Actualización en sustitutos lagrimales no biológicos

ROCIO MARTÍN DÍAZ TUTOR: Rafael Márquez De Aracena del Cid 29 de junio de 2021 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA TRABAJO FIN DE GRADO ACTUALIZACIÓN EN SUSTITUTOS LAGRIMALES NO BIOLÓGICOS 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA ACTUALIZACIÓN EN SUSTITUTOS LAGRIMALES NO BIOLÓGICOS Rocío Martín Díaz Sevilla, a 29 de junio de 2021 Departamento de Cirugía Tutor: Rafael Márquez de Aracena del Cid TFG de carácter bibliográfico Firma del alumno: Firma del tutor: 2 RESUMEN El síndrome del ojo seco (SOS) es provocado por una producción insuficiente o una mala calidad de las lágrimas, afectando a un gran porcentaje de población (5-50% según el criterio diagnostico utilizado). Esta alteración puede darse en patologías como el síndrome de Sjögren o la disfunción de las glándulas de Meibomio, aunque también por el estilo de vida actual (nuevas tecnologías, contaminación ambiental). El porcentaje va aumentando, afectando, mayormente, a mayores de 50 años, aunque cada vez aparece antes, pudiendo provocar limitaciones físicas y visuales. Por ello, es fundamental su detección precoz, diagnóstico y un tratamiento adecuado. Entre los tratamientos, los sustitutos suelen ser la primera elección. El objetivo del estudio es analizar y actualizar el tratamiento sustitutivo lagrimal para paliar el SOS mediante una revisión bibliográfica. Las lágrimas artificiales deben cumplir unos requisitos en cuanto a esterilidad, osmolaridad, pH, tensión superficial y viscosidad. Sin olvidar sus funciones: la humectación, lubricación, hidratación y adhesión a la superficie ocular. Existen diferentes tipos de sustitutos; soluciones salinas, monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, polímeros sintéticos, lágrimas con componente lipídico, osmoprotectores y conservantes. Las formulaciones multidosis requieren conservantes, que pueden provocan toxicidad. La tendencia actual es evitarlos con sistemas filtrantes o monodosis. Concluyéndose que los sustitutos lagrimales deben ser estériles y no tóxicos, deben lubricar y humectar la superficie ocular, contener un nivel de viscosidad medio para no afectar a la visión y el mayor tiempo de permanencia posible. El ácido hialurónico (HA) es uno de los componentes más reconocidos y utilizados por la mayoría de los pacientes con SOS. Si la trehalosa se combina con HA dará lugar a propiedades hidratantes y antioxidantes. El sustituto pionero fue el suero fisiológico, seguido de espesantes que causaban visión borrosa, y para contrarrestarla se usó alcohol polivinílico. Los polímeros constan de gran tiempo de acción. El óptico-optometrista debe conocer esta patología, su diagnóstico, las opciones terapéuticas y sus efectos, derivando al especialista cuando sea necesario. Palabras clave: ojo seco, lágrimas, sustitutos lagrimales, tratamiento. Keywords: dry eye, tears, tears substitutes, treatment. 3 ÍNDICE 1. Introducción ...................................................................................................................... 4 1.1 Anatomía del ojo ....................................................................................................... 4 1.2 Anatomía del sistema lagrimal ................................................................................... 5 1.2.1 Sistema secretor ................................................................................................ 5 1.2.2 Sistema de distribución ...................................................................................... 6 1.2.3 Sistema de drenaje ............................................................................................ 6 1.2.4 La película lagrimal ............................................................................................. 7 1.3 Patología de la secreción lagrimal: Ojo seco ............................................................. 10 1.3.1 Clasificación etiológica de ojo seco .................................................................. 12 1.3.2 Cuestionarios sintomatológicos........................................................................ 14 1.3.3 Métodos diagnósticos del ojo seco ................................................................... 15 1.3.4 Métodos de tratamiento del ojo seco ............................................................... 16 1.4 Sustitutos lagrimales ................................................................................................ 18 2. Hipótesis ......................................................................................................................... 21 3. Objetivos ......................................................................................................................... 21 4. Metodología.................................................................................................................... 21 5. Resultados ...................................................................................................................... 22 5.1 Actualización de sustitutos lagrimales en el tratamiento del ojo seco ...................... 22 5.1.1 Características fisicoquímicas ............................................................................. 23 5.1.2 Características ideales ........................................................................................ 24 5.2 Clasificación de lágrimas artificiales según la composición química de su principio activo principal.................................................................................................................... 25 5.2.1 Solución salina ................................................................................................. 25 5.2.2 Monosacáridos y Disacáridos ........................................................................... 