Antidepresivos de nueva generación: perfil de seguridad y elección en la práctica clínica

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo fin de grado Javier Corazón Villanueva Antidepresivos de nueva generación: perfil de seguridad y elección en la práctica clínica Grado en Farmacia Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Trabajo de fin de grado ANTIDEPRESIVOS DE NUEVA GENERACIÓN: PERFIL DE SEGURIDAD Y ELECCIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Javier Corazón Villanueva Revisión Bibliográfica Tutora: Rocío de la Puerta Vázquez Departamento de Farmacología Sevilla 10 de Julio de 2020 1 RESUMEN La depresión es un trastorno del estado de ánimo grave, con una alta incidencia a nivel global, que impide el desarrollo de una vida plena y que puede encaminar al suicidio. Su tratamiento debe ser integral, combinando el tratamiento psicológico con el farmacológico. Sobre este último, existe una amplia variedad de fármacos antidepresivos, que podemos clasificar en: clásicos (ATC e IMAO) y de nueva generación (ISRS, IRSN, IRNA, IRDN, NASSA y Agonista melatoninérgico). El objetivo de esta revisión bibliográfica es aportar una visión general sobre el balance beneficio/riesgo y tolerabilidad de los antidepresivos de nueva generación para su elección en la práctica clínica. Para ello, se recoge la información de distintas revisiones, metaanálisis y ensayos clínicos, obtenidas en bases de datos como Pubmed, ScienceDirect o Google Academic, donde se presentan estudios que analizan la eficacia y seguridad de los antidepresivos de nueva generación en comparación con el resto de antidepresivos y entre los propios representantes de este grupo. Además se incluyen una serie de artículos sobre el perfil de seguridad de diferentes fármacos de nueva generación según: las principales interacciones y reacciones adversas que pueden producir, entre ellas: hiponatremia, disfunción sexual, ideación suicida y riesgo cardiovascular; según las diferentes poblaciones específicas, como son la población anciana, los jóvenes y niños, o las embarazadas y madres lactantes; y por último, según pacientes con comorbilidades como pueden ser trastornos alimenticios, diabetes o epilepsia. Los antidepresivos de nueva generación han demostrado la misma eficacia, pero mejor perfil de seguridad que el resto de antidepresivos. Entre ellos, los ISRS han demostrado ser los de mejor tolerabilidad y perfil de seguridad, por esto son los de primera línea de tratamiento. A pesar de esto, los antidepresivos de nueva generación también causan un gran número de reacciones adversas y la elección del fármaco adecuado para el tratamiento exige una intervención clínica que tenga en cuenta las diferentes consideraciones individuales del paciente. Palabras claves: Antidepresivos de nueva generación, ISRS, Efectos adversos, Seguridad, Eficacia. 2 ABREVIATURAS: - ADs: Antidepresivos - ASIR: Antagonista de receptores serotoninérgicos - ATC: Antidepresivos tricíclicos - CYP: Citocromo - DA: Dopamina - MDD: Trastorno depresivo mayor - IC: Intervalo de confianza - IMAO: Inhibidores de la monoamino oxidasa - INR: Razón normalizada internacional - IRDN: Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina y noradrenalina - IRNA: Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina - IRSN: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina - ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina - NASSA: Antagonistas selectivos de serotonina y noradrenalina - NA: Noradrenalina - OR: Odds ratio - OMS: Organización Mundial de la Salud - 5-HT: Serotonina 3 INDICE I.INTRODUCCION ........................................................................................................ 4 I.1.Definición y epidemiología de la depresión ................................................................ 4 I.2.Diagnóstico ................................................................................................................. 5 I.3.Etiopatogenia .............................................................................................................. 6 I.4.Tratamiento ................................................................................................................. 8 I.4.1. Clásicos: ................................................................................................... 11 A. Antidepresivos tricíclicos (ATC) ..................................................... 11 B. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) ................................ 12 I.4.2. Nueva Generación: ................................................................................... 12 A.Inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) .......................... 12 B.Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRNA) ................... 14 C.Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) 14 D.Otros ................................................................................................. 15 II.OBJETIVO ............................................................................................................... 17 III.METODOLOGIA ................................................................................................... 17 IV.RESULTADOS Y DISCUSION ............................................................................... 18 IV.1 Eficacia y seguridad de los antidepresivos de nueva generación ........................... 18 IV.2 Seguridad de los antidepresivos de nueva generación según reacciones adversas. 21 IV.2.1. Hiponatremia ......................................................................................... 21 IV.2.2.Disfunción sexual ................................................................................... 22 IV.2.3.Riesgo cardiovascular ............................................................................. 