Bases moleculares de la hemocromatosis hereditaria

1 2 3 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Farmacia AUTORA Cristina Ramírez Trujillo PRESENTACION 5 de julio del 2016 – Sala de Juntas ÁREA Bioquímica y Biología Celular TUTOR Martiniano Santiago Pavón Trabajo de Carácter Bibliográfico Bases Moleculares de la Hemocromatosis Hereditaria 4 5 RESUMEN La hemocromatosis hereditaria es la enfermedad más relevante dentro de las enfermedades hereditarias debido a su alta prevalencia. Se trata de una enfermedad del metabolismo del hierro que está afectada una correcta eliminación de este por el organismo y que es regulada, principalmente, por la hormona hepcidina y la proteína del gen HFE. El hierro es una molécula necesaria para el organismo pero a su vez, si no se controlan los niveles de almacenamiento, puede causar graves problemas de sobrecarga en órganos pudiendo llegar a causar cirrosis, hepatocarcinoma, miocardiopatía, artritis o diabetes mellitus; se trata de patologías crónicas que a largo plazo podrían causar un desenlace fatal en los enfermos. Sobre las bases moleculares que codifican esta enfermedad engloban a los procesos de absorción y transporte del hierro que no funcionarán correctamente debido a las mutaciones causadas por las distintas variantes de la enfermedad, pero, principalmente, por las ocasionadas al gen HFE. Las distintas mutaciones ocasionarán acumulación de hierro en los órganos con mayor o menor intensidad y con diferente progreso de la enfermedad. Aunque esta sea la enfermedad hereditaria más común en la población la mayoría de los casos de esta enfermedad permanecen sin diagnosticar ya que la mayoría de las mutaciones no presentan síntomas hasta una edad adulta-madura. Por ello, es clave el diagnóstico que se realiza basándose en la técnica de la PCR y la realización de tratamientos como flebotomías o la búsqueda de incorporación de otros nuevos, como inyecciones de hepcidina. Palabras clave: hemocromatosis hereditaria, hepcidina, gen HFE, hierro. 6 7 ÍNDICE 1. Introducción……….………………………………….......…...Pag. 9 2. Metabolismo del hierro……………………………………….Pag. 10 3. Objetivos……………………………………………………...Pag. 17 4. Metodología…………………………………………………..Pag. 17 5. Hepcidina……………………………………………………..Pag. 18 6. Hemocromatosis hereditaria………………………………….Pag. 23 7. Diagnóstico…………………………………...………………Pag. 29 8. Tratamiento……………………………………………….…..Pag. 30 9. Conclusión……………………………………………………Pag. 33 10. Bibliografía………………………………………………….Pag. 34 8 9 INTRODUCCIÓN La hemocromatosis hereditaria (HH) es una alteración hereditaria de tipo autosómico recesivo que afecta a la absorción de hierro en el intestino y que está caracterizada por el incremento de los depósitos de hierro en células y de hierro libre que va a pasar a las células de diversos órganos como hígado, páncreas, corazón, articulaciones, hipófisis y gónadas. El principal órgano afectado por una sobrecarga de hierro es el hígado (San-Miguel y cols., 2008) Es crucial que el organismo mantenga un control estricto sobre la absorción de hierro y su distribución, asegurando la cantidad adecuada para los requerimientos de un ser humano, este hierro es regulado y retenido firmemente para prevenir el estrés oxidativo y la proliferación de microorganismos que puede ocurrir durante una infección (Schmidt, 2015). Las deficiencias de hierro pueden llevar en el ser humano a detener el desarrollo de las células e, incluso, a ocasionar su muerte; pero, por otro lado, el exceso de hierro puede ser catastrófico generando hidroxilos citotóxicos o radicales libres que activan al sistema reticuloendotelial y agravan los procesos inflamatorios, además pueden afectar a todos los aspectos celulares, llevando a daños en los tejidos e incluso fallos orgánicos. El hierro es un metal esencial tanto para células eucariotas como procariotas. En el ser humano juega un papel muy importante participando en funciones vitales como transporte de oxígeno, síntesis de ADN, energía y respiración celular. También debido a su capacidad para donar o aceptar electrones, el hierro es un valioso cofactor para las proteínas esenciales en estos procesos metabólicos (Silva y Faustino, 2015). Dentro del metabolismo del