Farmacoterapia del cáncer de tiroides

1 Patricia Pazos Martínez Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia FARMACOTERAPIA DEL CÁNCER DE TIROIDES 2 3 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Máster: Máster Universitario en Especialización Profesional en Farmacia. Especialidad Gestión y Calidad Asistencial en la Oficina de Farmacia FARMACOTERAPIA DEL CÁNCER DE TIROIDES Patricia Pazos Martínez Departamento de Farmacología Tutor Miguel López Lázaro Revisión Bibliográfica Sevilla, julio de 2022 4 RESUMEN El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más común. La gravedad de esta enfermedad viene determinada por el tipo de células a las que afecta y el estadío en el que se encuentra el cáncer. La mayoría de los cánceres de tiroides son localizados y suelen presentar buen pronóstico, la tasa de supervivencia relativa a los 5 años es del 99%. Sin embargo, este porcentaje se reduce a la mitad cuando el cáncer avanza y se vuelve metastásico. El objetivo de esta revisión bibliográfica es hacer una recopilación del tratamiento farmacológico actual para el cáncer de tiroides, diferenciando su uso según el tipo de cáncer y el estadío en que se encuentra. Así como describir alguno de los ensayos clínicos que se encuentran en desarrollo actualmente. El tratamiento para el cáncer de tiroides se divide en terapias locales y terapias sistémicas. Las terapias locales se usan en cánceres de tipo localizado. Cuando la enfermedad se vuelve metastásica se requiere de terapias sistémicas. La terapia con yodo radiactivo es el tratamiento sistémico estándar en cáncer diferenciado de tiroides metastásico, pero no se utiliza en cáncer de tiroides medular ni anaplásico, debido a que las células afectadas por estos cánceres no absorben yodo. La quimioterapia se utiliza como segunda línea de tratamiento porque presenta pocos beneficios terapéuticos y graves efectos adversos, siendo Paclitaxel el único quimioterápico con actividad clínica significativa en cáncer de tiroides anaplásico, aunque no modifica su letalidad. Las terapias dirigidas suponen la mejor opción de tratamiento sistémico del cáncer de tiroides, donde los inhibidores de la tirosina quinasa han demostrado su eficacia particularmente. Han demostrado mejorar la supervivencia libre de progresión de los pacientes con cáncer de tiroides avanzado y metastásico, aunque no la supervivencia general. Por lo que es necesaria la investigación de nuevas alternativas farmacológicas. PALABRAS CLAVE: cáncer de tiroides, farmacoterapia, terapia dirigida, yodo radiactivo. 5 ABSTRACT Thyroid cancer is the most common endocrine neoplasm. The severity of this disease is determined by the type of cells it affects and the stage of the cancer. Most thyroid cancers are localized and usually have a good prognosis, with a 5-year relative survival rate of 99%. However, this percentage is cut in half when the cancer progresses and becomes metastatic. The objective of this bibliographic review is to make a compilation of the current pharmacological treatment for thyroid cancer, differentiating its use according to the type of cancer and its stage. As well as describe some of the clinical trials that are currently under development. Treatment for thyroid cancer is divided into local therapies and systemic therapies. Local therapies are used in localized type cancers. When the disease becomes metastatic, systemic therapies are required. Radioactive iodine therapy is the standard systemic treatment in metastatic differentiated thyroid cancer, but it is not used in medullary or anaplastic thyroid cancer, because the cells affected by these cancers do not take up iodine. Chemotherapy is used as a second line of treatment because it has few therapeutic benefits and serious adverse effects. Paclitaxel is the only chemotherapy drug with significant clinical activity in anaplastic thyroid cancer, although it does not modify its lethality. Targeted therapies represent the best option for systemic treatment of thyroid cancer, where tyrosine kinase inhibitors have particularly demonstrated their effectiveness. They have been shown to improve progression-free survival of patients with advanced and metastatic thyroid cancer, although not overall survival. Therefore, the investigation of new pharmacological alternatives is necessary. KEYWORDS: thyroid cancer, pharmacotherapy, targeted therapy, radioactive iodine 6 ÍNDICE 1. Introducción…………………………………………………………………………………………………………….8 1.1. Generalidades del cáncer…………………………………………………………………….…….8 1.2. Generalidades de la glándula tiroidea…………………………………………………..……9 1.3. El cáncer de tiroides…………………………………………………………………………………10 1.3.1. Etiología…………………………………………………………………………………….10 1.3.2. Epidemiología…………………………………………………………………………...11 1.3.3. Manifestaciones clínicas…………………………………………………………….12 1.3.4. Clasificación……………………………………………………………………………….12 1.3.5. Estadíos……………………………………………………………………………………..13 2. Objetivos………………………………………………………………………………………………………………..16 3. Metodología…………………………………………………………………………………………………………..16 4. Resultados……………………………………………………………………………………………………………..17 4.1. Tratamiento local en cáncer de tiroides…………………………………………………..17 4.1.1. Cirugía……………………………………………………………………………………….18 4.1.2. Radioterapia de haz externo (RHE)…………………………………………….19 4.1.3. Terapias por ablación…………………………………………………………………19 4.2. Tratamiento sistémico en cáncer de tiroides……………………………………………20 4.2.1. Terapia con yodo radiactivo (YRA)……………………………………………..20 4.2.2. Terapia hormonal de inhibición tiroidea…………………………………….22 4.2.3. Quimioterapia……………………………………………………………………………23 4.2.4. Terapias dirigidas……………………………………………………………………….26 4.2.4.1. Inhibidores de multicinasas (MKI)……………………………….27 7 4.2.4.2. Inhibidores de NTRK……………………………………………………32 4.2.4.3. Inhibidores de alteraciones en el oncogén RET……………34 4.2.4.4. Inhibidores de la mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹………………………35 4.2.5. Inmunoterapia…………………………………………………………………………..37 4.3. Ensayos clínicos……………………………………………………………………………………….39 5. Discusión………………………………………………………………………………………………………………..43 6. Conclusiones………………………………………………………………………………………………………….46 7. Abreviaturas…………………………………………………………………………………………………………..47 8. Bibliografía……………………………………………………………………………………………………………..49 8 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Generalidades del cáncer El cáncer es una enfermedad que se produce por la multiplicación incontrolada de las células. El organismo cuenta con numerosos mecanismos que controlan la división celular, los cuales están programados para asegurar la viabilidad de este. Las células viejas o inservibles son reemplazadas por nuevas células, y las células defectuosas que se originan son autodestruidas como proceso natural de regulación para asegurar el correcto funcionamiento del cuerpo humano. Cuando el proceso de división celular y los mecanismos regulatorios fallan, tiene lugar la división descontrolada de células anormales o dañadas que no deberían multiplicarse, provocando la aparición de unas masas, llamadas tumores o neoplasias, las cuales pueden destruir y/o sustituir a los tejidos normales con su expansión (SEOM, 2019) (Ilustración 1). Ilustración 1: Formación de tumor a partir de una mutación celular (NIH, 2022) Los tumores se clasifican en tumores no cancerosos (benignos) y en tumores cancerosos (malignos). Los tumores cancerosos se originan en un lugar concreto y pueden extenderse por el organismo afectando a células de otros órganos diferentes produciendo lo que se conoce como metástasis (Ilustración 2). Las células cancerosas impiden que el sistema inmune las ataque, pueden conseguir incluso que las proteja, o que se formen nuevos vasos sanguíneos que abastezcan al tumor de nutrientes (NIH, 2021). 