El papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la Artritis Reumatoide

1 EL PAPEL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL DESARROLLO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Amparo Martín Pineda 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Grado en Farmacia El papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la Artritis Reumatoide Trabajo de Fin de Grado. Revisión bibliográfica Departamento de Farmacología Tutora: María de los Ángeles Rosillo Ramírez Autora: Amparo Martín Pineda Sevilla, junio 2023. 3 4 RESUMEN La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica inflamatoria, de origen desconocido y que afecta a las articulaciones de aproximadamente el 1% de la población. Diversos son los factores de riesgo implicados en el desarrollo de la enfermedad, siendo la microbiota intestinal uno de ellos y, cuya alteración de la homeostasis va a tener implicaciones en los procesos inflamatorios característicos de la enfermedad. El abordaje terapéutico, por tanto, busca reducir dicha inflamación y modificar el estado de la enfermedad. La microbiota intestinal es el conjunto de microorganismos que habitan en simbiosis en la cavidad intestinal, y modificaciones en la proporción de diferentes cepas van a tener repercusión en el desarrollo de la AR. El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Grado es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre el papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la AR, centrado en la búsqueda de ensayos clínicos y preclínicos de diversos microorganismos y el posible abordaje terapéutico de la enfermedad. Diversas cepas de bacterias intestinales cuya proporción se ve alterada en la AR se relacionan con alteraciones en los niveles de citoquinas proinflamatorias, lo cual confirma la relación entre la flora intestinal y la enfermedad, además, la alteración de la barrera intestinal, permite la entrada de patógenos conduciendo así a la activación del sistema inmune. En conclusión, el empleo de los diferentes tratamientos farmacológicos, probióticos, prebióticos y trasplante de microbiota fecal (FMT) van a permitir reequilibrar la homeostasis de la población bacteriana intestinal y con ello la modular la progresión de la enfermedad. Palabras clave: artritis reumatoide; autoinmunidad; disbiosis; inflamación; microbiota intestinal. 5 ÍNDICE DE ABREVIATURAS AR: Artritis reumatoide AINE: antiinflamatorios no esteroideos FARME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad FR: factor reumatoide MTX: metotrexato DAS-28: índice de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones FMT: trasplante de microbiota fecal AGCC: ácidos grasos de cadena corta TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa TNFi: inhibidor del factor de necrosis tumoral IL: interleucinas ACPA: anticuerpos contra las modificaciones de citrulinación aCarP: anticuerpos contra las modificaciones de carbamilación AAPA: anticuerpos contra modificaciones de la acetilación PCR: proteína C reactiva Th: T helper Treg: T reguladora LPS: lipopolisacáridos en sangre TLR: receptores Toll-like NF-kB: factor nuclear kappa COX: ciclooxigenasa JAKi: inhibidor de quinasas janus PAD: peptidilarginina deiminasa PUFA: ácidos grasos poliinsaturados MUFA: ácidos grasos monoinsaturados ALA: ácido alfa linolénico LA: ácido linoleico DM: dieta mediterránea CH: carbohidratos APC: células presentadoras de antígenos CIA: artritis inducida por colágeno 6 ÍNDICE 1. Introducción ...................................................................................................... 8 1.1. Artritis Reumatoide .................................................................................... 8 1.1.1. Descripción .................................................................................................. 8 1.1.2. Etiología y patogénesis ................................................................................ 8 1.1.3. Vía inflamatoria de la enfermedad ............................................................. 9 1.1.4. Abordaje terapéutico ................................................................................ 11 1.2. Microbiota intestinal ................................................................................ 14 1.2.1. Composición de la microbiota intestinal .................................................. 15 1.3. Factores que afectan a la microbiota intestinal ......................................... 17 1.3.1. Dieta .......................................................................................................... 17 1.3.2. Ejercicio físico ............................................................................................ 19 2. Objetivos ......................................................................................................... 19 3. Metodología .................................................................................................... 19 4. Resultados y discusión ..................................................................................... 