Estudio pronóstico de las bacteriemias: impacto del tratamiento dirigido precoz, desarrollo y validación de un sistema de puntuación predictivo y validación externa de otras escalas predictivas

“Estudio pronóstico de las bacteriemias: impacto del tratamiento dirigido precoz, desarrollo y validación de un sistema de puntuación predictivo y validación externa de otras escalas predictivas” Trabajo realizado para alcanzar el grado de Doctor presentado por SANDRA DE LA ROSA RIESTRA Programa de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Departamento de Medicina Directores: Dr. Jesús Rodríguez Baño y Dr. Luis Eduardo López Cortés Tutor: Dr. Jesús Rodríguez Baño Sevilla, junio de 2024. 1 2 Dr. D. Jesús Rodríguez Baño, Catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Dr. D. Luis Eduardo López Cortés, Profesor Asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla. CERTIFICAN: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Estudio pronóstico de las bacteriemias: impacto del tratamiento dirigido precoz, desarrollo y validación de un sistema de puntuación predictivo y validación externa de otras escalas predictivas” ha sido realizada por Dña. Sandra De la Rosa Riestra bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda, firmamos el presente certificado en Sevilla a 1 de Julio de 2024. Fdo. Dr. D. Jesús Rodríguez Baño Fdo. Dr. D. Luis Eduardo López Cortés 3 4 AGRADECIMIENTOS Gracias… A mis padres y mis hermanas, por todo su cariño. A mis directores, Jesús y Edi. En el desarrollo de esta tesis he tenido la sensación de que podía ver lejos porque caminaba sobre los hombros de un gigante. El gigante tenía grandes ideas pero a mí me costaba mucho entenderlas. El gigante tuvo que sobrevivir al sesgo de la supervivencia. Yo quería que Jesús fuera mi jefe y director de tesis porque consideraba que tenía mucho talento. Sin embargo, entendí que no era un gigante por tener talento, sino por lo que decidía hacer con él. He sido su alumna en sus clases de estadísticas, que comenzaron cuando no sabía qué significaba que la p significara algo. Me ha enseñado a escribir, a presentar una comunicación, a responder a un editor, a entender un artículo científico y a participar en ensayos clínicos. Pero también me ha escuchado cuando me sentía triste y me ha ayudado a recuperar la confianza, cuando mi confianza tenía intervalos de confianza estratosféricos. Yo no elegí a Edi como director pero si me hubiesen preguntado le hubiese elegido a él por lo mucho que me gustaba comentar con él mis pacientes y escuchar todo lo que decía. Por lo mucho que admiro su forma de trabajar y analizarlo todo con rigor científico. He aprendido mucho de él y espero seguir aprendiendo mucho más. A Belén, que siempre saca tiempo para mí para explicarme cómo hacer análisis estadísticos y por qué tiene sentido hacerlos de esa manera. Por sus consejos y su enorme cariño. A José Bravo por sus clases de estadística, la bravesiana y la normal. Siempre se para con todas mis preguntas y ahora no veo una curva de ROC sin recordar sus clases. A Elena Salamanca, que siempre está ahí y nunca le falta cariño, paciencia, mucho sentido del humor y gran profesionalidad. A la doctora María Dolores, que cuando la conoces te entran ganas de imitarla por su talento y generosidad. Te enseña, te ayuda y sobre todo te escucha con cariño. 5 A Virginia, que siempre sabe a qué hora tienes que defender un póster, si te da miedo presentar una comunicación y celebra cada uno de tus pasos. A Ilustrísimo, que hace que las cosas difíciles se miren de la forma adecuada volviéndose fáciles. Y a toda la familia de Enfermedades Infecciosas: Zaira, Pilar, Francesco, Dory, Elena, Fajardo, Sojo, Jorge, María José, Nico, María y Natalia. 6 7 ÍNDICE: AGRADECIMIENTOS 4 1. RESUMEN 10 2. ABREVIATURAS: 12 3. INTRODUCCIÓN 14 Definición de bacteriemia 14 Hemocultivos 14 Clasificaciones de las bacteriemias 16 Epidemiología de las bacteriemias 19 Tratamiento antibiótico empírico y dirigido de las bacteriemias 24 Variables pronosticas de la bacteriemia 25 Escalas pronosticas en bacteriemias 30 Escala de comorbilidad de Charlson 32 Escala de Pitt 35 Escalas INCREMENT-ESBL e INCREMENT-CPE 38 Escala de Riesgo de mortalidad en bacteriemias BSIMRS 39 National Early Warning Score 2 (NEWS 2) 40 Escala de mortalidad en bacteriemias de la cohorte BLOOMY 41 4. JUSTIFICACIÓN: 42 5. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: 43 Capítulo 1: Análisis del impacto en la supervivencia de la precocidad en el tratamiento antibiótico dirigido. 43 Capítulo 2: Modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias. 43 Capítulo 3: Validación externa de otros modelos predictivos de mortalidad en bacteriemias sobre la cohorte PROBAC. 43 6. MATERIAL Y MÉTODOS: 44 Diseño, lugar y periodo del estudio: La cohorte PROBAC 44 Criterios de inclusión y exclusión 45 Variables de exposición recogidas 45 Variables de resultado 47 Seguimiento. Recogida de datos 47 Aspectos éticos 47 Tamaño muestral 47 Material y métodos específicos del Capítulo1 48 Criterios de inclusión y exclusión 48 Variable resultado principal 48 8 Variables de exposición 48 Análisis estadístico 48 Material y métodos específicos del Capítulo 2 50 Criterios de inclusión y exclusión 50 Variable resultado 50 Variables de exposición 50 Análisis estadístico 50 Material y métodos específicos del Capítulo 3 52 Criterios de inclusión y exclusión 52 Variables resultado 52 Variables de exposición 52 Análisis estadísticos 52 7. RESULTADOS 54 Resultados del Capítulo 1: Análisis del impacto en la supervivencia de la precocidad en el tratamiento antibiótico dirigido 55 Flujo de inclusión de pacientes 55 Características basales de los pacientes 55 Retraso en el inicio de tratamiento antibiótico 58 Análisis de mortalidad 58 Regresión logística 59 Resultados del Capítulo 2: Modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias Flujo de inclusión de pacientes 62 Características basales de los pacientes 62 Análisis bivariante de factores asociados a la mortalidad en la cohorte de derivación 65 Análisis multivariante y desarrollo del modelo predictivo final 70 Modelos alternativos 73 Evaluación de la capacidad predictiva y de los parámetros de sensibilidad, especificidad, valores predictivos del score obtenido 78 Validación interna del modelo 80 Resultados del Capítulo 3: Validación externa de otros modelos predictivos de mortalidad en bacteriemias sobre la cohorte PROBAC. 83 Capacidad predictiva de la escala de Charlson sobre la mortalidad de pacientes con bacteriemias 83 Capacidad predictiva de la escala de Pitt sobre la mortalidad de pacientes con bacteriemias 88 Capacidad predictiva de la escala INCREMENT-ESBL sobre la mortalidad de pacientes con bacteriemias 89 15 pueden ser causa de infección (particularmente, en presencia de dispositivos como catéteres o prótesis) esta situación dificulta la interpretación clínica. Además, los resultados falsamente positivos en los hemocultivos pueden conducir al uso innecesario de tratamiento antibiótico (2). La bacteriemia en adultos es generalmente intermitente excepto en las infecciones endovasculares, como las endocarditis infecciosas, y suele ser de bajo grado, con recuento de colonias de ≤1 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL. Es importante recordar que el crecimiento de microorganismos en los hemocultivos está influido por el volumen de sangre inoculado en los botes de hemocultivos (8-9). Un mayor inóculo bacteriano en la sangre se asocia con una mayor rapidez en la positividad de los hemocultivos. Así, el tiempo diferencial de positividad de los hemocultivos obtenidos de un catéter venoso y el obtenido de una punción de sangre periférica nos permiten diagnosticar una infección de un catéter venoso (10-12), de manera que, cuando es el caso, el hemocultivo obtenido a través del catéter será positivo al menos 2 horas antes que el obtenido mediante venopunción periférica. Como hemos dicho, se aconseja obtener al menos dos sets de hemocultivos, y preferiblemente tres (4-6). Esto aumenta el volumen de sangre cultivado, la probabilidad de captar la presencia de bacterias en sangre en las bacteriemias intermitentes y facilita la interpretación en el caso de aislamiento de posibles contaminantes. La obtención posterior de más hemocultivos puede ser precisa si las condiciones del paciente cambian o se sospecha un nuevo foco de infección; además, en algunas etiologías (como Staphylococcus aureus o Candida spp.) o tipos de infección (como en las endocarditis), se recomienda realizar hemocultivos de control sistemáticamente. Se debería evitar la obtención de un solo set de hemocultivos, debido a que posibilitará detectar si se trata de una falsa bacteriemia ante la presencia de posibles contaminantes como son la mayoría de las especies de estafilococos coagulasa negativa (ECN), Corynebacterium spp, Bacillus spp (distintos a Bacillus anthracis), Propionibacterium acnes y otras especies relacionadas (13-14). En el caso del aislamiento de estas bacterias, suele exigirse el aislamiento de los mismos en más de un set de hemocultivos para considerarlos como verdaderos causantes de bacteriemia. En niños, dada la dificultad de obtener volúmenes importantes de sangre, es más recomendable obtener dos botes aerobios (ya que las bacteriemias causadas por 16 bacterias anaerobias en niños son menos frecuentes). Además, si en niños solo pudiera obtenerse suficiente muestra de sangre para un bote, debería inocularse todo en el bote de aerobios. Como se ha dicho antes, los hemocultivos deberían obtenerse antes de iniciar la terapia antibiótica. En un estudio que incluía 325 adultos con manifestaciones de sepsis, la obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico se asoció a un 31% de resultados positivos, mientras que la obtención de un hemocultivo adicional tras haber iniciado la terapia antibiótica se asoció con solo un 19 % de positividad (15). Se ha estimado que el momento óptimo para la obtención de los hemocultivos es dos horas antes de la presencia de la fiebre, dado que ésta ocurre como respuesta a la ocurrencia de la bacteriemia y tarda en producirse el tiempo necesario para la activación de los mecanismos inmunológicos y termorreguladores que ocasionan el aumento de la temperatura corporal. Como no es posible anticiparse a la fiebre, es una práctica común extraer los hemocultivos en el momento de la fiebre, o mejor aún, si se producen tiritonas que preceden a la fiebre. Sin embargo, la fiebre no es de por sí un predictor de bacteriemia ni sensible ni específico. En un estudio retrospectivo, en el que se evaluó la relación entre el momento de obtención de hemocultivos y la temperatura en 1400 pacientes con bacteriemia o fungemia, no se observó relación entre la temperatura y un resultado positivo (16). Clasificaciones de las bacteriemias Las bacteriemias, desde un punto de vista fisiopatológico, se clasifican clásicamente en (14,17-18): ● Bacteriemia transitoria: generalmente sigue a un procedimiento mecánico o quirúrgico sobre tejidos infectados o colonizados (por ejemplo, una manipulación dentaria, una cistoscopia o una endoscopia), pero también puede ocurrir en el desarrollo de actividades rutinarias como lavarse los dientes. Habitualmente, se limita espontáneamente a unas ocho o doce horas. ● Bacteriemia intermitente: es la presencia de bacterias en el torrente circulatorio durante periodos de tiempo que se alterna con intervalos no bacteriémicos. 17 Típicamente se asocia a infecciones que se localizan fuera del sistema vascular que no alcanzan la vía linfática y no drenadas, como abscesos abdominales, neumonías, pielonefritis, osteomielitis, infecciones del sistema nervioso central, etc. La mayoría de las bacteriemias en adultos son intermitentes. ● Bacteriemia continua: la presencia de bacterias en el torrente circulatorio es mantenida; se observa en infecciones endovasculares como las endocarditis infecciosas (con la excepción de las fases iniciales de la endocarditis protésica), tromboflebitis sépticas, aneurismas micóticos o dispositivos infectados intravasculares. Además, puede ocurrir durante las dos primeras semanas de la fiebre tifoidea y la brucelosis. ● Bacteriemia persistente: es aquella situación en la que se sigue identificando la presencia de bacterias en el torrente circulatorio a pesar de un tratamiento antibiótico apropiado. Es más frecuente en situaciones en las que hay una infección endovascular o cuando ocurren complicaciones supuradas. ● Bacteriemia de brecha: se produce en los pacientes que están recibiendo un tratamiento antibiótico activo frente al microorganismo que crece en sangre y, en ocasiones, cuando los hemocultivos previos ya eran negativos. En la fase inicial de la terapia antibiótica, esta situación podría ser secundaria a no haber alcanzado aún las concentraciones adecuadas del antibiótico, mientras que en una fase tardía podría ser debido a un inadecuado control del foco, el desarrollo de un foco secundario o un empeoramiento del estado inmunitario del huésped. Por otra parte, las bacteriemias se pueden clasificar en relación con el foco de la infección en: ● Bacteriemia primaria o de foco desconocido: es aquella que se produce en ausencia de un foco identificable. A pesar del esfuerzo de los clínicos por identificar el foco, este no se encuentra, como se describe en algunas series, en aproximadamente una tercera parte de los casos (18). Cuando la causa de la bacteriemia es un microorganismo que forma parte de la flora intestinal y ocurren en el contexto adecuado (sobre todo, en pacientes cirróticos o neutropénicos con mucositis), algunas de estas bacteriemias pueden ocurrir en el contexto de una translocación bacteriana en el tubo digestivo. 