9 Ilustración 2: Proceso de metástasis (AECC, 2022) El cáncer es causado por cambios en los genes encargados del control del funcionamiento celular, especialmente de la división celular. Estos cambios genéticos pueden ser originados por errores que se producen durante la propia multiplicación celular, daños en el ADN provocados por factores externos o alteraciones genéticas que han sido heredadas. Generalmente afectan a tres tipos principales de genes: protooncogén, gen supresor de tumores y gen de reparación de ADN (NIH, 2021). La mayoría de los factores de riesgo que predisponen a un individuo a padecer cáncer pueden evitarse, como es el caso de la ingesta de alcohol, determinados tipos de dieta, obesidad, tabaco… pero también existen factores de riesgo que no pueden evitarse, como es el caso del envejecimiento (NIH, 2021). 1.2. Generalidades de la glándula tiroidea La glándula tiroides es un órgano ubicado en la zona anterior del cuello. Está formado por dos lóbulos simétricos situados a ambos lados de la tráquea y la laringe unidos entre sí a partir del istmo. Está constituida por un tipo de células llamadas células foliculares, las cuales son las encargadas de producir las hormonas tiroideas. En la parte posterior de la glándula tiroides se encuentran las paratiroides, son cuatro glándulas formadas 16 IVA T4a, cualquier N, M0 El cáncer es de cualquier tamaño y ha crecido más allá de la glándula hacia los tejidos adyacentes del cuello. Puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes y no se ha propagado a sitios distantes. T1, T2, O T3, N1b, M0 El cáncer es de cualquier tamaño y podría estar creciendo fuera de la tiroides, pero no involucra a estructuras adyacentes. Se ha propagado a determinados ganglios linfáticos en el cuello y no se ha propagado a sitios distantes. IVB T4b, cualquier N, M0 El tumor es de cualquier tamaño y ha crecido hacia la columna vertebral o hacia los vasos sanguíneos grandes adyacentes. Puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes y no se ha propagado a sitios distantes. IVC Cualquier T, cualquier N, M1 El tumor tiene cualquier tamaño y podría haber crecido en estructuras cercanas, puede o no haberse propagado a los ganglios linfáticos adyacentes y se ha propagado a sitios distantes como el hígado, los pulmones, los huesos o el cerebro. 2. OBJETIVOS El objetivo principal de este trabajo consiste en llevar a cabo una recopilación y descripción de las terapias que se emplean en el tratamiento del cáncer de tiroides. Fundamentalmente de las terapias farmacológicas que se utilizan actualmente, ya que la información al respecto no está accesible y los tratamientos están en continua evolución debido a su limitada eficacia. Así como diferenciar el uso de estas terapias farmacológicas según el tipo de cáncer de tiroides y el estadío en el que se encuentra. El objetivo secundario de esta revisión bibliográfica se basa en proporcionar información sobre los ensayos clínicos que se encuentran en desarrollo para la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento del cáncer tiroideo. 3. METODOLOGÍA Esta revisión bibliográfica se ha elaborado a partir de la búsqueda exhaustiva en diferentes bases de datos e instituciones con validez científica sobre el cáncer de tiroides. La parte del trabajo contenida en la introducción y que se refiere a generalidades acerca de este cáncer y del cáncer en general se ha obtenido a partir de las páginas web oficiales de la Sociedad Española de Oncología médica (SEOM), el Instituto Nacional del Cáncer 17 (NIH), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Sociedad Española de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello (SEORL) y la Sociedad Americana Contra el Cáncer (ACS). La información más específica referida al tratamiento farmacológico del cáncer de tiroides ha sido obtenida de la guía clínica National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) del tratamiento de cáncer de tiroides, actualizada el 15 de octubre 2021 (versión 3.2021). También se obtuvo información de revisiones bibliográficas procedentes de la base de datos Scopus y PubMed, utilizando las siguientes palabras clave: thyroid cancer, pharmacotherapy, targeted therapy, radioactive iodine. La información referida al mecanismo de acción de los medicamentos, la posología, vía de administración, contraindicaciones y reacciones adversas ha sido recogida de la ficha técnica del Centro de Información de Medicamentos (CIMA) de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La búsqueda de los ensayos clínicos que investigan nuevas terapias farmacológicas que emplear en los distintos tipos de cáncer de tiroides se ha llevado a cabo en Clinicaltrials.gov. 4. RESULTADOS Los tratamientos del cáncer de tiroides vienen determinados por el tipo de células a las que afecta y el estadío en el que se encuentra la enfermedad. Los dos principales estadíos son localizados (el tumor se encuentra en un área concreta) y metastásico (el tumor se ha diseminado por todo el organismo). Cuando el cáncer se extiende por todo el organismo provocando una metástasis, se incrementa la gravedad de la enfermedad, y, como consecuencia, la complejidad de los tratamientos farmacológicos empleados. 4.1. Tratamiento local en cáncer de tiroides La aplicación de terapias locales suele estar considerada como tratamientos primarios en el cáncer. 18 Las que se utilizan son la cirugía, radioterapia de haz externo y, actualmente, están emergiendo nuevas terapias locales: terapias por ablación. 