hierro, éste posee tanto sensores como efectores, y un amplio rango de señales endógenas y exógenas, como pueden ser las demandas de hierro por hemorragias, eritropoyesis, inflamación o isquemia tisular, las cuales requieren el funcionamiento adecuado sobre el metabolismo del hierro y convergen en una proteína llamada hepcidina que controla el aporte de los sensores y los transmite para convertirlos en tres de los más importantes procesos celulares: absorción, almacenamiento y exportación de hierro. Estos tres procesos están regulados por una variedad de proteínas como transferrina, ferritina, ferroportina y la proteína de la hemocromatosis (HFE), y sus actividades y expresiones son coordinadas de forma independiente. Por tanto, cualquier desorden genético o adquirido en una de estas proteínas puede alterar potencialmente, tanto de forma intracelular como 16 Dentro del hígado existen varios compartimentos de hierro: i) el funcional, que posee una parte intramitocondrial e interviene en la formación de los citocromos, y otra parte extramitocondrial con diversas proteínas formando el cit-P450, ii) el hierro de depósito que lo forma la cadena ligera de la ferritina y está vinculada al almacenamiento férrico y iii) el hierro de tránsito que su cantidad aumenta o disminuye actuando como un reservorio funcional (Gilsanz y Gilsanz, 2010). 5. Reciclaje Una de las funciones de los macrófagos esplénicos y hepáticos es recoger a los eritrocitos viejos para liberarlos de la hemoglobina haciendo que estén disponibles para otro ciclo de hemoglobina. El reciclaje de los macrófagos contribuye a recuperar la mayoría del hierro plasmático y aporta una contribución mucho mayor que el hierro obtenido por la dieta. Se dan ciertas alteraciones por las que los macrófagos reconocen a los eritrocitos marcados como envejecidos y desencadenan la fagocitosis eritrocítica. Una vez que se encuentra en el fagolisosoma, el eritrocito reactiva a las especies de oxígeno y enzimas hidrolíticas que promueven la liberación del grupo hemo al fluido vacuolar. Los macrófagos también pueden capturar la hemoglobina liberada al suero por la ruptura de los eritrocitos. De esta forma los macrófagos permiten que esté de nuevo disponible la fracción del hierro hémico (Silva y Faustino, 2015). 17 OBJETIVOS La realización de esta revisión tiene como objetivo la actualización de los datos disponibles sobre las bases moleculares de la hemocromatosis hereditaria, desde sus diversas mutaciones como las causas que dan lugar a una sobrecarga de hierro en el hígado y demás órganos afectados. Tomando como base los datos conocidos hasta ahora y mediante estudios que analicen en profundidad las bases genéticas que originan este tipo de trastornos. Así como realizar una actualización de los conocimientos sobre la hepcidina y metabolismo del hierro que puedan contribuir a conocer mejor la enfermedad y de esta forma poder evolucionar en el diagnóstico y tratamiento de la misma. MÉTODOLOGÍA Para realizar esta revisión bibliográfica se ha hecho uso de las búsquedas en bases de datos principalmente pubmed, también trip database y fisterra. Usando como referencia las palabras clave: hereditary hemochromatosis, HH, HFE, TfR2, HFE-HH, hemochromatosis treatment, C282Y, H636C, hemojuvenil hemochromatosis, diagnosis of hemochromatosis. Siendo seleccionados los documentos que más información aportaban sobre este tema y los más centrados en hemocromatosis hereditaria, aunque puedan aparecer otras patologías. Y a su vez teniendo en cuenta la fecha de la publicación, el contenido del resumen, el título del artículo y la revista para poder disponer de información relevante y actualizada sobre el tema. También se ha hecho uso del libro “Endocrinologia” de A. Jara Albarrán. 