Utilidad de la ProAdrenomedulina (MR-proADM) y Copeptina como predictores de los requerimientos de apoyo vasoactivo y necesidad de aporte de volumen en pacientes con shock séptico

TESIS DOCTORAL Utilidad de la ProAdrenomedulina (MR-proADM) y Copeptina como predictores de los requerimientos de apoyo vasoactivo y necesidad de aporte de volumen en pacientes con shock séptico CRISTINA LEÓN MOYA SEVILLA 2022 Tesis doctoral 1 Tesis doctoral 2 Tesis Doctoral presentada por la Licenciada en Medicina CRISTINA LEÓN MOYA para optar al grado de Doctora Director de Tesis Dr. JOSÉ GARNACHO MONTERO Unidad Clínica de Cuidados Intensivos Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Tutor de Tesis Dra. CARMEN GARNACHO MONTERO Profesora titular del departamento de Citología e Histología Normal y Patológica. Facultad de Medicina Universidad de Sevilla Tesis doctoral 3 Tesis doctoral 5 Tesis doctoral 6 A mis padres y hermana Tesis doctoral 7 Tesis doctoral 8 “Somos lo que hacemos repetidamente. La excelencia, entonces, no es un acto sino un hábito.” (Aristóteles). Tesis doctoral 9 Tesis doctoral 16 FIGURAS Figura 1. Glicocálix endotelial. A sano. B en sepsis. ..................................................................39 Figura 2. Volumen y composición de los diferentes compartimentos en condiciones fisiológicas .................................................................................................................45 Figura 3. Efecto de la expansión del volumen en los diferentes compartimentos. Distribución anticipada esperada de un litro de cristaloides, coloides e hipertónico... ........................................................................................................................................45 Figura 4. Imagen a, endotelio íntegro. Imagen b, fuga capilar por alteración en la configuración del endotelio vascular en pacientes sépticos .............................................46 Figura 5. Efecto del aumento de la precarga sobre el volumen sistólico de los ventrículos con contractilidad normal y disminuida.. .........................................................53 Figura 6. Porcentaje de fluidos administrados tras una carga de volumen .............54 Figura 7. Cambios en el IC y la PA al ocluir la válvula espiratoria y del IC en la elevación pasiva de piernas. NR ( no respondedores) y R ( respondedores). La línea de puntos representa el valor umbral de cada método para determinar los NR de los R…… ............................................................................................................................................58 Figura 8. Síntesis y metabolismo de ADM .............................................................................60 Figura 9. Mediana de MR-proADM y comparación con Mann-Whitney en sepsis (S) y shock séptico (SS). ..................................................................................................................61 Figura 10. Molécula copeptina.. ...................................................................................................63 Figura 11. Valor de copeptina en pacientes en shock séptico y en personas sanas 64 Figura 12. Diagrama de flujo de pacientes incluidos en el estudio ................................82 Figura 13. Diagrama circular de microorganismos aislados en hemocultivo ............87 Figura 14. Diagrama circular de microorganismos aislados en el foco de la infección… .............................................................................................................................................89 Figura 15. Curva ROC punto de corte de mayor mortalidad hospitalaria para II e IDV a las 6 horas .................................................................................................................................95 Tesis doctoral 17 Figura 16. Relación entre la variación de delta MR-proADM con II, IDVP y mortalidad en UCI y hospitalaria .................................................................................................99 Figura 17. Diagrama de cajas y bigotes, valores lactato basal , 6 h y aclaramiento del lactato en relación II e IDV a las 24h ................................................................................ 102 Figura 18. Cuartiles ADM y número de disfunciones orgánicas ................................... 119 Tesis doctoral 18 ABREVIATURAS ADM: Adrenomedulina AEM: Agencia española del medicamento AEMPS: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios AMPc: Adenosin monofosfato cíclico APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System II ATP: Adenosin trifosfato AVP: Argina-vasopresina Ca 2+ : calcio CI: Consentimiento informado CGRP: Péptido relacionado con el gen de la calcitonina Cl- : Cloro Cm: centrímetros DM: Diabetes Mellitus EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ESCIM: European Society of intensive medicine FC: frecuencia cardíaca FG: Filtrado glomerular Fr: French GC: gasto cardíaco g/d: gramos por día h: hora HUVM: Hospital Universitario Virgen Macarena Tesis doctoral 19 HSJD : Hospital San Juan de Dios de Bormujos IAM: Infarto agudo de miocardio IC: Intervalo de confianza IC: Índice cardíaco IDV : Índice de dependencia de vasopresores IDVP: Índice de dependencia de vasoprores II: Índice de inotropos Il: Interleuquina K + : potasio LDH: Lactato deshidrogenasa Mg: Magnesio Ml: Mililitros Ml/kg : mililitros por kilogramo Mmol/L: milimoles por litro mEq/L: miliequivalentes por litro MR-proADM: proadrenomedulina n: número Na+ : Sodio NAD+: Nicotinamida adenina dinucleótido NADH: Nicotinamida adenina dinucleótido reducida NYHA: New York Heart Association OR: odds ratio PAM: Presión arterial media PAS: Presión arterial sistólica Tesis doctoral 20 PAI: Presión aurícula izquierda PCR: Proteína C reactiva PCT: Procalcitonina pH: potencial de hidrógeno pmol/L: picomol por litro proADM: proadrenomedulina POAP : Presión de oclusión de la arteria pulmonar PVC: presión venosa central qSOFA: quick Sequential Organ Failure Assessment. RR: riesgo relativo RIC: rango intercuartílico SDRA: síndrome de distres respiratorio del adulto SID: strong ion difference. Diferencia de iones fuertes SpO2: saturación de oxígeno por pulsioxímetria SOFA : Sequential Organ Failure Assessment. Escala SRIS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SS: Shock séptico SSC: Surviving Sepsis Campaign SvO2: Saturación venosa de oxígeno SvcO2 : Saturación venosa central de oxígeno TA: Tensión arterial TAM: Tensión arterial media TCRR: Técnica continua de reemplazo renal TNF α: Factor alfa de necrosis tumoral Tesis doctoral 21 UCI: Unidad de Cuidados Intensivos VD: Ventrículo derecho VI: Ventrículo izquierdo VMI: Ventilación mecánica invasiva VPP: Variación de presión de pulso VS: Volumen sistólico Vs: versus VVS : Variación de volumen sistólico Tesis doctoral 22 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS .........................................................................................................................10 RESUMEN. .............................................................................................................................................12 TABLAS….. .............................................................................................................................................14 FIGURAS… .............................................................................................................................................16 ABREVIATURAS ..................................................................................................................................18 ÍNDICE…… .............................................................................................................................................22 1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................26 1.1 SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO ...................................................................................................28 1.1.1. Definición de sepsis ......................................................................................................28 1.1.2. Escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment ) ...................................32 1.2 REANIMACIÓN EN SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO ............................................................33 1.2.1. Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign (SSC) ...........................34 1.2.2. Tipo de cristaloides ......................................................................................................35 1.2.3. Tipo de coloides .............................................................................................................37 1.2.4. Cristaloides vs coloides ...............................................................................................41 1.2.5. Efectos secundarios del aporte de volumen en el shock séptico ................43 1.3 HIPERLACTACIDEMIA EN LA SEPSIS .............................................................................48 1.3.1. Fisiopatología .................................................................................................................48 1.4 MONITORIZACIÓN HEMODINÁMICA EN LA SEPSIS ................................................51 1.4.1. Monitorización invasiva de la respuesta a volumen .......................................51 1.5 MR-PROADRENOMEDULINA .............................................................................................59 1.6 COPEPTINA ...............................................................................................................................62 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................................................................66 2.1 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .....................................................................................................68 2.1.1. Hipótesis ...........................................................................................................................68 2.1.2. Objetivos ...........................................................................................................................68 3. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................................................70 Tesis doctoral 23 3.1 MATERIAL Y MÉTODO .........................................................................................................72 3.1.1. Diseño del proyecto ......................................................................................................72 3.1.2. Comité ético .....................................................................................................................72 3.1.3. Ámbito de estudio. ........................................................................................................72 3.1.4. Plan de trabajo ...............................................................................................................73 3.1.5. Análisis de muestras ....................................................................................................73 3.1.6. Variables recogidas ......................................................................................................74 3.1.7. Definiciones .....................................................................................................................75 3.1.8. Análisis estadístico .......................................................................................................76 4. RESULTADOS ..................................................................................................................................80 4.1 RESULTADOS ...........................................................................................................................82 4.1.1. Características generales de la cohorte ................................................................82 4.1.2. Aislamientos microbiológicos en hemocultivos ................................................86 4.1.3. Microorganismos aislados en el foco de infección ...........................................87 4.1.4. Fluidoterapia administrada en las primeras 72 horas ...................................89 4.1.5. Niveles de MR-proADM , copeptina y lactato .....................................................90 4.1.6. Objetivo primario ..........................................................................................................91 4.1.7. Objetivos secundarios .................................................................................................97 5. DISCUSIÓN .................................................................................................................................... 