20 4.1. Relación de la microbiota intestinal en la enfermedad ............................. 20 4.2. Disfunción de la barrera intestinal ............................................................ 21 4.3. Disbiosis en la AR ..................................................................................... 22 4.3.1. Prevotella copri ......................................................................................... 22 4.3.2. Prevotella histicola .................................................................................... 23 4.3.3. Prevotella intestinalis ................................................................................ 23 4.3.4. Prevotella intermedia ................................................................................ 24 4.3.5. Collinsella aerofaciens ............................................................................... 24 4.3.6. Eggerthella lenta ....................................................................................... 24 4.3.7. Porphyromonas gingivalis ......................................................................... 24 4.3.8. Faecalibacterium prausnitzii ..................................................................... 25 4.3.9. Lactobacillus spp ....................................................................................... 25 4.4. Efectos del tratamiento de la enfermedad sobre la microbiota ................. 27 7 4.5. Efectos de los probióticos en la AR ........................................................... 28 4.6. Efecto de los prebióticos en la AR ............................................................. 29 4.7. Efecto del Trasplante de Microbiota Fecal ................................................ 30 5. Conclusiones .................................................................................................... 31 6. Bibliografía ...................................................................................................... 32 8 1. Introducción 1.1. Artritis Reumatoide 1.1.1. Descripción La artritis reumatoide es una enfermedad crónica autoinmune que afecta principalmente a las articulaciones, su origen es desconocido y tiene una prevalencia aproximada del 0,5 -1 %, caracterizándose por presentar complicaciones a largo plazo, discapacidad progresiva y elevada mortalidad (Opoku et al., 2022) que comprometen la calidad de vida del paciente, siendo causa frecuente de hospitalización o dependencia (Pereira, Monteiro, 2022). Puede definirse como una compleja y heterogénea poliartropatía inflamatoria de carácter progresivo que destaca por la inflamación y proliferación del tejido sinovial de articulaciones, cartílago y huesos (Pereira, Monteiro, 2022), cuya patogénesis, a pesar de no estar aún del todo clara, puede asociarse principalmente a factores genéticos y ambientales. Estos factores culminan en una destrucción fisiopatológica de las articulaciones, debido a la incapacidad del sistema inmune de distinguir antígenos propios y sus tejidos asociados de los no propios, iniciando así una cascada de reacciones inflamatorias (Opoku et al., 2020) liderada por linfocitos, macrófagos y sinoviociotos causantes del daño articular (McInnes et al., 2011) (Opoku et al., 2022). Las principales alteraciones patológicas son la destrucción del cartílago y hueso subcondral, infiltración de células inflamatorias y sinovitis asociada a hiperplasia (Opoku et al., 2022), sello distintivo de la enfermedad y principal contribuyente a la formación de un pannus invasivo. La destrucción de cartílago y hueso debido a la respuesta inflamatoria autoinmune ocurre a través de células T helper (Th) CD4+, lo que lleva a un desequilibrio entre síntesis y degradación (Pereira, Monteiro, 2022). 1.1.2. Etiología y patogénesis La patogénesis de las enfermedades autoinmunes es compleja y no se atribuye únicamente a la susceptibilidad genética, sino que, género y factores ambientales, entre los que se encuentran alteraciones de la microbiota intestinal, dieta, tabaco, polución o higiene oral son factores de riesgo cada vez más comunes (Scherer et al., 2020). 9 El tabaco se relaciona con el desarrollo y exacerbación de la AR (Radu, Bungau, 2021), observándose un aumento de la citrulinación en los macrófagos alveolares en los pulmones de fumadores. La citrulinación es el proceso de conversión enzimática de residuos de arginina en residuos de citrulina a través de la enzima peptidilarginina deiminasa (PAD). Esta desregulación de la enzima va a provocar un aumento de proteínas citrulinadas en las articulaciones de pacientes (Paul AK et al., 2021) (Pretovská et al., 2021). Los hábitos dietéticos también han sido evaluados a lo largo del tiempo, evidenciándose como factor de riesgo el consumo de dietas ricas en grasas y bajas en vegetales (Paul AK et al., 2021). Las infecciones son factores de riesgo biológicos que pueden desencadenar el desarrollo de la AR. Porphyromonas gingivalis es una bacteria patógena responsable de la periodontitis a causa de una disbiosis de la microbiota oral (Dourado et al., 2020). Debido a su papel en la citrulinación y la promoción de la génesis de osteoclastos, se ha detectado una asociación entre la AR y la enfermedad periodontal (Perricone et al., 2019). Además, la disbiosis de la microbiota de la mucosa intestinal, en la que nos centraremos, está estrechamente relacionada con procesos autoinmunes, de manera que, la composición de la microbiota está significativamente alterada en pacientes con AR temprana y prolongada (Dourado et al., 2020). A pesar de esto, se necesitan más estudios que profundicen sobre esta interacción entre microbiota y autoinmunidad. 