18 HORMONA HEPCIDINA La hepcidina es una hormona peptídica compuesta por 25 residuos de aminoácidos que, debido a sus propiedades antifúngicas y antibacterianas, fue considerada, inicialmente, un péptido antimicrobiano expresado por el hígado (Kali y cols., 2015). Se sintetiza en el hígado como una prehormona compuesta por 84 residuos de aminoácidos, la cual, sufre procesos de eliminación de una parte de la secuencia y maduración dando lugar al péptido activo de 25 residuos de aminoácidos. Este péptido de hepcidina se encuentra estabilizado por 4 puentes disulfuro formando una horquilla simple (Rochette y cols., 2015). El gen HAMP (hepcidin antimicrobial peptide), que codifica a la hepcidina se encuentra en el cromosoma 19 (Kali y cols., 2015). Existen varios tipos de hepcidina, distinguiéndose la hepcidina de 20, 22 y 25 aminoácidos. La hepcidina de 25 aminoácidos posee tanto actividad antimicrobiana como reguladora de hierro, mientras que las hepcidinas 20 o 22 sólo tienen función antimicrobiana (Rochette y cols., 2015). La actividad antimicrobiana de la hepcidina forma parte de la defensa inmunitaria innata de nuestro organismo, activando a numerosos mecanismos de defensa contra la invasión, previniendo así el crecimiento y proliferación de los patógenos. (Pietrangelo, 2015). Aunque el hígado sea la principal fuente, existe producción de hepcidina extrahepática. Así, el corazón, los riñones, la retina, los monocitos y los macrófagos, así como células alveolares o adipocitos, son capaces de expresar hepcidina, aunque en cantidades muy bajas en comparación con las del hígado (Kali y cols., 2015). El hígado, por tanto, no es sólo un almacén de hierro, sino que tiene un papel crucial en el metabolismo de éste, produciendo hepcidina, en los hepatocitos, que se secreta desde los mismos hepatocitos y es excretada por el hígado (Rochette y cols., 2015). Se han encontrado diferentes concentraciones de hepcidina en hombres y mujeres, siendo la concentración en hombres mayor que la de las mujeres premenopáusicas. De manera que esta concentración de hepcidina no variaba en los hombres a lo largo de su vida, mientras que en las mujeres había una concentración más alta en mujeres posmenopaúsicas. La hepcidina ejerce su acción en tres importantes tipos celulares asociados con el metabolismo del hierro, que son los enterocitos, los hepatocitos y los fagocitos retículoendoteliales (RE). Siendo éstos las principales fuentes de hierro plasmático o hierro unido a transferrina (Kali y cols.). 19 1. Función hepcidina La hepcidina actúa como un regulador negativo de la movilización de hierro celular, inhibiendo a la ferroportina, que es el único exportador de hierro conocido, por medio de su internalización y degradación (Schmidt, 2015). La ferroportina es una proteína transmembrana que permite el flujo de hierro desde los tejidos al suero, para que pueda ser utilizado en la eritropoyesis (Kali y cols., 2015). En los mamíferos es abundante en las células exportadoras de hierro como son los enterocitos, hepatocitos y macrófagos, y se presenta en niveles menores en otras células cuyas funciones no se conocen muy bien aún. La hepcidina va a unirse a la ferroportina desencadenando la ubiquitinización, inducida por un cambio conformacional; esto resulta en una endocitosis lisosomal que va a degradar el complejo hepcidina-ferroportina y a disminuir la exportación de hierro celular (Arezes y Nemeth, 2015). Consecuentemente, la interacción de hepcidina con ferroportina va a disminuir el flujo de los iones hierro desde los enterocitos al flujo sanguíneo (Prybyszewska y Żekanowska, 2014). El papel esencial de la hepcidina para la absorción del hierro lo confirman enfermedades como la anemia asociada a un ataque autoinmune, infecciones crónicas, fallos renales y cáncer, donde niveles altos de hepcidina bloquean la absorción en pacientes que no tienen daños en el tracto gastrointestinal y dan lugar a un secuestro en los macrófagos (Camaschella y cols., 2016). 2. Regulación de hepcidina La hepcidina regula la absorción hierro y, asimismo, la producción de hepcidina es regulada por la cantidad de hierro en circulación y en los almacenes del hígado: cuando el hierro es abundante, la producción de hepcidina aumenta para limitar la absorción de hierro procedente de la dieta y la liberación desde los almacenes; mientras que cuando se necesita hierro, hay una disminución de hepcidina que permite al hierro entrar en el plasma para cubrir la demanda (Arezes y Nemeth, 2015). Aunque numerosos factores interaccionen a nivel genético, hay tres mecanismos que están implicados en el control de la producción