Implicaciones clínicas asociadas a las infecciones provocadas por helicobacter pylori

MARÍA ÁNGELES BALLESTA LÓPEZ FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA 4 DE JULIO DE 2016 IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori Helicobacter pylori TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA Departamento de Microbiología y Parasitología Área de Microbiología IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori Realizado por: MARÍA DE LOS ÁNGELES BALLESTA LÓPEZ Tutora: ISABEL MARÍA COMINO MONTILLA Revisión bibliográfica Sevilla, 4 de julio de 2016. Sala de juntas. UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA «El único Helicobacter pylori bueno, es un Helicobacter pylori muerto» David Y. Graham,The Lancet, 1997 AGRADECIMIENTOS A mi tutora de este Trabajo Fin de Grado, Isabel Mª Comino Montilla, por sus conocimientos, consejos y correcciones, así como por su paciencia y su forma de motivarme. A mis padres, José y Mª José, a María, mi abuela y a ti, Alfonso, por creer y apostar por mí, siempre, incluso cuando ni yo misma lo hacía. IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori RESUMEN Helicobacter pylori fue redescubierta en 1983 por los patólogos Warren y Marshall, tras demostrar su presencia en la mucosa gástrica inflamada, úlcera duodenal y gástrica. Es una bacteria Gram negativa, helicoidal y con flagelos en uno de sus extremos, lo que le confiere movilidad. La infección por H. pylori constituye una de las infecciones bacterianas del tracto gastroduodenal más prevalentes, afectando a casi el 50% de la población mundial. La transmisión se produce fundamentalmente de persona a persona, por vía oral-oral y fecal-oral tras consumir alimentos o beber agua contaminada. Esta bacteria daña la capa de mucus gástrico cuando se une al epitelio y libera toxinas, desencadenando un proceso inflamatorio que puede permanecer así el resto de la vida del huésped, o puede desencadenar en el desarrollo de gastropatías tales como la úlcera péptica o el cáncer gástrico, entre otras. Existen diversos métodos diagnósticos que permiten determinar la infección por H. pylori con alta sensibilidad y especificidad, convirtiéndolos en herramientas de gran utilidad en la práctica clínica. Entre los diferentes métodos diagnósticos utilizados se encuentran como métodos invasivos: el método histológico, cultivo y test rápido de la ureasa, y por otro lado se encuentran los métodos no invasivos que son: prueba del aliento con urea marcada con C13 o C14, identificación de antígenos de H. pylori en heces, la serología y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El tratamiento erradicador óptimo frente H. pylori aún no ha sido establecido, ya que las tasas de éxito a nivel mundial varían en función de la opción terapéutica. Como mejores opciones, se encuentran las terapias triples y cuádruples que combinan antibióticos con inhibidores de la bomba de protones. La resistencia de H. pylori a los antibióticos es una de las grandes causas del fracaso de estos tratamientos, lo que limita su aplicación. Por ello, se estudian nuevas alternativas terapéuticas como Pylera®, la cual es una terapia cuádruple que combina una cápsula que contiene bismuto, metronidazol y tetraciclina con cápsulas de omeprazol. Así mismo, se están investigando alternativas coadyuvantes al tratamiento convencional como son los probióticos y la fitoterapia, o la prevención de la infección mediante el desarrollo de vacunas. Palabras clave: Helicobacter pylori, úlcera péptica, gastritis, Pylera® IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 6 y otras están presentes en el intestino. Concretamente, la especie H. pylori habita en el ambiente gástrico, siendo oxidasa y catalasa positiva, además de utilizar H2 y metanogénesis como fuentes de energía (Fochesatto, 2004). Su temperatura óptima de crecimiento se produce a 37ºC, aunque puede prosperar su supervivencia en un rango de 35 a 39ºC en condiciones de microaerofilia, una atmósfera con 5-10% O2, 5-10% de CO2 y 80-90% deN2a 35-37ºC, una humedad del 90-95% y una incubación de hasta 10 días antes de considerar negativo el cultivo (Murray, 2009). H. pylori es un microorganismo capaz de crecer en distintos medios de cultivo aunque requiere diferentes factores de crecimiento. Los medios de cultivos sólidos más idóneos para el crecimiento de H. pylori son: Agar Mueller-Hinton y Agar Columbia, los cuales están enriquecidos con suero o sangre (entre el 5% y 10%). Además, estos medios pueden actuar como fuentes adicionales de nutrientes y protegerla de los efectos tóxicos que provocan los ácidos grasos de cadena larga. Los medios de cultivos líquidos apenas se utilizan por la gran dificultad que conlleva cultivar H. pylori en ellos, aunque es posible que se logre en medios como el caldo de Brucella, Infusión Cerebro-Corazón, Mueller-Hinton y Tripticasa Soja, todos ellos suplementados con nutrientes (Mégraud, 1995). 1.3. Epidemiología H. pylori presenta una distribución mundial de casi el 50%. Esto quiere decir que 1 de cada 2 personas padece infección (asintomática o sintomática) por H. pylori. La prevalencia va aumentando con la edad, y normalmente va disminuyendo con las condiciones higiénicosanitarias del medio (Fochesatto, 2004). La prevalencia es mayor en países con un escaso desarrollo socioeconómico, por el contrario, los países más desarrollados (con algunas excepciones) presentan cifras de prevalencia más bajas. No obstante, puede observarse que en la mayor parte de las regiones del mundo las tasas de prevalencia son muy elevadas y superan, en general, el 50% (Tabla 1). Según estudios realizados en España, y concretamente en la Comunidad de Madrid, se muestra que la prevalencia de la infección por H. pylori es alta, ya que se encuentra por encima del 60%, y que además va aumentando a medida que va avanzando la edad, siendo máxima entre los 60 y 69 años (Sánchez Ceballos y cols., 2007). En Andalucía, se muestra una prevalencia de infección ligeramente inferior con respecto a la Comunidad de Madrid, la cual se encuentra oscilando el 50% de la población andaluza (Martín de Argila, 2004). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 7 País o Región Porcentaje infectados (%) País o Región Porcentaje infectados (%) Alemania 39 Israel 51 Arabia Saudí 72 Islandia 65 Argelia 79 Italia 88 Argentina 49 Japón 45 Australia 15 Italia 45 Canadá 51 Japón 50 Costa de Marfil 73 Malasia 55 China 44 Nepal 57 España - Madrid - Barcelona 63 60 Nigeria 85 Estonia 87 Nueva Guinea 56 EE.UU. 52 Nueva Zelanda 36 Finlandia 31 Polonia 73 Francia 25 República de San Marino 44 Grecia 70 Rusia 88 India 81 Suecia 54 Reino Unido 66 Sudáfrica 76 Irlanda 51 Tailandia 58 Israel 65 Taiwán 55 Islandia 88 En los resultados acerca de la prevalencia global de H. pylori en España (Figura 2) se aprecia un incremento de la misma con respecto a la edad (Martín de Argila, 2004). Según la distribución por edades de la prevalencia de la infección, la población de nuestro país se encuentra casi en el epicentro entre los países desarrollados y los que están en vías de desarrollo (Sánchez Ceballos y cols., 2007). Tabla 1. Prevalencia global de la infección provocada por H. pylori en los diferentes países o regiones (Martín de Argila, 2004). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 8 En relación con la infección provocada por H. pylori, los distintos países del mundo se dividen en 2 amplios grupos. Por un lado están los países o las zonas donde la mayor parte de los niños se infectan por H. pylori durante la infancia y por consiguiente, donde la mayoría de las personas están infectadas cuando llegan a edades adultas. En estas personas persiste la enfermedad durante toda su vida y este modelo de infección se corresponde con el de los países en vías de desarrollo (Castillo y cols., 2016). Por otro lado, están las zonas en los que sólo una pequeña parte de la población infantil está infectada y la prevalencia de dicha infección aumenta muy lentamente en relación con la edad, manifestándose por lo general a partir de los 35 o 40 años. Este modelo de infección corresponde mejor al de los países desarrollados (Martín de Argila, 2004). 1.4. Vías de transmisión La transmisión de H. pylori se produce fundamentalmente por vía oral-oral, debido a la presencia de bacterias en la boca que se pueden transmitir por compartir utensilios. También se transmite por vía fecal-oral tras beber en fuentes de agua o tomar alimentos contaminados, los cuales actúan como reservorios temporales para la bacteria (Palomino y Tomé, 2012). Se está estudiando la posibilidad de que la infección se transmita a través de vectores animales como la mosca (diseminando a H. pylori a través de sus secreciones) o el gato (es portador de H. pylori en su estómago) (Figura 3) (Martín de Argila y Boixeda de Miquel, 2004). Figura 2: Curvas de prevalencia de la infección por H. pylori en relación con la edad en los países desarrollados, en vías de desarrollo y en España (Martín de Argila y Boixeda de Miquel, 2004). Figura 3: Posibles reservorios y mecanismos de transmisión de la infección producida por H. pylori (Martín de Argila y Boixeda de Miquel, 2004). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 9 2. OBJETIVOS Diversos estudios demuestran que H. pylori es una bacteria que resulta perjudicial para la salud del huésped, ya que coloniza el epitelio gástrico humano y es considerada el agente causal de la gastritis y la úlcera péptica, además, es considerada agente carcinógeno tipo I por su asociación con algunos tipos de neoplasias. La infección por H. pylori afecta al 50% de la población mundial. Por ello, el OBJETIVO GENERAL de este Trabajo Fin de Grado fue realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre la patogenia de H. pylori, su relación en el desarrollo de enfermedades gastrointestinales, diagnóstico y tratamiento. Para conseguir dicho OBJETIVO GENERAL se plantearon los siguientes OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1. Comprender el mecanismo de acción por el cual H. pylori causa lesiones gastroduodenales y qué factores de virulencia intervienen. 2. Estudiar las manifestaciones clínicas producidas por H. pylori. 3. Describir los diferentes métodos de diagnóstico para la detección de la infección por H. pylori. 4. Analizar los distintos tratamientos y pautas terapéuticas destinadas a la erradicación de H. pylori, así como establecer las causas de resistencias presentadas en estas terapias. 5. Conocer y valorar las nuevas alternativas terapéuticas que complementen o mejoren a los tratamientos tradicionales. IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 10 3. METODOLOGÍA Para llevar a cabo este estudio se ha realizado una revisión bibliográfica sobre la bacteria H. pylori mediante la consulta de distintas bases de datos, artículos, revistas científicas y libros de texto. Estrategia de búsqueda: Las fuentes en las que se ha basado el presente trabajo han sido tanto fuentes primarias (libros de texto) como fuentes secundarias (revisiones bibliográficas y bases de datos). Bases de datos utilizadas: • PubMed (National Center for Biotechnology, 2015): servicio de National Library of Medicine (Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos), de libre acceso, que incluye citas y revistas científicas del campo de la biomedicina y ciencias de la vida. Esta ha sido la base de datos más utilizada. • ScienceDirect: de acceso restringido, esta base aporta información sobre diferentes disciplinas a través de revistas científicas. • MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine, 2015): página web a través de la cual se obtiene información acerca de enfermedades y tratamientos. Perteneciente también a National Library of Medicine. • Scopus (Scopus, 2015): base de datos multidisciplinar con información acerca de artículos científicos, libros y conferencias. • Google Academic. • OMS (OMS, 2015), página web de la Organización Mundial de la Salud, especializada en gestionar políticas de prevención, promoción e intervención en salud a nivel mundial. Perteneciente a la Organización de las Naciones Unidas (ONU). • SciELO (SciELO, 2015): biblioteca electrónica que incluye una colección seleccionada de revistas científicas en todas las áreas del conocimiento. Libros de texto utilizados: • Campuzano Maya G. Helicobacter pylori: De la gastritis al cáncer gástrico. 7ª edición. Medellín, Colombia: Editora Médica Colombiana S.A., Edimeco S.A.; 2013. • Murray P.R., Rosenthal K.S., Pfaller M.A. Microbiología Médica. 6ª edición. Barcelona, España: Elsevier Mosby; 2009. • Pérez Agustí A. Tratamiento natural de Helicobacter pylori. 1ª edición. Madrid, España: Ediciones Masters; 2014. IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 11 • Ramírez Ramos A. Tópicos Selectos en Medicina Interna. 