26 5.2.3 Potenciadores de la viscosidad ......................................................................... 26 5.2.4 Lágrimas con componente lipídico ................................................................... 29 5.2.5 Conservantes ................................................................................................... 29 5.2.6 Osmoprotectores ............................................................................................. 30 5.2.6 Coenzima Q10 .................................................................................................. 31 6. Discusión ......................................................................................................................... 32 7. Conclusiones ................................................................................................................... 33 8. Bibliografía ...................................................................................................................... 35 4 1. Introducción 1.1 Anatomía del ojo El ojo es el órgano responsable del sentido de la vista en los seres vivos. En los humanos, tiene forma de esfera, un peso aproximado de 7,5 gramos y una longitud axial de 24 mm en condiciones normales. Está formado principalmente por tres capas, desde la periferia hacia el interior; la capa externa, la capa media o úvea y la capa interna o retina (Cánovas et al., 2016). La capa externa es una capa fibrosa constituida por un segmento anterior y central, la córnea, que es una lente transparente gracias a la cual entra la luz dentro del ojo y permite enfocar la imagen en la parte posterior del mismo. Y, el resto, compuesto por fibras de colágeno, de color blanco, la esclerótica. Dentro de esta última diferenciamos tres subcapas; la epiesclera, el estroma escleral y la lámina fusca. Su función, la protección del contenido ocular y de las capas más profundas (Latarjet y Ruiz, 2004). La capa media, vascular, está formada anteriormente por el iris (que limita el paso de la luz dentro del ojo y favorece el enfoque de la imagen) y el cuerpo ciliar (que produce el humor acuoso, líquido transparente que permite mantener una presión estable en el ojo y permite el paso de la imagen) y, posteriormente, por la coroides, que se encarga de proveer vasos para nutrir al ojo (Cánovas et al., 2016). La capa interna o nerviosa se compone principalmente por la retina, órgano receptor de las impresiones lumínicas situado entre la coroides y el vítreo. Su función es percibir y organizar la información visual y posteriormente mandar esa información al cerebro mediante el nervio óptico. En ella se describe el polo posterior, donde figura la papila (proyección de todas las fibras nerviosas de la retina del ojo conformando el nervio óptico), mácula (zona más sensible de la retina responsable de la visión central) y los principales vasos nutricionales de la retina. El ecuador y periferia que conforma el resto de la retina es el responsable de la visión periférica. (Latarjet y Ruiz, 2004). Además de estas tres capas, el interior ocular contiene una lente transparente biconvexa de +22 dioptrías llamado cristalino, cuya función es variar su potencia dióptrica, que consigue mediante cambios de tamaño mediante (gracias a) el músculo ciliar para permitir el enfoque de la imagen a diferentes distancias, proceso llamado acomodación. Existen dos cámaras -anterior y posterior-, situadas entre el cristalino y la córnea, separadas por el iris y comunicadas por la pupila. El humor acuoso es otro componente presente en las dos 5 cámaras citadas anteriormente, encargado de proporcionar al cristalino los nutrientes necesarios para su metabolismo, ya que este no dispone de riego sanguíneo propio, además de drenar sus desechos (Cánovas et al., 2016). Existe también una cámara vítrea situada detrás del cristalino, cuyo principal componente es el humor vitreo, gel transparente que colabora en el mantenimiento de la forma del globo ocular al ocupar aproximadamente dos tercios de este, además de nutrir a la lente de la misma manera que el humor acuoso (Cánovas et al., 2016; Latarjet y Ruiz, 2004). El aparato de protección y motor del ojo está compuesto por las estructuras accesorias o anexos del ojo, como son los párpados, la conjuntiva, los músculos extraoculares y el sistema lagrimal (Latarjet y Ruiz, 2004). 1.2 Anatomía del sistema lagrimal El aparato lagrimal se divide en tres partes, el sistema secretor, encargado de producir la lágrima, el sistema distribuidor de la misma y el sistema de drenaje a través del cual la lágrima es eliminada (García, 2015). 1.2.1 Sistema secretor El sistema secretor del aparato lagrimal es el encargado de producir la lágrima. Está formado por: • Las células caliciformes son secretoras de la capa mucosa de la película lagrimal (Mayorga, 2008). • La glándula lagrimal principal esta inervada por el sistema simpático y parasimpático y es la encargada de la secreción lagrimal refleja. Se localiza en la zona temporal superior de la órbita, adentrándose en la fosa lagrimal (Sales, 2013) (Bartra y Arrondo, 2003). • Las glándulas lagrimales accesorias secretan, junto a la principal, la capa acuosa de la lágrima. Se ocupan de la secreción lagrimal basal y son inervadas por el sistema simpático. Dentro de ellas se diferencian dos tipos, las glándulas de Krause y las de Wolfring (Bartra y Arrondo, 2003). • Las glándulas de Meibomio, de Moll y Zeiss son las productoras de la capa lipídica lagrimal (Mayorga, 2008). 6 1.2.2 Sistema de distribución La lágrima o la película lagrimal se distribuye por toda la superficie corneal gracias al movimiento del parpadeo controlado por los párpados (Figura 3) (Kanski, 2010). 