23 IV.2.4. Ideación suicida ..................................................................................... 24 IV.2.5.Interacciones ........................................................................................... 25 IV.3. Antidepresivos de nueva generación en poblaciones especiales ........................... 27 IV.3.1. Niños y adolescentes ............................................................................. 27 IV.3.2. Embarazo y lactancia ............................................................................. 27 IV.3.3. Ancianos ................................................................................................ 29 IV.4 Antidepresivos de nueva generación en pacientes con comorbilidades ................. 29 IV.4.1Trastornos alimenticios ........................................................................... 29 IV.4.2 Diabetes .................................................................................................. 30 IV.4.3.Epilepsia ................................................................................................. 31 V.CONCLUSIONES ..................................................................................................... 34 VI. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 35 4 I.INTRODUCCION I.1.Definición y epidemiología de la depresión La depresión es un trastorno del estado de ánimo, caracterizada por un conjunto de alteraciones a nivel central, causando un cuadro clínico típico, en el cual predomina la alteración afectiva (estado de tristeza, apatía, anhedonia, pesimismo, irritabilidad…). Sin embargo, también es representativa la afectación cognitiva (falta de concentración, pensamiento lento) y somática (anergia, reducción de la actividad…). En definitiva, esta patología causa un impacto claro en el desarrollo de la vida diaria y las actividades cotidianas en las personas que lo padecen, llegando en el peor de lo casos a encaminar al suicidio. Se ha calculado que un 15% de personas con depresiones graves muere por suicidio y un 56% lo intentan (PAM, 2017). No todos los trastornos depresivos son iguales, según Diagnóstic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuya versión actualizada es la DSM-V, la patología depresiva puede clasificarse en: (American Psychiatric Association,2014). ➢ Depresión mayor (unipolar): Única o recurrente, sufre la sintomatología descrita anteriormente. Esta revisión se centra en este tipo de trastorno. ➢ Distimia: Se trata de una depresión crónica e insidiosa, que en el caso de niños y adolescentes es más un estado de irritabilidad que de depresión, se diferencia de la depresión mayor en su duración (los síntomas suelen persistir más de 2 años) y en su intensidad (a pesar de su gravedad no alcanza la intensidad suficiente). ➢ Depresión atípica: Grupo residual para cuadros atípicos, incluyen, por ejemplo: trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo menor… La depresión es un problema de salud grave, según cálculos de la OMS (2020) afecta a más de 300 millones de personas en el mundo, esto supone alrededor de un 4% de la población total y su número continua en aumento año tras año, la OMS estima que entre 2005 y 2015 se dio un aumento del 18,4% y mantiene la tendencia en los últimos años. Si se estudia el caso de España, se estima que algo más de 2,4 millones de personas padecen depresión, lo que representa un 5,1% de la población. 5 La prevalencia media oscila entre un 5-11%, que varía según el país de estudio. Observando de nuevo el caso de España, presenta una prevalencia-vida y prevalencia-año del 3,9% y el 10,5% respectivamente, siendo siempre mayor, incluso llegando a duplicar los valores en mujeres respecto a los hombres (AEMPS, 2015). La relevancia de esta patología en nuestro entorno es clara, ya que afecta a un gran número de personas en nuestro país y en el mundo, indistintamente de la edad o condición social y su incidencia en el desarrollo de una vida plena y su relación con el suicidio es muy alta. Todo esto, junto a la necesidad y variedad de tratamientos farmacológicos, con diferentes perfiles de seguridad/eficacia, son los principales motivos de esta revisión. I.2.Diagnóstico En la actualidad no existen biomarcadores que permitan una correlación demostrable con los trastornos depresivos ni con la gravedad de estos. En cambio, poseemos otras herramientas diagnósticas fiables como son las entrevistas clínicas, que están basadas en criterios estrictos, homologados y consensuados por la comunidad sanitaria y que están recogidos en el DSM-V y la CIE-11. Estas guías permiten, por tanto, valorar y clasificar los síntomas o signos desgranados de la entrevista clínica, con el fin de determinar si un paciente sufre depresión y la gravedad de esta (PAM, 2017). El DSM-V especifica que deben de darse 5 o más síntomas de una lista de 9, siendo además necesario que estos síntomas se hayan producido durante un periodo de tiempo de 2 semanas y que siempre estén presente el síntoma 1 y/o 2 de la lista citada. 1. Estado de ánimo depresivo. 2. Perdida de interés, apatía en la mayor parte de las actividades diarias. 3. Alteración del apetito y/o perdida o ganancia de peso. 4. Modificación del sueño (insomnio o somnolencia). 5. Intensa ansiedad o agitación psicomotriz. 6. Lentitud en el pensamiento, falta de concentración. 7. Anergia o fatiga. 8. Baja autoestima, sentimiento de inutilidad y sentimiento de culpa casi a diario. 