Nutrición en el embarazo: Desarrollo de la microbiota intestinal y del líquido amniótico

UNIVERSIDAD DE SEVILLA - FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO NUTRICIÓN EN EL EMBARAZO: DESARROLLO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y DEL LÍQUIDO AMNIÓTICO MARÍA ISABEL CASTILLO MEDRANO Doble Grado en Farmacia y en Óptica y Optometría UNIVERSIDAD DE SEVILLA - FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO NUTRICIÓN EN EL EMBARAZO: DESARROLLO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y DEL LÍQUIDO AMNIÓTICO MARÍA ISABEL CASTILLO MEDRANO Doble Grado en Farmacia y en Óptica y Optometría TUTORA: Mª DE LOURDES MORENO AMADOR DEPARTAMENTO: MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA TIPOLOGÍA: TRABAJO BIBLIOGRÁFICO LUGAR Y FECHA DE PRESENTACIÓN: SEVILLA, 2 DE JULIO DE 2021 ÍNDICE 1. RESUMEN ........................................................................................................... 1 2. INTRODUCCIÓN .................................................................................................. 2 2.1. Generalidades sobre la gestación y el líquido amniótico .................................. 2 2.1.1. Cambios fisiológicos que suceden durante la gestación ............................. 2 2.1.2. Definición de líquido amniótico ................................................................. 4 2.1.3. Origen del líquido amniótico ..................................................................... 4 2.1.4. Composición del líquido amniótico ............................................................ 5 2.2. Concepto de microbiota .................................................................................. 5 2.2.1. Adquisición de la microbiota prenatal ....................................................... 5 2.2.2. Microbiota tras el nacimiento ................................................................... 9 2.3. Relevancia del estado nutricional preconcepción ........................................... 11 3. OBJETIVOS ........................................................................................................ 12 4. METODOLOGÍA ................................................................................................ 12 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN................................................................................ 13 5.1. Patologías gestacionales relacionadas con la nutrición y microbiota materna ……………………………………………………………………………………………………………..13 5.1.1. Sobrepeso y obesidad ............................................................................. 13 5.1.2. Diabetes gestacional ............................................................................... 15 5.1.3. Hipertensión gestacional, preeclampsia y eclampsia ............................... 19 5.2. Patologías de la descendencia relacionadas con la nutrición y microbiota materna ............................................................................................................... 21 5.2.1. Obesidad infantil ..................................................................................... 21 5.2.2. Enfermedades atópicas: asma ................................................................. 23 5.2.3. Enfermedades atópicas: alergias alimentarias ......................................... 25 5.2.4. Autismo .................................................................................................. 27 6. CONCLUSIONES ................................................................................................. 30 7. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 31 1 1. RESUMEN El estado nutricional previo y la alimentación durante la gestación son cruciales para la salud de la embarazada y para la del futuro bebé, ya que se ha observado que ambos factores influyen en la composición de la microbiota intestinal. La presencia de alteraciones de la microbiota (disbiosis) y el desarrollo de diversas patologías se ha asociado al seguimiento de ciertos patrones dietéticos durante la gestación. Además, hay estudios que apoyan la idea de que parte de la microbiota materna podría transferirse a la cavidad amniótica e instaurar una microbiota prenatal cuyo perfil influiría en el desarrollo de patologías en la infancia y en la edad adulta; mientras que otros estudios mantienen que el desarrollo fetal se produce en condiciones de esterilidad, descartando el establecimiento de microbiota en el líquido amniótico, sugiriendo así que la influencia materna sobre el desarrollo de patologías fetales/infantiles se debería a otros mecanismos, tales como la transmisión de nutrientes/metabolitos de la dieta materna a través de la placenta, la transmisión transplacentaria de metabolitos producidos por las bacterias intestinales maternas y la transmisión vertical de anticuerpos. El objetivo de este trabajo ha consistido en la revisión bibliográfica de los estudios relacionados con la influencia de la nutrición durante el embarazo y el desarrollo de la microbiota intestinal materna y la del líquido amniótico. Se han establecido asociaciones directas entre la nutrición y la microbiota materna sobre el desarrollo de patologías durante la gestación, tales como la obesidad materna, diabetes mellitus gestacional y trastornos hipertensivos como la hipertensión gestacional, preeclampsia y eclampsia; y también sobre el desarrollo de patologías en la descendencia como la obesidad infantil, enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y alergias alimentarias) y enfermedades neurológicas como el autismo. En base a los estudios científicos analizados cabe mencionar la escasez de estudios en embarazadas que puedan esclarecer con certeza los mecanismos causales de dichas patologías dadas las limitaciones que conlleva su estudio. El conocimiento de las pautas de alimentación específicas podría servir como medida preventiva eficaz para evitar el desarrollo de patologías durante la gestación y la infancia. Palabras clave: microbiota, dieta materna, gestación, obesidad, enfermedades atópicas. 