18 ● Bacteriemia secundaria: en este caso sí se relaciona la bacteriemia con un origen concreto, siendo la bacteriemia la traducción de una infección invasiva que se extiende desde un foco primario (respiratorio, urinario, digestivo…) (19,20). También se pueden clasificar según el número de microorganismos identificados en el hemocultivo: ● Bacteriemia monomicrobiana: en la que se identifica un único microorganismo en los hemocultivos. ● Bacteriemia polimicrobiana: en este caso está causada por más de un microorganismo que se identifican en los hemocultivos. Por último, debemos diferenciar entre verdadera bacteriemia y falsa bacteriemia o contaminación: ● Verdadera bacteriemia: Presencia cierta de microorganismos en la sangre del paciente. Para su diagnóstico deben utilizarse criterios microbiológicos y clínicos. ● Falsa bacteriemia: acontece cuando un microorganismo no presente en la sangre crece en el hemocultivo. Se debe a una contaminación al tomar la muestra o al procesarla. La presencia de los siguientes microorganismos en los hemocultivos debería ser siempre considerada clínicamente significativa (21-22): Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus del grupo A, Enterobacterales, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroidaceae, y Candida spp. La presencia de los siguientes microorganismos, en cambio, podría tener significación clínica o tratarse de una contaminación: Enterococcus spp, Streptococcus del grupo viridans, la mayoría de las especies de ECN (distintos a S. lugdunensis, que es un patógeno con significación clínica), la mayoría de las especies de Corynebacterium spp (especies distintas a Corynebacterium jeikeium y Corynebacterium diphtheriae, que son patógenos con significación clínica), Bacillus spp (distintos a B. anthracis), Propionibacterium acnes y otras especies relacionadas. Se considera una bacteriemia verdadera cuando: 19 ● un microorganismo que no es una causa habitual de contaminación de hemocultivos es aislado en al menos un hemocultivo en un paciente con un cuadro clínico compatible con bacteriemia, o ● un microorganismo que contamina habitualmente los hemocultivos se aísla en al menos dos tandas de hemocultivos obtenidos de punciones distintas de una vena periférica o de una vena periférica y un catéter con criterios de tiempo de positividad sugerentes de bacteriemia de catéter, en un paciente con un cuadro clínico compatible. Se ha comunicado una frecuencia de contaminación en hasta en el 50 % de los casos en los que se aísla un ECN en hemocultivos (22). Además, cuando existe aislamiento de ECN en más de un hemocultivo, es aconsejable comprobar que la especie y el antibiograma de los aislados en los distintos hemocultivos positivos son idénticos. Los casos más difíciles de clasificar son aquellos en los que en una sola tanda de hemocultivos tomada de una vena periférica se aísla un microorganismo potencialmente contaminante en un paciente con un cuadro clínico compatible y este es portador de un catéter venoso o un dispositivo intravascular. En estos casos es aconsejable repetir los hemocultivos. Algunos aspectos a tener en cuenta son: a) si el catéter se retira y en el cultivo semicuantitativo de la punta se aísla el mismo microorganismo, debe tratarse como una bacteriemia verdadera; b) si el cuadro clínico desaparece al retirar el catéter y éste no ha sido cultivado, debe considerarse como probable bacteriemia verdadera; c) si el hemocultivo se tomó a través del catéter, es más probable la contaminación, aunque los hemocultivos deben repetirse; d) si el cuadro clínico no es sugestivo de infección por estos microorganismos es más probable la contaminación. Epidemiología de las bacteriemias Los datos publicados sobre la epidemiología de las bacteriemias muestran resultados heterogéneos (17,24-27). En cuanto a la incidencia poblacional de las 20 mismas, existen diferencias notables. Así Søgaard et al (26) describieron una incidencia de 114-116 casos por cada 100.000 habitantes en una cohorte danesa, similar a la de 113 encontrada en un estudio realizado por nuestro grupo en Andalucía (25), lo que contrasta con la descrita por Buetti et al (29), que fue de 220 casos por 100.0000 habitantes en una cohorte suiza. En cuanto a la incidencia de bacteriemia nosocomial, en la cohorte tailandesa descrita por Rhodes et al (30) se comunicó una incidencia de 13 por cada 1.000 pacientes hospitalizados. Datos similares, con una incidencia de 9,4 a 15,4 por cada 1.000 pacientes hospitalizados se describió en la cohorte suiza de Holmbom et al (31). Los datos publicados en cuanto a mortalidad también varían. En esta última serie de Holmbom et al, la mortalidad hospitalaria fue del 12,8 %, frente a la descrita en la serie previamente mencionada de Søgaard et al que fue del 20,6-22,7%. En la cohorte andaluza fue de 21,5% (25). En cuanto a la etiología, Escherichia coli y S. aureus se describen como los dos microorganismos más frecuentes (17). Además, la etiología varía de acuerdo al lugar de adquisición, siendo S. aureus y P. aeruginosa más frecuentemente asociadas a infecciones nosocomiales y cuidados sanitarios, y S. pneumoniae y E. coli más frecuentemente asociadas a infecciones de origen comunitario. En general, en las últimas décadas se describe un incremento en las bacteriemias causadas por bacterias gram negativas y un descenso en las causadas por bacterias gram positivas, lo cual podría tener relación con las campañas hospitalarias de prevención de infección de catéteres vasculares (Bacteriemia Zero), una más estricta consideración de las posibles falsas bacteriemias por contaminantes y con las campañas de vacunación antineumocócica. Existen muchas cohortes en las que se describe la epidemiología de las bacteriemias que se desarrollan en distintos escenarios y periodos de tiempo. Describimos brevemente los datos epidemiológicos reportados en tres trabajos que consideramos más representativos. Verway et al (26) describieron una cohorte canadiense de pacientes con bacteriemia recogidos de manera retrospectiva en el año 2017 en Ontario. De un total de 531.000 hemocultivos que fueron solicitados en ese periodo, se identificaron 22.935 21 hemocultivos positivos, lo que suponía el 9,1 % del total y que correspondieron a 19.326 pacientes. La incidencia poblacional fue 150 bacteriemias por cada 100.000 habitantes. Las etiologías más frecuentes fueron: E. coli, S. aureus, ECN, Klebsiella spp y Enterococcus spp, con una frecuencia del 40,2%, 22,4%, 12,1%, 11,1% y 7,1% del total de los episodios respectivamente. La mortalidad a los 30 días fue de 17%. Con respecto a la frecuencia de bacteriemias según la edad y referido solo a los datos de adultos a partir de 18 años, existió una tendencia a mayor frecuencia de la bacteriemia con mayor edad, concentrándose la mayor parte de las bacteriemias en las últimas décadas de la vida. Describen frecuencias en los grupos de 60 a 69 años, 70 a 79 y 80 o más a una frecuencia del 19,3%, 21,4% y 27,1%, respectivamente. Con respecto a la mortalidad por especies, Clostridioides spp, Candida spp y Bacteroides fragilis se asociaron a mayor mortalidad cruda a los 30 días, que fue de 41,7%, 31,9% y 25,3%, respectivamente. Otras especies en las que se produce una mortalidad mayor del 20% fueron S. aureus, Pseudomonas spp, Enterococcus spp, Proteus spp, Serratia spp, Actinomyces spp, Stenotrophomonas maltophilia y Corynebacterium spp. Kontula et al (32) comunicaron los datos de una cohorte finlandesa de 173.715 bacteriemias, que correspondían a 147.953 pacientes y que fueron recogidas entre 2004 y 2018. Este trabajo analizó la tendencia temporal de la epidemiología de las bacteriemias a lo largo de los 14 años del estudio. A lo largo de este periodo, la incidencia anual se incrementó de 150 a 309 casos por cada 100.000 habitantes, con un incremento anual medio de 5,2% (IC 95%: 4,8%-5,5%; p<0,01). Esta incidencia poblacional experimentó un notable incremento en edades más avanzadas de la vida, con una incidencia media de 618 casos por cada 100.000 habitantes por encima de los 60 años. La mortalidad a los 30 días pasó de 13% a 12,6% con una reducción media relativa anual de 0,4 % (IC 95%: 0,1%-0,7%; p<0,01). Sin embargo, analizando la mortalidad a nivel poblacional y debido al incremento en la incidencia de bacteriemia, se observó un aumento de 20 a 39 muertes por cada 100.000 habitantes. En cuanto a la etiología, el 46% fueron causadas por bacterias gram positivas, el 46% por bacterias gram negativas y 1,5% por hongos; el 7% del total fueron bacteriemias polimicrobianas. E. coli fue la etiología más frecuente, con el 29% del total, seguido por S. aureus que supuso el 13% del total de las bacteriemias, seguidas de ECN (8%), Streptococcus β-hemolíticos (8%), S. 22 pneumoniae (7%), Klebsiella spp (5%), y enterococos (4%). La frecuencia de E. coli experimentó un incremento del 26% al 30% del total de las bacteriemias; S. aureus no experimentó cambios, y se produjo un descenso en ECN (del 11% al 7%) y S. pneumoniae (del 9% al 4%). Candida albicans fue el hongo más común causando el 0.9% del total de los episodios y suponiendo el 63% del total de las infecciones fúngicas; es importante resaltar que la proporción de fungemias causadas por otras especies distintas a Candida spp se incrementó del 34% al 47%. En cuanto a la sensibilidad a antibióticos, el 1,8% del total fueron causados por microorganismos multirresistentes, pasando del 0,4% al 2,8%. En este grupo las etiologías más frecuentes fueron: E. coli o K. pneumoniae productores de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (1,4%), S. aureus resistente a meticilina (0,3%), enterococo resistente a vancomicina (0,04%) y Enterobacterales productores de carbapenemasas (EPC) (0,02%). E. coli productor de BLEE experimentó un incremento del 0 al 7% del total de bacteriemias por E. coli, y S. aureus resistente a meticilina pasó del 3.1% al 2% del total de las bacteriemias causadas por este microorganismo. Con respecto a la adquisición de la bacteriemia, en esta cohorte se establecieron dos grupos de clasificación: la comunitaria, que supuso el 71% del total, y la relacionada con asistencia sanitaria, que supuso el 29% restante. Se objetivó un incremento en la adquisición comunitaria que pasó de ser un 67% a un 78% mientras que declinó la proporción de casos relacionados con la asistencia sanitaria de 33% a 22%. La proporción de pacientes con comorbilidades graves ascendió pasando de ser un 14% a un 23% del total de los pacientes. Por último, en un estudio realizado en Andalucía (33), se recogieron un total de 821 bacteriemias de 15 hospitales andaluces. En este estudio se analizaron las diferencias epidemiológicas atendiendo al tipo de adquisición de las bacteriemias. Además, comparó estas diferencias en función de si se trataba de un hospital de tercer nivel o comarcal. Fue uno de los trabajos en los que se estudió la necesidad de incluir la adquisición de la infección asociada a cuidados sanitarios en un momento en el que esta clasificación aún no estaba claramente asentada. Del total de los 15 hospitales participantes, 10 fueron hospitales terciarios y 5 comarcales. Los datos se recogieron de manera prospectiva, con pacientes a partir de los 14 años de edad y durante un periodo 23 de inclusión entre octubre de 2006 y diciembre de 2006. Finalmente, para los casos procedentes de hospitales comarcales, se alargó el periodo de inclusión hasta marzo de 2007. Con respecto al lugar de adquisición de la infección, 150 bacteriemias (18%) fueron comunitarias, 195 (24%) asociadas a cuidados sanitarios y 476 (58%) nosocomiales. Con respecto al tipo de hospital, 660 (80 %) ocurrieron en un hospital de tercer nivel y 161 (20 %) ocurrieron en un hospital comarcal. Se describió una mayor frecuencia de origen comunitario en los hospitales comarcales (25 % frente a 17%, p 0,01), menor frecuencia de nosocomial (47% frente a 60%, p 0,002) y similar frecuencia de asociada a cuidados sanitarios (28% frente a 23%, p 0,01). Con respecto al foco de la infección, los tres focos más frecuentes fueron el desconocido, el respiratorio y el urinario. La frecuencia de foco