de hepcidina por el hígado: regulación por almacenamiento de hierro, actividad eritropoyética e inflamación (Kali y cols., 2015). Las condiciones patológicas como inflamación, hemorragia, isquemia tisular y eritropoyesis regulan la expresión de los niveles de hepcidina y BMP (proteína morfogenética osea), la cual 20 fue identificada como un regulador a la alta en respuesta a la inflamación y los niveles de almacenamiento de hierro (Yun y Vincelette, 2015). La transcripción del gen HAMP se encuentra estimulada por HFE cuyo mecanismo va a ser capaz de incrementar la cantidad de hierro almacenado en el organismo (Ulvik, 2015). De esta forma el HFE se necesita para la regulación normal de la síntesis hepática de hepcidina. El gen HFE codifica a una proteína del mismo nombre compuesta por 343 aminoácidos que incluyen un péptido señal, una región de unión extracelular al receptor de transferrina (α1 y α2), un dominio de inmunoglobulina (α3), una región transmembrana y una corta cola citoplasmática (Barton y cols., 2015). Figura 3. Proteína HFE HFE va a asociarse con el receptor de transferrina tipo 1 (TfR1) a través de los dominios α1 y α2 y con el receptor de transferrina tipo 2 (TfR2) mediante el dominio α3. Los sitios de unión de TfR1 por HFE y la transferrina cargada de hierro (holotransferrina) son el mismo, esto da lugar a una competición entre HFE y holo-Tf por la unión con TfR1. Mientras que esta holo-Tf no va a competir con la unión de HFE por TfR2 (Gao y cols., 2009). El receptor de la transferrina tipo 2 (TfR2) es un tipo 2 de glicoproteína transmembrana, miembro de la familia TfR y homologo a TfR1, éste último aporta hierro a las células por la internalización del complejo transferrina-hierro a través de receptores mediados por 21 endocitosis (Silvestri y cols., 2014). La TfR2 se caracteriza por su similitud estructural con TFR1, ambos son proteínas de membrana tipo 2 que funcionan como dímeros en uniones disulfuro y con un 66% de homología. Ambos TfR1 y TfR2 se unen a la transferrina y muchos aminoácidos que se encargan de la unión de TfR1 con transferrina se conservan en TfR2. Aunque TfR2 también sea capaz de la toma de hierro, tiene una afinidad 25 veces menor por éste que TfR1. Esta diferencia de afinidad puede explicar el papel de TfR2 como un sensor de hierro, siendo sensible a los cambios de saturación de transferrina en la sangre, pero esto no disminuye su habilidad de realizar la endocitosis (Worthen y Enns, 2014). Se ha demostrado cómo la disrupción entre el complejo HFE/TfR1 no va a regular la expresión de hepcidina, mientras que el complejo HFE/TfR2 si es el encargado del proceso de activación de la hepcidina. De esta forma, un aumento de la saturación de Tf va a resultar en un aumento del complejo Tf/TfR2/HFE, y así, la Tf que se encontraba unida con TfR1 se libera de HFE para formar este nuevo complejo con Tf y TfR2, que es el responsable del aumento de expresión de hepcidina (Gao y cols., 2009). Figura 4. Procesos que desencadenan A. Bajos niveles de transferrina saturada y B. Altos niveles de transferrina saturada. TfR2 difiere de TfR1 en numerosos aspectos; una diferencia característica entre ambas es que la expresión de TfR2 se limita al hígado y a las células eritropoyéticas, mientras que TfR1 se expresa en numerosos tejidos tisulares. Además, se regulan de forma diferente por el hierro y la holo-Tf, de forma que en altos niveles de hierro la expresión de TfR1 mediante ARNm y gracias a elementos de respuesta al hierro (IRE) produce una respuesta rápida y es una proteína estable durante 24 horas, pero la respuesta a la regulación a la baja en células cuando 22 los niveles de hierro intracelulares son altos es lenta. Mientras que TfR2 carece de regulación por IRE en su ARNm por el hierro intracelular y el nivel proteico aumenta más rápido (Worthen y Enns, 2014). En respuesta al aumento de saturación de la TfR2 se inicia una cascada de señales que activa la síntesis de BMP6. Esta proteína BMP6 interacciona con el receptor BMPR y es responsable de la regulación de hepcidina endógena. La HFE es requerida para transportar BMPR tipo 1 a la superficie, dando lugar a la apropiada interacción entre BMP y