2 2. INTRODUCCIÓN 2.1. Generalidades sobre la gestación y el líquido amniótico La gestación es el periodo que transcurre desde la fecundación o concepción hasta el parto, y en condiciones normales presenta una duración de 38 a 40 semanas. Aunque coloquialmente el embarazo se divide en tres trimestres, desde el punto de vista biológico se puede dividir en tres etapas de diferente duración: la etapa preembrionaria, que comprende desde el día de la fecundación hasta los siguientes 14 días; la etapa embrionaria, que comprende desde el día 15 hasta la semana 8 del embarazo; y por último la etapa fetal, que comprende desde la semana 8 hasta el nacimiento (Potter et al, 2019). 2.1.1. Cambios fisiológicos que suceden durante la gestación Durante el embarazo se producen importantes cambios hormonales dado que la placenta secreta gonadotropina coriónica humana, somatotropina coriónica humana, estrógenos y progesterona; quedando tales hormonas a niveles significativamente superiores con respecto a la normalidad, lo cual induce importantes cambios fisiológicos (Silverthorn, 2019). A continuación, se describen una serie de cambios relevantes que se dan a lo largo de esta etapa: A nivel gastrointestinal, la mayor parte de las variaciones que suceden se deben a un aumento de los niveles de progesterona. En la cavidad bucal disminuye el pH y esto facilita la aparición de caries, aunque estas no se encuentren asociadas a carencias de calcio a nivel dental; además aumenta la probabilidad de padecer sensibilidad y sangrado gingival, lo cual puede atribuirse al aumento de los estrógenos a nivel sistémico y/o a un déficit de vitamina C. En cuanto a órganos como el esófago y el estómago, sus alteraciones se relacionan entre sí, puesto que el aumento de la cavidad uterina hará que varíe la posición del estómago materno, lo cual implica que se produzca un aumento de la presión intragástrica y una disminución de la presión y peristaltismo esofágicos; siendo así probables los problemas de reflujo gastroesofágico y pirosis, así como un enlentecimiento del vaciado gástrico (Ojeda et al., 2011). Por último, también se ve reducida la motilidad intestinal por el elevado nivel de progesterona y esto implica un aumento tanto de la absorción de agua, desencadenando episodios de estreñimiento; como de nutrientes, al estar el alimento durante mayor tiempo en contacto con la pared gastrointestinal (Álamo et al., 2016; Escudero, 2018). 3 A nivel del aparato respiratorio, la progesterona actúa como estimulante del centro respiratorio, por lo que en la embarazada se produce un aumento de la ventilación pulmonar que hace que disminuyan las reservas de oxígeno; y unido al aumento del consumo de oxígeno que se da durante la gestación, hacen que la gestante sea mucho más propensa a sufrir hipoxia que en condiciones normales (Ojeda et al., 2011). A nivel cardiovascular un cambio de gran relevancia clínica es el aumento de la volemia, que puede ser de hasta un 30% o 50% superior al habitual y desencadenar episodios de anemia por dilución, si bien es cierto que la mayoría de los casos de anemia que se dan durante el embarazo se deben a un déficit de hierro. Como consecuencia de la hemodilución también disminuye la concentración de proteínas plasmáticas. El aumento de la volemia y del gasto cardiaco son cambios necesarios para cubrir los requerimientos metabólicos del feto y para contrarrestar la pérdida de sangre que se produce en el momento del parto; y se inician por la acción del óxido nítrico o de la prostaciclina, que son vasodilatadores. En cuanto al gasto cardiaco, al igual que sucede con la volemia, aumenta de un 30% a un 50% durante la gestación alcanzando valores máximos en las semanas 28-32, disminuyendo en las últimas semanas y luego aumentará de nuevo con los esfuerzos del parto y las contracciones (Ojeda et al., 2011). A nivel hepático no se describen variaciones anatómicas, pero sí que se da un aumento del flujo sanguíneo hepático e incrementos de una serie de enzimas debido a la producción de la placenta de deshidrogenasa láctica (DHL), alanin aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina. Además, los estrógenos inducen que el metabolismo esté acelerado durante el embarazo, lo cual se detalla más adelante (Álamo et al., 2016). Por otra parte, disminuye la albúmina sérica, aumenta el colesterol sérico y disminuye el vaciamiento biliar; por lo que la embarazada será más propensa a la formación de cálculos biliares (Ojeda et al., 2011). A nivel de la piel de la madre también presenta cambios: no solo aumentan los niveles de estrógenos y progesterona, también aumenta la concentración de la hormona estimulante de melanocitos y esto puede inducir hiperpigmentación cutánea en diferentes zonas (Ojeda et al., 2011) y aumenta la secreción sebácea de la piel (Villegas, 2020). A nivel visual el aumento de los niveles de progesterona, gonadotropina coriónica humana y relaxina inducen una disminución en la producción de humor acuoso y disminuye la presión intraocular (Ojeda et al., 2011). A nivel metabólico, cabe destacar que durante el embarazo se produce un aumento del metabolismo basal para poder cubrir los requerimientos energéticos que precisan el desarrollo 4 fetal y la placenta. Es por ello que, al comienzo de la gestación, la mujer presenta más apetito y mayor sensibilidad a la insulina, viéndose favorecidas la captación de glucosa y lípidos para aumentar las reservas lipídicas maternas. Tales cambios metabólicos no son constantes, puesto que conforme avanza la gestación la madre pasa a volverse más resistente a la insulina: así utiliza menos glucosa y esta queda reservada para el feto, pues será su sustrato energético principal; mientras que la madre utilizará principalmente los lípidos. Este cambio de sustrato principal suele darse entre las 24 y 28 semanas de gestación en mujeres con normopeso (en mujeres con sobrepeso, tal variación se daría entre las semanas 12 y 16) (Vilar, 2016). 2.1.2. Definición de líquido amniótico El líquido amniótico (LA) es un líquido incoloro en el cual el feto permanece sumergido durante la gestación, y tiene una serie de funciones fundamentales para su desarrollo: protege al feto ante posibles traumatismos del abdomen de la madre, le confiere movilidad, permite que el cordón umbilical esté menos presionado entre el propio feto y las paredes del útero, tiene propiedades antibacterianas que pueden proteger al feto ante infecciones; y funciona como un depósito de líquido y nutrientes para el correcto desarrollo fetal (Morgan-Ortiz et al., 2015). 