4.1.1. Cirugía Desde hace décadas, la cirugía ha sido el tratamiento de elección para la mayoría de los cánceres de tiroides (Pace-Asciak et al., 2022). Consiste en la extirpación del tumor a través de una intervención quirúrgica. Se utiliza en los casos en los que el tumor se encuentra muy localizado, es decir, en los cánceres de células foliculares (diferenciados): cáncer de tiroides papilar y cáncer de tiroides folicular. En el cáncer de tiroides medular o anaplásico, la cirugía constará como terapia primaria, y a continuación se procederá a terapias farmacológicas sistémicas que traten y frenen la expansión del cáncer. En estos casos, la cirugía puede adoptar un papel de cuidado paliativo para tratar las lesiones más localizadas (NCCN, 2021). Dentro de la cirugía se distinguen dos tipos de procedimientos: - Tiroidectomía: consiste en la extirpación de la glándula tiroidea en su totalidad. - Lobectomía: consiste en extirpar uno de los nódulos de la glándula tiroidea, según donde esté localizado el tumor. Es posible que los ganglios linfáticos cercanos hayan sido alcanzados por las células tumorales de modo que puede considerarse también su extirpación en la misma operación en el caso de nódulos cervicales palpables y con biopsia positiva (NIH, 2022; SEOM, 2020). La característica postoperatoria principal después de una cirugía es la implantación del tratamiento farmacológico con levotiroxina en el paciente oncológico. Generalmente se inicia una semana después de la operación para garantizar que los niveles de hormona tiroidea hayan disminuido con normalidad (Patel et al., 2020). Al extirparse la glándula tiroides, la secreción de hormonas tiroideas queda anulada, por ello se administra de manera exógena. En el caso de que la dosis no esté correctamente ajustada, puede derivarse en un hipotiroidismo, lo que supondría una complicación de la cirugía (SEOM, 2020). 19 Otras complicaciones de la cirugía son el hipoparatiroidismo y la parálisis de las cuerdas vocales. Durante la extirpación de la glándula tiroides se procura respetar las glándulas paratiroideas, pero en ocasiones, estas quedan lesionadas y se precisa de tratamiento farmacológico a base de hormona paratiroidea para mantener en el organismo unos correctos niveles de equilibrio entre el calcio y el fósforo (Patel et al., 2020). La parálisis de las cuerdas vocales puede ocurrir porque hayan sido afectadas por el propio tumor o durante la cirugía. (SEOM, 2020). 4.1.2. Radioterapia de haz externo (RHE) La radioterapia de haz externo consiste en irradiar energía de alta intensidad desde el exterior sobre la zona en la que se encuentra el tumor. El uso de esta terapia radiactiva depende del tipo de tumor. La decisión de utilizar RHE se lleva a cabo por un equipo multidisciplinar de profesionales que incluye un radioncólogo. El radioncólogo es el encargado de evaluar la situación antes de introducir la radioterapia en el paciente oncológico (NCCN, 2021). En el caso de cáncer de tiroides papilar y folicular apenas se utiliza, sin embargo, en el cáncer de tiroides anaplásico lo habitual es que se trate con radioterapia. Normalmente, se utiliza cuando el cáncer no puede ser extirpado mediante cirugía (NCCN, 2021). La toxicidad de la RHE se divide en efectos agudos (suelen ser disfagia, esofagitis y dermatitis por radiación) y efectos de respuesta tardía (cuando el tejido manifiesta daños por radiación en el futuro). Cuanto más altas sean las dosis de radiación que se recibe más daño se produce de respuesta tardía. Esta terapia es empleada sobre todo en ATC, un tumor poco común pero agresivo donde la supervivencia es limitada y los ciclos se administran cortos porque el paciente no suele vivir lo suficiente como para sufrir los efectos secundarios a largo plazo (Stavas et al., 2014). 4.1.3. Terapias por ablación La necesidad de nuevas terapias mínimamente invasivas que resulten ser una alternativa a la cirugía ha fomentado el desarrollo de este nuevo método de tratamiento localizado. 20 La terapia por ablación térmica y química son procedimientos mínimamente invasivos que se dirigen directamente a los nódulos lesionados evitando la extirpación completa de la glándula tiroides (Tufano et al., 2021). Las más empleadas son: - Ablación por radiofrecuencia (RFA). La RFA es una de las más utilizadas (Tufano et al., 2021). Utiliza energía térmica para destruir el tejido tumoral mediante altas temperaturas (Chung et al., 2019). - Crioablación. También conocida como crioterapia. Utiliza el frío intenso para destruir las células cancerosas por congelación. Se lleva a cabo con nitrógeno líquido o gas argón (NCCN, 2021; NIH, 2021). - Ablación percutánea con etanol (PEA). Consiste en la inyección directa de etanol en el tejido maligno para inducir necrosis a través de la desnaturalización de proteínas y deshidratación citoplasmática. Esta técnica ofrece la ventaja de que no necesita aparatología especializada, es altamente portátil y tiene un coste muy bajo (Morhard et al., 2017). La ablación está indicada junto con I-131 en casos de cáncer de tiroides metastásicos y en cáncer de tiroides papilar y folicular siempre y cuando exista un riesgo de recurrencia o metástasis. En el caso de que la cirugía esté contraindicada en pacientes con cánceres de tiroides localizados, la ablación puede ser una alternativa para ellos (NCCN, 2021; Tufano et al., 2021). 4.2. Tratamiento sistémico en cáncer de tiroides Las terapias locales son insuficientes en cánceres de tiroides localmente avanzados o cánceres de tiroides metastásicos, por lo que es necesario recurrir a terapias sistémicas. Estas terapias incluyen terapia con yodo radiactivo, terapia hormonal de inhibición tiroidea, quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia. 4.2.1. Terapia con yodo radiactivo (YRA) La radioterapia con yodo (YRA) consiste en la administración de yodo-131 (I-131). Esta terapia ha sido el tratamiento estándar de la metástasis de cáncer de tiroides diferenciado en las últimas décadas (Tala et al., 2011). 