104 5.1 Discusión ................................................................................................................................ 106 5.1.1. Factores de riesgo ...................................................................................................... 106 5.1.2. Microbiología ............................................................................................................... 107 5.1.3. Fluidos ............................................................................................................................ 108 5.1.4. Monitorización hemodinámica invasiva de la reanimación ...................... 111 5.1.5. Niveles de MR-proADM y copeptina para predecir el requerimiento de vasopresores y necesidad de aporte de volumen. ..................................................... 112 5.1.6. Niveles de MR-proAMD y/o copeptina y desarrollo de disfunción de órganos ....................................................................................................................................... 117 5.1.7. Valores plasmáticos de MR-proADM y/o copeptina y mortalidad ........ 119 5.1.8. Lactacidemia y requerimiento de vasopresores y volumen ...................... 122 5.1.9. Correlación del lactato con la MR-proADM y copeptina ............................. 123 6. CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 124 Tesis doctoral 24 6.1 Conclusiones ......................................................................................................................... 126 7. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................. 128 7.1 BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 130 8. ANEXOS148 8.1 Anexo I ..................................................................................................................................... 150 8.2 Anexo II ................................................................................................................................... 152 8.3 Anexo III .................................................................................................................................. 155 8.4 Anexo IV .................................................................................................................................. 158 Tesis doctoral 25 Tesis doctoral 32 1.1.2. Escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment ) La disfunción multiorgánica es una causa importante de morbilidad y mortalidad en el paciente crítico(13)(14). En octubre de 1994 tiene lugar en París un nuevo consenso de los miembros del ESCIM, en este se establece un nuevo sistema de puntuación para la disfunción multiorgánica llamado valoración del fallo orgánico relacionado con la sepsis, conocido mundialmente por sus siglas en inglés, SOFA (sepsis-related organ failure assessment)(15), posteriormente conocido como Sequential Organ Failure Assessment. La disfunción orgánica no está presente o ausente, más bien, es un proceso dinámico con variaciones a lo largo del día por lo que aconsejan coger el peor valor de cada día para realizar la puntuación (Tabla 1). Esta escala es una herramienta objetiva que valora cuantitativamente la disfunción o fallo de órganos a lo largo del tiempo y que por tanto sirve también para evaluar la respuesta al tratamiento. Desde su creación, este sistema de puntuación ha sido ampliamente validado como método para objetivar la disfunción multiorgánica, que en cierto modo está relacionada con la morbilidad y mortalidad del paciente crítico (16)(17)(18). Tesis doctoral 33 Tabla 1. Escala SOFA 1.2 REANIMACIÓN EN SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO En la sepsis y en el shock séptico existe un aumento del consumo de oxígeno por parte de los tejidos y por lo tanto, un aumento de su demanda. La situación de shock es alcanzada cuando el sistema circulatorio no es capaz de aportar a los tejidos esa demanda de oxígeno que es requerida. Los mecanismos que contribuyen a esta hipoperfusión tisular en estos escenarios clínicos son: Tesis doctoral 34  Hipovolemia. Debido a la liberación de citoquinas proinflamatorias que ocasionan un aumento de la permeabilidad capilar con fuga de líquido del espacio intravascular al extravascular.  Vasodilatación. Debido a la producción de óxido nítrico y otros mediadores inflamatorios.  Disfunción miocárdica. Durante la sepsis se liberan mediadores inflamatorios como las TNF𝛼 e IL-1 que provocan depresión miocárdica. Este déficit de oxígeno a nivel celular provoca el inicio del metabolismo anaeróbico con la producción de lactato que ocasiona un déficit energético para las células de los diferentes órganos. Debido a lo anteriormente expuesto, se entiende la necesidad de elaborar un paquete de medidas en la reanimación inicial del paciente en shock séptico dirigidas a reestablecer tanto la macrohemodinámica como la disfunción celular que ocurre por la hipoperfusión tisular. 1.2.1. Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign (SSC) Cuando este estudio se diseña y se lleva a cabo las últimas guías de la SSC publicadas son las de 2016. En lo que respecta a fluidoterapia, sus recomendaciones son (19) :  Se recomienda la administración de al menos 30ml/kg de cristaloides intravenosos en las primeras 3 horas (recomendación fuerte con bajo nivel de evidencia).  Una vez realizada la reanimación inicial, se recomienda que la administración adicional sea guiada con una reevaluación frecuente del estado hemodinámico a través de variables dinámicas mejor que estáticas para predecir la respuesta a fluidos (débil recomendación y con bajo nivel de evidencia). Tesis doctoral 35 En el 2018, Levy et al. publican un paquete de medidas que se deben de implementar en una hora y no en 3 o en 6 horas, como se decía en las anteriores guías de la SSC, con la intención de iniciar lo más precozmente posible las maniobras de reanimación ( Tabla 2). Estas medidas son (20) : Medir nivel de lactato. Si lactato inicial > 2 mmol/L , volver a medir Realizar hemocultivos previos al inicio del tratamiento antibiótico Administrar antibioterapia de amplio espectro Rápida administración de cristaloides > 30ml/kg si hipotensión o lactato > 4 mmol/L Iniciar vasopresores si el paciente está hipotenso durante o después de la resucitación con fluidos para mantener una TAM> 65 mmHg Tabla 2. Paquete de medidas que se deben de implementar en una hora, según la SSC 1.2.2. Tipo de cristaloides La reanimación con fluidos es uno de los pilares fundamentales en el tratamiento de la sepsis. En el periodo de realización de este estudio, existe unanimidad sobre el fluido con el que se debe iniciar la reanimación, cristaloides, pero no sobre qué tipo de cristaloide utilizar en la reanimación del paciente séptico, es más, incluso en las sucesivas actualizaciones de la guía de la SCC no se recomienda un tipo de cristaloide sobre otro(8)(10)(11)(19).Hasta que en la guía publicada a finales del 2021, donde si recomiendan el uso de cristaloides balanceados sobre los cristaloides salinos, aunque es una recomendación débil y con bajo nivel de evidencia (21). Los cristaloides son soluciones de iones capaces de atravesar membranas semipermeables como son los capilares. A continuación, vamos a detallar las características de cada uno de ellos:  Suero salino o cloruro sódico al 0.9% conocido también como suero fisiológico. Se caracteriza por presentar un pH 4.5 - 7, Na+ 154 mEq/L, K+ 0 mEq/L, osmolaridad 308 mOsm/L, diferencia de iones fuertes ( en inglés , Tesis doctoral 36 Strong Ion Difference , SID) 0 mEq/L (22). Fue descrita su composición por Jacob Hamburger en el siglo XIX (1980s), él consideraba que esta solución tenía una osmolaridad similar a la sangre humana y que por ello no causaba hemólisis. Este es el cristaloide más utilizado y quizás la falsa creencia de “fisiológico o similar al plasma humano” ha contribuido a ello a lo largo de la historia, ampliamente utilizado en las epidemias de cólera que azotaron Europa en el siglo XIX. Es considerado “no balanceado “ porque su SID es de cero , a diferencia del plasma que es de 24 mEq/l aproximadamente (23). La reanimación enérgica con este fluido causa acidosis metabólica hiperclorémica como efecto secundario más importante (24) (25).  Suero hiposalino (ClNa 0.45%) es hipotónico, estaría indicado en la deshidratación con hipernatremia pero no como expansor plasmático (26). Los cristaloides balanceados, como el Ringer lactato y Plasmalyte (los balanceados más utilizados en nuestro medio) , contienen una concentración de cloro similar al plasma ( 98-112 mmol/L). Esto se consigue sustituyendo el cloro por un anión orgánico como bicarbonato, acetato, lactato o gluconato. Se obtienen así, fluidos con un mayor SID y un pH más neutro ( Tabla 3) (27) .  Suero Ringer lactato, es hipoosmolar con respecto al plasma, presenta un pH 5-7, Na+ 131 mmol/L , K+ 4 mmol/L , Cl- 112 mmol/L , Ca 2+ 1.8 mmol/L, lactato 28 mmol/L, Osmoloraridad 277 mOsm/L con un SID 29 mEq/L . El lactato es transformado en piruvato y con posterioridad en bicarbonato en el ciclo de Cori. El lactato circula como una mezcla de D-lactato y L-lactato, ésta segunda es más fisiológica siendo metabolizada por la enzima lactato deshidrogenasa, el D-lactato se metaboliza con la D-deshidrogenasa (26).  Plasmalyte , tiene una composición similar al plasma. Una diferencia importante con el resto de soluciones balanceadas es que ésta no contiene calcio por lo que permite administrarse por la misma línea de infusión que los hemoderivados, sin riesgo teórico de ocasionar coágulo de sangre en el sistema de infusión (23) (28). Presenta un pH 4-8, Na+ 140 mmol/L, K+ 5 Tesis doctoral 37 mmol/L, Cl- 98 mmol/L, Mg 1.5 mmol/L, acetato 27 mmol/L , gluconato 23 mmol/L , Osmolaridad 295 mOsm/L, SID 50 mEq/L (29). Plasma humano Suero salino 0.9% Ringer lactato Plasmalyte Sodio mmol/L 136-145 154 130 140 Potasio mmol/L 3.5-5 --- 4 5 Cloro mmol/L 98-106 154 109 98 Magnesio mmol/L 0.8 – 1 --- --- 1.5 Calcio mmol/L 2.2- 2.6 --- 3 --- SID 42 0 29 50 Ph 7.35-7.45 4.5-7 5-7 4-8 Osmolaridad mOsm/L 291 308 273 295 Acetato mmol/L --- --- --- 27 gluconato mmol/L --- --- --- 23 lactato mmol/L --- --- 28 --- SID: strong ion difference; Ph: potencial de hidrogeniones Tabla 3. Características de los cristaloides más comunes en comparación con el plasma humano. 1.2.3. Tipo de coloides Este tipo de fluidos contienen moléculas grandes como proteínas y almidones que no pueden atravesar las membranas de los capilares en personas sanas por lo que se consigue mayor expansión de volumen por retención en el espacio intravascular. El coloide más administrado es la albúmina (derivada del plasma humano). Además, hay coloides semisintéticos (almidones , gelatinas y dextranos) (29).  La albúmina es la proteína plasmática más abundante ya que representa al 50 – 60% del contenido de todas las proteínas. Sobre el 40% de la albúmina humana se localiza en el espacio intravascular de un individuo sano y es el principal determinante de la presión oncótica del plasma (30). Fue una de las primeras proteínas humanas en aislarse, su uso comenzó en la década de los 50, en un primer momento para pacientes politraumatizados y grandes Tesis doctoral 38 quemados en hospitales militares y más tarde, se inició su uso en hospitales civiles. Se ha ido mejorando la extracción y procesamiento consiguiendo cada vez soluciones más puras (31). La albúmina es una proteína plasmática sintetizada únicamente por el hígado, de 9 a 14 g/día en individuos sanos con una vida media de 18 días. Se cataboliza en la mayoría de órganos con un tasa similar a la de su síntesis, su producto final son aminoácidos (32). Uno de sus principales efectos conocidos de la albúmina es intentar mantener la presión oncótica en el espacio intravascular. Como se describe en la ecuación de Starling, el flujo a través de las membranas se relaciona con las presiones hidroestáticas y oncóticas a ambos lados de éstas. Estudios posteriores han demostrado que en el espacio intersticial también hay altas concentraciones de proteínas y que el flujo a través de las membranas está más relacionado con el glicocálix endotelial que es la capa superficial del endotelio vascular compuesta por glicoproteínas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos que interaccionan entre sí y con las proteínas plasmáticas que con el juego de presiones a través de las membranas (30) (33). En pacientes críticos y más aún en enfermos sépticos, este glicocálix endotelial se altera favoreciendo el flujo del espacio intra al extravascular con el consiguiente edema intersticial posterior ( Figura 1) (34). Tesis doctoral 39 Figura 1. Glicocálix endotelial. A sano. B en sepsis. Hay evidencia publicada hasta el momento para el uso de albúmina en pacientes en situación de shock séptico cuando se quiere reanimar con coloide además de los cristaloides (35) (36). Lo comentaremos ampliamente en el próximo apartado, cristaloides vs coloides. Además de las propiedades oncóticas, la albúmina posee las propiedades denominadas “no oncóticas o farmacológicas” entre éstas se encuentran (37): - Unión a fármacos como antibióticos, antifúngicos y anestésicos. En situaciones de hipoalbuminemia, la farmacocinética de estos fármacos pueden verse alterada. Tesis doctoral 40 - Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Estudios sobre estos efectos se han realizado in vitro. El mecanismo por el que se explicaría estos efectos sería que la unión de la albúmina a productos de la bacteria como son los liposacáridos de los bacilos Gram negativos u otros componentes de los Gram positivos como el ácido lipoteicoico o los peptidoglicanos. Además, modula la acción de las células presentadoras de antígeno y la síntesis de citoquinas. - Forma parte del endotelio capilar por lo que contribuye a la permeabilidad de éste, alterada en el shock séptico. - Efecto anticoagulante débil ya que mejora la neutralización del factor Xa por la antitrombina III, inhibe la activación plaquetaria y reduce los niveles de fibrinógeno. - Antioxidante. La albúmina endógena es la principal molécula extracelular para evitar el estrés oxidativo, además del glutatión, transferrina y ceruloplasmina. En situaciones de sepsis, hay un alto estrés oxidativo.  