sus receptores. En la ausencia de TfR2 funcional, BMP6 no se produce apropiadamente en respuesta a los incrementos de niveles de hierro y, por tanto, resulta en una inapropiada respuesta de HAMP. Y en ausencia de HFE funcional, el receptor tipo I de BMPR no se encuentra en la superficie de los hepatocitos y lleva a unos inapropiadamente bajos niveles de HAMP; aunque ciertos estudios han propuesto que en los hepatocitos los niveles de BMP6 se controlan por el almacén de hierro y no por el hierro en suero o la saturación de transferrina (Rishi, 2015). Hasta ahora uno de los problemas más importantes que causan las enfermedades relacionadas con el hierro se debe a la gran variabilidad clínica y expresión biológica (Lorèal y cols.) Las mutaciones que se producen en los genes que codifican a las diferentes proteínas involucradas en el metabolismo del hierro actúan como diferentes agentes etiológicos que generan una misma enfermedad: la hemocromatosis hereditaria. 23 HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA La importancia del hierro en condiciones patológicas es cada día mayor y el principal tipo de desorden hereditario en el que contribuye este metal es la hemocromatosis hereditaria (HH) (Gozzelino y Arossio, 2016). Dentro de la HH se incluye un grupo heterogéneo de desórdenes causados por sobrecarga de hierro que se originan por diferentes defectos moleculares y que pueden presentar disfunciones de órganos como cirrosis, carcinoma hepatocelular, arterosclerosis, artritis, varias endocrinopatías como diabetes, problemas de corazón (tanto arritmias como cardiomiopatías o pérdida de la función del músculo cardíaco), hiperpigmentación de la piel o se comprometen las defensas inmunitarias (Vujić, 2014). Las diferentes formas de HH conducen a una misma patología: el mecanismo de control de los niveles de hierro en el plasma hace que sus cantidades se vuelvan mayores que las requeridas para los procesos dependientes de hierro, como es el caso de la eritropoyesis. La gravedad de las distintas formas de HH es variable, aún así presentan características comunes (Silva y Faustino, 2015). Internacionalmente, la HH está concentrada en la población caucásica descendiente de los norte-europeos (Ulvik, 2015). La HH es la enfermedad más frecuente por sobrecarga de hierro, caracterizada por una excesiva deposición de hierro en órganos vitales como el hígado, el corazón o el páncreas (Silva y Faustino, 2015). El hígado es el principal órgano que sufre daño en la HH, se han descrito acúmulos de hierro en este órgano en las autopsias de pacientes con HH y debido a la fácil accesibilidad a este tejido, los conocimientos sobre la HH han aumentado mucho. Al ser el hígado el principal lugar donde se da un exceso de almacenamiento de hierro y donde se sintetiza hepcidina, el hígado es, inequívocamente, el órgano con mayor impacto en la fisiopatología de la HH (Ulvik, 2015). Cuando la sobrecarga de hierro se desencadena por un aumento en la absorción del hierro que proviene de la dieta, éste se acumula en células parenquimales del hígado, formando un gradiente de deposición decreciente desde los hepatocitos periportales a los centrilobulares. Si el origen de la sobrecarga de hierro está asociado con una liberación descontrolada desde los macrófagos, el hierro va a acumularse a nivel mesenquimal, observándose una deposición de hierro en los hepatocitos que rodean a los macrófagos (Silva y Faustino, 2015). Además, el exceso de hierro depositado en los hepatocitos resulta tóxico y puede conducir a cirrosis, lo 24 que puede ser un diagnóstico importante de los pacientes que tengan HH (Crownover y Covey, 2013). Clásicamente, la HH se ha diferenciado en dos tipos: hemocromatosis-HFE y hemocromatosisnoHFE. La tipo HFE está caracterizada por una gran variabilidad fenotípica en la expresión de sobrecarga de hierro hepática y enfermedades con las que cursa, lo que sugiere que la expresión fenotípica debe estar influenciada por genes modificantes y factores medioambientales como obesidad, dieta rica en hierro y consumo de alcohol. Mientras que la tipo no-HFE suele darse por efecto de la dieta, la siderosis hepática más común de este tipo se da en el África Subsahariana a causa de un exceso de ingesta de hierro de más de 200 mg al día, principalmente, a causa de la contaminación de la comida y la bebida (Ulvik, 2015). Pero los nuevos descubrimientos sobre la enfermedad y los genes afectados han dividido a la enfermedad causada por la HH en cuatro tipos principales: hemocromatosis HFE, hemocromatosis juvenil, hemocromatosis asociada a TfR2 y enfermedad de la ferroportina (Silva y Faustino, 2015). Tabla 1. Mutaciones según el gen afectado. 