Epidemiología de las bacteriemias en España y cambios epidemiológicos en las bacteriemias en Andalucía en la última década. Aplicación práctica en las bacteriemias no nosocomiales por P.aeruginosa: caracterización y desarrollo de score predictivo

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina TESIS DOCTORAL Epidemiología de las bacteriemias en España y cambios epidemiológicos en las bacteriemias en Andalucía en la última década. Aplicación práctica en las bacteriemias no nosocomiales por P.aeruginosa: caracterización y desarrollo de score predictivo (estudio PRO-BAC) Trabajo realizado para alcanzar el grado de Doctor presentado por PEDRO MARÍA MARTÍNEZ PÉREZCRESPO Sevilla, marzo de 2024. 2 3 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Dr. D. Jesús Rodríguez Baño, Catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Dr. D. Luis Eduardo López- Cortés, Profesor Asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla. CERTIFICAN: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Epidemiología de las bacteriemias en España y cambios epidemiológicos en las bacteriemias en Andalucía en la última década. Aplicación práctica en las bacteriemias no nosocomiales por P.aeruginosa: caracterización y desarrollo de score predictivo (estudio PRO-BAC).” ha sido realizada por D. Pedro María Martínez Pérez- Crespo bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda firmamos el presente certificado en Sevilla a 24 de marzo de 2024. Fdo.Dr.D.JesúsRodríguezBaño Dr. D. Luis Eduardo López- Cortés 4 5 A María, mi luz, mi música y mi guía. A mis abuelos, Pedro y Maruja, y a toda su casta. A mis padres, Pedro y Ana, y mi hermano Álvaro. A mis amigos. A mis amigas. A nuestra alegría. 6 7 AGRADECIMIENTOS “Cuando emprendas tu viaje hacia Ítaca / debes rogar que el camino sea largo, / lleno de peripecias, lleno de experiencias”. Son los míticos versos con los que Konstantínos Kaváfis comienza su poema Ítaca. Nunca sabremos si Ulises hubiera agradecido el consejo de haber llegado a imaginarse alguna vez enfrentándose al proyecto de una tesis doctoral. De ser así, visto lo visto, igual hubiera decidido quedarse plácidamente en la isla de Eea. En mi caso, sea por designio de los dioses, sea por inconsciencia, decidí tomar ese camino. Desde que comencé a interesarme e involucrarme en profundidad por las Enfermedades Infecciosas y la investigación hasta la finalización de mi tesis han pasado, curiosamente, unos diez años. Ha sido un largo camino que ha atravesado importantes etapas de mi vida, y en el que tengo muchas cosas que agradecer y muchas personas a las que dar las gracias. A mis padres, por la confianza eterna y el apoyo y el aliento constante. Y a Álvaro, mi hermano. A mis compadres Curro (qué te digo yo a ti, compadre), Raúl y Rafa. Y mis comadres Bonet, Ana y Esther. A Jesús y Sara, que están desde siempre. A Sonia, Mari Carmen y Nuria, que me cuidaron y me cuidan. A Ricardo, Marta, Cintia y José Luis, con mucho amor a los tres primeros y con muchísima paciencia al último. Volver a ellos es siempre volver a Casa. A mis residentes. Mis amados coerres: María, la madre de todos, Irene y Javi. A mi gran R mayor, y luego mijo, Joaquín Lanz. Y a mis R chicos. A Pani, Natalia y Rafa, porque fueron los pilares del resto. A Roci y Laura, por su amor lisérgico. A Salva, Rocío y Jose, porque pulpito fue y es gracias a ellos. A Irene Bravo, Ángel y Raquel, que fueron nuestro broche de oro. Y a Jaime, Ana, Antonio e Irene Alé, que llegaron para que no nos fuéramos. A la gran familia que formamos entre todos, y lo que construimos. Todo lo que aprendí que realmente mereciera la pena de la residencia me lo enseñaron ellos. 8 A la vida que hemos ido construyendo en Sevilla y mi red de seguridad: Cecy, Truji, Álvaro, Fernando, María, Koke, Panto, Zori, Diego, Chili, Carpin y Laura. Mucho más que amigos, compañeros de viaje, compinches o salvavidas. Mi familia disfrutona. Muy cariñosamente, al Dr. Efraín Cruz, del Hospital Universitario de Puerto Real. Gracias a su mal ejemplo estoy aquí hoy. Todo esto es culpa suya. A mis directores y tutores, los doctores Jesús Rodríguez Baño y Luis Eduardo López Cortés. Jesús me acogió, apoyó y confió en mí desde el principio. Y a Edi, muy a su pesar y contra todos sus deseos, hoy lo considero un gran amigo. En él he tenido todos estos años mucho más que un tutor, he tenido un ejemplo y un maestro del que espero poder seguir aprendiendo muchísimos años. A todos los investigadores y miembros del equipo del grupo PROBAC, por su trabajo imprescindible y esfuerzo en este proyecto. A mis compañeros del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen Macarena, de donde vengo. Por supuesto, a mis compañeros del servicio de Enf. Infecciosas del Hospital de Valme, mi casa. Cómo no, con todas y todos los compañeros que conforman y han conformado el auténtico motor de nuestra planta, la 7ª derecha: desde nuestras enfermeras y enfermeros, TCAEs y equipo de investigación, hasta nuestros celadores, limpiadoras y administrativa. Quien no ha entendido hoy que el paciente, el sentido de nuestro trabajo, está en el centro de un equipo muy amplio y diverso y mucho más valioso en conjunto que la suma de sus partes, no ha entendido nada. Y muy especialmente a la Dra. Eva León, por su paciencia, bondad y generosidad, un auténtico referente en mucho más que la medicina, y de la que tanto aprendo cada día. Y por último y más importante, a María. Mi esposa, mejor amiga y compañera. Mi equipazo. Ella es mucho más que un destino, es la presencia que vertebra cada línea de estas páginas. No podría ser más literal que llegar hasta aquí hubiera sido imposible sin ella. Me ha calmado, animado, entendido, 9 reñido, cuidado y consolado a cada momento preciso, y ha sido imprescindible para asegurar una cierta estabilidad mental a lo largo del proceso. Muchísimas gracias a todos por acompañarme y ayudarme en este camino. Por cierto, mucho menos conocidos son los versos finales de la obra de Kaváfis: “No has de esperar que Ítaca te enriquezca: / Ítaca te ha concedido ya un hermoso viaje. / Sin ella, jamás habrías partido; / más no tiene otra cosa que ofrecerte. / Y si la encuentras pobre, Ítaca no te ha engañado. / Y siendo ya tan viejo, con tanta experiencia, / sin duda sabrás ya qué significan las Ítacas”. 