2.1.3. Origen del líquido amniótico Durante la etapa embrionaria, el embrión está rodeado por dos cavidades llenas de líquido: la cavidad exocelómica y la cavidad amniótica. A partir de la cuarta semana de gestación, la cavidad exocelómica da lugar a la formación de la cavidad celómica, y durante el primer trimestre va a actuar como una superficie de transferencia y reserva de nutrientes hacia el embrión; hasta que la cavidad amniótica esté suficientemente desarrollada (Fitzsimmons and Bajaj, 2020). • El líquido celómico que rodea al embrión presenta compuestos procedentes del suero materno, derivados de la placenta y del saco vitelino; por lo cual dicha cavidad parece ser una extensión de la placenta en desarrollo. Gradualmente, la cavidad celómica reduce su tamaño hasta que desaparece sobre la semana 12, a la par que la cavidad amniótica se expande (Fitzsimmons and Bajaj, 2020). • Una vez alcanzado el segundo trimestre de embarazo, se da la transformación de embrión a feto, quedando ahora sumergido en el LA; cuya composición varía conforme avanza la gestación: al principio, su contenido en agua procede principalmente del suero materno; después se formará fundamentalmente a partir de la orina fetal excretada al interior del saco amniótico y en menor medida contendrá compuestos derivados de las secreciones pulmonares y gastrointestinales fetales, así como derivados de la excreción 11 2.3. Relevancia del estado nutricional preconcepción El estado nutricional de la madre repercute en el desarrollo del futuro bebé, tanto es así que el estado nutricional de los progenitores en el momento de la concepción puede modular el riesgo de aparición de enfermedades no transmisibles en los hijos (Moreno et al., 2019). Desde el inicio, el estado de malnutrición modifica la ovulación de tal manera que es posible que pueda llegar a impedir que se produzca la fecundación. Por ejemplo, las mujeres que padecen anorexia, y que por consiguiente ayunan de forma prolongada, suelen presentar amenorrea (ausencia de menstruación); de forma que no podrían concebir (Romo, 2016). También se dan casos de malnutrición por alimentación inadecuada e infrapeso, que implican un aumento del riesgo de abortos, malformaciones, partos prematuros, neonatos de bajo peso y carencias nutricionales de la madre (Escudero, 2018). Por el contrario, si antes y durante la gestación la mujer presenta sobrepeso, aumenta el riesgo de que se induzcan situaciones de hipertensión gestacional (HTG), desequilibrios metabólicos, diabetes y eclampsia en el embarazo, complicaciones en el parto y predisposición a que el futuro hijo padezca obesidad y enfermedades cardiovasculares (Escudero, 2018). De hecho, un estudio realizado hace más de una década ya señalaba diferencias entre hermanos cuyas madres se habían sometido a una cirugía para perder peso y los hermanos cuyas madres presentaban sobrepeso; pues mostró que los niños nacidos después de que la madre se hubiera sometido a cirugía bariátrica presentaban menor prevalencia de macrosomía, menor prevalencia de obesidad, menor resistencia a la insulina, mejor perfil lipídico, menores niveles de proteína C reactiva y de leptina (la proteína C reactiva en adultos se considera un marcador de riesgo cardiovascular y en niños está relacionada con su grado de adiposidad (Acevedo et al., 2007), y la leptina es una proteína relacionada con la ganancia de peso, resistencia a la insulina y otras enfermedades (César et al., 2008)) y mayores niveles de ghrelina (hormona que regula la saciedad y el peso corporal (Méndez et al., 2006)) que los niños nacidos antes de que sus madres fuesen sometidas a tal cirugía para bajar de peso (Smith et al., 2009). Reafirmando esta idea, se señala que el peso de las madres antes de la concepción y el aumento de peso durante el embarazo son factores que influyen de manera muy importante tanto en el desarrollo de obesidad infantil en la descendencia, como en los requerimientos dietéticos que va a presentar la madre durante el embarazo (Trandafir and Temneanu, 2016; Moreno et al., 2019). 12 3. OBJETIVOS El objetivo principal de este trabajo consiste en realizar una revisión bibliográfica acerca del desarrollo de la microbiota intestinal materna y del desarrollo del líquido amniótico, en función de la nutrición llevada a cabo durante el embarazo. Este objetivo principal ha sido desarrollado mediante los siguientes objetivos concretos: ▪ Descripción de cambios que suceden fisiológicamente durante el embarazo. ▪ Descripción de la composición del líquido amniótico. ▪ Descripción de la relevancia clínica de la microbiota intestinal así como de su evolución en base a diferentes factores. ▪ Asociación del estado nutricional materno con su microbiota y con el desarrollo de patologías durante el embarazo. ▪ Asociación del estado nutricional materno y de su microbiota con el desarrollo de patologías por parte de la descendencia tras el embarazo. 4. METODOLOGÍA Para el desarrollo de este Trabajo Fin de Grado se han realizado consultas en diferentes artículos de revistas científicas obtenidas a través de: Pubmed, Google Scholar, Dialnet, Public Library of Science (PLOS), Elsevier, Science direct, Scifinder. También se han consultado libros y publicaciones del catálogo FAMA de la Universidad de Sevilla, así como páginas web. Las palabras clave para la búsqueda han sido: microbiota, amniotic fluid microbiota, gut microbiota, maternal diet, maternal microbiome, cambios fisiológicos embarazo, asthma pregnancy, pregnancy allergy, birth weight, obesity, gestational hypertension, diabetes, autism pregnancy, dysbiosis, gluten, amniotic fluid nutrient, nut, antibiotic exposure, amniotic fluid composition, igg pregnancy; entre otras. Los criterios de selección o filtros utilizados fueron: free full text, 5 years. 