urinario fue mayor en origen comunitario frente a asociado a cuidados sanitarios; la frecuencia de endocarditis fue mayor en los asociados a cuidados sanitarios que en los nosocomiales y, por último, la frecuencia de bacteriemia asociada a catéteres fue mayor en la adquisición nosocomial que en la asociada a cuidados sanitarios. Con respecto a las comorbilidades, se describieron diferencias atendiendo al tipo de adquisición de las bacteriemias. El grupo de pacientes donde fue más frecuente no tener ninguna condición fatal fue en el de adquisición comunitaria. Se muestran diferencias significativas en la frecuencia de enfermedad renal crónica y enfermedad hepática que fueron más frecuentes en la adquisición asociada a cuidados sanitarios que en la nosocomial; la presencia de cáncer hematológico fue más frecuente en la adquisición asociada a cuidados sanitarios que en la comunitaria. En las bacteriemias asociadas a cuidados sanitarios, la enfermedad renal crónica y los catéteres tunelizados fueron menos frecuentes en hospitales comarcales que en hospitales de tercer nivel (11 % vs 26 % y 7 % vs 19% p <0,03). Con respecto a la etiología de las bacteriemias, destacan las siguientes diferencias en cuanto al lugar de adquisición: tanto en la adquisición comunitaria como en la asociada a cuidados sanitarios, fueron más frecuentes las bacteriemias por bacterias gram negativas, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. En cuanto a la adquisición nosocomial fueron más frecuentes las bacteriemias por bacterias gram positivas, existiendo diferencia estadísticamente significativa comparada con la adquisición asociada a cuidados sanitarios. Con respecto 24 a la mortalidad a los 30 días de la bacteriemia, aunque se encuentra cierta tendencia a un incremento en la mortalidad en la adquisición nosocomial, estas diferencias no mostraron significación estadística siendo la mortalidad a los 30 días del 19%, 22% y 24% en la adquisición comunitaria, asociada a cuidados sanitarios y nosocomial respectivamente. Tampoco se hallaron diferencias analizando la mortalidad a los 14 días de la bacteriemia. Finalmente, cabe comentar el potencial impacto de la pandemia COVID-19 en la epidemiología de la bacteriemia; los datos disponibles indican un posible impacto en el incremento de bacteriemias relacionadas con catéter, como se ha descrito por Pérez- Granada et al (34) en el hospital madrileño Gregorio Marañón, donde se experimentó un incremento en la incidencia de bacteriemias relacionadas con catéter de 1,89 a 5,53 por cada 1.000 hospitalizaciones entre 2019 y 2020. Tratamiento antibiótico empírico y dirigido de las bacteriemias El tratamiento antibiótico empírico es el que se utiliza mientras el organismo causante y su sensibilidad antibiótica no son conocidos y, por tanto, está basado en la información clínica disponible y, de forma probabilística, en la sospecha de los patógenos más frecuentes y su sensibilidad (35). El empleo de un tratamiento de mayor o menor espectro vendrá determinado por el origen supuesto de la infección, la epidemiología local, la adquisición en el entorno hospitalario o extrahospitalario, la comorbilidad, los patrones locales de sensibilidad microbiana y la gravedad clínica. El tratamiento antibiótico dirigido es el que se utiliza una vez conocida la etiología de la infección, y vendrá determinado por la confirmación de la bacteriemia con la identificación del microorganismo y de su sensibilidad a los antimicrobianos. Esta información está habitualmente disponible a las 48-72 horas de la extracción de los hemocultivos (parcialmente, podrá disponerse de información en menos tiempo si se usan técnicas rápidas de sensibilidad) y serán junto con la evolución clínica del paciente la base para modificar, si es necesario, el tratamiento empírico. Existe una asociación entre la administración precoz de un antibiótico empírico adecuado (es decir, activo in vitro frente al microorganismo causante) y la mortalidad 31 salud; se obtienen considerando las diversas variables que pueden predecir o influir en dicho pronóstico. Habitualmente se obtienen mediante estudios observacionales y con análisis estadísticos sofisticados. Son importantes por dos motivos. En primer lugar, por la necesidad de establecer unos criterios comunes en la clasificación pronostica de los pacientes que se incluyen en los diferentes estudios. En segundo lugar, constituyen herramientas de interés clínico al permitir reconocer a pacientes con mayor riesgo de mortalidad y, eventualmente, permitirán mejorar el manejo y aproximación terapéutica de los pacientes. En los pacientes con bacteriemias se han desarrollado varias escalas predictivas de mortalidad (51-53). A pesar de una creciente producción científica en este campo, las bacteriemias son a menudo estudiadas desde perspectivas parciales, centradas en un aspecto de la enfermedad, como un microorganismo concreto o un foco de infección determinado (por ejemplo, bacteriemias asociadas a catéteres) (54). Como resultado, se genera un conocimiento fraccionado, limitando la extensión de los conocimientos en las bacteriemias de la prevención, tratamiento y pronóstico a ese aspecto concreto. De igual manera, los objetivos evaluados en estas escalas varían ampliamente, así como el rango de tiempo de seguimiento de la mortalidad (de 7 a 90 días) (52-53,55). Además, el hecho de que muchos estudios se hayan desarrollado en unidades de cuidados intensivos limita la generalización de los resultados en pacientes ingresados fuera de estas unidades, donde existe un número sustancial de pacientes con bacteriemias (51, 53, 55,56). Por otra parte, algunas de las escalas más extendidas y usadas en pacientes con bacteriemias no fueron desarrolladas específicamente para ésta o fueron desarrolladas muchos años atrás, cuando las condiciones epidemiológicas y terapéuticas de las que disponíamos en los hospitales eran distintas a las actuales. En la tabla 4 se muestran algunas de las escalas predictivas más utilizadas, en función de si han sido o no específicamente desarrolladas para pacientes con bacteriemias. 32 Tabla 4. Escalas pronosticas en bacteriemias. Escalas no desarrolladas para predecir mortalidad en pacientes con bacteriemias Escala de comorbilidad de Charlson NEWS 2 (National Early Warning Score 2) APACHE SOFA Escalas desarrolladas para predecir mortalidad en pacientes con bacteriemias Escala de Pitt Escalas INCREMENT-ESBL e INCREMENT-CPE (específicas para enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasas, respectivamente) Bloodstream infection mortality risk score (BSIMRS) (específica para gram negativos) Escala de mortalidad en bacteriemias de la cohorte BLOOMY Resumimos a continuación algunas de las características de las escalas más importantes y se presentan por orden cronológico de su desarrollo, excluyendo la escala SOFA (ya comentada), y la escala APACHE, solo aplicable a pacientes ingresados en UCI. Escala de comorbilidad de Charlson El origen de la escala de Charlson se remonta a 1987 en que fue desarrollada por Mary E. Charlson y colaboradores (57). Suponía una dificultad para los investigadores incluir en sus ensayos de eficacia terapéutica pacientes con alguna comorbilidad y reconocer el efecto potencial atribuible a la comorbilidad sobre los resultados evaluados. Tratando de atender a esta necesidad se propusieron hallar un modelo capaz de clasificar a los pacientes en función de su comorbilidad. Trabajaron con una cohorte de 559 pacientes ingresados en el Hospital Cornell de Nueva York en 1984. Las diferentes comorbilidades y su gravedad fueron recogidas en el momento del ingreso en el hospital y se siguió su mortalidad durante un año. Llevaron a cabo un análisis mediante regresión de Cox con el cual identificaron las variables que incluyeron en su modelo en el que se asignó a cada una de ellas una puntuación distinta en función de la capacidad pronostica 33 de la comorbilidad incluida. En este modelo, para una puntuación de 0, 1-2, 3-4, 5 o más puntos se observó una mortalidad al año del 12%, 26%, 52% y 85%, respectivamente. La escala fue validada en una cohorte compuesta por 685 mujeres que habían sido tratadas de cáncer de mama primario en el hospital de New Haven en Yale entre 1962 y 1969 para predecir mortalidad a los 10 años. Posteriormente, en 1994, Charlson incorporó a su modelo de comorbilidad el efecto de la edad (58). Se basó en una cohorte de 226 pacientes que fueron sometidos a cirugía electiva entre 1982 y 1985 y que habían sobrevivido al ingreso hospitalario. Estos pacientes tuvieron un seguimiento de 5 años tras la intervención. Concluyeron que, a partir de los 50 años de edad, la escala de comorbilidad se incrementaba en un punto, por cada 10 años de edad. Ambas, la edad y la comorbilidad debían ser tomadas en cuenta como predictores de mortalidad. La escala de Charlson constituye una herramienta capaz de unificar a los pacientes de acuerdo a su comorbilidad, que resultó de gran utilidad para la inclusión de pacientes en sucesivos ensayos clínicos. Su uso en la práctica clínica actual está muy extendido. Sin embargo, como se ha descrito previamente, la escala no fue desarrollada en su origen para pacientes con bacteriemias. Además, el pronóstico de algunas de las variables que la constituyen ha cambiado sustancialmente. Tal es el caso de la infección por VIH que recibe en la escala la mayor puntuación y cuyo pronóstico a día de hoy se asemeja a los pacientes no infectados si realizan tratamiento antirretroviral. Lo mismo ocurre con el pronóstico de otras variables como la úlcera péptica. Estos cambios tan notables nos hacen plantearnos la necesidad de desarrollar nuevos modelos predictivos que contemplen mejor el escenario real. Probablemente con este objetivo, se desarrolló la escala de Charlson modificada (59). Se llevó a cabo, a partir de una cohorte de 55.929 pacientes ingresados en el hospital canadiense Calgary Health Region en 2004. Se recogieron datos sobre mortalidad por cualquier causa a los 30 días y también al año del ingreso hospitalario. Se llevó a cabo un análisis por regresión de Cox en el que se aplicó la escala Charlson y fue actualizada posteriormente de manera proporcional al valor de hazard ratio (HR) que había sido obtenido para cada una de las variables. La mortalidad resultante en esta cohorte de pacientes fue 3,6% y 5,7%, a los 30 días y al año de seguimiento 34 respectivamente. De las 17 comorbilidades que formaban parte de la escala de Charlson original, 5 no fueron asociadas con la mortalidad al año de seguimiento asignándoles una puntuación de 0. Tal fue el caso de: infarto agudo de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular, úlcera péptica y diabetes sin afectación de órgano diana. Sin embargo, se incrementó el peso de algunas variables: insuficiencia cardiaca congestiva, demencia, enfermedad hepática leve y enfermedad hepática moderada o severa. Disminuyó el peso de las siguientes: diabetes con afectación de órgano diana, enfermedad renal y VIH/SIDA. No se modificó para enfermedad pulmonar crónica, enfermedad reumatológica, hemiplejía o paraplejía, enfermedad maligna o metástasis de tumor sólido. Finalmente, el nuevo modelo incluyó solo 12 comorbilidades. La escala fue posteriormente validada en 6 cohortes diferentes. En la tabla 5 adaptada de Quan et al (59), se resume la puntuación asignada para cada variable de la escala original y la escala adaptada. 35 Tabla 5. Escalas de Charslon original y adaptada por Quan et al y la puntuación asignada para cada variable en cada una de las escalas. Comorbilidad Puntuación según la escala Charlson original Puntuación según la escala Charlson adaptada Infarto agudo de miocardio 1 0 Insuficiencia cardiaca 1 2 Enfermedad arterial periférica 1 0 Enfermedad cerebrovascular 1 0 Demencia 1 2 EPOC 1 1 Enfermedad reumatológica 1 1 Úlcera péptica 1 0 Enfermedad hepática leve 1 2 Enfermedad hepática moderada o severa 3 4 Diabetes sin afectación de órgano diana 1 0 Diabetes con afectación de órgano diana 2 1 Hemiplejía o paraplejía 2 2 Enfermedad renal 2 1 Alguna enfermedad maligna incluyendo leucemia y linfoma 2 2 Tumor sólido metastásico 6 6 SIDA/HIV 6 4 Escala de Pitt La escala de Pitt tiene un uso muy extendido en enfermedades infecciosas como marcador de gravedad aguda. Al aplicarla se puede obtener una puntuación con un 36 rango entre 0 y 14 puntos, con una puntuación a partir de 4 como indicador de enfermedad crítica y aumento de riesgo de mortalidad (60). Esta escala fue desarrollada en 1989 en Pittsburgh a partir de una cohorte prospectiva y multicéntrica (8 áreas hospitalarias) de 200 pacientes con bacteriemias por P. aeruginosa reclutados entre junio de 1982 y junio de 1986 (61). Su objetivo inicial era evaluar la relación entre la sensibilidad in vitro y el sinergismo de ciertas combinaciones de antibióticos, y ciertos parámetros clínicos con la supervivencia. Ni la sensibilidad in vitro ni la sinergia de las combinaciones de antibióticos se relacionaron con la supervivencia pero encontraron algunos parámetros clínicos que sí se relacionaron. Estos fueron la neutropenia, el lugar de adquisición de la infección y una serie de características que definían a pacientes con enfermedad crítica (ventilación mecánica, hipotensión aguda o coma). La escala de Pitt finalmente incluyó cinco parámetros y aportó diferentes puntuaciones en función del grado en que se clasificaron las siguientes variables: temperatura, presión arterial, ventilación mecánica, insuficiencia cardiaca y estado mental. Los parámetros incluidos eran medidos dos días antes o el mismo día de extracción del primer hemocultivo positivo. Los pacientes con una puntuación menor a cuatro fueron considerados no críticos y aquellos con una puntuación mayor o igual a cuatro como con estado crítico y con un alto riesgo de mortalidad. En la tabla 6, adaptada de Hilf et al (61), se resumen los parámetros incluidos en la escala original y su puntuación asignada a cada uno de ellos. 