1.2.3 Sistema de drenaje El sistema excretor o de drenaje, como se observa en la figura 2, inicia en los puntos lagrimales, situados en los extremos de ambos bordes palpebrales (superior e inferior) siendo estos colectores de la lágrima. Seguidamente encontramos los canalículos o conductos lagrimales que tienen un primer recorrido vertical de 2 mm partiendo de las ampollas, seguido de uno horizontal de 8 mm hasta el canalículo común, vertiendo finalmente en el saco lagrimal. Este está limitado por la cresta lagrimal anterior, equivalente a la porción frontal del hueso maxilar, y posterior, equiparable al hueso lagrimal. Entre el canalículo común y el saco existe un pliegue llamado válvula de Rosenmüller que imposibilita el retroceso de la lágrima a los canalículos. Finalmente se encuentra el conducto nasolagrimal para lograr la comunicación entre el saco y la fosa nasal a nivel del meato inferior. Entre este meato y el conducto citado anteriormente se ubica otro pliegue llamado válvula de Hasner, que impide el reflujo lagrimal (Kanski, 2010) (Yépez, 2020). Figura 2. Sistema de drenaje lagrimal (Graell, 2015) Figura 1. Composición del sistema secretor de lágrima (Kantor, 2010) 7 Una gran parte del componente acuoso de la lágrima, secretada por las glándulas lagrimales, se evapora a consecuencia del tamaño de la apertura palpebral, de la frecuencia de parpadeo y de las condiciones ambientales (Kanski, 2010). El recorrido del resto de las lágrimas para su eliminación se explica en la figura 3: En la figura 3 se aprecia el mecanismo de acción de la bomba lagrimal descrita por Rosengren-Doane. Consiste en que las lágrimas recorren ambas franjas marginales, superior e inferior, para llegar a los canalículos lagrimales, eliminándose el 70% a través del canalículo inferior (a). Con el objetivo de que las lágrimas lleguen del canalículo al saco lagrimal, al parpadear el musculo orbicular pretarsal abrevia la longitud del canalículo y desplaza el punto lagrimal hacia la zona medial y el orbicular preseptal, en su porción lagrimal, se contrae expandiendo el saco y provocando una presión negativa (b). Al dejar de parpadear, con los ojos abiertos, los músculos se relajan y el saco se contrae provocando así una presión positiva que lleva la lágrima hasta la nariz recorriendo el conducto nasolagrimal. Además, los puntos lagrimales se desplazan hacia los laterales y los canalículos se vuelven a extender (c) (Sales, 2013; Kanski, 2010). 1.2.4 La película lagrimal La lágrima es un importante y fundamental componente del ojo humano. Líquido transparente que forma la capa más externa del ojo. Tiene diversas funciones: nutrición de la superficie ocular, concretamente de la córnea (Blázquez García, 2014); una función óptica -es la primera lente del dioptrio ocular (entre el aire y la córnea)- y de protección, evitando que se depositen cuerpos o sustancias extrañas. También favorecido por el barrido que realizan los párpados. Figura 3. Fisiología del mecanismo del bombeo lagrimal (Kanski, 2010). 8 Los párpados son membranas movibles ascendentes y descendentes que recubren el globo ocular anteriormente. Cada ojo consta de un párpado inferior y otro superior, siendo este último el de mayor extensión. Su función principal es proteger al ojo de la desecación durante el sueño, de radiaciones de luz nocivas y de cualquier agente extraño, además de distribuir correctamente la película lagrimal. Asimismo, crean una superficie regular óptica y refractiva haciéndolos participes en el mecanismo óptico de la visión (Tovilla, 2019). Para recuperar la superficie de la lágrima o la película lagrimal se requiere de un reflejo fisiológico al parpadear, buen contacto entre la superficie corneal y los párpados y un epitelio corneal regular (Kanski, 2010). La película está formada del interior al exterior por tres capas; la capa mucosa, capa acuosa y capa lipídica, tal y como se muestra en la figura 4 (Kanski, 2010). La capa intrínseca o mucosa se encarga de la adhesión de la lágrima a la superficie corneal para promover un epitelio regular y liso. Cuenta con un grosor de entre 0,6 y 1 µm y es producida por las células caliciformes mediante la secreción de glicoproteínas hidratadas que dan lugar a la mucina. Entre sus principales acciones está la disminución de la tensión superficial para proveer al epitelio corneal humectabilidad y protección, además de su acción bacteriostática (Mayorga, 2008). La capa intermedia o acuosa es secretada por las glándulas lagrimales accesorias de Krause y Wolfring y por la glándula lagrimal principal, siendo esta última la principal productora del componente acuoso de la lágrima (95%) y la única responsable de la secreción lagrimal refleja, es decir, cuánto mayor sean las agresiones extrínsecas mayor cantidad de lagrima secretará. La secreción lagrimal basal es permanente y la llevan a cabo todas las glándulas lagrimales, tanto principales como accesorias. Es la porción más gruesa de la película lagrimal ocupando un 98% de la misma, en concreto 7 µm (Blázquez García, 2014; Mayorga, 2008). Entre sus funciones se encuentra el suministro de oxígeno al epitelio corneal, la función antimicrobiana e inmunológica, que radica en que la lágrima defiende al ojo frente a microorganismos o cualquier agente externo que ponga a este en riesgo, la función limpiadora ya que la lágrima se considera una vía para eliminar cuerpos extraños y permite el paso de leucocitos después de alguna lesión, la función lubricante y humectante facilitan el parpadeo y evitan la sequedad ocular, y por 15 1.3.3 Métodos diagnósticos del ojo seco Para el diagnóstico de la sequedad ocular es fundamental una anamnesis detallada, ya que aquí se incluirán factores de riesgo que servirán de mucha ayuda al profesional sanitario que lleve el caso. Medir la agudeza visual funcional (AVF) es de suma importancia