16 17 ÍNDICE DE ABREVIATURAS Y SIGLAS ORa odds ratio ajustada BCA bacteriemias comunitarias BCO bacteriemias no nosocomiales, o bacteriemias "community onset" BCO-Ent bacteriemias no nosocomiales causadas por Enterobacterales BCO-Pae bacteriemias no nosocomiales causadas por P. aeruginosa BLEE betalactamasas de espectro extendido BNS bacteriemias nosocomiales BRAS bacteriemias relacionadas con la asistencia sanitaria EEUU Estados Unidos IC95% intervalo de confianza del 95% OMS Organización Mundial de la Salud OR odds ratio PBPs Penicillin binding protein RAS Relacionada con la asistencia sanitaria RCCSS Relacionado con los cuidados sanitarios 18 RIC rango intercuartílico RR riesgo relativo SARM Staphyloccocus aureus resistente a meticilina SCN Staphylococcus coagulasa negativos 19 RESUMEN La bacteriemia, definida como la presencia de bacterias patógenas circulando en el torrente sanguíneo de un paciente procedentes de un foco infeccioso, es una complicación frecuente de distintas enfermedades infecciosas invasivas y una causa importante de morbimortalidad en todo el mundo. Se trata de un síndrome complejo y heterogéneo cuyo manejo clínico depende de múltiples factores, como las características basales del paciente, lugar de adquisición, etiología, foco y forma de presentación clínica. Conocer y monitorizar la información epidemiológica de este síndrome es fundamental para la elaboración y actualización de guías clínicas y protocolos de manejo empírico, así como para priorizar recursos para su investigación de una manera eficiente y establecer una adecuada planificación sanitaria con políticas de prevención eficaces, lo que cobra especial relevancia en el contexto global actual de incremento y diseminación mundial de microorganismos resistentes y multirresistentes, con un manejo complejo y escasas opciones terapéuticas. En el caso concreto de las bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa, estas son relativamente infrecuentes pero presentan un peor pronóstico y mayor mortalidad debido al retraso de tratamiento antibiótico adecuado. Identificar los pacientes presentan mayor riesgo de esta etiología es necesario para mejorar la supervivencia individual de los enfermos sin comprometer los escasos recursos terapéuticos disponibles para esta entidad mediante el abuso de los mismos. 20 Los objetivos de este trabajo son actualizar la información cerca acerca de las características epidemiológicas de las infecciones bacteriémicas en España y proporcionar información específica de las bacteriemias de adquisición relacionada con los cuidados sanitarios en nuestro país, así como características diferenciales con aquellas de adquisición comunitaria y nosocomial así como compararla con otras grandes cohortes poblacionales de diferentes partes del mundo. E igualmente, determinar los cambios epidemiológicos en las infecciones bacteriémicas ocurridos en Andalucía en la última década a nivel general y estratificado por lugar de adquisición, así como las tendencias en la incidencia de bacteriemias en Andalucía en este tiempo. Por último, describir la epidemiología de las bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa en una cohorte nacional e identificar factores de riesgo para su desarrollo y desarrollar un score predictivo para anticipar el riesgo de etiología por P. aeruginosa ante sospecha de bacteriemias causadas por gram negativos. Para responder estas preguntas se realizó un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en el que participaron 26 hospitales españoles (18 centros terciarios y 8 secundarios), en el que se incluyeron todos los episodios de bacteriemias clínicamente significativas durante seis meses consecutivos, realizado entre el 1 de octubre de 2016 y el 31 de marzo de 2017. Los hemocultivos fueron extraídos, procesados e interpretados en cada centro de acuerdo con los procedimientos clínicos estandarizados habituales. 21 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- Bacteriemias: concepto, síndrome y foco La bacteriemia es una complicación frecuente de distintas enfermedades infecciosas invasivas y una causa importante de morbimortalidad en todo el mundo [1, 2]. Se definen como la presencia de bacterias patógenas viables circulando en el torrente sanguíneo de un paciente procedentes de un foco infeccioso invasivo (conocido o no), confirmado mediante su detección por distintas técnicas microbiológicas en sangre periférica del enfermo, bien mediante hemocultivos o técnicas moleculares y similares [3, 4, 5]. En función de su origen las bacteriemias pueden clasificarse como primarias o secundarias. Habitualmente la diseminación hematógena de estas bacterias se produce a partir de un foco infeccioso determinado (por ejemplo, infecciones del tracto respiratorio, urinario o biliar), denominándose bacteriemias secundarias, y constituye por sí misma un marcador de gravedad y mal pronóstico. Sin embargo, entre el 10 y el 30% de los casos no es posible determinar el origen de la infección a pesar de un adecuado esfuerzo diagnóstico. En este caso se denominan bacteriemias primarias [2]. Tradicionalmente, las bacteriemias asociadas a infección de catéter vascular se habían clasificado como primarias, aunque muchos autores prefieren incluirla entre las secundarias. 22 También es útil clasificar las bacteriemias en función del tiempo que permanece el microorganismo en el torrente circulatorio del enfermo, ya que esto puede traducir diferentes mecanismos patogénicos. Las bacteriemias transitorias duran minutos u horas, y habitualmente se originan en el seno de infecciones localizadas invasivas (como neumonías, pielonefritis agudas o meningitis agudas) o tras manipulación mecánica o quirúrgicas de tejidos infectados o altamente colonizados (como manipulaciones dentarias, biopsias urinarias o endoscopias digestivas). Las bacteriemias intermitentes se definen como varios periodos de bacteriemia activa separados por espacios de tiempo libres de presencia de microorganismos en sangre, y se asocian típicamente a infecciones de duración más prolongada con alta carga de inóculo bacteriano en espacios coleccionados cerrados, como abscesos intraabdominales o paraespinales, aunque pueden originarse en el seno de infecciones locales aguda o crónicas, como neumonías u osteomielitis agudas. Las bacteriemias continuas, con presencia permanente o casi permanente de microorganismos en sangre periférica, se relacionan principalmente con infecciones intravasculares como las endocarditis infecciosas, los aneurismas micóticos, las tromboflebitis sépticas, o las infecciones de dispositivos intravasculares como catéteres permanentes o marcapasos [2, 3, 4, 5]. Por otro lado, llamamos bacteriemias persistentes a aquellas que se continúan detectando a pesar de haber recibido tratamiento antibiótico adecuado durante al menos 48-72 horas, aunque sus criterios no se encuentran definidos de manera homogénea y pueden variar en función del agente etiológico [6, 7]. Por último, las bacteriemias de brecha son aquellas que se presentan en un paciente bajo 23 tratamiento antibiótico por especies que posteriormente se demuestran susceptibles a dicha terapia en el antibiograma. Cuando una bacteriemia de brecha se da poco después de iniciar antibioterapia puede traducir concentraciones inadecuadas del fármaco, mientras que cuando se dan en una fase más tardía suelen deberse a focos infecciosos no controlados o inadecuadamente drenados, a un foco secundario o intercurrente, o a alteración en los mecanismos de defensa del huésped [2, 5]. 1.2.