13 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5.1. Patologías gestacionales relacionadas con la nutrición y microbiota materna 5.1.1. Sobrepeso y obesidad La obesidad materna, como ya se ha mencionado, predispone a múltiples complicaciones tanto para la salud de la embarazada como para la salud fetal, puesto que está relacionada con un aumento del riesgo de complicaciones durante el embarazo, tales como: diabetes mellitus gestacional (DMG), HTG, preeclampsia (PE), parto prematuro y parto por cesárea (Li, 2018). En primer lugar, el hecho de que la embarazada tenga sobrepeso u obesidad implica que sus requerimientos dietéticos van a ser diferentes a los de una embarazada normopeso. Tal como apunta la Sociedad Española de Ginecología, las mujeres obesas requieren una mayor suplementación de ácido fólico y de vitamina D que el resto de mujeres; puesto que en pacientes obesas suele darse una mala absorción de ácido fólico, y la vitamina D al ser liposoluble se distribuirá más ampliamente por las grandes reservas maternas de grasa y su transferencia al feto será menor (Moreno et al., 2019). Por otra parte, diversos estudios muestran que hay cambios fisiológicos que sucederán de forma diferente en la embarazada con sobrepeso y en la embarazada con normopeso, como ocurre con el desarrollo de la microbiota intestinal materna durante el embarazo: • Durante el primer trimestre, en condiciones normales, la microbiota intestinal es similar a la de una adulta sana no embarazada, mostrando una predominancia de bacterias del filo Firmicutes sobre el de Bacteroidetes (Mesa et al., 2020). • Al igual que ocurre con la microbiota vaginal, la microbiota intestinal sufre cambios acordes con adaptaciones inmunológicas y fisiológicas necesarias para que el embarazo se dé con éxito. Por ejemplo, al comienzo de la gestación, la mucosa intestinal superficial se encuentra en un estado de leve inflamación caracterizado por la liberación de citocinas inflamatorias y la presencia de glóbulos blancos. En este punto, un aumento de los microorganismos productores de butirato (pertenecientes al filo Firmicutes) en el intestino contribuirían a un aumento de células T reguladoras (Treg), que protegerían al feto frente a un posible rechazo materno (Taddei et al., 2018). 14 • En general, conforme se avanza hacia el último trimestre se observa un aumento de la diversidad de especies microbianas (diversidad beta) y una reducción de la riqueza (diversidad alfa): se reduce la carga de bacterias productoras de butirato como Faecalibacterium (filo Firmicutes); mientras que aumentan los niveles de los filos Actinobacteria (género Bifidobacterium), Proteobacteria y Firmicutes productoras de ácido láctico (Taddei et al., 2018; Mesa et al., 2020; Schoch et al., 2020). • Sin embargo, las embarazadas con sobrepeso presentan menor diversidad alfa (Stanislawski et al., 2017), menores niveles de Bifidobacterium y Bacteroides, y un aumento de los niveles de Staphylococcus, Enterobacteriaceae y Escherichia coli; respecto a las embarazadas con normopeso (Mesa et al., 2020). • Además, en mujeres con excesiva ganancia de peso durante el embarazo se hallaron mayores niveles de Staphylococcus, Enterobacteriaceae, Clostridium leptum y E. coli, y menores niveles de Akkermansia muciniphila y Bifidobacterium spp. (dos tipos de bacterias implicadas en la etiología de la obesidad y la diabetes) que en mujeres con una ganancia de peso normal durante el embarazo (Singh et al., 2017; Mesa et al., 2020). Si bien es cierto que hay escasez de estudios en humanos, estudios con ratones muestran que la obesidad y dieta rica en grasas durante el embarazo inducen inflamación intestinal, hipoxia placentaria y alteraciones del metabolismo fetal (Gohir et al., 2019; Wallace et al., 2019):  En estas situaciones, se da una reducción de microorganismos productores de butirato (pertenecientes al filo Firmicutes: Clostridiales, Ruminococcaceae y Lachnospiraceae), y en consecuencia, el butirato a nivel cecal disminuye. Además, se observó un descenso en los niveles de receptores de AGCC, especialmente en el íleon y en el colon. Todo ello implica que cuando se da obesidad materna, los AGCC (como el ácido butírico) y sus receptores, pueden perder sus efectos protectores sobre la función barrera materna y sobre la regulación de la producción de péptidos antimicrobianos (Wallace et al., 2019).  Los AGCC también son cruciales para la regulación de la inmunidad intestinal, y su reducción por la obesidad materna está directamente relacionada con un aumento de células CD3+T colónicas (relacionadas con casos de síndrome de intestino irritable) y de la actividad intestinal proinflamatoria del NFk-B (proteína relacionada con la regulación de rutas inflamatorias) (Bashashati et al., 2018; Pérez-Herrera and Cruz-López, 2019; Wallace et al., 2019). Acorde con estudios realizados en humanos, se observó que la dieta materna rica en grasas causaba un deterioro en la integridad de la barrera intestinal; hallándose elevados niveles de lipopolisacáridos (LPS) y de factor de necrosis tumoral (TNF) circulantes 15 en el suero materno, que están implicados en alteraciones de la vascularización de la placenta y del desarrollo intestinal del feto (Gohir et al., 2019).  Hay evidencias de que una dieta rica en grasas induce un aumento de la ratio bacterias Gram negativas/Gram positivas, quedando un acúmulo de LPS en plasma (LPS son un componente fundamental de la pared celular de las bacterias Gram negativas) que está asociado a mecanismos proinflamatorios, atenuación de la señalización de la insulina e intolerancia a la glucosa (Hasain et al., 2020). En relación con estos hallazgos, cabe destacar que hay evidencias de que ciertas grasas inducen un efecto proinflamatorio en el intestino de la madre, mientras que otros tipos de grasas influirían de forma diferente: la vitamina D (liposoluble), los ácidos grasos monoinsaturados, el colesterol y el retinol (vitamina A, liposoluble) están asociados a un incremento de los niveles de Proteobacteria en el intestino materno, y este filo abarca múltiples patógenos con propiedades proinflamatorias. Por el contrario, el consumo de ácidos grasos saturados, vitamina E y proteínas están asociados con disminuciones de Proteobacteria (Mandal et al., 2016). Por otra parte, hay evidencias de que el consumo de vitamina D está asociado a múltiples beneficios para el curso del embarazo y para el desarrollo fetal (Pilz et al., 2018). En líneas generales, una medida efectiva para controlar que la ganancia de peso durante el embarazo sea adecuada, consiste en seguir patrones de ingesta saludables como los que predica la dieta mediterránea (alto consumo de vegetales, frutos secos, legumbres, cereales enteros y aceite de oliva). Además, independientemente de la ganancia de peso materna, se ha demostrado que la dieta mediterránea proporciona una ingesta adecuada de nutrientes como fibra, ácido fólico (vitamina B9), vitamina D, vitamina E, calcio y yodo (Cano-Ibáñez et al., 2020). 