para detectar alteraciones en la visión en pacientes con ojo seco, se mide la agudeza visual con un optotipo con anillos de Landolt y realizar medidas a lo largo del tiempo para ver los cambios que se producen, ya que si se ve disminuida con el paso del tiempo se sospecharía de ojo seco. Esta técnica surgió porque muchos pacientes referían una pérdida visual en ciertas horas del día, sin embargo, presentaban resultados normales en la medida de la agudeza visual convencional. También es muy importante para detectar alteraciones en la agudeza visual con el paso del tiempo en pacientes con ojo seco operados de cirugía LASIK o para evaluar si el tratamiento que se está iniciando es efectivo (Dodru et al., 2008). La sensibilidad al contraste también puede verse alterada en pacientes con ojo seco, por lo que es importante analizarla. Además, también hay que prestar atención a los anejos (párpados, pestañas), movimiento y posibles alteraciones en los párpados y observar si existen inflamaciones o infecciones oculares (García et al., 2007; Puell et al., 2006). Actualmente, existen pruebas comunes y específicas para el diagnóstico de los dos tipos de ojo seco. Entre las comunes, está presente el BUT (Break-up time) y el NIBUT (No Invasive Break-up Time), ambas son test cualitativos que miden la estabilidad de la película lagrimal y la calidad de la misma, con la única diferencia que el primero es un método invasivo, ya que hay que instalar fluoresceína en el ojo, y el segundo no lo es, se lleva a cabo proyectando una imagen en la superficie de la córnea y se mide el tiempo que tarda esta en deformarse desde el ultimo parpadeo utilizando diferentes miras proyectadas. El test de Schirmer y el test del rojo fenol son métodos invasivos que detecta la insuficiencia acuosa de la lágrima. También se mide la osmolaridad lagrimal mediante el osmolarímetro, que se verá aumentada por encima de 308 mOsm/l según la severidad y la tinción con fluoresceína o verde lisamina para evaluar la afectación de la superficie ocular y del margen palpebral. Es importante la detección de biomarcadores inflamatorios de la lágrima, como la Metaloproteinasa 9 de la matriz 16 (MMP-9), aumentada en esta patología (Zumieta y Barbarías; Pinto et al., 2011; García- Resúa et al., 2005). Específicamente, se emplean diferentes técnicas según el tipo de ojo seco que el paciente sufra. El ojo seco hiposecretor se diagnostica a través de la medida de la altura del menisco lagrimal en la OCT o videoqueratoscopía, que, en este estado, estará por debajo de 0,2 mm, es decir, disminuido. También se hace el test de Schirmer, estando por debajo de 5 mm, siendo el valor normal de 10 mm (Zumieta y Barbarías). El ojo seco evaporativo se diagnostica midiendo el tiempo de rotura lagrimal mediante videoqueratoscopía (no invasivo o NIBUT) o fluoresceína (BUT), se afirma esta enfermedad cuando el tiempo no supera los 10 segundos, también se valoran las glándulas de Meibomio y los párpados mediante interferometría, evalúa turbidez y dinámica la capa lipídica lagrimal ya que si el grosor es menor de 60 nm se demuestra esta anomalía, y mediante meibografía (Zumieta y Barbarías). 1.3.4 Métodos de tratamiento del ojo seco Encontrar el tratamiento ideal del ojo seco es complejo ya que la causa que propicia su aparición normalmente no tiene un tratamiento específico. Las opciones de tratamiento son muy amplias y por ello hay que optar por la alternativa más adecuada según las necesidades, los síntomas y la naturaleza de la enfermedad del paciente (Gálvez et al., 1998). Las alternativas posibles para paliar los síntomas del ojo seco son: Tratamiento etiológico: se emplea solo en caso de existencia de enfermedad general, localizando así la causa exacta para solucionar dicha enfermedad antes de plantear cualquier otro tratamiento (Jones et al., 2017). Tratamiento ambiental: para paliar los síntomas del ojo seco es importante evitar los ambientes secos, el frio, el viento, la contaminación, así como la calefacción o el aire acondicionado (Jones et al., 2017). Tratamiento higiénico-dietético: a usuarios de LC se recomienda cuidar la higiene del ojo modificando así la frecuencia de sustitución de sus lentes o el tipo de estas y la solución única que use. Una suplementación oral de Omega 3 17 hace que los síntomas de sequedad ocular mejoren (Papas et al., 2013; Gatell- Tortajada, 2016). Tratamiento sustitutivo: es el tratamiento por excelencia y más frecuente para el ojo seco al sustituir las lágrimas por una lágrima artificial que mejora la calidad de vida del paciente al aliviar sus síntomas y al estabilizar, humidificar y lubricar la superficie ocular. Su administración se realiza por vía tópica sobre el epitelio corneal, así confiere una biodisponibilidad alta al aplicarse justo en el lugar de acción. Los principios activos más importantes de las lágrimas artificiales son el ácido hialurónico, la carmelosa y la trehalosa, como vamos a ver a continuación, y las que mayor tolerancia tienen en la sociedad son las que no presentan conservantes (Gálvez et al., 1998; Torras y Moreno, 2006). Tratamiento local: se usan fluidos biológicos como el suero autólogo, un colirio preparado a partir de la sangre del paciente sin anticoagulantes y sometida a un proceso de centrifugado, siendo sus componentes principales los factores de crecimiento, la vitamina A, fibronectina y albúmina además de inmunoglobulina G, lisozima y factores del complemento que actúan como bactericida y bacteriostático. La aplicación de luz pulsada intensa (IRPL) es un tratamiento reciente usado en el ojo seco evaporativo, usándose de forma específica en alteraciones de las glándulas de Meibomio (DGM). Esta luz actúa sobre las telangiectasias (arañas vasculares) destruyéndolas e inhibiendo los mediadores que