Hidroxietil almidón. Este coloide semisintético se obtiene a partir del almidón del maíz o patata tras la sustitución de los grupos hidroxilo por hidroxietiléter en las moléculas de glucosa de la amilopectina. La sustitución en las moléculas de glucosa es la que dificulta la hidrólisis por amilasas inespecíficas en la sangre, permitiendo así un mayor tiempo en el espacio intravascular, si bien, a mayor sustitución molar de los grupos hidroxietiléter aumenta el potencial para acumularse en los tejidos reticuloendoteliales de los diferentes órganos (piel, hígado y riñón fundamentalmente). Se definen con el peso molecular y el grado de hidroxilación a través del índice de sustitución molar (número de unidades de glucosa hidroxietiladas entre las unidades de glucosa presentes). Las primeras generaciones de este coloide presentaban un elevado peso molecular (450.000Da) e índice de sustitución de 0.7 (26) (34). En 2013, la Agencia Europea del Medicamento (AEM) y posteriormente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomiendan, no utilizar estos fluidos en pacientes sépticos en estado crítico ya que en numerosos estudios se ha observado mayor incidencia de disfunción renal y mortalidad (38) (39). Tesis doctoral 41  Dextranos. Son una mezcla de polímeros de glucosa. Se asocian con una incidencia reseñable de efectos secundarios (disfunción renal, reacciones alérgicas o diátesis hemorrágicas)(26). Es muy escasa su utilización y más aún en la reanimación del paciente séptico, donde es prácticamente inexistente.  Gelatinas. Existen dos formulaciones fundamentalmente, la poligelina y la succinilada. Se diferencian en su capacidad de expansión, composición y efectos adversos (anafilaxia) que son más infrecuentes con la gelatina succinilada (26)(40). Su poder oncótico es menor que el de dextranos y almidones. Prácticamente nulo su uso para la reanimación de pacientes sépticos. 1.2.4. Cristaloides vs coloides La administración de fluidos es uno de los pilares en el tratamiento del shock séptico. Durante décadas se ha mantenido la controversia. Teóricamente, el mejor fluido para la reanimación sería el que ocasionara mayor aumento predecible de volumen intravascular, el de características químicas más similares al plasma humano, el que se metabolizara y excretara por completo sin acumularse en el organismo, el que no produjera efectos adversos y el que económicamente no fuera un fármaco caro (34). Actualmente el fluido ideal de reanimación no existe, de ahí las controversias y los diferentes estudios. En 2004, el grupo de trabajo CRYCO publica los resultados de una encuesta internacional sobre las preferencias de los clínicos en el uso de los diferentes fluidos como expansores de volumen en pacientes críticos. Los cristaloides eran preferidos a los coloides. El 17% de los encuestados pautaban cristaloides de inicio, el 18% coloides y el 65% ambos. De primera línea eran fundamentalmente, cristaloides ( 81%), almidones ( 55%) y gelatinas (35%)(41). En el mismo año 2004 se publica también el estudio SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) donde se reclutan 6997 pacientes críticos, la mitad Tesis doctoral 48 En el 2015, se publica un estudio prospectivo que valora el aporte y pérdida de fluidos durante una semana en 173 pacientes sépticos. De éstos, fallecen el 34%, siendo el aporte de líquidos mayor en ese grupo (59 ± 24 ml / kg vs. 48 ± 23 ml / kg ,p =0,03), además, el balance hídrico diario positivo es más del doble en los no supervivientes (29 ± 22 vs. 13 ± 19 ml / kg, p <0,001). Encuentran una asociación independiente entre el balance hídrico positivo a lo largo de los días y el aumento de la mortalidad (RR 1,014 ( 1,007 – 1,022 por ml/kg de aumento, p < 0,001) sin haber diferencias en el balance en las primeras 24 horas entre ambos grupos (55). Más tarde, en el año 2018, se publica una revisión sistemática y metaanálisis donde se incluyen 15 estudios con más de 30.000 pacientes en situación de sepsis grave o shock séptico, los pacientes con un balance hídrico positivo más elevado tenían un 70% más de riesgo de muerte (RR 1,7; IC95% 1,20-2,41; p=0,003), si bien, el grupo de los supervivientes, recibieron mayor volumen de fluidoterapia en las primeras tres horas y menos en las primeras 24 horas. Según esta publicación, parece que el balance hídrico ampliamente positivo después de las primeras horas de reanimación del paciente séptico se asocia a un mayor riesgo de mortalidad (50) aunque ensayos clínicos y metaanálisis deberán realizarse en los próximos años para cerciorar estos hallazgos. 1.3 HIPERLACTACIDEMIA EN LA SEPSIS 1.3.1. Fisiopatología Los valores de lactacidemia dependen del balance entre su producción y su metabolismo. En general, su concentración es menor de 2 mmol/L aunque su producción diaria es alrededor de 1500 mmol al día. En condiciones fisiológicas, es producido en músculo, piel, cerebro, pulmones, intestino y hematíes. Su metabolismo tiene lugar fundamentalmente en hígado y riñones (56). La hiperlactacidemia en pacientes en shock se ha interpretado como marcador de hipoxia tisular debido al metabolismo anaerobio por déficit en el Tesis doctoral 49 aporte de oxígeno pero además, hay varias publicaciones que sugieren que su aparición también se debe a numerosos procesos metabólicos (57)(58). En el citoplasma celular tiene lugar la reacción para la formación de lactato: Piruvato + NADH + H+  lactato + NAD+. El piruvato es el producto final de la glucólisis por lo que cualquier aumento de la glucólisis puede producir aumento de lactacidemia. La lactato deshidrogenasa (LDH) cataliza la reacción de piruvato a lactato. El piruvato se metaboliza a través del ciclo de Krebs por oxidación aeróbica mitocondrial. El lactato aumenta cuando el piruvato excede su utilización en las mitocondrias por el ciclo de Krebs y entra en la vía del piruvato. El lactato a través de la vía del piruvato puede transformarse en alanina u oxaloacetato o puede ser utilizado por los hepatocitos para la neoglucogénesis en el ciclo de Cori. La hipoxia tisular dificulta la fosforilación oxidativa mitocondrial del piruvato por lo que aumenta a través de mecanismos anaeróbicos, la producción del lactato al no poderse metabolizar el piruvato a acetilCoA y entrar en el ciclo de Krebs (59). Por lo tanto, en condiciones fisiológicas, la producción y el consumo del lactato se encuentran en equilibrio. La hiperlactacidemia es provocada por un desequilibro entre la demanda de oxígeno celular y el aporte del mismo por lo que el lactato elevado es un marcador inespecífico de hipoxia tisular por disminución del aporte (60). El aumento del lactato también puede deberse a mecanismos aeróbicos como es la glucolisis aeróbica en situaciones de estrés para generar de forma rápida ATP o por la estimulación de citoquinas durante la sepsis que favorece la entrada de glucosa a la célula. En la fase hiperdinámica del shock séptico, estimulación de los receptores adrenérgicos β2 aumenta también la entrada de glucosa en la célula pudiendo causar por los mecanismos anteriormente comentados, hiperlactacidemia (58)(61). Tesis doctoral 50 El aclaramiento de lactato se realiza fundamentalmente en el hígado. En el fallo hepático grave es frecuente la hiperlactacidemia tanto por disminución de su aclaramiento como por aumento de su producción (59) . Por lo tanto, la hipoxia tisular por la incapacidad para llevar a cabo la fosforilación oxidativa a acetil-CoA del piruvato y la glucolisis aeróbica contribuyen a la hiperlactacidemia. Al igual que la disfunción hepática que conlleva una disminución de la neoglucogénesis y por lo tanto del aclaramiento hepático del lactato. Los niveles de ácido láctico elevados son una señal de alerta debido a las alteraciones fisiológicas que se están produciendo, asociándose a una mayor mortalidad (62). La capacidad del organismo para disminuir ese lactato elevado es lo que conocemos como “aclaramiento de lactato” que parece estar relacionado con mejores resultados de mortalidad (63). Hass et al. llevaron a cabo un estudio observacional retrospectivo con más de 14.000 pacientes críticos con hiperlactacidemia grave (> 10 mmol/L) demostrando que parece estar asociado con elevada mortalidad, fundamentalmente cuando no hay aclaramiento del lactato en 12 horas (64). Trzeciak et al. demostraron que el lactato mayor de 4 mmol/L se asocia con aumento de mortalidad en la fase aguda (65). Mikkelsen et al. realizaron un estudio de cohortes donde concluyeron que niveles de láctico > 2 mmol/L es un factor independiente de mortalidad, su valor inicial en el servicio de urgencias está relacionado con la mortalidad independientemente de la disfunción orgánica en pacientes con sepsis grave (66). Nguyen et al. llevan a cabo un estudio observacional prospectivo en el que se reclutan 111 pacientes con sepsis grave o shock séptico , en esta cohorte, los supervivientes comparados con los fallecidos tenían un aclaramiento de lactato de 38,1 ± 34,6 vs 12 ± 51,6 % en las primeras 6 horas, con una p< 0,005, además, los pacientes con un aclaramiento ≥ al 10% con respecto a los de un aclaramiento de lactato < 10% tenían una mayor disminución de la puntuación de la escala APACHE II a las 72 horas y menor mortalidad a los 60 días (67). Varios estudios han demostrado que en el manejo del shock séptico incluir la reanimación guiada por lactato disminuye la mortalidad hospitalaria como en el estudio de Jansen et al. que es un ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico que incluye 348 pacientes divididos en dos grupos, el grupo del lactato en el que el Tesis doctoral 51 tratamiento era guiado por los niveles de éste con el objetivo de disminuir un 20% o más por cada 2 horas en un periodo de 8 horas y el grupo control donde solo conocían el valor del lactato inicial. Ellos concluyeron que la terapia guiada por el lactato reducía significativamente la mortalidad con un hazard ratio de 0,61 (IC 95%, 0,43-0,87) (68). Zhang Z et al. publican un metaanálisis que incluye 15 estudios donde demuestran que el aclaramiento de lactato es predictivo de menor tasa de mortalidad en pacientes críticos, con un RR de 0,38 (IC 95%, 0,29 – 0,5) con una sensibilidad y especificidad en pacientes críticos de 0,83 (IC 95%, 0,67 – 0,92) y 0,67 (IC 95%, 0,59 – 0,75), respectivamente (69). Con todo lo anterior expuesto, podemos deducir que lo que nos muestra la bibliografía hasta el momento es que niveles más elevados de lactacidemia en el shock séptico y el menor aclaramiento de lactato en las primeras horas, se asocia con mayor mortalidad. Además, la reanimación inicial del paciente séptico hay que realizarla guiada por objetivos y que los niveles iniciales, evolución y aclaramiento del lactato son algunos de ellos. 