- Etiología En base a su etiología, podemos dividir las bacteriemias en monomicrobianas, cuando sólo se identifica en los hemocultivos un microorganismo, o polimicrobianas cuando participan de manera simultánea dos o más especies (menos frecuente, en torno al 5-20% de los casos según las series) [2, 5]. Dentro de los todos los posibles agentes causales, entre los gram positivos algunos de los microorganismos más habitualmente aislados son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., Streptococcus β-hemolíticos y Staphylococcus coagulasa negativos (SCN). Por otro lado, cuando son debidas a gram negativos los más frecuentemente implicados son Escherichia 24 coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp. y Pseudomonas aeruginosa [2, 7, 8]. Cuando esta entidad se encuentra producida por hongos (principalmente Candida spp.) se denomina “fungemia” [3]. No obstante, dado que tienen implicaciones fisiopatológicas, epidemiológicas y clínicas similares, habitualmente el uso general del término “bacteriemia” abarca también el aislamiento de hongos con el mismo significado, aunque etimológicamente sea incorrecto. Cabe distinguir las verdaderas bacteriemias de las pseudobacteriemias, contaminaciones o falsas bacteriemias, cuando microorganismos poco virulentos no presentes realmente en la sangre del paciente crecen en los medios de cultivo, habitualmente por contaminación a la hora de tomar la muestra o procesarla, por bacterias como por ejemplo Staphyloccocus coagulasa negativos (SCN), Bacillus spp., Corynebacterium spp. o Cutibacterium spp. En determinadas ocasiones estas especies pueden causar bacteriemias verdaderas, y para su diagnóstico se suele exigir el aislamiento de la misma especie en al menos dos tandas distintas de hemocultivos obtenidos de venopunciones diferentes en presencia de un cuadro clínico compatible [3, 5]. 25 1.3.- Clasificación en función del lugar de adquisición Las infecciones bacteriémicas son una entidad heterogénea y su manejo clínico depende de múltiples factores, como el agente etiológico, el foco infeccioso, las características basales del paciente y su forma de presentación clínica. A su vez, estos factores varían considerablemente en función del lugar de adquisición de la bacteriemia, que a su vez se relaciona directamente con las etiologías más frecuentemente implicadas presentes en cada uno de ellos. [2, 7]. En este sentido, podemos catalogar las bacteriemias en comunitarias, nosocomiales y relacionadas con la asistencia sanitaria (RAS) –también llamadas relacionadas con los cuidados sanitarios (RCCSS)-. Cada una de ellas presenta sus particularidades epidemiológicas en cuanto a frecuencia de etiologías, focos y características basales de los pacientes [2, 7, 8, 9]. La distribución de los diferentes tipos de adquisición puede variar significativamente con el tiempo y entre diferentes áreas geográficas, lo que es especialmente relevante en las de adquisición RAS. Esto está relacionado con las diferencias estructurales entre diferentes países y sistemas sanitarios, así como con los progresivos cambios y evoluciones que se producen en la asistencia sanitaria de la población, tanto por el protagonismo cada vez mayor de la salida de recursos que antiguamente se consideraban hospitalarios al entorno del paciente potenciando las opciones ambulatorias, como con el aumento de población que tiene contacto continuado o frecuente con el entorno 32 características de la población estudiada (población total, tipo de hospital, tipo de servicios estudiados, etc.) [8, 18, 19, 21]. De la misma manera, la distribución de gram positivos y gram negativos como microorganismos causales de las bacteriemias también ha sufrido variaciones con el tiempo. En la década de 1960, los gram negativos eran la etiología predominante de este síndrome, mientras que en la década de 1990 algunos estudios remarcaron la importancia creciente de los gram positivos como agentes principales, principalmente a expensas de S. aureus, SCN y S. pneumoniae. No obstante, a partir de la primera década de los 2000 varios trabajos alertaron de un nuevo ascenso de las bacteriemias producidas por gram negativos. También se ha descrito un aumento acompañante de la incidencia de bacteriemias causadas por anaerobios y las fungemias, aunque con un papel mucho más modesto dentro del cómputo global de etiologías [8, 19, 21, 22, 23, 28, 29]. En los últimos años se viene notificando un alarmante ascenso de las infecciones invasivas producidas por bacterias resistentes y multirresistentes, y no sólo en el ámbito nosocomial. Esto llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a establecer una lista de patógenos de importancia prioritaria en cuanto a monitorización y desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas [19, 20]. Entre los gram positivos, la diseminación mundial de S. aureus resistente a meticilina (SARM) en ambientes nosocomiales y comunitarios, junto con la vigilancia estrecha de la incidencia de infecciones producidas por enterococos resistentes a vancomicina, 33 afortunadamente no tan extendida como en el caso del SARM en nuestro país, son motivo de gran preocupación. En el caso de gram negativos, la lista es bastante más amplia, principalmente por el gran problema global que suponen ya hoy en día la expansión de enterobacterias productoras de betalactamasas (desde betalactamasas de espectro extendido y AmpC plasmídicas hasta carbapenemasas), Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii resistentes y multirresistentes [32]. Conocer y monitorizar esta información epidemiológica a nivel local es imprescindible para mantener actualizadas las guías y protocolos de manejo empírico, garantizando un manejo y tratamiento adecuado de los pacientes. Tanto los cambios relativos a las características de la población, como aquellos que pueden indicar cambios en las tendencias de agentes etiológicos, y aparición y diseminación de mecanismos de resistencia a los tratamientos habituales. 1.7.- Una etiología compleja: el caso de P. aeruginosa Actualmente, las bacterias gram negativas son las principales causantes de bacteriemias independientemente de su lugar de adquisición en la mayoría de series descritas, asociándose a una morbimortalidad significativa. Entre ellas, destacan por su trascendencia clínica las bacteriemias producidas por P. aeruginosa, relacionadas con un peor pronóstico y mayores tasas de tratamiento empírico inadecuado, lo que condicionan este aumento de mortalidad [33, 34]. 34 Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gram negativo no fermentador de la familia de las Pseudomonadaceae, de distribución ubicua y universal, capaz de colonizar una gran variedad de nichos ecológicos, especialmente en medios húmedos. Microbiológicamente cuenta con varios factores que la hacen especialmente relevante, como su capacidad de generar biopelícula (matriz extracelular producida por los microorganismos, los cuales están presentes en su seno en diferentes fases de crecimiento y activación metabólica, siendo así menos susceptibles al efecto antimicrobiano de los antibióticos), diversos factores de virulencia que potencian su capacidad para causar infecciones graves, el escaso número de antimicrobianos naturalmente activos en comparación con el resto de gram negativos (conformados por un limitado número de betalactámicos, junto a los aminoglucósidos, fluoroquinolonas y colistina) y la elevada capacidad de este microorganismo para generar resistencias, incluso bajo tratamiento antibiótico [35, 36]. Pseudomonas aeruginosa posee un genoma grande y complejo con una gran maquinaria genética y metabólica relacionada con la producción de resistencia a antimicrobianos. Como en todos los microorganismos, estas resistencias pueden ser intrínsecas o adquiridas. Este microorganismo cuenta con una amplia resistencia intrínseca antibiótica secundaria a su baja permeabilidad de membrana y bajo número de porinas