1ª Edición. Perú: Sociedad Peruana de Medicina Interna; 2006. Para delimitar el volumen de información existente sobre H. pylori se recurrió al uso de palabras claves, siendo éstas en su mayoría todas en inglés, para obtener así mejores resultados en nuestra búsqueda. Del mismo modo, se delimitó dicha búsqueda sólo a revisiones bibliográficas y artículos científicos publicados en los últimos 5-10 años, para obtener una mayor actualización de los datos, salvo algunas revisiones basadas en artículos más antiguos, que no se descartaron debido al interés que éstos presentaban. Para la introducción se emplearon palabras claves como: "Helicobacter pylori", "Helicobacter pylori history", "Helicobacter pylori microbiological characteristics", "Helicobacter pylori epidemiology", "Helicobacter pylori prevalence" y "Helicobacter pylori infection". Así mismo, para el apartado de resultados y discusión se emplearon las siguientes palabras claves: "Helicobacter pylori pathogenesis", "Helicobacter pylori diagnosis", "Helicobacter pylori treatment", "Helicobacter pylori natural treatment" y "Pylera". Una vez recopilada toda la información se realizó un proceso de selección y análisis, estudiando la misma, contrastando las diferentes fuentes y seleccionando las partes más interesantes para la elaboración de este trabajo. Posteriormente, se organizó y se estructuró toda la información para poderla adaptar al esquema del trabajo y así, poder alcanzar todos los objetivos propuestos. IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Patogenicidad y factores de virulencia H. pylori es una bacteria conocida por su excelente capacidad de colonizar el estómago del ser humano (Murray, 2009). Es un microorganismo capaz de penetrar en el mucus estomacal y moverse a través del mismo mediante movimientos espirilares, adherirse a las células epiteliales, evitar y modular la respuesta del sistema inmune generada por el hospedador y mantener una colonización crónica. Todo esto hace ver que H. pylori está altamente adaptado a este nicho gástrico (Ramírez Ramos, 2006; Cheng-Yen y cols., 2016) (Figura 4). Así mismo, esta bacteria daña la capa de mucus a través de su unión al epitelio modificando la naturaleza de la secreción ácida y haciendo que la mucosa gástrica se vuelva más susceptible al pH ácido. También libera toxinas y enzimas, lo que desemboca en un proceso inflamatorio que provoca un cambio en el tejido (Ramírez y Sánchez, 2009). Existen diferentes cepas bacterianas de H. pylori, presentando cada una de ellas factores de virulencia que le confieren una mayor o menor patogenicidad. Muchos de estos factores pueden coexistir en una misma cepa, haciendo difícil determinar qué factores son los que ejercen un papel más importante. Estos factores de virulencia se pueden clasificar en dos grandes grupos: los que colonizan la mucosa gástrica y los que dañan dicha mucosa. A) Factores que colonizan la mucosa gástrica: 1. Producción de ureasa: H. pylori contiene un 5% de su peso en ureasa, siendo la enzima más abundante producida por la bacteria. Libera una serie de enzimas que pueden provocar daño celular mediante diferentes mecanismos (sean directos o indirectos) (Ramírez y Sánchez, 2009). El hábitat natural de H. pylori se encuentra por debajo de la capa mucosa, donde el pH Figura 4: Diagrama esquemático de la infección y patogénesis de H. pylori (Cheng-Yen y cols., 2016). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 13 se aproxima a la neutralidad. El mecanismo que utiliza para protegerse de ese pH ácido, se basa en acumular una gran cantidad de ureasa en el citoplasma, el espacio periplásmico y la superficie de la bacteria (Rivas-Traverso y Hernández, 2000). La ureasa hidroliza la urea, produciendo dióxido de carbono y compuestos de amonio. El amonio producido aumenta el pH, elevándolo hasta 6 ó 7 en su entorno. De este modo puede alcanzar la superficie de las células de la mucosa, donde el pH es prácticamente neutro. Esta enzima es también antigénica, y estimula el sistema inmunológico, produciendo un daño indirecto sobre las células del tejido gástrico mediante la inflamación. Su actividad enzimática está controlada por un canal de urea dependiente de pH (UreI) que se abre en medios con pH ácido y se cierra en medios con pH neutro (Cheng-Yen y cols., 2016). 2. Adhesinas: Las adhesinas son proteínas de la superficie celular bacteriana que permiten adherirse a las células del hospedar (Kalali y cols., 2014). La colonización a la mucosa lleva implícito dos pasos fundamentales de la bacteria que son: la capacidad de la misma para adherirse al epitelio gástrico, el cual es indispensable para lograr el segundo paso que es la inducción de citocinas proinflamatorias responsables de la gastritis (Olivares y Gisbert, 2006). Esta adhesión genera lesiones caracterizadas por la pérdida de las microvellosidades del epitelio gástrico justo en el sitio de adhesión, lo que conduce a la formación de una estructura pedregosa de unos 5 nm de diámetro (Rivas-Traverso y Hernández, 2000). Dentro de las adhesinas más importantes, encontramos: • babA (blood antigen binding adhesion): H. pylori se une mediante la adhesina babA a las células epiteliales gástricas a través de los antígenos de Lewis. Está codificada por los genes babA1 y babA2, aunque sólo el gen babA2 es funcionalmente activo. La síntesis de babA puede ser regulada para adaptarse a las condiciones medioambientales. Se ha comprobado cómo la unión de H. pylori al receptor gástrico de Lewis promueve una respuesta inmune no específica y el desarrollo de autoanticuerpos frente a las células productoras de ácido, lo que contribuye al desarrollo de gastritis crónica y pérdida de células parietales. Además, la adherencia mediada por babA participa en la distribución de los factores de virulencia que dañan al tejido del hospedador, pudiendo llevar al desarrollo de úlcera y cáncer gástrico (Yamaoka, 2008; Suárez y cols., 2011). • sabA (sialic acid binding adhesion): es una lipoproteína de 651 aminoácidos codificada por el gen sabA. La expresión de sabA está regulada por las condiciones del hospedador, ya que se expresa bajo condiciones ambientales especiales como son el aumento o redución del de ácido. Su función consiste en unirse al ácido siálico que se encuentra presente en células gástricas y de los neutrófilos. Se acopla íntimamente con los antígenos de Lewis evadiendo así la respuesta inmunológica y causando una especie de mimetismo. IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 14 También puede unirse a hidratos de carbono y a residuos de azúcar, induciendo el estado oxidativo de las células del epitelio gástrico y la intervención del sistema inmune, lo que permite la penetración de H. pylori a la célula gástrica. Al mismo tiempo, actúa creando un estímulo de la respuesta innata (Barragán y cols., 2015). El gen sabA y su producto se han encontrado en cepas de H. pylori relacionadas con el desarrollo de metaplasia intestinal, atrofia gástrica y adenocarcinoma en el ser humano (Suárez y cols., 2011). • oipA (outer membrane inflammatory protein): todas las cepas poseen el gen que codifica para esta adhesina, pero sólo algunas la expresan. Su expresión está asociada a una mayor producción de interleucina-8 (IL-8), aunque no se sabe cuál es su contribución real en la inflamación gástrica (Yamaoka, 2008). 