1.1.3. Vía inflamatoria de la enfermedad El proceso inflamatorio, inducido por células Th tipo 1 (Th1) y 17 (Th17) acumuladas en el sinovio, se debe a una elevada producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-29 y TNF-α) y una reducida secreción de citoquinas inmunomoduladoras (IL-11, IL-13 e IL-20). Este aumento de ratio de proporción de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias es responsable de las afecciones inflamatorias causantes de la AR (Paul AK et al., 2021) (Scherer et al., 2020). Los linfocitos B se encargan de la producción de autoanticuerpos, la activación de linfocitos T en su función de células presentadoras de antígenos (APC) y de la activación de fibroblastos (Sánchez-Ramón et al., 2011). 16 situación como ‘’eubiosis’’. El término patobionte se puede definir como aquella población que solo en condiciones particulares tiene la capacidad de provocar una inflamación descontrolada y, con ello una posible enfermedad (Dourado et al., 2020). Figura 1. Composición bacteriana de la microbiota intestinal a nivel de género y a nivel de fílum o clase, obtenida mediante secuenciación masiva de ADN extraido de muestras fecales de individuos españoles y daneses de la cohorte MetaHIT (Álvarez et al., 2021). Aunque cada individuo alberga una composición distinta, de forma general existen unos patrones que se repiten en los distintos individuos y se definen como enterotipos. El concepto de enterotipo sugiere que el ecosistema microbiano en el intestino humano conforma estados internos de simbiosis entre los distintos miembros que integra, explicando así la estabilidad del ecosistema. La colonización microbiana y su desarrollo comienza en el parto, siendo estas primeras fases de colonización cruciales para las funciones inmunitarias. Tras el nacimiento, las principales especies presentes son enterobacterias, como Escherichia coli y Lactobacillus spp. Si bien es cierto, se han observado diferencias entre nacimientos por cesárea y vía vaginal, al igual que la lactancia es un factor importante en la transmisión de flora bacteriana (Milani et al., 2017). 17 Conforme el individuo crece, la adquisición de la microbiota se ve influida por numerosos factores. Las bacterias comienzan a consumir oxígeno hasta crear un ambiente predominado por especies anaerobias obligadas tales como Bacteroides, Clostridia, Eubacteria y Bifidobacteria. Cuando se alcanzan los 2 años, se estabiliza la flora de forma casi definitiva para el individuo (Guarner, Malagelada, 2003). Con la llegada de la senescencia se inicia un nuevo periodo de inestabilidad, que se le asocia a pérdida de diversidad microbiana y en sus proporciones (Álvarez et al., 2021). Estos microorganismos intestinales participan en el control del sistema inmune local y sistémico, modulando el proceso inflamatorio, lo que conduce a su participación en la inmunidad innata y adaptativa y, por tanto, a su papel en el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la AR (Li, Wang, 2021). Además, múltiples terapias comúnmente utilizadas para tratar la AR pueden alterar la diversidad de la microbiota, lo que sugiere que la modulación de la microbiota intestinal puede ayudar a prevenir o tratar la enfermedad (Zhao et al., 2022). 1.3. Factores que afectan a la microbiota intestinal Varios de los factores de riesgo que afectan a la enfermedad también van a tener repercusión sobre la flora intestinal. Entre ellos se puede destacar el ``estilo de vida’’, que puede influir de forma positiva o negativa en función de los hábitos de los pacientes y, en consecuencia, mejorar el grado de actividad de la enfermedad o evitar su empeoramiento (de Lucas Moreno et al., 2019). 