Disfunción microvascular coronaria e inflamación crónica

“Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica” “Coronary Microvascular Dysfunction and Chronic Inflammation” Memoria provisional para optar al grado de Doctor en Medicina (“Doctor Europeus”) por la Universidad de Sevilla Alejandro Recio Mayoral Sevilla, 2015 Universidad de Sevilla Facultad de Medicina Departamento de Radiología, Pediatría y Farmacología Avda. Doctor Fedriani, sn Sevilla España University of London St. George´s Hospital Cardiac & Vascular Sciences Cardiovascular Research Group Cranmer Terrace London SW17 0RE UK Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 2 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 3 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 4 A mi familia Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 5 Prof. Dr. D. Juan Sabaté Díaz Profesor Titular de Radiología Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología de la Universidad Prof. Dr. D. José María Cruz Fernández Profesor Titular de Cardiología Departamento de Medicina Autorización de los Directores de la Tesis Doctoral como Compendio de Publicaciones para su presentación CERTIFICAN Que bajo su dirección, Don Alejandro recio Mayoral ha realizado la Tesis Doctoral: “Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica” , en el Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología, dentro del programa de Doctorado de Pediatría, y que dicho trabajo reúne los requisitos necesarios para su presentación y defensa para poder optar al GRADO DE DOCTOR en MEDICINA. Lo que firmamos, para dar cumplimiento a los Reales Decretos 185/1985, en Sevilla a 9 de Octubre de dos mil quince. Fdo.: Dr. Juan Sabaté Díaz Fdo.: Dr. José María Cruz Fernández Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 6 Informe de idoneidad para la presentación de la tesis doctoral como compendio de publicaciones Los Dres. D. Juan Sabaté Díaz y D. Jose María Cruz Fernández, como Directores de la Tesis Doctoral Título Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica Doctorando Alejandro Recio Mayoral Hacen constar la idoneidad de la presentación de esta tesis doctoral bajo la modalidad de compendio de publicaciones, indicando en el cuadro anexo, las publicaciones incluidas, la contribución del doctorando a las mismas así como la relevancia de la publicación según el factor impacto de la misma. Publicaciones (Autores/título/revista, año, volumen, páginas) Contribución del Doctorando Relevancia de la publicación (Factor Impacto / Quartil (JCR)) Recio-Mayoral A, Rimoldi OE, Camici PG, Kaski JC. Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome X patients without conventional risk factors for coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(6):660-7 Primer firmante. Planificación, obtención y análisis de los datos, interpretación de los resultados y preparación del manuscrito 7.188 / Primer quartil revistas Cardiología Recio-Mayoral A, Mason JC, Kaski JC, Rubens MB, Harari OA, Camici PG. Chronic inflammation and coronary microvascular dysfunction in patients without risk factors for coronary artery disease. Eur Heart J. 2009;30(15):1837-43 Primer firmante. Planificación, obtención y análisis de los datos, interpretación de los resultados y preparación del manuscrito 15.203 / Primer quartil revistas Cardiología Dr. D. Jose María Cruz Fernández Profesor Titular de Medicina Universidad de Sevilla Dr. D. Juan Sabaté Díaz Profesor Titular de Radiología Universidad de Sevilla Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 7 Este formato favorece el aprendizaje integrado del proceso de investigación y de publicación para el doctorando así como el nacimiento y desarrollo de una línea de investigación. De esta manera, el proceso de tesis doctoral supone una etapa de producción científica compartida y un valor añadido, al dejar de ser considerada literatura gris con difusión y acceso limitado- Y para que así conste, firmamos el presente documento En Sevilla a 30 de septiembre de 2015 Director/a 1 Director/a 2 Nombre y apellidos Juan Sabaté Díaz Nombre y apellidos José María Cruz Fernández Firma Firma _____________________________________________________________________ Departamento Farmacología, Pediatría y Radiología Director del Departamento Profesor D. Antonio Fernández Alonso AUTORIZA la presentación de esta Tesis Doctoral como compendio de publicaciones. En Sevilla a 13 de Octubre de 2015 Firmado: Profesor D. Antonio Fernández Alonso Director del Departamento Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 8 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 9 Agradecimientos Una vez finalizado mi tesis doctoral, tengo la obligación de enfrentarme al capítulo más complicado de este trabajo, que no es otro que el de los agradecimientos. He de sintetizar en unas breves líneas mi sentida y sincera gratitud hacia las personas que me han ayudado. Sin ellas, hubiese sido del todo imposible afrontar con éxito la elaboración de este proyecto, en la que tanta ilusión he puesto. Esta tesis doctoral es el resultado de un intenso trabajo realizado en los hospitales St George’s y Hammersmith de Londres durante el periodo comprendido entre los años 2006 y 2008. De forma muy especial, quiero dejar constancia de mi agradecimiento al Profesor Juan Carlos Kaski, como responsable de mi estancia en Londres, al que nunca podré corresponder como merecería el tiempo conocimiento y sabiduría empleados en mi formación. Me ha permitido realizar esta tesis, colofón de una etapa básica de mi vida profesional. Estos años han sido los más productivos de mi carrera profesional y han contribuido a asentar mi formación médica y humana al lado de personas realmente excepcionales. Al Profesor José María Cruz Fernández, codirector de esta tesis. Desde mis inicios en la carrera de Medicina y posteriormente durante mi residencia en Cardiología ha sido uno de mis referentes. Con el he aprendido no sólo conceptos básicos en lo científico y académico sino también en lo personal y lo humano. He tenido siempre su apoyo y sin su ayuda Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 16 Este estudio se ha podido realizar gracias a la obtención de las siguientes ayudas a investigación  Beca de la Sección de Cardiopatía Isquémica para la Formación en Investigación Post-Residencia, Sociedad Española Cardiología 2005-2006  British Heart Foundation P. Grant “Coronary microvascular dysfunction is the link between cardiovascular risk and rheumatic diseases”. British Heart Foundation (PG/07/134).  St George's Charitable Foundation, London. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 17 The present research was published in the following peer-review journals Recio-Mayoral A, Rimoldi OE, Camici PG, Kaski JC. Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome x patients without conventional risk factors for coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging 2013 Jun;6(6):660-7. Recio-Mayoral A, Mason JC, Kaski JC, Rubens MB, Harari OA, Camici PG. Chronic Inflammation and Coronary Microvascular Dysfunction in Patients without Risk Factors for Coronary Artery Disease. Eur Heart J. 2009 Jun 5 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 18 Abreviaturas y acrónimos A lo largo de esta tesis se mantendrán en su forma original aquellos acrónimos derivados de una expresión inglesa cuyo uso se encuentre extendido en la literatura científica FSM, Flujo Sanguíneo Miocárdico MBF, Myocardial Blood Flow RFC, Reserva de Flujo Coronario CFR, Coronary Flow Reserve RVFC, reserva de velocidad de flujo coronario RFF, reserva fraccional de flujo miocárdico DMC, Disfunción Microvascular Coronaria CMD, Coronary Microvascular Dysfunction PET, Positon Emission Tomography ETTD, Ecocardiografía Trans-Torácica Doppler VFSC, velocidad del flujo sanguíneo coronario ECM, Ecocardiografía Contraste Miocárdico Cardio-RM, Cardio Resonancia Magnética PCR, Proteína C Reactiva ultrasensible Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 19 AR, Artritis Reumatoide LES, Lupus Eritematoso Sistémico SX, Síndrome X cardiaco ECG, electrocardiograma Pa, presión proximal Pd, presión distal Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 20 Abstract. Keywords Background. Coronary microvascular dysfunction associated with endothelial dysfunction is often found in many cardiac conditions, including cardiovascular risk factors, and inflammation would be playing a key role in all this epiphenomenon. Actually, atherosclerosis is seen as an active inflammatory and immune-mediated process in which leukocytes and soluble factors (antibodies, activated complement, cytokines) play a role in accelerating vessel pathology. Patients with systemic inflammatory, autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis (AR) and systemic lupus erythematosus (SLE), suffer from increased cardiovascular morbidity and mortality owing to accelerated atherosclerosis and premature coronary disease. The excess risk observed in these patients appears to be driven by the damaging effects of systemic inflammation on the vasculature. A low grade of inflammation could also play a role in the pathogenesis of cardiac syndrome X (ie typical angina and transient myocardial ischemia despite normal coronary arteries) in which coronary microvascular dysfunction has been show to lead myocardial ischemia. Aims. To demonstrate that exposure to chronic inflammation results in coronary microvascular dysfunction (CMD). We speculate that the degree of CMD is directly related to time exposed to inflammation and also hypothesise a potential role of inflammation in the modulation of coronary microvascular responses in some patients. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 21 Methods. We carried out 2 separated studies in which systemic inflammatory (AR and LES) patients and CSX patients were analyzed by using positron emission tomography. Resting and hyperaemic (adenosine, 140 µg/Kg/min) myocardial blood flow (MBF) was measured in both groups of patients and in matched healthy volunteers as controls. Results. Although resting MBF was similar in patients (AR/LES and CSX) and controls, abnormalities of the coronary microvascular function were found in both studies, with reduced coronary flow reserve (CFR). CSX patients with C reactive protein levels higher of 3 mg/L at study entry had more severe impairment of CFR. In AR/SLE patients, CFR was inversely related to disease duration (r=-0.65; p<0.001). In both groups of patients, we also found that patients showing ischaemic electrocardiographic changes during adenosine induced hyperaemia, had lower CFR and longer disease duration (AR/LES patients) or higher CRP levels (CSX patients) when compared with patients without changes. Conclusions. Chronic inflammation in the absence of significant coronary disease and traditional cardiovascular risk factors is associated with severe abnormalities of coronary microcirculation, and the degree of this CMD is related with the exposure time to inflammation. We suggest a role for inflammation in the modulation of coronary responses in patients with CSX. This may represent an early marker of cardiovascular disease which precedes and contributes to accelerated atherogenesis. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 22 Keywords: Coronary circulation. Inflammation. Myocardial blood flow. Rheumatoid arthritis. Systemic Lupus Erythematosus. Cardiac Syndrome X. Positron emission tomography Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 23 Introducción Cada año, las enfermedades cardiovasculares se cobran aproximadamente tantas vidas como lo hacen el cáncer y las enfermedades respiratorias crónicas de forma combinada 1. A pesar de los considerables avances producidos en el diagnostico y tratamiento, la cardiopatía isquémica se mantiene como una de las principales causas de morbi-mortalidad, contribuyendo en un 30% a la mortalidad total a nivel mundial 2 y con un creciente impacto en el gasto sanitario de los sistemas de salud. La relación entre isquémica miocárdica y enfermedad aterosclerótica obstructiva de las coronarias epicárdicas está bien fundamentada. Tras la realización del primer estudio angiográfico coronario en 1962 por Mason Sones 3 y su posterior introducción en la práctica clínica 4 la coronariografía invasiva se ha convertido en la principal herramienta diagnóstica de enfermedad coronaria aterosclerótica. Muchos pacientes son sometidos a este procedimiento asumiendo que su clínica de dolor torácico será producida por enfermedad coronaria epicárdica. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes presentaran coronarias aparentemente normales. Diferentes publicaciones han comunicado que hasta un 40% de los pacientes están dentro de esta categoría, a pesar de que hasta un 84% de los mismos son sometidos a un test de estrés no invasivo previo a la coronariografía 5,6. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 24 En 1985, Cannon y Epsein introdujeron el término “angina microvascular” para estos pacientes, en vista de lo que parecía ser una mayor sensibilidad de la microcirculación coronaria a estímulos vasoconstrictores con una limitada capacidad vasodilatadora de la misma. Estos autores plantearon que la disfunción de las pequeñas prearteriolas intramurales podría constituir la base fisiopatológica de este síndrome 7. Al contrario de la circulación epicárdica coronaria, la microcirculación coronaria ha permanecido oculta a las técnicas de imagen convencionales. Por este motivo, posiblemente, la significación clínica de la DMC no ha recibido tanta atención como la enfermedad coronaria epicárdica. Así, la entidad a menudo referida como “dolor torácico con coronarias normales” o “síndrome X” ha dejado perplejos a los médicos durante años y aún continua representando para muchos un “misterio” sin resolver más que una realidad de la práctica clínica 8,9. Sin embargo, en los últimos 20 años, numerosas líneas de investigación utilizando tanto técnicas invasivas como no invasivas para la evaluación de la fisiología coronaria han generado una extensa fuente de datos que han conducido a una mejor comprensión de la disfunción microvascular y la isquemia microvascular, identificando el papel clave de la misma en un amplio espectro de enfermedades cardiacas. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 25 Fisiología de la circulación coronaria. Microcirculación coronaria De forma práctica, la circulación coronaria se puede dividir en 2 compartimentos, las arterias coronarias epicárdicas y los vasos de resistencia, típicamente vasos de menos de 400 micras de diámetro. Aunque los vasos de conductancia apenas ejercen resistencia al flujo, esta aumenta progresivamente a medida que disminuye el diámetro de los vasos de resistencia, de las 400 micras de las prearteriolas a menos de 50 micras de las arteriolas más distales 10,11. El intercambio de oxigeno y diferentes sustratos entre sangre y tejidos ocurre en el lecho capilar. Este modelo clásico de 2 compartimentos, ha sido superado por un nuevo modelo basado en 3 compartimentos, tras la apreciación de que existen 2 tipos diferentes de vasos de resistencia. Estos compartimentos, presentan diferentes funciones aunque sus límites anatómicos o histológicos no están claramente definidos12 (Figura 1)  Compartimento proximal. Arterias coronarias epicárdicas Es el compartimento de mayor tamaño, con un rango de 5 a 0.5 mm de diámetro. Visualizadas en la angiografía coronaria, en condiciones normales ofrecen muy poca resistencia al flujo sanguíneo coronario (aproximadamente un 10% del total) sirviendo principalmente como vasos de conductancia. Durante la sístole, las arterias coronarias epicárdicas acumulan energía elástica al incrementar su contenido sanguíneo hasta un 25%. Esta energía elástica se transforma en energía cinética al inicio de la diástole que contribuye Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 32 dependientes de endotelio así como influencias de la inervación autonómica y de hormonas circulantes 24. Figura 2 Curvas de presión en aorta y ventrículo izquierdo y su correlación con las curvas de flujo sanguíneo coronario en la coronaria izquierda y derecha. La compresión extravascular del miocardio en la sístole afecta marcadamente al flujo coronario. En la coronaria izquierda, la mayoría del flujo ocurre durante la diástole, sin embargo en la coronaria derecha, al estar sometida a una menor presión existe también un componente sistólico de su flujo. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 33 Las principales funciones de los vasos de resistencia son equilibrar el flujo sanguíneo miocárdico con las necesidades metabólicas del miocardio y mantener la constante la perfusión del lecho capilar miocárdico ante cambios en la presión y/o flujo coronario. En la tabla 1 se resumen los principales mecanismos implicados en la regulación del tono vascular. Respuesta miogénica Propiedades intrínsecas de las células musculares lisas Respuesta metabólica Señales metabólicas del tejido adyacente Dilatación mediada por flujo Células endoteliales actuando como transductores de las fuerzas ejercidas por la corriente sanguínea Mecanismos neuro-hormonales Hormonas circulantes e inervación autonómica Tabla 1. Principales mecanismos implicados en la regulación del tono vascular 1.- Respuesta miogénica El tono vascular es generado en los vasos de resistencia principalmente por la respuesta miogénica a la presión de distensión transmural 25,26 Cuando la presión aortica se incrementa, las prearteriolas distales experimentan una vasoconstricción miogénica cuyo fin es mantener una presión constante en el origen de las arteriolas. 2.- Regulación metabólica La producción de energía en el corazón normal es dependiente de la fosforilación oxidativa mitocondrial. El continuo latir del miocardio hace que incluso en situación basal consuma considerables cantidades de oxigeno. Así Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 34 ante cualquier incremento adicional en la demanda de oxígeno se requieren incrementos paralelos en el flujo miocárdico 10.Las arteriolas tienen un papel fundamental en el regulación metabólica del flujo sanguíneo coronario 27. El aumento en el consumo de oxigeno por el miocardio genera la liberación de metabolitos, entre ellos la adenosina como metabolito de la adenosina monofosfato, que induce relajación de la musculatura lisa y vasodilatación directa de las arteriolas más pequeñas. 3.- Mecanismos endoteliales El incremento en el flujo resultante se acrecienta por factores dependientes de endotelio. Así las velocidades más elevadas ejercen un mayor estrés por rozamiento sobre el endotelio con estimulación de la sintetasa de óxido nítrico y liberación de óxido nítrico, relajante de la musculatura lisa arteriolar. En este escenario las células endoteliales interactúan de forma estrecha con las células musculares lisas con el objetivo de ajustar el diámetro del vaso a los cambios en la velocidad del flujo (“dilatación mediada por flujo”), tanto a nivel de la microvascular como los vasos epicárdicos 13,28,29 4.