no específicas, además de la presencia constitutiva de bombas de eflujo (como MexAB-OprM, expresada de forma constitutiva) y de 35 producción basal de betalactamasa de tipo AmpC cromosómica, cuya producción además es inducible por aminopenicilinas y por la mayor parte de las cefalosporinas. Por otro lado, los mecanismos de resistencia pueden ser adquiridos, ya sea por mutación de genes o por transferencia horizontal de genes asociados a la resistencia a antibióticos, condicionando mecanismos como pérdida de porinas (por ejemplo disminuyendo las porinas OprD debido a cambios en el gen oprD, reduciendo la permeabilidad de los carbapenémicos), hiperproducción de bombas de eflujo (por ejemplo, mutando en los genes reguladores de la síntesis de MexXY-OprM/A), producción de betalactamasas (como por ejemplo VIM, IMP, KPC), o mutaciones de diana (como mutaciones genéticas en la codificación de PBPs o en las topoisomerasas II y IV) [35, 36, 37]. Todos estos mecanismos de resistencia pueden transmitirse o desarrollarse progresivamente e inducirse tras la exposición a los fármacos, combinándose entre ellos y transmitiéndolos al resto de poblaciones bacterianas. De hecho, el aumento global de tasas de resistencia en infecciones por P. aeruginosa, y especialmente el aumento de cepas resistentes a carbapenémicos, llevaron a la OMS a su inclusión en la lista de patógenos de importancia prioritaria. Este fenómeno se ha visto dramáticamente incrementado con la difusión por todo el mundo de P. aeruginosa portadoras de metalobetalactamasas [20]. 36 1.8.- Bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa se ha considerado clásicamente como un patógeno nosocomial, asociado a pacientes frágiles o inmunodeprimidos. Causa infecciones invasivas predominantemente en el aparato respiratorio (especialmente neumonías nosocomiales, asociadas o no a la ventilación mecánica, y en pacientes con alteraciones pulmonares estructurales), urinario, intraabdominal y de piel y partes blandas. Su alta capacidad de resistencia antimicrobiana, de supervivencia en reservorios ambientales húmedos y su capacidad para generar biopelícula hacen que esta bacteria esté especialmente asociada a entornos hospitalarios y a la contaminación de material sanitario [33, 34]. No obstante, P. aeruginosa también puede producir infecciones bacteriémicas en el paciente no hospitalizado. Aunque son relativamente poco frecuentes, los estudios epidemiológicos describen una prevalencia no despreciable en bacteriemias adquiridas en la comunidad (en general, <5%) o en las RCCS (<10%) [38, 39]. Además, algunos estudios muestran que las diferencias tradicionales en la epidemiología de las bacteriemias en función del lugar de adquisición podrían no ser tan acusadas en el caso de P. aeruginosa [40]. En este escenario, al tratarse de pacientes no hospitalizados, cuando el paciente consulta por un cuadro clínico compatible el primer contacto con el medio hospitalario suele ser a través de los servicios de Urgencias, por lo que es imprescindible mantener un 37 elevado índice de sospecha inicial para poder llegar al diagnóstico y establecer un tratamiento empírico adecuado. El peor pronóstico de las bacteriemias por P. aeruginosa se relaciona con sus mayores tasas de tratamiento empírico inadecuado [33, 34]. Sin embargo, debido al escaso arsenal terapéutico disponible contra este microorganismo y el riesgo de inducir resistencias a los pocos recursos disponibles, los regímenes empíricos para tratamiento de bacteriemias con actividad frente a este microorganismo suelen reservarse para pacientes con infecciones intrahospitalarias o con elevada gravedad clínica, intentando limitar así su uso excesivo e inadecuado. Esta confrontación entre la relativa baja frecuencia de infecciones invasivas por P. aeruginosa en los casos no nosocomiales y el aumento de mortalidad en las bacteriemias de esta etiología asociada al retraso en la administración de un tratamiento adecuado y efectivo [33] coloca a los clínicos ante un frágil equilibrio entre preservar los escasos recursos disponibles del el abuso y el mal uso de los mismos sin comprometer la supervivencia de los pacientes. Pese a su gravedad e implicaciones clínicas y epidemiológicas, las bacteriemias no hospitalarias por P. aeruginosa son un subgrupo de infecciones 38 aún no bien caracterizado. Delimitar adecuadamente esta entidad e identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecerla es imprescindible para optimizar el manejo terapéutico de los enfermos sin comprometer los escasos recursos disponibles contra la misma. 39 2.- JUSTIFICACIÓN Las bacteriemias conforman un síndrome complejo y heterogéneo cuyo manejo clínico depende de múltiples factores, como las características basales del paciente, lugar de adquisición, etiología, foco y forma de presentación clínica. Conocer y monitorizar la información epidemiológica de este síndrome es necesario para la elaboración y actualización de guías clínicas y protocolos de manejo empírico, garantizando un manejo y tratamiento adecuado, a fin de optimizar el pronóstico de los pacientes. A su vez, es imprescindible para priorizar recursos para su investigación de una manera eficiente, establecer una adecuada planificación sanitaria con políticas de prevención eficaces. Ello cobra especial relevancia en el contexto global actual de incremento y diseminación mundial de microorganismos resistentes y multirresistentes, con un manejo complejo y escasas opciones terapéuticas. Por otra parte, las bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa son relativamente infrecuentes, pero presentan un peor pronóstico y mayor mortalidad debido al retraso de tratamiento antibiótico adecuado. Identificar los pacientes presentan mayor riesgo de esta etiología es necesario para mejorar la supervivencia individual de los enfermos sin comprometer los escasos recursos terapéuticos disponibles para esta entidad mediante el abuso de los mismos. 40 3.- HIPÓTESIS  Pueden existir diferencias epidemiológicas remarcables en las bacteriemias ocurridas en España con respecto a lo reportado en otros grandes estudios poblacionales en diferentes partes del mundo. Asimismo, las bacteriemias de adquisición relacionada con los cuidados sanitarios presentan características propias y diferenciales con aquellas de adquisición comunitaria y nosocomial que es preciso conocer y considerar.  Se han podido producir cambios relevantes en la epidemiología de las infecciones bacteriémicas en Andalucía en los últimos 10 años, tanto a nivel global como independientemente de lugar de adquisición.  Es posible identificar factores predictores para la etiología por P. aeruginosa en las bacteriemias no nosocomiales.  Se puede desarrollar de un score predictivo basado en factores clínicos y epidemiológicos que podría ayudar a identificar precozmente el riesgo de etiología por P. aeruginosa en pacientes con bacteriemia causadas por gram negativos en pacientes no nosocomiales. 41 4.- OBJETIVOS  Comparar la información acerca de las características epidemiológicas de las infecciones bacteriémicas en España con otras grandes cohortes poblacionales de diferentes partes del mundo. Proporcionar información específica de las bacteriemias de adquisición relacionada con los cuidados sanitarios en nuestro país, así como características diferenciales con aquellas de adquisición comunitaria y nosocomial.  