1.4 MONITORIZACIÓN HEMODINÁMICA EN LA SEPSIS 1.4.1. Monitorización invasiva de la respuesta a volumen En la guía publicada en 2016 de la SSC, se recomienda que tras una reanimación inicial de 30 ml/kg en las primeras 3 horas, el resto de fluidos administrados sean evaluados a través de parámetros clínicos (TA, SpO2, FC, temperatura y diuresis horaria) y monitorización hemodinámica, invasiva y/o no invasiva en función de la disponibilidad del centro. Comentan que se realice la monitorización pasadas esas tres primeras horas para que se haga una reanimación con fluidos eficaz desde un primer momento mientras que los médicos obtienen información más precisa del paciente y del cuadro clínico que presenta en ese momento (19). En los últimos años, la monitorización hemodinámica ha evoluciona desde métodos invasivos a otros menos invasivos y desde mediciones intermitentes a continuas y en tiempo real de diferentes variables hemodinámicas, con la gran Tesis doctoral 52 relevancia que esto tiene a la hora de guiarnos en el manejo terapéutico de un paciente que se encuentra en situación de shock (70). La cantidad de 30 ml/kg en tres horas o unos 2 litros, es debido a algunos estudios aleatorizados (PROCESS, ARISE y PROMISE), en los que las cantidades de fluidos administradas fueron prácticamente esas (71)(72)(73). Numerosos métodos pueden ser usados para intentar predecir si un paciente responderá tras una carga de volumen, los llamados “pacientes respondedores”. Éstos se definen como aquellos sujetos que presentan un aumento significativo (> 10-15%) del volumen sistólico (VS) y del gasto cardíaco (GC) tras la administración rápida de fluidos (bolo de 250 - 500 ml) (74). Son estos casos los que se beneficiarían a priori de la administración de volumen, aproximadamente solo la mitad de los pacientes son “pacientes respondedores”. Además, lo más importante, no se pautaría, a priori, más volumen en los “pacientes no respondedores”, aquellos en los que no hay mejoría hemodinámica significativa tras la administración del volumen de carga, siendo necesario otro tratamiento para intentar evitar la eventual sobrecarga de fluidos (75). El gasto cardíaco es el producto del VS por la FC, el VS depende de la precarga o presión ventricular al final de la diástole . La relación entre el VS y la precarga es descrita por la ley de Frank- Starling (76). La forma de la curva de Frank-Starling es dependiente de la postcarga y la contractilidad cardíaca. Cuando el corazón está trabajando en la zona más empinada de la curva, la administración de una carga de fluidos, aumenta la precarga, el VS, mejorando el GC. Por el contrario, cuando está trabajando en la parte más plana de la curva, la administración de una carga de fluidos no aumenta significativamente el VS (Figura 5) ni por lo tanto el GC. El reto médico es dilucidar en que parte de la curva se encuentra nuestro paciente. Tesis doctoral 53 Figura 5. Efecto del aumento de la precarga sobre el volumen sistólico de los ventrículos con contractilidad normal y disminuida.. Cecconi et al. llevaron a cabo el estudio FENICE, observacional que reclutó 2.213 que tenía como objetivo evaluar las cargas de fluidos que se administran a los pacientes (tipo de fluido, tiempo y cantidad de fluidos), las variables utilizadas para su administración y comparar la proporción de pacientes que reciben más fluidos tras esa carga. La mediana de la cantidad de líquido administrado para una carga era de 500 ml en unos 24 minutos (40 – 60 minutos). En el 43 % de los casos no se empleaban variables hemodinámicas para indicarla, los marcadores estáticos de precarga eran usados en un 36% frente a los dinámicos en un 22% de los casos. Concluyen que en los pacientes críticos la realización y predicción de la capacidad de respuesta a fluidos no se usa rutinariamente y es muy variable incluso el manejo del paciente tras su realización, ya que hay “pacientes no respondedores” a los que posteriormente se les administra más fluidos en lugar de elegir otro tratamiento como serían los fármacos vasoactivos e / o inotrópicos ( Figura 6) (77). Tesis doctoral 54 Figura 6. Porcentaje de fluidos administrados tras una carga de volumen El parámetro estático más utilizado durante décadas para guiar la administración de fluidos ha sido la presión venosa central (PVC), con la creencia de que si es baja los pacientes se encuentran depleccionados en el espacio intravascular y si es alta, sobrecargados. La PVC es un buen marcador de aproximación de la presión en aurícula derecha y ha sido asumido durante muchos años como un buen indicador de precarga de ventrículo derecho (VD) (78). En los últimos años, diversos estudios han determinado que la relación entre PVC y precarga no es adecuada debido a los cambios en el tono venoso, las presiones intratorácicas y las relaciones entre VD y VI (79). También debemos de mencionar como parámetros estáticos los aportados por el catéter de Swan Ganz. Jeremi Swan y William Ganz desarrollaron en 1970 este catéter para la medición del gasto cardíaco, presiones en el lado izquierdo del corazón, resistencias vasculares pulmonares y sistémicas (80). Este catéter tiene una longitud de 110 cm y 7-8 Fr de diámetro. Posee dos luces, uno en la punta del catéter que debe de quedar alojado en la arteria pulmonar y otro a 30 cms del anterior que debería de quedar posicionado en aurícula derecha. Además posee un pequeño termistor a 4 cms de la punta del catéter para detectar los cambios de temperatura y un balón en el extremo distal del catéter que se infla con 1,5 ml (81). Entre todos los parámetros que nos aporta este catéter, los más utilizados para la reanimación del paciente séptico serían (82): - Presión de oclusión de la arteria pulmonar (POAP): Se mide inflando el balón con 1,5 ml de aire que debe de estar alojado en la arteria pulmonar Tesis doctoral 55 impidiendo el flujo desde la arteria pulmonar a la aurícula izquierda por lo que la POAP sería igual que la presión en la aurícula izquierda ( PAI ). Cuando no hay valvulopatía mitral, la PAI debe de ser equivalente a la presión telediastólica ventricular izquierda. Se acepta que un valor inferior a 7 mmHg podría considerarse como predictor de respuesta a aporte de volumen. - El índice de volumen telediastólico derecho (VTDVDi). Predice una respuesta a la expansión de volumen con unos valores < 90ml/m2. Valores superiores a 140 ml/m2 predicen una ausencia de respuesta. - El gasto cardíaco (GC) . Se mide mediante termodilución. El catéter posee un termistor que mide de forma continua la temperatura a nivel distal. Si inyectamos unos 10 ml de suero muy frio, el termistor detecta el cambio de temperatura de la sangre a lo largo del tiempo, registrándose en forma de curva. El cambio de temperatura es proporcional al flujo de sangre que sale del corazón, el área bajo la curva registrada es el volumen minuto. Se debe de realizar unas 3 veces y coger la media de las medidas. También hay catéteres que poseen un filamento térmico a 10-15 cm del termistor que genera cambios de temperatura que se transmite a la sangre y genera una curva. En 2008, Marik et al. publican un metaanálisis de 24 estudios en el que concluyen la prácticamente nula capacidad de la PVC de valorar la respuesta a fluidos por lo que la desaconsejan como método para tomar decisiones clínicas en cuanto al manejo de fluidos en la reanimación de los pacientes (83) . En 2013, Marik et al. vuelven a publicar otro metaanálisis relacionado con este tema en el que se incluyen 43 estudios y encuentran los mismos resultados, no hallan datos para apoyar la práctica generalizada del uso de la PVC para predecir la respuesta a fluidos y guiar la fluidoterapia (84). En cuanto a los parámetros dinámicos de precarga - dependencia, proporcionan una valoración funcional del rendimiento cardíaco ante modificaciones transitorias de la precarga, por lo tanto, no estiman la precarga ni proporcionan información acerca de la volemia, sino que cuantifican la respuesta Tesis doctoral 56 cardiaca ante variaciones de la precarga, permitiendo determinar en qué zona de la curva de Frank-Starling operan ambos ventrículos durante la ventilación mecánica o en ventilación espontánea(82). - La variación de la presión de pulso (VPP). Michard et al. publicaron un estudio que realizaron en 40 pacientes en ventilación mecánica en situación de shock séptico demostrando una estrecha relación entre este parámetro y los efectos en el VS y GC , con lo que sugirieron firmemente que la VPP ante una carga de fluido predice de manera adecuada los efectos sobre el VS, siendo un indicador fiable de la respuesta a fluidos (85). Numerosos estudios posteriores, incluidos metaanálisis, han validado el uso de la VPP para predecir la respuesta a volumen en pacientes en ventilación mecánica, con una sensibilidad del 88% y especificidad del 89%, estableciéndose un umbral medio del 12%. (86)(87). - La variación de volumen sistólico (VVS) cuando el paciente se encuentra en ventilación mecánica. La explicación es que durante la ventilación con presión positiva disminuye la precarga del VD que induce una disminución de la precarga del VI. Si el VS ventricular izquierdo varía durante el ciclo respiratorio en VM, indica que ambos ventrículos son dependientes de precarga. Este valor es estimado a partir de la amplitud de la curva de presión arterial (diferencia entre las presiones sistólicas y diastólicas) (88). En la tabla 5 se describen situaciones donde la VVP y la VVS son menos fiables. Tanto en presencia de arritmias como en respiración espontánea ambos parámetros no nos sirven para guiarnos en la reanimación con fluidos. Bajos Vt/ Baja compliance pulmonar Falsos - Tórax abierto Falsos - Presión intraabdominal elevada Falsos + Frecuencias respiratorias muy altas Falsos - Fallo cardíaco derecho Falsos + Tabla 5. Situaciones clínicas menos fiables para VVP y VVS Tesis doctoral 57 - La elevación pasiva de piernas. Es una alternativa a la administración de una carga de fluidos evitando la administración innecesaria de volumen. Tradicionalmente, esta maniobra ha sido de las primeras y habitual en los pacientes que sufren un presíncope, hipotensión o síncope. Se caracteriza por el cambio gravitacional desde las piernas a la parte superior del cuerpo de un volumen aproximado de unos 300 ml de sangre. Normalmente y si es posible, se pasa de posición semi-incorporada a supino con elevación de las piernas 45º (89). Boulain et al. llevan a cabo un estudio prospectivo en el que se incluyen casi 40 pacientes, consiste en elevar las piernas durante más de 4 minutos y posteriormente administrar 300 ml de líquido en algo más de 20 minutos, llegan a la conclusión de que éste puede ser un método eficaz para predecir la respuesta a volumen de pacientes en shock y con ventilación mecánica (90). Posteriormente, se han realizado gran variedad de estudios, incluidos metaanálisis, que demuestran que los cambios producidos por esta maniobra en el GC es muy fiable de la respuesta a una carga de volumen en adultos en situación de shock. Cuando se evalúa con cambios en la VPP, la sensibilidad disminuye ostensiblemente, si bien, la especificidad sigue siendo aceptable (91)(92). Dada su fiabilidad cada vez ha sido más popular, incluso se incluye en las últimas guías de la SSC (19). - Oclusión válvula espiratoria al final de la espiración en ventilación mecánica invasiva. En pacientes en VMI, durante la insuflación de aire en la inspiración se produce una disminución de la precarga cardíaca por dificultar el retorno venoso por aumento de la presión intratorácica. Si detenemos por un momento estos movimientos cíclicos, hacemos una pausa al final de la espiración, por lo que la precarga cardíaca aumenta transitoriamente, si tras esto, el GC aumenta el paciente presenta respuesta a la precarga (88). Monnet et al. llevan a cabo un estudio prospectivo en 34 pacientes en shock y con VMI, miden la PA, la curva de contorno de pulso, la FC y el IC por termodilución tras la elevación pasiva de piernas, en los últimos 5 segundos durante una oclusión de la válvula espiratoria durante 15 segundos y tras una carga de 500 ml de suero salino en 10 minutos. La respuesta a volumen fue pronosticada con un aumento de la presión de pulso >5% durante la oclusión al final de la espiración con una sensibilidad del 87% y especificidad del 100 % (93) ( Figura 7). Tesis doctoral 64 periférica (117). Sharshar et al. realizan un estudio prospectivo de cohortes, una cohorte con 44 pacientes con criterios de shock séptico con menos de 7 días y otra de 18 pacientes en shock séptico en las primeras 8 horas de inicio de la enfermedad. Encontraron que los pacientes en situación de shock séptico casi siempre tienen elevados niveles de vasopresina al inicio del cuadro y que presentan un déficit de vasopresina aproximadamente un tercio de los pacientes en situación de shock séptico a las 36 horas de inicio del mismo (116). La copeptina presenta un perfil bioquímico más estable para su determinación en laboratorio ya que la AVP es conocido que la mayor parte se adhiere a las plaquetas y se aclara rápidamente. Se ha sugerido en numerosas ocasiones como marcador sustituto para la evaluación