21 Con esta técnica se pretende localizar cualquier célula en el organismo que capte yodo y después se destruye, ya que las células de la glándula tiroides son las únicas células que absorben yodo. Esta terapia está indicada en casos de metástasis ocasionadas tras un cáncer de tiroides localizado, tras una cirugía para destruir restos que hayan podido quedar de la glándula, o en el caso de que se haya extendido a ganglios linfáticos y/o alrededores (ACS, 2020; SEOM, 2020). No se usa en cáncer de tiroides medular ni cáncer de tiroides anaplásico, ya que las células cancerosas de estos tipos histológicos no son capaces de absorber yodo (ACS, 2020). Los estudios muestran una disminución de la recurrencia del tumor y una disminución de la mortalidad específica de la enfermedad en población con riesgo medio o superior cuando se administra terapia con yodo radiactivo post cirugía como parte del tratamiento inicial (NCCN, 2021). Previamente a la administración del tratamiento se realiza una prueba con dosis bajas de YRA para determinar si el tumor absorbe yodo y garantizar la eficacia de la terapia (NIH, 2022). El I-131 es un radiofármaco que se suele administrar vía oral mediante una cápsula y exclusivamente por personal autorizado para el uso y manipulación de isótopos radioactivos. La dosis requerida depende de la indicación, en el caso de destrucción de tejido tiroideo residual después de cirugía oscila entre 1.850 y 3.700 MBq, para el tratamiento de las metástasis entre 3.700 y 11.100 MBq. En cualquiera de los casos la dosis acumulada total máxima no puede superar 26.000 MBq. La administración de la cápsula debe ser junto con líquido y tragarse entera. Se recomienda la ingesta de abundante líquido y vaciar la vejiga con frecuencia para reducir la exposición de la vejiga a la radiación. Tras la administración de altas dosis de yodo puede aparecer sialoadenitis, por lo que se recomienda el consumo de caramelos o bebidas con ácido cítrico que estimulen la secreción salival. Además, el paciente deberá llevar una dieta pobre en yodo antes del tratamiento para potenciar la captación en el tejido tiroideo funcionante, así como, interrumpir el tratamiento farmacológico de sustitución tiroidea para garantizar una captación adecuada (CIMA, 2018). Al interrumpir la terapia hormonal sustitutiva, los niveles de TSH aumentan en sangre, y se ha observado que la TSH estimula la captación de I-131 por células cancerosas (ACS, 2020). 22 Gracias a que las células tiroideas son las únicas en absorber yodo, generalmente se produce poco daño en el resto de las células tras la aplicación de yodo radiactivo. Los efectos adversos más frecuentes son: malestar general, sialoadenitis, sequedad ocular y nasal, pérdida de apetito, trastornos del olfato y gusto. A largo plazo pueden aparecer segundas neoplasias y problemas de fertilidad (CIMA, 2018). 4.2.2. Terapia hormonal de inhibición tiroidea La terapia hormonal de inhibición tiroidea consiste en administrar dosis altas de la hormona tiroidea para inhibir la secreción de TSH a partir del eje hipotálamohipofisiario. Mantener unos niveles bajos de TSH hace que no se estimule la producción de la hormona tiroidea en la glándula tiroides, y esto provoca una desaceleración del crecimiento de cualquier célula cancerígena (ACS, 2019; Pujol et al., 1996; Biondi and Cooper, 2010). Se ha observado que la inhibición de la hormona TSH mejora la supervivencia sin progresión, pero no hay evidencia significativa de que mejore la supervivencia general (NIH, 2022; Pujol et al., 1996; Cooper et al., 1998). Esta terapia está indicada en cáncer de tiroides papilar, folicular, carcinoma de células de Hürthle y metastásico, así como para aquellas lesiones que no son sensibles al YRA (NCCN, 2021; NIH, 2022). Además, tras una extirpación de la glándula tiroides, el organismo ya no es capaz de producir la hormona tiroidea, por tanto, es necesario administrarla vía exógena para reemplazar la hormona natural para el correcto funcionamiento del metabolismo (ACS, 2019). El principio activo utilizado es la levotiroxina de sodio, se utiliza en forma de comprimido y las presentaciones disponibles están en el rango de entre 25 y 200 microgramos de principio activo. La dosis diaria individual la determina los parámetros analíticos y la respuesta clínica del propio paciente. La terapia se implanta a dosis bajas y se incrementa progresivamente cada 2-4 semanas hasta conseguir la dosis de sustitución completa (CIMA, 2021). Los niveles séricos óptimos de TSH no se han definido debido a la falta de datos específicos. Se recomienda adaptar el grado de supresión de TSH al riesgo de recurrencia y muerte por cáncer de tiroides de cada paciente individualmente (NCCN, 2021). La dosis diaria recomendada en terapia hormonal de inhibición tiroidea en el cáncer de tiroides es de 150-300 µg, prevención de recidivas tras cirugía de 75 a 23 200 µg y en terapia hormonal de sustitución por hipotiroidismo en adultos comenzará con una dosis de 25-50 µg incrementándose hasta una dosis de mantenimiento de 100- 200 µg. El comprimido se administra en una dosis única por la mañana, media hora antes del desayuno con el estómago vacío y preferiblemente con un poco de líquido (CIMA, 2021). Los efectos adversos más comunes asociados a la terapia hormonal supresora con levotiroxina incluyen taquiarritmias cardíacas (especialmente en los ancianos), desmineralización ósea (especialmente en mujeres postmenopáusicas) y síntomas propios de tirotoxicosis (agitación, confusión, diarrea, aumento de la temperatura, inquietud) (NCCN, 2021). 4.2.3. Quimioterapia La quimioterapia es una terapia sistémica cuyo objetivo es destruir las células tumorales. Los fármacos empleados reciben el nombre de antineoplásicos o quimioterápicos. Actúan en la fase de división celular de la célula tumoral impidiendo su multiplicación y destruyéndolas. Los quimioterápicos no presentan una alta afinidad por las células tumorales y llegan prácticamente a todos los tejidos, provocando una serie de efectos secundarios generalmente transitorios y sobre todo en aquellas células que se dividen rápidamente (ACS, 2019). La quimioterapia se administra en forma de ciclos (periodo de tratamiento seguido de uno de descanso) para que las células no tumorales tengan el tiempo necesario para recuperarse antes de tolerar un nuevo ciclo. Su administración puede ser vía oral u intravenosa (AECC, 2021). Únicamente pueden ser administrados bajo supervisión de un médico cualificado en oncología con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Es uno de los tratamientos más utilizados en todos los tipos de cáncer, aunque en el cáncer de tiroides su utilidad es limitada (SEOM, 2020). Los antineoplásicos están indicados en cánceres de tiroides con metástasis avanzada, cáncer de tiroides anaplásico y tras el fracaso de otros tratamientos (ACS, 2019; SEOM, 2020). Los efectos secundarios afectan sobre todo a las células que más rápido se dividen como son las células de la médula ósea, mucosa bucal e intestinos, y folículos pilosos, dando 24 lugar a la caída del cabello, úlceras en la boca, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea, cansancio… (ACS, 2019). Según la guía NCCN los antineoplásicos utilizados en el cáncer de tiroides son: doxorubicina, cisplatino y paclitaxel administrados por vía intravenosa en monoterapia o en combinación con otros. -Doxorubicina: es una antraciclina aislada de cultivos de Streptomyces peucetius. (CIMA, 2021). No se conoce el mecanismo de acción exacto de la doxorubicina. Se cree que la acción antitumoral la lleva a cabo mediante la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica. Probablemente