Determinar los cambios epidemiológicos en las infecciones bacteriémicas ocurridos en Andalucía en la última década a nivel general y estratificado por lugar de adquisición, así como las tendencias en la incidencia de bacteriemias en Andalucía en este tiempo.  Describir la epidemiología de las bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa en una cohorte nacional e identificar factores de riesgo para su desarrollo.  Desarrollar un score predictivo para anticipar el riesgo de etiología por P. aeruginosa ante sospecha de bacteriemias causadas por gram negativos. 48 49 50 51 52 5.2. - Epidemiologic changes in bloodstream infections in Andalucía (Spain) during the last decade. Clin Microbiol Infect 53 54 55 56 57 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 6.- RESULTADOS 6.1.- Revisando la epidemiología de las infecciones bacteriémicas en una cohorte prospectiva nacional. Se incluyeron un total de 6.345 episodios de bacteriemias; excluyéndose 32 casos (0,5%) debido a datos microbiológicos incompletos. De los 6.313 episodios analizados, 3656 (58,3%, intervalo de confianza del 95% [IC95%] 57,1–59,6%) ocurrieron en hombres y la mediana de edad fue de 71 años (rango intercuartílico [RIC] 60–81 años). El número absoluto de casos aumentó junto con la franja de edad hasta los 79 años, con los números absolutos más altos ocurriendo en las franjas de 60-69 años y 70-79 años. La proporción de varones varió según la edad, siendo superior 60% en las franjas de 50-59, 60-69 y 70-79 años, pero inferior al 50% entre los pacientes de 20-29, 30-39 y ≥90 años. El tipo de adquisición se registró en 6227 (98,6%) casos: 2.510 (39,8%, IC95% 39,0–41,5%) se clasificaron como bacteriemias comunitarias (BCA), 1.661 (26,3%, IC95% 25,5–27,7%) como bacteriemias relacionadas con la asistencia sanitarias (BRAS) y 2056 (32,6%, IC95% 31,8–34,1%) como bacteriemias nosocomiales (BNS). Con respecto al tipo de adquisición, la proporción de casos de BRAS tendió a aumentar con la edad, mientras que la proporción de BNS fue más alta en edades intermedias en comparación con otros grupos de edad, y lo contrario ocurrió con los casos de BCA. 80 En el modelo multivariante (ajustado por características basales, comorbilidades, procedimientos invasivos el mes previo y lugar de adquisición de la bacteriemia) se observó que una mayor edad de los pacientes (OR ajustada (ORa) = 1,02, IC95% 1,01-1,03; p < 0,01), una inferior puntuación del Pitt score (ORa = 0,77, IC95% 0,72-0,83; p < 0,01), un mayor uso de catéter vascular (ORa = 1,94, IC95% 1,37-2,76; p < 0,01), una mayor tasa de cirugía en el mes previo (ORa = 1,66, IC95% 1,41-2,43; p < 0,01) y una disminución en el uso de catéter urinario (ORa = 0,37, IC95% 0,26-0,48; p < 0,01) estuvieron asociados de manera independiente con los episodios de la Cohorte 2016-2017. También se analizaron los cambios con respecto al foco de la bacteriemia tras ajustar por el tipo de adquisición; detectándose un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario (ORa = 1,63, IC95% 1,21-2,19; p < 0,01), del tracto biliar (ORa = 1,75, IC95% 1,12-2,72; p < 0,01) e infecciones relacionadas con catéter vascular (ORa = 1,45, IC95% 1,05-1,99; p < 0,01) en los episodios de la Cohorte 2016-2017 con respecto a la Cohorte 2006-2007. 6.3.- Bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa: caracterización de la entidad, factores pronósticos y desarrollo de un score predictivo La cohorte PROBAC incluyó 5723 casos de bacteriemias monomicrobianas, de los cuales 3720 (65%) se clasificaron no nosocomiales [en inglés, “community onset”, y en adelante bacteriemias “community onset” (BCO)]; 2680 (72%) de estos 81 fueron causados por patógenos gram negativos. Pseudomonas aeruginosa causó 78 episodios de BCO (1% de todos los episodios de BCO y 3% de los causados por gram negativos). Los Enterobacterales causaron 2572 episodios de BCO (44,9%, y el 96% de los causados por gram negativos). Los microorganismos específicos aislados en el grupo de 2572 episodios de BCO causados por Enterobacterales (BCO-Ent) fueron: E. coli (2064, 80,2%), Klebsiella spp. (265, 10,3%), Proteus spp. (74, 2,9%), Enterobacter spp. (49, 1,9%), Salmonella spp. (27, 1%), Citrobacter spp. (20, 0,8%), Serratia marcescens (16, 0,6%), Morganella morganii (12, 0,5%) y otros (45, 1,8%). 6.3.1.- Factores demográficos, comorbilidades y características clínicas En general, los pacientes con BCO debida a P. aeruginosa (BCO-Pae) eran más jóvenes, con mayor frecuencia eran hombres y tenían más antecedentes de enfermedad oncológica, inmunosupresión y exposición a procedimientos invasivos. Los focos infecciosos también eran diferentes: las BCO-Pae provenían más frecuentemente del tracto respiratorio, origen desconocido y catéter vascular, mientras que las infecciones del tracto urinario, el tracto biliar y el origen intraabdominal eran menos frecuentes que en las BCO-Ent. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la gravedad en la presentación clínica o en la admisión a la UCI, aunque la mortalidad a los 30 días fue más alta en los episodios causados por P. aeruginosa que en los causados por Enterobacterales. Los pacientes con BCO-Pae habían estado expuestos con mayor frecuencia a 82 antibióticos, y específicamente a beta-lactámicos antipseudomónicos, que los pacientes con BCO-Ent. 6.3.2.- Factores de riesgo y desarrollo de un score predictivo Realizamos un análisis multivariante utilizando un modelo de regresión logística, que mostró que los factores de riesgo independientes para BCO-Pae fueron el sexo masculino (ORa = 1,89, IC95% 1,14–3,12; p = 0,01), enfermedad oncohematológica (ORa = 2,45, IC95% 1,20–4,99; p = 0,01), uropatía obstructiva (ORa = 2,86, IC95% 1,13–3,02; p = 0,04), foco de infección que no fueran tracto urinario, tracto biliar o intraabdominal (ORa = 6,69, IC95% 4,10–10,92; p < 0,01) y BRAS (ORa = 1,85, IC95% 1,13–3,02; p = 0,01). Ninguna de las exposiciones a antibióticos analizada se reveló como factor de riesgo estadísticamente significativo después de ajustar por el resto de variables. Tras esto, se calculó un score predictivo utilizando los factores de riesgo para BCO-Pae identificados en el análisis multivariante. Este score tuvo un área bajo la curva ROC de 0,66 (IC95% 0,57–0,74), lo que indica una capacidad predictiva moderada. También exploramos un modelo que excluyó a los pacientes con enfermedad oncohematológicas y neutropenia (basándonos en que este perfil de paciente suele 83 tener indicación de cobertura antipseudomónica empírica ante sospecha de infección bacteriémica). La curva AUROC resultante para este modelo fue de 0,67 (IC95% 0,55–0,74), indicando una capacidad predictiva similar. 6.3.3.