causan inflamación en las glándulas de Meibomio (Jover et al., 2011; López et al., 2007; Miotto et al., 2018; Cosentino y Rodríguez, 2019). Tratamiento quirúrgico: se llevan a cabo en caso de oclusión de los puntos o canalículos lagrimales y alteración palpebral. La queratitis grave que no puede ser tratada mediante otros medios se cura realizando una tarsorrafia, cierre total o parcial de los parpados temporal o permanentemente. Los injertos de membrana amniótica se usan cuando el ojo seco es severo (Jones et al., 2017). Además de los tratamientos citados anteriormente, para tratar el ojo seco también se puede llevar a cabo la estimulación y modificación de la secreción lagrimal, y de igual manera la conservación de esta. La estimulación se suele llevar a cabo por la acción de un beta-adrenérgico y la conservación se consigue taponando temporal o permanentemente el conducto nasolagrimal (Gálvez et al., 1998; Jones et al., 2017). 18 La mayoría de las veces el primer tratamiento elegido no es que mejor resultado da, por lo tanto, es necesario una rotación de productos para así ir probando hasta dar con el más idóneo para dicho paciente (Fernández et al., 2014). 1.4 Sustitutos lagrimales El primer sustituto de la lágrima fue el suero fisiológico isotónico proporcionando un alivio instantáneo pero efímero. Para suplir esta corta acción se comenzaron a usar espesantes, como la metilcelulosa, con el inconveniente de causar visión borrosa, por ello en los años 60 se entabló el uso de alcohol polivinílico que no altera tanto la calidad visual (Torras y Moreno, 2006). A partir de 1970 prosperan productos bioadhesivos basados en polímeros con el objetivo de aumentar el tiempo de acción, así mismo se consiguió una acción de hora y media después de su instilación (Torras y Moreno, 2006). En 1980 se comercializó insertos de lágrima artificial se liberación lenta, como bastones de hipromelosa que se diluyen lentamente sobre la córnea, obteniendo un tiempo de acción de 6 a 12 horas. La desventaja de estos insertos es coste elevado y la difícil utilización, por eso en España su uso es infrecuente (Torras y Moreno, 2006). En las últimas décadas se han utilizado productos con componentes emolientes de uso nocturno, aunque se hicieron con el fin de lubricar la superficie con el parpadeo y complementar el uso con otras sustancias diurnas, ya que producen visión borrosa y no hidratan la superficie (Torras y Moreno, 2006). Hace unos años se produjo una gran mejora en las lágrimas artificiales ya que llegaron al mercado envases monodosis con ausencia de conservantes, y consecuentemente la ausencia de hipersensibilidad (Torras y Moreno, 2006). Una lágrima artificial está formada en un 97-99% por agua, además de solución salina, sustancias para aumentar la permanencia en la superficie y conservantes, aunque estos últimos pueden causar hipersensibilidad y para acabar con ese problema existen monodosis que no requieren de estos conservantes. Así mismo, son muy útiles las pomadas oftálmicas, como la vaselina, que mantienen la superficie ocular húmeda, sobre todo por la noche (Gálvez et al., 1998). 19 Para llevar a cabo este tratamiento se deben tener en cuenta varios factores. Las lágrimas artificiales se utilizan especialmente cuando existe DGM y al principio, se debe usar frecuentemente según la gravedad hasta llegar progresivamente a un máximo de cuatro dosis diarias. Su composición ideal debería ser viscosa y viscoelástica para mantener la hidratación y promover su extensión por todo el ojo. La elección dependerá de la naturaleza de la enfermedad y del nivel económico del paciente (Fernández et al., 2014). Tabla 2. Propiedades que aportar a la película lagrimal según los componentes de la lágrima artificial (Fernández et al., 2014) Componentes Propiedades Monosacáridos y disacáridos Glicerol Emoliente y emulcente Sacarosa Surfactante Dextrosa Osmolito y nutriente Sorbitol Isotonizante Manitol Lubricante Polisacáridos Mucílagos derivados de la celulosa Metilcelulosa (hipromelosa), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa (carmelosa) Viscosizante y bioadhesivas Mucílagos no celulósicos Alginatos, goma xantana, goma guar Viscosizante y bioadhesivas Mucopolisacáridos Hialuronato sódico (ácido hialurónico), heparina Viscosizante Polímeros sintéticos Derivados del vinilo Polivinil alcohol Bioadhesión Carbómero Bioadhesión Ácido poliacrílico Viscosizante Policarbofilos Emolientes Polivinil pirrolidona Surfactante no iónico Derivados de etilénglicol Polietilenglicoles Surfactante y bioadhesión Polioxietilénpolipropilénglicol Bioadhesivos Lípidos Lanonina Surfactante Parafina Nutriente Lecitina Viscosizante Liposomas con ácidos grasos y vitaminas Formadores de la capa lipídica En la tabla 2, se exponen las propiedades que va a aportar cada componente a la película lagrimal. Tanto los monosacáridos como los disacáridos aportan a la lágrima propiedades osmóticas, lubricantes y nutritivas. El más común es el sorbitol, aunque en algunos productos se ha sustituido por el manitol (Torras y Moreno, 2006). 