1.3.1. Dieta A lo largo de los años, la dieta mediterránea (DM) ha establecido una serie de patrones respecto al consumo de alimentos que engloban un modelo nutricional ideal formado principalmente por aceite de oliva, cereales, frutas y verduras, y de forma moderada, lácteos, pescado y carnes. Todo ello acompañado de un bajo consumo de sal, azúcar y grasas que favorecen unos niveles adecuados de antioxidantes y del perfil lipídico e inflamatorio (Dourado et al., 2020). Los principales componentes de la MD van a ser por tanto ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3, monoinsaturados (MUFA), fibra dietética y polifenoles. Destaca el consumo de hidratos de carbono complejos, especialmente la fibra, con la capacidad de reducir la proporción de bacterias patógenas tales como Escherichia 18 coli, Salmonella spp. y Listeria spp. a la vez que estimulan el crecimiento de beneficiosos como Bifidobacterium spp. y Faecalibacterium pratznii (de Lucas Moreno et al., 2019). Otro de los beneficios del consumo de fibra es la capacidad de estimular a la microbiota para generar AGCC. Los AGCC, como butirato, acetato o propionato son metabolitos clave producto de la fermentación microbiana de las fibras dietéticas que pueden actuar como moléculas con actividad antiinflamatoria e inmunosupresora. Los polifenoles, además de estimular la flora para elevar la producción de AGCC, tienen la capacidad de mejorar la función barrera intestinal. Su presencia es elevada en gran cantidad de alimentos de la DM como el vino, frutas y verduras (Dourado et al., 2020). En cuanto al consumo de proteínas y grasas, su fuente va a ser la responsable de determinar su actividad. El ácido linoleico (LA), precursor de PUFA n-6, y alfa linolénico (ALA), precursor de PUFA n-3, son ácidos grasos esenciales. Respecto a su origen, LA y PUFA n-6 son principalmente de origen animal y tienen efecto proinflamatorio, mientras que ALA se obtiene de vegetales de hoja verde y PUFA n-3 del pescado azul, aves o frutos secos, presentando un papel antiinflamatorio y protector. Dado que el ratio n-3/n-6 en la MD es elevado, consecuentemente va a tener un perfil antiinflamatorio (Dourado et al., 2020). De forma beneficiosa, las proteínas tienen la capacidad de estimular la diversidad microbiana, sin embargo, aumenta también la cantidad de bacterias patógenas y compuestos tóxicos. A su vez, un elevado consumo de grasa reduce la diversidad microbiana, especialmente de géneros protectores (Bifidobacterium, Lactobacillus, Akkermansia) y eleva la permeabilidad intestinal permitiendo así que aumenten lipopolisacáridos en sangre (LPS), considerados una endotoxina (de Lucas Moreno et al., 2019) En conclusión, la adherencia a la MD está relacionada con la composición de la microbiota intestinal y, su adopción puede beneficiar la resistencia de la barrera intestinal. Algunas de las estrategias que mejoran su función son el consumo de a) dietas ricas en fibras de origen vegetal, b) fuentes de polifenoles como aceite de oliva y c) ingesta adecuada de PUFA n-3 que mejoren el ratio n-3/n-6 (Dourado et al., 2020). 19 1.3.2. Ejercicio físico La realización de ejercicio físico estimula la producción de butirato y permite que los AGCC eleven los niveles de fosforilación de AMPK en los músculos. Además, durante la práctica se liberan hormonas y neurotransmisores tales como serotonina y ácido gamma amino-butírico, con receptores en la microbiota intestinal, por lo que existe una relación cerebro-intestino (de Lucas Moreno et al., 2019). Los receptores TLR-4 también participan en la inflamación al unirse al LPS, que se considera en elevada magnitud en individuos sedentarios y es por tanto perjudicial. Ante este acontecimiento, el deporte tiene la capacidad de reducir los niveles de biosíntesis de LPS y, con ello, la inflamación. Se recomienda en consecuencia realizar ejercicio cardiovascular de resistencia moderada, ya que ha demostrado estimular la liberación de citoquinas antiinflamatorias, reducir la liberación de citoquinas proinflamatorias y la permeabilidad intestinal evitando así la translocación de bacterias, además de mantener el espesor de la mucosa, para que los microorganismos no se adhieran al epitelio intestinal. (Mohr et al., 2020). 2. Objetivos El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Grado es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre el papel que juega la microbiota intestinal en el desarrollo de la AR, recopilando información sobre qué especies de la microbiota intestinal normal están implicadas, centrado mayoritariamente en ensayos preclínicos y en algunos ensayos clínicos. También esta revisión tiene como objetivo analizar cómo el tratamiento que normalmente se emplea para la AR puede afectar en la composición de la microbiota intestinal. 3. Metodología Para esta revisión bibliográfica bajo el título “El papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la artritis reumatoide” se ha realizado una rigurosa y exhaustiva búsqueda de artículos científicos, revisiones y ensayos, por lo general preclínicos, 20 mayoritariamente en inglés en bases de datos oficiales, empleando como principales fuentes de información Pubmed, Clinical Trials y Google académico. De igual modo, se ha consultado en páginas web de rigor científico como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Agencia Española del Medicamento (AEMPS). Los términos de búsqueda más empleados para realizar esta revisión han sido: rheumatoid arthritis, gut microbiota, microbiome, dysbiosis, inflammation, autoimmunity, autoimmune disease, permeability, probiotics. Los criterios de búsqueda establecidos en las bases de datos utilizadas han sido en su mayoría de una antigüedad máxima de 5 años, aunque debido a la baja cantidad de artículos disponibles algunos de ellos pertenecen a años anteriores, todos ellos centrados en el desarrollo de la AR y las modificaciones de la microbiota intestinal que conlleva el progreso de la enfermedad. 