9. Ideas autolíticas, ideación suicida… 6 Por su parte la CIE-10 ha elaborado una lista de 10 síntomas y estructura el diagnóstico en cuadros depresivos leves, moderados o graves. A pesar de esto al igual que en la anterior guía de diagnóstico, para considerar un cuadro de depresión es necesario que se presenten los dos casos de sintomatología más importantes descritos anteriormente y por un plazo de 2 semanas (Louro et al., 2019a). Es imprescindible descartar a la hora de realizar el diagnóstico, que la sintomatología se pueda deber al consumo de sustancias psicoactivas o a trastornos mentales orgánicos, debido por ejemplo, a perdida de un ser querido (Louro et al., 2019a). I.3.Etiopatogenia La fisiopatología de la depresión sigue hoy en día sin estar totalmente definida, se trata de una enfermedad compleja, de influencia multifactorial y que se justifica sobre la base de distintas teorías complementarias e influenciadas entre ellas (Catálogo de medicamentos, 2017). La teoría principal, aunque no permite la explicación total de la patología depresiva es la teoría monoaminérgica. Planteada en 1965, afirma que el trastorno depresivo tiene su base en la alteración de los sistemas de neurotransmisión de monoaminas (Noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) y dopamina (DA)), que provoca una reducción de la actividad monoaminérgica en el sistema nervioso central. Las monoaminas, principalmente la serotonina y noradrenalina, están ampliamente implicadas en aspectos conductuales, influyendo sobre el estado de ánimo (Figura 1). Tal es su relación, que esta teoría es la base para el mecanismo de acción de un gran número de fármacos antidepresivos actuales (Rang et al., 2020). Figura 1. Papel de las monoaminas en los procesos conductuales y del estado de ánimo (Botplus, 2011). 7 La teoría de las anomalías en los mecanismos de transducción sugiere la posibilidad de fallos en los diferentes pasos de la transducción de señales (proteína G, segundos mensajeros…) tras la estimulación de los receptores por los neurotransmisores (Catálogo de Medicamentos, 2017). La teoría de la neuroplasticidad (alteraciones funcionales y estructurales): datos recientes avalan cada vez más la importancia de la plasticidad cerebral en la fisiopatología de la depresión, en líneas generales, esta teoría describe la influencia del desequilibrio entre los agentes estresantes y los factores neurotróficos BDNF (Factor neurotrófico derivado del cerebro) o la disfunción de su receptor TrkB. La presencia de estímulos estresantes causa una activación del sistema hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), que provoca la liberación de glucocorticoides, principalmente cortisol, que es un factor agresivo (agente estresante). En esta misma línea se ha visto que el estrés disminuye la expresión de BDNF, lo que en suma conlleva a alteraciones en las cascadas de señales interneuronales, la remodelación de axones y la neurogénesis. Todo ello causando las alteraciones típicas que llevan a los síntomas depresivos (Figura 2) (Pitchot et al.,2008). Figura 2. Diagrama simplificado de los mecanismos que se consideran implicados en la fisiopatología de la depresión (Rang et al.,2020). 14 B. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRNA) El más importante es la reboxetina. ➢ Mecanismo de acción: Inhibidor selectivo y potente de recaptación de noradrenalina, por lo que no afecta o de forma muy débil sobre la captación de serotonina o dopamina (CIMA,2020). El aumento en el espacio sináptico de NA conlleva a la activación de receptores α-1 y β-adrenérgicos y los adrenoreceptores α 2 (autorreceptores), dicha activación produce inicialmente la inhibición de la liberación del neurotransmisor, pero a la larga se produce desensibilización de los adrenoreceptores α 2, restaurando la liberación de NA. De forma adicional, hay una desensibilización de los βadrenoreceptores y de la respuesta adenilil-ciclasa (Flórez et al.,2013). ➢ Farmacocinética: tiene una semivida aproximada de 13h y se metaboliza predominantemente in vitro por vía del citocromo P4503A (CYP3A4) (CIMA, 2020). ➢ Efectos adversos: propios del aumento de la actividad noradrenérgica: taquicardia, hipertensión, disfunción sexual… C. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) En este grupo encontramos la venlafaxina, desvenlafaxina y duloxetina. ➢ Mecanismo de acción: a diferencia de los tricíclicos estos fármacos son selectivos para los receptores noradrenérgicos y serotoninérgicos y no interaccionan con el resto de receptores. En el caso de la duloxetina tiene una capacidad inhibitoria similar en ambos receptores mientras que la venlafaxina, aunque tiene también efecto dual, presenta una afinidad hasta 5 veces mayor por los receptores 5HT. La desvenlafaxina (metabolito activo de la venlafaxina) también posee actividad antidepresiva (Flórez et al.,2013). ➢ Farmacocinética: Venlafaxina y ODV (O-desmetilvenlafaxina) a concentraciones terapéuticas se unen mínimamente a las proteínas plasmáticas humanas (27% y 30%, 15 respectivamente) y la semivida plasmática de media ± DE de venlafaxina y ODV son 5±2 horas y 11±2 horas, respectivamente (CIMA.,2020). ➢ Efectos adversos: sus principales efectos secundarios se deben a su actividad inhibidora de la recaptación de serotonina ,común a los ISRS, que son náuseas, nerviosismo, insomnio, disfunción sexual y a la actividad inhibidora de la recaptación de NA que causa taquicardia, hipertensión, temblores… D.Otros • Bupropión: Inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDN), realmente actúa como una prodroga, ya que su metabolito hidroxilado es más potente. Es conocido también su uso en la deshabituación tabáquica. Tiene perfil estimulante por lo que puede inducir hiperactividad psicomotriz y agravamiento de cuadros psicóticos, aunque en contraposición no presenta efectos cardiotóxicos, ni produce aumento de peso (Rojtenberg., 2001). • Mirtazapina: Antagonista selectivo de serotonina y noradrenalina (NASSA). A diferencia de mucho de los fármacos anteriores no tiene un mecanismo relacionado con la recaptación de neurotransmisores, su función es la de bloquear los receptores α-2-presinápticos, incrementando así la liberación de NA y 5HT. Ha resultado muy útil como potenciador en la efectividad de otros antidepresivos como venlafaxina. La mirtazapina puede actuar más rápidamente que otros antidepresivos y produce menos náuseas y disfunción sexual que los ISRS, aunque tiene bastantes efectos antihistamínicos, causando sedación, aumento de peso… (Rojtenberg., 2001). • Trazodona: Antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT2 e inhibidor débil de la recaptación de serotonina (ASIR). Actúa también bloqueando receptores H1 por lo que tiene efectos sedantes y de forma potente sobre los receptores α1-adrenérgico, lo que causa hipotensión ortostática. Puede provocar también priapismo (Flórez et al.,2013). 