5.1.2. Diabetes gestacional Uno de los cambios que se dan de forma fisiológica durante el embarazo es el aumento de resistencia a la insulina, y como mecanismo compensatorio, la secreción de insulina aumenta gradualmente durante la gestación. Sin embargo, hay algunas mujeres que tienen una capacidad limitada como para aumentar la secreción necesaria de insulina, de modo que desarrollan una hipoglucemia debido a la secreción insuficiente de insulina secundaria a una disfunción de las células beta pancreáticas; y estas son las que acaban desarrollando DMG (Hasain et al., 2020). La DMG se define como un estado de hiperglucemia detectado en una mujer por primera vez durante el embarazo, pero que no cumple los requisitos necesarios como para que se diagnostique una diabetes manifiesta (Cortez et al., 2019). 16 La DMG es una de las complicaciones que más frecuentemente se dan durante el embarazo, y aunque suele ser un episodio transitorio de la gestación, las mujeres que la desarrollan tienen un 40% más de probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2) en los años siguientes al embarazo que las que no tienen DMG (Crusell et al., 2018). Además, la DMG está asociada a un mayor riesgo de PE, polihidramnios (producción excesiva de LA), mayor tasa de partos por cesárea, macrosomía, distocia de hombros (complicación del parto vaginal en la que se requieren maniobras especiales para que salgan los hombros del feto una vez ya ha salido la cabeza), mayor morbimortalidad neonatal y mayor riesgo de que los hijos padezcan enfermedades metabólicas como obesidad y DM2 (Ponzo et al., 2019; Zarkos et al., 2019). En cuanto a su etiología, hay diversos estudios que muestran que la DMG está asociada a una disbiosis intestinal materna, como se detalla en la Tabla 2. Tabla 2. Artículos que relacionan DMG con disbiosis intestinal. DMG, diabetes mellitus gestacional; DM2, diabetes mellitus tipo 2. Referencia Conclusiones principales (Crusell et al., 2018) La composición de la microbiota intestinal de mujeres con DMG difiere de la de embarazadas normoglucémicas en el tercer trimestre, y tiene similitudes con la microbiota intestinal de pacientes con DM2. Por ejemplo, hay una elevada abundancia del género Collinsella en la microbiota intestinal de mujeres con DMG y en la de pacientes no embarazadas con DM2, lo cual indica que Collinsella puede contribuir al desarrollo posterior de DM2. (Ferrocino et al., 2018) - Collinsella puede afectar al metabolismo induciendo una disminución de la glucogénesis y actividad proinflamatoria. - Una elevada abundancia de Faecalibacterium (bacteria productora de butirato) en embarazadas está fuertemente relacionada con niveles reducidos de glucemia en ayunas. (Wang et al., 2018) Una baja ratio Faecalibacterium/Fusobacterium de la microbiota intestinal materna está asociada a elevados niveles de glucosa en sangre. (Cortez et al., 2019) Un estudio realizado con embarazadas con DMG mostró que presentaron una ratio Firmicutes/Bacteroidetes superior a la de embarazadas sanas, y desequilibrios en esta ratio se consideran indicadores de disbiosis. A su vez, estas pacientes presentaron niveles elevados de Lachnospiraceae, Phascolarctobacterium y Christensenellaceae, bacterias que han sido encontradas en condiciones de disbiosis como DMG y obesidad. (Mokkala et al., 2017) La abundancia relativa de Ruminococcaceae en embarazadas con DMG es significativamente superior a la de embarazadas sanas. (Kuang et al., 2017) Se hallaron abundancias mayores de microorganismos oportunistas (Parabacteroides distasonis, Klebsiella variicola, Catenibacterium mitsuokai) y menores de microorganismos beneficiosos (productores de butirato: Bifidobacterium spp., Eubacterium spp.) en embarazadas con DMG que en sanas. A modo de resumen, hay diversos estudios realizados a pacientes con DMG que evidencian la presencia de disbiosis en la microbiota intestinal asociada a microorganismos oportunistas de los filos Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes y Actinobacteria, incluyendo familias y 17 géneros de bacterias como Ruminococcaeceae, Desulfovibrio, Enterobacteriaceae, P. diastonis, Prevotella y Collinsella. Por otra parte, bacterias beneficiosas productoras de butirato, como Faecalibacterium y Bifidobacterium, estaban mermadas. Esta disbiosis intestinal de las pacientes con DMG está asociada a un estado de inflamación, adiposidad e intolerancia a la glucosa; y es representativa del perfil de la microbiota de pacientes adultos con DM2. Además, puede persistir tras el parto, sugiriendo que este perfil disbiótico en embarazadas puede ser un biomarcador predictivo del desarrollo de DM2 en el futuro (Hasain et al., 2020). Como ya se ha mencionado, la obesidad y la DMG están estrechamente relacionadas, y a su vez; la dieta y la microbiota intestinal son factores determinantes en ambas patologías. Una dieta rica en grasas y pobre en fibra está relacionada con el desarrollo de disbiosis y de alteraciones de la barrera intestinal. La elevada ingesta de grasas induce que los mastocitos secreten moléculas proinflamatorias que aumentan la permeabilidad intestinal (como el factor de necrosis tumoral α (TNF- α) e interleucinas IL-1b, IL-4, IL-13), que se reduzca la expresión génica de proteínas asociadas a las uniones estrechas intestinales como la ZO-1 (zona occludens 1) y ocludina y que se estimulen los receptores Toll-Like TLR4/2, que a su