0% 0,0% 100,0% % del total 0,4% 0,0% 0,4% Biterapia Recuento 101 22 123 % dentro de componentes TAR 82,1% 17,9% 100,0% % del total 40,2% 8,8% 49,0% Triple terapia Recuento 92 32 124 % dentro de componentes TAR 74,2% 25,8% 100,0% % del total 36,7% 12,7% 49,4% Otros Recuento 2 1 3 % dentro de componentes TAR 66,7% 33,3% 100,0% % del total 0,8% 0,4% 1,2% Total Recuento 196 55 251 % dentro de componentes TAR 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 10 41 11 113 35 41 9 0 20 40 60 80 100 120 BAJO ALTO ITINN IP/P InIn Otros p>0.05 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 54 Figura 23. DBI estratificado según tipo de terapia antirretroviral. En el caso del STR, tampoco existen diferencias significativas entre tomar un STR o no tomarlo (22.6% vs 18.6%) (p>0.05) (Tabla 11) (Figura 24). Tabla 11. Relación DBI-Single Tabled Regimen DBI Total BAJO ALTO STR NO Recuento 35 8 43 % dentro de STR 81,4% 18,6% 100,0% % del total 13,9% 3,2% 17,1% SI Recuento 161 47 208 % dentro de STR 77,4% 22,6% 100,0% % del total 64,1% 18,7% 82,9% Total Recuento 196 55 251 % dentro de STR 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 10 101 22 92 32 21 0 20 40 60 80 100 120 BAJO ALTO Monoterapi Biterapia Triple Terapia Otros p>0.05 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 55 Figura 24. DBI estratificado según prescripción de Single Tabled Regimen (STR). En la Tabla 12 y la Figura 25 se muestran los resultados de la variable ICT elevado y su relación con el DBI. Se produce una relación estadísticamente significativa entre la presencia de una puntuación DBI alta y el IC alto (p=0.000). Un paciente con IC alto tiene unas 9 veces más de probabilidades de tener un DBI alto. Tabla 12. Relación DBI- Índice de Complejidad DBI Total BAJO ALTO IC ALTO NO Recuento 147 13 160 % dentro de IC ALTO 91,9% 8,1% 100,0% % del total 58,6% 5,2% 63,7% SI Recuento 49 42 91 % dentro de IC ALTO 53,8% 46,2% 100,0% % del total 19,5% 16,7% 36,3% Total Recuento 196 55 251 % dentro de IC ALTO 78,1% 21,9% 100,0% % del total 78,1% 21,9% 100,0% 35 8 161 47 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 BAJO ALTO NO STR STR p>0.05 Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 56 Figura 25. DBI estratificado según índice de complejidad. 4.2.2 U MAN WHITNEY En la Tabla 13 se muestra el análisis de las variables cuantitativas con el DBI (alto/bajo) mediante la prueba no paramétrica de U de Mann Whitney. Se obtiene una relación estadísticamente significativa entre el DIB y el número de principios activos, número de unidades diarias, número de fármacos sedantes, número de fármacos anticolinérgicos de potencia baja, número de fármacos asociados a caídas e ICT. Tabla 13. Relación DBI- Variables cuantitativas. DBI N Mediana Desviación estándar Sig. asintót. (bilateral) Edad BAJO 196 58.73 7.009 0.404 ALTO 55 57.51 5.68 Nº de principios activos totales BAJO 196 5.85 3.17 0.000 ALTO 55 10.02 3.97 Nº de unidades totales BAJO 196 3.97 2.88 0.000 ALTO 55 8.22 3.96 IC TOTAL BAJO 196 8.70 6.31 0.000 ALTO 55 18.47 10.04 Número fármacos sedantes BAJO 60 1.08 0.38 0.000 ALTO 54 2.76 1.30 Número de fármacos AC alto BAJO 16 1.00 0.00 0.206 ALTO 10 1.10 0.32 Número de fármacos AC bajo BAJO 22 1.00 0.00 0.001 ALTO 26 1.46 0.64 Número de fármacos asociados caídas BAJO 107 1.87 1.07 0.000 ALTO 54 3.20 1.52 147 13 49 42 0 20 40 60 80 100 120 140 160 BAJO ALTO IC ALTO IC BAJO p=0.000 OR: 9.96 (IC95%: 4.80-19.53) Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 63 Otro estudio realizado por Morillo et al. (2019) en la misma cohorte de pacientes que la incluida en este trabajo, obtuvo resultados ligeramente superiores, con una mediana de ICT de 11, una