de la actividad del sistema AVP en la sepsis y el shock séptico (118)(119)(120) ya que ambas se liberan en cantidades equimolares. Struck et al. a través de la técnica de ensayo inmunoluminométrico determinaron que los niveles plasmáticos de copeptina están muy elevados en pacientes en situación de shock séptico en comparación con individuos sanos (Figura 11) y que esta molécula es bastante más estable en plasma que la AVP y por lo tanto, su determinación. Además, demostraron que en la copeptina sérica en pacientes en situación de shock séptico, es glicosilada y se escinde de forma cuantitativa del precursor de AVP (121). Figura 11. Valor de copeptina en pacientes en shock séptico y en personas sanas Tesis doctoral 65 Se han realizado numerosos estudios que sugieren que niveles elevados de copeptina están relacionados con un aumento de mortalidad. Seligman et al. llevan a cabo un estudio observacional prospectivo donde se reclutan 71 pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica y observan que los valores de copeptina aumentan progresivamente con la gravedad de la sepsis y son un factor independiente de mortalidad (118). Krychtiuk et al. realizan un estudio observacional prospectivo que incluye 225 pacientes que ingresan en una UCI de tercer nivel en él observan que los pacientes que fallecen en los 30 primeros días presentaban valores más elevados de copeptina (77,6 RIC 30,7 - 179,3 pmol/l vs 45,6 RIC 19,6 - 109,6 pmol/l, p= 0,025) (122). Tesis doctoral 66 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Tesis doctoral 67 Tesis doctoral 68 2.1 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1.1. Hipótesis Los niveles de MR-proADM y copeptina al inicio del shock séptico o su cambio en las primeras 6 horas predicen qué pacientes con shock séptico presentarán mayor requerimiento de vasopresores (medido por índice de inotrópicos e índice de dependencia de vasopresores) y aporte de volumen en las primeras 24 h, siendo por tanto tributarios de monitorización hemodinámica invasiva desde el ingreso. 2.1.2. Objetivos 2.1.2.a. Objetivo primario Determinar si los niveles de MR-proADM y/o copeptina al ingreso en UCI o su cambio a las 6 horas son capaces de predecir los pacientes con shock séptico que presentarán mayor requerimiento de vasopresores (medido por índice de inotrópicos e índice de dependencia de vasopresores) y aporte de volumen en las primeras 24 h. 2.1.2.b. Objetivos secundarios - Conocer si los niveles de MR-proADM y/o copeptina al ingreso en UCI o su cambio a las 6 horas son capaces de predecir la disfunción de órganos. - Determinar si los niveles basales de MR-proADM y/o copeptina o los cambios a las 6 horas respecto al basal son capaces de predecir mortalidad hospitalaria de los pacientes en shock séptico. Tesis doctoral 69 - Evaluar si los niveles de lactato al ingreso en UCI son capaces de predecir los pacientes con shock séptico que presentaran mayores requerimientos de dosis de vasopresores (medido por índice de inotrópicos e índice de dependencia de vasopresores) y aporte de volumen en las primeras 24 h. - Analizar la correlación existente entre los niveles de MR-proADM y copeptina con los niveles de lactato en los dos puntos temporales de estudio. Tesis doctoral 70 3. MATERIAL Y MÉTODO Tesis doctoral 71 Tesis doctoral 72 3.1 MATERIAL Y MÉTODO 3.1.1. Diseño del proyecto Estudio de cohortes, prospectivo y observacional realizado en la Unidad de Gestión Clínica de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Virgen Macarena, iniciado en junio de 2016 y con posterioridad, en febrero 2018, se reclutan pacientes de forma conjunta con el Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos, Sevilla, hasta septiembre de 2019. 3.1.2. Comité ético Se solicita la aprobación por parte del Comité de Ética de la Investigación del Hospital Universitario Virgen Macarena, obteniendo el dictamen favorable para su realización, en mayo 2016 con la posterior ampliación para el Hospital San Juan de Dios del Aljarafe (anexo I). Además, este estudio está registrado en ClinicalTrials en abril de 2017, NCT03104933. 3.1.3. Ámbito de estudio. Se incluyen pacientes ingresados en UCI con edad mayor o igual a 18 años y con diagnóstico de shock séptico según los criterios publicados en 2016 (sospecha de infección que tras reanimar con el volumen que el médico que trata al paciente considere suficiente, se inicia soporte vasoactivo y presenta un lactato > 2 mmol/L) (19) que dan su consentimiento informado por escrito (anexo II). Excluimos a pacientes que en la misma situación anterior se encuentren: - Embarazadas - Presenten antecedentes de infarto agudo de miocardio en los últimos 30 días, al haberse detectado en algunos estudios una asociación con alteración en los niveles de copeptina (123)(124). Tesis doctoral 73 - Cirugía previa de hipófisis ya que la copeptina se segrega en la neurohipófisis y cirugías a este nivel pueden alterar los niveles plasmáticos (108). - Aquellos casos que ingresan en UCI con dosis de noradrenalina mayor a 0.6 μg/kg/min. 3.1.4. Plan de trabajo En los pacientes que cumplen criterios de inclusión, se extrae al inicio y a las 6 horas de la administración del soporte vasoactivo e/o inotrópico, una gasometría del catéter venoso central para determinar el valor del ácido láctico en mmol/L y un tubo de EDTA sin gel de separación con 6 mL de sangre. La muestra es enviada al laboratorio y centrifugada durante las 2 primeras horas de su recogida. Se centrifugan a 3000rpm x g durante 15 minutos. Posteriormente, se transfiere el plasma a los criotubos con tubos de rosca para evitar la evaporación de la muestra durante el tiempo de almacenamiento de la misma. Se homogeniza la muestra y se congela en menos de 4 horas de su recogida a – 80 grados Celsius. 3.1.5. Análisis de muestras La recogida de datos se realizó de manera prospectiva a medida que iban a apareciendo nuevos casos para incluir en el estudio. Sin embargo, el análisis de las dos moléculas de estudio (MR-proADM y copeptina) se realizó una vez finalizada la recogida de pacientes y en varios días consecutivos, se fueron descongelando las muestras y analizando en el laboratorio de Bioquímica de Urgencias del Hospital Virgen Macarena. Las muestras congeladas, se descongelan para su análisis con el dispositivo KRYPTOR que pertenece a la casa comercial Thermo Scientific. B.R.A.H.M.S MR-proADM KRYPTOR es una prueba automatizada de inmunofluorescencia para la determinación cuantitativa de la región media de la Tesis doctoral 80 4. RESULTADOS Tesis doctoral 81 Tesis doctoral 82 4.1 RESULTADOS 4.1.1. Características generales de la cohorte Se incluyeron 114 pacientes de los cuales 103 fueron finalmente analizados ya que 11 pacientes presentaban criterios de exclusión como se muestra en la Figura 12. De ellos, 66 eran varones. La mediana de edad fue de 67 años (58 – 75). Fueron reclutados 90 casos en el HUVM y los otros 13 en el HSJD del Aljarafe. 114 pacientes 5 No CI 2 IAM reciente 4 pérdida de la 2º muestra 103 pacientes Figura 12. Diagrama de flujo de pacientes incluidos en el estudio La Tabla 7 muestra las características basales de los pacientes incluidos en el estudio. Respecto a la existencia de comorbilidades previas, habría que destacar un alto porcentaje de diabéticos y de pacientes con enfermedad neoplásica, 32 % en ambos casos. Le sigue en prevalencia el número de pacientes en estado de inmunosupresión (24,3%). En el 72,8% de los casos, el origen de la infección que provocaba el shock séptico fue comunitario. Cuando analizamos los focos que provocan la infección, el más frecuente era el abdominal (34%), seguido del respiratorio y de partes blandas (24,3% y 15,5%, respectivamente). A todos los pacientes se le extrajeron hemocultivos, resultando positivos el 51,5%. Por otro lado, el aislamiento microbiológico en el foco de infección fue posible en el 49,5% de los casos. Tesis doctoral 83 Dado que todos los pacientes incluidos en este estudio cumplían criterios de shock séptico según la definición de Sepsis-3, las escalas de gravedad de nuestros pacientes mostraban valores elevados, con una mediana (p25 – p75) de APACHE II ingreso de 22 (18-28) puntos y un SOFA de ingreso de 9 (7-11) puntos. En relación a las altos valores en la escala de gravedad de ingreso en UCI y en la de disfunción de órganos, en nuestra cohorte tuvimos una mortalidad en UCI del 36,9% y hospitalaria del 47,4%. La mediana de estancia en UCI fue de 7 (3-12) días. (Tabla 7). En cuanto a la utilización de monitorización hemodinámica invasiva por distintos equipos que se basan todos en la variación de onda de pulso, sólo en el 32.3% de los casos se empleó. En la tabla 8 se presenta la comparación de los pacientes fallecidos con aquellos que fueron dados de alta del hospital. En relación a las características basales previas, se relaciona con una menor mortalidad hospitalaria, que el origen de la sepsis sea comunitario (OR 0,27; IC 95% 0,11 -0,67; p< 0,05). Por otro lado, los pacientes que fallecieron presentaban una mayor puntuación en APACHE II ingreso (21 vs 25;p < 0,05) y peor valor de la escala SOFA en los tres primeros días de ingreso en UCI (9 vs 11, p< 0,05) . Tesis doctoral 84 Variables N=103 Edad (mediana , p25- p75) 67(58-75) Sexo masculino, n ( %) 66(64,7) Comorbilidad n (%)  Diabetes Mellitus 33(32)  Cirrosis 5(4,9)  Neoplasia 33(32)  EPOC 7(6,8)  Insuficiencia renal 8(7,8)  Insuficiencia cardíaca 8(7,8)  Inmunodepresión 25(24,3) Clínica de ingreso en UCI APACHE II (mediana , p25- p75) 22(18-28) SOFA ingreso (mediana , p25- p75) 9(7-11) SOFA tercer día (mediana , p25- p75) 6.5(3-10) Valor del peor SOFA (mediana , p25- p75) 10(8-12) Infección comunitaria n (%) 75(72,8) Ingreso médico n (%) 68(66) Foco infeccioso n (%)  Abdominal 35(34,9)  Respiratorio 25 ( 24,3)  Partes blandas 16 ( 15,5)  Urológico 12 ( 11,7)  Desconocido 9 ( 8,7)  Catéter 3 ( 2,9)  SNC 1(1)  Mediastino 1(1)  Dispositivo intravascular, cable marcapasos 1(1) Hemocultivo positivo n (%) 53 (51,5) Aislamiento microbiológico foco infección n (%) 51 (49,5) Tratamiento empírico NO adecuado en las primeras 24 horas n (%) 3(2,9) Monitorización hemodinámica a través de análisis de onda de contorno de pulso n (%) 32(32,3) Días estancia UCI (mediana , p25- p75) 7(3-12) Mortalidad UCI n (%) 38(36,9) Mortalidad hospitalaria n (%) 46(44,7) Mortalidad a los 90 días n (%) 47 (45,7) EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Disease System II. SOFA: Sepsis related Organ Failure Assessment. SNC: Sistema Nervioso Central. Tabla 7. Características de la población de estudio Tesis doctoral 85 EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Disease System II. SOFA: Sequential related Organ Failure Assessment. SNC: Sistema Nervioso Central . * p‹ 0.05; p‹0.001 Tabla 8. Características pacientes en relación a mortalidad Variables Número pacientes Vivos 57 Fallecidos 46 OR (IC 95%) Edad (mediana, p25-p75) 66(56-74) 67,5(58,7-76) Sexo masculino, n (%) 30(50,3) 36(78,3) 3,12(1,3-7,49) Comorbilidades n (%) Diabetes Mellitus 19(33,3) 14(30,4) 1,14(0,50-0,63) Cirrosis 2(3,5) 3(6,5) 0.52(0,83-3,56) Neoplasia 10(17,5) 23(50)** 0,21(0,09-0,52) EPOC 2(3,5) 5(10,9) 0,30(0,06-1,61) Insuficiencia renal 2(3,5) 6(13) 0,42(0,05-1,26) Insuficiencia cardíaca 4(7) 4(8,9) 0,77(0,18-3,28) Inmunodepresión 12(21,1) 13(28,3) 0,68(0,27-1,67) APACHE II (mediana, p25-p75) 21(17,5-25) 25(20,7-32)* SOFA ingreso (mediana, p25-p75) 9(7-11) 9(7-11) SOFA 3º día (mediana, p25-p75) 5(2-8) 9(7-12)* Valor peor SOFA (mediana, p25-p75) 9(7-12) 11(8-13,25)* Sepsis comunitaria n (%) 48(82,4) 27(58,7)* 0,27(0,11-0,67) Ingreso médico n (%) 40 ( 70,2) 28 ( 60,9) 0,66 ( 0,29-1,50) Foco sepsis n (%) Respiratorio 14(24,6) 11(23,9) Abdominal 21(36,8) 14(30,4) Urinario 9(15,8) 3(6,5) Catéter 0 3(6,5) Partes blandas 7(12,3) 9(19,6) SNC 1 ( 1,8) 0 Hemocultivo positivo n (%) 26(45,6) 27(58,4) 0,59 (0,27-1,29) Aislamiento microbiológico foco n (%) 24(42,1) 27(58,7) 0,51(0,23-1,12) Tratamiento empírico adecuado n (%) 37(69,4) 38(82,6) Tratamiento empírico adecuado no evaluable n (%) 18(31,6) 7(15,2) Tratamiento empírico no adecuado n (%) 2(3,5) 1(2,2) Tesis doctoral 86 4.1.2. Aislamientos microbiológicos en hemocultivos Se obtuvieron 53 hemocultivos positivos (51,5 %). Los gérmenes más frecuentes fueron Escherichia coli con 12 aislamientos (22,6%), Streptococcus spp. con 11 aislamientos (20,7%) y Klebsiella spp. con 9 (16,9%) (Tabla 9, Figura 13). Microorganismos Hemocultivos , n(%) 53(51,5) Aerobios Gram positivos Streptococcus pyogenes (4), S.pneumoniae (3), S.anginosus (1), S. gallolyticus (1), S.agalactiae(1), S. dysgalactiae(1) 11 (20,7) Staphylococcus aureus MS (3), S.aureus MR(2 ), S.hominis (1), S.capitis (1) 7(13,2) Enterococcus faecalis (1), E.faecium (1) 2(3,7) Nocardia cyriacigeorgica (1) 1(1,8) Gram negativos Escherichia coli (12) 12(22,6) Klebsiella pneumoniae (8), K.oxytoca ( 1) 9(16,9) Enterobacter cloacae (2) 2(3,7) Pseudomonas aeruginosa (1) 1(1,8) Proteus mirabilis (1) 1(1,8) Achromobacter xylosoxidans (1) 1(1,8) Anaerobios Bacteroides fragilis (1) 1(1,8) Citrobacter freundii (1) 1(1,8) Salmonella entérica (1) 1(1,8) Hongos Candida albicans (2) 2(3,7) Candida glabrata (1) 1(1,8) Tabla 9. Microorganismos aislados en hemocultivos Tesis doctoral 87 Figura 13. Diagrama circular de microorganismos aislados en hemocultivo 4.1.3. Microorganismos aislados en el foco de infección Se obtuvo aislamiento microbiológico en el foco de infección en el 49% de los casos. El aislamiento polimicrobiano se presentó en el 30,6 % de los casos (Tabla 10 y Figura 14). En lo que respecta los aislamientos monomicrobianos, E. coli se identificó con mayor frecuencia (24,4 %), seguido de Streptococcus spp. (16,3 %). Con menor frecuencia, Klebsiella pneumoniae y S.aureus meticilin-sensible , en ambos casos 3 aislamientos (6,1%). 