vez inducen la expresión de citoquinas que favorecen un estado de leve inflamación sistémica y una mayor resistencia a la insulina. Por otra parte, el exceso de grasas favorece un desequilibrio de la microbiota oportunista Gram negativa del intestino, ya que al aumentar este tipo de bacterias (como por ejemplo Desulfovibrio) aumentan los niveles de LPS en el lumen intestinal. Dado que la permeabilidad intestinal está patológicamente elevada, finalmente puede darse una translocación excesiva de LPS (o incluso de las propias bacterias) al torrente sanguíneo por diferentes vías: adhesión a la capa mucosa del intestino, atravesando el epitelio intestinal por la activación de TLR2/4 o por unión al receptor Nod1, por fagocitosis mediante células dendríticas (DC), a través de poros (generados por adelgazamiento de la mucosa o por alteración de las uniones estrechas) o alcanzar la capa submucosa translocándose hasta penetrar en los vasos sanguíneos y viajar por el torrente circulatorio hasta tejidos periféricos como el tejido adiposo, hepático y musculoesquelético (Lin et al., 2018; Hasain et al., 2020), tal como se ilustra en la Figura 3. 18 Figura 3. Posibles mecanismos de translocación de microbiota oportunista y sus metabolitos hacia el torrente sanguíneo en pacientes con DMG (Hasain et al., 2020). LPS, lipopolisacáridos; DMG, diabetes mellitus gestacional; TLR, receptores Toll-Like; CB1 y CB2, receptor cannabinoide tipo 1 y tipo 2; ZO-1, Zona Occludens 1; Nod1, proteínas adaptadoras de señalización; MyD-88, proteínas adaptoras; DC, célula dendrítica. En condiciones normales, los LPS no son perjudiciales para el hospedador, incluso pueden ser adyuvantes en la regulación del sistema inmune; pero si el traspaso de LPS al torrente sanguíneo es excesivo, puede llegar a darse una endotoxemia metabólica, que está asociada con enfermedades inflamatorias crónicas tales como la obesidad, DM2, hígado graso no alcohólico, pancreatitis, esclerosis lateral amiotrófica e incluso enfermedad de Alzheimer (Fuke et al., 2019). Por último, cabe destacar que la disbiosis causada por la dieta rica en grasas y baja en fibra en las pacientes con DMG se puede manifestar con un aumento de la carga de bacterias productoras de ácido butírico (como Firmicutes y Faecalibacterium) y que haya un exceso de AGCC, de modo que se supere la capacidad de almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo y que se viertan ácidos grasos libres al torrente sanguíneo que acaben por almacenarse en el hígado y músculo esquelético, induciendo que se dé obesidad. Además, la sobrecarga de AGCC promovería la activación de moléculas proinflamatorias y potenciaría los mecanismos de glucolisis/gluconeogénesis inhibiendo la señalización de insulina en los tejidos periféricos, dando como resultado un estado de hiperglucemia en la mujer con DMG (Hasain et al., 2020). 19 5.1.3. Hipertensión gestacional, preeclampsia y eclampsia Tanto la HTG como la PE y eclampsia son graves complicaciones gestacionales que cursan, entre otras, con alteraciones de la presión arterial (PA); siendo “la principal causa de mortalidad materna y perinatal a nivel mundial” (Sánchez et al., 2021), de ahí su relevancia clínica. La HTG es aquella que se diagnostica tras la semana 20 y que remite antes de la semana 12 postparto, con valores de PA que oscilan entre 140/90 y 159/109 mmHg. La PE se diagnostica por los mismos criterios que la HTG y además cursa con proteinuria (niveles de proteína/creatinina ≥ 30 mg/mmol o de albúmina/creatinina ≥ 8 mg/mmol. Si la PE se complica de modo que la madre llegue a presentar convulsiones, se trata de eclampsia (Villegas, 2020). La etiología de la PE no está claramente definida, no obstante, podría considerarse como un desorden metabólico asociado a la obesidad, DM2, resistencia a la insulina, dislipemia aterogénica e hiperglucemia; puesto que la presencia de intolerancia a la glucosa, dislipemia e hipertensión pueden contribuir a que se dé una disfunción endotelial y un desarrollo anormal de la placenta, que a su vez son signos clínicos de PE (Chen et al., 2020). De nuevo, esta patología también puede relacionarse con la disbiosis intestinal: La composición de la microbiota intestinal en pacientes con PE difiere significativamente de la de pacientes con embarazos normales. Los microorganismos aislados en mujeres con PE pertenecen a los géneros Blautia y Ruminococcus. Por su parte, Blautia abarca bacterias asociadas a perfiles metabólicos no saludables (obesidad, DM2, intolerancia a la glucosa y excesiva ganancia de peso durante la gestación) y Ruminococcaceae es abundante en pacientes con DMG y DM2, su presencia está directamente relacionada con los niveles de leptina (implicada en la patogénesis de la PE), de ALT/AST y de los valores de PA sistólica y diastólica (PAS, PAD); lo cual sugiere que estas bacterias influyen en la incidencia de PE a través de la presión sanguínea y función hepática. Otras bacterias representativas de las pacientes con PE son Bilophila wadsworthia (productora de ácido sulfhídrico, liberadora de IL-6 y LPS, y promotora de inflamación, disfunción de la barrera intestinal y alteraciones en el metabolismo de ácidos biliares), Fusobacterium nucleatum (estimulante de citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-8 y TNF-α, asociada a enfermedades gastrointestinales, parto prematuro y sepsis neonatal) y Veillonella (correlacionada significativamente con parámetros clínicos de la PE como PAS, PAD, proteinuria, edemas, ALT, AST y disfunción hepática) (Lv et al., 2019; Chen et al., 2020). La Figura 4 ilustra, por un lado, los microorganismos que abundan en la microbiota intestinal de pacientes con PE y su relación con la patogénesis de la enfermedad, y por otro lado los 20 microorganismos beneficiosos que no tienen apenas presencia en estas pacientes (especialmente Faecalibacterium y Akkermansia, implicadas en la producción de metabolitos beneficiosos para las células epiteliales intestinales, mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune y fortalecimiento de la función barrera intestinal) (Chen et al., 2020). Figura 4. Representación de la microbiota intestinal de mujeres