37 Tabla 6. Escala de Pitt original. Variable Puntuación Temperatura ≤35ºC 2 36ºC 1 36,1ºC-38,9ºC 0 39ºC 1 ≥40 ºC 2 Hipotensión aguda* 2 Ventilación mecánica 2 Insuficiencia cardiaca 4 Estado mental Alerta 0 Desorientado 1 Estupor 2 Coma 4 *Caída de la presión arterial sistólica (PAS) de al menos 30 mmHg y/o media de al menos 20 mmHg o necesidad de aminas o PAS menor 90 mmHg Mientras que las escalas APACHE (II-IV) y SOFA incluyen variables analíticas (por ejemplo, valor de creatinina, bilirrubina, plaquetas o presión parcial de oxígeno en sangre), la escala de Pitt está basada en parámetros que pueden determinarse rápidamente durante una exploración física. Esta ausencia de parámetros analíticos aporta la ventaja de que, además de poder aplicarse de una forma rápida, pueda ser aplicada antes de llegar al medio hospitalario. La fiebre es el principal talón de Aquiles de la escala de Pitt ya que, siendo un parámetro marcador de bacteriemias y otras infecciones sistémicas, no se ha demostrado una asociación entre la fiebre y la mortalidad en pacientes con sepsis o bacteriemias (62-63). 38 La escala de Pitt, habiendo sido inicialmente desarrollada para predecir pronóstico en pacientes con bacteriemias por P. aeruginosa, ha demostrado tener capacidad predictiva en el caso de otros microorganismos, habiendo sido validada en cohortes de pacientes con bacteriemias debido a otros microorganismos gram negativos, gram positivos, microorganismos multirresistentes y Candida spp (60,61,64,65). Posteriormente desarrollada, en 1998, la escala quick Pitt (qPitt) (66) está basada en la anterior pero con algunas modificaciones: incluye las 5 variables originales pero la temperatura y el estado mental son dicotomizados y se excluye la fiebre. Amplía la definición de insuficiencia respiratoria aguda para permitir una detección más precoz en pacientes con frecuencia respiratoria a partir de 25 respiraciones por minuto, aún sin requerir ventilación mecánica. Se desarrolló en una cohorte de pacientes con bacteriemias por bacterias gram negativas. Escalas INCREMENT-ESBL e INCREMENT-CPE Ninguna de las escalas hasta ahora mencionadas incorpora variables relacionadas con el tratamiento antibiótico, ni en su adecuación ni en su precocidad. Las escalas INCREMENT, recientemente desarrolladas por nuestro grupo para predecir la mortalidad a los 30 días en bacteriemias por enterobacterias productoras de BLEE y de carbapenemasas, respectivamente, incluyen variables relacionadas con la comorbilidad, el sitio de infección y la utilización de antibioterapia apropiada (55). Ambas se desarrollaron a partir de la cohorte INCREMENT, cohorte multicéntrica e internacional que incluyó 37 hospitales de 11 países, retrospectiva, de pacientes con bacteriemias por enterobacterias productoras de BLEE o carbapenemasas reclutados entre enero de 2004 y diciembre de 2013. El modelo fue desarrollado sobre una cohorte de derivación de 622 pacientes mediante un análisis por regresión logística multivariante. El modelo resultante fue aplicado sobre la cohorte de validación de 328 pacientes. Se obtuvieron modelos con las variables que predecían la mortalidad, consiguiendo áreas bajo la curva ROC (receiver operating characteristic) mayores a 0.80 para los eventos observados tanto en las cohortes de derivación como en las de validación. En la tabla 7, adaptada 39 de Palacios-Baena et al (55) y de Gutiérrez-Gutiérrez et al (67), se recoge las variables que forman parte de ambos modelos y la puntuación asignada a cada una. Tabla 7. Escalas INCREMENTESBL e INCREMENT-CPE y la puntuación asignada para cada variable en cada una de las escalas. Variable Puntuación en INCREMENT-ESBL Puntuación en INCREMENT-CPE Edad mayor a 50 años 3 - Klebsiella spp 2 - Foco distinto a urinario 3 (no urinario) 3 (no urinario ni biliar) McCabe fatal 4 Charlson ≥2 - 3 Pitt 3 (≥3) 4 (≥6) Sepsis severa o shock séptico 4 5 Tratamiento precoz inapropiado 2 2 Escala de Riesgo de mortalidad en bacteriemias (bloodstream infection mortality risk score, BSIMRS) Recientemente, Al Hasan et al desarrollaron un modelo predictivo de mortalidad en bacteriemias causadas por bacterias gram negativas: la escala de riesgo de mortalidad en bacteriemias (bloodstream infection mortality risk score, BSIMRS) (68). En total se incluyeron 683 pacientes con bacteriemias por bacterias gram negativas de manera retrospectiva entre el 1 de enero de 2001 y el 31 de octubre de 2006. Es importante resaltar que se incluyeron solo pacientes que habían recibido tratamiento antibiótico empírico apropiado. Se evaluó la mortalidad con un periodo de seguimiento de 28 días desde el ingreso en el hospital. Se identificaron como factores asociados a la mortalidad en este grupo de pacientes las siguientes variables: malignidad, cirrosis, foco 40 de la bacteriemia distinto a urinario o catéter venoso central y puntuación según índice Pitt a partir de 2, y se asignó una puntuación distinta para cada una de las variables. En la tabla 8, adaptada de Al Hasan et al (68), se resumen las variables incluidas en esta escala y la puntuación asignada a cada una de ellas. Tabla 8. Escala de Riesgo de mortalidad en bacteriemias (bloodstream infection mortality risk score, BSIMRS). Variable Puntuación Enfermedad maligna 3 Enfermedad hepática 4 Foco distinto a urinario o catéter venoso central 4 Puntuación de la escala Pitt 1 0 2-3 2 ≥4 5 Una puntuación en la escala BSIMR ≥5 tuvo una sensibilidad del 74% y una especificidad del 87% para predecir mortalidad, con un valor predictivo negativo del 97%. Podemos apreciar que la escala Pitt es una variable que forma parte tanto de las escalas INCREMENT como de la escala Bloodstream infection mortality risk score. National Early Warning Score 2 (NEWS 2) La escala Early Warning Score (EWS) que asigna una puntuación en función de los signos vitales, se considera de uso rutinario en los hospitales de Reino Unido (69-70). Se implementó en 1999 y era utilizada principalmente por enfermeros para hacer una primera valoración y reconocimiento de pacientes en estado más grave. La escala original sufrió posteriores modificaciones hasta 2017 en que el Real Colegio de Médicos de Londres propone la National Early Warning Score2 (NEWS 2) (71). 47 o Manejo terapéutico incluyendo tratamiento antibiótico y momento de inicio. Variables de resultado o Mortalidad por cualquier causa a los 30 días. La mortalidad en los pacientes que eran dados de alta antes de los 30 días desde la extracción de los hemocultivos se comprobó consultando la historia clínica electrónica y, cuando fue necesario, mediante una llamada telefónica. Seguimiento. Recogida de datos Los pacientes tuvieron un periodo de seguimiento de 30 días. El día 0 se definió como el día de extracción de los hemocultivos. Los datos fueron recogidos por investigadores locales de cada centro participante que habían sido entrenados en los procedimientos del estudio. Debido al tamaño muestral y la naturaleza observacional del estudio, se monitorizó la calidad de los datos para variables esenciales. Los datos se introdujeron en una base de datos electrónica de forma anonimizada. Aspectos éticos El proyecto PROBAC fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Universitario Virgen Macarena (Código de referencia: FIS-AMO-2016-01). La aprobación fue también obtenida por los comités de todos los centros participantes. Debido a la naturaleza observacional del estudio, el consentimiento informado no fue necesario. Tamaño muestral No se realizó un cálculo específico del tamaño muestral, dado que el proyecto tenía diversos objetivos epidemiológicos y clínicos; se consideró que la inclusión de los casos a lo largo de 6 meses permitiría contestar a los diversos objetivos epidemiológicos y clínicos del proyecto, en base a un estudio previo realizado en hospitales andaluces (33). 48 Material y métodos específicos del Capítulo 1: Análisis del impacto en la supervivencia de la precocidad en el tratamiento antibiótico dirigido El propósito de este estudio fue averiguar si en el grupo de pacientes con bacteriemias de la cohorte PROBAC que no habían recibido antibioterapia empírica activa, la precocidad en la administración de la terapia dirigida influía en el riesgo de mortalidad. Criterios de inclusión y exclusión Para este análisis, se seleccionaron los pacientes de la cohorte PROBAC que no habían recibido tratamiento antibiótico activo en las primeras 48 horas desde la extracción de los hemocultivos, considerando como tal al tratamiento empírico, y estaban vivos en ese día. Por otra parte, los pacientes que no habían recibido tratamiento antibiótico activo tras los primeros 7 días también fueron excluidos considerando que el valor clínico de la bacteriemia en estos casos sería dudoso. Finalmente, se excluyeron los pacientes sin información sobre la fecha de inicio del tratamiento. Variable resultado principal Se usó la mortalidad por cualquier causa a los 30 días como variable principal; no hubo variables secundarias. Variables de exposición La variable de exposición principal fue el retraso en la administración de tratamiento antibiótico activo en días; el tratamiento activo se definió como un régimen de tratamiento que incluía algún fármaco con actividad in vitro frente al patógeno aislado. El resto de las variables consideradas fueron las recogidas en la cohorte, como se explicó anteriormente. Análisis estadístico Para las variables relevantes con más de un 10% de datos faltantes, se llevó a cabo una imputación predictiva de datos, tras comprobar que la distribución de los datos perdidos era aleatoria. Este fue el caso de: días de supervivencia, edad, sexo, índice de Charlson, índice McCabe, foco de infección, servicio de adquisición de los hemocultivos, lugar de adquisición de la infección, duración del tratamiento antibiótico, 49 hospitalización el día en que los hemocultivos fueron extraídos y bacteriemia polimicrobiana. Las variables continuas se describieron mediante mediana y rango intercuartílico. Las variables categóricas como número absoluto y porcentaje. Cuando resultó conveniente, las variables cuantitativas se categorizaron. Medimos el retraso en el inicio del tratamiento antibiótico estableciendo diferentes puntos de corte para conocer su relación con la mortalidad. Creamos dos grupos a comparar según si los pacientes habían recibido tratamiento antibiótico activo antes o después de un día específico. Para poder controlar el sesgo de la inmortalidad se utilizó el método de landmark. Primero se identificaron las variables asociadas a la mortalidad sin considerar el tratamiento antimicrobiano, mediante análisis por regresión logística multivariante. Se consideraron para este modelo las variables con valor de p<0.1 en las comparaciones bivariantes. Las variables identificadas se usaron para proporcionar estimaciones de odds ratio ajustadas para los distintos retrasos en el tratamiento activo, mediante modelos de regresión logística multivariante. Se utilizó para llevar a cabo el análisis estadístico el programa SPSS versión 25 Software (IBM Statistics for Windows, versión 25.0; IBM Corp, Armonk, NY, USA). 