39,40% 49,70% 5,40% 5,50% Microorganismos en hemocultivo GRAM positivos GRAM negativos Anaerobios Hongos Tesis doctoral 88 Microorganismos Número de pacientes con aislamientos en el foco, n ( %) 49(49) Aislamiento polimicrobiano 15(30,6) E.coli + E. avium (1) 1(2,04) E.coli + S.anginosus (1) 1(2,04) E.coli + Fusobacterium necrophorum (1) 1(2,04) C.albicans + P.aeruginosa (1) 1(2,04) S.marcescens + E.faecium+ C.albicans (1) 1(2,04) E.coli + P.mirabilis ( 1) 1(2,04) S.anginosus + S.mitis (1) 1(2,04) E.coli + C.albicans (1) 1(2,04) K.pneumoniae + E.coli + S. anginosus (1) 1(2,04) K.pneumoniae + E. faecium + C.glabrata (1) 1(2,04) P.aeruginosa resistente a betalactámicos + E. coli BLEE + E.faecalis (1) 1(2,04) K.pneumoniae + C. freundii + P.aeruginosa (1) 1(2,04) k.pneumoniae + P.aeruginosa (1) 1(2,04) B.fragilis + E.coli MS (1) 1(2,04) C.glabrata + C.albicans (1) 1(2,04) Aislamiento monomicrobiano 34 (69,4) E.coli (12) 12(24,49) S.pyogenes (5), S.pneumoniae (2), S.dysgalactiae (1) 8(16,33) S.aureus MS ( 3) 3(6,12) K.pneumoniae ( 3) 3(6,12) Salmonella enterica grupo B (2) 2(4,08) P. aeruginosa (2) 2(4,08) S.marcenses (1) 1(2,04) C. freundii (1) 1(2,04) Nocardia cyriacigeorgica (1) 1(2,04) Aspergillus fumigatus (1) 1(2,04) Tabla 10. Aislamientos microbiológicos en el foco de infección Tesis doctoral 89 Figura 14. Diagrama circular de microorganismos aislados en el foco de la infección 4.1.4. Fluidoterapia administrada en las primeras 72 horas En nuestra cohorte, no hubo diferencias en la mortalidad para el volumen de fluidos administrados, infusión de 1 litro (750 - 2000mL) antes de iniciar el soporte farmacológico hemodinámico y 1250 mL en las primeras 6 horas tras el inicio de aminas. La administración de sero-albúmina en las fases iniciales de la reanimación del paciente séptico fue en muy pequeña cantidad (tabla 11). En las primeras 6 horas, el cristaloide empleado con mayor frecuencia fue el salino al 0.9%. Las soluciones balanceadas se emplearon en el caso de pacientes quirúrgicos durante su estancia previa en quirófano o en aquellos que presentaron hipercloremia, con una frecuencia de empleo de soluciones balanceadas de 25,2% antes de iniciar el soporte con aminas y 17,5% en las primeras 6 horas. 69,40% 30,60% Foco de infección Aislamiento monomicrobiano Aislamiento polimicrobiano Tesis doctoral 96 delta de MR-proADM y el APACHE II se asociaron de manera independiente con un II> 40 e IDV> 0,6 a las 24 horas de inicio de vasopresores (tablas 18 - 21). Índice inotrópicos > 40 a las 24 horas Variable OR IC 95% p Edad 1,01 0,963- 1,060 0,672 SOFA ingreso 1,218 0,974-1,522 0,084 Neoplasia 1,483 0,351-6,265 0,596 Inmunodepresión 0,560 0,86-0,636 0,543 Insuf. cardíaca 1,365 0,191-9,760 0,757 APACHE II 1,057 0,963-1,161 0,243 Lactato basal 1,185 0,821-1,710 0,366 Lactato 6 horas 0,955 0,684-1,334 0,789 MR-proADM basal 1,051 0,943-1,172 0,360 Copeptina basal 1,001 0,996-1,005 0,789 Delta MR-proADM 1,250 1,022-1,528 0,030 Delta copeptina 0,999 0,992-1,006 0,799 SOFA: Sepsis related organ Failure Assessment. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System II.MR- proADM: proAdrenomedulina Tabla 18. Análisis univariante para II > 40 a las 24 horas MR-proADM: proAdrenomedulina. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health disease Tabla 19. Resultados MV para II > 40 a las 24 horas OR IC 95% p APACHE II 1,107 1,029 – 1,190 0,006 Delta MR-proADM 1,249 1,043 – 1,496 0,015 Tesis doctoral 97 Índice de dependencia de vasopresores > 0.6 a las 24 horas Variable OR IC 95% p Edad 1,008 0,965-1,053 0,718 SOFA ingreso 1,132 0,929-1,378 0,218 Neoplasia 1,444 0,393-5,308 0,580 Inmunodepresión 1,126 0,246-5,161 0,879 Insuf.cardíaca 0,817 0,123-5,431 0,835 APACHE II 1,069 0,985-1,160 0,110 Delta proADM 1,157 1,004-1,334 0,044 Delta copeptina 1,001 0,996-1,007 0,607 SOFA: Sepsis related organ Failure Assessment. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System II. MR-proADM: proAdrenomedulina Tabla 20. Análisis univariante para para IDV > 0.6 a las 24 horas MR-proADM: proAdrenomedulina. APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health disease Tabla 21. Resultado análisis MV para IDV > 0.6 a las 24 horas Por cada unidad de incremento de delta MR-proADM, aumentó un 25% (IC 95%, 4 - 50%) el riesgo de presentar un II> 40 y un 17% (IC 95%, 1-37%), el riesgo de presentar un IDV> 0.6 a las 24h. 4.1.7. Objetivos secundarios 4.1.7.a. Objetivo secundarios: Niveles de MR-proADM y/o copeptina al ingreso en UCI o su cambio a las 6 horas para predecir la disfunción de órganos. Existe una correlación lineal significativa entre los niveles de MR-proADM basal y a las 6 horas con el SOFA en el tercer (r2 0,216; p= 0,046 y r2 0,254; p= 0,020, OR IC 95% Sig. APACHE II 1.091 1.017 – 1.170 0.014 Delta MR-proADM 1.173 1.007 – 1.366 0.040 Tesis doctoral 98 respectivamente) pero no con el valor de SOFA al ingreso, ni el SOFA en el primer día así como tampoco con el peor valor de SOFA durante su estancia en UCI (tabla 22). Los niveles de copeptina basales mostraron correlación lineal con el SOFA ingreso (r2 0,242; p= 0,017) y el SOFA en el primer día (r2 0,205; p= 0,043). Variables SOFA ingreso SOFA primer día SOFA tercer día Peor SOFA MR-proADM basa r2 p 0,198 0,051 0,149 0,142 0,216 0,046 0,102 0,316 MR-proADM 6h r2 p 0,192 0,064 0,145 0,158 0,254 0,020 0,081 0,430 Delta MR-proADM r2 p 0,124 0,244 0,128 0,224 0,170 0,132 0,082 0,436 Copeptina basal r2 p 0,242 0,017 0,205 0,043 0,138 0,207 0,115 0,258 Copeptina 6horas r2 p 0,115 0,267 0,099 0,334 0,128 0,244 0,066 0,519 Delta copeptina r2 p -,144 0,177 -,0109 0,301 -,003 0,982 -,029 0,785 MR-proADM: proAdrenomedulina . r2 :coeficiente correlación. p: significación estadística. SOFA: Sequential Organ Failure Assessment Score Tabla 22. Niveles de MR-proADM y copeptina para predecir la disfunción de órganos a través de la escala SOFA 4.1.7.b. Los niveles basales de MR-proADM y/o copeptina o los cambios a las 6 horas respecto al basal son capaces de predecir mortalidad hospitalaria de los pacientes en shock séptico. En lo que respecta a mortalidad, los niveles de MR-proADM y copeptina basales, a las 6 horas y los valores de delta MR-proADM y copeptina no se asociaron con la mortalidad hospitalaria. En el análisis de regresión logística, la adición a otras variables no mostró ningún valor pronóstico independiente de estas mediciones. En la tabla 23 podemos observar la relación entre los diferentes intervalos de variación de delta MR-proADM con el II e IDV a las 24 horas. Además de la relación de estos intervalos con la mortalidad en UCI y hospitalaria. Tesis doctoral 99 Delta MR- proADM II 24H >40 IDVP 24H >0,6 EXITUS EN UCI EXITUS EN HOSPITAL < -30% 24% 24% 29% 29% de -30% a 15% 29% 31% 37% 45% >15% 69% 69% 38% 54% MR-proADM: proAdrenomedulina. II: Índice de inotropos. IDVP: Índice de dependencia de vasopresores. UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. SOFA: Sequential Organ Failure Assessment Score Tabla 23. Relación entre el delta MR-proADM con índices de soporte vasoactivo y mortalidad II: índice de inotropos. IDVP: índice de dependencia de vasopresores. EXITUCI: exitus en UCI. EXITHOSP: exitus hospital Figura 16. Relación entre la variación de delta MR-proADM con II, IDVP y mortalidad en UCI y hospitalaria Como se puede observar en la Figura 16, un delta MR-proADM > 15%, se relacionaba con una probabilidad casi del 70% de presentar un II > 40 a las 24 h , es decir, con unos requerimientos medios/altos de soporte vasoactivo. Además, se relacionaba también con una mortalidad en UCI del 38% y mortalidad hospitalaria del 54%. Tesis doctoral 100 4.1.7.c. Los niveles de lactato son capaces de predecir los pacientes que requerirán mayor soporte vasopresor y aporte de volumen. En cuanto si los niveles de lactato eran capaces de predecir los pacientes que presentaron mayores requerimientos de vasopresores y aporte de volumen, en nuestra cohorte se mostró que el lactato a las 6 horas, se correlacionaba con el II a las 6 h (r2 0,292; p=0,003) y 24 h (r2 0,263; p=0,008) y con el IDV a las 6 h (r2 0,206; p=0,038) y 24 h (r2 0,284; p=0,004) (tabla 24 y Figura 17) El aclaramiento de lactato o delta lactato a las 6 horas de inicio del shock séptico se correlacionó con el II a las 6h (r2 - 0,309; p=0,002) y con el IDV a las 6 y 24 horas (r2 - 0,206; p=0,007) y (r2 - 0,202; p=0,042). A mayor aclaramiento, menor dosis de inotrópicos. Variables II a las 6 h IDV a las 6 h II a las 24h IDV a las 24h Lactato basal r2 p 0,126 0,206 0,042 0,675 0,165 0,097 0,157 0,113 Lactato 6 horas r2 p 0,292 0,003 0,208 0,038 0,263 0,008 0,284 0,004 Delta lactato r2 p -,309 0,002 -,266 0,007 0,158 0,102 -,202 0,042 II: índice de inotropos. IDV: índice de dependencia de vasopresores. r2 :coeficiente correlación. p: significación estadística Tabla 24. Correlación de lactato con el II e IDV Se analizó también si los niveles de lactato eran diferentes entre los pacientes con II > 40 o IDV > 0.6 que fueron los valores a las 6 horas que se asociaron con una mayor mortalidad hospitalaria. Tesis doctoral 101 Tesis doctoral 102 Figura 17. Diagrama de cajas y bigotes, valores lactato basal , 6 h y aclaramiento del lactato en relación II e IDV a las 24h Los niveles de lactato basal, 4,78 vs 4.09 mmol/L y a las 6 horas, 4,35 vs 3,69 mmol/L fueron significativamente superiores en el grupo con un II a las 24h > 40 y también en el grupo con un IDV > 0.6 tanto para el lactato basal 5,01 vs 3,69 mmol/L como para el lactato a las 6 horas 4,64 vs 3,5 mmol/L. El aclaramiento de lactato a las 6 horas fue significativamente inferior en el grupo con un II > 40 a las 24h, 0,7 (-13,44 - 4,85) vs 15,74 (6,45 - 25,04) y en el grupo con un IDV> 0,6 a las 24 horas, -1,25 ( -16,15 - 13,64) vs 16,63 (7,77 - 25,48). 4.1.7.d. Correlación del lactato con la MR-proADM y copeptina Como se puede observar en la tabla 25, en nuestro estudio se observó correlación entre los valores de lactato , MR-proADM y copeptina ya que el valor de lactato basal se correlacionó con el de MR-proADM basal (r2 0,316; p= 0,001) y copeptina basal (r2 0,217; p= 0,032). Además, el valor de lactato a las 6 horas se correlacionó con el de la MR-proADM a las 6 horas (r2 0,209; p= 0,042) y con el de la copeptina a las 6 horas (r2 0,392 ; p= 0,000). Tesis doctoral 103 Variables MR-proADM basal MR-proADM 6h Copeptina basal Copeptina 6h Lactato basal r2 p 0,316 0,001 0,244 0,017 0,217 0,032 0,350 0,000 Lactato 6 horas r2 p 0,239 0,018 0,209 0,042 0,265 0,009 0,392 0,000 MR-proADM:proadrenomedulina r2 :coeficiente correlación. p: significación estadística Tabla 25. Correlación de lactato con la MR-proADM y copeptina Tesis doctoral 104 5. DISCUSIÓN Tesis doctoral 105 Tesis doctoral 112 ml/kg) se determine qué pacientes van a responder a volumen mediante diversas maniobras (elevación pasiva de las piernas, “fluid challenge”) evaluando los parámetros dinámicos tales como aumento del volumen sistólico, la variación del volumen sistólico o la variación de la presión de pulso. Estos parámetros están disponibles en los sistemas de monitorización de gasto cardiaco por contorno de pulso. No obstante, hasta la fecha solo se ha publicado un ensayo clínico en pacientes con shock séptico y/o síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) que comparó la evaluación de la respuesta a volumen mediante medición de PVC o por parámetros dinámicos sin que existiera diferencia en la mortalidad a los 28 días (objetivo primario del estudio) ni en los objetivos secundarios (142). En nuestro estudio, en todos los pacientes se empleó monitorización invasiva de la tensión arterial mediante la inserción de un catéter en arteria radial o femoral. Dependiendo del médico responsable, se realizó una monitorización hemodinámica invasiva avanzada con un sistema que proporciona el gasto cardiaco mediante el análisis de contorno de pulso. Esta tecnología que se empleó en un tercio de nuestros pacientes utiliza la termodilución transpulmonar y el análisis del contorno de la onda de pulso para calcular el GC y otros parámetros que aportan información sobre el estado de la precarga y la postcarga. 