complejidad asociada al TAR y a los fármacos concomitantes mucho más igualada (5 puntos frente a 6 de comedicación). Esto puede explicarse por la disminución de la complejidad del TAR que se ha comentado en la parte inicial de este apartado. Por otra parte, Contreras et al. (2021b), en población VIH sin restricciones de edad, observaron una media de MRCI ligeramente más baja que la detectada en este estudio (6.9±5.5) con un 20.6% de pacientes con índice de complejidad alto. Esta diferencia puede deberse a que el estudio está desarrollado en pacientes VIH mayores de 18 años. Los pacientes más jóvenes suelen presentar una complejidad farmacoterapéutica menor debido a la ausencia de comorbilidades. La complejidad farmacoterapéutica se ha asociado en varios estudios con una disminución de la adherencia al TAR y a la medicación concomitante (Saderup et al., 2021; Pantuzza et al.,2017), así como a una peor calidad de vida (Contreras et al., 2021b) y a resultados de salud negativos (Morillo et al., 2018). Su valoración de forma rutinaria en la práctica clínica habitual sería deseable, a pesar de que el sistema actual de cálculo es complejo y poco intuitivo. 5.5 LIMITACIONES Aunque el diseño del estudio trasversal es el más adecuado para determinar el DBI y la prevalencia de población con DBI elevado, presenta limitaciones para establecer relaciones de causalidad por su carácter atemporal. Sin embargo, esto no resta validez a los resultados aquí obtenidos que sirven como hipótesis de trabajo para futuras líneas de investigación en torno a los resultados obtenidos. A pesar de que existe consenso sobre la definición de fármaco con propiedades sedantes, anticolinérgicas y asociados a caídas, no están claramente definidos qué fármacos se ubican en un tipo u otro de categoría debido a la poca evidencia disponible sobre el mecanismo de acción de los posibles efectos anticolinérgicos y sedantes de cada fármaco. Para subsanar este problema se ha consultado información en diferentes fuentes y se ha categorizado de forma sistemática como se indica en los anexos 3, 4 y 5. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 64 Otra posible limitación radica en que podríamos infraestimar las prescripciones de fármacos sedantes y anticolinérgicos y, por tanto, el valor de DBI, ya que no se ha incluido la medicación no considerada crónica o estable (inferior a 90 días de prescripción) o la denominada OTC (medicación de venta libre o sin receta) o de uso esporádico o recomendada en la farmacia comunitaria para dolencias leves o síntomas menores. Creemos que este elemento puede tener importancia y debe ser incluido en futuros estudios, ya que muchos fármacos OTC o de prescripción puntual pueden conllevar un aumento de la carga anticolinérgica relevantes. 5.6 FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Una vez detectada la elevada prevalencia de fármacos sedantes, con potencial anticolinérgico y asociado a caídas en la población de estudio y de la cuantificación del DBI, con puntuaciones elevadas en un porcentaje nada desdeñable de los pacientes de nuestra cohorte, sería necesario, por un lado, implantar estrategias de desprescripción y de no inducción a cascadas farmacoterapéuticas con el objeto de optimizar el tratamiento global del paciente, mejorar sus resultados en salud y sus objetivos en relación a la farmacoterapia. Por otro lado, es necesario profundizar en la detección de medicación potencialmente inapropiada, entre la que se encuentran los fármacos revisados en este estudio, en la población VIH y trabajar en la creación de unos criterios de este tipo específicos adaptados más fielmente a la realidad farmacoterapéutica del paciente VIH. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 65 6. CONCLUSIONES 1.- La prevalencia de pacientes con Drug Burden Index alto es elevada en la cohorte de pacientes VIH estudiada. 2.- Existe una elevada prescripción de fármacos sedantes, especialmente ansiolíticos y antidepresivos, y de fármacos anticolinérgicos con potencial medio que aumentan su efecto por la adicción de varios fármacos simultáneamente. 3.- Dentro de los fármacos asociados a caídas no relacionados con el sistema nervioso central, destacan los IECAS, betabloqueantes y diuréticos tiazídicos. 4.- Se detecta una prevalencia de polifarmacia e índice de complejidad elevado, en consonancia con el envejecimiento de la cohorte de pacientes. 5.-La polifarmacia y el índice de complejidad elevado, así como la presencia de fármacos sedantes, anticolinérgicos y asociados a caídas se han relacionado significativamente con la aparición de puntuaciones de DBI superiores. 6.- Este estudio ha puesto de manifiesto la relevancia del valor DBI en pacientes VIH. La puntuación del DBI en la población estudiada es elevada, así como la prevalencia de fármacos relacionados con caídas. Por tanto, el control de la polifarmacia y el índice de complejidad, así como la disminución de la carga sedante y anticolinérgica deberían incluirse en las líneas de trabajo en la atención farmacéutica al paciente VIH, dentro de estrategias de desprescripción y revisión de fármacos potencialmente inapropiados, con objeto de mejorar los resultados en salud de los pacientes. Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 66 7. BIBLIOGRAFÍA -Aemps. Ficha tecnica Vocabria 400 mg suspensión inyectable de liberación prolongada (Consultado 28/06/2021). Disponible en : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vocabria-epar- product-information_es.pdf -AEMPS. Ficha tecnica Rekambys 600 mg suspensión inyectable de liberación prolongada (Consultado 28/06/2021). 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Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 79 ANEXO 2. INTERFAZ DE LA HERRAMIENTA WEB DEL CÁLCULO DE LA COMPLEJIDAD FARMACOTERAPÉUTICA SEGÚN MRCI E INSTRUCCIONES DE CUMPLIMENTACIÓN. Sección A : Forma Farmacéutica Sección B: Posología Sección C: Instrucciones Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 80 Instrucciones Índice de Complejidad del Tratamiento Farmacológico (MRCI) Identificación del paciente: N.º total de medicamentos (incluyendo medicamentos a demanda o si precisa): El objetivo del MRCI es evaluar la complejidad del tratamiento valorando la forma farmacéutica, frecuencia de administración e instrucciones adicionales que recibe el paciente. Toda la información debe obtenerse de la prescripción médica reflejada en el tratamiento del paciente. No deben hacerse conjeturas basadas en juicios clínicos. La escala consta de tres secciones: Formas farmacéuticas, Frecuencias de administración e Instrucciones adicionales. Complete cada sección antes de pasar a la siguiente. El resultado final está formado por la suma del valor de los tres apartados o secciones. Si el mismo principio activo y forma farmacéutica aparece en el tratamiento más de una vez en distintas dosis (p. ej. levetiracetam 250 mg comp. en el desayuno y 500 mg comp. en la cena) se considerará como un solo medicamento -Sección A: Formas farmacéuticas. La sección de formas farmacéuticas solo puntúa una vez por cada forma farmacéutica diferente, aunque se repita varias veces en el tratamiento (p. ej. Acenocumarol comp. y levofloxacino comp., solo puntúa una vez por comprimidos). -Sección B: Frecuencia de administración En algunos casos, la frecuencia de administración se deberá calcular