- Análisis estratificado por foco de infección Entre los pacientes con bacteriemias de origen urinario, el sexo masculino (RR = 1,55, IC95% 1,17–2,07; p = 0,03), enfermedad cerebrovascular (RR = 2,41, IC95% 1,26–4,61; p = 0,01), uropatía obstructiva (RR = 3,19, IC95% 1,84–5,51; p < 0,01), uso de catéter urinario el mes previo (RR = 3,04, IC95% 1,76–2,25; p < 0,01), presencia de nefrostomía percutánea (RR = 3,65, IC95% 1,22–10,98; p = 0,02), presencia de stent ureteral (RR = 3,81, IC95% 1,27–11,4; p = 0,01), resección transuretral el mes previo (RR = 8,35, IC95% 2–34,9; p < 0,01], adquisición relacionada con la asistencia sanitaria (RR = 1,68, IC95% 1,2–2,36; p = 0,02), uso de cefalosporinas en los últimos 30 días (RR = 3,14, IC95% 1,40–7,08; p = 0,01) y uso de carbapenémicos en los últimos 30 días (RR = 5,32, IC95 1,32–21,44; p = 0,01) se asociaron con un mayor riesgo de etiología por P. aeruginosa. Entre aquellos con una bacteriemia de origen desconocido, el sexo masculino (RR = 1,55, IC95% 1,22–1,98; p = 0,04) y la adquisición relacionada con la atención sanitaria (RR = 1,8 IC95% 1,3–2,48; p = 0,02) se asociaron con un mayor riesgo de BCO-Pae. 84 Entre los pacientes con bacteriemia de origen biliar, el uso de antibióticos en los últimos 30 días (RR = 3,83, IC95% 2,31–6,33; p < 0,01) y presencia de prótesis biliar (RR = 4,12, IC95% 2,09–8,12; p < 0,01) se asociaron con un mayor riesgo de BCO-Pae. La enfermedad biliar obstructiva no mostró un mayor riesgo de etiología debida a P. aeruginosa en comparación con BCO-Ent (RR = 1,32, IC95% 0,53–3,25; p = 0,26). En cuanto a bacteriemias de origen intraabdominal, la enfermedad oncológica (RR = 3,29, IC95% 2,64–4,1; p = 0,03), tratamiento inmunosupresor (RR = 6,7, IC95% 4,7–9,49; p = 0,02), neutropenia <500 células/µL (RR = 25,86, IC95% 12,51–53,46; p < 0,01), uso de antibióticos en los últimos 30 días (RR = 5,32, IC95% 3,93–7,21; p = 0,03), catéter vascular permanente (RR = 5,17, IC95% 3,84–6,96; p = 0,04), consumo de quinolonas en los últimos 30 días (RR = 12,93, IC95% 2,7–61,8; p < 0,01) y consumo de beta-lactámicos antipseudomónicos en los últimos 30 días (RR = 12,93, IC95% 2,7–61,8); p < 0,01) se asociaron todos con mayor riesgo de BCO-Pae. 85 7.- DISCUSIÓN 7.1.- Epidemiología de las infecciones bacteriémicas en España Este estudio proporciona una descripción actualizada de la epidemiología de las infecciones bacteriémicas en España, enfatizando las características diferenciales de las mismas y sus diferencias significativas en cuanto a la demografía, condiciones subyacentes, exposición a procedimientos invasivos y etiología comparando los casos adquiridos en la comunidad, los episodios asociados a la atención sanitaria y los nosocomiales. De esta manera reforzamos la existencia de estas tres categorías diferenciadas y la utilidad clínica y epidemiológica de clasificar las bacteriemias en función de su lugar de adquisición. Mantener constantemente actualizada la información sobre la epidemiología de las infecciones bacteriémicas comporta gran relevancia clínica tanto a nivel poblacional como individual para el pronóstico y manejo de los pacientes. Es imprescindible para una adecuada planificación y gestión sanitaria del problema, además de para orientar guías y protocolos de tratamiento empírico de esta entidad y cuadros relacionados. Esto es capital en un síndrome con una elevada mortalidad (entre el 12% y el 25%) y cuyo pronóstico se ve directamente condicionado por un manejo clínico adecuado, incluyendo la implantación precoz de un tratamiento antibiótico activo contra el agente infeccioso causal [11, 14, 15, 16]. 86 La importancia de mantener esta información constantemente actualizada radica en que las bacteriemias son una entidad con una epidemiología altamente dinámica: no sólo se ve influenciada por factores microbiológicos, sino también por las características de la población en riesgo. Ambos factores son cambiantes a lo largo del tiempo, pero también geográficamente. A pesar de ello, encontramos solo algunos artículos que describan la epidemiología de las infecciones bacteriémicas en grandes poblaciones o regiones, la mayoría de ellos centrados en información puramente microbiológica sin datos o contextos clínicos [42], o procedentes de países del norte de Europa [21, 22, 23, 24] y América del Norte [26, 29, 30, 31]. Notablemente, estos estudios muestran claras diferencias etiológicas entre distintas regiones geográficas, como la importancia de Burkholderia pseudomallei como causa de bacteriemia en Australia tropical [43], o una mayor prevalencia de SCN o S. aureus en las BCA de Japón [17] y América del Norte [42], respectivamente, en comparación con las que encontramos en otros países. Hasta donde sabemos, este estudio presenta una de las cohortes prospectivas nacionales de bacteriemias más numerosas del mundo y la mayor en el sur de Europa hasta la fecha. Los seis patógenos más frecuentes (E. coli, Klebsiella spp., S. aureus, SCN, Enterococcus spp. y S. pneumoniae) están en consonancia con publicaciones previas realizadas en el siglo XXI en otras regiones como Inglaterra [24], Finlandia [23], Canadá [44], Dinamarca [45] y los Estados Unidos [46]. Sin embargo, el orden y la proporción de estos patógenos muestran diferencias importantes. Así, las proporciones de estas etiologías varían entre el 87 20,7% y el 43,8% para E. coli; el 8,9% y el 22,9% para S. aureus; el 6% y el 16,9% para SCN; el 4,4% y el 8,6% para S. pneumoniae; el 4,5% y el 9% para Klebsiella spp.; y del 3% al 6,3% para Enterococcus spp. Destaca la elevada frecuencia de Klebsiella spp. en nuestro país, mucho mayor que otros de nuestro entorno, siendo el segundo patógeno más frecuente en las bacteriemias en global y el tercero más frecuente tanto en BCA, BRAS y BNS. En relación con este hallazgo, la tasa de bacteriemias causadas por Klebsiella spp. mostró también un aumento significativo con los años en un estudio realizado entre 2010 y 2017 en Canadá [47]. Si esta tendencia se confirma, podría ser importante ya que Klebsiella spp. es un importante reservorio y transportador de genes de resistencia [48]. Desde el punto de vista demográfico, este estudio muestra una sobrerrepresentación de los pacientes de sexo masculino. Lo mismo ocurre con los rangos de edad comprendido entre los 60 y los 89 años. Esto ha sido ampliamente descrito en estudios epidemiológicos previos en el campo de las bacteriemias [26, 27, 30, 31]. Sin embargo, las mujeres fueron más frecuentes entre los pacientes menores de 40 años, al igual que observaron Laupland et al. en su estudio de sobre BCA entre 2010 y 2015 en la Columbia Británica, Canadá [26]. En nuestro estudio, esta predominancia de mujeres entre los pacientes jóvenes se debe a la alta tasa de infecciones del tracto urinario bacteriémicas observada en este estrato, que 88 involucra al 43,2% de todas las bacteriemias diagnosticadas en mujeres menores de 40 años. También observamos una mayor proporción de mujeres en pacientes mayores de 90 años, lo que puede estar relacionado con una mayor esperanza de vida entre la población femenina en España. Con respecto al lugar de adquisición de la bacteriemia, la distribución de los mismos en nuestro trabajo fue similar a los datos de Dinamarca [49] y Canadá [44], pero bastante diferente a los datos de Estados Unidos [46] y Japón [17], donde las proporciones de infecciones asociadas a la atención hospitalaria fueron mucho más bajas en el primer caso, y más altas en el segundo. Creemos que esto puede estar relacionado con las diferencias estructurales existentes en la organización de sendos sistemas sanitarios. En cualquier caso, con respecto a las bacteriemias relacionadas con el medio sanitario de nuestra