esta sea la consecuencia de la intercalación del fármaco entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo que esta de desenrolle para su replicación. Indicada para el cáncer de tiroides en fase avanzada y cáncer de tiroides anaplásico. Se puede utilizar en monoterapia con una dosis de 20 𝑚𝑔/𝑚 semanalmente o 60 𝑚𝑔/𝑚 cada tres semanas por vía IV. Otra opción de tratamiento es en combinación con docetaxel (antineoplásico perteneciente al grupo de los taxanos que detiene el crecimiento y multiplicación de células cancerosas (NIH, 2021). La dosis del tratamiento combinado de doxorubicina y docetaxel es de 60 𝑚𝑔/𝑚 de cada fármaco cada 3-4 semanas o 20 𝑚𝑔/𝑚 semanalmente por vía IV junto a pegfilgrastim (se trata de un factor estimulante de granulocitos aprobado por la FDA para disminuir el riesgo de neutropenia febril cuando se reciben terapias con antineoplásicos mielosupresores (NCCN, 2021; SD et al., 2022). La dosis acumulativa, independiente del esquema de administración no debe ser superior a 550 𝑚𝑔/𝑚 de superficie corporal (CIMA, 2021). La cardiotoxicidad es el efecto secundario más grave de doxorubicina, puede manifestarse con un episodio agudo (taquiarritmias, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y de rama, rara vez tienen importancia y no son motivo de interrupción del tratamiento) o con un episodio tardío (generalmente a los 2-3 meses de administración del tratamiento, da lugar a miocarditis, siendo la más grave la insuficiencia cardiaca congestiva que compromete la vida del paciente). Por ello, se evalúa la función cardiaca de los pacientes previo tratamiento con doxorubicina. Además, otra reacción adversa importante es la mielodepresión (CIMA, 2021). 25 - Cisplatino: medicamento citotóxico perteneciente a la clase de agentes alquilantes, compuestos del platino. [cis-diamino dicloroplatino (II)]. Su mecanismo de acción se basa en una citotoxicidad inespecífica del ciclo celular lograda a partir del enlace covalente entre el platino y las bases purina, guanina y adenina del ADN. Esta unión da lugar a entrecruzamientos intracatenarios e intercatenarios que provocan roturas entre las cadenas. Es útil en cánceres de rápido crecimiento (Gold and Raja, 2021; CIMA, 2021). Indicado como monoterapia en cáncer de tiroides anaplásico con una dosis de administración de 30-40 𝑚𝑔/𝑚 semanalmente por vía IV (NCCN, 2021). El cisplatino presenta una toxicidad más marcada que la habitualmente presentada por otros antineoplásicos, por lo que deberá supervisarse detenidamente la funcionalidad del organismo durante el tratamiento. Las principales reacciones adversas son ototoxicidad, mielodepresión, reacciones anafilácticas, neuropatías y, la más grave, la toxicidad renal, que es acumulativa y se deben seguir las siguientes pautas: diuresis forzada mediante hidratación única o combinada con la administración de un diurético antes y después del tratamiento, ya que ha demostrado reducir el riesgo por nefrotoxicidad (CIMA, 2021). - Paclitaxel: es un agente antineoplásico que pertenece al grupo de los taxanos. Se trata de un agente antimicrotubular capaz de estimular el agrupamiento de los microtúbulos mediante los dímeros de tubulina y estabilizar a estos impidiendo la despolimerización. Esta estabilidad impide la reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Induce la formación de grupos anormales de microtúbulos impidiendo el proceso normal de la mitosis (CIMA, 2021). Los pacientes recibirán una premedicación de corticoides, antihistamínicos y antagonistas-𝐻 con la finalidad de prevenir reacciones de hipersensibilidad graves (CIMA, 2021). La dosis administrada en monoterapia es de 30-60 𝑚𝑔/𝑚 por vía IV semanalmente o en combinación con carboplatino semanalmente con una dosis de paclitaxel de 50 𝑚𝑔/𝑚 y carboplatino AUC 2 por vía intravenosa (NCCN, 2021). El carboplatino es un medicamento antineoplásico que actúa similar al cisplatino causando menos efectos secundarios (NIH, 2021). 32 con Cabozantinib una actividad de respuesta objetiva, duradera y clínicamente significativa (Cabanillas et al., 2017). Además, está también indicado en el cáncer de tiroides medular como tratamiento sistémico de referencia tanto en casos de enfermedad asintomática como sintomática o progresiva (NCCN, 2021). La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día hasta el fin del tratamiento o hasta que las reacciones adversas por toxicidad superen el beneficio del tratamiento. Si se precisa una reducción de tratamiento, se hará a 40 mg diarios, y posteriormente a 20 mg (CIMA, 2022). Las reacciones adversas tienen lugar generalmente durante las primeras 8 semanas de iniciar el tratamiento por lo que requiere de una especial atención por parte del médico y personal sanitario durante ese periodo: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), proteinuria y afecciones gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de las mucosas, estreñimiento, diarrea y vómitos) (CIMA, 2022). 4.2.4.2. Inhibidores de NTRK La fusión del gen NTRK no es muy común y cuando está presente en pacientes de cáncer de tiroides no suelen manifestarse simultáneamente otras mutaciones. Han demostrado tener eficacia en CDT avanzado o metastásico y en CAT (Lorusso et al., 2021). - Larotrectinib: inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina (TRK) A, B y C (NIH, 2022). Es un inhibidor competitivo con el trifosfato de adenosina (ATP), está diseñado específicamente para evitar su acción sobre otras quinasas. La diana de este fármaco es la familia de proteínas TRK, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 (CIMA, 2021). Indicado para el tratamiento de tumores sólidos en adultos y pediátrico que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico con un cáncer localmente avanzado o metastásico o cuya intervención quirúrgica pueda generar una elevada morbilidad y en aquellos casos en los que no existe otra opción de tratamiento (CIMA, 2021; Lorusso et al., 2021). Larotrectinib se emplea en cáncer de tiroides 33 diferenciado que ha progresado a metástasis incluidas metástasis óseas y del SNC (NCCN, 2021). Actualmente no se encuentra comercializado en España (CIMA, 2021). La efectividad del Larotrectinib se evaluó en diferentes estudios donde participaron pacientes con cáncer de tiroides con fusión del gen NTRK. Se demostró que más de la mitad de los pacientes tratados con el fármaco redujeron el tamaño del tumor, se obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 75% y la respuesta al tratamiento duró entre 6 y 12 meses. Finalmente se obtuvo aproximadamente un 80% de supervivencia libre de progresión a los 12 meses (EMA, 2021; FDA, 2018; Lorusso et al., 2021). La dosis recomendada en adultos es de 