3. Hemaglutininas: H. pylori también presenta una hemaglutinina que está codificada por el gen hpaA, la cual se une a los restos de N-acetilneuraminil-α-(2,3)-lactosa y a restos de ácido siálico de las células gástricas (Olivares y Gisbert, 2006). 4. Flagelos: la movilidad de H. pylori por el moco gástrico está facilitada por los flagelos que tiene situados en uno de sus extremos (Ramírez y Ramos, 2009). Estos flagelos están compuestos por dos flagelinas, FlaA y FlaB. La primera es la más abundante y se localiza en el exterior del flagelo y la segunda se localiza en la base del mismo. Además, estos flagelos presentan una vaina lipoproteica que ejerce una función protectora contra los ácidos gástricos (Olivares y Gisbert, 2006). 5. Radicales libres inducidos por H. pylori: los radicales de oxígeno, tales como el ión superóxido y el peróxido de hidrógeno, procedentes de la activación de los neutrófilos como consecuencia de la infección por H. Pylori y tienen efectos dañinos sobre la mucosa gástrica (Olivares y Gisbert, 2006). H. pylori cuenta con mecanismos para la detoxificación de estos metabolitos, así como para la reparación de los daños sufridos. Para ello, esta bacteria produce una gran cantidad de enzima catalasa (superior a la que produce la mayoría de las bacterias), glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa, ya que éstas enzimas funcionan como antioxidantes, secuestrando las especies reactivas de oxígeno y protegiendo a la bacteria de dichos compuestos tóxicos, permitiendo así su supervivencia y proliferación (Ramírez y Sánchez, 2009). Es probable que, a veces, los sistemas de detoxificación no sean suficientes y pueda seguir existiendo oxidación. Para ello, H. pylori cuenta con un mecanismo para reparar el ADN que ha sido dañado, mediante las proteínas RecA, UvrABC, endonucleasa III, MutS y RuvC (Satín y cols., 2000). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 15 B) Factores que dañan la mucosa gástrica: 1. Papel de vacA y cagA: Todas las cepas de H. pylori poseen el gen vacA, que codifica para una citotoxina que causa la inflamación de las células epiteliales dañadas del hospedador, aunque sólo el 50-65% de las cepas producen la proteína citotóxica. Se aprecia que las cepas de H. pylori que producen esta toxina son más frecuentes en pacientes con úlceras y cáncer gástrico que en pacientes que sólo presentan gastritis (Rivas-Traverso y Hernández, 2000). Por otro lado, la presencia de vacA puede provocar la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) mediante la activación de las kinasas MAP e inducir así a la formación de procesos tumorales (Olivares y Gisbert, 2006). Los productos del gen cagA intervienen en la estimulación de quimiocinas, en la activación de las kinasas MAP y en la inducción de los factores proinflamatorios. Además, favorecen la producción de IL-8 la cual estimula la respuesta inflamatoria en el epitelio gástrico (Olivares y Gisbert, 2006; Suárez y cols., 2011). En base a ello, es importante la identificación de los genes vacA y cagA para poder conocer las cepas que presentan mayor virulencia y que por tanto son las responsables de los cuadros clínicos más severos (Rivas-Traverso y Hernández, 2000; Cheng-Yen y cols., 2016). 2. Lipopolisacárido (LPS): está compuesto por 3 partes:  El lípido A hidrofóbico, responsable de la inmunidad y de las propiedades endotóxicas del LPS.  La región antigénica-O polisacarídica e hidrofílica.  El núcleo polisacarídico que conecta con las dos. El LPS de H. pylori presenta baja toxicidad en comparación otras bacterias. Por ello, está baja actividad podría contribuir a la propagación de la infección e inflamación crónica de la mucosa gástrica (Pérez Agustí, 2014). La estructura química del LPS de H. pylori, en concreto la cadena específica O, puede simular los antígenos del grupo sanguíneo de Lewis. Cuando esto sucede, se dice que son cepas que expresan los antígenos de Lewis, pero esto sólo ocurre en algunas patologías severas. Algunos estudios muestran que cepas de H. pylori cagA positivas (cagA+) los expresan más frecuentemente (Olivares y Gisbert, 2006). 4.2. Relación beneficio-riesgo sobre la infección provocada por H. pylori La controversia se centra alrededor de la posibilidad de erradicar a H. pylori en todos los individuos infectados o sólo en aquellos que presenten los síntomas, excluyendo a los pacientes infectados asintomáticos. Algunos autores argumentan que la bacteria puede ser un microorganismo comensal y que beneficie a la persona asintomática infectada (Sachs y Scott, 2012). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 22 A) Métodos invasivos: Método histológico: Para realizarlo, deben extraerse 4 biopsias: dos del antro y dos del cuerpo e inmediatamente deben introducirse en una solución de formol o de Bouin para su fijación. La tinción se puede realizar con hematoxilina-eosina, violeta cresil, Warthin-Starry y Giemsa (Pajares García, 2002), destacando ésta última por su simplicidad, su alta sensibilidad para reconocer a la bacteria, la nitidez que produce y porque resulta menos costosa. Por todo ello, esta tinción se ha convertido en el método de elección de la mayoría de los centros sanitarios donde se realizan histologías (Kumar y cols., 2014). La sensibilidad de esta metodología está en torno al 85-90%, mientras que la especificidad es de casi el 100%, aunque ambas variables dependen de varios factores como son la experiencia del patólogo, el tamaño de las biopsias, así como la fijación y la tinción seleccionadas. Raramente, pueden darse falsos negativos como consecuencia de errores producidos durante el muestreo, toma de antibióticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP), entre otros (Pajares García, 2002). Cultivo: es el de mayor especificidad, menor sensibilidad y pero el más difícil de obtener, ya que el microorganismo requiere un ambiente