-Hormonas circulantes e inervación autonómica La contribución del sistema nervioso autónomo o de las catecolaminas circulantes al tono basal de la circulación coronaria es prácticamente inapreciable 30. Sin embargo se ha sugerido, que la actividad simpática contribuye a la hiperemia secundaria al ejercicio 10. Su activación causa una vasoconstricción transitoria mediada por α1 adrenoreceptores. Esta respuesta transitoria es seguida por vasodilatación causada por un incremento de Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 35 metabolitos en respuesta a una mayor actividad mecánica y metabólica tras estimulación de receptores β. Así, la activación simpática resulta en una vasodilatación coronaria con incremento del flujo miocárdico por aumento de la actividad metabólica, a pesar de su efecto vasoconstrictor directo, A esto se le conoce como “simpaticolisis funcional”. Estos mecanismos permiten de forma efectiva y eficiente la regulación de la perfusión miocárdica tanto en reposo como a diferentes niveles de demanda metabólica miocárdica 31. Por lo tanto, el flujo de sangre coronario transcurre por la diferencia de presión entre la aorta y el lecho capilar, con diferentes compartimientos de la microcirculación que están influidos por mecanismos fisiológicos de control de su tono vascular, con el metabolismo cardíaco como el factor determinante final; pero también se encuentran modulados por diferentes “factores neurales” como la adrenalina y la noradrenalina que tienen acción sobre las prearteriolas y las arteriolas grandes, y “factores mecánicos” que actúan a nivel de las arteriolas medianas intramiocárdicas por compresión extravascular, que son la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo y del ventrículo derecho. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 36 Relación Presión-Flujo. Autorregulación Coronaria En situación basal, la relación entre presión de perfusión y flujo no es lineal. Si no existen variaciones en la conductancia coronaria y considerando la situación de mesodiástole, donde la compresión vascular es mínima y constante, se puede observar que en un amplio rango de presiones el flujo coronario se mantiene estable gracias a estos mecanismos auto-reguladores que coordinan la interacción entre el gradiente de presión intracoronario y la resistencia microvascular con el fin de mantener un flujo adecuado a través de los capilares para el intercambio de metabolitos. Por este sistema, denominado “autorregulación coronaria”, caídas en el gradiente de presión intracoronario son compensados con disminuciones de la resistencia e inversamente, aumentos en el gradiente de presión se compensan con mayores resistencias, de tal forma que el flujo sanguíneo permanece constante para un gasto cardiaco determinado,20,21 (Figura 3). La autorregulación coronaria es efectiva en un rango de presión fisiológico, pero falla en estados de hipotensión donde el flujo llega a ser fuertemente dependiente del gradiente de presión 32. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 37 Figura 3. La Autorregulación mantiene el flujo durante un metabolismo constante y adapta el flujo ante una alteración del metabolismo. En un rango de autorregulación, reflejado por el plateau de la curva, el flujo es prácticamente constante para un rango de presiones. El nivel de plateau está relacionado con el estado metabólico del corazón. Durante la máxima vasodilatación (líneas discontinuas) bien farmacológica o fisiológica, esta última menor que la alcanzada con fármacos, la relación flujo-presión pasa a ser lineal. La reserva de flujo coronario viene determinada por la ratio (B+A)/A Modificado de Westerhof y col .20 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 38 Hiperemia coronaria máxima En contraste con la situación anterior, la vasodilatación completa de los vasos de resistencia inducida por un estímulo hiperémico máximo fisiológico (aumento del metabolismo miocárdico) o farmacológico, establece una relación fija entre la presión de perfusión y el flujo coronario. La pendiente de dicha relación está influenciada por la resistencia del sistema. Cuanto menor sea esta pendiente (conductancia), mayor será la resistencia del sistema 21,33. La relación presión-flujo durante la hiperemia máxima constituye el techo de los valores de flujo coronario esperables para las diferentes presiones de perfusión34. Reserva de flujo coronario. El concepto de RFC fue introducido por primera vez por Gould y col. en 1974 34 como un parámetro indirecto para evaluar la función global de la circulación coronaria 21,35–37. Recibe este término el aumento de flujo desde la situación de autorregulación basal a la situación de hiperemia máxima. Es una medida integrada del flujo a través de tanto las arterias coronarias epicárdicas como de la microcirculación 32. La RFC es un valor relativo, más que absoluto, que depende de cuatro variables principales:  Flujo sanguíneo basal  Área de la sección transversal de los vasos de resistencia por unidad de volumen de miocardio Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 39  Compresión coronaria extravascular  Presión de perfusión arteriolar El flujo sanguíneo basal y durante hiperemia son heterogéneos tanto intracomo interindividuos, mostrando un grado similar de heterogenicidad espacial 15. Es importante recordar que en condiciones normales la reserva coronaria presenta una heterogeneidad transmural: en el subendocardio la reserva coronaria es menor debido a que existe un mayor grado basal de vasodilatación arteriolar, resultado de los mayores requerimientos metabólicos del mismo 38,39. Clínicamente sería útil establecer un punto de corte en la RFC (por ejemplo ≤2.0) por debajo del cual la función microvascular podría considerarse anormal. Sin embargo, tenemos que tener en cuenta que la RFC varía según la edad y el sexo en los seres humanos sanos 15,40, y los valores de RFC de los pacientes deben, por lo tanto, ser comparados con los valores obtenidos en individuos sanos emparejándolos por edad y sexo. Además, el FSM basal tiene una relación lineal con el trabajo cardíaco (figura 4), y la RCF está influenciada por la demanda metabólica del miocardio, la duración de la diástole y la presión de perfusión sanguínea. Cambios en el trabajo cardiaco, y por tanto en la demanda de energía, se acompañan de cambios proporcionales a nivel coronario y por tanto en el FSM. Por lo tanto, al comparar los distintos pacientes, los valores de FSM deben corregirse para tener en cuenta los principales factores determinantes de la carga de trabajo cardíaco, es decir, la presión arterial sistólica y la frecuencia Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 40 cardíaca (doble producto). Podemos calcular la RFC corregida dividiendo el valor del flujo durante hiperemia por el flujo en reposo corregido por el doble producto 41,42. Figura 4. Relación entre flujo sanguíneo miocárdico y el trabajo cardiaco, expresado como doble producto (frecuencia cardiaca x presión sistólica), en situación basal (círculos claros) y en hiperemia inducida por dipiridamol (círculos oscuros), evaluado mediante tomografía por emisión de positrones. En situación basal se encontró una relación directa significativa entre los valores de flujo sanguíneo miocárdico y el doble producto. Sin embargo, durante hiperemia, esta relación no fue significativa. Modificado de Czernin J y col 42. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 41 Valoración funcional de la microcirculación coronaria A diferencia con las arterias coronarias epicárdicas, actualmente ninguna técnica de imagen permite la visualización directa de la microcirculación coronaria in vivo en seres humanos. La función de la microcirculación coronaria puede evaluarse indirectamente usando distintas técnicas invasivas y no invasivas que permiten la medición de parámetros que, en circunstancias normales, son fuertemente dependientes de la integridad funcional de la microcirculación coronaria. En ausencia de estenosis obstructiva de las arterias epicárdicas, una RFC reducida es un marcador de DMC. Sin embargo, y debido a que la enfermedad obstructiva de las arterias epicárdicas y DMC a menudo coexisten, la discriminación entre los efectos de estas dos condiciones sobre la perfusión miocárdica constituye un auténtico reto 43. Técnicas de perfusión miocárdica Tomografía por emisión de positrones (trazadores de flujo) Cardioresonancia magnetica Ecocardiografía de contraste “Blush” miocárdico angiográfico Técnicas de flujo sanguíneo miocárdico Termodilución seno coronario Análisis velocidad flujo sanguíneo mediante Doppler intracoronario Frame count TIMI corregido Ecocardiografía Doppler Tabla 2. Técnicas más frecuentemente utilizadas en la evaluación de las alteraciones de la microcirculación coronaria. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 48 Reserva fraccional de flujo miocárdico Es posible obtener información relativa a la RFC de acuerdo con mediciones de la presión intracoronaria. El principio del que se deriva esta técnica se basa igualmente en la relación presión/flujo en el territorio coronario. Dado que durante la hiperemia esta relación es lineal, resulta evidente que la proporción existente entre dos presiones intracoronarias es idéntica a la proporción entre los dos flujos coronarios correpondientes a las mismas. Si aplicamos este concepto a las presiones proximal (Pa) y distal (Pd) a una estenosis, es posible calcular la caída porcentual de flujo coronario que ocasiona la estenosis. A modo de ejemplo, un cociente Pd/Pa = 0,5 equivale a una reducción del flujo coronario del 50% causada por la estenosis respecto a una situación en la que dicha estenosis no estuviese presente, en la que no habría diferencia entre Pa y Pd (Pd/Pa = 1). Este cociente Pd/Pa obtenido durante la hiperemia máxima constituye la reserva fraccional de flujo miocárdico (RFF). Pijls y col encontraron que valores de RFF<0,75 tenían una elevada sensibilidad y especificidad para identificar las estenosis coronarias asociadas a isquemia inducible. Este punto de corte ha sido confirmado por estudios posteriores 64,65. Una modificación de la RFF es la RFF diastólica, caracterizada por utilizar el cociente de presiones obtenidas sólo durante la diástole 65. Esta técnica ha demostrado una mayor sensibilidad para la detección de isquemia inducible y potencialmente puede evitar la interferencia de fenómenos sistólicos que afectan a los cálculos basados en presiones medias. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 49 La RFF presenta una serie de características a considerar. En primer lugar, es una técnica específica para la valoración hemodinámica de estenosis y no puede aplicarse, por tanto, a coronarias sin estenosis epicárdicas. La información que proporciona la RFF es relativa a una teórica situación hemodinámica en la que la estenosis a estudio no existiera, característica especialmente útil en la valoración de la indicación de revascularización. La valoración con RFF aporta información conjunta sobre el flujo anterógrado a través de la estenosis y el flujo retrógrado por colaterales que recibe el territorio miocárdico dependiente de la coronaria a estudio. Así en vasos con soporte colateral importante, el efecto relativo de la estenosis sobre la perfusión de dicho territorio es menor, y traduciéndose en valores más altos de RFF. A diferencia de la RVFC, la RFF proporciona valores muy similares en distintas condiciones hemodinámicas. Por último, aunque no da información sobre el estado de la microcirculación coronaria, los valores de RFF son dependientes del estado de la microcirculación. Dado que el gradiente de presión a través de la estenosis depende del flujo coronario, una respuesta hiperémica atenuada por afectación microcirculatoria se asociará con valores más altos de RFF que los que se obtendrían en caso de existir una microcirculación normal. Este hecho posiblemente no constituya una limitación de la técnica- Así un valor normal de RFF en una estenosis con importante afectación microcirculatoria subyacente Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 50 permitiría anticipar un incremento porcentualmente pequeño del flujo miocárdico en caso de realizarse la revascularización de dicho vaso 61- Métodos no invasivos de valoración de la función de la circulación coronaria Ecocardiografía Doppler transtorácica La ecocardiografía transtorácica con Doppler (ETTD) permite el análisis de la velocidad del flujo sanguíneo coronario (VFSC), la cual se utiliza como medida indirecta del flujo volumétrico sanguíneo coronario. La función microvascular coronaria suele evaluarse en la arteria descendente anterior, la cual es más fácil de visualizar comparada con otras coronarias. Sin embargo, también es posible el análisis del flujo en las coronarias circunfleja y descendente posterior 66,67. Las arterias son visualizadas mediante Doppler color, con una velocidad de 12-16 cm/s. Para visualizar el tercio medio-distal de la coronaria descendente anterior, se utiliza un plano paraesternal con frecuencias altas (5-7 MHz) dada su proximidad al tórax 66,67. Una vez localizada, la VFSC se mide mediante Doppler pulsado, utilizando un volumen de muestra 3-4 mm3 colocado en la señal de color en la arteria y ángulo de incidencia mínimo (<40 °). Dado que el patrón de VFSC es bifásico, con componente diastólico mayor que el sistólico y que el movimiento cardiaco dificulta la detección de la señal Doppler, por lo general sólo el componente diastólico es analizado 68. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 51 La reserva de la VFSC se define como la velocidad media del flujo en diástole, o velocidad de flujo pico, durante hiperemia (inducida por la adenosina o dipiridamol) dividido por la velocidad de flujo basal. Los valores de velocidad de flujo obtenidos mediante ETED han mostrado una aceptable correlación con mediciones invasivas de la velocidad del flujo coronario 69–71. En operadores con experiencia, el análisis de la DA con ETTD es factible en > 90% de los pacientes 69,72 y en casi 100% de los pacientes si se utilizan agentes de contraste intravenosa. 72. Sin embargo los resultados la circunfleja y la descendente posterior son menos satisfactorios 71,73. En pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada, se ha sugerido que velocidades de FSC superiores a 2.17 identifican pacientes con un mejor pronóstico 74. Entre las ventajas de la ETED figuran su relativamente bajo costo y elevada disponibilidad. Sin embargo su considerable variabilidad intra- e interobservador ( ~ 10%) se debe tener en cuenta al analizar series de datos que evalúen la eficacia de alguna terapia 75. Posiblemente sean necesarios estudios multicéntricos que ayuden a definir con precisión el papel de esta técnica en la práctica clínica. Ecocardiografía Transtorácica de Contraste Miocárdico. La ecocardiografía de contraste miocárdico (ECM) se basa en la utilización de agentes de contraste ultrasónicos, las cuales son soluciones de microburbujas con gases de alto peso molecular, como los fluorocarbonos, Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 52 similares en tamaño y propiedades reológicas a los eritrocitos. Inyectados vía intravenosa son capaces de un paso transpulmonar 76. La cinética de destrucción/recarga de estos agentes permiten mediciones cuantitativas repetidas de velocidad del flujo microvascular y volumen sanguíneo capilar. En pocas palabras, una solución de microburbujas se administra por vía intravenosa, y después de lograr un estado de equilibrio en el miocardio, son destruidas mediante pulsos de ultrasonido de alta intensidad (índice mecánico> 0.3) analizándose la tasa de reposición de microburbujas en el miocardio. El uso de una infusión continua de contraste reduce los artefactos de atenuación derivados de la intensidad de alto contraste en la cavidad ventricular izquierda 77. En las regiones miocárdicas de interés se generan curvas de intensidad acústica en relación con el tiempo 78. Con esta método, la velocidad del FSM y el volumen sanguíneo miocárdico pueden ser evaluados. La ECM ha demostrado ser una herramienta útil para la identificación de pacientes con infarto agudo de miocardio con fenómeno de no reflujo tras un tratamiento intervencionista o trombolítico 77,79–81. Cardio-resonancia magnética Los avances en la resonancia magnética cardiaca han permitido la visualización de áreas de obstrucción microvascular (más frecuentemente detectados en pacientes con síndromes coronarios agudos) después de la inyección de medios de contraste paramagnéticos. La evaluación de la perfusión miocárdica mediante cardio-resonancia está indicado actualmente para la detección de la isquemia en pacientes con enfermedad coronaria Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 53 conocida o sospechada y para la detección de obstrucción microvascular. Los estudios de circulación coronaria mediante cardio-resonancia se basan en la cinética de primer de los medios de contraste con gadolinio, que en su paso extracelular producen un realce en la secuencia T1. Durante el primer paso, el medio de contraste difunde en el espacio intersticial desde la microvasculatura, resultando en un aumento en la intensidad de la señal que es proporcional a la perfusión y volumen sanguíneo del tejido, el tamaño del compartimento extravascular, y la permeabilidad capilar 82. En un miocardio normal, la señal se incrementará de forma homogénea durante el primer paso, con un posterior lavado del mismo. Un retraso en el incremento de la señal con regiones persistentemente hipointensas son indicativos de una perfusión reducida 83,84. Los avances en las secuencias de pulsos de perfusión en cardio-resonancia han dado lugar a mejoras continuas en la resolución espacial y temporal, la linealidad entre la intensidad de la señal y las concentraciones de los agentes de contraste así como las ratio señal-ruido 85 Sin embargo, la aparición de artefactos durante el estrés, especialmente los artefactos tipo dark rim, que se producen principalmente en el subendocardio en el margen del pool sanguíneo del ventrículo izquierdo y requieren ser diferenciados de defectos de perfusión verdaderos, podría ser un factor limitante para la cuantificación absoluta de la perfusión miocárdica. La mayoría de los estudios clínicos de resonancia magnética cardiaca en pacientes con enfermedad arterial coronaria se han centrado en la detección de las consecuencias hemodinámicas de la estenosis. La interpretación de los datos puede ser visual 86,87, semicuantitativa 88,89 o totalmente cuantitativo 90,91. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 54 Esta última aún no está ampliamente disponible y solo se realiza en centros altamente especializados a través de complejos algoritmos matemáticos 88,92. El análisis de la perfusión miocárdica mediante cardioresonancia de estrés con adenosina en pacientes con enfermedad arterial coronaria manifiesta (estenosis> 50%) tiene un alto valor predictivo negativo para eventos cardiacos así como capacidad para identificar pacientes de bajo riesgo con enfermedad coronaria conocida o sospechada 93,94. Tomografía de emisión de positrones La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica bien validada que puede proporcionar la cuantificación no invasiva, precisa y reproducible de FMS regional en humanos 44,95. La medición del FSM con PET se consigue mediante la monitorización continua de la radiactividad emitida por un trazador administrado por vía intravenosa (Tabla 3), en la circulación y el miocardio. La cinética de la captación del radiotrazador en el miocardio se deriva de curvas de tiempo-actividad en la cavidad ventricular izquierda (función de entrada) y el miocardio (Figura 5); ajustando estas curvas tiempo-actividad mediante modelos matemáticos, proporciona estimaciones precisas de FSM (ml/min g -1 de tejido). Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 55 Radionúclido Método de generación (reacción con protones o deuterons) Vida media 11C 14N (p, α) 11C 20.4 min 15O 14N (d, n) 15O 2.04 min 18F 18O (p, n) 18F 109.7 min 13N 13C (p, n) 13N 10.0 min Tabla 3. Comparación trazadores PET utilizados para la evaluación del flujo sanguíneo miocárdico. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 56 Figura 5: Funciones de entrada en sangre y miocardio para el cálculo del flujo sanguíneo miocárdico mediante PET and cardiac MRI. A.Curvas PET tiempo-actividad tras inyección de H215O (en el tiempo 0) derivado de las regiones de interés en la cavidad VD, la cavidad VI, y el tejido miocárdico. La actividad en estos tres componentes se descompone muy rápidamente debido a que la vida media de H215O es 2 min. B. Imágenes de eje corto obtenidos de un estudio representativo que muestran la VD y el pool de sangre del VI y la distribución de H215O en tejido miocárdico. VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo Modificado de Camici y col 43 Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 57 Actualmente está disponible una nueva generación de tomógrafos 3D cuya principal ventaja es su alta sensibilidad, con una mayor resolución espacial intrínseca y menores una dosis de radiación 96,97 En la actualidad, la discriminación entre las alteraciones estructurales y funcionales como las causas predominantes de una disminución del FSM en hiperemia todavía no es posible. Estos dos factores son a menudo entrelazados, y las intervenciones solamente selectivas destinadas a revertir el deterioro del flujo y la RCF puede aclarar qué mecanismo es predominantemente responsable de la disfunción microvascular 98–102 Un buen número de estudios de PET han contribuido a ampliar nuestra comprensión de DMC en diversos entornos clínicos. Por ejemplo, una RFC deteriorada (debido tanto a un FSM elevado en situación basal como disminuido en hiperemia) se ha encontrado en pacientes con hipertensión sistémica, 100,103,104. El tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina 103,105,106 o inhibidores de los receptores de angiotensina, mejoran el FSM tanto en reposo y como en hiperémia en estos pacientes Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 64 Un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular por aterosclerosis acelerada y enfermedad arterial coronaria prematura se ha confirmado en pacientes con enfermedades autoinmunes inflamatorias sistémicas, tales como la artritis reumatoide (RA) y el lupus eritematoso sistémico (SLE) 143,144. Los estudios realizados por ultrasonido de la arteria carótida han mostrado una mayor incidencia de las placas ateroscleróticas carotídeas en pacientes con AR 145 y SLE 146. Por otra parte, el grosor de la íntima-media de la arteria carótida ha mostrado ser un marcador precoz de riesgo aterosclerótico en estos pacientes 147,148. Este exceso de riesgo parece estar mediado por los efectos dañinos de la inflamación sistémica crónica sobre la vasculatura 149 y por tanto se ha extendido el concepto de inflamación como factor de riesgo cardiovascular 150. La disminución de la dilatación mediada por flujo en la circulación periférica de los En pacientes con inflamación crónica incluyendo la AR y LES, es posible encontrar una reducción en la dilatación mediada por flujo en circulación periférica 148,151,152. Así mismo, mediante ecocardiografía transtorácica, se han objetivado alteraciones regionales en las velocidades del flujo sanguíneo coronario en pacientes con AR y LES 153,154. Sin embargo, es importante tener en cuenta que esta técnica no permite una cuantificación absoluta del flujo sanguíneo miocárdico así como el hecho de que en estos estudios no se descartó la presencia de enfermedad coronaria epicárdica y por lo tanto los cambios en la velocidad de flujo coronario no puede atribuirse necesariamente a la función microcirculatoria anormal. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 65 HIPÓTESIS 1.- Un estado inflamatorio crónico se correlaciona con la presencia de DMC, aún en ausencia de factores de riesgo cardiovascular y sin enfermedad de las arterias coronarias epicárdicas establecida. 2.- La inflamación sistémica crónica, característica común de las enfermedades autoinmunes sistémicas como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico, resultará en una DMC cuya intensidad se correlacionará con el tiempo de evolución de la enfermedad. Para contestar esta hipótesis hemos desarrollado el primer trabajo de esta tesis en el que se analizará la función microvascular coronaria de pacientes con AR y LES, sin factores de riesgo cardiovascular y sin lesiones ateroscleróticas de las coronarias epicárdicas. 3.- Un estado proinflamatorio de bajo grado, como el que caracteriza a los pacientes con síndrome X, definido por la presencia de clínica anginosa típica e isquemia miocárdica transitoria con coronarias angiograficamente normales, se correlacionará con DMC. Para testar esta hipótesis, llevamos a cabo el segundo estudio que se presenta en este trabajo. Nos plantemos que aquellos pacientes con niveles más elevados de proteína C reactiva ultrasensible, marcador de inflamación sistémica, presentarán mayor DMC la cual podría modular la aparición de los cambios isquémicos electrocardiográficos que pueden presentar estos pacientes. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 66 RESULTADOS Artículo 1. Chronic Inflammation and Coronary Microvascular Dysfunction in Patients without Risk Factors for Coronary Artery Disease. Eur Heart J. 2009 Jun 5 No hubo diferencias entre los pacientes y los controles con respecto a la edad, sexo, índice de masa corporal y perfil lipídico. Los pacientes con AR y LES tuvieron un tiempo de duración de la enfermedad similar con regímenes de corticoides similares. Durante el tiempo del estudio, solo seis pacientes con AR estaban bajo tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos tradicionales y/o inhibidores de la ciclooxigenasa 2. Los niveles de proteína C reactiva fueron mayores en los pacientes con AR comparado con los pacientes con LES, aunque la diferencia no llegó a la significación estadística. La puntuación media de las escalas de actividad de ambas enfermedades indicaban un bajo nivel de actividad de la enfermedad tanto en pacientes con AR como en aquellos con LES (Tabla 5). La angiografía coronaria no invasiva, mediante tomografía computerizada con multidetector (64 cortes, Siemens Somaton, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany) reveló enfermedad coronaria ligera (grado de estenosis luminal inferior al 20%) en 7 de los 25 pacientes, siendo completamente normal en el resto de pacientes. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 67 Tabla 5. Características de de la enfermedad en pacientes con arthritis reumatoidea y Lupus eritematoso sistémico* RA (n=12) SLE (n=13) p values Age at diagnosis (years) 33±8 30±8 0.37 Duration of disease (years) 16±11 11±7 0.16 Range (years) 2-36 1-22 Serum creatinine (mg/dL)† 0.84±0.18 0.85±0.17 0.86 Glomerular Filtration Rate (mL/min)‡ 94.4±17.8 104.3±22.7 0.24 Prednisone current use, n (%)§ 8 (61.5) 5 (41.7) 0.43 Prednisone total cumulative dose (g) 0.56 Median 2.6 7.0 Interquartile range 0-22.6 2.1-15.9 Prednisone mean daily dosage (mg/day) 0.32 Median 3.5 5.5 Interquartile range 0-6.6 2.6-7.4 NSAID current use, n (%)§ 6 (50) 0 (0) 0.005 C-Reactive Protein (mg/L) 0.11 Median 4.0 2.0 Interquartile range 2.5-16.3 1.2-5.9 SLEDAI Index Median ─ 0 Interquartile range ─ 0-2.0 DAS-28 Index Median 2.0 ─ Interquartile range 1.7-2.5 ─ *Plus-minus values indicate means ± SD, unless otherwise indicated. SLEDAI index denotes Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, DAS-28 Disease Activity Score 28 joins index and NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs. † To convert values for serum creatinine to mmol/l, multiply by 88.4. ‡ Glomerular filtration rate estimated by applying the Crockcroft-Gault formula 155. § “Current use” indicates use of medication at time of the study or in the previous month. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 68 Flujo sanguíneo miocardico En el momento de la realización del PET cardiaco, la presión arterial, la frecuencia cardíaca así como el doble producto (frecuencia cardiaca x presión arterial sistólica) fueron similares en pacientes y controles (Tabla 6). Como se muestra en la Figura 8, no hubo diferencias en el análisis global del ventrículo izquierdo referente a los valores de flujo sanguíneo miocárdico en reposo entre los pacientes y los sujetos del grupo control (1.25 + 0.27 vs. 1.13 + 0.27 mL / min / g, P = 0,10). Por el contrario, durante la hiperemia inducida por adenosina tanto el flujo sanguíneo miocárdico (2,94 + 0,83 vs 4,24 + 0,95 ml / min / g, P, 0,001) como la reserva de flujo coronario (2,44 + 0,78 vs 3,87 + 0,92; P, 0,001) estuvieron severamente disminuidos en los pacientes con AR y LES en comparación con los controles. Cabe destacar que tanto en pacientes como en sujetos control, no se encontraron alteraciones regionales del flujo sanguíneo miocárdico ni de la reserva del flujo coronaria. Tras corregir el flujo sanguíneo miocárdico en reposo por el producto frecuencia x presión, los valores resultantes de reserva de flujo coronario fueron 2,55 + 0,85 y 3,60 + 1,04 (p = 0,001) para los pacientes y los sujetos control, respectivamente. Sin embargo, no se encontraron diferencias en la reserva de flujo coronario corregida entre los pacientes con AR y aquellos con LES (2,54 + 0,92 vs 2,55 + 0,81; p = 0,89) (Figura 9). Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 69 Tabla 6: Principales características clínicas y parámetros hemodinámicos durante la realización del PET, en pacientes y controles* Patients (n=25) Controls (n=25) p values SLE (n=13) RA (n=12) Age (years) 40±12 47±7 44±9 0.13 Female, n (%) 13 (100) 10 (83) 20 (80) 0.24 Body-mass index 26.4±4.6 24.6±2.7 23.9±4.3 0.26 Total Cholesterol (mg/dL)† 173.3±36.1 195.6±26.9 173.0±21.3 0.10 LDL Cholesterol (mg/dL) † 93.9±35.6 115.2±32.6 113.4±33.0 0.24 HDL Cholesterol (mg/dL) † 59.1±24.3 60.8±15.1 55.7±14.3 0.72 Basal SBP (mmHg) 118±17 119±15 117±11 0.96 DBP (mmHg) 72±10 71±7 70±8 0.83 PAM (mmHg) 87±12 87±8 86±9 0.95 HR (bpm) 74±9 72±9 65±8 0.009 RPP (mmHg*bpm)‡ 8 832±2 007 8 531±1 464 7 693±1 690 0.13 CR (mmHg/mL/min/g)§ 67.9±10.1 76.1±18.6 79.1±17.0 0.13 Adenosine stress SBP (mmHg) 120±13 125±13 118±15 0.37 DBP (mmHg) 72±8 70±9 69±8 0.63 PAM (mmHg) 88±9 88±10 86±9 0.76 HR (bpm) 109±8 108±10 97±13 0.003 RPP (mmHg*bpm)‡ 13 137±1 936 13 582±2 413 11 604±2 474 0.04 CR (mmHg/ml/min/g)§ 31.1±10.2 36.5±10.8 21.1±4.4 0.001 *Plus-minus values indicate means ± SD. The body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters. HDL denotes high-density lipoprotein, LDL lowdensity lipoprotein, SBP systolic blood pressure, DBP diastolic blood pressure, HR heart rate, bpm beats/min, RPP Rate-pressure product, and CR coronary resistance † To convert values for total cholesterol, LDL and HDL to mmol/l, multiply by 0.02586. ‡ Rate-pressure product is systolic blood pressure multiply by heart rate. § Coronary resistance is the median blood pressure divided by myocardial blood flow. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 70 Figure 8: Flujo sanguíneo miocárdico en pacientes y controles Individual values (SLE and RA patients and controls) of myocardial blood flow at rest and during hyperemia induced by adenosine. Light blue lines represent SLE patients. Dark blue lines represent RA patients. Error bars represent mean± standard deviation. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 71 Figura 9: Reserva de flujo coronario corregido por el doble producto en pacientes LES y AR y controles Error bars represent mean±standard deviation Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 72 La reserva de flujo sanguíneo coronario corregida, fue comparable entre los pacientes con AR en tratamiento con anti-inflamatorios no esteroideos y/o inhibidores de la ciclooxigenasa 2 y aquellos sin este tipo de fármacos (2,61 + 1,26 vs. 2,48 ± 0,52; P = 0,83 ). Ninguno de los pacientes en los que se encontró mínima enfermedad coronaria (estenosis luminal <20%) mostró diferencias en MBF o CFR en las regiones sustentadas por las arterias enfermas en comparación con regiones cuyas arterias epicárdicas no mostraban enfermedad. Sin embargo, estos pacientes con mínima afectación coronaria tuvieron una CFR aún más disminuida en comparación con el resto de pacientes (1,95 ± 0,85 vs. 2,59 ± 0,71 , p = 0,08 ), aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística . Cambios electrocardiográficos y el flujo sanguíneo miocárdico Siete de los 25 pacientes desarrollaron cambios isquémicos ( es decir,> 0,1 mV depresión del segmento ST horizontal o descendente a 80 ms después del punto J en dos o más derivaciones contiguas ) en el electrocardiograma durante el estrés inducido por adenosina. Ningún sujeto del grupo control desarrolló estas alteraciones. Los pacientes con cambios electrocardiográficos tuvieron una duración de la enfermedad más prolongada comparado con los que no tuvieron alteraciones (19 ± 7 frente a 11 ± 9 años ; p = 0,03 ) así como una reducción más severa en CFR ( 1,76 ± 0,81 vs. 2,70 ± 0,59 , p = 0,004 ; Figura 10 ). No hubo relación entre la existencia de enfermedad en la angiografía y la aparición de cambios electrocardiográficos durante el estrés por adenosina (p = 0,30 ). Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 73 Figure 10: Reserva de flujo coronario en pacientes con/sin cambios eléctricos isquémicos durante la infusión de adenosina. Dark blue bar represents patients with ischemic ECG changes. Light blue bar represents patients without ischemic ECG changes. Error bars indicate standard deviation Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 80 Tabla 8. Eventos isquémicos y medidas con PET en ambos grupos de Síndrome X cardiac de acuerdo a los valores de protein C reactiva ultrasensible, ≤3 mg/L or >3 mg/L. ≤3 mg/L (n = 13) >3 mg/L (n = 8) p value Ischemic events, n (%) 3 (21%) 5 (71.4%) 0.06* MBF rest (ml/min/g) 1.20 ± 0.17 1.22 ± 0.32 0.87 MBF peak (ml/min/g) 3.72 ± 0.98 2.56 ± 0.62 0.008 CFR 3.16 ± 0.76 2.14 ± 0.33 0.001 RPP (mmHg x bpm) 8415 ± 1155 8885 ± 1324 0.40 Corrected MBF rest (ml/min/g) 1.23 ± 0.15 1.17 ± 0.22 0.49 Corrected CFR 3.01 ± 0.64 2.21 ± 0.40 0.005 Plus-minus values are mean ± SD. Ischemic event was defined as >0.1 mV horizontal or downsloping ST-segment depression, measured 80 milliseconds after the J point, in two or more contiguous leads during adenosine infusion. MBF = myocardial blood flow; CFR = coronary flow reserve; RPP = rate-pressure product; bpm = beats per minute. * by Fisher’s Exact test. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 81 Figure 13: Reserva de flujo coronario corregido, en pacientes con syndrome X con valores de PCR ≤3 mg/L, pacientes con valores de PCR >3 mg/L y sujetos control. The scatterplot shows individual corrected coronary flow reserve values in the two CSX subgroups i.e. patients with C-reactive protein values ≤3 mg/L and those with >3 mg/L, and control subjects. Reserva de flujo coronario corregido, ratio de flujo sanguíneo en hiperemia dividido por el flujo sanguíneo basal corregido. Las error-bars representan la media ± desviación estándar. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 82 Los pacientes con una concentración de PCR> 3 mg / l tuvieron más eventos isquémicos durante el estrés inducido por adenosina así como RFC corregida más severamente reducida (2,21 ± 0,40) en comparación con los pacientes con PCR ≤3 mg / l (3,01 ± 0,64, p = 0,005) (Tabla 8). En los pacientes con SX encontramos una correlación negativa significativa entre los niveles de CRP y CFR (r = -0,49; p = 0,02) (Fig. 14). Aunque ninguno de los voluntarios sanos experimentó dolor en el pecho o cambios isquémicos en el ECG durante la administración de adenosina, 6 pacientes CSX tenían síntomas y cambios en el ECG sugestivos de isquemia miocárdica durante la administración de este agente. Estos pacientes mostraron una reducción significativa en CFR y CFR corregido en comparación tanto con el grupo de control como en los pacientes con SX sin cambios sugestivos de isquemia en el ECG (2,29 ± 0,31 vs. 2,97 ± 0,86; p = 0,02 y 2,36 ± 0,29 vs. 2,85 ± 0,76; p = 0,03, respectivamente). Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 83 Figure 14: Niveles de Proteina C reactiva ultrasensible y reserve de flujo coronario corregido en pacientes con síndrome X cardiaco. Scatterplot shows the correlation (linear regression) between high sensitivity C-reactive protein (CRP) and corrected coronary flow reserve in cardiac syndrome X patients. Corrected coronary flow reserve, ratio of hyperaemic blood flow divided by corrected baseline blood flow. Spearman’s rho = -0.49, p=0.02. The solid lines represent the point estimated, and the upper and the lower lines the 95% confidence intervals Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 84 Discusión Los artículos que integran la presente tesis proporcionan, por primera vez, la evidencia objetiva de una relación directa entre DMC e inflamación crónica sistémica en diferentes escenarios clínicos. Por un lado, en el primer estudio de este trabajo, se muestra como la inflamación crónica que caracteriza las enfermedades autoinmunes sistémicas se relaciona con anormalidades tanto del FSM como de la reserva de flujo coronario, hallazgos indicativos de DMC 107. Dada la ausencia de enfermedad coronaria significativa y factores de riesgo cardiovascular clásicos en los pacientes estudiados, la disfunción microvascular observada podría representar un marcador precoz de aterosclerosis coronaria acelerada, contribuyendo al aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular observada en ambas enfermedades, AR y LES. Resulta relevante como en 7 de los pacientes estudiados (28% del total) la disfunción microvascular fue lo suficientemente intensa como para inducir cambios isquémicos eléctricos durante la hiperemia máxima producida por adenosina. Posteriormente, en el segundo artículo del que consta esta tesis, se evidencia como un estado pro-inflamatorio de bajo grado también se relaciona con disfunción microvascular. En pacientes con SX, bien caracterizados y también sin factores de riesgo cardiovascular asociados, hallamos una relación directa entre niveles elevados de PCR ultra-sensible y el grado de disfunción microvascular estimada con PET. Así un mayor status pro-inflamatorio, Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 85 determinado por niveles más elevados de PCR, se asoció con una menor RFM, la cual podría modular la presencia de los cambios isquémicos dinámicos del segmento ST encontrados en estos pacientes. Riesgo cardiovascular e inflamación La aproximación convencional en la evaluación del riesgo cardiovascular de pacientes con enfermedad arterial coronaria, que incluye la valoración de la función sistólica de ventrículo izquierdo, la existencia de defectos inducibles de perfusión miocárdica y la presencia de estenosis angiográficas de arterias coronarias epicárdicas, no ha sido suficiente para explicar completamente el riesgo de futuros eventos cardiovasculares 156 Parte de este riesgo no aclarado podría atribuirse a un bajo grado de inflamación sistémica que contribuye al desarrollo de disfunción vascular, progresión de la lesión aterosclerótica y ruptura de la placa .157 En la práctica clínica, biomarcadores de inflamación como la proteina C- reactiva de alta sensibilidad así como diferentes citoquinas pro-inflamatorias, entre otras las interleuquinas 6 y 18 o el factor de necrosis tumoral α, identifican individuos de mayor riesgo, incluso con ausencia aparente de factores de riesgo convencionales 158,159. En un meta-análisis de 54 estudios de cohortes prospectivas, la magnitud de riesgo independiente asociado con un cambio en PCR de una desviación estándar fue igual o mayor que la correspondiente a un cambio de una desviación estándar en la presión sanguínea o en los niveles de colesterol 160. Sin embargo, la compleja biología que relaciona inflamación y riesgo aterotrombótico no ha sido completamente dilucidada. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 86 Reserva de Flujo Coronario como marcador de riesgo cardiovascular La RFC se ha implantado como un marcador de imagen adicional, cuantitativo y no invasivo, para estimación de la edad vascular y evaluación clínica de riesgo cardiovascular 161–163. Estas asociaciones son especialmente evidentes entre cohortes heterogéneas de alto riesgo, incluyendo pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes, en los que la disfunción vascular coronaria difusa precede a la aterosclerosis establecida. Existe una evidencia creciente que asocia la disfunción microvascular con un aumento de la inflamación sistémica, y que dicha disfunción podría preceder o coexistir con un elevado riesgo de aterosclerosis coronaria. Deterioro de la función endotelial en la enfermedad reumática Estudios previos han demostrado disfunción endotelial, valorada mediante dilatación mediada por flujo en arteria braquial observada por ultrasonografía, de pacientes con inflamación crónica incluyendo RA y SLE 148,151,152. Sin embargo, los datos de función endotelial a nivel periférico no son extrapolables necesariamente con la funcionalidad de la circulación coronaria 164. Otros marcadores subrogados de aterosclerosis coronaria se han puesto de manifiesto en pacientes con enfermedades autoinmunes. El aumento de la rigidez de la pared aórtica, medido mediante el análisis de la velocidad de la onda de pulso a su través utilizando la técnica Doppler se ha asociado con un mayor riesgo de la aterosclerosis coronaria en pacientes con AR 165 y SLE 166. También mediante el análisis por ultrasonido, se ha sugerido que el espesor de Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 87 la capa íntima-media de la arteria carótida podría ser un indicador precoz de riesgo aterosclerótico en estos pacientes 148,167. Estos últimos datos son apoyados por una mayor prevalencia de placas ateroscleróticas encontradas en las arterias carótidas de pacientes con AR y LES 145,146 así como en un estudio longitudinal reciente que demuestra una progresión significativa de la enfermedad en mujeres con SLE 168. Disfunción microvascular en las enfermedades reumáticas (AR y LES) El reconocimiento del papel destacado que juega la inflamación en todas las etapas del desarrollo de la placa aterosclerótica ha puesto de relieve la posible relación entre la inflamación sistémica y la aterogénesis, promoviendo una intensa investigación científica, básica y clínica, en este campo 169 La aterosclerosis coronaria precoz y rápidamente progresiva es una complicación bien documentada de pacientes con LES y AR, aumentando el riesgo de muerte cardiovascular prematura 143,170–172. De hecho, una amplia variedad de enfermedades sistémicas inflamatorias también se asocian a un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, incluyendo espondilitis anquilosante, gota, artritis psoriásica, vasculitis como la arteritis de Takayasu y la arteritis de células gigantes, esclerosis sistémica y la miositis inflamatoria 173. Este riesgo aumentado de enfermedad coronaria precoz, documentado como angina, infarto de miocardio y necesidad de revascularización coronaria quirúrgica o endovascular, se asocia con el grado de inflamación que presentan los pacientes con enfermedades reumáticas 174 Pero no solo pueden presentar una aterosclerosis acentuada, evidenciada por angiografía, sino que las Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 88 enfermedades autoinmunes podrían agravar el proceso inflamatorio a nivel de la placa aterosclerótica aumentando su vulnerabilidad a fenómenos de ruptura y trombosis 175. Este exceso de riesgo sin embargo no es posible explicarlo solo por la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular que pueden presentar estos pacientes. Si bien se reconoce este hecho, la interacción entre la inflamación debida a enfermedades reumáticas, tanto a nivel vascular como sistémico, y los factores de riesgo cardiovascular clásicos permanecen sin resolver. Nuestro estudio muestra un nuevo hallazgo, esto es, la existencia de anormalidades en el flujo sanguíneo miocárdico absoluto indicativos de disfunción microvascular en pacientes con AR y LES pero sin factores de riesgo cardiovascular. Previo a nuestro trabajo, diferentes estudios transversales en pacientes con AR y LES revelaron alteraciones en la función microvascular coronaria en estos pacientes. Sin embargo estos estudios presentaban una serie de limitaciones. En primer lugar, se emplearon técnicas como la ecografía Doppler y la ecocardiografía transtorácica, que solo permiten evaluar cambios de velocidad en el flujo coronario de un territorio arterial concreto y no la cuantificación global del flujo sanguíneo miocárdico que se consigue con el PET 153,154. Por otro lado, al no realizarse estudios angiográficos coronarios, los cambios hallados en el flujo coronario no pueden atribuirse necesariamente a una función microcirculatoria anormal. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 89 Por primera vez, mostramos la utilidad del PET en la identificación de DMC global en pacientes con AR y LES sin factores de riesgo cardiovascular convencionales y sin enfermedad arterial coronaria epicárdica significativa, excluida mediante angiografía no invasiva realizada con TC multidetector de 64 cortes, técnica que ha demostrado tener un elevado valor predictivo negativo (REF). Debido a su naturaleza cuantitativa, el PET permite tanto mediciones globales como regionales de la reserva del flujo coronario en los territorios de las tres principales arterias coronarias. Cabe resaltar que en nuestro estudio ningún paciente o control, mostró cambios regionales en el FSM durante hiperemia o en la RSC. Del mismo modo, ningún control tuvo valores RFC< 2, lo que excluye la existencia de enfermedad de la arteria coronaria epicárdica significativa en estos sujetos. Así mismo, estudios posteriores a los presentados en esta Tesis han venido a corroborar nuestros resultados. Ishimori y col, analizaron la presencia de isquemia miocárdica evaluada mediante cardio-resonancia de estrés con adenosina en 20 mujeres con LES y dolor torácico, sin enfermedad coronaria obstructiva, observando una prevalencia de hasta un 44% de alteraciones en la perfusión miocárdica durante hiperemia. Ningún paciente mostró realce tardía sugerente de fibrosis miocárdica 176. Sin embargo, cabe desatacar que fue un estudio donde la sintomatología no fue claramente definida, mezclandose pacientes con angina típica y atípica, lo cual podría explicar por qué solo un 44% de los pacientes mostraron alteraciones en la perfusión, la mitad de lo previamente reportado en pacientes con SX utilizando la misma técnica diagnóstica 177. En pacientes con AR sin enfermedad coronaria conocida, Ntusi Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 96 En ambos estudios no se investigaron los mecanismos responsables de la asociación entre la inflamación y la disfunción vascular observada, por lo que no podemos proponer la existencia de una relación causal. Cuando se compararon los pacientes individualmente, encontramos alguna superposición en los valores de reserva de flujo coronario entre los pacientes SX con concentraciones elevadas de PCR respecto a los que tenían valores más bajos. Esto puede ser debido al hecho de que aunque la inflamación tiene una influencia moduladora sobre la respuesta vasomotora coronaria, no es la única posible causa / mecanismo de disfunción microvascular. Como se ha comentado previamente, los pacientes con SX tienen una tendencia a desarrollar espasmos microvasculares así como vasoconstricción coronaria epicárdica exagerada, como mostró el grupo de Ong y col. 211. Por otro lado se han documentado concentraciones elevadas de endotelina en estos pacientes 119,198 y deficiencias estrogénicas en numerosas mujeres con SX 200–202,205. Ambas situaciones pueden ejercer marcadas influencias moduladoras sobre la función microvascular y han mostrado ser importantes mecanismos patogénicos en este síndrome. Por lo tanto, múltiples mecanismos adicionales a la inflamación pueden ser importantes en CSX. Las diferencias observadas entre los subgrupos CSX eran pequeñas y significativas en la RFC más que en los valores del flujo miocárdico durante la hiperemia. Esto sugiere que la magnitud de la disfunción vascular es pequeña. Una RFC disminuida también se observó en algunos sujetos normales y la razón de esto, aunque especulativa, podría implicar por ejemplo, el consumo de bebidas con cafeína antes de la realización de la prueba Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 97 El reto actual es identificar precozmente en el curso de la enfermedad aquellos pacientes de mayor riesgo, como aquellos con evidencia de cambios isquémicos en el electrocardiograma durante el estrés. Además, se hacen necesarios estudios longitudinales para establecer la relación entre DMC y el desarrollo de aterosclerosis clínica, así como el efecto de intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar el FSM y la RFC. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 98 Conclusiones Generales 1.- Los resultados de esta tesis son nuevos y de relevancia, ya que proporcionan por primera vez, la evidencia objetiva de una relación directa entre un estado inflamatorio crónico y disfunción microvascular, aún en ausencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales y de enfermedad coronaria epicárdica significativa. 2.