20 Entre los polisacáridos se encuentran los mucílagos, que son espesantes vegetales, por lo que producirán visión borrosa en mayor o menos proporción en función de la viscosidad del producto. Los más usuales son los derivados de la celulosa ya que no influyen en la presión osmótica ni en tensión superficial de la lágrima por su elevada viscosidad. Dentro de este grupo, el más frecuente es la carmelosa y la hipromelosa, siendo este último el que mayor experimentación clínica tiene. Con respecto a los no celulósicos, la goma guar puede dar lugar a un producto viscoso con propiedades similares a la mucina lagrimal, aumentándose así el tiempo de acción en el ojo y la humectación. Los mucopolisacáridos tienen viscosidad variable, y como consecuencia menor visión borrosa, y menor tensión superficial, por lo que se asemejan mucho a la lágrima. Aquí el más frecuente es el ácido hialurórico, con mayor concentración y tiempo de permanencia junto con propiedades cicatrizantes y antioxidantes (Torres y Moreno, 2006; Fernández et al., 2014). En los polímeros sintéticos derivados de vinilo, el alcohol polivinílico con baja viscosidad y tensión aumenta el tiempo de acción, el polivinil pirrolidona reduce la tensión en la superficie favoreciendo su extensión y la humectación, el ácido poliacrílico con alta viscosidad, pero baja tensión teniendo así mayor tiempo de contacto. Los derivados de etilenglicol se usan para la higiene palpebral y lentes de contacto, en ellos la viscosidad es directamente proporcional al peso molecular, disminuyendo la tensión y aumentando la adherencia (Torras y Moreno, 2006). Los lípidos más usados son la lanolina y la parafina, ambas con propiedades lubricantes recomendadas para el ojo seco severo. Suelen tener uso nocturno por la visión borrosa que producen (Torras y Moreno, 2006). Los productos que contienen carbómeros o polivinil alcohol no requieren una frecuente administración, en cambio, la metilcelulosa o hipromelosa si la requiere. (Fernández et al., 2014) Los conservantes pueden producir irritación, por ello no se recomiendan para pacientes usuarios de lentes de contacto, ni para los que requieren administración de lágrimas artificiales continua, ni para usuarios de otros colirios, ni embarazadas. (Fernández et al., 2014) 21 2. Hipótesis En nuestra sociedad, el ojo seco está en pleno auge, ya que, como se ha dicho anteriormente, el 75% de la población sufren sus síntomas y de ahí su importancia. Su afección sobre el sistema visual limita mucho la calidad de vida de la persona que lo padece, es por eso por lo que debemos diagnosticarlo y tratarlo precozmente para así evitar efectos secundarios y secuelas irreversibles. Ante la falta de tratamientos curativos eficaces, se dispone de medios terapéuticos alternativos que mejoran la sintomatología y, por ende, frenan el avance de esta patología. El avance de este tipo de tratamiento los últimos años y su diversidad, es de suficiente interés para realizar una actualización sobre los sustitutos lagrimales utilizados en la patología del ojo seco. 3. Objetivos El fin de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica para conocer los diferentes sustitutos lagrimales utilizados en la patología de la superficie ocular, concretamente, en el Síndrome de Ojo Seco. 4. Metodología Es un estudio retrospectivo, de tipo bibliográfico. Se ha buscado información sobre el ojo seco y su tratamiento sustitutivo de lagrimas durante el periodo del 4 de febrero de 2021 hasta el 17 de junio de 2021. El tiempo dedicado a la búsqueda de bibliografía y su análisis han sido aproximadamente tres meses, como se ha dicho anteriormente, la introducción, los resultados y la discusión ocupo la mitad del tiempo de la búsqueda de información. Se inició, con un conocimiento específico de la patología que se trataba, el ojo seco. Incluyéndose los diferentes tipos de ojo seco existentes, las causas, la película lagrimal y los métodos diagnósticos. Para ello se utilizaron herramientas de tipo virtual como es internet. Se eligieron palabras claves con la que realizar búsquedas en los principales buscadores virtuales (Google Academic, Pubmed…). 22 Así, se ha realizado una revisión en Pubmed con las siguientes palabras clave: “dry eye” y “tears”. Aparte de todos los artículos encontrados, se han usado varios libros académicos citados posteriormente en la bibliografía. A continuación, se pasó a buscar exhaustivamente distintos tratamientos sustitutivos de lágrima innovadores mediante Google Scholar, Pubmed y Scopus, además de libros digitales como el de Oftalmología clínica. También se han encontrado videoconferencias a partir de las cuales se ha podido tener una visión mas amplia con respecto al tratamiento del ojo seco. Finalmente, se seleccionaron los artículos más interesantes y recientes referentes al tema para incluirlos en la bibliografía, siguiendo la normativa Vancouver. La búsqueda de toda esta información será valida para cumplir con los objetivos pertenecientes a este trabajo: actualizar el tratamiento con sustitutos lagrimales. 5. Resultados Se ha realizado varias revisiones en Pubmed y Google Scholar usando las siguientes palabras clave: “dry eye” y “tears”, en español “ojo seco” y “lágrimas artificiales”, obteniéndose para cada una de las palabras 25311 y 66937 resultados en Pubmed, respectivamente, y en Google Scholar se han buscado artículos desde 2017 hasta la actualidad, encontrándose 14400 y 15200, respectivamente. 5.1 Actualización de sustitutos lagrimales en el tratamiento del ojo seco Los sustitutos lagrimales o lagrimas artificiales son la base del tratamiento del SOS, ya que lubrican la superficie ocular, pueden reducir la osmolaridad de la lagrima según el producto elegido, actúan contra la inflamación y sustituyen componentes de las lágrimas. Existen productos de base acuosa y de base lipídica. La elección de uno u otro tipo depende de cada caso, porque el tratamiento debe ser individualizado. La frecuencia de administración varia según la intensidad de los síntomas, los hallazgos clínicos y el producto elegido, porque es posible que un paciente asintomático requiera lagrimas artificiales (Merayo et al., 2017). Hoy en día, existe una gran variedad de lágrimas artificiales, ya que con el paso del tiempo se ha desarrollado y mejorado su composición bioquímica. Se clasifican en función de 23 existencia o ausencia de conservantes y del tipo de este, del principio activo y de su concentración, etc. (Torras y Moreno, 2006). 