4. Resultados y discusión 4.1. Relación de la microbiota intestinal en la enfermedad Con mayor frecuencia se evidencia la implicación de la microbiota intestinal en la patogenia de multitud de trastornos intestinales y extraintestinales. Además, la disbiosis dentro del intestino está estrechamente relacionada con el sistema inmunitario de la mucosa intestinal, que se ha asociado con enfermedades autoinmunes, incluida la AR (Li, Wang, 2021). Las variaciones dentro de esta población bacteriana se desarrollan en una etapa prematura de la enfermedad. De esta forma, diferentes cepas bacterianas juegan un papel diferente sobre los efectos reguladores del sistema inmunológico, algunas estimulando la respuesta inmune y beneficiando a pacientes inmunocomprometidos, mientras que otras cepas pueden suprimir dicha respuesta inmune (Zhao et al., 2022). En un estudio realizado, encontramos que los controles sanos y los pacientes con AR mostraron diferencias significativas en la composición de la microbiota intestinal, asociándose con un aumento o una disminución de ciertas poblaciones bacterianas (Li, Wang, 2021). Según varios estudios, se ha demostrado que Prevotella copri, Collinsella y Lactobacillus salivarus eran abundantes en pacientes con AR, mientras que 21 Bacteroides, Faecalibacterium, Veillonella y Haemophillus se encontraban disminuidas (Maeda, Takeda, 2019), siendo por tanto la disbiosis un sello distintivo de la enfermedad. Una alteración de la microbiota puede desencadenar la activación aberrante de las células inmunitarias innatas, lo que conduce a una regulación positiva de citoquinas proinflamatorias, así como una reducción de citoquinas antiinflamatorias y una activación de linfocitos T y B (Zhao et al., 2022). Figura 2. Fisiopatología de la artritis reumatoide y los mecanismos propuestos por los cuales la microbiota intestinal podría influir en su patogénesis (Ferro et al., 2021). 4.2. Disfunción de la barrera intestinal El tracto gastrointestinal es una barrera selectiva constituida por células epiteliales, que limitan el contacto directo de microorganismos con células inmunes especializadas de la lámina propia, y su propagación sistémica, contribuyendo a la homeostasis inmunológica. En la lámina propia los macrófagos fagocitan y eliminan microorganismos que hubieran penetrado a través del epitelio intestinal. (Álvarez et al., 2021). La mucosa intestinal es una barrera que previene la invasión de patógenos y sustancias nocivas. En pacientes de AR su integridad se ve afectada, lo que conduce a la translocación de bacterias hacia el tejido intestinal e incluso la circulación (Zhao et al., 2022). En esta situación de disbiosis se produce un desequilibrio cualitativo y/o cuantitativo de la composición y funciones de la microbiota, viéndose afectadas 22 especies beneficiosas, que normalmente son dominantes y un aumento de especies minoritarias (Álvarez et al., 2021). En consecuencia, cuando la resistencia de esta barrera se ve modificada, se va a desencadenar una respuesta inmune alterada que termina en inflamación, elevando el riesgo de desarrollar la enfermedad (Dourado et al., 2020). Figura 3. (Bungau et al., 2021) 4.3. Disbiosis en la AR 4.3.1. Prevotella copri Utilizando técnicas de secuenciación de ARN/ADN 16S, varios estudios han mostrado cantidades considerablemente elevadas de P.copri y sus anticuerpos en pacientes, en comparación con controles sanos (Alpizar-Rodriguez et al., 2019) (Scher et al., 2013). Esta especie es responsable del proceso de disbiosis intestinal en estados tempranos de la enfermedad. Se ha establecido su capacidad para estimular la producción de citoquinas relacionadas con las células Th17, concretamente IL-6 e IL-23 y activa el receptor TLR-2 de las células epiteliales intestinales (Li, Wang, 2021) (Paul AK et al., 2021). Por tanto, estos datos indican que las especies de Prevotella, especialmente P.copri, desencadenan el desarrollo de AR debido a una mayor inflamación de la mucosa. Por el contrario, varios estudios han demostrado que el género Prevotella es una de las principales bacterias comensales en sujetos sanos y desempeñan funciones 23 beneficiosas en el huésped, al contribuir en la descomposición de polisacáridos, siendo su presencia relevante para el consumo de carbohidratos y dietas altas en fibra (Paul AK et al., 2021), por tanto, las especies de Prevotella son detectables en el intestino de pacientes con AR y también en algunos individuos sanos, lo cual sería un tema futuro interesante el de aclarar qué componentes de este género conducen al desarrollo de AR (Maeda, Takeda, 2019). 