16 • Agomelatina: Es un agonista melatoninérgico, de los receptores MT 1 y MT 2., y antagonista débil de 5-HT 2C. La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Su acción también posee una relación con la modificación de los ritmos circadianos (especialmente sueño-vigilia) con el estado depresivo (CIMA.,2020). Tabla 3. Resumen de los perfiles farmacológicos de los antidepresivos (Catálogo de medicamentos,2017). 17 II.OBJETIVO La depresión se encuentra entre uno de los principales trastornos mentales y una de las patologías más importantes, con una alta incidencia a nivel global. Existe un gran número de alternativas farmacoterapéuticas, aunque no todas son igual de seguras, eficaces y válidas para todas las situaciones clínicas. Los fármacos antidepresivos de nueva generación son en la actualidad los fármacos más recomendados. Por dicho motivo, el objetivo principal de este trabajo es revisar el papel de los antidepresivos de nueva generación en el tratamiento de la depresión mayor. Los objetivos específicos son: ➢ Comparar la eficacia y seguridad de los fármacos antidepresivos de nueva generación respecto al resto de fármacos antidepresivos y entre ellos mismos. ➢ Revisar la seguridad de distintos fármacos de nueva generación según las reacciones adversas más comunes. ➢ Analizar la elección y seguridad de diferentes antidepresivos de nueva generación en su uso en grupos poblacionales especiales y en pacientes con comorbilidades. III.METODOLOGIA El trabajo que se presenta es una revisión bibliográfica. Para su realización, se llevó a cabo una búsqueda minuciosa en diferentes bases de datos, entre las principales utilizadas se encuentran PUBMED, SCIENCEDIRECT, Google Academic y Fisterra. Además, se utilizaron diferentes revistas científicas y libros de farmacología. A la mayoría de estos recursos se accedió a través del portal Web de la biblioteca de la universidad de Sevilla. Para el contenido de la introducción hemos realizado búsquedas principalmente en guías clínicas sobre la depresión, por ejemplo, Fisterra; revistas científicas como PAM, informes de la AEMPS y en varios libros como: ``Rang y Dale Farmacología´´ ``Farmacología básica´´ de Brenner y Stevens y ``Farmacología Humana´´ de Jesús Flórez. Todo ello, información actualizada y basada en la evidencia científica. 18 La búsqueda y selección de los artículos científicos se ha realizado en las bases de datos citadas anteriormente, en las cuales se han introducido palabras claves como: ``new generation antidepressants´´, ``SSRI´´, ``efficacy´´, ``tolerability´´, ``safety´´… Solas o con una búsqueda avanzada mediante el conector ´AND´ y con términos más específicos como ``hyponatremia´´, ``cardiovascular risk´´, ``elderly´´, ``diabetes´´, ``pregnancy´´, ``fluoxetine´´... Como el número de artículos que se obtenían era muy elevado, aplicamos una serie de criterios de inclusión y exclusión. Entre ellos, que fuesen revisiones bibliográficas (`review´) o ensayos clínicos (`clinical trials´), que se permitiese el acceso al texto completo o que la información del Abstract fuese muy relevante, que además, hubieran sido publicados en los últimos 10 años, principalmente en inglés y en español, aunque se ha utilizado algún artículo en francés e italiano. Para la elección final se eligieron aquellos que tras una lectura crítica mostraron un alto índice de impacto, calidad científica, y eran resultados aplicables al tema de la revisión. Por último, para la organización de la bibliografía se utilizó la herramienta Mendeley. IV.RESULTADOS Y DISCUSION IV.1 Eficacia y seguridad de los antidepresivos de nueva generación. Aunque todos los grupos de fármacos antidepresivos se utilizan en la actualidad, debemos hacer una mención especial a aquellos de nueva generación. Hoy en día estos antidepresivos (especialmente los ISRS) son los más utilizados, abarcando casi el 100% del consumo total, con un crecimiento exponencial año tras año, como se muestra en la figura 6 (AEMPS, 2015). 19 Figura 6. Gráfico sobre el consumo de antidepresivos en España (AEMPS, 2015). Es cierto que en algunos estudios si se han observado mejores tasas de respuesta en comparación con antidepresivos específicos. A pesar de esto, en términos de eficacia no existen diferencias clínicas sustanciales entre los distintos antidepresivos como demuestran los siguientes artículos: Una revisión sistemática y metaanálisis realizada por la revista médica `Journal off affective disorders´ basada en ensayos aleatorios controlados, compara la eficacia de los ATC y los ISRS frente al placebo y frente a ellos mismos. Tanto los ISRS como los ATC demostraron mejores tasas de respuesta que el placebo y no se pudo demostrar diferencias estadísticamente significativas entre la eficacia comparada de los ISRS y los ATC, que mostraron los siguientes valores de respuesta: BR (Benefit ratio) = 1.01; p = 0.91 (Figura 7). Sin embargo, los ISRS mostraron una aceptabilidad estadísticamente mejor en términos de tasas de abandono (Von Wolff et al., 2013). Figura 7. Gráfico resumen de los resultados de tasa de respuesta comparativa (Von Wolff et al., 2013). 