5.1.5. Niveles de MR-proADM y copeptina para predecir el requerimiento de vasopresores y necesidad de aporte de volumen. La incidencia y mortalidad del shock séptico continúa siendo elevada a pesar de los avances en la detección precoz de la sepsis, monitorización hemodinámica y el tratamiento tanto antibiótico como de soporte. No obstante, es necesario disponer de biomarcadores que puedan predecir la mortalidad de shock séptico e identificar precozmente aquellos casos que pueden evolucionar mal para así intensificar la monitorización y el tratamiento de estos pacientes. Nuestro estudio confirma que la MR-pro-ADM se encuentra circulante y en concentraciones elevadas en pacientes en shock séptico. Pero además, en nuestra Tesis doctoral 113 cohorte, todos los pacientes presentaban shock séptico según definición de Sepsis- 3 por lo que el lactato sérico es > 2 mmol/L (19). En estos pacientes los valores basales de MR-proADM son de 7,21 nmol/L (4,91-11,64) y a las 6 horas es de 7,45 (4,49-11,85) nmol/L mientras que los valores basales de copeptina son de 182,40 pmol/L (80,64-340,3) y a las 6 horas de 140,5 (54,65 – 227,2) pmol/L. Además, el delta de cada uno de ellos es de -0,43 (-1,46 - 1,31) para la MR-proADM y de -32,74 ( -81,4 – 3,37) para la copeptina. Resaltar que los valores de MR-proADM en nuestra serie son más elevados que en otros estudios publicados lo cual puede explicarse por la gravedad de nuestros pacientes. Además, todos ellos presentaban a su inclusión criterios de shock séptico según la definición de Sepsis-3 lo que implica una lactacidemia superior a 2 mmol/L (19). Así, Bellia et al. compararon sistemas de puntuación de gravedad del paciente crítico como el APACHE II o SAPSII con los niveles de MR-proADM. De un total de 126 pacientes, el grupo que fallece presentó mayor gravedad en la escala APACHE II con una puntuación de 30 ± 5,9 con un valor de MR-proADM al ingreso de 1,93 (1,1 – 4,93) nmol/L y a las 24 horas de 2,37 (1,29 – 4,19) nmol/L, como se puede observar, valores ostensiblemente inferiores a los que se presentan nuestra cohorte (143). Haag et al. incluyeron en un estudio observacional prospectivo 657 pacientes con infección en el que los que fallecieron presentaron mayor valor de MR-proADM , siendo el valor de 4,5 ± 3.5 nmol/L (144). En lo que respecta a la copeptina, en nuestra muestra tenemos unos niveles de copeptina inicial de 182,40 (80,64-340,3) pmol/L y a las 6 horas de 140,5 (54,65- 227,2) pmol/l. El estudio observacional prospectivo publicado por Zhang G et al. en 2014 incluyeron 511 pacientes que se dividían en 5 grupos (sanos, pacientes con SRIS, sépticos, sepsis severa y en shock séptico) en este último grupo se incluyeron 95 casos y el valor de la mediana de copeptina fue de 171,5 (35,1 - 504) pmol/l (145). En un ensayo clínico aleatorizado realizado por Jeon K et al. incluyeron 76 pacientes en shock séptico y presentaron un valor de copeptina de 162 (107- 220) pmol/l (146). Como se puede objetivar, en numerosos estudios publicados, los valores son próximos a los nuestros en pacientes que se encuentran en situación de shock séptico. Tesis doctoral 114 Cuando se realizan correlaciones lineales con los valores basales y a las 6 horas de estos dos biomarcadores con el II y el IDV a las 6 y 24 horas observamos que la MR-proADM basal muestra una correlación lineal positiva con el índice inotrópico a las 6 horas (r2 0,223) y los valores de MR-proADM a las 6 horas presentan una correlación lineal con el II (r2 0,188) y el IDV a las 24 horas (r2 0,138). Los valores del delta MR-proADM muestran asimismo una correlación lineal con el II (r2 0,228) y con el IDV (r2 0,196) a las 24h. Esto nos indica que los valores de MR-proADM a las 6 horas y el delta de MR- proADM muestran una correlación positiva modesta con el II y el IDV a las 24 horas. Es decir, los valores de MR-proADM a las 6 horas y su modificación respecto al valor basal nos permiten identificar aquellos pacientes que van a requerir mayor soporte vasoactivo a las 24 horas. En este subgrupo de pacientes que van a desarrollar una situación de shock más grave sería razonable llevar a cabo una monitorización hemodinámica invasiva desde las primeras horas para así dirigir mejor el tratamiento con el objeto de evitar el agravamiento de la situación de shock con los efectos deletéreos que la hipoperfusión mantenida comporta en el paciente. Por el contrario, solo encontramos correlación entre los niveles de copeptina a las 6 horas y el II y el IDV a las 24 horas, sin que exista correlación entre los niveles basales ni el delta copeptina con los dos índices analizados y que estiman la gravedad del shock por los requerimientos de fármacos vasoactivos. Aunque se han realizado numerosos estudios sobre el valor pronóstico y diagnóstico de la MR-proADM y la copeptina en pacientes con infección grave o sepsis, son escasos los trabajos de investigación diseñados para tratar de definir si estos biomarcadores son capaces de predecir los pacientes con sepsis o shock séptico que van a desarrollar mayor disfunción orgánica o un shock más grave. Un primer estudio que mencionar es el que realizaron Marino y colaboradores (147). Estos investigadores emplearon un inmunoensayo que mide específicamente la forma biológicamente activa de la ADM y que se conoce como bio-ADM. En dicho estudio se incluyeron 101 pacientes que ingresaron en Servicio de Urgencias con el diagnóstico de sepsis. La bio-ADM basal fue significativamente superior en aquellos pacientes que fallecieron (mortalidad 21%) a los 28 días. Tesis doctoral 115 Además, la bio-ADM basal discriminaba fuertemente a aquellos pacientes que requirieron tratamiento con vasopresores de los que no desarrollaron shock (ADM mediana (IQR): sin vasopresores 48 (32 a 75) pg / mL; con vasopresores 129 (83 a 264) pg / mL, p <0,0001). Caironi et al. publicaron en el 2017 otro estudio en el que se incluyeron 956 pacientes en shock séptico. En el mismo, describen la relación entre la bio-ADM y los requerimientos de soporte hemodinámico durante los primeros días de tratamiento. En este estudio, según los niveles de la bio-ADM se dividen los pacientes en 3 terciles (‹ 73 , 73 - 153, ≥ 154 pg/ml). Las mayores concentraciones de bio-ADM en el primer día se asociaron con menos frecuencia para logar los objetivos hemodinámicos en las primeras 24 horas de PVC, ScvO2, PAM y lactato. Los pacientes en el 2º y 3er tercil con mayor frecuencia requirieron dos o más drogas vasoactivas y mostraron mayores valores de II y IDV comparados con los casos del primer tercil. Además, los pacientes en el 3er tercil (≥ 154 pg/ml), también presentaron mayor necesidad de fluidos durante la primera semana de tratamiento. Es decir, aquellos pacientes con valores más elevados de bio-ADM tuvieron mayor inestabilidad hemodinámica y requirieron mayor dosis de fármacos vasoactivos y volumen para intentar restablecer la hemodinámica. Con estos resultados, concluyen que quizás la medición de la ADM ayude a individualizar el tratamiento en los pacientes en shock y así disminuya y/o evite los efectos nocivos de éstos (148). Es importante resaltar que en este estudio no se determinó MR-proADM mediante la prueba automatizada rápida de inmunofluorescencia sino la bio-ADM. En lo que respecta a volumen en la reanimación en las primeras 24 horas de estos pacientes, encontramos correlaciones débiles con la copeptina tanto basal como a las 6 horas y con la MR-proADM a las 6 horas . Como ya se ha mencionado previamente, Caironi et al. observaron cómo valores más altos de bio-ADM requerían un mayor aporte de volumen. Respecto a la capacidad de identificar qué pacientes van a requerir más aporte de volumen, Charles et al. estudiaron 173 pacientes con sepsis (mortalidad en UCI 36,4%) hallando una correlación estadísticamente significativa entre los niveles basales de MR-proADM y el balance de fluidos en los 5 primeros días de ingreso en UCI. (Rho = 0,41; P < 0,001) (149). Vigué et al. dentro del estudio ENVOL Tesis doctoral 116 intentan identificar biomarcadores para ayudar a caracterizar la sobrecarga de fluidos. Hallan que la concentración plasmática de MR-proADM parece ser un buen marcador para la evaluación del sodio y agua y predecir la sobrecarga de sodio y líquido extracelular en la primera semana después de una enfermedad inflamatorio y/o crítica. MR-proADM podría mejorar la monitorización de fluidos y guiar la reanimación con líquidos y/o vasopresores o diuréticos (150). Con los resultados de nuestro estudio, la copeptina plasmática no muestra ser un marcador útil para predecir la respuesta a volumen ni los requerimiento de fármacos vasoactivos que presentarán los enfermos en situación de shock séptico. Al realizar la curva ROC, el punto de corte de mayor mortalidad para II e IDV a las 6 horas es > 40 y > 0.6, respectivamente. En principio dosis medias de soporte vasoactivo. A las 6 horas, se calcula el valor de delta MR-proADM ya que se asocia de manera independiente junto con el APACHE II (como escala de gravedad) con la mortalidad con esos valores de punto de corte II> 40 e IDV> 0.6 a las 24 horas de inicio del shock y comenzamos con una monitorización hemodinámica mucho más estrecha para intentar llegar a nuestros objetivos hemodinámicos de TAM, aclaramiento de lactato, ScvO2 entre otros. Consistiría en realizar un valor basal y a las 6 horas de la MR-proADM, calcular el delta de MR-proADM y por cada unidad que aumente el delta MR-proADM se incrementa un 25% (IC 95%, 4 - 50%) el riesgo de presentar un II> 40 y un 17 % (IC 95%, 1-37%), el riesgo de presentar un IDV> 0.6 a las 24h. Esto podría permitirnos dilucidar aquellos pacientes en situación de shock séptico que van a tener una evolución más desfavorable, con el objetivo de realizar una monitorización hemodinámica más precoz así como una reanimación enérgica guiada por objetivos y parámetros hemodinámicos. Con estos resultados, se podría justificar el análisis de la MR-proADM al inicio del shock séptico y a las 6 horas porque nos ayudará a predecir aquellos pacientes que van a requerir más soporte hemodinámico y por lo tanto a realizar en ellos una estrecha vigilancia, valorar el inicio precoz de fármacos así como la monitorización hemodinámica más temprana. Con el objetivo de intentar mejorar y/o disminuir la hipoxia celular, fundamental en el proceso del shock séptico, lo que llevaría consigo Tesis doctoral 117 muy probablemente una menor disfunción orgánica. Cada aumento de delta MR- proADM (calculado en las primeras 6 horas del shock séptico) incrementa un 25% el riesgo de presentar un II> 40 a las 24 horas, que sería por ejemplo, tener noradrenalina a 0,4 mcg/kg/min para mantener TAM > 65 mm Hg. Laterre PF et al. publicaron el estudio AdrenOSS-2 en fase 2a en el que investigan la seguridad y tolerancia del adrecizumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une a la adrenomedulina. En este estudio se administra una sola dosis de adrecizumab (2 o 4 mg/kg) frente a placebo en pacientes con ADM por encima de 70 pg/mL y menos de 12 horas de inicio del soporte vasoactivo en pacientes sépticos, se reclutan 301. Este fármaco fue bien tolerado sin hallarse diferencias en la frecuencia ni severidad de efectos adversos. Si bien, se hallaron diferencias en el Sepsis Support Index definido como los días libre de soporte de órganos (hemodinámico, renal o respiratorio) o la muerte dentro de los 14 días de seguimiento, fue 0,72 (IC -1,93 - 0,49, p= 0,24). Además, el delta SOFA score ( diferencia de la mayor con la menor puntuación SOFA) fue más acentuado en el grupo del adrecizumab (OR 0,76 IC95% 0,18-1,35, p= 0,007). Los beneficios deberán continuar evaluándose en el futuro (151) . 