5.1.1 Características fisicoquímicas Las características fisicoquímicas que debe cumplir una lágrima artificial son (Torras y Moreno, 2006; Merayo et al., 2017): pH: en las lágrimas artificiales debe ser ligeramente alcalino o neutro (7-7.4) para que el epitelio se vea lo menos alterado posible. Viscosidad: esta propiedad es la resistencia a la fricción entre las moléculas que constituyen un fluido. La lágrima natural es un poco más viscosa que el agua, por lo tanto, una lagrima artificial deben ser isoviscosas o hiperviscosas para proporcionar la mayor lubricación posible. Permite retener la película lagrimal sobre la superficie ocular durante un tiempo mas largo, ya que capta y retiene el agua, también reduce el coeficiente de fricción producido por el parpadeo. Existen tres tipos de lagrimas con distinta viscosidad: 1. Lágrimas poco viscosas: alivia los síntomas transitoriamente, ya que tiene bajo tiempo de permanencia y bajo poder de lubricación. 2. Lágrimas que adaptan la viscosidad a las necesidades del paciente: según la severidad de sequedad ocular se ajusta el sistema de gelificación y viscosidad. La gelificación es progresiva, será mayor cuanto mayor sea el pH de la superficie ocular del paciente. El pH en el ojo seco severo se ve aumentado, es decir, la gelificación será menor en el ojo seco leve que en el severo. 3. Lágrimas con alta viscosidad: poseen mayor poder de lubricación y mayor tiempo de permanencia, pero debido a la alta viscosidad provocan visión borrosa. Se debe poseer un equilibrio entre la viscosidad lo suficientemente alta para aumentar el tiempo de permanencia y lo suficientemente baja para evitar la visión borrosa. Osmolaridad: está determinada por la presencia de electrolitos, siendo los más utilizados en estos compuestos el cloruro de sodio, cloruro potásico, cloruro 24 cálcico y cloruro magnésico. En el ojo seco la osmolaridad se aumenta (hiperosmolaridad) por la disminución de la secreción acuosa o por evaporación, en estos casos aumentan los solutos y las toxinas provocando inflamación en la superficie ocular. La osmolaridad de la lágrima fisiológica oscila entre 300 mOsm/L, pero debemos tener en cuenta que siendo menor a 100 mOsm/L produce irritación ocular y edema corneal. Existen dos tipos de lágrimas artificiales según su osmolaridad: 1. Lágrimas isoosmolares: indicadas para ojo seco leve o ambiental donde la película lagrimal es normal. 2. Lagrimas hipoosmolares: son las más usadas en ojos secos leves/moderados para compensar la hiperosmolaridad patológica que presenta el paciente. También están indicadas en casos de ojo seco evaporativo. Tensión superficial: es la encargada de expandir las lagrimas por la superficie ocular y determina su humectabilidad. La lágrima artificial consta de agentes surfactantes que hacen que esta tensión disminuya, ya que para que un líquido recubra perfectamente a un sólido la tensión de este líquido deberá ser menor a la del sólido. Conservantes: el tratamiento crónico con productos que contengan conservantes puede resultar perjudicial para la superficie ocular. Los productos sin conservantes son mejor tolerados, como se demuestra en un estudio en pacientes con SOS moderada o grave, un grupo recibió un tratamiento con conservantes y otro grupo recibió el mismo tratamiento, pero sin conservantes. Los que recibieron el tratamiento sin conservantes mostraron una mejoría significativa de los síntomas, el BUT, la puntuación del test de Schirmer y los resultados de la citología por impresión conjuntival, así como una disminución de las citoquinas inflamatorias y un aumento de los antioxidantes en la lágrima. 5.1.2 Características ideales Las características ideales que debe tener un lubricante ocular es proporcionar una viscosidad alta que permita mantener la córnea hidratada y a la vez una tensión superficial que haga a la lágrima extenderse por todo el ojo sin romperse ni producir visión borrosa. La base de su composición es el agua (97-99%) y 31 aprovechar las propiedades lubricantes del ácido y las propiedades bioprotectoras de la trehalosa (Jones et al., 2017; Torras y Moreno, 2006). 5.2.6 Coenzima Q10 La coenzima Q10 es una molécula que está presente de forma natural en todas las células del organismo, siendo así un importante transportador de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial para la producción de energía. Este nutriente cobra una gran importancia en los procesos oxidación y envejecimiento celular, es por ello por lo que actualmente se está valorando su suplementación como complemento dietético. Esta coenzima se encuentra también en carnes rojas, de pollo o de pavo, en pescados como salmón, frutos secos como cacahuetes y verduras como el brócoli. Cuando existe una deficiencia de este nutriente, habría que aumentar mucho el consumo de estos alimentos para llegar a suplementar el déficit, por ello habría que tomarlo como suplemento (Antolin, 2020; Cordeiro et al., 2005). En el ojo esta implicada en procesos de antienvejecimiento, ya que protege células implicadas en el sistema visual como las células ganglionares y la capa de fibras nerviosas del nervio óptico. En oftalmología tiene aplicaciones como neuroprotector y como coadyuvante para tratar el ojo seco. Tiene efecto positivo en forma de gotas ya que contribuye a la recuperación de la superficie corneal en caso de cirugía de cataratas, ulceras corneales y sequedad ocular (como complemento a los tratamientos ya estandarizados). Además, al ser un neuroprotector, es beneficioso para pacientes con enfermedades degenerativas a nivel cerebral, como el alzhéimer o el párkinson, y degenerativas a nivel ocular, como el glaucoma, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) o la atrofia óptica autosimica dominante (ADOA) (Antolin, 2020). Visufarma ha lanzado recientemente su última solución para tratar el ojo seco, VisuXL®, compuesta por coenzima Q10, entre otros compuestos. Es la única solución en el mercado que consta de este nutriente. Su adherencia es única y permite, que, con solo dos gotas al día, facilitar mucho la vida del paciente con ojo seco (Jaime, 2021). 