100 mg cada 12 horas (NCCN, 2021). Y los efectos adversos más frecuentes son mareo, anemia, náuseas, estreñimiento, disnea, tos, vómitos, diarrea, mialgias (Hong et al., 2019). Además, también se ha observado algunos casos en los que se ha producido una elevación de las transaminasas ALT y AST durante los 3 primeros meses de tratamiento, como consecuencia, se debe monitorizar la función hepática en aquellos pacientes que presenten esta manifestación (CIMA, 2021). - Entrectinib: es otro inhibidor selectivo de TRKA, TRKB y TRKC que, además, es capaz de inhibir también ALK (la quinasa del linfoma anaplásico) y ROS1TK (protooncogén de la tirosina quinasa). Las proteínas de fusión que se encuentran en los dominios de las quinasas TRK, ROS1 o ALK ejercen su potente acción tumoral hiperactivando las vías de señalización descendentes provocando una proliferación celular, Entrectinib ha demostrado tener actividad antitumoral contra los tumores sólidos positivos para la fusión del gen NTRK, incluida la actividad del SNC (EMA, 2021; Doebele et al., 2020). La eficacia de este fármaco ha sido demostrada a partir de estudios donde se comprobó que Entrectinib fue capaz de inducir respuestas duraderas y significativas en pacientes con tumores sólidos positivos para la fusión de NTRK. Demostró ser una terapia segura para los pacientes evaluados, pacientes de 18 años o más que tenían este tipo de cáncer y le fue administrada una dosis de 600 mg al día (Doebele et al., 2020). La confirmación de positividad de la fusión del gen NTRK es necesaria para iniciar el tratamiento con Entrectinib. La dosis recomendada en adultos es de 600 mg una vez al día. La dosis recomendada en población pediátrica es de 300 mg/m2 área de superficie 34 corporal una vez al día (EMA, 2021). Actualmente no se encuentra comercializado en España (CIMA, 2021). Las reacciones adversas más frecuentes que afectan al 20% de los pacientes tratados con Entrectinib son cansancio, estreñimiento, trastornos del gusto, edemas, mareos, diarrea, náuseas, dolor, trastornos cognitivos (EMA, 2021). 4.2.4.3. Inhibidores de alteraciones en el oncogén RET - Selpercatinib: anteriormente conocido como LOXO-292, es un inhibidor de alteraciones de RET altamente selectivo que compite con el ATP. Es capaz de inhibir mutaciones puntuales y fusiones, incluso la mutación V804M que es la responsable de ocasionar resistencias a TKI. Pero al ser tan selectivo con las alteraciones de RET lo hace ineficaz ante otro tipo de mutaciones que se originan en otros receptores (Lorusso et al., 2021). Fue autorizado por la AEMPS en marzo de 2021 pero actualmente no está comercializado en España (CIMA, 2022). Está indicado en cáncer de tiroides diferenciado avanzado en adultos que previamente han sido tratados con sorafenib o lenvatinib o ambos, y en el cáncer de tiroides medular avanzado en personas mayores de 12 años que han sido previamente tratados con Cabozantinib o Vandetanib o ambos (EMA, 2022). Actualmente, no existen inhibidores selectivos de RET aprobados para el tratamiento de cánceres alterados por RET, sin embargo, el 70% de los cánceres de tiroides medulares tienen mutaciones en el gen RET. Selpercatinib ha demostrado en estudios tener una seguridad y eficacia en pacientes adolescentes y adultos con cualquier tipo de tumor sólido con alteración en RET (Wirth et al., 2020). La dosis recomendada de Selpercatinib es de 160 mg dos veces al día, reduciéndose a 120 mg dos veces al día en pacientes que pesan menos de 50 kg (EMA, 2022). En cuanto a los efectos adversos descritos en los estudios de seguridad y eficacia del fármaco, constan hipertensión (para el 21% de los pacientes estudiados), aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, hiponatremia, diarrea (Wirth et al., 2020). 35 - Pralsetinib: inhibidor tirosina quinasa muy potente dirigido de forma selectiva hacia las fusiones oncogénicas de RET. Ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos recientemente, autorizado por la AEMPS en diciembre del 2021, y actualmente no comercializado en España (CIMA, 2022; EMA, 2022; Subbiah et al., 2021). La indicación autorizada es para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con fusión RET positiva (EMA, 2022). Además, parece que puede tener beneficios demostrados en los cánceres de tiroides diferenciados metastásicos y en cáncer de tiroides medular que sean fusión RET positivo (NCCN, 2021). La eficacia de Pralsetinib fue evaluada en un estudio clínico en pacientes con cáncer de tiroides con fusión RET positivo y otros tumores sólidos, en febrero de 2020. La tasa de respuesta fue del 74% en pacientes sin tratamiento previo y del 60% en aquellos que habían sido tratados previamente con Cabozantinib o Vandetanib. La supervivencia libre de progresión a los 18 meses y la duración de la respuesta fue del 71% y el 90% en los pacientes tratados previamente con otros TKI, mientras que en el caso de los pacientes sin tratamiento previo fue del 85% y el 86% respectivamente. Las respuestas ocurrieron independientemente de los genotipos de RET (Lorusso et al., 2021). El medicamento autorizado que contiene Pralsetinib se llama Gavreto® y está disponible en cápsulas. La dosis recomendada es de 400 mg diario y debe administrarse con un vaso de agua y el estómago vacío (EMA, 2022). Los efectos adversos asociados al uso de Gavreto son anemia, neutropenia, estreñimiento, dolor de huesos y muscular, cansancio, leucopenia, etc. Otros efectos adversos menos frecuentes son hemorragias y prolongación del intervalo QT (EMA, 2022). 4.2.4.4. Inhibidores de la mutación 𝑩𝑹𝑨𝑭𝑽𝟔𝟎𝟎𝑬 Se calcula que el 25% de los cánceres de tiroides anaplásicos albergan una mutación activadora 𝐵𝑅𝐴𝐹 (NIH, 2022). Las mutaciones en el gen BRAF provocan una activación de las proteínas BRAF, y son estas proteínas las que promueven la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento (CIMA, 2021). 