cohorte, creemos que la elevada tasa de bacteriemias relacionadas con catéteres vasculares es digna de mención, siendo el origen más frecuente de la bacteriemia en los casos de BNS, y el cuarto foco más frecuente en las BRAS. Esto adquiere una relevancia especial en un contexto de creciente implementación de alternativas ambulatorias a la atención hospitalaria y el alto uso de dispositivos médicos en pacientes hospitalizados, lo que refuerza la importancia de los programas de control de infecciones. A pesar de que los criterios utilizados por Friedman et al. en 2002 [7], y seguidos desde entonces, para diferenciar las BRAS y distinguirlas de las BCA y 89 BNS se describieron de manera empírica, diferentes estudios han confirmado su utilidad para evaluar diferentes riesgos de ciertas etiologías y focos en distintos grupos de pacientes [7, 8, 44]. Por lo tanto, esta clasificación en base al lugar de adquisición de la infección debe tenerse en cuenta al comparar datos epidemiológicos y clínicos de pacientes con bacteriemia. Tradicionalmente, se ha considerado que las características de los episodios BRAS son más similares a los de BNS que a los de BCA; sin embargo, los episodios BRAS mostraron diferencias importantes tanto con los de BCA como con los de BNS en esta cohorte en diferentes aspectos, lo que confirma que deben considerarse por separado. 7.2.- Cambios epidemiológicos en las bacteriemias en Andalucía en la última década Nuestro estudio encontró cambios significativos en la epidemiología de las bacteriemias en los centros estudiados en la última década. En primer lugar, observamos un aumento en su incidencia. Esta tendencia concuerda con la descrita en otros estudios regionales realizados en las últimas décadas [18, 21, 22, 23, 50], aunque otros trabajos comunican evoluciones en el sentido opuesto. Por ejemplo, en Dinamarca, mientras que los estudios realizados entre la década de 1980 y 1990 [21] y en 1992-2006 [21,50] mostraron un aumento en la incidencia, Nielsen et al. [41] encontraron una disminución en las tasas de bacteriemias en un estudio similar entre 1999 y 2008. También observamos cambios importantes en el lugar de adquisición de estas infecciones, con un aumento en los episodios adquiridos en la 96 diagnóstica depende a su vez del umbral de sospecha clínica que manejen los facultativos. En tercer lugar, debido a la naturaleza integral de la información recopilada, no fue factible reclutar todos los casos durante un período de un año en cada cohorte, por lo que no se ha podido eliminar el sesgo de estacionalidad. También debíamos tener en cuenta que diferentes brotes por bacterias específicas en centros o áreas sanitarias determinadas podrían haber sesgado los resultados. Por esta razón, realizamos un análisis de sensibilidad excluyendo los sitios con los cambios más significativos, lo cual no mostró diferencias en las tendencias. Además, a pesar de que los hemocultivos se procesaron e interpretaron en todos los centros utilizando protocolos y pautas estandarizadas, y los procedimientos locales se revisaron antes de la inclusión de cada centro en el estudio para garantizar la homogeneidad de los datos, pueden haber existido algunas diferencias menores entre los hospitales. Con respecto al desarrollo de un score predictivo para bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa, dado el carácter observacional de nuestro estudio, no se puede garantizar completamente la causalidad entre las variables incluidas en el modelo y la BSI por P. aeruginosa de inicio en la comunidad. Sin embargo, 97 variables similares se han explorado previamente para infecciones por P. aeruginosa [33, 39, 56]. A pesar de que se utilizó una gran cohorte prospectiva nacional, la bacteriemia no nosocomial por P. aeruginosa fue un evento poco común, con una baja frecuencia de casos. La limitada capacidad predictiva del modelo es una probable consecuencia probable de ello, y además, no se ha validado en una cohorte externa. Relacionado con ello, la baja frecuencia de bacteriemias no nosocomiales por P. aeruginosa hace que pueda haber otras variables no detectadas implicadas en el desarrollo de esta complicación. Finalmente, a este respecto, y quizás lo más importante, nuestro estudio infirió factores de riesgo para la etiología por Pseudomonas spp. en bacteriemias no nosocomiales en comparación con Enterobacterales, limitando la población a las bacteriemias causadas por bacterias gram negativas. Por ello, la utilidad clínica del modelo puede estar limitada a las infecciones causadas con mayor frecuencia por gram negativos, como las de origen en el tracto biliar, intraabdominales o del tracto urinario. Por último, los resultados de nuestra cohorte pueden no ser aplicables a otras regiones o áreas geográficas. 7.5.- Fortalezas del estudio Como principales fortalezas del estudio destacamos la recopilación de datos prospectivos, el alto número de casos registrados, y la participación de 26 98 hospitales de distintas regiones de España y diferente nivel asistencial (hospitales de tercer nivel y comunitarios). Lo que sumado a la cobertura universal de atención médica pública extendida en todo el territorio nacional proporciona una muestra representativa de las bacteriemias en nuestro país (tanto en general como las producidas por P. aeruginosa), facilita su generalización. Con respecto a la comparación de nueve centros andaluces con una cohorte histórica, destacamos la recopilación de datos prospectivos en ambas cohortes utilizando la misma metodología en los mismos hospitales y el mismo periodo temporal anual con diez años de diferencia, con la inclusión de los mismos datos microbiológicos, epidemiológicos y clínicos. 99 8. - CONCLUSIONES  Presentamos información epidemiológica actualizada de las bacteriemias en España, contextualizándola con estudios poblacionales de diferentes partes del mundo. Las bacteriemias relacionadas con la asistencia sanitaria muestran diferencias significativas en cuanto a características demográficas y comorbilidades de los pacientes, exposición a procesos invasivos y su etiología, con respecto a las bacteriemias de adquisición comunitaria y nosocomiales, reforzando la existencia de esta categoría de adquisición independiente.  Se produjeron diferentes cambios significativos en la epidemiología de las bacteriemias en Andalucía entre 2007 y 2017, con un aumento en la incidencia global de las mismas. Se observó un aumento de aquellas de adquiridas en la comunidad a expensas de una disminución de las de adquisición nosocomial.  Las bacteriemias de adquisición no nosocomial por P. aeruginosa son una entidad difícil de predecir debido su relativa baja frecuencia en la población general. El sexo masculino, la presencia de neoplasia hematológica, uropatía obstructiva, el foco infeccioso no urinario, biliar o intraabdominal y la relación con la asistencia sanitaria se asociaron de manera independiente con mayor riesgo de etiología por P. aeruginosa en las bacteriemias de adquisición no nosocomial. 100  Nuestro modelo predictivo puede ser útil para detectar pacientes con muy bajo riesgo de esta etiología en el caso de sospecha de bacteriemia no nosocomial por gram negativos, permitiendo evitar el abuso de antibióticos antipseudomónicos sin repercutir en el pronóstico de los pacientes disminuyendo la presión selectiva sobre este y otros microorganismos. 101 10.- BIBLIOGRAFÍA 1) Bearman GM, Wenzel RP. Bacteremias: a leading cause of death. Arch Med Res. 2005;6(6):646-59. doi: 10.1016/j.arcmed.2005.02.005. 2) Rodríguez-Baño J, de Cueto M, Retamar P, G_alvez-Acebal J. Current management of bloodstream infections. 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Selection/ topic # Checklist item Reported on page # TITLE AND ABSTRACT Title and abstract 1 (a) Indicate study´s design with a commonly used term in title or abastract (b) Provide in the abstract an informative and balance summary of what was done and found 1 4, 5 INTRODUCTION Background/Rationale 2 Explain the scientific background and rationale for the investigation being reported 6, 7 Objectives 3 State specific objectives, including any prespecified hypotheses 7 METHODS Study design 4 Present key elements of study design early in the paper 7, 8 Setting 5 Describe setting, locations, and relevant dates, including periods of recruitment, exposure, follow-up, and data collection 7, 8 Participants 6 (a) Cohort study- Give eligibility criteria, and the sources and methods of selection participants. Describe methods of follow-up. (b) Cohort study- For matched studies, give matching criteria and number of exposed and unexposed 7, 8 Study selection 7 Clearly define all outcomes, exposures, predictors, potential confounders, and effect modifiers. Give diagnostic criteria, if applicable 7, 8, 9 Data sources 8 For each study, present characteristics for which data were extracted (e.g., study size, etc) 8, 9 Bias 9 Describe any efforts to address potential sources of bias 7, 8, 9 Study size 10 Explain how the study size was arrived at 7, 8 Quantitative variables 11 Explain how quantitative variables were handled in the analysis. If applicable, describe which groupings were chosen and why 9, 10 Statistical methods 12 (a) Describe all statistical methods, including those 9, 10 115 used to control for confounding (b) Describe any methods used to examine subgroups and interactions (c) Explain how missing data were addressed (d) Cohort study- If applicable, explain how loss to follow-up was addressed. (e) Describe any sensitivity analyses 9, 10 9, 10 RESULTS Participants 13 (a) Report numbers of individuals at each stage of the studyeg numbers potentially eligible, examined for eligibility, confirmed eligible, included in the study, completing follow-up, and analysed (b) Give reasons for non-participation at each stage (c) Consider use a flow diagram 10 10, 11 Descriptive data 14 (a) Give characteristics of study participants (eg demographic, clinical, social) and information on exposures and potential confounders (b) Indicate number of participants with missing data for each variable of interest (c) Cohort study- Summarise follow-up time (eg average and total amount) 10, 11, 12 10, 11 Outcome data 15 Cohort study- Report numbers of outcome events or summart measures over time 11, 12, 13, 14 Main results 16 (a) Give unadjusted estimates, and if applicable, confounder-adjusted estimates and their precision (eg, 95% confoidence interval). Make clear which confounders were adjusted for and why they were included. (b) Report category boundaries when continuous variables were categorized (c) If relevant, consider translating estimates of relative risk into absolute risk for a meaningful period 11, 12, 13, 14 10, 13, 14 Other analysis 17 Report other analyses doneeg analyses of subgroups and interaxtions, and sensitivity analyses 11, 13, 14 DISCUSSION Key results 18 Summarise key results with reference to study objectives 15, 16, 17 Limitations 19 Discuss limitations of the study, taking into account sources of potential bias or imprecision. Discuss both directions and magnitude of any potential bias. 17, 18 Interpretation 20 Give a cautious overall interpretation of results considering objectives, limittions, multiplicity of analyses, results from similar studies, and other 16, 17 116 relevant evidence Generalisability 21 Discuss generalizability (externall validity) of the study results 16, 17 OTHER INFORMATION Funding 22 Give the source of funding and the role of the funders for the present study and, if applicable, for the original study on which the present article is based 18, 19 117 10.3.- Anexo III. Revisiting the epidemiology of bloodstream infections and healthcare-associated episodes: results from a multicentre prospective cohort in Spain (PRO-BAC Study). Int J Antimicrob Agents. Supplementary Figure S1. Distribution of age and sex in patients with bloodstream infection. The height of the columns indicates the total number of cases, and the proportion of males and females per age group is indicated in numbers. 118 10.4.- Anexo IV. Revisiting the epidemiology of bloodstream infections and healthcare-associated episodes: results from a multicentre prospective cohort in Spain (PRO-BAC Study). Int J Antimicrob Agents. Supplementary Figure S2. Aetiology distribution by source of bacteraemia. 119 Supplementary Figure S2. Aetiology distribution by source of bacteraemia 120 Supplementary Figure S2 (cont) . Aetiolog y distribution by source of bacteraemia 121 10.5.- Anexo V. Table S1. Strobe checklist. Epidemiologic changes in bloodstream infections in Andalucía (Spain) during the last decade. Clin Microbiol Infect Selection/ topic # Checklist item Reported on page # TITLE AND ABSTRACT Title and abstract 1 (a) Indicate study´s design with a commonly used term in title or abastract (b) Provide in the abstract an informative and balance summary of what was done and found 1, 2 INTRODUCTION Background/Rationale 2 Explain the scientific background and rationale for the investigation being reported 5 Objectives 3 State specific objectives, including any prespecified hypotheses 5 METHODS Study design 4 Present key elements of study design early in the paper 6 Setting 5 Describe setting, locations, and relevant dates, including periods of recruitment, exposure, follow-up, and data collection 6 Participants 6 (a) Cohort study- Give eligibility criteria, and the sources and methods of selection participants. Describe methods of follow-up. (b) Cohort study- For matched studies, give matching criteria and number of exposed and unexposed 6, 7 128 Clindamycin 6/2572 (0.2) 0/78 0.70 Metronidazole 9/2572 (0.3) 0/78 0.60 Azithromycin 12/2572 (0.5) 0/78 0.55 Daptomycin 3/2572 (0.1) 0/78 0.70 Linezolid 4/2572 (0.2) 1/78 (1.3) 0.02 Vancomycin 3/2572 (0.1) 2/78 (2.6) <0.01 aIncludes piperacillin-tazobactam, aztreonam, cefepime, ceftazidime, meropenem/imipenem, ciprofloxacin, levofloxacin, colistin, amikacin, gentamycin, tobramycin and tigecycline. bIncludes piperacillin-tazobactam, aztreonam, cefepime, ceftazidime and meropenem/imipenem. cIncludes cefazolin, cefditoren, cefepime, cefixime, cefotaxime/ceftriaxone, ceftazidime, cefuroxime. dIncludes cefepime and ceftazidime. eIncludes meropenem/imipenem and ertapenem. fIncludes amikacin, gentamycin and tobramycin. gIncludes ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin and norfloxacin. 129 10.6.- Anexo VIII. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) del estudio PROBAC. 130 131 132 133 134 135 136 137