microaerofílico y medios de cultivo complejos (Kumar y cols., 2014), los cuáles deben ser selectivos (siendo el de Skirrow muy usado), y no selectivos enriquecidos con sangre como el de Agar-Chocolate y Agar Infusión Cerebro-Corazón, entre otros (Ramírez y Sánchez, 2009). Para optimizar resultados, es aconsejable realizar dos biopsias al comenzar el cultivo o al utilizar un medio de cultivo, denominado Partagem-pylori, conservando estas biopsias a un temperatura entre los 4-10ºC (Pajares García, 2002). Este cultivo suele ser lento, pudiendo ver las primeras colonias a los 3-4 días, aunque suele ser frecuente que tarden hasta 10 días en aparecer. No es un método de elección recomendable. Sin embargo, si el tratamiento erradicador fracasa, es importante realizar este cultivo para hallar las sensibilidades y las resistencias que presenta H. pylori a los antibióticos que constituyen dicho tratamiento (Pajares García, 2002; Ramírez y Sánchez, 2009). Test rápido de la ureasa (RUT): se trata de un método sencillo, barato y rápido. De hecho, permite conocer el resultado positivo o negativo de la infección en menos de una hora. El fundamento de la RUT consiste en detectar la presencia de la enzima de la siguiente forma: H. pylori descompone la urea en anhídrido carbónico y amoniaco, lo cual produce un pH básico que va a manifestarse mediante el cambio de color del medio de naranja-amarillo a rosa fuerte debido a la acción del indicador de pH. La reacción que se produce es la siguiente (Pajares García, 2002): NH2-CO-NH2 + H2O CO2 + NH3 IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 23 Consiste en poner en contacto una muestra de la mucosa con un medio líquido que contiene urea y un indicador de pH. Si hay actividad ureasa, el pH vira de color (de amarillo a rojo) (Pajares García, 2002). Existen diferentes reactivos comerciales dirigidos a detectar la enzima a partir de biopsia. Todos ellos contienen urea a diferentes concentraciones (estimándose hasta un máximo del 6%, ya que concentraciones superiores pueden inhibir la enzima) y un indicador de pH. Dentro de estos reactivos comerciales existen: test de agar como CLOtest® (Figura 6A), HUTtest® y Hpfast® (Figura 6C) en los que la muestra se introduce en un medio semisólido que contiene los reactivos, y contienen un indicador de rojo fenol, la solución de urea y una sustancia antibacteriana; test de membrana, en los que los reactivos están contenidos en una tira de papel, como Pyloriteck® (Figura 6B), siendo la prueba que mide la inmunoglobulina G humana (IgG) contra H. pylori en orina, usando el principio de la inmunocromatografía, siendo la prueba que proporciona los resultados con mayor rapidez; y test en medio líquido, como Helicochek®. En general, son sistemas comerciales muy sencillos de utilizar y los resultados se interpretan en un intervalo corto de tiempo (media hora), observando el cambio en el color del reactivo. En las pruebas como el HPfast se incluyen diferentes indicadores, cada uno con una ventaja a destacar, como puede ser la capacidad de iniciar la reacción a pH inferior a 5.4 y que por tanto, reduce la actividad de las bacterias contaminantes de la boca que también presentan gran cantidad de ureasa (Uotani y Graham, 2015). La sensibilidad de este método se encuentra en torno al 90-95% y la especificidad entre el 95-100% (Kiru, 2012). Figura 6: Ejemplos de 3 preparados comerciales para la RUT: A) CLOtest, B) HPfast y C) Pyloritek. Estos dos últimos son preparados comerciales de segunda generación; HPfast contiene un gel que controla el pH y Pyloritek presenta una membrana saturada de urea. Los 3 preparados muestran el modelo control y el modelo en el que el pH ha cambiado (Uotani y Graham, 2015). A B C IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 24 B) Métodos no invasivos: Prueba del aliento con urea marcada con C13 o C14: se fundamenta en la capacidad de la ureasa producida por H. pylori para hidrolizar una solución de urea que ha sido previamente marcada con C13 o C14. Si la bacteria está presente, la actividad de la ureasa va a romper el enlace C13-urea, aumentando así la cantidad del isótopo de carbono espirado (Figura 7). Para reducir costes y tiempo se toman únicamente dos muestras: una basal y otra a los 30 minutos de la primera. Para la correcta realización de la prueba, se recomienda administrar una solución estandarizada de ácido cítrico antes de realizar el test, ya que esta solución aumenta la sensibilidad de la prueba, estimulando la actividad ureasa de H. pylori y retrasando el vaciamiento gástrico, optimizando la absorción de la urea. La utilización del C13 aporta muchas ventajas, ya que se trata de un isótopo estable y no radioactivo, que puede ser utilizado tantas veces como sea necesario, y por niños e incluso, embarazadas (ventaja que no presenta el C14) (Gisbert y Pajares, 2004). Identificación de antígenos de H. pylori en heces: una de las vías de transmisión de la infección por H. pylori es oro-fecal, por tanto la bacteria se excreta por las heces y la existencia de una prueba que detecte los antígenos de H. pylori en las mismas resulta muy interesante. Sin embargo, aislar a la bacteria en este tipo de muestras es bastante complicado ya que H. pylori es susceptible a las sales biliares y además compite con un gran número de bacterias presentes en las muestras fecales. A pesar de estas dificultades, numerosas evidencias confirman la posibilidad de desarrollar una prueba de diagnóstico no invasivo basado en la detección de antígenos bacterianos en las heces (Gisbert y Pajares, 2004). Existen dos tipos de pruebas de antígeno de heces utilizados para la detección de la infección producida por H. pylori: métodos basados en inmunoensayos enzimáticos (EIA) y ensayos de inmunocromatografía (ICA), utilizando anticuerpos policlonales o anticuerpos monoclonales (Lopes y cols., 2014). En general, las pruebas basadas en anticuerpos monoclonales son más Figura 7: Fundamento de la prueba del aliento con urea marcada con C13 (Pajares García, 2002). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 25 precisas que las basadas en anticuerpos policlonales, tanto para el diagnóstico primario de la infección como para la evaluación de la terapia erradicadora (Wang y cols., 2015). Aunque ambos tipos de ensayos presentan niveles altos de sensibilidad y especificidad, un reciente estudio mostró que las pruebas basadas en EIA proporcionan resultados más fiables que las pruebas basadas en ICA. No obstante, las pruebas basadas en ICA son fáciles de realizar y son útiles en diagnósticos rápidos de la infección por H. pylori. Además, las pruebas basadas en ICA no requieren equipo especializado; por lo tanto, serían útiles en los países en desarrollo (Shimoyama, 2013; Miftahussurur y Yamaoka, 2016). La sensibilidad y especificidad de esta prueba se encuentra alrededor del 94% y el 89%, respectivamente (Ramírez y Sánchez, 2009). Serología: es una prueba sencilla, barata, basada en la detección de anticuerpos específicos frente a antígenos de H. pylori, como consecuencia de la reacción inmunológica local y/o sistémica que tiene lugar en el hombre (Fochesatto y cols., 2004). La infección por H. pylori es una condición crónica y predomina la respuesta de IgG. Aunque, la respuesta de IgG se produce principalmente en las superficies mucosas, se pueden detectar niveles elevados en sangre en la mayoría de los pacientes (Kumar y cols., 2014). Numerosos estudios han demostrado que la sensibilidad y la especificidad de los métodos serológicos para la detección de la infección por H. pylori oscilan entre el 80-90%, siendo variables en función de la respuesta inmune del hombre, y de la duración a la exposición (Kumar y cols., 2014). Los métodos serológicos desarrollados permiten la evaluación del número de anticuerpos en sangre total, saliva y en orina. Las pruebas realizadas en muestras de suero y orina muestran una eficacia similar a las realizas en sangre, sin embargo, las realizas en saliva presentan una sensibilidad y especificidad bastante inferior, ya que la IgG se excreta en muy baja concentración (Ramírez y Sánchez, 2009). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y ADN polimórfico amplificado al azar (RAPD): PCR es una técnica biotecnológica, que tiene como finalidad amplificar in vitro un número de copias de una región específica de ADN con la finalidad de reproducir una cantidad suficiente de dicha región para llevar a cabo su estudio (Premoli y cols., 2004; Rojas-Lara y cols., 2015). La especificidad de esta técnica viene determinada por el uso de oligonucleótidos sintéticos o también llamados "primers" o cebadores, los cuales son específicos para un determinado gen y que facilitan la amplificación de una secuencia nucleotídica, que a su vez, es específica para H. pylori (Rocha y cols., 2014). Por eso, desde hace años se ha centrado la investigación en el diseño de cebadores que sean provenientes (Premoli y cols., 2004): • Del gen de la ureasa A (ureA). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 26 • De los genes que codifican el ARN ribosómico 16S (ARNr 16S). • De secuencias al azar. • De los genes codificadores de los antígenos de H. pylori específicos (SSA y cagA). • De variantes alélicas del gen vacA. Por ello, para mejorar los resultados diagnósticos y poder identificar diferentes cepas de H. pylori, se ha combinado la técnica de PCR con la amplificación aleatoria de ADN polimórfico (RAPD), la cual es una técnica muy versátil, rápida, cómoda y requiere muy poco ADN purificado. RAPD es una técnica que consiste en la amplificación de segmentos de ADN con oligonucleótidos pequeños (Rocha y cols., 2014). Dentro de las ventajas que presenta la prueba RAPD cabe destacar que permite diferenciar entre re-infección y recurrencia, siendo de gran utilidad para determinar el índice de fracaso en la terapia antibiótica erradicadora. Además, permite conocer mejor las vías posibles de transmisión y la epidemiología de la infección, pero la complejidad de esta prueba y su elevado coste no la hacen recomendable en el diagnóstico rutinario (Ramírez y Sánchez, 2009). 4.5. Tratamiento Teniendo en cuenta la prevalencia y las importantes consecuencias clínicas de la infección crónica provocada por H. pylori, es muy importante identificar los tratamientos óptimos que logren importantes porcentajes de erradicación. Sin embargo, las tasas de éxito del tratamiento varían muy significativamente a nivel mundial y no existe ningún acuerdo sobre su eficacia (Sierra y cols., 2014). El tratamiento ideal de H. pylori debe ser eficaz, de bajo coste, con los mínimos efectos adversos, de fácil administración y combinado con agentes de acción sistémica y local (Ramírez y Sánchez, 2009). Hoy día, sólo se aceptan pautas que cumplan una serie de criterios como son (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000): • Que logren índices de erradicación superiores al 90%. • Que los efectos secundarios sean inferiores al 5%. • Que sean de fácil cumplimiento para el paciente. • Que apenas presenten tasas de resistencia antibiótica. • Que sean de duración limitada: entre los 7-10 días. • Que sean de bajo coste. Hasta el momento, no se ha logrado un esquema de tratamiento estándar, puesto que las terapias actuales presentan índices de fracaso que rondan el 20-30%. Los principales factores determinantes del fracaso a la terapia se basan en la duración del tratamiento, la IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 27 falta de adherencia de los pacientes y la resistencia bacteriana a los antibióticos empleados (O´Connor y cols., 2015). 4.5.1. Tratamiento convencional y causas del fracaso terapéutico Dentro del tratamiento convencional, hay 3 grupos de fármacos que resultan ser eficaces, cuando se utilizan en combinación, frente a H. pylori (Tabla 3). Los IBP están dirigidos a combatir la acidez del estómago y los antibióticos están destinados a destruirla bacteria, mientras que los compuestos de bismuto poseen efecto bactericida, ya que forman complejos de bismuto con la pared bacteriana e inhiben las enzimas de la misma (como la ureasa, catalasa, lipasa) (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000). Es muy habitual la combinación de estos fármacos porque se comprobó que las pautas terapéuticas duales utilizadas inicialmente que combinaban un IBP con un antibiótico, a pesar de ser bien toleradas, presentaban baja efectividad erradicadora de la infección (Yang y cols., 2014). Tabla 3: Grupos de fármacos implicados en el tratamiento erradicador de H. pylori (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000). FÁRMACOS EFICACES EN LA ERRADICACIÓN DE H. PYLORI INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES • Omeprazol • Lansoprazol • Pantoprazol ANTIBIÓTICOS • Amoxicilina • Macrólidos: Claritromicina • Nitroimidazoles: Metronidazol y Tinidazol • Tetraciclinas • Levofloxacino COMPUESTOS DE BISMUTO • Subsalicilato de bismuto • Ranitidinacitrato de bismuto Existe un conceso general entre los médicos sobre cómo deben