50 Material y métodos específicos del Capítulo 2: Modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias El objetivo de este análisis fue el desarrollo de una escala con variables clínicas y epidemiológicas capaz de predecir el riesgo de mortalidad a los 30 días de seguimiento desde la extracción de los hemocultivos en pacientes con bacteriemias. Criterios de inclusión y exclusión Del total de pacientes de la cohorte PROBAC se excluyeron aquellos que murieron en el día 0 o el día 1. No hubo más criterios de exclusión. La población resultante se dividió de manera aleatoria en dos cohortes: la cohorte de derivación (con dos terceras partes del total de pacientes) y la cohorte de validación (con una tercera parte del total de los pacientes). Variable resultado La variable resultado estudiada fue la mortalidad por cualquier causa a los 30 días desde la extracción de los hemocultivos. Variables de exposición Se incluyeron todas las variables recogidas en la cohorte PROBAC, explicadas anteriormente. Análisis estadístico Al igual que en el Capítulo 1, se llevó a cabo una imputación de datos para las variables relevantes con más de un 10% de datos faltantes y tras comprobar que la distribución de los datos perdidos era aleatoria. Las variables continuas se describieron mediante mediana y rango intercuartílico, mientras que las variables categóricas como número absoluto y porcentaje. A su vez, las variables continuas y las policotómicas se reclasificaron para facilitar la interpretación del índice pronóstico calculado. Para la edad, se establecieron diferentes puntos de corte, eligiéndose finalmente los grupos en función de su asociación con la mortalidad. El modelo predictivo se desarrolló en la cohorte de derivación. En primer lugar, se realizó un análisis bivariante de la asociación de las variables de exposición con la 51 mortalidad. Posteriormente, las variables con un valor de P bivariante con la mortalidad <0,2 y aquellas que se consideraban clínicamente relevantes, se incluyeron en el análisis multivariante. Inicialmente no se incluyeron índices previamente desarrollados, si no sus descriptores individuales. Se realizó una selección de variables paso a paso hacia atrás, sin considerar relaciones causales (al pretender obtener un modelo puramente predictivo). Posteriormente se realizaron otros modelos para comprobar si sus capacidades de predicción superaban a la del modelo desarrollado, incluyendo la escala de Charlson, el índice de Pitt y el índice de SOFA en vez de sus variables individuales. Se eligió el modelo con mejor capacidad predictiva para datos observados mediante el cálculo de las áreas bajo la curva ROC. Una vez obtenido el modelo predictivo, a cada una de las variables incluidas en él se le asignó una puntuación. La puntuación se calculó de manera proporcional al valor del coeficiente β de cada variable: se dividió cada uno de los coeficientes β entre la mitad del de menor valor y los resultados obtenidos fueron redondeados a la unidad, obteniendo así la puntuación correspondiente para cada variable. El poder de discriminación del modelo de puntuación se obtuvo mediante el cálculo del área bajo la curva ROC, y se evaluó la calibración del modelo mediante curva de calibración. Se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, ratio de probabilidad positiva, ratio de probabilidad negativa, y mortalidad para cada uno de los valores obtenidos al aplicar el score en la cohorte de derivación. El score obtenido, con la puntuación correspondiente a cada variable incluida, se aplicó a la cohorte de validación. Se calculó el área bajo la curva ROC así como su sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, ratio de probabilidad positiva, ratio de probabilidad negativa, y mortalidad para cada uno de los valores del score obtenidos. De nuevo el análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 25 Software (IBM Statistics for Windows, versión 25.0; IBM Corp, Armonk, NY, USA). 52 Material y métodos específicos del Capítulo 3: Validación externa de otros modelos predictivos de mortalidad en bacteriemias sobre la cohorte PROBAC En este capítulo nuestro objetivo fue realizar una validación externa de las escalas Charlson, Pitt, INCREMENT-ESBL y la escala de Riesgo de mortalidad en bacteriemias (Bloodstream infection mortality risk score, BSIMRS) en los pacientes de la cohorte PROBAC, evaluando así la capacidad predictiva de mortalidad en bacteriemias de cada una de ellas. Criterios de inclusión y exclusión: Para la validación de las escalas de Charlson y Pitt se incluyeron todos los pacientes que componen la cohorte PROBAC, no habiendo criterios de exclusión. Para la escala INCREMENT-ESBL (desarrollada para predecir mortalidad en pacientes con bacteriemias por Enterobacterales, multirresistentes), se incluyeron solo a los pacientes con bacteriemias por gram negativos. Para la escala de riesgo BSIMRS (desarrollada en una cohorte de pacientes con bacteriemias por gram negativos y que habían recibido tratamiento antibiótico empírico adecuado), los criterios de inclusión fueron: etiología por bacterias gram negativas y de estos, los que habían recibido terapia antibiótica adecuada empíricamente. Variables resultado La variable resultado estudiada fue la mortalidad por cualquier causa a los 30 días desde la extracción de los hemocultivos. Variables de exposición Se incluyeron las variables recogidas en los distintos scores analizados. Análisis estadísticos Las variables continuas se han descrito mediante mediana y rango intercuartílico y las variables categóricas mediante número absoluto y porcentaje. Para realizar la validación externa de las cuatro escalas mencionadas, hemos aplicado sus modelos sobre los pacientes de la cohorte PROBAC en las poblaciones 53 especificadas anteriormente. Se calculó para cada uno de los modelos el poder de discriminación mediante el área bajo la curva de ROC y el poder de calibración mediante el test de Hosmer-Lemeshow. Se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, ratio de probabilidad positiva y ratio de probabilidad negativa para cada una de las diferentes puntuaciones posibles obtenidas con cada modelo. Se ha utilizado el programa SPSS versión 25 Software (IBM Statistics for Windows, versión 25.0; IBM Corp, Armonk, NY, USA) para realizar los análisis estadísticos. 54 7. RESULTADOS En todos los casos se siguieron las recomendaciones STROBE para comunicar los resultados de estudios observacionales. 55 Resultados del Capítulo 1: Análisis del impacto en la supervivencia de la precocidad en el tratamiento antibiótico dirigido. Flujo de inclusión de pacientes Del total de 6313 pacientes que componen la cohorte PROBAC, 198 (3,1%) fueron excluidos por falta de información sobre el momento de inicio del tratamiento antibiótico activo, 272 (4,3%) fueron excluidos por haber fallecido durante las primeras 48 horas y 4140 (65,6%) habían recibido tratamiento activo durante las primeras 48 horas. Por tanto, finalmente fueron incluidos en este análisis 1703 pacientes. El esquema de inclusión de pacientes se representa en la figura 1. Figura 1. Esquema de inclusión de pacientes en el análisis. Características basales de los pacientes En la tabla 9 se resumen las características de los pacientes incluidos en el análisis. En total, 1052 pacientes (61,8%) eran hombres, la edad mediana era de 72 años (RIC 60-81); 1128 pacientes (66,2%) tenían una edad mayor a 65 años. Un total de 1020 pacientes (59,9%) tenían una condición basal no fatal de acuerdo con la clasificación de 56 McCabe, 594 pacientes (34,9%) tenían una condición últimamente fatal y 89 pacientes (5,2%) tenían una condición rápidamente fatal. La mayoría de los pacientes, 1028, (60,4%) tenían una puntuación de Charlson ajustado por edad mayor de 3. La mayor parte de los hemocultivos habían sido tomados en servicios médicos, 673 (39,5 %), seguido por servicios de urgencias 593 (34,8 %). De acuerdo con el tipo de adquisición, la más frecuente fue la nosocomial 720 (42,3%), seguida por la comunitaria 600 (35,2%). El microorganismo aislado con mayor frecuencia fue Escherichia coli 497 (29,2%), seguido por Staphylococcus aureus 201 (11,8 %), y Staphylococcus epidermidis 165 (9,7%). Casi una cuarta parte de los pacientes, 414 (24,3%), tenían una puntuación de la escala SOFA mayor o igual a dos y en total 131 (7,7 %) pacientes tenían un índice Pitt mayor a 3 puntos. El foco de infección más frecuente fue el urinario, 388 (22,8%), seguido por el catéter, 306 (18 %). Tabla 9. Características de los pacientes con bacteriemias que no habían recibido terapia antibiótica activa antes del día 2. Los datos se presentan como número de pacientes (porcentaje) excepto donde se especifica. Variable Total 1703 (%) Edad mediana en años (RIC) 72 (60-81) Edad ≥65 años 1128 (66,2) Sexo varón 1052 (61, 8%) Comorbilidad y gravedad de la misma Charlson ajustado por edad >3 1028 (60,4) Diabetes mellitus 341 (20) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 170 (10) Insuficiencia cardiaca crónica 172 (10,1) Enfermedad renal crónica 232 (13,6) Hepatopatía crónica 153 (9) Cáncer sólido 414 (24,3) Cáncer hematológico 102 (24,3) Tratamiento inmunosupresor 141 (8,3) Neutropenia 56 (3,2) Adquisición Comunitaria 600 (35,2) Asociada a cuidados sanitarios 383 (22,5) Nosocomial 720 (42,3) Tipo de servicio de ingreso 63 los varones. Los focos de infección más frecuentes fueron el urinario, seguido por el biliar, el catéter y el desconocido. Las bacterias gram negativas aisladas con mayor frecuencia fueron E. coli y K. pneumoniae, mientras que las gram positivas aisladas con mayor frecuencia fueron S. aureus y S. epidermidis. En cuanto a la comorbilidad, la mediana del índice Charlson fue de 2 puntos. Las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes mellitus, seguida por EPOC. En cuanto a la gravedad, hasta una cuarta parte de los pacientes fueron identificados por sus médicos como en situación de sepsis o shock séptico. Más de la tercera parte de los pacientes no recibieron una terapia antibiótica empírica apropiada. En cuanto a las escasas diferencias halladas entre ambas cohortes, existen diferencias en la adquisición de la bacteriemia, siendo más frecuente la adquisición nosocomial o asociada a cuidados sanitarios en la cohorte de derivación que en la cohorte de validación (60,6% vs 56,7%, p 0,004). En cuanto al servicio responsable de la adquisición de los hemocultivos, son más frecuentes los servicios médicos en la cohorte de derivación (31,9%) que en la cohorte de validación (29,3%, p 0,034). La mortalidad global fue 11,98% (IC 95%: 11,13-12,88). No hubo diferencias en la mortalidad entre ambas cohortes (cohorte de derivación: 11,8%; IC 95% 10,77-12,9 y cohorte de validación: 12,34; IC 95% 10,66-13,96; p 0,53). 64 Tabla 18. Características demográficas, microbiológicas y clínicas de los pacientes de las cohortes de derivación y de validación. Variable Cohorte de derivación (n=4102) Cohorte de validación (n=2009) p Edad mediana en años (RIC) 71 (60-81) 71 (59-81) 0,72 Sexo varón 2357 (57,5) 1164 (57,9) 0,66 Adquisición nosocomial o asociada a cuidados sanitarios 2452 (60,6) 1121 (56,7) 0,004 Foco de la bacteriemia Urinario 1360 (33,2) 648 (32,3) 0,48 Biliar 529 (12,9) 299 (14,9) 0,03 Catéter 528 (12,9) 229 (11,4) 0,10 Desconocido 511 (12,5) 245 (12,2) 0,77 Abdominal, excepto biliar 335 (8,2) 179 (8,9) 0,32 Respiratorio 333 (8,1) 174 (8,7) 0,47 Piel y tejidos blandos 169 (4,1) 79 (3,9) 0,72 Endocarditis infecciosas 73 (1,8) 37 (1,8) 0,86 Osteoarticular 53 (1,3) 19 (0,9) 0,23 Sistema nervioso central 33 (0,8) 10 (0,5) 0,17 Otros 178 (4,3) 90 (4,5) 0,80 Servicio de ingreso Quirúrgico 426 (10,4) 216 (10,8) 0,66 Urgencias 1956 (47,7) 1003 (49,9) 0,10 Médico 1310 (31,9) 588 (29,3) 0,034 Cuidados Críticos 365 (8,9) 178 (8,9) 0,96 Etiología Gram negativos Escherichia col i 1745 (42,5) 884 (44) 0,27 Klebsiella pneumoniae 304 (7,4) 138 (6,9) 0,44 Pseudomonas aeruginosa 118 (2,9) 60 (3) 0,81 Proteus mirabilis 67 (1,6) 28 (1,4) 0,47 Enterobacter cloacae 73 (1,8) 30 (1,5) 0,41 Klebsiella oxytoca 52 (1,3) 20 (1) 0,35 Serratia marcescens 28 (0,7) 11 (0,5) 0,53 Klebsiella aerogenes 20 (0,5) 14 (0,7) 0,30 Morganella morgani i 16 (0,4) 13 (0,6) 0,17 65 Salmonella spp 17 (0,4) 9 (0,4) 0,85 Citrobacter freundi i 18 (0,4) 10 (0,5) 0,74 Haemoph i lus influenzae 17 (0,4) 6 (0,3) 0,48 Acinetobacter baumanni i 8 (0,2) 4 (0,2) 0,97 Citrobacter koser i 9 (0,2) 3 (0,1) 0,56 Proteus vulgaris 4 (0,1) 2 (0,1) 0,98 Gram positivos Staphylococcus aureus 363 (8,8) 168 (8,4) 0,50 Staphylococcus epidermidis 229 (5,6) 109 (5,4) 0,83 Streptococcus pneumoniae 183 (4,5) 84 (4,2) 0,55 Enterococcus faecalis 130 (3,2) 67 (3,3) 0,73 Enterococcus faecium 92 (2,2) 41 (2) 0,61 Streptococcus agalactiae 29 (0,7) 15 (0,7) 0,86 Strepto c occus pyogenes 25 (0,6) 5 (0,2) 0,10 Listeria monocytogenes 12 (0,3) 6 (0,3) 0,96 Otros 543 (13,2) 282 (14) 0,39 Índice de Charlson, mediana (RIC) 2 (0-3) 2 (0-3) 0,74 Diabetes mellitus 997 (24,3) 465 (23,1) 0,31 Enfermedad pulmonar crónica 496 (12,1) 246 (12,2) 0,86 Insuficiencia cardiaca 476 (11,6) 234 (11,6) 0,96 Enfermedad renal crónica 543 (13,2) 282 (14) 0,39 Hepatopatía crónica 330 (8) 190 (9,5) 0,06 Cáncer 1053 (25,7) 534 (26,6) 0,44 Demencia 353 (8,6) 171 (8,5) 0,90 Índice de Pitt, mediana (RIC) 1 (0-2) 1 (0-2) 0,53 Condición fatal o rápidamente fatal. 1198 (34,2) 594 (35,2) 0,45 Sepsis grave o shock séptico 1033 (25,2) 526 (26,2) 0,40 Terapia antibiótica empírica apropiada 2198 (62) 1088 (62,2) 0,91 Terapia antibiótica dirigida apropiada 2756 (67,2) 1347 (67) 0,91 Mortalidad a los 30 días 484 (11,8) 248 (12,3) 0,53 Análisis bivariante de factores asociados a la mortalidad en la cohorte de derivación En la tabla 19 se muestran los resultados de los análisis bivariantes de la asociación de las distintas variables con la mortalidad por cualquier causa a los 30 días. Como se aprecia en la tabla, numerosas variables mostraron una asociación estadísticamente significativa con la mortalidad. 