32 6. Discusión Actualmente el cloruro sódico al 0.9 % no se usa como sustituto lagrimal en sí, ya que se obtienen mayores beneficios al usarse como limpiador de la superficie que como lagrima artificial. Los polisacáridos mucilagos derivados de la celulosa son los mas usados con respecto a los derivados de las gomas, ya que humectifican y lubrican la superficie, tiempo de permanencia medio en la misma y constan de propiedades antioxidantes. Los mucopolisacáridos constan de propiedades viscoelásticas y de una mayor adhesividad que los anteriores. El ácido hialuronico reticulado, presente en el fármaco VisuXL comentado anteriormente, ofrece muchas mas ventajas en cuanto a capacidad de hidratación que el ácido hialuronico estándar o no reticulado, ya que tiene mayor poder de lubricación de la superficie ocular durante mayor tiempo, además de la presencia en el mismo colirio de la CoQ10 y la vitamina E, dos compuestos antioxidantes que combaten con los radicales libres, frenan la oxidación y ayudan a la correcta regeneración de la superficie ocular (Jaime, 2021). La parafina y la lanonina (ceras) son los más indicados para paliar los síntomas del ojo seco severo, aunque dará lugar a una alta viscosidad y, por tanto, visión borrosa. Los conservantes presentes en las lagrimas artificiales provocan serios efectos secundarios en la superficie ocular, sobre todo el BAK. Es por ello que para disminuir estos efectos adversos se han desarrollado las monodosis, con ausencia de ellos, y el sistema ABAK. Los osmoprotectores protegen las células, equilibran la osmolaridad y no alteran el metabolismo celular, entre ellos se encuentra la trehalosa, disacárido natural con propiedades bioprotectoras. Una buena opción es combinar disacáridos y polisacáridos como el acido hialurónico y la trehalosa para dar lugar a propiedades hidratantes y antioxidantes. Según el consenso SESOC (sociedad española de superficie ocular y córnea), los principios activos ideales y mas usados en la actualidad, en orden de mayor a menor porcentaje, son; el ácido hialurónico (98%), la trehalosa (80%), la carmelosa (65%), el hidroxipropilguar (60%), los carbómeros (57%), la hipromelosa (57%), la metilcelulosa (46%), el dextrano (37%), la povidona (32%), los triglicéridos (30%) y la lanonina (27%) (Merayo et al., 2017). 33 7. Conclusiones La sequedad ocular, hoy en día, afecta a un gran porcentaje de la población mundial (aproximadamente un 15-30%), provocando hiperosmolaridad lagrimal, que afecta a la superficie ocular, debido a deficiencias en la secreción lagrimal y/o al aumento de la evaporación. Su etiología es multifactorial, siendo de gran importancia el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado. En cuanto al diagnóstico, para identificar la enfermedad hay que prestar atención sobre todo en la estabilidad lagrimal (preferiblemente con un método no invasivo), estudiar la cornea mediante tinciones y medir la osmolaridad. Los métodos mas útiles son, para el ojo seco evaporativo, el tiempo de rotura lagrimal o BUT, la meibografía y la interferometría. Para el ojo seco hiposecretor se mide la altura del menisco lagrimal, el test de Schirmer o el hilo rojo de fenol. Actualmente los cuestionarios OSDI o DEQ-5 están siendo eficaces para valorarlos síntomas. También, los biomarcadores inflamatorios lagrimales han supuesto un gran avance en el diagnóstico ya que permiten detectar el ojo seco objetivamente, incluso antes de su aparición. Respecto al tratamiento, las lágrimas artificiales o sustitutos lagrimales son el pilar fundamental del tratamiento del SOS. Se buscan nuevos compuestos que aumenten su permanencia en la superficie ocular y se tiende a evitarse los conservantes. Los sustitutos lagrimales hipoosmolares, o basados en antioxidantes, polisacáridos o secretagogos representan el principal tratamiento de esta enfermedad. Los sustitutos lagrimales dependen del tipo de ojo seco y del grado de severidad de la enfermedad. Así, en los casos más graves es necesario la continua aplicación del producto, por lo que se recomienda usar lágrimas de mayor viscosidad y de uso nocturno para así suprimir la visión borrosa que provocan. Algunos de los compuestos que provocan visión borrosa son el petrolatum (parafina, vaselina), la lanolina y los carbómeros. La característica ideal que debe poseer una lágrima artificial es la ausencia de conservantes, especialmente el BAK, por lo que uno de los mayores avances ha sido la introducción al mercado de sustitutos monodosis o con el sistema ABAK. El ácido hialurónico, hoy en día, es el componente esencial, por excelencia, en las formulaciones de sustitutos lagrimales, ya que aumenta la hidratación y viscosidad, 34 mejora el tiempo de retención y optimiza la hidratación y lubricación de la superficie ocular. Existen muchas formulaciones presentes en el mercado. La reciente incorporación de la CoQ10 y del ácido hialuronico reticulado en los sustitutos lagrimales proporciona un gran alivio de los síntomas al proporcionar un mayor tiempo de permanencia y al favorecer la restauración de la superficie ocular sana. Para prevenir el ojo seco se debe reducir la exposición a factores medioambientales desfavorables, instaurar la higiene palpebral y hábitos de vida saludable, controlar enfermedades que puedan causar EOS y cambios dietéticos. 35 8. Bibliografía Antolin, D. ¿Es realmente buena la coenzima Q10 para una vista sana? 2020 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. 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