4.3.2. Prevotella histicola Un estudio reciente demostró que la presencia de P. histicola procedente del intestino de humanos sanos disminuyó la gravedad de AR inducida por colágeno (CIA) en ratones. Los ratones tratados con P. histicola mostraron una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad a través de una reducción de la permeabilidad intestinal (Marietta et al., 2016). Este estudio argumenta que el tratamiento en ratones mediante la administración oral de esta cepa evita el desarrollo y modular la gravedad de la enfermedad sin suprimir la respuesta inmunitaria innata. Esta especie demostró conseguir proteger la mucosa intestinal mediante la estimulación enzimática de compuestos antimicrobianos, tener efectos antiinflamatorios al aumentar el número de células T reguladoras de IL-10 en el intestino, y reducir la respuesta inflamatoria de células Th17 (Maeda, Takeda, 2019) (Paul AK et al., 2021), suprimiendo, por tanto, la inducción de AR al demostrar una influencia profiláctica en modelos murinos (Marietta et al., 2016) (Li, Wang, 2021). 4.3.3. Prevotella intestinalis Junto a P. histicola, P. intestinalis ha mostrado resultados inmunomoduladores. Presenta la capacidad de reducir la producción de AGCC e IL-18 en el intestino, lo que conduce a disminuir la presencia de bacterias productoras de acetato, como es el caso de P. copri (Iljazovic et al., 2020) (Paul AK et al., 2021). Estos resultados diferentes muestran la diversidad genética entre especies de Prevotella. 24 4.3.4. Prevotella intermedia La presencia de Prevotella intermedia se ve incrementada en la enfermedad, lo cual provoca la activación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y con ello un aumento de la prostaglandina E2, siendo esto responsable de algunas manifestaciones de la enfermedad como son el dolor articular, el metabolismo óseo, la inflamación y la respuesta inmune de la AR (Paul AK et al., 2021). 4.3.5. Collinsella aerofaciens Un mecanismo por el cual Collinsella, que se encuentra aumentada en pacientes de AR, contribuye a la patogénesis de la enfermedad, es que aumenta permeabilidad intestinal al reducir la expresión de proteínas de unión estrecha en el intestino humano, lo cual desemboca en la entrada especies microbianas en la lámina propia (Chen et al., 2016). Collinsella influye también en la producción epitelial de citoquinas proinflamatorias como IL-17α y las quimiocinas CXCL1 y CXCL5, lo que puede conducir al reclutamiento de neutrófilos y la activación del factor nuclear NF-!B (Pickens et al., 2015). 4.3.6. Eggerthella lenta Este es otro microorganismo que se detectó en abundancia en pacientes con AR (Li, Wang, 2021). E. lenta usa ornitina como sustrato para producir energía, generando citrulina y fosfato de carbamiol como subproductos. En base a la elevada abundancia de Eggerthella, se predice que los pacientes de AR pueden mostrar mayores niveles de citrulina en el intestino, disponible para la citrulinación, contra la cual se pueden formar anticuerpos (Chen et al., 2016). 4.3.7. Porphyromonas gingivalis Porphyromonas gingivalis es una de las principales bacterias responsables de la enfermedad periodontal, que se relaciona a su vez con un mayor riesgo de sufrir AR (Mikuls et al., 2015). La presencia de periodontitis en pacientes con AR se asocia con niveles de anticuerpos anti-CCP43 (Maeda, Takeda, 2019). 25 Su crecimiento en la cavidad oral es concomitante al aumento de niveles de P. copri en el intestino, puediendo translocarse a tejido sinovial y causar citrulinación de proteínas, que a su vez producen respuestas inflamatorias sistémicas (Paul AK et al., 2021). 4.3.8. Faecalibacterium prausnitzii F. prausnitzii, bacteria anaerobia perteneciente al phylum Firmicutes, es uno de los principales componentes de la microbiota intestinal y responsable de la producción de butirato en el colon humano, que estimula la secreción de mucina y la lubricación del epitelio, manteniendo así su integridad (Paul AK et al., 2021). Además de ésta, presenta otras funciones como ejercer efectos antiinflamatorios y mantener la integridad de la barrera intestinal y el equilibrio Th17/Treg (Zhao et al., 2022). Se ha considerado como un bioindicador de la salud humana, ya que, al disminuir su población, se favorecen los procesos inflamatorios debido a que se reduce la lubricación del epitelio, volviéndose más vulnerable al ataque de patógenos. A medida que disminuye su población, el intestino se vuelve más vulnerable a organismos oportunistas como Collinsella y Eggerthella que atraviesan la lámina propia debido a que aumenta la permeabilidad de la barrera intestinal (Paul AK et al., 2021). Parece interesante su uso como componente activo de las formulaciones de probióticos (Ferreira-Halder et al., 2017) 4.3.9. Lactobacillus spp Las especies de Lactobacillus en pacientes con AR se encuentran disminuidas con respecto a su abundancia en individuos control (Sun et al., 2019). Su mecanismo de acción contra la AR aún no está claro hasta la fecha, aunque tiene la capacidad de conseguir una importante reducción de citoquinas proinflamatorias (IL-17, IL-1β, IL-6 y TNF-α, β), estrés oxidativo, de la infiltración de linfocitos en articulaciones, del dolor y daño del cartílago y del crecimiento de Bacteroides, Escherichia y Shigella en el intestino, a la vez que tiene la capacidad de estimular la secreción citoquinas antiinflamatorias (IL- 4 e IL-10) y AGCC (Bungau et al., 2021). Este género presenta gran repercusión debido al empleo de muchas de sus especies como probióticos que mejoran la flora intestinal. Algunas especies como Lactobacillus casei ha demostrado conseguir aliviar síntomas de 32 5. Concluimos así que, un control sobre la microbiota intestinal en pacientes con AR podría ayudar a mejorar signos y síntomas de la enfermedad, por tanto, es importante continuar en la investigación preclínica y clínica de este campo. 6. Bibliografía Alipour B, Homayouni-Rad A, Vaghef-Mehrabany E, Sharif S.K, Vaghef-Mehrabany L, Asghari-Jafarabadi M, et al. Effects of Lactobacillus casei supplementation on disease activity and inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis patients: A randomized double-blind clinical trial. Int. J. Rheum. 2014; 17(5): 519-527. Alpizar-Rodriguez D, Lesker TR, Gronow A, Gilbert B, Raemy E, Lamacchia C,et al. Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2019; 78(5):590-593. Álvarez J, Fernández Real JM, Guarner F, Gueimonde M, Rodríguez JM, Saenz de Pipaon M, et al. Gut microbes and health. Gastroenterol Hepatol. 2021;44(7):519-535. Belvoncikova P, Maronek M, Gardlik R. Gut Dysbiosis and Fecal Microbiota Transplantation in Autoimmune Diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10729. Beyi AF, Wannemuehler M, Plummer PJ. Impacts of Gut Microbiota on the Immune System and Fecal Microbiota Transplantation as a Re-Emerging Therapy for Autoimmune Diseases. Antibiotics (Basel). 2022;11(8):1093. Bullock J, Rizvi SAA, Saleh AM, Ahmed SS, Do DP, Ansari RA, et al. Rheumatoid Arthritis: A Brief Overview of the Treatment. Med Princ Pract. 2018;27(6):501-507. Bungau SG, Behl T, Singh A, Sehgal A, Singh S, Chigurupati S, et al. Targeting Probiotics in Rheumatoid Arthritis. Nutrients. 2021;13(10):3376. 33 Chen J, Wright K, Davis JM, Jeraldo P, Marietta EV, Murray J, et al. An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Med. 2016; 8(1):43. Chen Y, Zhou J, Wang L. Role and Mechanism of Gut Microbiota in Human Disease. Front Cell Infect. Microbiol. 2021; 17(11):625-913. Chen Z, Zheng X, Wu X, Wu J, Li X, Wei Q, et al. Adalimumab Therapy Restores the Gut Microbiota in patients with ankylosing spondylitis. Front Immunol. 2021; 12:700570. Corcoran BM, Stanton C, Fitzgerald GF, Ross RP. Survival of probiotic lactobacilli in acidic environments is enhanced in the presence of metabolizable sugars. Appl Environ Microbiol. 2005; 71(6):3060-3067. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145-154. de Lucas Moreno B, González Soltero R, Bressa C, Bailén M, Larrosa Pérez M. Modulación a través del estilo de vida de la microbiota intestinal [Lifestyle modulation of gut microbiota]. Nutr Hosp. 2019; 36(3):35-39. Del Grossi Moura M, Cruz Lopes L, Silva MT, Barberato-Filho S, Motta RHL, Bergamaschi CC. Use of steroid and nonsteroidal anti-inflammatories in the treatment of rheumatoid arthritis. Systematic review protocol Medicine (Baltimore). 2018; 97(41):12658. Dourado E, Ferro M, Sousa Guerreiro C, Fonseca JE. Diet as a Modulator of Intestinal Microbiota in Rheumatoid Arthritis. Nutrients. 2020; 12(11):3504. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson D, et al. Comparison of Methotrexate Monotherapy With a Combination of Methotrexate and Etanercept in 34 Active, Early, Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis (COMET): A Randomised, Double-Blind, Parallel Treatment Trial. Lancet. 2008; 372(9636):375–82. Favalli EG, Biggioggero M, Crotti C, Becciolini A, Raimondo MG, Meroni PL. Sex and Management of Rheumatoid Arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; 56(3):333-345. Ferreira-Halder CV, Faria AVS, Andrade SS. Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017;31(6):643-648. Ferro M, Charneca S, Dourado E, Guerreiro CS, Fonseca JE. Probiotic Supplementation for Rheumatoid Arthritis: A Promising Adjuvant Therapy in the Gut Microbiome Era. Front Pharmacol. 2021; 12: 711-788. Guarner F, Malagelada JR. La flora bacteriana del tracto digestivo. Gastroenterología y Hepatología. 2003; 26: 1-5. Guo Q, Wang Y, Xu D, Nossent J, Pavlos NJ, Xu J. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res. 2018; 6:1-15. Huang J, Fu X, Chen X, Li Z, Huang Y, Liang C. Promising Therapeutic Targets for Treatment of Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2021; 12:686155. Iljazovic A, Roy U, Gálvez EJC, Lesker TR, Zhao B, Gronow A, et al. Perturbation of the gut microbiome by Prevotella spp. enhances host susceptibility to mucosal inflammation. Mucosal Immunol. 2021;14(1):113-124. Jadhav P, Jiang Y, Jarr K, Layton C, Ashouri JF, Sinha SR. Efficacy of Dietary Supplements in Inflammatory Bowel Disease and Related Autoimmune Diseases. Nutrients. 