para adaptarse a alguna de las opciones del MRCI-E. Las pautas 1-0-1 o 1 comprimido en desayuno y otro en la cena, equivalen a "dos veces al día" y las pautas del tipo 1-1-1 o desayuno, comida y cena equivalen a "tres veces al día". En aquellos casos donde no hay una opción que coincida con el tratamiento del paciente, deberá elegir la que más se aproxime (p. ej. seis veces al día puede considerarse como cada 4 horas). Si una misma prescripción incluye diferentes frecuencias de administración deberán puntuar todas y cada una de ellas (p. ej. Salbutamol 2 inhalaciones 2 veces al día, repitiendo si disnea, puntuará por "Inhalador en cartucho presurizado", "Varias dosis en la misma administración", "dos veces al día", así como por "pauta si precisa"). En los casos donde la dosis/frecuencia sea opcional, elija la pauta con la menor dosis/frecuencia. (p.ej. salbutamol 1-2 inhalaciones, 2-3 veces al día, puntuará por "dosis variable" y "dos veces al día" pero no por "Varias dosis en la misma administración"). -Sección C: Instrucciones adicionales Las pautas que no especifiquen una hora o momento del día para su administración no Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 81 puntuarán como "Administrar a una hora/momento especifico". P. ej. Pautas del tipo 1-0-1 o cada 12 horas puntuarán como "dos veces al día" y "cada 12 horas" respectivamente en la sección de frecuencias de administración, pero no como "Administrar a una hora/momento especifico" en la sección de instrucciones adicionales. En cambio, un comprimido en desayuno y cena si puntuará como "Administrar a una hora/momento específico". "Administrar conforme indicación médica" se refiere a aquellas indicaciones o instrucciones adicionales no especificadas en el tratamiento (p. ej. acenocumarol según informe de hematología, enalapril según tratamiento habitual o insulina según glucemia). Este tipo de instrucciones no puntuaran en la sección de frecuencia de administración. Por "escala móvil de insulina" se entiende aquellas escalas de dosis variables de insulina rápida basadas en rangos de glucemias capilares predefinidos en el tratamiento. Aquellos medicamentos dosificados en mL o unidades no puntuarán como "varias dosis en la misma administración" (p. ej. insulina 20-0-23 UI, lactulosa 15 ml al día). Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 82 ANEXO 3. FÁRMACOS CON ACCIÓN SEDANTE (Adaptado Prescqipp, 2014) GRUPO ATC FÁRMACOS EFECTOS M03B (RELAJANTES MUSCULARES) Baclofeno Sedantes N02A (ANALGÉSICOS OPIOIDES) Todos los opioides Sedación, disminución de tiempo de reacción, alteraciones del equilibrio, delirium. N03A ( ANTIEPILÉPTICOS) Fenitoína, Carbamazepina, Ácido valproico, Gabapentina, Levetiracetam, Lamotrigina Sedación, disminución de tiempo de reacción. N04B (ANTI PARKINSONIANOS) Pramipexol, Ropirinol Delirium N05A (ANTIPSICÓTICOS) Haloperidol, Olanzapina. Paliperidona, Risperidona, Clorpromazina Sedación, disminución de los reflejos, pérdida de equilibrio. N05B (ANSIOLÍTICOS) Benzodiazepinas de acción corta Mareo, alteraciones del equilibrio, tiempo de reacción disminuido N05C (HIPNÓTICOS Y SEDANTES) Benzodiazepinas de acción prolongada y fármacos z Mareo, alteraciones del equilibrio, tiempo de reacción disminuido N06A (ANTIDEPRESIVOS) Amitriptilina, Mirtazapina, Mianserina, Trazodona. Sertralina*, Citalopram*, Paroxetina*, Fluoxetina* Mareo, alteraciones en el equilibrio y disminución del tiempo de reacción. Otros antidepresivos suman hipotensión ortostática* N07C ( OTROS FÁRMACOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL) Betahistina, Cinarizina Sedación R06A (ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS) Hidroxizina, Prometazina, Clorfenamina