1. Tipo 1 o HFE-HH El tipo más común de HH está asociada con mutaciones en el gen de la proteína HFE. Ésta es la enfermedad hereditaria con más alta incidencia en la población occidental, afecta, aproximadamente, a uno de cada 250 individuos (Vujić, 2014). La mayor prevalencia estimada se localiza, mediante controles poblacionales, en Cataluña, Guipúzcoa e Italia central (Barton, 2015). Gen afectado Tipo mutación Cromosoma afectado Síntesis de hepcidina HFE (C282Y, H63D) 1 6 Baja Hemojuvelina (HJV) 2ª 1 Muy baja Hepcidina (HAMP) 2B 19 Muy baja Receptor transferrina (TfR2) 3 7 Baja Ferroportina Transporte defectuoso Resistencia hepcidina 4 2 Baja-normal Alta 25 Se ha descrito que más del 80% de los pacientes de HH es de tipo 1, la mayoría son caucásicos (Gozzelino y Arossio, 2016) y la frecuencia de esta mutación decrece desde el noroeste al suroeste de Europa, paralelamente al asentamiento de los Celtas. Se trataría de una mutación con una ventaja en la supervivencia de las personas con una dieta muy pobre en hierro (Vujić, 2014). Ya que este defecto genético no afecta a la reproducción (incluso puede conferir ventajas para la deficiencia de hierro o para defenderse de una infección patógena) ha ocasionado que se extienda en la población (Pietrangelo, 2015). Existen diferentes tipos de mutaciones en el gen HFE relacionados con una sobrecarga de hierro en el organismo y que vamos a describir a continuación. Figura 5. Prevalencia de los tipos de mutación más comunes 1.1. Mutación C282Y El origen que desencadena esta enfermedad tiene lugar cuando el gen HFE muestra una mutación sin sentido en el aminoácido de la posición 282, productor de la proteína C282Y, aproximadamente, del 85 al 90% de los pacientes afectados son homocigóticos para esta mutación (Crownover y cols., 2013). Ésta se origina por una sustitución de cisteína por tirosina lo que interfiere en la formación de puentes disulfuro que, fisiológicamente, ocurren entre los residuos: C225 y C282, lo que es esencial para la asociación de HFE con β2-microglobulina (Silva y Faustino, 2015). Esta asociación permite un transporte eficiente de HFE a la superficie celular para interaccionar con TfR1, pero debido a la mutación la falta de interacción de HFE con TfR1 aumenta la afinidad de TfR1 por el hierro unido a transferrina y, de este modo, se modula la absorción del hierro. C282Y 97% C282Y/H63D 1,5% H63D 1,5% Mutaciones C282Y C282Y/H63D H63D 32 reduce (puede pasar a 250-400 ml de sangre) cuando los niveles de hemoglobina sean menores que 12,5 g/dL. Además se monitorizan durante la terapia los niveles de ferritina sérica y se recomienda terminar el tratamiento cuando su concentración es de 50 µg/l (Ulvik, 2015). Otra terapia posible es la “eritrocitoforesis”, ésta retira de la sangre el hierro unido a hemoglobina como en las flebotomías (Adams y Barton, 2011). En esta terapia alternativa los glóbulos rojos son retirados mediante una máquina de aféresis (Rombout-Sestrienkova y cols., 2016), teniendo los beneficios de que mantiene a otros componentes sanguíneos, como factores de coagulación y proteínas plasmáticas, además puede sacar más cantidad de sangre en un periodo más corto de tiempo. Muchos pacientes la prefieren cuando hay intolerancia a las flebotomías o cuando se necesita una rápida actuación por sobrecarga de hierro (Yun y Vincelette, 2015). Por ello, un estudio realizado a varios pacientes concluyó que esta técnica era más efectiva que las flebotomías con una reducción en los tratamientos de un 42%, con una preferencia también por la reducción del tiempo necesario para el tratamiento y la cantidad de intervenciones realizadas, lo que implicaba menos costes en desplazamiento para la