2020; 12(7):2156. 35 Larrieu T, Layé S. Food for Mood: Relevance of Nutritional Omega-3 Fatty Acids for Depression and Anxiety. Front Physiol. 2018;9:1047. Li M, Wang F. Role of Intestinal Microbiota on Gut Homeostasis and Rheumatoid Arthritis. J Immunol Res. 2021;2021:8167283. Lorenzo D, GianVincenzo Z, Carlo Luca R, Karan G, Jorge V, Roberto M, et al. Oral- Gut Microbiota and Arthritis: Is There an Evidence-Based Axis?. J Clin Med. 2019;8(10):0. Maeda Y, Takeda K. Host-microbiota interactions in rheumatoid arthritis. Exp Mol Med. 2019;51(12):1-6. Marietta EV, Murray JA, Luckey DH, Jeraldo PR, Lamba A, Patel R, et al. Suppression of Inflammatory Arthritis by Human Gut-Derived Prevotella histicola in Humanized Mice. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2878-2888. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219. Melini F., Melini V., Luziatelli F., Ficca A. G., Ruzzi M. Health-promoting Components in Fermented Foods: An Up-To-Date Systematic Review. Nutrients. 2019; 11 (5), 1189. Mikuls TR, Payne JB, Yu F, Thiele GM, Reynolds RJ, Cannon GW, et al. Periodontitis and Porphyromonas gingivalis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1090-1100. Milani C, Duranti S, Bottacini F, Casey E, Turroni F, Mahony J, et al. The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Composition, Activities, and Health Implications of the Infant Gut Microbiota. Microbiol Mol Biol Rev. 2017;81(4):e00036-17. Mohr AE, Jäger R, Carpenter KC, Kerksick CM, Purpura M, Townsend JR, et al. The athletic gut microbiota. J Int Soc Sports Nutr. 2020;17(1):24. 36 Opoku YK, Asare KK, Ghartey-Quansah G, Afrifa J, Bentsi-Enchill F, Ofori EG, et al. Intestinal microbiome–rheumatoid arthritis crosstalk: The therapeutic role of probiotics. Front. Microbiol. 2022;13:996031. Paul AK, Paul A, Jahan R, Jannat K, Bondhon TA, Hasan A, et al. Probiotics and Amelioration of Rheumatoid Arthritis: Significant Roles of Lactobacillus casei and Lactobacillus acidophilus. Microorganisms. 2021; 9(5):10-70. Pereira L, Monteiro R. Tailoring gut microbiota with a combination of Vitamin K and probiotics as a possible adjuvant in the treatment of rheumatic arthritis: a systematic review. Clin Nutr ESPEN. 2022;51:37-49. Peretti S, Torracchi S, Russo E, Bonomi F, Fiorentini E, Aoufy KE, et al. The Yin-Yang Pharmacomicrobiomics on Treatment Response in Inflammatory Arthritides: A Narrative Review. Genes (Basel). 2023;14(1):89. Perricone C, Ceccarelli F, Saccucci M, di Carlo G, Bogdanos DP, Lucchetti R, et al. Porphyromonas gingivalis and rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2019; 31(5):517–524. Petrovská N., Prajzlerová K., Vencovský J., Šenolt L., Filková M. The pre-clinical phase of rheumatoid arthritis: From risk factors to prevention of arthritis. Autoimmun Rev. 2021;20:102797. Pickens SR, Chamberlain ND, Volin MV, Gonzalez M, Pope RM, Mandelin AM, et al. Anti-CXCL5 therapy ameliorates IL-17-induced arthritis by decreasing joint vascularization. Angiogenesis. 2011;14(4):443-455. Radu AF, Bungau SG. Management of Rheumatoid Arthritis: An Overview. Cells. 2021 Oct 23;10(11):28-57. 37 Sánchez-Ramón, López-Longo, Carreño. Interleucinas en la fisiopatología de la artritis reumatoide: más allá de las citocinas proinflamatorias. Reumatología clínica. 2011;6: 20-24. Sande JS, Ulvik A, Midttun Ø, Ueland PM, Hammer HB, Valen M, et al. Vitamin B-6 Status Correlates with Disease Activity in Rheumatoid Arthritis Patients During Treatment with TNFα Inhibitors. J Nutr. 2019;149(5):770–775. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, Segata N, Ubeda C, Bielski C, et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. Elife. 2013;2:e01202. Scherer HU, Häupl T, Burmester GR. The etiology of rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2020;110:102400. Schrezenmeir, J. and M. Vrese. Probiotics, prebiotics, and symbiotic-approaching a definition. Am J Clin Nut. 2001;73(2):361-364. Stiemsma LT., Nakamura RE., Nguyen JG., Michels KB. Does Consumption of Fermented Foods Modify the Human Gut Microbiota? J. Nutr. 2020; 150 (7):1680–1692. Sun Y, Chen Q, Lin P, Xu R, He D, Ji W, et al. Characteristics of Gut Microbiota in Patients with Rheumatoid Arthritis in Shanghai, China. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:369. Weinblatt ME. Methotrexate: who would have predicted its importance in rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther. 2018;20(1):103. Yan H, Su R, Xue H, Gao C, Li X, Wang C. Pharmacomicrobiology of Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: Gut Microbiome as Predictor of Therapeutic Response. Front Immunol. 2021;12:789334. 38 Zeng J, Peng L, Zheng W, Huang F, Zhang N, Wu D, et al. Fecal microbiota transplantation for rheumatoid arthritis: A case report. Clin Case Rep. 2020;9(2):906- 909. Zhao T, Wei Y, Zhu Y, Xie Z, Hai Q, Li Z, et al. Gut microbiota and rheumatoid arthritis: From pathogenesis to novel therapeutic opportunities. Front Immunol. 2022;13:1007165.