20 La inexistencia de diferencias en términos de eficacia entre los ISRS y el resto de fármacos de nueva generación también queda plasmada en un metaanálisis de ensayos clínicos que compara la reboxetina (un IRNA) con los ISRS (Figura 8). Aquí, se combinaron los resultados de 9 ensayos (n=2641) y se observaron tasas de respuesta para ISRS del 63.9% y para la reboxetina del 59.2% (p = 0.118) (Papakostas et al., 2008). Figura 8. Gráfico resumen de la tasa de respuesta comparativa (Papakostas et al., 2008). En cambio, en términos de seguridad si hay diferencias significativas. Los ISRS son los de primera línea puesto que son los de mayor respaldo de evidencia y mejor relación beneficio/riesgo, y entre ellos los de mayor elección son la sertralina, fluoxetina y citalopram. El equipo del Doctor Cipriani realizó una revisión en profundidad para determinar la eficacia y aceptabilidad comparativa de 21 fármacos antidepresivos en adulto con DMM. Para ello, se identificaron 28.552 citas y de estas se incluyeron 522 ensayos con 116.477 participantes, de este análisis se extrajo que por aceptabilidad, agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina y vortioxetina fueron más tolerables que otros antidepresivos (rango de OR 0,43–0,77), mientras que amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona y venlafaxina tuvieron las tasas de abandono más altas ( OR 1,30–2,32) (Cipriani et al., 2018). 21 IV.2 Seguridad de los antidepresivos de nueva generación según reacciones adversas Los fármacos de nueva generación a pesar de ser en general fármacos relativamente seguros causan un variado número de manifestaciones adversas, algunas de ellas se describen a continuación junto a los fármacos más o menos implicados. IV.2.1. Hiponatremia Se trata de un trastorno hidroelectrolítico donde se alcanzan concentraciones sódicas en sangre <135mmol/L, las principales consecuencias de estos niveles bajos de sodio son: dolor de cabeza, calambres musculares y fatiga, pudiendo agravarse hasta producir un estado comatoso o la muerte. Los antidepresivos, especialmente los ISRS, han demostrado tener una asociación estrecha con el riesgo de hiponatremia, ya que pueden inducir una secreción inapropiada de la hormona antidiurética ADH (de Picker et al., 2014). Las investigaciones llevadas a cabo en un trabajo de revisión sobre el riesgo de hiponatremia en adultos mayores con el consumo de estos fármacos, demuestra una elevada relación, principalmente con ISRS e IRSN, y una menor implicación del bupropión y la trazodona. Se informa del bupropión como antidepresivo más apropiado en personas adultas con riesgo de sufrir hiponatremia (Viramontes et al., 2016). En el estudio de cohorte retrospectivo realizado sobre la región norte del país danés, con un total de 638.352 participantes, se observó que de este número, 72.509 padecieron hiponatremia, de los cuales el 11,36% estaba tomando antidepresivos. Como resultado se concluyó que la asociación es mayor dentro de las 2 primeras semanas y se recogieron las tasas de incidencia de los principales fármacos estudiados (Figura 9.) El citalopram fue el que presentó mayor asociación 7.8 (IC 7.42 -8.20); y duloxetina, venlafaxina y mirtazapina las que menos, 2.05 (IC 1.44 -2.92); 2.90 (IC 2.43 - 3.46); 2.95 (IC 2.71 - 3.21) respectivamente (Leth-Møller et al., 2016). 22 Figura 9. Relaciones de tasa de incidencia de hiponatremia en la primera medición del nivel de p-sodio después de iniciar el tratamiento con un antidepresivo específico (Leth- Møller et al., 2016). IV.2.2.Disfunción sexual Es un problema grave relacionado con la patología depresiva y también con su tratamiento, es necesario un seguimiento durante el tratamiento para evitar este tipo de efecto adverso, el cual es muy indeseado y puede afectar a la adherencia, llevando al abandono del tratamiento. En el Hospital Virgen Macarena de Sevilla se realizó un estudio observacional prospectivo de 8 semanas para comparar la relación de 12 antidepresivos con la disfunción sexual, la manera de evaluar la disfunción sexual fue a través de un cuestionario (the Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire). Participaron 240 personas (20 por cada antidepresivo estudiado) y se obtuvieron diferencias significativas entre la incidencia de cada uno de ellos: Agomelatina 10%(2/20), bupropión 15% (3/20), citalopram 70% (14/20), desvenlafaxina 50% (10/20), duloxetina 40% (8/20), escitalopram 65% (13/20), fluoxetina 55% (11/20), mirtazapina 25% (5/20), paroxetina 70% (14/20), sertralina 65% (13/20),venlafaxina al 65% (13/20) y vortioxetina al 10% (2/20). En resumen, la mayor incidencia de disfunción sexual y la mayor tasa de abandono se encuentra en los ISRS y la venlafaxina, y en comparación la menor la encontramos en la agomelatina, bupropión y vortioxetina (Florido et al., 2019). 23 En la misma línea, un ensayo clínico ciego, aleatorizado y controlado. En este los pacientes fueron divididos en tres grupos, unos fueron tratados con fluoxetina, otros con sertralina y otros con trazodona durante 14 semanas. Se demostró que las alteraciones sexuales, incluyendo la disfunción sexual, anorgasmia y la excitación, seguían el siguiente orden: fluoxetina> sertralina> trazodona (Khazaie et al., 2015). IV.2.3.Riesgo cardiovascular La elección del antidepresivo correcto considerando los posibles efectos adversos cardíacos es de vital importancia, principalmente en personas que sufren alguna patología previa o en ancianos. Los ISRS son en general los más seguros en pacientes con enfermedades cardíacas. Existen numerosos antidepresivos que pueden causar prolongación del intervalo QT, esto puede derivar en arritmias cardíacas y Torsedades de pointes, siendo por tanto un factor de riesgo de muerte súbita. Diversos estudios identifican al citalopram como el ISRS que con mayor frecuencia causa prolongación de la onda QT, y señalan a la sertralina como el agente con mejor perfil de seguridad cardíaco (Beach et al., 2018; Rochester et al., 2018). En las investigaciones recogidas en la revista ``Progress in Cardiovascular Disease´´ se resumen los principales efectos adversos cardíacos de cada grupo de antidepresivos (Tabla 4), demostrando que los fármacos de nueva generación presentan de manera general mayor eficacia y seguridad. A pesar de ello, también se menciona el potencial de los IRSN de aumentar la frecuencia cardíaca basal, como la venlafaxina que causa un aumento en la presión arterial diastólica (especialmente en dosis superiores a 300mg), por lo que debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades coronarias e hipertensos (Teply et al., 2016). 