ser tratados los pacientes que están infectados por H. pylori y que además, padecen úlceras. Los objetivos principales de este conceso son: la erradicación de la bacteria, curar las úlceras y evitar el regreso de las mismas (Pajares García, 2002; Safavi y cols., 2016). IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 28 Los pacientes infectados por H. pylori que están dentro de este consenso y que, por tanto, deben recibir tratamiento, son los que tienen úlceras pépticas en cualquier brote, los que padecen linfoma de MALT de bajo grado de penetración y los pacientes que han sufrido cirugía reciente por cáncer gástrico. En cuanto a los pacientes con dispepsia hay opiniones encontradas entre los expertos: algunos recomiendan tratamientos y otros no. En pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y en aquellos que consumen AINEs se aconseja el tratamiento cuando se demuestra la presencia de la bacteria (Pajares García, 2002; Ramírez Ramos, 2006; Ramírez y Sánchez, 2009; Pérez Agustí, 2014). Actualmente, las estrategias terapéuticas para eliminar esta infección son: - TERAPIA TRIPLE CLÁSICA (TTC): basadas en la combinación de dos antibióticos, concretamente metronidazol y tetraciclina, y un compuesto de bismuto, como puede ser el subsalicilatode bismuto (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000). Consiste en administrar subsalicilato de bismuto, 500 miligramos (mg) de tetraciclina y 500 mg de metronidazol 3 veces al día (Otero y cols., 2009). La tetraciclina puede ser sustituida por amoxicilina cuando sea necesario. La eficacia de erradicación que se obtiene con esta pauta es muy alta cuando las cepas de H. pylori son sensibles a metronidazol, casi alcanzando el 90% de erradicación. Sin embargo, cuando las cepas son resistentes a metronidazol las tasas erradicadoras son muy bajas. Un gran inconveniente es que la duración del tratamiento puede ser de hasta 14 días. Por ello, a pesar de ser una terapia de bajo coste no debe emplearse como terapia inicial debido a la existencia de altas tasas de cepas resistentes de H. pylori al metronidazol (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000). - TERAPIA TRIPLE ESTÁNDAR (TTE): combina un IBP dos veces al día, normalmente omeprazol y dos antibióticos, 1 g de amoxicilina dos veces al día y 500 mg de claritromicina o 500 mg de metronidazol tres veces al día (Otero y cols., 2009). Ha sido la terapia más utilizada en España, siendo múltiples los datos que confirman su eficacia, lo que explica que haya sido utilizada como terapia de primera elección para el tratamiento erradicador contra H. pylori. Este tratamiento tiene una duración de 7 días y apenas se han detectado efectos secundarios (Boixeda de Miquel y Martín de Argila, 2000). El objetivo de esta pauta es elevar el pH en el que se encuentra H. pylori, ya que al elevarlo disminuye la concentración mínima inhibitoria (CMI) de ambos antibióticos, mejorando la estabilidad de estas moléculas a pH ácido. Al elevar dicho pH con IBP, la población de H. pylori que hasta el momento no se replicaba comienza a hacerlo, permitiendo de ese modo que se produzcan efectos bactericidas provocados por la amoxicilina y efectos bacteriostáticos producidos por la claritromicina. Si el pH continua subiendo hasta llegar a la IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 29 neutralidad, el propio IBP será el que destruya a muchas de estas bacterias, ya que inhiben el sistema enzimático de la ureasa (Otero y cols., 2009). Sin embargo, a medida que han ido pasando los años, la eficacia de esta terapia ha disminuido, hasta oscilar una tasas erradicadoras entre el 50 y el 70%, debido a las altas resistencias a los antibióticos, los efectos secundarios provocados por dichos antibióticos y a la falta de adherencia al tratamiento por parte del paciente (Safavi y cols., 2016). Por tanto, no se recomienda el empleo de esta terapia en poblaciones con tasas de resistencia a claritromicina por encima del 15-20%, ni en poblaciones que superen el 40% de resistencia al metronidazol (Ramírez y Sánchez, 2009). Ante el fracaso de las terapias triples, han aparecido otras alternativas terapéuticas, denominadas terapias de rescate o de segunda elección. En estas terapias no se debe repetir el antibiótico que ha causado la resistencia (Otero y cols., 2009). - TERAPIA CUÁDRUPLE: consiste en adicionar un IBP (también dos veces al día) a la terapia triple clásica durante un periodo de 7-10 días. Con esta pauta se logran tasas de erradicación por encima del 86% (Safavi y cols., 2016). El inconveniente principal de esta pauta es la complejidad en su administración, que requiere tomas cada 6 y 12 horas, y por tanto esto provoca una falta de adherencia del paciente al tratamiento, además de que no en todas las áreas geográficas hay disponibilidad de compuestos de bismuto (Aizpurua, 2012). - TERAPIA SECUENCIAL: es una pauta desarrollada por estudios italianos que consiste en administrar un IBP cada 12 horas durante 10 días, acompañado de 1 g de amoxicilina durante los primeros 5 días, administrándolos cada 12 horas; a partir del sexto día, la amoxicilina se sustituye por 500 mg de claritromicina y 500 mg de tinidazol, administrándolos también cada 12 horas (O´Connor y cols., 2015). La desventaja de este esquema es que incluye amoxicilina y que por tanto, no puede administrarse a pacientes alérgicos a la penicilina, y del mismo modo, a los que presentan alta resistencia a la claritromicina y al metronidazol. Sin embargo, la razón por la que esta terapia secuencial tiene una tasa erradicadora más alta que la TTE es porque la amoxicilina y el IBP se administran durante los primeros 5 días, disminuyendo así la carga bacteriana de H. pylori en el estómago, por lo que aumenta la eficacia a claritromicina y metronidazol (Kim y cols., 2015). - TERAPIA CONCOMITANTE: es una terapia cuádruple pero sin bismuto. Contiene 3 antibióticos: 1 g de amoxicilina dos veces al día, 500 mg de claritromicina y 500 mg de metronidazol o tinidazol también cada 12 horas; otra combinación antibiótica posible es: amoxicilina, metronidazol y roxitromicina, en las mismas dosis que la anterior combinación (Sierra y cols., 2014). Según múltiples estudios, la terapia concomitante puede resultar una alternativa a la terapia secuencial, ya que presenta tasas de erradicación similares, pero en periodos más cortos de tiempos y con menor complejidad. Sin embargo, también presenta un IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 30 rendimiento bajo