36 - Vemurafenib: inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF. Actualmente comercializado en España como Zelboraf®. Previo inicio de tratamiento con Zelboraf® es requisito indispensable la confirmación de la mutación positiva V600 de BRAF del tumor mediante un test validado al paciente (EMA, 2021). Está autorizado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico con mutación BRAF V600 positiva (CIMA, 2021). Su eficacia ha sido demostrada, además, en cáncer de tiroides papilar metastásico positivo para 𝐵𝑅𝐴𝐹 refractario al yodo radiactivo y en cáncer de tiroides papilar metastásico con mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹 positivo. En ambos casos, los estudios avalan una actividad clínica positiva para los pacientes que tengan mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹 positiva, ofreciendo una nueva posible opción de tratamiento para este tipo de pacientes concreto (Kim et al., 2013; Brose et al., 2016; CIMA, 2021). Los estudios que avalan la eficacia en cáncer de tiroides mencionados anteriormente han sido efectuados con una dosis inicialmente de 240-360 mg dos veces al día, y posteriormente se aumentó a 720 mg dos veces al día (Kim et al., 2013). En otro de los casos recibieron hasta 960 mg dos veces al día, que es la dosis máxima tolerada determinada (Kim et al., 2013; Brose et al., 2016). La presentación de Zelboraf® son unos comprimidos recubiertos con película que contienen 240 mg de Vemurafenib. Para la indicación que está autorizado la dosis recomendada es de 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces al día (CIMA, 2021). Las reacciones adversas asociadas al uso de Vemurafenib son aparición de nuevos cánceres, cefalea, disgeusia, mareo, tos, diarrea, vómitos, náuseas, reacciones de fotosensibilidad, rash, artralgia, mialgia, edema periférico y aumento de las enzimas hepáticas (CIMA, 2021). - Dabrafenib: inhibidor de quinasas RAF. Autorizado y comercializado en España como Tafinlar. Indicado para melanoma y cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600 (CIMA, 2021). Ha sido aprobado por la FDA en combinación con trametinib para el tratamiento de pacientes de tiroides anaplásico localmente avanzado o metastásico con mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹 (FDA, 2018). La eficacia de Dabrafenib se ha evaluado en un ensayo con pacientes con cáncer de tiroides anaplásico con mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹, los cuales recibieron 150 mg de 37 dabrafenib dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día. Todos los pacientes de dicho estudio habían recibido radioterapia y/o cirugía previa y 6 habían recibido previamente terapia sistémica. En este estudio se llegó a la conclusión de que esta combinación demostraba tener una actividad clínica relevante y sólida para el tratamiento del cáncer de tiroides anaplásico con mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹 (Subbiah et al., 2018). Dabrafenib resulta también interesante como estimulante para la captación de yodo radiactivo en pacientes que tienen cáncer de tiroides papilar refractario al yodo con mutación 𝐵𝑅𝐴𝐹 metastásico (Rothenberg et al., 2015). El tratamiento de terapia sistémica para la enfermedad metastásica de tiroides describe una dosis recomendada de 150 mg de Dabrafenib dos veces al día y 2 mg de trametinib una vez al día vía oral (NCCN, 2021). Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso de Dabrafenib son hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náusea, papiloma, alopecia, erupción cutánea y vómitos (EMA, 2021). Cuando se toma en combinación con trametinib los efectos adversos más frecuentes son fiebre, cansancio, náuseas, escalofríos, dolor de cabeza, diarrea, vómito, dolor en las articulaciones y erupción cutánea (EMA, 2021). 4.2.5. Inmunoterapia La inmunoterapia es una terapia sistémica cuyo objetivo es el de estimular al propio sistema inmunitario del paciente para que sea este por sí mismo el que ataque y elimine el tumor. Es decir, esta terapia no va dirigida a destruir las células tumorales sino a proveer de las herramientas necesarias al enfermo de cáncer para que su propio sistema inmune consiga combatirlo (NIH, 2019; SEOM, 2019). Las células tumorales “burlan” al sistema inmunitario del enfermo de cáncer a partir de una estrategia que le aporta invisibilidad y que hace que sea irreconocible como célula extraña por el sistema inmunitario, por lo que no es destruida. Esta estrategia consiste en aprovechar el mecanismo que se conoce como punto de control inmunológico. En la superficie de la célula tumoral se expresan una serie de proteínas llamadas PD-L1. Las PD-L1 bloquean el receptor PD1 que se encuentra expresado en la superficie de los linfocitos T, lo que provoca la inactividad del sistema inmune hacia la célula tumoral. Se 38 conoce como punto de control inmunológico porque la función principal que tienen es impedir que la respuesta inmunitaria sea tan potente que destruya células sanas, es decir, los puntos de control inmunológico desactivan a las células T hasta que sean necesarias. Cuando se unen PD1 y PD-L1 lanzan una señal de “apagado” a las células T. Las células cancerosas aprovechan este mecanismo para desactivar a las células T, y lograr la supervivencia. Gracias al descubrimiento de este mecanismo, se ha permitido el desarrollo de fármacos que bloquean PD1 o PD-L1 con la finalidad de revertir esa invisibilidad de la célula tumoral y reestablecer la actividad del sistema inmunitario (SEOM, 2019). Ilustración 7: Supervivencia de la célula cancerosa gracias a su estrategia de invisibilidad comparada con la destrucción de la célula utilizando un inhibidor de punto de control inmunológico (NIH, 2022). Estos fármacos denominados inhibidores de puntos de control inmunitario impiden que se lance la señal de “apagado” para permitir que las células T puedan atacar y destruir a las células cancerosas (NIH, 2022). Pembrolizumab es un inhibidor de puntos de control inmunitario. Es un anticuerpo monoclonal humanizado. Comercializado en España como Keytruda 25 mg/ml 39 concentrado para solución para perfusión. Pembrolizumab se une al receptor de la muerte celular programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2 para ayudar al sistema inmune a destruir más células cancerosas (CIMA, 2022; NIH, 2021). Está indicado como terapia sistémica en cáncer de tiroides diferenciado que ha desarrollado metástasis, cáncer de tiroides medular y anaplásico. También es opción de tratamiento para pacientes con TMB-H (carga mutacional del tumor alta: ≥10 mut/Mb), así lo aprobó la FDA en 2020 (NCCN, 2021; FDA, 2020; NIH, 2021). La dosis recomendada es de 200 mg vía intravenosa cada tres semanas o 400 mg vía intravenosa cada seis semanas (NCCN, 2021). Su eficacia fue demostrada en un ensayo de fase Ib KEYNOTE-028. Los participantes eran pacientes con cáncer de tiroides papilar o folicular avanzado, que presentaban fracaso de la terapia estándar y manifestaban la expresión de PD-L1 en células cancerosas. Se concluyó un perfil de seguridad manejable para el Pembrolizumab y una evidencia de actividad antitumoral para este tipo de pacientes (Mehnert et al., 2019). Las reacciones adversas de este inhibidor de punto de control inmunológico son reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune y en su gran mayoría son resueltas después de iniciar el tratamiento adecuado o de suspender definitivamente la inmunoterapia. Los eventos adversos más frecuentes fueron fatiga, diarrea, y náuseas. Además, menos frecuentemente puede aparecer sarpullidos e inflamación extensa (CIMA, 2022; NIH, 2022). 