población y menos pérdidas de tiempo (Rombout-Seskientrova y cols., 2016). Además de las terapias anteriores basadas en la eliminación de hemoglobina, existen otras terapias como la quelación, que se usan en pacientes intolerantes a las anteriores. La eficacia y la seguridad de la deferoxamina, un agente intravenoso, han sido estudiadas en pacientes con sobrecargas de hierro por transfusiones, pero su eficacia en hemocromatosis es más limitada. También existe otra alternativa denominada “Deferasirox” (Yun y Vincelette, 2016). En contraste a las terapias de flebotomía que manipulan el exceso de hierro, se ha propuesto una aproximación que tiene como meta los mecanismos moleculares defectuosos en HFE-HH. Así con las inyecciones de hepcidina a cortos y largos periodos de tiempo, o con la sobreexpresión de hepcidina transgénica en ratones con deficiencia en HFE ha permitido la recuperación de los niveles de hepcidina normales que están presentes en un ratón salvaje. Además, los altos niveles de hierro en plasma de los ratones con la mutación se redujeron drásticamente con los tratamientos de hepcidina, pero sin afectar a la sobrecarga de hierro hepático que continuó siendo alta (Vujić, 2014). La terapia hormonal por hepcidina puede ser usada, sobre todo, en pacientes con hemocromatosis juvenil, mediante péptidos de hepcidina de larga acción que, a diferencia de las que fabrica nuestro cuerpo, son de corta acción (Pietrangelo, 2015). Aunque el uso de estos nuevos péptidos de hepcidina tienen el 33 inconveniente de un gran coste asociado, por ello, se han desarrollado “mini-hepcidinas” que son péptidos con la actividad agonista de la hepcidina basados en la región que interacciona con la ferroportina y modificados para aumentar la biodisponibilidad y la vida media en circulación (Arezes y Nemeth, 2015). CONCLUSIONES En definitiva, el hierro es el eje principal sobre el que se sitúa la hemocromatosis hereditaria. Su metabolismo controlado por la hormona hepcidina es el desencadenante de que se mantengan unos niveles de hierro adecuados para nuestro organismo o, por el contrario, que se almacenen ocasionando una sobrecarga en los órganos. La hepcidina juega un papel importantísimo en este metabolismo, ya que se autorregula según los niveles de hierro en el organismo dando lugar a su almacenamiento o liberación. La hemocromatosis hereditaria es un desorden autosómico recesivo que da lugar a esta sobrecarga de hierro, entre otros factores y que, en la mayoría de los pacientes, tiene lugar por una mutación en el cromosoma C282Y del gen HFE. Las investigaciones realizadas en los últimos años nos han permitido clasificar las diferentes mutaciones que ocasionan esta enfermedad, así como los procesos bioquímicos que son llevados a cabo por el organismo cuando se enfrenta a ellas. De esta forma, se ha clasificado la enfermedad en: HFE-HH, HJV, TfR2-HH o enfermedad de la ferroportina. Además, cabe destacar, toda la información relevante y reciente encontrada acerca del tema en la búsqueda bibliográfica, afirmando que se trata de un problema actual en el cual se está investigando en profundidad para la búsqueda de nuevas soluciones. Hoy en día esta enfermedad hereditaria tiene un buen pronóstico si hay un diagnóstico temprano (antes de que comience la sobrecarga de hierro en los órganos y se dañen) y permite a los pacientes que la sufren tener una vida normal, únicamente con un control de la dieta y la realización de flebotomías que suelen ser mensuales. A su vez, se está investigando en la mejora de las terapias, siendo la más importante el uso de la hormona hepcidina modificada, pero aún queda un largo camino por recorrer. 34 BIBLIOGRAFÍA Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood. 2011; 116(3): 316-325. Arezes J, Nemeth E. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int. J. Mol. Sci. 2015; 37 (Suppl. 1): 92-98. Barton JC, Edwards CQ, Acton RT. HFE gene: Structure, function, mutations, and associated iron abnormalities. Gene. 2015; 574(2): 179-192. Camaschella C, Pagani A, Nai A, Silvestri L. The mutual control of iron and erythropoiesis. Int. Jnl. Lab. Hem. 2016; 38(4). 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