5.1.6. Niveles de MR-proAMD y/o copeptina y desarrollo de disfunción de órganos En nuestra cohorte tuvimos un SOFA de ingreso de 9 (7-11) puntos de mediana. El SOFA al tercer día en los que vivieron fue de 5 (2-8) y en fallecidos 9 (7- 12) puntos de mediana siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Los niveles de proADM basal y a las 6 horas mostraron correlación lineal significativa con el grado de disfunción de órganos al tercer día evaluado por el SOFA (r2 0,216; p= 0,046 y r2 0,254; p= 0,020, respectivamente). Varios estudios han evaluado el valor de la ADM para predecir el desarrollo de disfunción de órganos si bien en algunos estudios se midió la bio-ADM y en otros la pro-ADM, como hicimos en el presente estudio. Kim et al. realizaron un estudio en 215 pacientes (109 sépticos y 106 en shock séptico) y midieron la concentración plasmática de bio-ADM que fue significativamente mayor en los pacientes en shock Tesis doctoral 118 séptico (110.3 vs 45,3 pg/mL, p<0,0001) y en los que fallecieron (137,8 vs 55,3 pg/mL, P<0,0001). Dividieron el valor de bio-ADM plasmática en 4 cuartiles Q1<36,5pg/mL (N=54); 36,5 pg/mL≤Q2<75,8 pg/mL (N=54); 75,8 pg/mL≤Q3<139,0 pg/mL (N=53); Q4≥139,0 pg/mL (N=54) y comprobaron como a mayor valor, mayor número de disfunciones orgánicas (Figura 18) (152). Un estudio español determinó el valor de cuatro biomarcadores (PCT, PCR, lactato y proADM) en el desarrollo de fallo de órganos definido como puntuación superior a 2 en la escala SOFA. Se incluyeron 213 pacientes (37 con infección, 94 con sepsis y 82 con shock séptico). MR-proADM fue el biomarcador que detectó el mayor número de fallo de órganos (hemodinámico, respiratorio, de coagulación, neurológico y renal), seguido de lactato, que detectó el fallo de tres órganos (coagulación, hemodinámico y neurológico). Hay que destacar que aunque la mediana de APACHE II y SOFA al ingreso en esta serie fue de 18 y 6 respectivamente, la mediana (y rango intercuartílico) de la MR-proADM de la cohorte total fue de 2.44 (4.18) y de 5.58 (6.72) en el caso de pacientes en shock séptico, cifras inferiores a las que presentaron nuestros pacientes (153). Por el contrario, en nuestra cohorte, la copeptina basal presentó correlación significativa con el SOFA de ingreso pero ninguna de las dos determinaciones de copeptina ni su variación mostraron correlación significativa con el grado de disfunción de órganos al tercer día que era el objetivo que se pretendía evaluar. Existe muy escasa información en cuanto a la copeptina como factor para predecir la disfunción de órganos. Solo mencionar el estudio de Ristagno et al. que evaluó la copeptina plasmática y el cortisol al ingreso en UCI y a las 48 horas en pacientes que sufrían parada cardíaca extrahospitalaria. Se incluyeron 245 pacientes y se pudo observar como la copeptina basal estaba elevada pero disminuía significativamente a valores casi normales a las 48 horas. En el análisis multivariante, el que fuera un ritmo no desfibrilable, el uso de adrenalina, la hipotermia terapéutica y el valor de copeptina plasmática al ingreso fueron predictores independientes de una puntuación SOFA más alta (154). Tesis doctoral 119 Figura 18. Cuartiles ADM y número de disfunciones orgánicas 5.1.7. Valores plasmáticos de MR-proADM y/o copeptina y mortalidad En nuestra cohorte, los valores basales o a las 6 horas de MR-proADM y copeptina no diferencian los pacientes que sobreviven de los que fallecen en UCI o en el hospital. En el análisis de regresión logística, la adición a otras variables no mostró ningún valor pronóstico independiente de estas mediciones. Esto difiere de lo encontrado por otros autores aunque existe controversias en la literatura como ahora se detalla. Elke et al. realizan un estudio multicéntrico en 33 UCIs alemanas en el que se reclutaron 1089 pacientes con sepsis (solo el 58,8% de los pacientes reunían criterios de shock séptico según Sepsis-3) para ver la asociación entre las escalas de mortalidad (SOFA) y cuatro biomarcadores (PCT, PCR, lactato y proADM). Los autores hallaron unos niveles basales de Pro-ADM significativamente superiores en Tesis doctoral 120 los pacientes que fallecen (8,2 nmol/L [5,2–12,6]) respecto a los que sobrevivieron (4,0 nmol/L [2,3–7,2]). Este estudio demuestra la utilidad de medir la proADM de forma precoz para identificar los pacientes que no responden al tratamiento inicial; los pacientes con disminución de la PCT mayor o igual al 20% del basal al primer día pero con continua elevación de los niveles de proADM tienen un aumento significativo del riesgo de mortalidad OR 19,1 (IC 95% 8 – 45,9) (155). De igual modo, en pacientes con sepsis, los niveles basales de pro-ADM fueron significativamente superiores en los pacientes que fallecieron en UCI que en aquellos que fueron dados de alta (8.6 [5.9] vs. 4.4 [3.9] nmol/L; P < 0.0001) (149). Andaluz-Ojeda et al. realizaron un estudio observacional prospectivo en 2 centros en los que se incluyeron pacientes con sepsis grave y en shock séptico ingresados en UCI. En una cohorte de 326 (21% sepsis y 79.3% con shock séptico), se estudiaron cuatro biomarcadores (lactato, PCR, PCT y proADM) en pacientes con diferentes grados de disfunción orgánica según la escala SOFA. Los niveles basales de la MR-proADM fueron significativamente superiores en los 101 pacientes que fallecieron respecto a los que sobrevivieron. Además, objetivaron que la MR- proADM era el único biomarcador capaz de predecir mortalidad en todos los grupos de gravedad de disfunción orgánica (SOFA ≤6, SOFA 7–12, and SOFA ≥ 13) con un ABC con IC 95% de 0,75 (0,61–0,88), 0,74 (0,66–0,83), y 0,73 (0,59–0,86), respectivamente (p < 0,05)(156). Más recientemente, Haag et al. llevaron a cabo un estudio para investigar si la proADM ayuda a predecir junto con el valor de la escala SOFA la mortalidad a los 30 días en 657 pacientes con infección que acuden al servicio de urgencias. Los valores de proADM fueron significativamente superiores en aquéllos que fallecieron comparado con los que sobrevivieron (4,5±3,5 nmol/L vs. 1,7 ± 1,8 nmol/L) La combinación de la puntuación SOFA con el valor de proADM obtuvo un ABC de 0,87 (p ‹ 0,01). En este estudio, se obtuvieron con la MR-pro-ADM mejores resultados que con los tradicionales parámetros inflamatorios como son la PCT, PCR y leucocitos(144). En el año 2018, Li et al. realizaron una revisión sistemática y metaanálisis para evaluar la capacidad de ADM y proADM para predecir mortalidad, incluyeron Tesis doctoral 121 13 estudios con un total de 2556 pacientes, las concentraciones elevadas de ambas moléculas presentaban un RR 3,12 (IC del 95%, 1,75-5,56) para ADM y 3,43 ( IC del 95% 2.21 -5,31) para proADM, con una sensibilidad de 0,72 y especificidad de 0,77 (157). Por el contrario, otros autores no han encontrado, al igual que ocurre en nuestro estudio, correlación entre los niveles basales de pro-ADM y la mortalidad en pacientes con sepsis. Así, en pacientes con neumonía comunitaria, los niveles basales de pro-ADM fueron similares en pacientes con neumonía y criterios de sepsis grave o shock séptico así como en el grupo con neumonía pero que no cumplían criterios de sepsis. Pero además, los niveles basales de proADM fueron similares en los pacientes que sobrevivieron o fallecieron a las 4 semanas (4,3 [1,6- 10,7] vs 4,8 [2,1-14,4]; p=0,902) . Los niveles de pro-ADM tampoco fueron capaces de predecir la mortalidad a las 8 semanas (158). Del mismo modo, Valenzuela Sánchez et al. estudiaron 104 pacientes con sepsis y concluyeron que los niveles iniciales de MR-proADM no ayudaban a identificar aquellos pacientes que fallecían. Sin embargo, los niveles de pro-ADM a las 48 h y sobre todo al quinto día si fueron significativamente superiores en los pacientes que fallecieron (159). Respecto a la copeptina y su valor como predictor de mortalidad los estudios publicados coinciden en su asociación con la mortalidad en pacientes críticos si bien muchos de estos estudios no están llevados a cabo específicamente en enfermos con sepsis. Krychtiuk et al. realizaron un estudio observacional que incluyó un grupo heterogéneo de 225 pacientes que ingresaron en UCI (solo el 8% de los pacientes presentaban sepsis). Se observó que el valor de la mediana de copeptina fue significativamente mayor en los pacientes que fallecían. Además, los pacientes con valores de copeptina en el tercer tercil al ingreso presentaban un riesgo 2.4 veces mayor de mortalidad en comparación con los del primer tercil, en pacientes con ingreso de tipo médico (160). Koch et al. realizaron un estudio observacional que incluyó 218 pacientes al ingreso en UCI y 66 controles sanos. Los valores de copeptina fueron más elevados en pacientes que en voluntarios sanos, también en aquellos que presentaban un APACHE II > de 10 y en aquellos que fallecían (120). Charles et al. en su estudio incluyeron 173 pacientes, en ellos observaron cómo los pacientes que fallecieron presentaron valores más elevados de copeptina 209,3( Tesis doctoral 128 7. BIBLIOGRAFÍA Tesis doctoral 129 Tesis doctoral 130 7.1 BIBLIOGRAFÍA 1. Angus D, Van der Poll T. Severe Sepsis and Septic Shock. new Engl J o f Med [Internet].2013;369(9):840–51. Available from:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1208623 2. Cerra F. The systemic septic response: multiple systems organ failure. Crit Care Clin [Internet]. 1985;1(3):591–607. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3916795 3. Vincent J-L, De Backer D. Circulatory Shock. N Engl J Med [Internet]. 2013;369(18):1726–34. 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Virgen Macarena CONSENTIMIENTO INFORMADO Antes de proceder a la firma de este consentimiento informado, lea atentamente la información que a continuación se le facilita y realice las preguntas que considere oportunas. TÍTULO: Utilidad de la proadrenomedulina (proADM) y copeptina como predictores de los requerimientos de apoyo inotrópico y necesidad de aporte de volumen en pacientes con shock séptico Este documento ofrece la información necesaria sobre el proyecto de investigación para el cual se solicita su participación. Este documento explica la naturaleza y riesgos de su colaboración y sirve para que pueda decidir si participa o no en el estudio, de una forma libre e informada. El investigador está obligado a leer la información contenida en este documento y asegurarse de que usted, si da su consentimiento, está informado del objetivo de este estudio de investigación y en qué consistirá su participación. Firmando este documento indicará que ha sido debidamente informado y que da su consentimiento para participar en el presente estudio. Finalidad del estudio: La finalidad de este estudio es conocer si dos moléculas que se encuentran en la sangre en los pacientes con infección grave (como la que usted padece) pueden ser útiles para predecir la evolución clínica y la gravedad del shock (tensión arterial baja que produce daño en diversos órganos vitales). Aunque los resultados se obtendrán a largo plazo y no tendrán repercusión sobre su caso, este estudio permitirá conocer mejor el mecanismo de funcionamiento de una infección grave, pudiendo beneficiar a otros pacientes que, en el futuro, se encuentren en la misma situación que su familiar. Procedimiento: La inclusión en el estudio requiere la extracción de 2 muestras sanguíneas: en las primeras doce horas de ingreso en UCI, en dos momentos distintos espaciados 6 Tesis doctoral 153 horas. En estos puntos de tiempo se deben sacar diversos estudios analíticos para el diagnóstico y manejo de la infección grave. Utilizaremos estas mismas muestras de sangre para determinar estas dos moléculas (proadrenomedulina y copeptina). Riesgos/molestias del estudio: La metodología de este estudio no produce ningún riesgo o molestia para usted. La extracción sanguínea que se realiza a través de un catéter insertado en una vena previamente, sin que sea necesario ningún otro procedimiento invasivo para su familiar. Todos los pacientes que se encuentran en esta situación clínica tienen insertado uno o más catéteres que permiten la administración de sueros y fármacos. Por tanto, este estudio no supone ninguna instrumentación adicional a la que según la mejor evidencia científica disponible tenemos que hacer para el tratamiento de un paciente con una infección grave que amenaza su vida. Participación voluntaria: La participación es totalmente voluntaria. Podrá retirar su consentimiento cuando así lo manifieste, sin dar explicaciones y sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. Aunque los datos extraídos de este estudio pueden ser publicados, se mantendrá la confidencialidad de la información relacionada con los pacientes. Los registros de los datos personales y de los resultados estarán a disposición de la Administración, como se recoge en la regulación de los estudios de investigación. DECLARACIÓN DE CONSENTIMIENTO INFORMADO D./Dña ……………………………………………………………………… con DNI nº ………………………………….. manifiesto que he sido informado/a sobre los beneficios que podría suponer este estudio para valorar los niveles de proadrenomedulina y copeptina en la infección grave. He sido también informado/a de que los datos personales serán protegidos e incluidos en un fichero que deberá estar sometido a las garantías de la ley 15/1999 de 13 de diciembre.