66 Para entender la dicotomización de las variables microorganismo y foco, en las tablas 20 y 21 se muestra la mortalidad a los 30 días con sus intervalos de confianza al 95 % por cada microorganismo causante de la infección y por cada foco de bacteriemia. Tabla 19. Resultados del análisis bivariante de la asociación de factores categóricos con la mortalidad a los 30 días en la cohorte de derivación. Variable Vivos (n=3618) Muertos (n=484) OR (IC 95 %) p Grupos de edad <0,001 <65 años 1341 (37,6) 127 (26,5) Referencia 65-80 años 1329 (36,7) 170 (35,5) 1,35 (1,06-1,72) >80 años 899 (25,2) 182 (38) 2,13 (1,67-2,72) Sexo varón 2079 (57,8) 278 (57,6) 1,01 (0,83-1,22) 0,92 Servicio de ingreso <0,001 Quirúrgico 400 (11,2) 26 (5,4) Referencia Urgencias 1779 (49,8) 177 (36,6) 1,53 (1-2,34) Médico 1102 (30,8) 208 (43) 2,9 (1,9-4,4) Críticos 292 (8,2) 73 (15,1) 3,84 (2,39-6,1) Comorbilidades Cardiopatía isquémica 276 (7,6) 46 (9,5) 1,27 (0,91-1,76) 0,15 Insuficiencia cardiaca 391 (10,8) 85 (17,6) 1,75 (1,36-2,27) <0,001 Enfermedad pulmonar crónica 422 (11,7) 74 (15,3) 1,36 (1,04-1,78) 0,022 Diabetes mellitus 867 (24) 130 (26,9) 1,16 (0,94-1,44) 0,16 Hepatopatía crónica 261 (7,2) 69 (14,3) 2,13 (1,6-2,84) <0,001 Demencia 280 (7,7) 73 (15,1) 2,11 (1,60-2,79) <0,001 Enfermedad cerebrovascular 369 (10,2) 67 (13,8) 1,41 (1,07-1,87) 0,015 67 Hemiplejía/paraplejía 121 (3,3) 31 (6,4) 1,97(1,31-2,97) 0,001 Enfermedad renal crónica 468 (12,9) 75 (15,5) 1,23 (0,94-1,60) 0,11 Enfermedad del tejido conectivo 113 (3,1) 14 (2,9) 0,92 (0,52-1,62) 0,78 SIDA 31 (0,9) 3 (0,6) 1,38 (0,42-4,55) 0,59 Enfermedad vascular periférica 314 (8,7) 52 (10,7) 1,26 (0,92-1,72) 0,13 Cáncer sólido 874 (24,2) 179 (37) 1,84 (1,5-2,25) <0,001 Neoplasia hematológica 231 (6,4) 51 (10,5) 1,72 (1,25-2,37) <0,001 Uropatía obstructiva 185 (5,1) 21 (4,3) 0,84 (0,53-1,33) 0,46 Patología biliar obstructiva 173 (4,8) 33 (6,8) 1,45 (0,99-2,14) 0,055 Tratamiento inmunosupresor 381 (10,5) 65 (13,4) 1,31 (0,99-1,74) 0,055 Neutropenia ≤ 500 células/μL 123 (3,4) 21 (4,3) 1,29 (0,8-1,06) 0,29 Clasificación de McCabe <0,001 No fatal 2177 (60,2) 132 (27,3) Referencia Fatal 896 (29,2)) 302 (62,4) 5,55(4,46-6,91) Charlson ajustado por edad≥ 2 3040 (84) 462 (95,5) 3,99 (2,58-6,18) <0,001 Uso previo de antimicrobianos de amplio espectro1 570 (15,8) 127 (26,2) 1,9 (1,5-2,3) <0,001 Pitt ≥ 2 657 (18,2) 186 (38,4) 2,81 (2,29-3,44) <0,001 SOFA ≥ 2 1019 (28,2) 221 (45,7) 2,14 (1,76-2,59) <0,001 Estado mental: estupor o coma 269 (7,4) 139 (28,7) 4,97(3,93-6,27) <0,001 Presión arterial media <70 mmHg o necesidad de aminas vasoactivas 759 (21,9) 198 (42) 2,59 (2,1-3,16) <0,001 PaO2/FiO2<300 o equivalente 335 (9,3) 141 (29,1) 4,02 (3,2-5,05) <0,001 Creatinina >3.4 mg/dL 211 (5,8) 47 (9,7) 1,73 (1,24-2,41) <0,001 Dispositivos Catéter venoso periférico 1403 (38,8) 241 (49,8) 1,56 (1,29-1,89) <0,001 Catéter venoso central 629 (17,4) 124 (25,6) 1,63 (1,31-2,04) <0,001 68 Nutrición parenteral 161 (4,4) 46 (9,5) 2,25 (1,6-3,17) <0,001 Dispositivo intracardiaco 93 (2,6) 15 (3,1) 1,21 (0,69-2,10) 0,49 Prótesis vascular 41 (1,1) 9 (1,9) 1,65 (0,79-3,42) 0,17 Prótesis valvular 105 (2,9) 12 (2,5) 0,85 (0,46-1,55) 0,6 Prótesis articular 128 (3,5) 17 (3,5) 0,99 (0,59-1,66) 0,97 Prótesis biliar 107 (3) 24 (5) 1,71 (1,08-2,69) 0,02 Sonda urinaria 584 (16,1) 115 (23,8) 1,61 (1,29-2,03) <0,001 Ventilación mecánica 140 (3,9) 33 (6,8) 1,81 (1,22-2,69) 0,003 Adquisición nosocomial o asociada a cuidados sanitarios 2094 (58,7) 358 (26) 1,99 (1,61-2,47) <0,001 Microorganismos de alto riesgo2 607 (16,8) 144 (29,8) 2,10 (1,69-2,6) <0,001 Bacteriemia polimicrobiana 233 (6,4) 49 (10,1) 1,62 (1,17-2,25) 0,003 Foco de alto riesgo3 988 (27,3) 224 (46,3) 2,29 (1,89-2,78) <0,001 Terapia antibiótica empírica apropiada 1954 (62,5) 244 (58,5) 0,84 (0,68-1,04) 0,11 Terapia antibiótica dirigida apropiada 2445 (67,6) 311 (64,3) 1,15 (0,95-1,41) 0,14 1 Piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenémicos, aminoglucósidos, glucopéptidos o quinolonas. 2 S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, E. faecium, E. faecalis, L. monocytogenes, S. marcescens. 3 Desconocido, sistema nervioso central, respiratorio, abdominal no biliar. Tabla 20. Mortalidad a los 30 días en función de la etiología en la cohorte de derivación. Microorganismo Pacientes fallecidos/ total de pacientes Mortalidad (%) IC 95% Gram negativos Escherichia col i 138/1745 10,5 9,13-12,02 Klebsiella pneumon i ae 33/304 10,86 7,8-14,8 Pseudomonas aeruginosa 18/118 15,25 9,3-23,03 69 Proteus mirabilis 6/67 8,96 3,8-18,5 Enterobacter cloacae 1/73 1,37 0,01-8,08 Klebsiella oxytoca 2/52 3,85 0,3-13,7 Serratia marcescens 5/28 17,86 7,4-36,06 Klebsiella aerogenes 0/20 0 - Morganella morgani i 5/16 31,2 13,9-55,8 Salmonella spp 1/17 5,8 0,01-28,9 Citrobacter freundi i 2/18 11,11 1,8-34,05 Haemophilus influenzae 3/17 17,65 5,38-41,84 Acinetobacter baumanni i 1/8 12,5 0,11-49,2 C i trobacter koser i 1/9 11,1 0,01-45,6 Proteus vulgaris 0/40- Gram positivos Staphylococcus aureus 71/363 1,93 0,8-4,01 Staphylococcus epidermidis 21/229 9,1 6,02-16,6 Streptococcus pneumoniae 23/183 12,5 5,4-18,2 Enterococcus faecalis 24/103 22,3 15,3-31,3 Enterococcus faecium 20/92 21,7 14,4-31,2 Streptococcus agalactiae 4/29 13,7 4,8-31,1 Streptococcus pyogenes 1/25 4,0 0,01-21,14 Listeria monocytogenes 5/12 41,6 19,2-68,1 Otros 89/543 16,3 13,5-19,7 70 Tabla 21. Mortalidad los 30 días en función del foco de la bacteriemia en la cohorte de derivación. Foco Pacientes fallecidos/total de pacientes con el foco Mortalidad (%) IC 95% Urinario 91/1360 6,7 5,4-8,1 Desconocido 103/511 20,16 16,9-23,8 Biliar 54/529 10,21 7,8-13,1 Catéter 68/528 12,8 10,28-16,02 Abdominal (excepto biliar) 48/335 14,33 10,9-18,5 Respiratorio 67/333 20,1 16,1—24,7 Piel y tejidos blandos 21/169 12,4 8,2-18,3 Endocarditis infecciosa 12/73 16,4 9,5-26,7 Osteoarticular 2/53 3,7 0,3-13,5 Sistema nervioso central 6/33 18,1 8,23-34,7 Otros 12/178 6,7 3,79-11,5 Análisis multivariante y desarrollo del modelo predictivo final Tras introducir en el análisis de regresión logística todas las variables con valor de p <0,2 en el análisis bivariante y realizar la selección de variables, se obtuvo el modelo que se muestra en la tabla 22. Asimismo, se muestran en esta tabla las puntuaciones derivadas de los coeficientes β de cada variable, que se usarán en el score predictivo. Para este modelo se obtuvo un área bajo la curva ROC de 0,82 (IC 95%: 0,80-0,84), que indica una capacidad de predicción buena para los datos observados; la curva ROC se muestra en la figura 3 y la curva de calibración se muestra en la figura 4. 71 Tabla 22. Resultado del modelo final multivariante para mortalidad a los 30 días y puntuación del índice pronóstico asignada a cada variable. Variable Coeficiente β OR (IC 95%) P Puntos Edad en años <0,001 <65 Referencia 65-80 0,377 1,45 (1,09-1,94) 0,01 1 >80 0,836 2,30 (1,70-3,11) <0,001 2 Condición basal fatal (McCabe) 1,470 4,34(3,40-5,54) <0,001 4 Cáncer sólido 0,345 1,41 (1,29 -2,57) 0,006 1 Hepatopatía crónica 0,604 1,82 (1,29 – 2,57) 0,001 2 Etiología de alto riesgo1 0,719 2,05 (1,58-2,66) <0,001 2 Uso de antibióticos de amplio espectro2 0,402 1,49 (1,17-1,90) 0,001 1 Foco de infección de alto riesgo3 0,547 1,72 (1,36-2,18) <0,001 2 Etiología polimicrobiana 0,535 1,70 (1,15-2,51) 0,007 2 Estupor o coma 1,034 2,81 (2,10-3,76) <0,001 3 PAM <70 mmHg o necesidad de aminas vasoactivas 0,483 1,62 (1,26-2,08) <0,001 1 PaO2/FiO2 ≤300 o equivalente 0,849 2,33 (1,74-3,13) <0,001 2 PAM: presión arterial media 1 S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, E. faecium, E. faecalis, L. monocytogenes y S. marcescens. 2 Se consideraron durante el mes previo; los fármacos son: piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de tercera o cuarta generación, carbapenémicos, aminoglucósidos y glucopéptidos. 3 Desconocido, sistema nervioso central, respiratorio y abdominal excepto biliar. 72 Figura 3. Curva de ROC del modelo final multivariante para mortalidad a los 30 días para datos observados. Figura 4. Curva de calibración del modelo final 79 Figura 5. Área bajo la curva obtenida al aplicar el score del modelo sobre la cohorte de derivación. En la tabla 28 se resumen los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, ratio de probabilidad positivo y negativo, mortalidad y número de pacientes incluido en cada grupo en función de la puntuación obtenida al aplicar el modelo sobre la cohorte de derivación. 80 Tabla 28. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de probabilidad positiva y negativa, mortalidad y número de pacientes incluidos para cada grupo en función a la puntuación obtenida al aplicar nuestro modelo sobre la cohorte de derivación. Puntuación S E RPP RPN VPP VPN Mortalidad ≥1 99,58 8,59 1,09 0,04 12,72 99,36 482/3789=12,72 ≥2 98,96 21,72 1,26 0,04 14,46 99,36 479/3311=14,46 ≥3 96,69 38,5 1,57 0,08 17,37 98,86 468/2693=17,37 ≥4 90,28 50,63 1,82 0,19 19,65 97,49 437/2223=19,65 ≥5 84,09 60,75 2,14 0,26 22,27 96,61 407/1827=22,27 ≥6 75 69,07 2,42 0,36 24,49 95,38 363/1482=24,49 ≥7 65,49 78,19 3,0 0,44 28,66 94,42 317/1106=28,67 ≥8 56,81 85,54 3,93 0,5 34,46 93,67 275/798=34,46 ≥9 42,97 90,71 4,62 0,62 38,23 92,24 208/544=38,23 ≥10 32,64 94,25 5,67 0,71 43,16 91,27 158/366=43,16 ≥11 25,82 96,87 8,26 0,76 52,52 90,70 125/238=52,52 ≥12 18,59 98,34 11,21 0,82 60 90,03 90/150=60 ≥13 13,01 99,25 17,44 0,87 70 89,5 63/90=70 ≥14 8,67 99,64 24,15 0,91 76,36 89,07 42/55=76,36 ≥15 5,99 99,8 30,96 0,94 80,55 88,81 29/36=80,55 ≥16 3,09 99,97 112,12 0,96 93,75 88,52 15/16=93,75 ≥17 0,20 100 - 0,99 100 88,22 1/1=100 ≥18 0,2 100 - 0,99 100 88,22 1/1=100 S: sensibilidad. E: especificidad. RPP: ratio de probabilidad positiva. RPN: ratio de probabilidad negativa. VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. Validación interna del modelo: Posteriormente se aplicó el score obtenido a la cohorte de validación. En esta cohorte, la puntuación posible para cada paciente obtenida estuvo entre 1 y 17 puntos. El área bajo la curva ROC obtenida está representada en la figura 6 y su valor fue 0,80 (IC 95 % 0,78-0,83), muy similar al obtenido en la cohorte de derivación. 81 Figura 6. Área bajo la curva obtenida al aplicar el score del modelo sobre la cohorte de validación. En la tabla 29 se resume la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, ratio de probabilidad positiva, ratio de probabilidad negativa, mortalidad y número de pacientes incluidos en cada grupo en función de la puntuación obtenida al aplicar el modelo sobre la cohorte de validación. 82 Tabla 29. Cálculo de valor de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo, y negativo, razones de probabilidad positiva y negativa, mortalidad y número de pacientes incluidos para cada grupo en función a la puntuación obtenida al aplicar nuestro modelo sobre la cohorte de validación. Puntuación S E RPP RPN VPP VPN Mortalidad ≥1 99,19 8,40 1,08 0,09 13,23 98,66 246/1859=13,23 ≥2 96,37 20,95 1,21 0,17 14,65 97,61 239/1631=14,65 ≥3 91,93 39,18 1,51 0,2 17,55 97,18 228/1299=17,55 ≥4 86,69 51,44 1,78 0,25 20,09 96,48 215/1070=20 ≥5 82,25 61,72 2,14 0,28 23,23 93,11 204/878=23,23 ≥6 79,03 68,82 2,53 0,30 26,30 95,88 196/745=26,30 ≥7 71,37 76,88 3,08 0,37 30,30 95,01 177/584=30,30 ≥8 59,67 83,67 3,63 0,48 33,86 93,63 148/437=33,86 ≥9 46,37 89,15 4,27 0,60 37,58 92,19 115/306=37,58 ≥10 37,09 93,52 5,73 0,67 44,66 91,34 92/206=44,66 ≥11 27,82 99,23 36,40 0,72 84,14 90,41 69/82=84,14 ≥12 21,37 97,55 8,75 0,80 55,20 89,80 53/96=55,20 ≥13 15,72 98,46 10,25 0,85 59,09 89,24 39/66=59,09 ≥14 9,27 99,26 12,56 0,91 63,88 88,59 23/36=63,88 ≥15 5,64 99,71 19,88 0,94 73,68 88,24 14/19=73,68 ≥16 3,22 99,77 14,2 0,97 66,66 87,98 8/12=66,,66 ≥17 1,21 100 - 0,98 100 87,87 3/3=100 S: sensibilidad. E: especificidad. RPP: ratio de probabilidad positiva. RPN: ratio de probabilidad negativa. VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. En ambas cohortes, la mortalidad fue <20% con una puntuación de hasta 4 puntos, del 21 al 50% con 5 a 10 puntos, y mayor del 50% con 11 o más puntos. De manera global, se aprecia que con una puntuación de 8 o más puntos en la cohorte de derivación (7 en la cohorte de validación), el valor predictivo positivo para mortalidad es mayor del 30%, mientras que un valor de 11 o más en ambas cohortes tiene un valor predictivo negativo para mortalidad superior al 95%. 