con PE. A la izquierda, bacterias perjudiciales abundantes en su microbiota y a la derecha, bacterias beneficiosas deficientes en su intestino (Lv et al., 2019). PE, preeclampsia; OW, sobrepeso, GWG, ganancia de peso durante el embarazo; GDM, diabetes mellitus gestacional; T2D, diabetes tipo 2; IL-6, interleucina 6; TNFα, factor de necrosis tumoral α; LPS, lipopolisacáridos; ALT/AST alanina/aspartato aminotransferasa; SCFA, ácidos grasos de cadena corta; AA, aminoácidos. En cuanto a la dieta materna, se ha mencionado previamente que la adherencia a la dieta mediterránea reduce el riesgo de HTG y PE, lo cual corrobora evidencias que sugieren que una ingesta adecuada de fibra, ácido fólico, hierro y calcio reduce el riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos gestacionales (Danielewicz et al., 2017; Liu et al., 2018; Sun et al., 2019; Pretorius and Palmer, 2021). Además, el consumo de prebióticos (que son compuestos alimentarios no digeribles que inducen cambios en la microbiota intestinal que resultan beneficiosos para el huésped, como los fructo/galacto-oligosacáridos no digeribles) durante la gestación aumenta significativamente la abundancia de Bifidobacterium spp. en el intestino materno, y aunque este efecto no se transfiera al feto, está asociado a una menor insulinemia y menor riesgo de PE y dislipemia en la mujer. Asimismo, el consumo de lácteos con lactobacilos probióticos (los probióticos son especies microbianas, ya sean bacterias o levaduras, que demuestran aportar un beneficio concreto al organismo humano) se asocia con menor riesgo de PE severa y DMG (Sohn and Underwood, 2017; Játiva-Mariño et al., 2021). 27 Dichas evidencias muestran que las dietas de exclusión o evitación de alimentos durante el embarazo no son medidas preventivas eficaces frente al desarrollo de alergias en la descendencia. Concretamente, dos posibles mecanismos de exposición intrauterina del feto a alérgenos de la dieta materna son la ingestión de alérgenos presentes en el LA que pasan al intestino fetal, o bien la vía transplacentaria directa. Se sugiere que el feto puede generar una respuesta IgE específica frente al antígeno: hay muchos recién nacidos que tienen respuestas proliferativas positivas a alérgenos como la ovoalbúmina y proteínas de la leche de vaca, de cacahuete y de manzana; indicando que el sistema inmune del neonato habría sido activado previamente por tales proteínas, probablemente mediante la transferencia de inmunocomplejos IgG-alérgeno maternos a la placenta, ya que los IgE no pueden cruzar la barrera placentaria. Pese a las evidencias de que el sistema inmunitario fetal ya podría generar una respuesta inmune a las 22 semanas de gestación, no implica necesariamente que el bebé esté desarrollando una alergia durante el embarazo; pudiendo indicar un espacio temporal para adquirir tolerancia a las proteínas alimentarias maternas. De hecho, varios estudios han demostrado que la inmunización con alérgenos durante el embarazo reduce las respuestas IgE específicas a los alérgenos en su descendencia tras la inmunización (Jeurink et al., 2019). Por último, destaca un novedoso hallazgo que sugiere que la microbiota intestinal materna durante la gestación también estaría relacionada con la prevalencia de alergias en los hijos: hay un efecto protector entre la presencia de Prevotella (P. copri) en la microbiota intestinal de la madre y un menor riesgo de alergias alimentarias en la infancia. Su causa no está clara: puede deberse al transporte transplacentario de epítopos de P. copri unidos a las IgG maternas, a una inhibición competitiva del TLR4 por sus endotoxinas, o que P. copri funcione como un simple biomarcador de otros mecanismos (Vuillermin et al., 2020). En relación con esto, cabe señalar que no hay rigor científico sobre la administración de probióticos durante el embarazo y la prevención de alergias, pero hay estudios que señalan que podrían reducir la incidencia de dermatitis atópica, eczema y rinoconjuntivitis en los hijos (Sohn and Underwood, 2017). 5.2.4. Autismo El autismo o trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por una disfunción social, comportamental y cognitiva. Se relaciona con múltiples factores de riesgo, tales como: progenitores de avanzada edad, parto prematuro, HTG, amenaza de aborto, nacimiento por cesárea y bajo peso al nacer (Wang et al., 2017). Además, la obesidad materna también influye, en este caso se debe a que la exposición intrauterina a niveles 28 elevados de IL-6 induce una producción excesiva de serotonina a partir de la placenta y un retraso en el crecimiento axonal del cerebro anterior del feto (Howell and Powell, 2017). El sistema inmunológico de la madre juega un papel fundamental en el neurodesarrollo fetal (Figura 6). Si se da una infección durante el embarazo, se desencadena la activación inmunológica materna y la producción materna de citocinas proinflamatorias, que pueden afectar a la función placentaria, atravesar la placenta, llegar al feto y causar alteraciones del desarrollo de su sistema nervioso central (SNC). Este proceso también puede darse incluso sin que haya una infección, en los casos en que haya una respuesta inflamatoria generalizada en la madre o bien se dé un deterioro de la regulación inmunitaria; lo cual induciría un potencial aumento de autoanticuerpos IgG específicos anti-cerebro que pueden atravesar la placenta, atravesar la barrera hematoencefálica fetal, alcanzar al cerebro y unirse a sus proteínas, alterando el desarrollo neuronal del feto (Meltzer and Van De Water, 2017). En relación con ello, estudios realizados en ratones sugieren que la activación inmune materna (debida a infecciones y/o a un incremento de LPS) induce una mayor permeabilidad intestinal al disminuir la expresión de claudina y aumentar la de IL-6; a la par que favorece el desarrollo de fenotipos típicos de la esquizofrenia, ansiedad, TEA y depresión (Codagnone et al., 2019). Figura 6. La desregulación inmunitaria materna en el embarazo es un factor de riesgo del TEA. TEA, trastorno del espectro autista (Meltzer and Van De Water, 2017). IL-6, interleucina 6; IL-1, interleucina 1; TNFα, factor de necrosis tumoral α; HPA axis, eje hipotalámico-hipofisario- adrenal; IgG, inmunoglobulina G; CNS, sistema nervioso central; BBB, barrera hematoencefálica. 