30 La bulimia nerviosa, se caracteriza por conductas alimenticias no saludables donde ocurren episodios de atracones seguidos de períodos de culpa que llevan al sujeto a eliminar el exceso de alimento a través de vómitos o laxantes. Algunas investigaciones han sugerido a los ISRS como una buena opción que puede disminuir la frecuencia de atracones y purgas. Un estudio multicéntrico con 387 mujeres que sufrían bulimia nerviosa, evaluó la frecuencia en los atracones y vómitos durante un tratamiento de 8 semanas con fluoxetina en dosis a 20 mg/día y 60 mg/día comparándolo con un placebo. La fluoxetina 60mg/día redujo los episodios de atracones en un 67% y los de vomito en un 56%, mientras que el placebo causó una reducción del 33% en los atracones y un 5% en los vómitos. En cambio, la fluoxetina 20mg/día solo demostró una reducción significativa (26%) en los episodios de vómito. Por otro lado, el consumo de bupropión está desaconsejado por sus efectos estimulantes y euforizantes (Bello & Yeomans, 2018; Harrington et al., 2015). La obesidad es una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Un artículo realizado por ``Journal of Clinical Medicine´´ destaca al bupropión como mejor opción tras la revisión de estudios de cohorte retrospectivos que examinaban la relación entre la elección de antidepresivos de segunda generación y las variaciones en el peso en poblaciones obesas diagnosticadas de depresión. Uno de sus ensayos demuestra que el bupropión se asoció con un aumento de peso significativamente menor que la fluoxetina entre los no fumadores después de dos años de seguimiento (perdida de 7,1 libras con respecto a la fluoxetina), mientras que no hubo diferencias significativas en el peso entre bupropión y fluoxetina en los fumadores (ganancia de 2,2 libras respecto a la fluoxetina) (Arterburn et al., 2016). IV.4.2 Diabetes En una revisión que recoge diferentes ensayos clínicos se recomienda elegir ISRS, entre ellos sertralina, fluoxetina o paroxetina. A pesar de esto todos los antidepresivos especialmente los tricíclicos deben utilizarse con precaución ya que han demostrado que pueden producir variaciones en los valores glucémicos, y en los niveles de HbA1c. Un ejemplo de ello viene recogido en un ensayo del artículo citado posteriormente donde compara la eficacia de dos ISRS diferentes en 23 pacientes con diabetes tipo 2 y MDD. 31 A dichos pacientes se les asignaron al azar fluoxetina o paroxetina durante 12 semanas. Ambos grupos tuvieron mejoras significativas en su puntuación HDRS (Hamilton Rating Scale for Depression) mientras que el grupo de fluoxetina tuvo una disminución un poco superior en los niveles de HbA1c, −0.11 (p = 0.058) con respecto a la paroxetina −0.06 (p = 0.41) (Markowitz et al., 2011; Roopan & Larsen, 2017). IV.4.3.Epilepsia La combinación de ambas patologías es bastante común. Datos epidemiológicos indican que alrededor de 1 millón de personas en estados unidos han sufrido en el año 2018 ambas patologías simultáneamente. Algunos estudios que indican que algunos antidepresivos pueden reducir adicionalmente el riesgo de provocar convulsiones (Gilliam et al., 2019). El uso de antidepresivos como bupropión, maprotilina y clomipramina no está recomendado para pacientes con epilepsia, en cambio otros como ISRS o IRSN si lo están, especialmente sertralina, citalopram, mirtazapina, reboxetina, paroxetina, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina (Górska et al., 2018). En un ensayo clínico se estudió la efectividad de la sertralina y también de la terapia combinada cognitiva (TCC) en pacientes depresivos con epilepsia. El resultado primario fue la remisión de la depresión basada en la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) y los resultados secundarios incluyeron las tasas de convulsiones del Inventario de calidad de vida en Epilepsia 89 (QOLIE-89). Los resultados demuestran una remisión mayor al 50% en ambos tratamientos, con un valor del 52,8% ([IC] del 95% = ± 12) para la sertralina y la mejora porcentual de las puntuaciones medias de QOLIE- 89 en ambos. Por lo que la sertralina no se asocia con un empeoramientos en las crisis convulsivas o tendencias suicidas (Gilliam et al., 2019). 32 En la tabla 7 se expone un resumen de los estudios revisados con las conclusiones más destacables. Tabla 7: Resumen de estudios revisados y sus conclusiones mas destacables. RESUMEN DE LOS ESTUDIOS REVISADOS Efecto adverso Recomendado No recomendados u otras consideraciones Fuentes Hiponatremia Bupropión Mayor riesgo las 2 primeras semanas. Principalmente la causan ISRS (por ej. el citalopram) e IRSN. (Leth- Møller et al., 2016; Viramontes et al., 2016) Disfunción sexual Bupropión, agomelatina, mirtazapina ISRS como la paroxetina y también la venlafaxina. (Florido et al., 2019) Riesgo cardiovascular ISRS más seguros, la sertralina mejor perfil seguridad cardíaca Citalopram puede prolongar intervalo onda QT y causar torsedades. IRSN por actividad noradrenérgica riesgo de causar hipertensión (Venlafaxina >300mg aumenta PA). (Beach et al., 2018; Rochester et al., 2018; Teply et al., 2016) Interacciones 1.Tamoxifeno 2.Sindorme serotoninérgico 3.AINE y warfarina 1.trazodona, mirtazapina, citalopram 1. Evitar aquellos inhibidores moderados o fuertes del CYP2D6. 2. Evitar uso concomitante de ISRS con IMAOs. 