- En pacientes con artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico sin enfermedad coronaria significativa establecida y sin factores de riesgo asociados, es frecuente encontrar anormalidades en el flujo sanguíneo miocárdico global y en la reserva de flujo coronario. La intensidad de las alteraciones encontradas se relacionó con la duración de la enfermedad. Estos hallazgos son sugestivos de disfunción microvascular, la cual es la consecuencia de una inflamación sistémica prolongada, pudiendo representar un marcador precoz de enfermedad cardiovascular precediendo y contribuyendo en el rápido desarrollo de la aterosclerosis de estos pacientes. 3.- En pacientes con síndrome X existe una relación directa entre niveles elevados de proteína C reactiva ultrasensible y alteraciones en el flujo sanguíneo miocárdico durante hiperemia así como en la reserva de flujo coronario, ambos indicativos de disfunción microvascular. 4.- Un mayor grado de disfunción microvascular, puede modular el desarrollo de angina y de alteraciones del ST sugerentes de isquemia durante la máxima hiperemia inducida por adenosina. Este hallazgo fue común tanto en Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 99 pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas como en paciente con síndrome X. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 100 General Conclusions 1. - The results of this thesis are new and relevant because they provide for the first time, objective evidence of a direct link between chronic inflammation and microvascular dysfunction, even in the absence of traditional cardiovascular risk factors and significant epicardial coronary disease. 2. - In RA and SLE patients without established significant coronary artery disease and without associated risk factors, abnormalities in global MBF and CFR are frequents. The intensity of the alterations found was related to the duration of illness. These findings are suggestive of microvascular dysfunction, which could be the result of prolonged systemic inflammation and may represent an early marker of cardiovascular disease that precedes and contributes to the rapid development of atherosclerosis in these patients, 3. - Patients with X syndrome have a direct relationship between high sensitivity C-reactive protein levels and impaired MBF during hyperemia and the CFR, both indicative of microvascular dysfunction. 4.- We observed both in patients systemic inflammatory diseases and in patients with SX a higher degree of microvascular dysfunction, which may modulate the development of angina and ST abnormalities suggestive of ischemia during maximum hyperemia induced by adenosine. Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 101 Artículos publicados / Papers Published Title Chronic inflammation and coronary microvascular dysfunction in patients without risk factors for coronary artery disease Reference Eur Heart J. 2009 Aug;30(15):1837-43. Authors Recio-Mayoral A, Mason JC, Kaski JC, Rubens MB, Harari OA, Camici PG Journal European Heart Journal DOI http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehp205 PubMed 19502228 Publication Date Received February 9, 2009. Revision received April 6, 2009. Accepted May 1, 2009. Publication 1 August 2009 Abstract Aims. To demonstrate that exposure to chronic inflammation results in coronary microvascular dysfunction (CMD). Methods and results. Using positron emission tomography, resting and hyperaemic (adenosine, 140 µg/kg/min) myocardial blood flow (MBF) was measured in 25 patients with systemic lupus erythematosus (SLE) or rheumatoid arthritis (RA). Coronary flow reserve (CFR) was calculated as adenosine/resting MBF. Patients had normal or minimally diseased (i.e. ≤20% luminal diameter) coronary arteries at angiography and no cardiovascular risk factors. Twenty five age- and gendermatched healthy volunteers served as controls. Resting MBF was similar in patients and controls (1.25 ± 0.27 vs. 1.15 ± 0.24 mL/min/g; p = 0.15) while patients had lower hyperaemic MBF (2.94 ± 0.83 vs. 4.11 ± 0.84 mL/min/g; p < 0.001) and CFR (2.44 ± 0.78 vs. 3.81 ± 1.07; p < 0.001). CFR was inversely related to disease duration (r = −0.65; P < 0.001) and SLE disease activity (r = −0.69; P = 0.01). Seven patients showed ischaemic electrocardiographic changes during adenosine. They had longer disease duration (21 ± 7 vs. 14 ± 5 years; p = 0.03) and lower CFR (1.76 ± 0.81 vs. 2.49 ± 0.54; p = 0.006) when compared with patients without changes. Conclusion. A reduced CFR in the absence of significant coronary disease is suggestive of CMD. We speculate that this is the consequence of prolonged systemic inflammation, which may precede and contribute to premature coronary artery disease in these patients. Keywords Coronary circulation; Myocardial blood flow; Inflammation; Rheumatoid arthritis; Systemic lupus erythematosu; Positron emission tomography Institution Medical Research Council Clinical Sciences Centre and National Heart and Lung Institute, Imperial College School of Medicine, London W12 0NN, UK. Language English Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 102 Title Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome X patients without conventional risk factors for coronary artery disease Reference JACC Cardiovasc Imaging. 2013 Jun;6(6):660-7 Authors Recio-Mayoral A, Rimoldi OE, Camici PG, Kaski JC Journal JACC: Cardiovascular Imaging DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.jcmg.2012.12.011 PubMed 23643286 Publication Date Received November 20, 2012. Accepted December 5, 2012. Publication June 1 2013 Abstract Objectives. The aim of this study was to ascertain whether coronary microvascular dysfunction (CMD) and inflammation are related in cardiac syndrome X (CSX). Background. CMD can lead to CSX, defined as typical angina and transient myocardial ischemia despite normal coronary arteriograms. Inflammation has been suggested to play a role in the pathogenesis of myocardial ischemia in CSX. Methods. We assessed 21 CSX patients (age 52±10 years; 17 women) without traditional cardiovascular risk factors and 21 matched apparently healthy control subjects. Positron emission tomography was used to measure myocardial blood flow (MBF) and coronary flow reserve (CFR) in response to intravenous adenosine, whereas high-sensitivity C-reactive protein (CRP) was measured to assess inflammation. Patients were subdivided a priori into 2 groups according to CRP concentrations at study entry (i.e., ≤3 or >3 mg/l). Results. There were no differences in resting (1.20 ± 0.23 ml/min/g vs. 1.14 ± 0.20 ml/min/g; p = 0.32) or hyperemic MBF (3.28 ± 1.02 ml/min/g vs. 3.68 ± 0.89 ml/min/g; p = 0.18) between CSX patients and the control group, whereas CFR was mildly reduced in CSX patients compared with the control group (2.77±0.80 vs. 3.38±0.80; p=0.02). Patients with CRP >3 mg/l had more severe impairment of CFR (2.14 ± 0.33 vs. 3.16±0.76; p=0.001) and more ischemic electrocardiographic changes during adenosine administration than patients with lower CRP, and a negative correlation between CRP levels and CFR (r=−0.49, p=0.02) was found in CSX patients. Conclusions. CSX patients with elevated CRP levels had a significantly reduced CFR compared with the control group, which is indicative of CMD. Our study thus suggests a role for inflammation in the modulation of coronary microvascular responses in patients with CSX.. Keywords Angina; cardiac syndrome X; coronary microvascular dysfunction; inflammation; positron emission tomography Institution Medical Research Council Clinical Sciences Centre and National Heart and Lung Institute, Imperial College School of Medicine, London W12 0NN, UK. Cardiovascular Sciences Research Centre, St George's University of London, London, United Kingdom Language English Disfunción Microvascular Coronaria e Inflamación Crónica. 103 Bibliografía 1. Mozaffarian, D. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2015 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 131, e29–322 (2014). 2. Global, regional, and national age–sex specific all-cause and causespecific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 385, 117– 71 (2014). 3. SONES, F. M. & SHIREY, E. K. Cine coronary arteriography. Mod. Concepts Cardiovasc. Dis. 31, 735–8 (1962). 4. Proudfit, W. L., Shirey, E. K. & Sones, F. M. 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We assessed the relationship among, endothelial dysfunction, early atherosclerosis and inflammation in predialysis, dialysis and post kidney-transplantation CKD patients. Methods and results: We studied 76 consecutive CKD patients; 38 predialysis, 18 haemodialysis and 22 kidney-transplant patients. A group of 65 age and gender matched controls were also studied. In both patients and controls, high-sensitivity C-reactive protein (CRP) levels, systemic endothelial function (brachial artery flow mediated dilation, FMD,%) and carotid artery intima-media thickness (IMT, mm) were measured. CKD patients had increased CRP levels (3.7 [1.0-6.0]mg/L vs 1.0 [0.5-2.1]mg/L; p<0.001), reduced FMD (2.2 [1.0-4.0] vs 5.6 [4.4-7.1]; p<0.001) and increased IMT (0.82±0.21 vs 0.67±0.16; p<0.001) values compared to controls. In CKD patients, a significant negative correlation was found between CRP levels and FMD responses (r=-0.51; p<0.001) while a significant positive correlation was found between CRP and IMT values (r=0.50; p<0.001). Increased CRP levels were an independent predictor of both abnormal FMD and IMT after adjusting for age, systolic and diastolic BP and total cholesterol. Compared with predialysis and kidney-transplant patients, haemodialysis subjects had significantly lower FMD and higher CRP and IMT values. Conclusions: CKD patients taken together have a higher inflammatory status compared to controls. Abnormal FMD responses and IMT values are more commonly found in dialysis patients. Our findings suggest that endothelial dysfunction and atherosclerotic changes correlate with inflammation.