29 En base a diferentes estudios, se afirma que la suplementación con ácido fólico y complejos multivitamínicos antes y durante el embarazo están asociados a un menor riesgo de desarrollo de TEA en la descendencia (en comparación con madres que no habrían tomado tal suplementación) y a una mejora de las funciones cognitiva, intelectual y motora (Gao et al., 2016; Levine et al., 2018). La suplementación con ácidos grasos ω-3 en la gestación regula la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), induce cambios en la composición de la microbiota intestinal materna (tras la suplementación se asemeja a la microbiota de un paciente con menores niveles de estrés que el inicial) y confiere mayor resistencia al estrés en etapas posteriores. El estrés materno, a su vez, afecta al HPA de la progenie, se relaciona con un incremento de problemas de salud mental en la población adulta e influye en el desarrollo de la microbiota intestinal de los hijos al alterar su abundancia de Firmicutes/Bacteroidetes (si bien el mecanismo por el que el impacto negativo del estrés materno se transmite a la microbiota de la descendencia no es conocido, podría deberse a un mecanismo mediado por IgA). Por el contrario, un déficit de ω-3 durante el embarazo se asocia a una alteración de los metabolitos intestinales, a un deterioro de la comunicación social y a un estado más depresivo (Codagnone et al., 2019). Por otra parte, la exposición materna a contaminantes es un factor de riesgo importante en el TEA. Se ha detectado la presencia de disruptores endocrinos (sustancias químicas perfluoralquiladas y metales) en el LA de casos de TEA, indicando que pueden atravesar la placenta y aumentar la exposición fetal a los mismos, si bien es cierto que se requieren más estudios para analizar su efecto sobre el desarrollo de TEA (Long et al., 2019). Por último, cabe señalar que la ingesta materna de prebióticos (galacto-oligosacáridos e inulina) reduce la activación inmunitaria y la permeabilidad intestinal de la progenie en ratones, además de aumentar los niveles de Bifidobacteria y ácido butírico en el colon de las crías y de contrarrestar los daños metabólicos inducidos por dietas maternas ricas en grasas; mientras que la administración de probióticos en la gestación no muestra resultados concluyentes en cuanto a la prevención de enfermedades atópicas ni mentales, pero se sugiere que en humanos la toma de probióticos postnatal puede reducir el riesgo de depresión y de TEA (Codagnone et al., 2019). 30 6. CONCLUSIONES Pese a la falta de consenso científico sobre ciertos temas, como ocurre con el debate sobre la existencia o no de microbiota en la cavidad intrauterina durante el embarazo; la información aportada en el presente TFG manifiesta que el estado nutricional de la madre ejerce un papel fundamental sobre su propia salud y la de su bebé: ➢ La dieta y la microbiota intestinal son factores determinantes en la obesidad maternal y DMG: una dieta rica en grasas y pobre en fibra favorece el desarrollo de disbiosis y de alteraciones de la barrera intestinal que se asocian con un estado de inflamación generalizado, intolerancia a la glucosa, adiposidad y alteraciones placentarias. La adherencia a la dieta mediterránea, que proporciona una ingesta adecuada de fibra, ácido fólico, hierro y calcio; reduce el riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos gestacionales, que también están asociados a una disbiosis intestinal materna. ➢ La obesidad de los futuros hijos está condicionada por multitud de factores, entre los cuales destacamos el peso en el momento del nacimiento, que está directamente relacionado con el consumo materno de determinados alimentos y con un perfil microbiano asociado a tal ingesta durante el embarazo. Además, hay nutrientes que inducen modificaciones epigenéticas que pueden alterar la resistencia a la insulina, la PA, el aumento de la masa grasa y favorecer el desarrollo de esteatosis hepática. ➢ Los metabolitos de la dieta materna o bien los originados tras la acción de la microbiota materna, pueden ser transferidos al feto y alterar potencialmente su inmunidad; lo cual se ve reflejado en el desarrollo de enfermedades atópicas como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y alergias alimentarias. ➢ Las dietas de exclusión o evitación de alimentos durante el embarazo no son medidas preventivas eficaces frente al desarrollo de alergias alimentarias en la descendencia. ➢ La actividad del sistema inmunológico materno, el déficit alimenticio de ácidos grasos ω-3 y ácido fólico, así como la exposición a contaminantes; son factores perjudiciales para el desarrollo neurológico del bebé, que pueden manifestarse posteriormente con la aparición de enfermedades mentales como el TEA. ➢ La mayoría de patologías descritas presentan como factores predisponentes el nacimiento por cesárea y la exposición perinatal a antibióticos, sugiriendo que la adquisición de una microbiota beneficiosa y completa es un factor fundamental para la salud del bebé. Este hecho, junto con la implicación de la disbiosis materna en todas las enfermedades descritas, sugieren que una buena estrategia para la prevención de estas 31 patologías sería el restablecimiento de la microbiota a través de la suplementación con prebióticos y/o probióticos durante el embarazo. Sin embargo, es necesario que se realicen más estudios en humanos antes de afirmar que esta actuación sea correcta, pues la literatura científica actual no es concluyente y sería conveniente realizar un análisis de la relación beneficio/riesgo para la gestante y su bebé. 7. BIBLIOGRAFÍA ▪ Acevedo M, Arnáiz P, Barja S, Bambs C, Berríos X, Guzmán B, et al. Proteína C reactiva y su relación con adiposidad, factores de riesgo cardiovascular y aterosclerosis subclínica en niños sanos. Rev Esp Cardiol. 2007; 60(10): 1051–8. ▪ Agudelo GM, Giraldo NA, Barrera CJ, Valdés BE. Microbiota intestinal y ácidos grasos de cadena corta en pacientes críticos. 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