3. Algunos ISRS riesgo de úlcera y de modificar valores IRN (Irarrázaval y Gaete, 2016; Lam, 2017; Spina et al.,2020; Wang et al., 2016) Riesgo de Suicidio Preferible la terapia combinada y se ha demostrado seguros los NASSA Principalmente incidencia en jóvenes. ISRS tienen riesgo de ideación suicida (Sharma et al., 2016; Stübner et al., 2018) Poblaciones especificas Recomendado No recomendados u otras consideraciones Fuentes Niños y adolescentes Fluoxetina Resto de fármacos no han demostrado ser más efectivos que el placebo (Atkinson et al., 2018; Cipriani et al., 2016) Embarazo Sertralina (baja capacidad atravesar placenta) Paroxetina riesgo de malformación y venlafaxina riesgo de hipertensión (Carvalho et al., 2016; Goracci et al., 2015) 33 Lactancia Sertralina (Pinheiro et al., 2015) Ancianos Sertralina o trazodona ( por su poder sedante). A bajas dosis Riesgo de causar demencia aquellos antidepresivos con alta carga anticolinérgica como paroxetina o amitriptilina. (Heath et al., 2018; Macías Saint- Gerons et al., 2018; Richardson et al., 2018) Patologías Recomendado No recomendados u otras consideraciones Fuentes Trastornos alimenticios: 1.Bulimia 2.Obesidad 1.Fluoxetina (reduce atracones y vómitos) 2.Bupropión 1.Evitar bupropión por su efecto estimulante. (Arterburn et al., 2016; Bello & Yeomans, 2018; Harrington et al., 2015) Diabetes Fluoxetina y otros ISRS Usar todos con precaución, ya que pueden modificar valores glucémicos y Hb1Ac. (Markowitz et al., 2011; Roopan & Larsen, 2017) Epilepsia ISRS como la sertralina o IRSN como duloxetina Evitar bupropión o clomipramina (Gilliam et al., 2019; Górska et al., 2018) 34 V.CONCLUSIONES 1. Tanto los antidepresivos clásicos como los antidepresivos de nueva generación presentan en general tasas de eficacia similares, no observándose diferencias significativas entre ellos ni entre los representantes de este último grupo. 2. Los antidepresivos de nueva generación han demostrado poseer un mejor perfil de seguridad que el resto de antidepresivos, principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), siendo los de mayor consumo en la actualidad y considerándose de primera elección en el tratamiento. 3. A pesar de que los antidepresivos de nueva generación poseen un mejor perfil de seguridad que los clásicos, también causan un gran número de reacciones adversas e interacciones, además no todos los fármacos de este grupo causan las mismas ni con la misma incidencia. 4. De forma similar, los distintos antidepresivos de nueva generación presentan diferente tolerabilidad y eficacia según los distintos grupos poblacionales y patologías de los pacientes. 5. Por tanto, en la elección del fármaco antidepresivo dentro del grupo de nueva generación, hay que tener en cuenta los diferentes perfiles de seguridad y eficacia según la situación clínica de cada paciente, además de las consideraciones fármaco-económicas y de preferencias del propio paciente. 35 VI. BIBLIOGRAFÍA • AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Utilización de medicamentos antidepresivos en España durante el periodo 2000-2013. Madrid: AEMPS;2015. informe de utilización de medicamentos U/AD/V1/14012015. • American Psychiatric Association. DSM-5: manual diagnóstico y estadstico de los trastornos mentales. 5a ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2014. • Arterburn D, Sofer T, Boudreau D, Bogart A, Westbrook E, Theis M, et al. Long- Term Weight Change after Initiating Second-Generation Antidepressants. J Clin Med. 2016;5(4):48. • Atkinson S, Lubaczewski S, Ramaker S, England RD, Wajsbrot DB, Abbas R, et al. Desvenlafaxine Versus Placebo in the Treatment of Children and Adolescents with Major Depressive Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018;28(1):55–65. • Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ackerman MJ, Noseworthy PA, et al. QT Prolongation, Torsades de Pointes, and Psychotropic Medications: A 5- Year Update. Psychosomatics. 2018;59(2):105–22. • Bello NT, Yeomans BL. Safety of pharmacotherapy options for bulimia nervosa and binge eating disorder. Expert Opin Drug Saf. 2018;17(1):17–23. • Bernard N, Forest JC, Tarabulsy GM, Bujold E, Bouvier D, Giguère Y. Use of antidepressants and anxiolytics in early pregnancy and the risk of preeclampsia and gestational hypertension: A prospective study. BMC Pregnancy Childbirth. 2019;19(1):146. • Brenner GM, Stevens CW. Fármacos Psicotrópicos. Farmacología básica. 5ª ed. Barcelona: Elsevier; 2018. p.243-260. • Botplus. Depresión: la gran pandemia del siglo XXI .Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF), 2011 [en línea]. [Consultado en abril de 2020]. Disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2011/12/21/50335.pdf • CADIME: Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos. Depresión: ISRS frente a antidepresivos posteriores de 2a generación. Bol Ter Andal. 2016;31(2):11–20. 36 • Catálogo de Medicamentos. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos;2017. • Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychother Psychosom. 2016;85(5):270–88. • CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. [En línea]. [Consultado en Abril de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html • Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357–66. • Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, Hetrick SE, Qin B, Whittington C, et al. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 2016;388(10047):881–90. • De Picker L, Van Den Eede F, Dumont G, Moorkens G, Sabbe BG. Antidepressants and the risk of hyponatremia: a class-by-class review of literature. Psychosomatics. 2014;55(6):536-47. • Flórez J,Castro E, Del Río J. Fármacos antidepresivos y antimaníacos. En:Flórez J, director. Farmacologa humana. 6ª ed. Barcelona: Elsevier Masson; 2014. p533- 546. • Gilliam FG, Black KJ, Carter J, Freedland KE, Sheline YI, Tsai W-Y, et al. A Trial of Sertraline or Cognitive Behavior Therapy for Depression in Epilepsy. Ann Neurol. 