4.3. ENSAYOS CLÍNICOS Los pacientes con cáncer de tiroides suelen tener dos opciones de tratamiento. Por un lado, pueden recibir el tratamiento estándar de terapias aprobadas, y por otro, pueden optar por participar en ensayos clínicos que se encuentren en investigación, donde se probarán nuevos fármacos, fármacos ya existentes indicados para otras patologías y nuevas terapias. No obstante, no todo paciente de cáncer puede participar en ensayos clínicos, habitualmente tiene que reunir una serie de requisitos según el ensayo. Un requisito común es que las terapias estándares aprobadas hayan fracasado como tratamiento. Las terapias estándares actuales no proporcionan resultados clínicos 40 satisfactorios en algunos tipos de cánceres de tiroides, por lo que son necesarios estos ensayos clínicos que busquen alternativas farmacológicas que mejoren la respuesta clínica a esta enfermedad. A continuación, se exponen algunos ensayos clínicos que actualmente están en desarrollo para mejorar los tratamientos del cáncer de tiroides actuales. 1. NCT04574817: Un estudio clínico de fase II, multicéntrico, de etiqueta abierta, de un solo brazo de HX008 en sujetos con cáncer de tiroides anaplásico. Un nuevo fármaco llamado HX008 se administra 200 mg como infusión IV cada día de un ciclo que dura tres semanas. HX008 es un anticuerpo humanizado que bloquea PD-1, tiene una potente actividad antitumoral y ha presentado propiedades farmacológicas satisfactorias (Zhang et al., 2020). Se medirá principalmente la tasa de respuesta objetiva en un marco temporal de aproximadamente 30 meses, el porcentaje de sujetos que logren respuesta completa o respuesta parcial. Además, se medirá la tasa de control de enfermedades, la duración de la respuesta, la SLP, la SG y los efectos adversos, en un marco de tiempo de aproximadamente 30 meses. 2. NCT00410761: Un estudio multicéntrico internacional, de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia de ZD6474 (ZACTIMATM) versus placebo en sujetos con cáncer de tiroides medular metastásico. Este ensayo clínico pretende estudiar cómo los pacientes con cáncer de tiroides medular, tratados con ZD6474, reaccionan al medicamento, qué ocurre en el organismo cuando se administra el fármaco, la existencia o no de efectos adversos a él y ver si puede disminuir o prevenir el crecimiento de tumores. ZD6474 es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa disponible vía oral que se dirige selectivamente al crecimiento tumoral y a la angiogénesis (Herbst et al., 2007). Se medirá en primer lugar la SLP, y secundariamente la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad, duración de la respuesta y SG. 41 3. NCT04787328: Un estudio de fase II multicéntrico, de etiqueta abierta y de un solo brazo para evaluar la eficacia y la seguridad de las tabletas HA121-28 en pacientes con carcinoma medular de tiroides (MTC). Los participantes se someterán a un tratamiento de 3 semanas y 1 semana de descanso con 450 mg de HA121-28 vía oral una vez al día hasta que progrese la enfermedad o aparezca toxicidad. El objetivo es estudiar la actividad antineoplásica preliminar, la seguridad y la tolerabilidad de los comprimidos de HA121-28 administrados por vía oral en pacientes con cáncer medular de tiroides. HA121-28 es un inhibidor de la tirosina quinasa en cánceres de tiroides. HA121-28 es un antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidor del protooncogén RET y antagonista de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular. Se medirá principalmente la tasa de remisión objetiva en un marco temporal de hasta 60 meses evaluado cada 8-12 semanas según ciclo de tratamiento. Como medidas secundarias de resultado se evaluará la SLP, la duración de respuesta, la SG, la tasa de control de la enfermedad, los cambios de la calcitonina en sangre, incidencia de efectos adversos y concentración plasmática del fármaco. 4. NCT04552769: Abemaciclib en cáncer de tiroides indiferenciado/anaplásico localmente avanzado o metastásico. El principal objetivo de este estudio es determinar la tasa de respuesta general después del tratamiento con abemaciclib en pacientes con cáncer de tiroides anaplásico/indiferenciado. En segundo lugar, los objetivos tratarán de estudiar la SG, la SLP y se evaluará la seguridad de los efectos adversos. Abemaciclib bloquea la actividad de las quinasas dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK4 y CDK6) y actualmente está aprobado para su uso en cáncer de mama avanzado o metastásico (EMA, 2022). Se administrará 200 mg dos veces al día por vía oral de abemaciclib en ciclos que durarán 28 días, hasta que progrese la enfermedad o exista una toxicidad que resulte inaceptable. 48 - CDT: Cáncer de Tiroides Diferenciado - CFT: Cáncer Folicular de Tiroides - CIMA: Centro de Información de Medicamentos - CMT: Cáncer de Tiroides Medular - CPT: Cáncer de Tiroides Papilar - CT: Cáncer de Tiroides - EGFR: Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico - EMA: Agencia Europea del Medicamento - FDA: Food And Drug Administration - FGF: Factor de Crecimiento de Fibroblastos - FGFR: Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos - I-131: Yodo Radiactivo - KIT: Receptor del Factor de Células Madre - MAPK: Proteína Quinasa Activada por Mitógenos - MET: Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos - MKI: Inhibidores de Multicinasas - MTOR: Diana de Rapamicina en Células de Mamífero - NCCN: National Comprehensive Cancer Network - NIH: National Instute of Cancer - NTRK: Receptor de Tirosina Quinasa Neurotrófico - NTRK-Fusions: Fusión del Receptor de Tirosina Quinasa Neurotrófico - PD-1: Receptor de Muerte Programada - PDFGR: Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas - PD-L1: Ligando del Receptor de Muerte Programada - PDTC: Cáncer de Tiroides Pobremente Diferenciado - PEA: Ablación Percutánea con Etanol - PI3K: Fosfatidilinositol-3-quinasa - RAI: Yodo Radiactivo - RET: Reorganizado Durante la Transfección - RFA: Ablación por Radiofrecuencia - RHE: Radioterapia de Haz Externo - SEER: Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales - SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica 49 - SEORL: Sociedad Española de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello - SG: Supervivencia General - SLP: Supervivencia Libre de Progresión - TCGA: The Cancer Genome Atlas - TK: Tirosina Quinasa - TRK: Receptor de Tirosina Quinasa - TSH: Hormona Estimulante del Tiroides - TP53: Proteína Tumoral 53 - VEGF: Factor de Crecimiento Endotelial Vascular - VEGFR: Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular - YRA: Yodo Radioactivo 8. 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