83 Resultados del Capítulo 3: Validación externa de otros modelos predictivos de mortalidad en bacteriemias sobre la cohorte PROBAC Capacidad predictiva de la escala de Charlson sobre la mortalidad de pacientes con bacteriemias La escala de Charlson se aplicó sobre el total de pacientes que forman la cohorte PROBAC, es decir, 6313. En la tabla 30 se describen las características demográficas, clínicas y microbiológicas de este grupo de pacientes. La mortalidad fue del 14,78 % (IC 95%: 13,85-15,76). Tabla 30. Características demográficas, clínicas y microbiológicas del total de pacientes sobre el que se aplica la escala Charlson. Variable: N =6313 Edad en años, mediana (RIQ) 71 (60-81) Sexo varón 3623 (58,5) Charlson ajustado por edad (RIQ) 4 ( 3-6 ) Índice de Charlson ajustado por edad mayor o igual a 3 3946 (62,5) McCabe fatal 1901 (30,1) Comorbilidades Diabetes mellitus 1518 (24) Cáncer sólido 1648 (26,1) Neoplasia hematológica 432 (6,8) Hepatopatía crónica 548 (8,7) Infarto de miocardio 494 (7,8) Insuficiencia cardiaca 755 (12) Enfermedad pulmonar crónica 785 (12,4) Demencia 558 (8,8) Enfermedad cerebrovascular 666 (10,5) Hemiplejía/paraplejía 226 (3,6) Enfermedad renal crónica 855 (13,5) Enfermedad de tejido conectivo 192 (3) Úlcera péptica 167 (2,6) 84 SIDA 49 (0,8) Enfermedad vascular 563 (8,9) Tratamiento inmunosupresor 663 (10,5) Neutropenia inferior a 500 neutrófilos 222 (3,5) Foco primario de infección Abdominal no biliar 539 (8,5) Abdominal biliar 850 (13,5) Catéter 769 (12,2) Piel y partes blandas 258 (4,1) Osteoarticular 73 (1,2) Endocarditis infecciosa 113 (1,8) Desconocido 810 (12,8) Respiratorio 548 (8,7) Sistema nervioso central 44 (0,7) Tracto urinario 2039 (32,3) Otros 87 (1,4) Etiología polimicrobiana 477 (7,6) Etiología S. aureus 557 (8,8) S. epidermidis 340 (5,4) S. pneumoniae 277 (4,4) E. faecalis 207 (3,3) E. faecium 138 (2,2) S. agalactiae 45 (0,7) S. pyogenes 32 (0,5) L. monocytogenes 19 (0,3) E. col i 2702 (42,8) K. pneumoniae 454 (7,2) P. aeruginosa 195 (3,1) E. cloacae 105 (1,7) P. mirabilis 99 (1,6) K. oxytoca 75 (1,2) S. marcescens 43 (0,7) K. aerogenes 36 (0,6) M. morgani i 29 (0,5) C. freundi i 29 (0,5) Salmonella spp 28 (0,4) 85 H. influenzae 24 (0,4) A. baumanni i 13 (0,2) C. koser i 12 (0,2) P. vulgaris 6 (0,1) Otros 848 (13,4) Lugar de adquisición Comunitaria 2525 (40) Asociada a cuidados sanitarios 1653 (26,2) Nosocomial 2049 (32,5) Sepsis grave/shock séptico 1708 (27,1) Pitt mayor a 3 564 (8,9) Tratamiento adecuado precoz 4220 (66,8) Exitus a los 30 días de seguimiento 933 (14,78) En primer lugar, se aplicó la escala de Charlson no ajustada por edad. La puntuación obtenida en cada paciente estaba entre 0 y 15 puntos. La mediana de puntuación obtenida fue de 2 puntos, con un RIC de 0 a 3. El poder de predicción sobre la mortalidad observada medido por el área bajo la curva ROC fue 0,60 (IC 95%: 0,58- 0,62). La curva ROC se representa en la figura 7. La tabla 31 muestra la mortalidad, sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de probabilidad para cada uno de los diferentes puntos de corte de la escala de Charlson no ajustada por edad sobre la cohorte PROBAC. 86 Figura 7. Curva de ROC obtenida al aplicar la escala de Charlson no ajustada por edad en la cohorte PROBAC para la mortalidad a los 30 días. Tabla 31. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de probabilidad positiva y negativa, y mortalidad para la mortalidad a 30 días obtenida para cada una de las puntuaciones de la escala de Charlson no ajustada por edad en la cohorte PROBAC. Puntuación S E VPP VPN RPN RPP Mortalidad (%) 0 17,92 70,35 9,42 83,15 1,16 0,60 166/1761 (9,4) 1-2 29,68 68,60 14,09 84,9 1,02 0,94 277/1966 (14,1) 3-4 21,65 81,04 16,53 85,64 0,96 1,14 202/1222 (16,5) ≥5 30,86 80,00 21,11 86,96 0,86 1,54 288/1364 (21,1) VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. RPN: ratio de probabilidad negativa. RPP: ratio de probabilidad positiva. 87 Al aplicar la escala de Charlson ajustada por edad se obtuvo una puntuación entre 0 y 19 puntos; la mediana de puntuación fue 4 (RIC: 3-6). El área bajo la curva ROC para la mortalidad observada fue de 0,57 (95% IC 0,55-0,59). La curva ROC es representada en la figura 8. Figura 8. Curva de ROC obtenida al aplicar la escala de Charlson ajustada por edad en la cohorte PROBAC para la mortalidad a los 30 días. La tabla 32 muestra la mortalidad, sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad y mortalidad para cada uno de los diferentes puntos de corte tras aplicar la escala de Charlson ajustada por edad sobre la cohorte PROBAC. Tabla 32. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad y mortalidad para cada una de las puntuaciones de la escala de Charlson ajustada por edad sobre la cohorte PROBAC para la mortalidad a los 30 días. Puntuación S E VPP VPN RPN RPP Mortalidad (%) 0 2,57 96,28 10,71 85,07 1,01 0,69 24/224 (10,7) 1-2 11,25 84,44 11,14 84,58 1,05 0,72 105/942 (11,1) 3-4 25,83 69,07 12,65 84,30 1,07 0,83 241/1905 (12,7) ≥5 60,34 50,20 17,36 87,95 0,79 1,21 563/3242 (17,4) VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. RPN: ratio de probabilidad negativa. RPP: ratio de probabilidad positiva. 88 Capacidad predictiva de la escala de Pitt sobre la mortalidad de pacientes con bacteriemias Se aplicó la escala de Pitt a todos los pacientes de la cohorte PROBAC. Se obtuvo una puntuación entre 0 y 10 puntos en cada paciente. La mediana de puntuación fue 1 (RIC 0-2). El área bajo la curva ROC para la mortalidad observada fue 0,71 (IC 95%: 0,69- 0,73). La curva ROC se representa en la figura 9. Figura 9. Curva ROC de la escala Pitt para la mortalidad a los 30 días en la cohorte PROBAC. La tabla 33 muestra la mortalidad, sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad y mortalidad para cada uno de los diferentes puntos de corte tras aplicar la escala de Pitt por edad sobre la cohorte PROBAC. 95 Lugar de adquisición Comunitaria 1580 (48) Asociada a cuidados sanitarios 905 (27,5) Nosocomial 803 (24,4) Sepsis grave/shock séptico 965 (29,3) Pitt mayor a 3 271 (8,2) Exitus a los 30 días de seguimiento 406 (12,3) Al aplicar la escala se obtuvo un rango de puntuación de entre 0 y 16 puntos. La mediana de puntuación obtenida fue de 4 puntos con RIC entre 2 y 7. Tras aplicar el modelo de la escala sobre este grupo de pacientes se obtuvo un área bajo la curva ROC para la mortalidad observada de 0,72 (IC 95%: 0,70-0,75). La curva ROC es representada en la figura 11. Figura 11. Curva de ROC de la escala BSIMRS en los pacientes con bacteriemias por bacterias gram negativas y que habían recibido tratamiento antibiótico empírico adecuado de la cohorte PROBAC para mortalidad a los 30 días. 96 Se calculó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad y mortalidad para algunas puntuaciones que podían obtenerse al aplicar la escala BSIMRS y se representan en la tabla 37. Tabla 37. Sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razones de probabilidad y mortalidad para cada una de las puntuaciones de la escala BSIMRS en la cohorte PROBAC para la mortalidad a los 30 días. Puntuación n S E VPP VPN RPP RPN Mortalidad (%) ≥0 2377 91,62 30,50 15,65 96,28 1,31 0,27 273/2377 = 11,5 ≥4 1872 80,29 46,41 17,41 94,36 1,49 0,42 325/1872 = 17,4 ≥8 424 35,46 90,29 33,96 90,86 3,65 0,71 144/424= 34 VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. RPN: ratio de probabilidad negativa. RPP: ratio de probabilidad positiva 97 8. DISCUSIÓN Discusión del Capítulo 1: Análisis del impacto en la supervivencia de la precocidad en el tratamiento antibiótico dirigido En nuestro primer análisis, comprobamos que el mayor retraso en el inicio de la terapia antibiótica dirigida se relaciona con una mayor mortalidad en los pacientes con bacteriemias y que, a mayor retraso, mayor riesgo de muerte. Poniendo nuestros resultados en contexto, hemos encontrado pocos estudios que hayan evaluado el impacto del retraso en recibir un tratamiento adecuado más allá de las primeras 48 horas en cohortes de bacteriemias incluyendo todas las etiologías. Es importante resaltar que si bien la mayoría de los pacientes de nuestra cohorte, unas dos terceras partes aproximadamente, habían recibido tratamiento antibiótico activo durante las primeras 48 horas, queda una cifra considerable de pacientes que no habían recibido tratamiento antibiótico activo durante este periodo de tiempo. Lodise et al (74) analizaron el impacto de diferentes tiempos hasta el inicio de la terapia antibiótica apropiada sobre la estancia hospitalaria en una cohorte estadounidense de 40.549 pacientes con bacteriemias por bacterias gram negativas. Los pacientes eran clasificados según si habían recibido o no terapia antibiótica apropiada en el día 0, 1-2, 3-4 o a partir del día 5. La estancia post-infección fue mayor a mayor retraso de tratamiento activo. Además, el porcentaje de pacientes que recibían el alta hospitalaria disminuía a medida que se retrasaba el día de inicio de tratamiento antibiótico. Este efecto fue incluso mayor cuando se analizaron subgrupos de pacientes con patógenos multirresistentes, incluyendo Enterobacterales, A. baumannii y P. aeruginosa resistentes a carbapenemasas. Van Heuverswyn et al (75) evaluaron la relación entre el tiempo de inicio de tratamiento antibiótico apropiado y la mortalidad a los 30 días de pacientes con bacteriemias. Utilizaron una cohorte sueca retrospectiva de 10.628 pacientes con bacteriemias, con una mortalidad cruda de 11,8% a los 30 días. Desarrollaron un modelo por regresión logística multivariante según puntos de corte previamente especificados. Concluyeron que con el tratamiento inapropiado el riesgo de mortalidad se 98 incrementaba a partir de las 12 horas de retraso, con una OR ajustada de 1,17 (IC 95% 1,01-1,37), y continuaba incrementándose gradualmente a las 24, 48 e incluso a las 72 horas, con OR ajustadas de 1,24 (IC 95% 1,04-1,47); 1,41 (IC 95% 1,15-1,74) y 1,67 (IC 95% 1,3-2,15) respectivamente. Cheng et al (36) evaluaron el incremento en el riesgo de mortalidad y el retraso en el inicio del tratamiento antibiótico analizando una cohorte retrospectiva de 67 pacientes con bacteriemias nosocomiales por K. pneumoniae. Ellos establecieron un punto de corte de 10,7 horas desde la obtención de los hemocultivos mediante un análisis de CART como un factor independiente de mortalidad, con una OR de 9,87 (IC 95% 1,46-66,59). De nuevo analizaron la precocidad en la terapia empírica. En otro trabajo, Lodise et al (74) realizaron una revisión sistemática de la literatura tratando de clarificar si existía una relación entre la mortalidad y el inicio del tratamiento antibiótico más allá de las 24 o 48 horas desde la obtención de los hemocultivos. Incluyeron 20 estudios de pacientes hospitalizados con infección por K. pneumoniae y E. coli y algunos de los cuales eran cohortes de bacteriemias. Concluyeron que un retraso de más de 24 horas se asociaba con un incremento en la mortalidad, con una OR de 1,6 (IC 95% 1,25-2,5) y que el riesgo era mayor a partir de las 48 horas, con una OR de 1,76 (IC 95% 1,27-2,44). Los motivos por los que algunos pacientes no reciben tratamiento dirigido adecuado de forma más precoz pueden ser variados. Es posible que la información microbiológica no sea siempre bien interpretada por los médicos a cuyo cargo está el paciente y además que, en muchos casos, incluso después de que la información microbiológica está disponible, no es tenida en cuenta para ajustar el tratamiento antibiótico. Además, es importante valorar si la información llega al clínico de forma rápida y adecuada. En este sentido, Bouza et al (76) trataron de contestar a la pregunta de si la manera en la que la información microbiológica era trasmitida a los clínicos se relacionaba con el pronóstico de los pacientes. Para ello se desarrolló un ensayo clínico en el que la información microbiológica era aleatorizada a ser proporcionada al médico a cuyo cargo estaba el paciente de maneras diferentes: mediante una nota escrita en la historia clínica informando sobre este resultado; mediante una nota y además acompañada por una recomendación en cuanto a su manejo; o mediante las anteriores 99 y además hablado directamente con su médico. Las dos últimas estrategas consiguieron un mayor porcentaje de días de tratamiento adecuado. En un estudio observacional reciente, los pacientes con bacteriemias por enterobacterias para los que la información microbiológica se recibió con retraso por ser positivos los hemocultivos por las noches tuvieron mayor mortalidad que aquellos que fueron positivos durante el día (77). Nuestra conclusión sobre la precocidad en la terapia dirigida basada en las bacteriemias podría ser extrapolada a otras muestras microbiológicas de las que disponemos, siempre que éstas reflejen infección invasiva o grave. En no pocos casos la consulta de los resultados de los cultivos se retrasa por la naturaleza ambulatoria del caso, la estabilidad clínica, la ausencia de bacteriemia y la ausencia de notificación por parte de microbiología como sí ocurre con los hemocultivos. Consideramos que el esfuerzo para acortar el tiempo hasta que se ajusta el tratamiento según los resultados microbiológicos debería ser realizado en todos los tipos de muestras, aunque la dificultad estaría en identificar aquellas que representan pacientes de riesgo, aunque este no ha sido el objeto de nuestro análisis. Finalmente, la desescalada no fue un objetivo analizado en nuestro estudio, pero es otro de los potenciales beneficios que se derivan de la consulta precoz del antibiograma y el esfuerzo por intentar un ajuste rápido del tratamiento antibiótico en base a este resultado. En este escenario, los programas de bacteriemias representan la piedra angular para mejorar el pronóstico de estos pacientes, dado que pueden intervenir desde el momento del diagnóstico de la bacteriemia, y donde debe plantearse un estrecho seguimiento desde la primera visita hasta la completa resolución del episodio. Algunas de las fortalezas que tiene nuestro análisis son el amplio tamaño muestral y la participación de hospitales diversos en cuanto a su manejo y disponibilidad de especialistas, así como la inclusión de un heterogéneo grupo de pacientes de acuerdo a la gravedad de la infección. En cuanto a las limitaciones, es necesario reconocer que no pudimos evaluar el efecto de algunas medidas diferentes a la terapia antibiótica como el control del foco de manera precoz, al no disponer de ese dato; aunque el estudio se monitorizó para intentar asegurar la calidad de los datos, la gran cantidad de centros participantes podrá haber supuesto alguna heterogeneidad en la misma. 