2019;86(4):552–60. • Goracci A, Valdagno M, Maltinti E, Sillari S, Fagiolini A. Benefici e potenziali rischi dell’utilizzo di antidepressivi in gravidanza: Una revisione della letteratura. Riv Psichiatr. 2015;50(3):118–26. • Górska N, Słupski J, Cubała WJ, Wiglusz MS, Gałuszko-Węgielnik M. Antidepressants in epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 2018;52(6):657-61. 37 • Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre el Manejo de la Depresión en el Adulto. Guía de Práctica Clínica sobre el Manejo de la Depresión en el Adulto. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia (avalia-t); 2014. Guías de Práctica Clínica en el SNS: Avalia-t 2013/06. • Harrington BC, Jimerson M, Haxton C, Jimerson DC. Initial evaluation, diagnosis, and treatment of anorexia nervosa and bulimia nervosa. Am Fam Physician. 2015;91(1):46–52. • Heath L, Gray SL, Boudreau DM, Thummel K, Edwards KL, Fullerton SM, et al. Cumulative Antidepressant Use and Risk of Dementia in a Prospective Cohort Study. J Am Geriatr Soc. 2018;66(10):1948–55. • Irarrázaval ME, Gaete L. Elección del mejor antidepresivo en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno: revisión de la evidencia básica y clínica. Rev méd Chile. 2016; 144(10): 1326-35. • Khazaie H, Rezaie L, Rezaei Payam N, Najafi F. Antidepressant-induced sexual dysfunction during treatment with fluoxetine, sertraline and trazodone; a randomized controlled trial. Gen Hosp Psychiatry. 2015;37(1):40–5. • Lam YWF. Peptic ulcer risk with antidepressants and NSAIDs. Brown Univ Psychopharmacol Updat. 2017;28(11):2–3. • Leth-Møller KB, Hansen AH, Torstensson M, Andersen SE, Ødum L, Gislasson G, et al. Antidepressants and the risk of hyponatremia: A Danish register-based population study. BMJ Open. 2016;6(5):1–8. • Louro A, Atienza G, Triñanes Y, Álvarez M, González A. Depresión mayor en el adulto: factores de riesgo y diagnóstico. Guía clínica Fisterra 2019a;1–4. • Louro A, Atienza G, Triñanes Y, Álvarez M, González A. Depresión mayor en el adulto: Medidas generales y tratamiento farmacológico. Guía clínica Fisterra 2019b;1–5. • Macías Saint-Gerons D, Huerta Álvarez C, García Poza P, Montero Corominas D, de la Fuente Honrubia C. Trazodone utilization among the elderly in Spain. A population based study. Rev Psiquiatr y Salud Ment. 2018;11(4):208–15. • Markowitz SM, Gonzalez JS, Wilkinson JL, Safren SA. A review of treating depression in diabetes: emerging findings. Psychosomatics. 2011;52(1):1–18. 38 • OMS: Organización Mundial de la Salud. Depresión.2020 [en línea]. [Consultado en Marzo de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/factsheets/detail/depression • PAM: Panorama Actual del Medicamento. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmaceticos. 2017,41 (403): 374-403. • Papakostas GI, Nelson JC, Kasper S, Möller HJ. A meta-analysis of clinical trials comparing reboxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18(2):122–7. • Pinheiro E, Bogen DL, Hoxha D, Ciolino JD, Wisner KL. Sertraline and breastfeeding: review and meta-analysis. Arch Womens Ment Health. 2015;18(2):139–46. • Pitchot W, Polis M, Belachew S, Ansseau M. Dépression et neuroplasticité. Rev Med Liege. 2008; 63(5-6): 372-77. • Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Antidepresivos.Rang y Dale.Farmacologa. 9ª edición. Barcelona: Elsevier España; 2020.p603-622. • Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK, Arthur A, et al. Anticholinergic drugs and risk of dementia: Case-control study. BMJ. 2018;361:k1315. • Rochester MP, Kane AM, Linnebur SA, Fixen DR. Evaluating the risk of QTc prolongation associated with antidepressant use in older adults: a review of the evidence. Ther Adv drug Saf. 2018;9(6):297–308. • Rojtenberg SL. Depresiones y antidepresivos : de la neurona y de la mente, de la molcula y de la palabra. Buenos Aires: Panamericana; 2001. • Roopan S, Larsen ER. Use of antidepressants in patients with depression and comorbid diabetes mellitus: A systematic review. Acta Neuropsychiatr. 2017;29(3):127–39. • Sharma T, Guski LS, Freund N, Gøtzsche PC. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: Systematic review and meta-analyses based on clinical study reports. BMJ. 2016;352:i65. • Spina E, Barbieri MA, Cicala G, Bruno A, de Leon J. Clinically relevant drug interactions between newer antidepressants and oral anticoagulants. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(1):31–44. 39 • Stübner S, Grohmann R, Greil W, Zhang X, Müller-Oerlinghausen B, Bleich S, et al. Suicidal ideation and suicidal behavior as rare adverse events of antidepressant medication: Current report from the AMSP multicenter drug safety surveillance project. Int J Neuropsychopharmacol. 2018;21(9):814–21. • Teply RM, Packard KA, White ND, Hilleman DE, DiNicolantonio JJ. Treatment of Depression in Patients with Concomitant Cardiac Disease. Prog Cardiovasc Dis. 2016;58(5):514–28. • Valdés Florido MJ, Muñoz-Cauqui C, Pérez-Romero A, Peralta-Gallego FJ, Romero Guillena SL. P.023 Sexual dysfunction in patients with major depression: A comparison between 12 antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(6):S36. • Viramontes TS, Truong H, Linnebur SA. Antidepressant-Induced Hyponatremia in Older Adults. Consult Pharm. 2016;31(3):139-50. • Von Wolff A, Hölzel LP, Westphal A, Härter M, Kriston L. Selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in the acute treatment of chronic depression and dysthymia: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2013;144(1–2):7–15. • Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonin syndrome:Preventing, recognizing, and treating it. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810–17. • Witt-Doerring J, Mathew S. Antidepressants and suicidality-controversies and possible mechanisms. Neurobiology of Depression: Road to Novel Therapeutics. Elsevier Inc. 2019; 301–13.