Sedación Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 83 ANEXO 4. FÁRMACOS CON ACCIÓN ANTICOLINÉRGICA ( Adaptado Osakidetza, 2019a) GRUPO FARMACOTERAPÉUTICO CARGA ANTICOLINÉRGICA ALTO BAJO Anticolinérgicos antiespasmódicos Atropina, Butilescopolamina, Mebeverina Antagonistas alfaadrenérgicos Tamsulosina, Silodosina Terazosina Antimuscarínicos urinario Fesoterodina, Oxibutinina Propiverina, Solifenacina Tolterodina Trospio cloruro Antidepresivos Amitriptilina, Clomipramina Doxepina, Imipramina Nortriptilina, Trimipramina Citalopram, Escitalopram Fluoxetina, Fluvoxamina Mirtazapina Antipsicóticos Clorpromazina, Clozapina Flufenazina, Levomepromazina Haloperidol, Quetiapina Risperidona Antiparkinsonianos Biperideno Trihexifenidilo Amantadina, Bromocriptina Antihistamínicos Ciproheptadina Clorfenamina, Difenhidramina Dimenhidrinato, Dexclorfeniramina, Doxilamina Hidroxizina Meclozina Alimemazina Cetirizina Relajantes musculares Ciclobenzaprina, Tizanidina Baclofeno Opioides Codeína, Fentanilo Morfina, Oxicodona Tramadol Benzodiazepinas Clonazepam Clordiazepóxido, Diazepam Otros Dicicloverina (Colchimax®: Colchicina+Dicicloverina) Disopiramida Carbamamazepina Litio Loperamida Oxcarbamazepina Ranitidina Teofilina Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 84 ANEXO 5. FÁRMACOS ASOCIADOS A CAÍDAS (Adaptado Osakidetza, 2019b) GRUPO FARMACOTERAPÉUTICO FÁRMACOS SEDANTE HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA BRADICARDIA OTROS A10A ( INSULINAS Y ANÁLOGOS) Insulinas glargina, NPH, lispro √ A10B ( ANTIDIABÉTICOS ORALES) Metformina, Gliclazida C01A ( GLICOSIDOS DIGITÁLICOS) Digoxina √ C01BC/D ( ANTIARRÍTMICOS) Amiodarona, Flecainida √ C01D ( VASODILATADORES CARDIACOS) Mononitrato y Dinitrato de isosorbida √ C02C ( ANTI ADRENÉRGICOS ANTIHIPERTENSIVOS) Alfuzosina, Doxazosina, Prazosina √ C03A (DIURÉTICOS TIAZÍDICOS) Clortalidona, Hidroclorotiazida √ C03C (DIURÉTICOS DEL ASA) Furosemida, Torasemida √ C07A (BETABLOQUEANTES) Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Propanolol √ C08C (BL. CANALES DE CALCIO VASCULAR) Amlodipino, Barnidipino , Nifedipino √ C08D (BL. CANALES DE CA. CARDIO) Diltiazem, Verapamilo √ C09A (IECAS) Lisinopril, Ramipril, Enalapril, Captopril, √ C09C (ARA-II) Candesartán, Irbesartán, Losartán, Valsartán √ G04B (ANTIMUSCARÍNICOS PARA INCONTINENCIA) Solifenacina, Tolterodina, Mirabegron, Oxibutinina √ Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 85 G04C ( ANTAGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS) Tamsulosina, Terazosina, Silodosina √ M03B (RELAJANTES MUSCULARES) Baclofeno √ N02A (ANALGÉSICOS OPIOIDES) Codeína, Morfina, Tramadol √ N03A (ANTIEPILÉPTICOS) Fenitoína, Carbamazepina, Valproato, Levetiracetam √ N04B (ANTIPARKINSONIANOS) Agonistas dopaminérgicos (Pramipexol, Ropinirol) IMAO- B (Selegilina, Rasagilina) √ N05A (ANTIPSICÓTICOS) Haloperidol, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona √ √ N05B (ANSIOLÍTICOS) Alprazolam, Bromazepam Lorazepam, Diazepam, Clorazepato Dipotásico √ N05C (HIPNÓTICOS Y SEDANTES) Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Hipnóticos-Z √ N06A (ANTIDEPRESIVOS) Antidepresivos tricíclicos ( Amitriptilina, Imipramina) ISRS ( Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina) ISRN (Duloxetina, Venlafaxina) √ √ Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 86 Otros ( Bupropion, Trazodona) N06D INHIBIDORES ACETILCOLINESTERASA ( DEMENCIA) Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina √ R06A (ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS) Clorfenamina, Hidroxizina √ √ Drug Burden Index en pacientes VIH+ mayores de 50 años 87 ANEXO 6. DICTAMEN FAVORABLE DE CEIC