ante resistencias a metronidazol y claritromicina (Otero y cols., 2009; O´Connor y cols., 2015). - TRIPLE TERAPIA CON LEVOFLOXACINO: Esta terapia contiene 500 mg de levofloxacino de una a dos veces al día, asociado a 1 g de amoxicilina y un IBP dos veces al día (Sierra y cols., 2014). Es una terapia que se utiliza como una alternativa a la claritromicina en la TTE o la terapia secuencial. De acuerdo con numerosos estudios en Europa, la triple terapia con levofloxacino resultó ser más eficaz que la terapia cuádruple basada en bismuto alcanzando resultados erradicadores por encima del 85% y además, otros estudios obtuvieron datos que demostraban que dicha terapia era también más eficaz que la TTE, aunque sin haber grandes diferencias en los efectos secundarios. Por el contrario, estudios en Asia informaron que las pautas que contienen levofloxacino no presentan tasas de erradicación superiores en comparación con otros tratamientos. Estas diferencias en los resultados pueden deberse a que las resistencias que presentan los pacientes a los antibióticos erradicadores de H. pylori varían de unas regiones a otras (Kim y cols., 2015). - OTRAS TERAPIAS: combinaciones que incluyen rifabutina o furazolidona asociadas a tetraciclina y subcitrato de bismuto coloidal, en esquemas ultracortos de erradicación han conseguido tasas erradicadoras superiores al 88% en tan sólo 4 días (Araujo y cols., 2005). En general, aquellos pacientes que presenten alergia a la penicilina, presentan opciones terapéuticas muy reducidas, ya que la amoxicilina juega un papel fundamental en la erradicación de H. pylori. Como opción, sería tratarlos con una terapia triple con 500 mg de levofloxacino, más 500 mg de claritromicina y el IBP, durante 7 días cada 12 horas. Y en los sitios en los que esté disponible el bismuto, otra opción puede ser la terapia cuadruple: IBP dos veces al día, 500 mg de metronidazol, 500 mg de tetracliclina y el compuesto de bismuto (Otero y cols., 2009). 4.5.2. Coadyuvantes naturales al tratamiento convencional Mientras que los antibióticos son los principales agentes utilizados en la terapia contra la infección provocada por H. pylori, el desarrollo de resistencias ha limitado su aplicación. Además, la administración continuada de antibióticos pertuba la microbiota intestinal humana, y por tanto, produce efectos secundarios tales como la diarrea, náuseas, dolor epigástrico, sabor metálico, etc. Debido a esto, surgieron las terapias alternativas, incluyendo el uso de fitofármacos y probióticos (Medeiros y Pereira, 2013; Yang y cols. 2014). PROBIOTICOS: Uno de los coadyuvantes de mayor importancia para estos tratamientos son los probióticos. Éstos son microorganismos vivos no patógenos que se encuentran en productos alimenticios como el yogurt o el kéfir, o en suplementos, cuya interacción con el huésped puede mejorar el estado de salud, sobre todo a través del re- IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 31 equilibrio de la microbiota intestinal a los niveles previos al tratamiento (Medeiros y Pereira, 2013). En su mayoría son bacterias ácido-lácticas, pertenecientes a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium (Pérez Agustí, 2014). Estos microorganismos son capaces de sobrevivir al ambiente del tracto gastrointestinal a pesar de la administración de antibióticos erradicadores. Los probióticos también han demostrado que ejercen efectos inhibidores directos sobre H. pylori tanto in vitro como in vivo en animales y humanos (Pérez Agustí, 2014). Algunos estudios informaron de la capacidad de Lactobacilluscasei (L. casei) para inhibir la ureasa de H. pylori. Este efecto específico sobre la ureasa fue sugerido por el hecho de que dicha inhibición se observó en condiciones experimentales que no influyen en el crecimiento bacteriano (Bezmín Abadi, 2016). Esta actividad puede ser debida a la actividad del ácido láctico ya que las bacterias del ácido láctico producen ácidos orgánicos. Recientemente, se ha informado de algunas cepas de Lactobacillus (L. gasseri Chen y L. plantarum) capaces de inhibir la adhesión de H. pylori a las células epiteliales gástricas. Además, se describieron resultados similares para algunas cepas de Lactobacillus (incluyendo L. acidophilus, L. johnsonii, y L. salivarius subsp. salicinius.) que eran capaces de reducir la adhesión de H. pylori a la línea celular de adenocarcinoma gástrico humano, y también su crecimiento intracelular (Ruggiero, 2014; Yang y cols., 2014). A pesar de la base teórica expuesta acerca del uso de los probióticos como coadyuvante en la erradicación de la terapia, existen muchos ensayos clínicos cuyos resultados son muy discordantes, pudiendo deberse a la falta de protocolo de normalización, dificultad en la interpretación de los resultados o debido a estudios y ensayos experimentales con tamaños de muestra pequeños. Por consiguiente, el uso o no uso de los probióticos sigue siendo actualmente un tema controvertido (Medeiros y Pereira, 2013). Además, hay que decir que los probióticos pueden presentar una baja probabilidad de actuar de forma directa y masivamente con H. pylori, ya que el bacilo se encuentra bajo la capa de moco de la mucosa gástrica, por lo que es poco probable que lleguen cantidades significativas de probióticos a esa zona. Por ello, es más probable que los probióticos ejerzan una actividad indirecta contra H. pylori en lugar de una actividad específica-directa (Ruggiero, 2014). Teniendo en cuenta que la relación riesgo-beneficio es positiva, la decisión final para añadir un probiótico en el tratamiento de erradicación debe sopesar entre los resultados de los ensayos clínicos contra los aspectos específicos del paciente. Esto quiere decir que la utilidad de la terapia adjunta con un probiótico es particularmente relevante en los pacientes con una historia de intolerancia gastrointestinal al tratamiento con antibióticos, pero existen IMPLICACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS INFECCIONES PROVOCADAS POR Helicobacter pylori 38 Marshall B., Goodwin C. Revised nomenclature of Campylobacter pyloridis. Inf. J Syst. Bacteriol. 1987; 37(1): 68. Martín de Argila C., Boixeda de Miquel D. Helicobacter pylori y enfermedades relacionadas. Epidemiología y factores de riesgo. Gh. continuada. 2004; 3(6): 251-255. Martín de Argila C., Boixeda M. Manifestaciones extradigestivas de la infección por Helicobacter pylori. ¿Ciencia o ficción? Med. Clin. Barc. 2000; 114(8): 308-317. 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