100 Finalmente, cabe la posibilidad de que no hayamos recogido variables relevantes que pudieran influir en el pronóstico de los pacientes. 101 Discusión del Capítulo 2: Modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias En este trabajo hemos desarrollado y posteriormente realizado una validación interna de un modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias basándonos en una amplia cohorte, multicéntrica y prospectiva, obteniendo un modelo final con un valor de discriminación alto. Este modelo predictivo es aplicable a pacientes que están vivos en el segundo día de la bacteriemia, momento en que es posible realizar alguna intervención específica. Ninguna de las variables que componen nuestro modelo predictivo está basada en escalas desarrolladas previamente, sino que evaluamos sus componentes individuales. No obstante, obtuvimos modelos alternativos incluyendo como variable las escalas Pitt, Charlson y SOFA en vez de sus componentes individuales y comparamos el poder de discriminación y calibración de los modelos resultantes concluyendo que con nuestro modelo original se obtenía un mejor poder predictivo. Con respecto a la escala de Charslon, el pronóstico de muchas de las variables que la componen ha cambiado de manera importante hoy en día. Es el caso, por ejemplo, de la infección VIH/SIDA, que recibe en esta escala la máxima puntuación, no la hubiera recibido actualmente, dado que en aquel momento no se disponían de terapias de alta eficacia, que han cambiado radicalmente el pronóstico en los pacientes con infección por VIH que realizan tratamiento, y algo parecido puede decirse de algunos tipos de cáncer. En otros modelos se incluyen variables relacionadas con el tratamiento empírico apropiado, como en las escalas INCREMENT (55, 67) o son desarrolladas específicamente sobre un grupo de pacientes que han recibido previamente tratamiento empírico apropiado, como en la escala de Al Hasan et al (68). Como consecuencia, no pueden ser aplicadas el primer día de la bacteriemia como era objetivo de nuestro estudio, al no disponerse aún del resultado de antibiograma, pero ser el primer momento en que pueden realizarse intervenciones específicas. Esta última, además, se desarrolló para pacientes con bacteriemias por gram negativos. En cualquier caso, algunas de las variables de nuestra escala están también en estas otras; en 102 concreto, nuestra escala y la de Al Hasan et al (68) incluyen las comorbilidades, el cáncer y la enfermedad hepática. Una de las variables incluidas en nuestra escala predictiva es el uso de antibióticos de amplio espectro en el mes previo. Para valorar su trascendencia, repetimos el análisis sin incluirla; la capacidad predictiva de ese modelo fue muy similar, por lo que interpretamos que su valor específico no es particularmente elevado, y probablemente se trata de una variable “proxy”, que en parte está recogida en otras incluidas en el modelo. Tacconelli et al (73) desarrollaron una escala predictiva de mortalidad recientemente publicada. Se basó en un estudio prospectivo de algo más de 2.500 episodios de bacteriemias. Dos hechos son comunes a nuestro estudio: la inclusión de pacientes independientemente de haber recibido o no tratamiento antibiótico empírico apropiado y la inclusión tanto de paciente de cuidados críticos como de otros servicios. Esto es relevante, dado que en muchas cohortes se excluyen los pacientes con bacteriemias de estos servicios debido a la dificultad para recoger las diferentes variables en estos grupos de pacientes. Como consecuencia, los datos obtenidos en esas escalas no pueden ser extrapolables a los pacientes con bacteriemias en cuidados críticos. Lo mismo ocurre cuando el modelo se desarrolla solo sobre pacientes que han recibido terapia antibiótica apropiada, limitando la aplicabilidad de los resultados a ese grupo de pacientes. Las principales diferencias con nuestro trabajo radican en que sólo incluyeron algunas etiologías (en concreto, S. aureus, Enterococcus spp, E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, P. aeruginosa y A. baumannii), que incluyeron determinadas variables de pruebas analíticas y que las variables resultado utilizadas fueron la mortalidad en el día 14 y a los 6 meses, mientras que en nuestro caso fue en el día 30. Las variables incluidas en la escala predictiva para mortalidad a los 14 días fueron la edad, la obesidad, determinados microorganismos (P. aeruginosa, E. faecium, S. aureus resistente a meticilina), insuficiencia renal, adquisición nosocomial después de 14 días de ingreso, cáncer metastásico, alteración del estado mental, leucocitosis ≥30.000/μL, trombopenia ≤50.000/μL y proteína C reactiva ≥20 mg/L. Por lo demás, usaron técnicas de machine learning para el desarrollo de su escala. Es importante resaltar que el poder 103 predictivo para datos de la escala fue de 0,87, sólo ligeramente superior al de la desarrollada en nuestro trabajo, a pesar de incluir datos analíticos. Con respecto a la utilidad práctica de nuestro modelo, consideramos que tiene la ventaja de poder ser calculado de manera rápida y sencilla. El modelo requiere la inclusión de variables clínicas y comorbilidades, cuyo resultado es obtenido de forma rápida y que hubiesen sido analizados de forma rutinaria en el manejo de una bacteriemia. Las variables que se incluyen en el modelo podrían estar disponibles en el día 0 o día 1 de la bacteriemia; las únicas excepciones serían la etiología, en centros en los que no se utiliza la técnica de MALDI directo sobre muestra de la botella positiva, que permite la identificación del microorganismo de forma rápida, y los pacientes en los que el foco de infección no sea claro en la evaluación inicial. La escala pretende ser una herramienta para reconocer de forma muy precoz a los pacientes con bacteriemias con mayor riesgo de mortalidad. Así, el resultado obtenido tras aplicar la escala influiría en las decisiones que se tomen sobre la terapia antibiótica y en otras medidas que llevar a cabo en una fase precoz. En los pacientes que son identificados de bajo riesgo de mortalidad podría plantearse, ante la ausencia de otros factores de riesgo para resistencias, la indicación de fármacos de menor espectro, mientras que en los que son identificados de mayor riesgo sería necesaria una estrategia más agresiva, con control del foco más precoz y terapia antibiótica de mayor espectro. Nuestro estudio tiene varias fortalezas: una cohorte de pacientes numerosa, prospectiva y de origen multicéntrico; la validación interna realizada; la inclusión de pacientes críticos y no críticos, de bacteriemias por cualquier tipo de microorganismo y de pacientes independientemente de la adecuación de la terapia antibiótica empírica. Entre las limitaciones podríamos mencionar la no inclusión de datos analíticos que pueden estar disponibles en muchos pacientes, la posibilidad de cierta heterogeneidad en la recogida de datos (a pesar de la monitorización realizada) y la no inclusión de datos sobre el tratamiento de soporte y de control del foco. Finalmente, no hemos realizado una validación externa. 104 Discusión del Capítulo 3: Validación externa de otros modelos predictivos de mortalidad en bacteriemias sobre la cohorte PROBAC Hemos realizado la validación externa de cuatro escalas predictivas de mortalidad ampliamente utilizadas en la cohorte de bacteriemias PROBAC. Los diferentes scores fueron evaluados determinando su poder de discriminación y calibración. La capacidad de discriminación de una escala se define como su habilidad para reconocer, en la cohorte estudiada, a los pacientes que sobreviven de aquellos que mueren (datos observados). Se evalúa calculando el área bajo la curva ROC; mientras un valor de área bajo la curva de 1 indica discriminación perfecta, un valor de 0,5 indica una situación no mejor que el azar. Aunque no existe un acuerdo universal, valores por encima de 0,90 se consideran excelentes, por encima de 0,80 buenos y por encima de 0,70 satisfactorios (78). La habilidad de las distintas escalas de puntuación como herramienta de clasificación binaria es evaluada de forma precisa mediante su sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, y razones de probabilidad positiva y negativa de cada una de las puntuaciones posibles. En nuestro análisis, la escala con la que se obtuvo un mayor poder de discriminación fue INCREMENT-ESBL para microorganismos gram negativos, seguida por las escalas Bloodstream infection mortality risk score BSIMRS para estos mismos microorganismos, y la de Pitt para cualquier microorganismo, con las que el poder de discriminación obtenido fue al menos satisfactorio. No evaluamos la escala INCREMENTCPE dado que la frecuencia de enterobacterias productoras de carbapenemasas en la cohorte PROBAC fue mucho más baja que la de productoras de BLEE, y parecería menos generalizable en este contexto. Con la escala de Charlson el poder de discriminación obtenido fue muy bajo y curiosamente menor cuando se validó la escala de Charlson ajustada por edad que cuando se validó la escala de Charlson no ajustada por edad. La escala de comorbilidad de Charlson tiene un uso muy extendido en la práctica clínica en todo el mundo y su artículo original (57) ha sido citado más de 5.000 veces en otros artículos. La escala de Charlson ha sido validada para conocer su capacidad 111 8. Connell TG, Rele M, Cowley D, Buttery JP, Curtis N. How reliable is a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children's hospital. Pediatrics. 2007; 119(5):891-896. 9. Khare R, Kothari T, Castagnaro J, Hemmings B, Tso M, Juretschko S. Active Monitoring and Feedback to Improve Blood Culture Fill Volumes and Positivity Across a Large Integrated Health System. Clin Infect Dis. 2020; 70(2):262-268. 10. Jansen TC, Bommel J, Schoonderbeek FJ, Sleeswijk Visser SJ, Klooster JM, Lima A et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182(6):752-761. 11. 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Que el CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío en su reunión del día 31/03/2016, acta 03/2016 ha evaluado la propuesta del promotor referida al estudio: Título: Cohorte Española de bacteriemias 2016: epidemiología, manejo clínico y factores pronósticos al diagnóstico. Estudio PRO-BAC 2016 Código Promotor: FIS-AMO-2016-01 Código Interno: Promotor: Fundación Pública Andaluza Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI) Versión Protocolo Evaluada: 1.0 de 26 de febrero de 2016 Versión Subestudio Evaluada: SUBESTUDIO / Bacteriemia postquirúrgica v 1.0 de 26/02/2016 1. Considera que Se cumplen los requisitos necesarios de idoneidad del protocolo en relación con los objetivos del estudio. Se exime al Investigador del procedimiento para obtener el consentimiento informado. El alcance de las compensaciones económicas previstas no interfiere con el respeto a los postulados éticos. La capacidad del investigador y sus colaboradores, y las instalaciones y medios disponibles, tal y como ha sido informado, son apropiados para llevar a cabo el estudio. 2. Por lo que este CEI emite un DICTAMEN FAVORABLE. 3. Este CEI acepta que dicho ensayo sea realizado en los siguientes CEI/Centros por los Investigadores: CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío Dr. Luis Eduardo López Cortés (Microbiología y Enfermedades Infecciosas) Hospital Universitario Virgen Macarena Lo que firmo en Sevilla, a 11 de abril de 2016 Fdo: Dr. Víctor Sánchez Margalet Presidente del CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío