Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas Trabajo realizado para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Sevilla por María Paniagua García Programa de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Departamento de Medicina DIRECTORES: Dra. Belén Gutiérrez Gutiérrez y Dr. Jesús Rodríguez Baño TUTOR: Dr. Jesús Rodríguez Baño Sevilla 2023 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 2 Dr. D. Jesús Rodríguez Baño, Catedrático vinculado del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Dra. Dña. Belén Gutiérrez Gutiérrez, Profesora Contratada Doctora con vinculación clínica del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla CERTIFICAN: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Características, manejo clínico y consecuencias de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas” ha sido realizada por Dña. María Paniagua García bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda firmamos el presente certificado en Sevilla a 3 de junio de 2023. Fdo. Dr. D. Jesús Rodríguez Baño Fdo Dra. Dña Belén Gutiérrez Gutiérrez Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 3 AGRADECIMIENTOS Agradezco a mis directores de tesis, Belén y Jesús, por todo lo que me han enseñado, por su infinita paciencia y por inculcarme el amor a la investigación. Por acogerme siempre con los brazos abiertos. Veros es como volver un poquito a casa. Sois mis mentores en las Enfermedades Infecciosas y me ilusiona pensar en todo el camino que aún nos queda por recorrer. Al resto del equipo EURECA (José Bravo y Salva) por haber sido capaces de sacar este trabajo mientras me sacabais una sonrisa, porque son muchas las celebraciones que se están acumulando. A todos mis amigos del Hospital Macarena. Por todo lo vivido. Os echo diariamente de menos. A Inma, por ser mi gran inspiración y ejemplo del tipo de persona que siempre he querido ser. A mis compañeros y amigos del Hospital Virgen del Rocío, por vuestra cálida acogida, por hacerme sentir como una más, por todo lo que aprendo de vosotros y por los buenos ratos. A José Miguel, por su tenacidad, por apostar por mí y permitir que me desarrolle en un campo que me apasiona. A mis covidianas, porque adoro vuestra forma de afrontar la vida. A Carmen Pérez, eres lo más parecido a una hermana y noto tu ausencia cada día. Agradezco a mis padres y hermano por su apoyo y fuerza, me habéis transmitido constancia y disciplina, sin vosotros probablemente no hubiera sido capaz de continuar insistiendo en este proyecto. Aunque estemos lejos os siento cada vez más cerca. Os quiero. Agradezco a mis cordobesas (Helena, Nina, Isa y Bea) por recordarme quien soy y hacia dónde voy. Porque con vosotras el tiempo se para. Agradezco a mis panameños por Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 4 haber cuidado de mi durante todos estos años en Sevilla (y seguir haciéndolo). Estar con vosotros es una sorpresa continua. Agradezco a Álvaro por su amor, apoyo constante y alegría. Disfruto cada día contigo. Lo siento por todo el tiempo que te he robado. Eres simplemente mi luz. En definitiva, estoy eternamente agradecida a toda la gente que durante estos años me ha acompañado e inspirado, gracias a quienes me he podido desarrollar tanto a nivel personal como profesional. Este trabajo (y yo) somos fruto de todos vosotros. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 5 ÍNDICE Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 6 ÍNDICE .................................................................................................................................................. 5 ABREVIATURAS .................................................................................................................................... 9 INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................. 11 1. MECANISMOS DE RESISTENCIA A CARBAPENÉMICOS EN ENTEROBACTERALES .................................................. 14 1.1. Resistencia a carbapenémicos mediada por producción de carbapenemasas .................... 15 1.2. Resistencia a carbapenémicos mediada por cambios en la pared bacteriana y producción de β-lactamasas ................................................................................................................................ 20 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ERC Y EPC ....................................................................................................... 21 2.1 Frecuencia por países .................................................................................................................. 23 3. RESERVORIOS Y TIPOS DE TRANSMISSION ................................................................................................ 26 3.1. Carbapenemasas de tipo A – KPC ............................................................................................... 26 3.2. Metalo-β-lactamasas ................................................................................................................. 27 3.3. Carbapenemasa de tipo D – OXA ............................................................................................... 29 4. IMPACTO CLÍNICO Y PRONÓSTICO DE LAS INFECCIONES POR ERC .................................................................. 30 4.1 Pronóstico global y factores asociados ....................................................................................... 30 4.2 Costes relacionados con la infección por ERC .............................................................................. 36 4.3 Impacto por tipos de infección .................................................................................................... 36 5. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR ERC .......................................................................................... 43 5.1. Fármacos activos ........................................................................................................................ 43 5.2. Manejo: control del foco y tratamiento de soporte ................................................................... 55 JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................................................. 58 1. JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................................... 59 2. HIPÓTESIS .......................................................................................................................................... 60 3. OBJETIVOS ......................................................................................................................................... 61 MATERIAL Y MÉTODOS ...................................................................................................................... 62 1. DISEÑO DEL ESTUDIO Y PACIENTES ............................................................................................... 63 2. PERÍODO DEL ESTUDIO ................................................................................................................. 65 3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. DETECCIÓN DE CASOS. .................................................. 65 4. VARIABLES Y DEFINICIONES .......................................................................................................... 69 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 7 4.1. VARIABLES RESULTADO PRINCIPAL Y SECUNDARIA ................................................................... 69 4.2. VARIABLES EXPLICATIVAS ........................................................................................................... 70 4.3. VARIABLE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO ............................................................................ 72 4.4. VARIABLE TRATAMIENTO DE SOPORTE Y CONTROL DEL FOCO ................................................. 73 4.5. VARIABLES MICROBIOLÓGICAS .................................................................................................. 74 5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ....................................................................................................................... 75 6. ASPECTOS ÉTICOS, CALIDAD DE LOS DATOS Y FINANCIANCIÓN ......................................................... 76 RESULTADOS ...................................................................................................................................... 78 1. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LOS PACIENTES INCLUIDOS ........................................................................... 79 2. CARACTERÍSTICAS MICROBIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON INFECCIÓN POR ERC Y ESC ................................. 82 3. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DE LOS PACIENTES ERC Y ESC ................................................................. 85 3.1. Esquemas de tratamiento .................................................................................................... 85 3.2. Adecuación del tratamiento ................................................................................................. 86 4. CONTROL DEL FOCO Y TRATAMIENTO DE SOPORTE EN LOS PACIENTES ERC Y ESC ............................................ 87 5. COMPARACIÓN CRUDA DE LAS VARIABLES PRONÓSTICAS DE LOS GRUPOS ERC, ESC Y NO INFECTADOS, EN LAS COHORTES GLOBALES Y POR TIPOS DE INFECCIÓN ............................................................................................... 91 6. ANÁLISIS ESTRATIFICADO DE LA MORTALIDAD DE LAS COHORTES ERC Y ESC EN FUNCIÓN DE SI LA INFECCIÓN FUE CAUSADA POR K. PNEUMONIAE U OTRAS ENTEROBACTERALES. ............................................................................ 98 7. ANÁLISIS BIVARIANTES DE LA ASOCIACIÓN DE FACTORES BASALES CON LA MORTALIDAD .................................. 102 8. ANÁLISIS MULTIVARIANTES DE LA ASOCIACIÓN DE LA INFECCIÓN POR ERC CON LA MORTALIDAD, CONTROLANDO EL EFECTO CONFUSOR DE LOS FACTORES BASALES ................................................................................................ 103 9. ANÁLISIS BIVARIANTES DE LA ASOCIACIÓN DE LAS INFECCIONES POR ERC CON LA MORTALIDAD ....................... 105 10. ANÁLISIS MULTIVARIANTES DE LA ASOCIACIÓN DE LAS INFECCIONES POR ERC CON LA MORTALIDAD INCLUYENDO LAS VARIABLES RELACIONADAS CON EL MANEJO CLÍNICO ........................................................................................ 106 11. ANÁLISIS DE VARIABLES PRONÓSTICAS SECUNDARIAS ............................................................................... 110 11.1. Análisis global de variables pronósticas secundarias ......................................................... 110 11.2. Variables pronósticas secundarias según tipo de infección ............................................... 111 DISCUSIÓN ....................................................................................................................................... 116 1. CARACTERÍSTICAS BASALES Y DIFERENCIAS DE MANEJO CLÍNICO ................................................................. 117 2. MORTALIDAD ATRIBUIBLE INFECCIONES POR ERC CONSIDERANDO VARIABLES BASALES .................................. 120 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 8 3. IMPACTO DEL MANEJO CLÍNICO (TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO, CONTROL DE FOCO Y DE SOPORTE) SOBRE MORTALIDAD POR ERC. ............................................................................................................................. 121 4. IMPACTO DE LAS INFECCIONES POR ERC EN OTROS ASPECTOS DEL PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES. .................. 122 5. LIMITACIONES Y FORTALEZAS .............................................................................................................. 128 CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 130 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................. 133 PRODUCCIÓN CIENTÍFICA ................................................................................................................. 154 ANEXOS ............................................................................................................................................ 165 ANEXO 1 .............................................................................................................................................. 166 1.1. APROBACIÓN COMITÉ DE ÉTICA HOSPITAL VIRGEN MACARENA ...................................... 166 1.2. INSCRIPCIÓN EN CLINICALTRIALS.GOV ............................................................................... 167 ANEXO 2 .............................................................................................................................................. 170 1.1. DEFICIONES DE LOS TIPOS DE INFECCIÓN. ......................................................................... 170 1.2. DEFINICIONES SOBRE MANEJO CLINICO ............................................................................ 175 ANEXO 3. ............................................................................................................................................. 176 3.1. LISTADO DE CENTROS E INVESTIGADORES PARTICIPANTES EN EL PROYECTO EURECA ..... 176 3.2. CENTROS PARTICIPANTES PROYECTO EURECA Y PACIENTES INCLUIDOS POR CENTRO. .... 178 ANEXO 4 .............................................................................................................................................. 181 CHECKLIST DE ITEMS DE ACUERDO CON EL DOCUMENTO STROBE ................................................ 181 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 9 ABREVIATURAS Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 16 por el aumento de uso de los carbapenémicos y otros antimicrobianos de amplio espectro, que se ha producido como consecuencia del aumento de frecuencia de infecciones causadas por enterobacterias productores de BLEE (19,21–23). Las carbapenemasas suelen encontrarse en elementos genéticos móviles (integrones, plásmidos) lo que facilita su transmisión horizontal entre bacterias de la misma o distinta especie. Los microorganismos productores de carbapenemasas pueden mostrar distintos niveles de resistencia a los carbapenémicos en función de la actividad hidrolítica de cada carbapenemasa, del nivel de expresión de los genes codificadores, de la producción de otras β-lactamasas y de la existencia de alteraciones de la permeabilidad (19,22). Al igual que otros tipos de β-lactamasas, las carbapenemasas se pueden clasificar siguiendo dos esquemas: funcional y molecular (21). En el esquema funcional de Bush- Jacoby-Medeiros, las carbapenemasas se engloban en los subgrupos funcionales 2d, 2f y 3 (20). Según el esquema molecular de Ambler, las carbapenemasas pertenecen a las clases A, B, y D (24,25) Las carbapenemasas de tipo A y D poseen serina en su sitio activo, mientras que las de clase B requieren zinc para la hidrólisis del anillo β-lactámico, por lo que son conocidas como metalo-β-lactamasas (MBL). Adicionalmente, existe un raro ejemplo de una β-lactamasa de clase C que hidroliza imipenem (CMY-10) (26) (figura 1). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 17 Figura 1. Esquema clasificación Ambler (25) Los principales tipos de carbapenemasas se muestran en la tabla 1 (27). Tabla 1. Principales tipos de carbapenemasas en Enterobacterales (27). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 18 1.1.1 Carbapenemasas de tipo A Se han descrito un gran número de carbapenemasas del grupo A de Ambler. Provocan la hidrólisis mediada por serina de las penicilinas, cefalosporinas, aztreonam y carbapenémicos. Las bacterias que expresan estas enzimas presentan de forma característica una sensibilidad reducida a imipenem y meropenem, con concentraciones mínimas inhibitorias que van desde valores moderados (en el rango de lo sensible según EUCAST) a completamente resistentes. Son inhibidas por derivados del ácido borónico. Algunas de estas carbapenemasas están codificadas en cromosomas, como NmcA (non– metallocarbapenemase-A), SME-1 (Serratia marcescens enzyme-1), y otras menos conocidas como SFC-1 (Serratia fonticola carbapenemase-1), SHV-38 (sulfydryl variable- 38) y PenA. El hecho de que éstas no se hayan descrito en elementos genéticos móviles justifica probablemente su escasa frecuencia. Las más relevantes están codificadas en plásmidos, como IMI (imipenemasa), KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) y algunas variedades de GES (Guiana extended spectrum) (22). Dentro de las carbapenemasas del grupo A, las más frecuentes son las KPC, dado que suelen asociarse a clones de alto riesgo de K. pneumoniae. Aunque la resistencia a carbapenémicos mediada por la producción de KPC es más frecuente en K. pneumoniae, los genes blaKPC se pueden adquirir por otras especies de Enterobacterales, incluyendo Enterobacter spp. y E. coli. En ocasiones también se han encontrado en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Además de su capacidad para hidrolizar todos los β-lactámicos, los aislados productores de KPC son también resistentes con frecuencia a fluorquinolonas, aminoglicósidos y trimetoprim-sulfametoxazol por asociarse con Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 19 otros mecanismos de resistencia, generando organismos extremadamente resistentes (XDR) (23). 1.1.2. Carbapenemasas de tipo B (metalo-β-lactamasas). Estas β-lactamasas se encuentran sobre todo en Enterobacterales y P. aeruginosa. Estas enzimas hidrolizan todos los β-lactámicos con la excepción de los monobactámicos como aztreonam, y no se inhiben por los inhibidores β-lactamasas clásicos ni los recientemente comercializados como avibactam, vaborbactam o relebactam. Su actividad puede inhibirse por agentes quelantes de metales como el ácido etilenodiaminetetraacético (EDTA). Las enzimas más identificadas dentro del grupo de las MBL incluyen IMP (activa frente a imipenem), VIM (Verona integron-encoded MBL), y NDM (Nueva Delhi MBL) (27,28) 1.1.3. Carbapenemasas de tipo D. Las β-lactamasas de clase D se conocen como oxacilinasas por su capacidad de hidrolizar las isoxazolil-penicilinas (oxacilina, meticilina y cloxacilina) de forma más rápida que la penicilina clásica. Son menos hidrolíticas frente a cefalosporinas. No se inhiben por los inhibidores clásicos de β-lactamasas ni por quelantes como EDTA. Constituyen un grupo diverso y heterogéneo de enzimas que se encuentran en A. baumannii (especialmente OXA-23, OXA-24/40, OXA-58 y OXA-58–like) y en Enterobacterales (OXA-48 y derivados, como OXA-181 y OXA-232, entre otras), pero no se han detectado en P. aeruginosa. Las enzimas OXA-48 hidrolizan los carbapenémicos a bajo nivel y de forma moderada las cefalosporinas, por lo que los aislados que las producen pueden ser sensibles a estos fármacos según los puntos de corte de EUCAST. Sin embargo, las cepas de Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 20 Enterobacterales que producen OXA con frecuencia también producen BLEE, lo que les confiere resistencia a las cefalosporinas (28–30) 1.2. Resistencia a carbapenémicos mediada por cambios en la pared bacteriana y producción de β-lactamasas El segundo mecanismo de resistencia frente carbapenémicos en Enterobacterales incluye la producción de β-lactamasas tipo BLEE o AmpC junto con mutaciones en los genes que codifican las porinas, las cuales, al alterarse o no producirse, enlentecen la difusión de antibióticos a través de la membrana bacteriana permitiendo la acción de las enzimas BLEE y AmpC que, aunque su capacidad de hidróilisis frente a carbapenémicos es muy limitada, puede ser suficiente en estas condiciones. Otros mecanismos asociados a la resistencia frente carbapenémicos incluyen la producción de bombas de expulsión y la alteración en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP - penicillin binding proteins) (figura 2) (19,21–23,27). Los aislados que no producen carbapenemasas pero que son resistentes a carbapenémicos suelen ser menos resistentes a otras familias de antibióticos que los productores de carbapenemasas (31). Sus rasgos de resistencia a carbapenémicos no son transferibles, en contra de las cepas que portan genes de carbapenemasas. Por esta razón, los aislados resistentes a carbapenémicos que no producen carbapenemasas se consideran de menor interés epidemiológico que aquellos que sí producen carbapenemasas (27). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 21 Figura 2. Esquema con mecanismos primarios de resistencia a antibióticos en Enterobacterales. (27) 2. Epidemiología de las ERC y EPC La diseminación de las EPC ha sucedido de forma muy rápida, atravesando las fronteras entre países y continentes (3,19). En algunas áreas ha excedido la capacidad de control de los sistemas sanitarios, alcanzando proporciones epidémicas. La forma de diseminación no ha sido la misma para todas las enzimas (32). En general, se han extendido principalmente asociadas a clones de alto riesgo, como es el caso de los aislados de K. pneumoniae productora de KPC que, desde el epicentro inicial localizado en hospitales de Nueva York, se diseminaron posteriormente a Israel, Grecia e Italia. En el caso de NDM y OXA-48, estos determinantes de resistencia han sido vehiculizados también por clones con una alta capacidad de transmisión; no obstante, la transmisión horizontal de las enzimas está jugando también un papel importante (18). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 22 De forma global, las distintas carbapenemasas tienden a distribuirse de forma heterogénea en distintas regiones o países específicos. Sin embargo, en la era de los viajes internacionales y la exposición a cuidados sanitarios, la asociación entre un mecanismo de resistencia específico en determinada región o país puede cambiar rápidamente, lo que hace necesaria la existencia de sistemas de vigilancia locales y nacionales muy activos (figura 3) (19,32,33). Figura 3: Distribución mundial de carbapenemasas en el año 2017 (19) A: Enterobacterales y P. aeruginosa productores de KPC. B: Enterobacterales y P. aeruginosa productores de NDM. C: Enterobacterales productores de OXA-48. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 23 2.1 Frecuencia por países La distribución global de los diferentes tipos de carbapenemasa se pueden apreciar en el siguiente mapa (figura 4). A continuación, se explica su distribución en función del tipo específico de carbapenemasa. Figura 4: Distribución específica global de carbapenemasas. Tomado de (34). 2.1.1. Carbapenemasas tipo A: KPC La primera carbapenemasa tipo KPC fue descrita en 2001 en un aislado de K. pneumoniae de un paciente ingresado en una unidad de cuidados intensivos de Carolina Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 24 del Norte (EE. UU.) en 1996 (23). A principios de 2000 se notificaron más casos de enzimas KPC en el noreste de Estados Unidos, donde este mecanismo de resistencia de convirtió en endémico. Desde entonces, las enzimas KPC se han diseminado en EE. UU., siendo el tipo de carbapenemasa más frecuente en dicho país. Además, las enzimas KPC se han diseminado de forma global, siendo también el tipo predominante de carbapenemasa en Colombia, Argentina, Brasil, Italia, Grecia, Israel y China, además de estar presentes en otros países (21). 2.1.2. Metalo-β-lactamasas. o NDM La primera descripción de NDM fue realizada por Yong et al en 2009 en un paciente indio residente en Suecia que había estado previamente ingresado en Nueva Delhi por una infección de herida (28). Poco tiempo después, se demostró la presencia de NDM en múltiples aislados de Enterobacterales en India, Pakistán, Bangladesh y Reino Unido. NDM es actualmente endémica en el subcontinente indio, con un número significativo de casos en varios países europeos, otras partes de Asia y Oriente Medio (32). En general, la prevalencia de cepas productoras de NDM es mayor en el Sudeste Asiático, Balcanes, Norte de África y Oriente medio (35). Se han descrito también casos en Estados Unidos, la mayoría asociados con viajes desde regiones endémicas, y en prácticamente todos los países del mundo. NDM también se diferencia de KPC en que su transmisión ocurre tanto a nivel hospitalario como comunitario. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 25 o VIM La primera descripción de carbapenemasa tipo VIM fue realizada por Lauretti et al en 1997 en un aislado de P. aeruginosa en Verona (36). Más tarde, en 2003, Miriagou et al (37) describieron una carbapenemasa tipo VIM en un aislado urinario de E. coli en Grecia. Desde entonces, las carbapenemasas tipo VIM se han diseminado de forma global tanto en Enterobacterales como en P. aeruginosa. Actualmente, VIM es frecuente en Grecia, Italia (donde es más frecuente KPC, pero las metalobetalactamasas producen brotes esporádicos) y Rusia, aunque también se han descrito en otros países (34). o IMP Watanabe et al describieron inicialmente la carbapenemasa tipo IMP en un aislado de P. aeruginosa en Japón en 1991 (38). Más adelante, en 1999, Koh et al encontraron IMP- 1 en una muestra de K. pneumoniae en el hemocultivo de un paciente chino ingresado en Singapur (39). Actualmente, IMP es endémica en Japón y Taiwán, aunque también se ha reportado en Asia, Europa, Australia y Estados Unidos (34). 2.1.3. Carbapenemasas tipo D: OXA-48 OXA-48 fue descrita por primera vez en 2004 por Poirel et al en un aislado clínico en Turquía (29), de un paciente con infección urinaria por K. pneumoniae MDR. Actualmente, los Enterobacterales productores de OXA-48-like son endémicos en Medio Oriente, India y Norte de África (34). En los últimos años ha sido, en general, la carbapenemasa más frecuente en España, aunque pueda haber centros específicos con mayor frecuencia de otras (40). Además, se han notificado múltiples brotes en Europa y varios casos en Estados Unidos. Debido a que por sí misma no confiere resistencia a Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 32 La mortalidad de los pacientes que sufren infección por ERC se ha estimado en distintos estudios. Por ejemplo, en un estudio restrospectivo realizado por Pang et al (4) que incluyó 124 casos de infección por ERC, la mortalidad global fue del 22,6%, siendo mayor en el caso de bacteriemia (45,5%) y neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) (32,3%). En otro estudio retrospectivo observacional realizado por Alexander et al (61), la mortalidad en el día 28 fue del 28,1%. Lo mismo ocurrió en el estudio de Tumbarello et al (62), que describe mortalidad global a los 14 días de hasta 41,1% tras la infección por K. pneumoniae productora de KPC. Sin embargo, estos estudios carecen de grupo control, por lo que no es posible calcular el verdadero exceso de mortalidad causado por infección por ERC. Como decíamos, estimar la mortalidad atribuible en las infecciones por ERC es todo un reto, ya que es difícil diferenciar hasta qué punto la mortalidad es secundaria a la propia infección o a las condiciones basales y gravedad previa del paciente. Por ello es imprescindible contar con un grupo control y garantizar el adecuado control del efecto de las variables confusoras (63), como ya se ha planteado. El grupo control puede conformarse tanto con pacientes con infección por enterobacterales sensibles a carbapenemas (ESC) como con pacientes sin infección. En estos últimos, las diferencias en mortalidad observadas se explicarían, además de por el hecho de presentar un organismo resistente, por la propia infección. Existen varios metaanálisis que evalúan la mortalidad de las infecciones por ERC, describiendo tasas de mortalidad atribuible entre 21,2% y 44% (57,63). Cabe destacar que en una revisión sistemática y metaanálisis realizada por Xu et al (57), que incluyó 62 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 33 estudios que compararon infecciones causadas por K. pneumoniae resistentes y sensibles a carbapenemes, los análisis estratificados encontraron que la mortalidad era mayor en el caso de K. pneumoniae resistente a carbapenemas asociado a bacteriemia, ingreso en UCI y trasplante de órgano sólido, mientras que en el caso de infección del tracto urinario complicada (ITUc) la mortalidad fue menor incluso que la de los pacientes con K. pneumoniae sensibles a carbapenemas. De estos resultados parece sugerise que la mortalidad atribuible puede depender de factores como la gravedad basal y el foco de infección. En otro metaanálisis realizado por Martin et al (64) que incluyó 22 estudios, sólo 12 contaban con pacientes con infección por ESC como grupo control. Hay que destacar además que 21 de los estudios incluían pacientes con infección por K. pneumoniae y solamente uno E. coli, y la mayoría se realizaron sólo en pacientes con bacteriemia. El estudio mostró que la infección por ERC se asocia con un riesgo significativamente mayor de mortalidad global comparado con ESC (OR 3,39; 95% CI, 2,35–4,89), y también en el caso de infecciones causadas por K. pneumoniae (OR, 3,22; 95% CI, 2,26–4,57). Finalmente, en otro metaanálisis más reciente (65), se observó nuevamente la asociación entre infección por ERC y mortalidad (OR: 3,73; 95% CI: 2,02- 6,88); sin embargo, tras ajustar por algunos factores confusores como la edad, la fuerza de la asociación disminuyó (adjusted OR:2,85 [95% CI: 1,88-4,30]). Revisando específicamente trabajos recientes que incluyen un grupo control, encontramos que en un estudio con diseño de caso-control-cotrol (6) que incluyó 94 casos de ERC y se compararon con pacientes con ESC y con pacientes con infecciones por organismos distintos a los Enterobacterales, la tasa de mortalidad hospitalaria fue significativamente mayor en el grupo ERC (57,4%), frente a los controles (16,1% en ESC Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 34 y 7,2% en otros microorganismos, p<0,001 en ambos casos). Sin embargo, hay que tener en cuenta que tanto ESC como los pacientes del grupo de control sólo se aparearon con los casos por el centro y el periodo de tiempo, sin proporcionar otros análisis para controlar la confusión, por lo que debe ser interpretado con cautela. En otro estudio reciente (66) también con diseño caso-control-control, se aparearon 80 pacientes con ERC con pacientes con ESC y sin infección (proporción 1:1:3) en función de servicio hospitalario y tiempo de ingreso previo. Después de ajustar las diferencias en según el tratamiento antibiótico recibido, no se encontró diferencia significativa en todas las causas de mortalidad hospitalaria. Por tanto, con los datos presentados, podemos concluir que es probable que las infecciones por ERC se asocien con mayor mortalidad, pero las limitaciones metodológicas de los estudios y la existencia de datos contradictorios indican que la mortalidad atribuible a las infecciones por ERC no está en absoluto esclarecida (67). Las infecciones por ERC presentan no solamente una elevada mortalidad intrahospitalaria, sea ésta directamente causada o no con la infección, sino también tasas significativas de ingreso en UCI y estancias hospitalarias prolongadas. Así, la duración media de hospitalización en las infecciones por ERC se ha situado entre 11,3- 14,7 días (4,5,15,61), y duración media de ingreso en UCI entre 5 y 8 días (4,6,61). Además, las infecciones por ERC muestran una baja tasa de erradicación microbiológica tras el tratamiento (52,3%) (61). En cualquier caso, insistimos en la importancia de contar con grupos control que permitan estimar el impacto añadido de la resistencia a carbapenemas. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 35 Se han descrito mayores tasas de mortalidad en infecciones por EPC con respecto a ERC no productores de carbapenemasas (67) una vez ajustado por gravedad de la infección, comorbilidades y tratamiento antibiótico administrado, lo que plantea la duda sobre si este hecho puede ser secundario a una mayor virulencia de los aislados productores de carbapenemasas. Sin embargo, en un segundo estudio retrospectivo (68) que evaluó la mortalidad en infecciones ERC bacteriémicas según si se trata de EPC o no, tras ajustar por tratamiento renal sustitutivo y tratamiento antibiótico adecuado, encontraron que la bacteriemia por ERC no productor de carbapenemasa presentaba mayor probabilidad de mortalidad, comparado con EPC, por lo que, de nuevo, es un tema no resuelto. Por tanto, no está claro si existen diferencias en el pronóstico según el mecanismo de resistencia o la especie del microorganismo responsable. Con respecto al impacto específico del tipo de carbapenemasa, la información es limitada. En un estudio retrospectivo (69) se incluyeron 859 pacientes hospitalizados con infección por Enterobacterales productores de KPC o de NDM. La mortalidad en el día 30 de los pacientes con infección por KPC fue significativamente mayor que la de aquellos con NDM (17% [81/475] frente a 9% [33/384]; p<0,001). En los análisis multivariantes, la infección por KPC continuaba siendo factor de riesgo independiente de mortalidad en el día 30 (HR ajustada, 1,69; IC 95% 1,02─2,79, P=0,04). La información sobre el impacto de control del foco y del tratamiento de soporte también es limitada como factor predictor en infecciones por ERC, lo comentaremos en el apartado específico. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 36 4.2 Costes relacionados con la infección por ERC En cuanto a los costes, un estudio realizado en Estados Unidos (14) desarrolló un modelo para calcular el coste hospitalario de las infecciones por ERC, encontrando que era mayor que el de cualquier enfermedad crónica, ascendiendo de forma proporcional a la incidencia de ERC, con aumentos de 2,0, 3,4 y 5,1 veces con tasas de incidencia de 6, 10, y 15 por 100,000 habitantes, respectivamente. En un estudio de pacientes con infecciones por gram negativos resistentes a carbapenémicos (Enterobacterales, P. aeruginosa y A. baumanii) en el que se incluyeron 221 pacientes apareados con pacientes con infección por bacterias sensibles, el coste hospitalario en los primeros fue más del doble que en los controles (49,537 £ [RIQ 15,753-118,684] vs 19,299 £ [RIQ 6881-45,699] <0,0001). (13). Otro estudio (15), que evaluó pacientes con neumonía e ITUc por ERC, estimó que los costes asociados a la infección por ERC eran significativamente mayores que en la infección por ESC (38,494 $ vs 20,601 $). En el caso de España, se calcula que las infecciones por BGN-CR en general presentaron un coste sanitario en 2017 de 472 millones de euros (16). 4.3 Impacto por tipos de infección Las ITUc son, en general, las infecciones más frecuentes entre las causadas por ERC, y también las que presentan mejor pronóstico en comparación con otros focos, mientras que, aunque menos frecuentes, las bacteriemias de otros orígenes y las neumonías se asocian a mayores tasas de fracaso de tratamiento y de mortalidad cruda, hasta del 45,5% en el caso de las bacteriemias y del 32,3% en el caso de neumonía asociada a ventilación mecánica (4,56,70,71). En general, los estudios que evalúan la mortalidad Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 37 asociada a la infección intraabdominal (72,73) y respiratoria (74) son escasos. A continuación, detallaremos aspectos específicos de cada tipo de infección. 4.3.1. Infección urinaria complicada (ITUc). Las ITUc se encuentran entre las infecciones bacterianas más frecuentes, siendo una de las causas principales de ingreso hospitalario y de uso de antibiótico en pacientes con anomalías urinarias funcionales o estructurales (71). De hecho, el aislamiento de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos se produce con mayor frecuencia en muestras urinarias (75). En este escenario la resistencia antibiótica se ha convertido en un problema significativo dado que los pacientes con ITUc suelen recibir tratamiento antibiótico empírico, ejerciendo presión selectiva y favoreciendo la diseminación de microorganismos multirresistentes. En contexto de infección urinaria, es necesario tener en cuenta que el aislamiento de ERC en urocultivo no necesariamente refleja una infección, ya que la bacteriuria asintomática por ERC es muy frecuente: en un estudio (76) de 105 pacientes con aislamiento en muestras urinarias de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos, el 80% presentaban bacteriuria asintomática. Los factores relacionados con ITUc por ERC encontrados en estudios previos son, en general, similares a los encontrados para otros microorganismos multirresistentes: género masculino, adquisición nosocomial, presencia de catéter urinario, ITUc en el año anterior y uso previo de antibióticos (71). En más de la mitad de los pacientes, la infección está causada por K. pneumoniae (55,6%), seguido por E. coli (27,8%) y E. cloacae (27,8%) (4). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 38 Los estudios publicados muestran que las ITUc por ERC en general tienen una presentación menos grave y con menor duración media de ingreso que otras infecciones por ERC (4), además de tasas de curación clínica más elevadas, de entre el 88,6 y el 90% (4,76). Con respecto a la mortalidad, la información específica para ITUc es escasa y muestra datos contradictorios. En un estudio prospectivo observacional (5) en el que se incluyeron pacientes ingresados con infección urinaria (complicada o no, incluyendo también bacteriuria asintomática) por K. pneumoniae resistente a carbapenémicos se describió una tasa de mortalidad a los 30 días del 7%. Sin embargo, en un estudio retrospectivo (15), la mortalidad de pacientes hospitalizados por ITUc por ERC fue significativamente más elevada que la la causada por Enterobacterlaes sensibles (12,4% vs 8.9%, p=0,002), además de presentar mayor estancia media (16 vs 9 días, respectivamente). 4.3.2. Neumonía La neumonía representa un gran problema de salud a nivel global, ya que supone, aproximadamente, sobre el 20% de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria. En general, la incidencia de neumonía nosocomial oscila entre 5-20 casos para cada 1,000 ingresos hospitalarios, y aproximadamente un tercio de los casos consisten en NAVM, que aparecen entre 9-40% de los pacientes intubados. La neumonía se asocia con alta tasa de mortalidad (20–60%) y con incrementos significativos de estancia hospitalaria y gastos asociados (74). Desde el punto de vista microbiológico, la epidemiología puede variar según las diferentes localizaciones, pero el papel de Enterobacterales, especialmente K. pneumoniae, está bien establecido (74). En este Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 39 contexto, la aparición de infecciones por ERC ha supuesto un problema alarmante, principalmente debido a la escasez de alternativas terapéuticas. El patógeno más frecuentemente aislado es K. pneumoniae (85,7% en el caso de neumonías nosocomiales y 90% en NAVM), seguido de E. cloacae (4,8% neumonía nosocomial y 5% en NAVM), y P. mirabilis (4,8% en neumonía nosocomial y 5% en NAVM). Otros patógenos menos frecuentes son S. marcescens y K. aerogenes (61) No está clara la verdadera tasa de mortalidad relacionada con estos síndromes, ya que los datos son contradictorios y variables. Por un lado, la mortalidad global de la neumonía nosocomial se describe entre 13%-34% (4,5,15), siendo mayor en el caso de NAVM producida por K. pneumoniae productor de KPC, en la que se ha descrito una mortalidad del 41% (77). Un estudio retrospectivo (61) mostró que tanto la neumonía nosocomial como la NAVM por ERC tienen una tasa similar de mortalidad en el día 28 (33,3% y 35%, respectivamente), en la estancia hospitalaria (11,7 y 12,4 días, respectivamente) y en curación clínica (42,9% y 45%). Sin embargo, en el caso de NAVM por ERC, la duración media de ingreso en UCI fue más prolongada (14,1 días vs 7,7 días en neumonía nosocomial). 4.3.3. Infección intraabdominal. Las infecciones intraabdominales (IIA) constituyen una amplia variedad de subtipos específicos, desde apendicitis y colecistitis no complicadas hasta infecciones postquirúrgicas, con formación de colecciones y peritonitis secundaria. Se clasifican por lo tanto en complicadas y no complicadas. Las IIA complicadas se extienden hasta la cavidad peritoneal como resultado de perforación del tracto digestivo, conllevan la Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 40 formación de abscesos y peritonitis y requieren intervención quirúrgica, además de tratamiento antibiótico (78). El manejo de pacientes con IIA por microorganismos multirresistentes (MDR) suele precisar de la participación de múltiples disciplinas médicas (73). El control de foco inadecuado, la falta de control del proceso digestivo subyacente y/o el tratamiento antibiótico inadecuado son causas de fracaso terapéutico. Estas infecciones suelen ser polimicrobianas, incluyendo gram negativos aerobios facultativos, gram positivos aerobios y bacterias anaerobias. Los Enterobacterales son los patógenos más a menudo aislados, especialmente E. coli y K. pneumoniae (79). Determinados clones virulentos de K. pneumoniae se han descrito en particular como un agente causal emergente e importante de infecciones intraabdominales complicadas, como ocurre con los aislados hipermucosos causantes de abscesos hepáticos (73) en regiones de Asia. En el caso de las IIA por ERC, la información sobre su prevalencia y pronóstico es limitada (73,80–82). Se ha descrito una mortalidad en el día 28 significativamente mayor que en infecciones por aislados no ERC (31,3% vs 9%, respectivamente, p <0,001) (83). De nuevo, el insuficiente control de la confusión hace que los datos deban ser tomados con precaución. En una serie retrospectiva de pacientes con pancreatitis necrotizante sobreinfectada por ERC, la mortalidad fue del 50,7% (84). Como hemos comentado, el adecuado control del foco es clave. En un estudio retrospectivo (83), el control inadecuado del foco se asoció de forma significativa con el Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 41 posterior desarrollo de infección IIA por ERC (OR 4,72; IC 95%: 1,752–13,071 p=0,002) y con mortalidad intrahospitalaria por ERC (OR 2,861, IC 95%: 1,420–5,761 p=0,003). 4.3.4. Otras infecciones Aunque con menor frecuencia, se han descrito infecciones de piel y partes blandas (PyPB) y del sistema nervioso central causadas por ERC. Los datos son escasos; se describe una mortalidad hospitalaria en el caso de PyPB de hasta 16%, precisando más de la mitad de los pacientes mayor continuación de cuidados tras el alta (85). 4.3.5. Bacteriemia La bacteriemia por ERC, además de poder ser de foco desconocido, habitualmente es secundaria a alguno de los focos anteriormente descritos, y ha sido más estudiada respecto al pronóstico. Así, los distintos estudios han mostrado que la bacteriemia por ERC se relaciona con tasas extremadamente altas de mortalidad (entre 30-80%) (67,86). El hallazgo de ERC en sangre suele conferir peor pronóstico con respecto a infecciones por ERC en otras localizaciones (87). En un metaanalisis (63) se describió el doble de mortalidad para las infecciones bacteriémicas por ERC respecto a ESC. En general, K. pneumoniae es el patógeno más frecuentemente aislado, presente en el 76-81,8% de los pacientes con bacteriemia por ERC, seguido por E. cloacae (9,1%-19%), E. coli (9,1%) y Citrobacter spp. (3%) (4,67). Entre los principales factores de riesgo para desarrollo de bacteriemia por ERC se incluyen el uso previo de antibióticos, especialmente fluorquinolonas y β-lactámicos, la exposición a procedimientos invasivos, el ingreso en UCI, exposición a ambientes sanitarios y la comorbilidad subyacente (68) Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 48 5.1.1.3. Aminoglucósidos La tasa de resistencia a aminoglucósidos en los aislados de ERC es variable y depende de la epidemiología local. Su resistencia suele estar relacionada con enzimas modificadoras de aminoglucósidos, que pueden conferir resistencia sólo a determinados fármacos, aunque la presencia de metiltransferasas-16S ribosomales (que afecta a todos los fármacos de esta familia) está aumentando, especialmente en aislados productores de NDM (109). Cuando son activos, los aminoglucósidos, tanto en monoterapia como más frecuentemente en combinación, son una opción potencialmente efectiva frente a ERC, aún en el caso de resistencia a colistina (110,111). Así, se han asociado de forma independiente a una mayor tasa de aclaramiento microbiológico en la bacteriuria por K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos en comparados con tigeciclina y polimixina B (112). En algunos estudios, los aminoglucósidos en combinación mostraron mayor actividad bactericida en comparación con monoterapia, aún en presencia de aislados con CMI elevadas a los mismos (113,114). Sin embargo, existen pocos estudios que aporten datos clínicos sobre combinaciones de aminoglucósidos específicas. González-Padilla et al (110) estudiaron 50 pacientes con sepsis por K. pneumoniae productora de KPC resistente a colistina. En el modelo multivariante, el uso de gentamicina (al que los microorganismos eran sensibles) se asoció de forma independiente con menor mortalidad en el día 30. Otro estudio (111) concluyó que los clínicos pueden considerar el uso de aminoglucósidos (especialmente en combinación) en bacteriemia por K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos si los aislados son sensibles y los focos de infección pueden lograr objetivos farmacocinéticos. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 49 En ambos estudios el descenso de mortalidad global parecía estar asociado a una CMI de aminoglucósidos baja. Como es el caso de otros tratamientos usados para las infecciones por ERC, parece importante utilizar dosis adecuadas de aminoglucósidos (5-7 mg/kg/día para gentamicina y tobramicina, 15-20 mg/kg/día para amikacina), ya que de otra manera pueden ser insuficientes según el objetivo PK/PD (115). Un estudio realizado por Allou et al (116) mostró que una dosis de carga de 30 mg/kg de amikacina conseguía el objetivo farmacocinético en el 81,2% de los casos, pero que la sobreexposición al fármaco se asociaba potencialmente con mayor mortalidad. Por lo tanto, la dosificación de aminoglucósidos debe realizarse cuidadosamente y valorar dosis en el límite superior de lo recomendado solo en ausencia de otras alternativas, en pacientes en shock séptico y en la neumonía nosocomial. En base a los datos mencionados, el uso de aminoglucósidos se debería restringir al tratamiento de ITUc; en el caso de infecciones graves, en caso de que las nuevas moléculas no estén disponibles, puede considerarse su asociación con colistina (la nefrotoxicidad de ambos fármacos puede sumarse) o fosfomicina. Las guías de la IDSA (97) recomiendan el uso de aminoglucósidos solamente en el caso de que no haya agentes de primera línea disponibles en el caso de cistitis no complicada, en dosis única diaria. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 50 5.1.1.4. Fosfomicina Fosfomicina muestra actividad in vitro frente una importante proporción de ERC (117,118), lo que ha despertado el interés por este fármaco (119,120). Sin embargo, está disponible para su uso intravenoso en pocos países. El mayor problema de fosfomicina es el desarrollo de resistencia (o la selección de subpoblaciones resistentes preexistentes) durante el tratamiento (118). La experiencia clínica publicada en el tratamiento de ERC con fosfomicina es limitada. El mayor estudio lo realizaron Pontikis et al (121) en 48 pacientes críticos con infecciones por K. pneumoniae productora de carbapenemasa y P. aeruginosa (especialmente NAVM y bacteriemias) tratados con fosfomicina en combinación con colistina o tigeciclina, con una tasa de éxito del 54,2% y de mortalidad día 28 del 37,5%, y con desarrollo de resistencia frente a fosfomicina en 3 de los pacientes. La falta de grupo comparador limita la relevancia de este estudio. Actualmente las guías europeas no establecen recomendaciones específicas para el uso de fosfomicina en monoterapia (98). 5.1.1.5. Temocilina Temocilina es activa frente a una pequeña proporción de ERC productores de KPC (122,123), y además es estable frente BLEE y AmpC. Sin embargo, se carece de experiencia clínica. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 51 5.1.1.6. Aztreonam Aztreonam no es buen sustrato para la acción hidrolótica de las MBL (124), mostrando en modelos animales eficacia frente a aislados productores de estas enzimas (VIM y NDM) sensibles a aztreonam(125,126). Ceftazidima-avibactam carece de actividad frente a los productores de MBL (127–129) (28); sin embargo, la combinación de aztreonam y avibactam puede ser una opción, dado que avibactam inhibiría las enzimas tipo BLEE y/o AmpC que suelen coproducir estos microorganismos (130–132). Falcone et al (133) evaluaron de forma observacional la eficacia de la combinación de ceftazidima-avibactam y aztreonam en el tratamiento de bacteriemias por Enterobacterales productores de MBL. Encontraron que el grupo que recibió tratamiento combinado con ceftazidima-avibactam y aztreonam presentaron menor mortalidad el día 30 que los que recibieron tratamientos alternativos considerados activos (19,2% vs 44%, respectivamente). No existe en la actualidad experiencia clínica evaluando el uso en monoterapia de aztreonam en infecciones causadas por ERC productoras de MBL que sean sensibles a este fármaco. 5.1.2. Fármacos nuevos En los últimos años se han realizado importantes esfuerzos para desarrollar moléculas activas frente a ERC (134,135) Desde 2010, la FDA y la EMA han aprobado 6 nuevos antibióticos con actividad frente ERC (136). De estos, hacemos una mención especial para los nuevos β-lactámicos con inhibidor de β-lactamasas ya desarrollados o que están en fase de desarrollo (137). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 52 5.1.2.1. Ceftazidima/avibactam Esta combinación presenta actividad frente a las β-lactamasas de clase A, C y algunas D, pero no frente a las MBL (138). Se ha aprobado para IIAc junto con metronidazol, ITUc incluyendo pielonefritis, y más recientemente, neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica (139–142). Se han publicado muchos estudios observacionales (aunque no ensayos aleatorizados) sobre la eficacia de ceftazidima-avibactam en el tratamiento de infecciones por ERC. Algunos estudios se han centrado en pacientes con bacteriemia (143) mientras que otros se centran en otros tipos de infección(144–146). En un estudio publicado por Shields et al (145) se utilizó este fármaco en 77 pacientes con infección por ERC. Las tasas de éxito fueron menores en neumonías y mayores para bacteriemia e ITU. Además, la neumonía y la terapia de reemplazo renal se asociaron con desarrollo de resistencia. Sousa et al (146) realizaron un estudio observacional para evaluar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en infecciones por EPC productoras de OXA-48. En el análisis multivariante, el único factor de riesgo para mortalidad fue presentar un INCREMENT score >7. No se encontró asociación entre mortalidad y el uso de ceftazidima-avibactam en monoterapia. En cuanto a estudios comparativos, Van Duin et al (144) compararon ceftazidimaavibactam con colistina (mayoritariamente combinada con otros fármacos) en un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico de infecciones por EPC, mostrando en análisis basados en propensity score que los pacientes tratados con ceftazidimaavibactam presentaban menor mortalidad. Tumbarello et al también compararon Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 53 ceftazidima-avibactam con colistina en pacientes con bacteriemia por ERC (143), identificando que el tratamiento con ceftazidima-avibactam fue el único factor predictor independiente de supervivencia en los análisis ajustados. En otro estudio (147) en el que se incluyeron 339 pacientes con infección por EPC, ceftazidima-avibactam se asoció con mayor supervivencia en el análisis multivariante. En pacientes con INCREMENT-EPC score <7, ceftazidima-avibactam se asoció con menor mortalidad comparado con el mejor tratamiento disponible. Sin embargo, se describieron aparición de resistencias durante el tratamiento. A falta de ensayos aleatorizados, y basándonos en estos resultados, podemos concluir que ceftazidima-avibactam probablemente representa una adecuada opción de tratamiento de infecciones por ERC productoras de OXA-48 y KPC. Sin embargo, no debe usarse de forma indiscriminada debido a problemas relacionados con aparición de resistencias durante el tratamiento (147,148). Por último, no está claro si este agente debe ser utilizado en monoterapia o en combinación con otros antimicrobianos en infecciones graves. Por lo tanto, se necesitan ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados que evalúen la eficacia de utilizar ceftazidima-avibactam tanto en combinación como en monoterapia. 5.1.2.2. Meropenem-vaborbactam Vaborbactam es un inhibidor borónico cíclico de β-lactamasas que inhibe enzimas de clase A (incluyendo KPC) y C de la clasificación de Ambler (149). Sin embargo, no inhibe las MBL ni OXA-48 (150). La adición de vaborbactam mejora de forma significativa la actividad de meropenem frente a la mayoría de las especies de Enterobacterales, Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 54 dependiendo en la ausencia o presencia de enzimas β-lactamasa (151). Así, Castanheira et al (152) evaluaron la actividad de meropenem-vaborbactam frente a EPC; mostrando actividad frente al 99,6% de los aislados de Enterobacterales estudiados con concentraciones ≤8 mg/L. Los aislados productores de KPC se inhibieron con concentraciones ≤2 μg/mL. Sin embargo, también se han descrito aparición de resistencias a este fármaco (153). Un pequeño ensayo aleatorizado (TANGO II) (154), evaluó la eficacia y seguridad de meropenem-vaborbactam frente la mejor terapia disponible en infecciones por ERC. La tasa de curación clínica fue significativamente mayor en pacientes que recibieron meropenem-vaborbactam. La mortalidad fue numéricamente menor mortalidad en los pacientes que recibieron meropenem-vaborbactam, aunque la diferencia no fue significativa. 5.1.2.3. Imipenem-relebactam Imipenem-relebactam es la combinación de un carbapenémico (imipenem) y un inhibidor de β-lactamasas de clase A y B (relebactam), aprobado para el tratamiento de infección urinaria complicada, la infección intraabdominal (157), y la neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica (155). Relebactam es capaz de restaurar la actividad de imipenem en Enterobacterales productores de carbapenemasa tipo KPC (156). Sin embargo, carece de actividad contra OXA-48 o MBL. Se ha publicado un pequeño ensayo aleatorizado en infecciones por gram negativos con sensibilidad reducida a imipemem, en comparación con imipenem más colistina; la Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 55 mayoría de las infecciones estaban causadas por P. aeruginosa (156). No se encontraron diferencias relevantes. Actualmente las guías europeas (98) de tratamiento de infecciones por ERC no establecen ninguna recomendación específica para el uso de este fármaco en monoterapia. 5.1.2.4. Cefiderocol Cefiderocol es una cefalosporina que contiene un agente siderófobo, recientemente aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de infecciones urinarias y en 2020 para el tratamiento de neumonía(157). Presenta actividad frente a productores de βlactamasas de clase A, B, C y D de Ambler, siendo activo frente a Enterobacterales, A. baumannii, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia y S. maltophilia multirresistentes. Un ensayo aleatorizado realizado por Bassetti et al (158) evaluó la eficacia de cefiderocol frente al mejor tratamiento disponible. La población incluida era muy heterogénea: el 46% de los pacientes presentaban infección por A. baumanii y aproximadamente solamente un tercio de los pacientes presentaba infecciones por ERC (especialmente K. pneumoniae). En el caso de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos, las tasas de curación clínica en infecciones por ERC fueron similares en ambos grupos (24% vs 25%, respectivamente). 5.2. Manejo: control del foco y tratamiento de soporte El adecuado control del foco es, en las infecciones en general y en las infecciones graves en particular, un aspecto clave en el ámbito de la infectología; de hecho, se incluye en las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign (159), y es conocido como un factor importante para el éxito clínico en las infecciones intraabdominales (81,160). En Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 56 general, los procedimientos complementarios realizados para el adecuado control del foco de la infección (retirada de vías y catéteres con infección asociada, desbridamiento, drenaje de abscesos, otros procedimientos quirúrgicos) se han asociado con una respuesta clínica favorable y un incremento en la supervivencia (56). Sin embargo, el impacto relativo del control del foco y el tratamiento antimicrobiano en la mortalidad en pacientes con infecciones por ERC no está bien establecido. Probablemente, debido a las limitaciones del tratamiento antibiótico para el tratamiento de las infecciones por ERC, la capacidad de realizar un adecuado control del foco adquiere especial relevancia para la supervivencia del paciente. En un estudio observacional retrospectivo realizado en Singapur (161) que incluyó 155 pacientes con diferentes infecciones por ERC, el adecuado control del foco se asoció con una menor mortalidad en el día 30 con respecto a aquellos pacientes sin adecuado control del foco. Sin embargo, el estudio no incluyó pacientes con infecciones por ESC, por lo que el impacto diferencial en ERC no se pudo analizar, y no evalúa la mortalidad en función del tipo de síndrome clínico. Con respecto a los pacientes críticos, un estudio observacional (162) evaluó específicamente la importancia del control del foco, siendo de nuevo un factor protector frente a mortalidad en el día 30, además de tratamiento vasoactivo y antibiótico adecuado. Con respecto a bacteriemia, un estudio retrospectivo publicado recientemente (86) que incluyó 187 pacientes con infecciones bacteriémicas por ERC mostró, mediante análisis multivariante, que el adecuado control del foco y el tratamiento empírico correcto son factores protectores de mortalidad en el día 30. También se ha evaluado el control del foco en pacientes con bacteriemia por Enterobacterales productores de MBL. En un estudio prospectivo llevado a cabo por Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 57 Falcone et al (133), se incluyeron 102 pacientes, valorando la mortalidad en aquellos que reciben tratamiento con ceftazidima-avibactam en combinación con aztreonam frente a otros fármacos. En el primer grupo, en el 65% de los pacientes se consigue un control del foco adecuado, siendo del 48% en aquellos que reciben otros tratamientos. Sin embargo, las diferencias no alcanzaron significación estadística y tampoco se evaluó el impacto específico del control del foco en análisis multivariantes. En un estudio retrospectivo en IAI realizado por Liu (83), un control del foco inadecuado se asoció de forma significativa tanto con posterior desarrollo de infección IAI por ERC como con mortalidad intrahospitalaria por ERC. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 64 Las tres cohortes apareadas se formaron con pacientes con infección por CRE (“cohorte ERC”), pacientes con infección por enterobacterias sensibles a carbapenemas apareados con los anteriores (“cohorte ESC”) y pacientes sin infección, también apareados con los CRE. La cohorte ERC se seleccionó partiendo de una cohorte global que incluyó de forma consecutiva todos los pacientes con los tipos de infección diana causadas por CRE en los centros participantes; estos eran pacientes adultos ingresados con infección intraabdominal complicada (IAIc), neumonía, infección del tracto urinario complicada (ITUc) o bacteriemia de cualquier otro foco causadas por ERC. Para cada caso de esta cohorte global se buscaron dos tipos de controles: (1) pacientes ingresados con infecciones causadas por Enterobacterales sensibles a carbapenémicos (que formaron la cohorte ESC, con selección de un paciente para la corte ESC por cada caso ERC, es decir, distribución 1:1), utilizando criterios de inclusión y exclusión equivalentes a los casos de ERC y (2) pacientes ingresados sin infección (que formaron la “cohorte sin infección”, seleccionando por cada caso ERC tres pacientes para la cohorte control, es decir, 1:3) (figura 6). Figura 6: Diseño de estudio EURECA. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 65 De entre los pacientes candidatos a formar parte de las cohortes control se eligieron los que cumplían los criterios de apareamiento especificados en la tabla 2. Tabla 2: Criterios de apareamiento de las cohortes ESC y sin infección respecto a los casos ERC. Criterio Cohorte ESC Cohorte sin infección Lugar de ingreso Mismo hospital y área de hospitalización (servicio médico, quirúrgico o UCI) al diagnóstico de la infección Mismo hospital y sala de hospitalización Estancia hospitalaria previa Misma duración de hospitalización previa a la infección, con un margen de -3 días (hasta -7 días si la estancia previa del caso ERC era >14 días) Misma duración de hospitalización previa a la infección Tipo de infección Mismo tipo de infección (infección urinaria complicada, infección intraabdominal, neumonía o bacteriemia de otro foco) No aplica 2. PERÍODO DEL ESTUDIO El estudio se desarrolló entre marzo de 2016 y noviembre de 2018. 3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. DETECCIÓN DE CASOS. 3.1. Criterios de selección de pacientes para grupo ERC. Criterios de inclusión (todos deben cumplirse) - Aislamiento de ERC en una muestra clínica (no se consideran muestras de screening o cribado de portadores). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 66 - El paciente cumple con criterios clínicos para cualquiera de las siguientes infecciones: Infección urinaria complicada, neumonía, infección intraabdominal o bacteriemia de cualquier foco. Las definiciones específicas establecidas para cada tipo de infección se encuentran en el anexo 2. - El paciente o su representante firman el consentimiento informado si así lo exige el comité ético de cada centro participante. Criterios de exclusión - Infección polimicrobiana (excepto para la infección intraabdominal). - El paciente participa en otro ensayo clínico que implica tratamiento active frente a infecciones por ERC. - El paciente ya se había incluido previamente en el estudio (solamente se permite incluir un único episodio de infección por ERC por paciente). - Pacientes con órdenes de no reanimar o con una esperanza de vida menor a 30 días. De entre los pacientes incluidos en la cohorte global de pacientes con infección por ERC, se incluyeron en este estudio aquellos para los que se encontraron controles hasta alcanzar el tamaño muestral previsto. 3.2. Criterios de selección para grupo ESC Criterios de inclusión (todos deben cumplirse). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 67 - Aislamiento de ESC en una muestra clínica (no se consideran muestras de screening o cribado de portadores). - El paciente cumple con criterios clínicos para cualquiera de las siguientes infecciones: Infección urinaria complicada, neumonía, infección intraabdominal o bacteriemia de cualquier foco. Las definiciones específicas establecidas para cada tipo de infección se encuentran en el anexo 2. - La infección es la misma que para el correspondiente caso índice ERC. En el caso de bacteriemia, el foco debe ser el mismo que el correspondiente caso ERC. - El tipo de adquisición es la misma que el correspondiente caso ERC (nosocomial o comunitaria). - El tiempo de ingreso previo a la infección es igual al del caso ERC correspondiente, con un margen de -3 días (hasta -7 días si la estancia previa del caso ERC era >14 días). - Paciente ingresado en el mismo tipo de servicio que el caso índice ERC (médico, quirúrgico, cuidados intensivos). - El paciente o su representante firman el consentimiento informado si así lo exige el comité ético de cada centro participante. Criterios de exclusión - Infección polimicrobiana (excepto para la infección intraabdominal). - El paciente participa en otro ensayo clínico que implica tratamiento active frente a infecciones por ESC. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 68 - El paciente ya se había incluido previamente en el estudio (solamente se permite incluir un único episodio de infección por ESC por paciente). - Pacientes con órdenes de no reanimar o con una esperanza de vida menor a 30 días. Cuando se encontró más de un candidato a formar parte de la cohorte control ESC, se eligió el más cercano temporalmente al caso ERC correspondiente. 3.3. Criterios de selección para grupo control sin infección Criterios de inclusión (todos deben cumplirse). - El paciente se encuentra ingresado en la misma planta de hospitalización donde estuvo ingresado el caso índice ERC. - La duración anterior de la hospitalización es al menos un día menos que la duración de hospitalización previa del caso ERC índice. - El paciente o su representante firman el consentimiento informado si así lo solicita el comité ético de cada centro. De entre los posibles candidatos, se eligieron los 3 más cercanos temporalmente al caso ERC correspondiente. 3.4. Procedimientos de detección y selección de participantes. Los pacientes ERC fueron detectados mediante la revisión diaria de los informes microbiológicos de los laboratorios locales de cada centro. Todo paciente con Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 69 aislamiento de ERC procedente de una muestra clínica apropiada (hemocultivos, cultivos de orina, cultivos del tracto respiratorio, bilis, fluidos o exudados intraabdominales, etc, tomada con objetivo de diagnosticar la etiología de una infección) fueron elegibles y se seleccionaron de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión (ver arriba). Una vez incluido un caso ERC en el estudio, se iniciaba la búsqueda de un control ESC para ese caso en concreto. Por ello, todos los pacientes consecutivos en quienes se aisló ESC a partir de una muestra clínica, ingresados en la misma área hospitalaria (médica, quirúrgica o UCI) eran elegibles y fueron evaluados para verificar si eran apropiados para el apareamiento según los criterios previamente descritos. El primer paciente que cumplía con todos los criterios era incluido en el estudio, hasta alcanzar el tamaño muestral necesario. Además, una vez incluido en el estudio un paciente ERC, se incluyeron tres pacientes control no infectados apareados, ingresados en la misma área de hospitalización que el caso ERC índice. 4. VARIABLES Y DEFINICIONES 4.1. VARIABLES RESULTADO PRINCIPAL Y SECUNDARIA La variable resultado principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa en el día 30. El día de la obtención de la primera muestra en la que se aisló ERC o ESC como causante de la infección en curso se utilizó como día 0 para los análisis de tiempo hasta el evento en los pacientes ERC y ESC. En los pacientes sin infección, se consideró día 0 el Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 70 día de estancia coincidente con la estancia previa a la infección en el caso ERC correspondiente. Se calculó la mortalidad atribuible, es decir, la diferencia de mortalidad entre grupos apareados, en este caso, ERC y ESC y ERC y pacientes sin infección (8,63,164). Las variables resultado secundarias fueron la respuesta clínica el día 21 (prueba de curación, PDC), la respuesta microbiológica en el PDC, la duración de la estancia hospitalaria después de la infección, la duración del tratamiento antimicrobiano, la recurrencia, la sobreinfección y los eventos adversos relacionados con el tratamiento. 4.2. VARIABLES EXPLICATIVAS - Demográficas. Los datos recogidos de cada paciente fueron edad, sexo, hospital y tipo de servicio de ingreso. - Tipo de adquisición de la infección. Se consideró adquisición nosocomial si el inicio de los síntomas ocurrió después de 48 horas de ingreso o en las primeras 48 horas posteriores al alta hospitalaria. El resto de los casos se consideró comunitaria. - Enfermedades crónicas del paciente. Se recogieron las condiciones basales de los pacientes siguiendo el índice de Charlson (165): patología cardiaca (cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva), enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular, demencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del tejido conectivo, insuficiencia hepática o renal, diabetes, hemiplejía, neoplasia de órgano sólido, leucemia, linfoma, enfermedad ulcerosa y SIDA. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 71 Las enfermedades crónicas de base se consideraron en base a constar los diagnósticos de estas en la historia clínica. Además, se tuvieron en cuenta los siguientes datos: Diabetes mellitus, uso de fármacos antidiabéticos (orales o insulina); enfermedad pulmonar crónica, cualquier enfermedad que cause insuficiencia respiratoria crónica; infarto de miocardio, evidencia en electrocardiograma; insuficiencia cardíaca congestiva, si se evidencia un grado NYHA II o mayor; enfermedad arterial periférica, si causa úlcera cutánea o precisa revascularización o amputación; demencia, si limita de manera significativa la independencia para las actividades básicas de la vida; enfermedad del tejido conectivo: si requiere tratamiento inmunosupresor; enfermedad hepática, diagnóstico de hepatitis crónica, fibrosis significativa o cirrosis; enfermedad renal, aclaramiento de creatinina <30 ml/min o necesidad de cualquier tipo de diálisis crónica; tumor, cualquier enfermedad maligna que requiera quimioterapia, radioterapia o tratamiento paliativo. - La gravedad de la situación basal aguda medida según el índice de Pitt (166) medido el día de la toma de la muestra (día 0). - La gravedad del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en el primer día se clasificó en sepsis, sepsis grave y shock séptico en función de los criterios internacionales (167). - Tipo de infección. Se clasificó en función de criterios clínico-microbiológicos. - Tratamiento antimicrobiano. Las definiciones y asignación de la exposición a los distintos tratamientos se explican con detalle en el apartado 4.3. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 72 - Variable tratamiento no antibiótico y de soporte. Las definiciones se explican con detalle en el apartado 4,4. - Variables microbiológicas: especie bacteriana, tipo de carbapenemasa, sensibilidad a los antimicrobianos administrados (se explica con detalle en el apartado 4,5). 4.3. VARIABLE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO Puesto que las decisiones médicas se tomaron siguiendo los resultados de sensibilidad local, utilizamos estos datos para evaluar la adecuación de los tratamientos; para los fármacos sin resultados de sensibilidad en los antibiogramas locales, se utilizaron los resultados obtenidos del laboratorio central de referencia del proyecto (Hospital Ramón y Cajal). Utilizamos diferentes aproximaciones para evaluar la adecuación de los tratamientos. Según el momento en el que el paciente recibe tratamiento antimicrobiano y la adecuación del tratamiento, éste se define como: - Empírico: tratamiento con actividad frente bacilos gram negativos iniciado desde un día antes de la toma de muestra (inclusión en el estudio) hasta máximo 24 horas tras conocer el informe de sensibilidad y antibiograma. - Definitivo: tratamiento iniciado tras conocer el informe de antibiograma. Según el número de fármacos utilizados: Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 73 - Monoterapia: un solo antimicrobiano activo recibido frente al aislado. - Combinado: dos o más antimicrobianos activos frente al aislado. Por último, también se evaluó el tratamiento recibido como variable tiempodependiente, es decir, tiempo desde el día 0 hasta que el paciente recibe tratamiento adecuado (168). 4.4. VARIABLE TRATAMIENTO DE SOPORTE Y CONTROL DEL FOCO Para evaluar el impacto del adecuado control del foco y de tratamiento de soporte se han evaluado las medidas adicionales realizadas en el manejo del paciente. En el seguimiento del paciente se recogieron: - Procedimientos realizados para control del foco: retirada de dispositivo, corrección de perforación, desobstrucción de vía obstruida, drenaje de colección, etc. Se valoró si estos procedimientos se realizaron específicamente y en tiempo adecuado en aquellos pacientes que lo precisaban (24 horas en pacientes con shock séptico, hasta tres días en el resto de los pacientes). - Tratamiento de soporte: incluye sueroterapia (especialmente si sepsis grave/shock), tratamiento con fármacos vasoactivos (especialmente si shock séptico), además de terapia renal sustitutiva, transfusión de hemoderivados, oxigenoterapia y ventilación mecánica. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 80 controles, y fue significativa (p<0,001). La distribución por número de días de ingreso previo entre los pacientes ERC fue de ≤2 días en 113 pacientes (48,1%), de 3 a 7 días en 26 (11,1%), de 8 a 14 en 42 (17,9%) y >14 días en 54 (23,0%). En cuanto a las localizaciones de la infección en los pacientes ERC y ESC fue: ITUc en 133 (56,6%), neumonía en 44 (18,7%), IAI en 29 (12,3%) y bacteriemias de otros focos en 29 (12,3%). (tabla 3). Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 3. Los pacientes ERC presentaban mayor edad: su mediana de edad [RIQ] fue de 73 años (62-82), mientras que era de 70 (59-79) en ESC y 67 (53-77) en pacientes no infectados. Los pacientes ERC presentaban una mediana (RIQ) de índice de Charlson más elevada (3 [2-4]) comparados con ESC (2 [1-4]) y con pacientes sin infección (2 [0-3,5), así como mayor frecuencia de insuficiencia cardiaca crónica (44 [18,7%], 28 [11,9%] y 84 [11,9%], respectivamente), enfermedad renal crónica (65 [27,7%], 33 [14,0%] y 88 [12,5%]) así como demencia (37 [15,7%], 22 [9,4%] y 34 [4,8%]); también la enfermedad neoplásica, el trasplante de órgano sólido y el uso de fármacos inmunosupresores durante los tres meses previos fue más frecuente en ERC en relación con pacientes sin infección. Con respecto a los procedimientos invasivos, la presencia de catéter venoso central fue más frecuente en pacientes ERC que en las otras dos cohortes (78 [33,2%], 60 [25,5%] y 152 [21,6%], respectivamente), al igual que sondaje vesical (153 [65,1%], 120 [51,1%] y 216 [30,6%]). La ventilación mecánica y cirugía previa fueron más frecuentes entre pacientes ERC que pacientes no infectados (tabla 3). Respecto a la gravedad de la infección, la mediana (RIQ) de escala de SOFA al día 0 fue mayor para pacientes ERC (3 [1-5] respecto a ESC (2 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 81 [1-4]) o pacientes sin infección (1 [0-3]); la mediana de escala de Pitt era también mayor en pacientes ERC (1 [0-3]) respecto a pacientes sin infección (0 [0-3]) (Tabla 3). Tabla 3. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio. Grupo ERC (n = 235) n (%) Grupo control ESC (n = 235) n (%) P (ERC vs ESC) Grupo control sin infección (n=705) n (%) P (ERC vs no infectados) Características demográficas Edad (años), mediana (RIQ) 73 (62-81) 70 (59-79) 0,19 67 (15-95) 0,005 Edad >65 años 164 (69,8) 148 (63,0) 0,14 344 (48,8) <0,001 Sexo masculino 134 (57,0) 126 (53,6) 0,52 412 (58,4) 0,70 Etnia caucásica 231 (98,3) 235 (100) 0,75 690 (97,9) 0,69 Procedencia/Tipo de adquisición - Domicilio 175 (74,5) 203 (86,3) 0,002 637 (90,4) <0,001 - Residencia/Hospital de larga estancia 28 (11,9) 16 (6,8) 0,08 19 (2,7) <0,001 - Traslado desde hospital de agudos 32 (13,6) 16 (6,8) 0,02 49 (7) 0,002 - Adquisición nosocomial 138 (58,7) 138 (58,7) >0,99 - - Estancia previa en días; mediana (RIQ) 3 (0-14) 2 (0-10) 0,01 2 (0-127) <0,001 Servicio de ingreso - Médico 148 (63,0) 148 (63,0) >0,99 444 (63) >0,99 - Quirúrgico 45 (19,1) 45 (19,1) >0,99 135 (19,1) >0,99 - UCI 42 (17,9) 42 (17,9) >0,99 126 (17,9) >0,99 Tipo de infección - Urinaria 133 (56,6) 133 (56,6) >0,99 - - - Neumonía 44 (18,7) 44 (18,7) >0,99 - - - Intraabdominal 29 (12,3) 29 (12,3) >0,99 - - - Bacteriemia (global) 90 (38,3) 85 (36,2) 0,70 - - - Bacteriemia de foco diferente a los previos 29 (12,3) 29 (12,3) >0,99 - - Comorbilidades Índice de Charlson, mediana (RIQ) 3 (2-4) 2 (1-4) 0,008 2 (0-3,5) <0,001 Obesidad (IMC >30) 35 (15,2) 39 (16,7) 0,70 106 (15) 0,99 Diabetes mellitus 70 (29,8) 66 (28,1) 0,76 170 (24,1) 0,084 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 44 (18,7) 36 (15,3) 0,39 109 (15,5) 0,24 Enfermedad cardiovascular (Cardiopatía isquémica/Insuficiencia cardiaca (NYHA>2)) 56 (23,8) 45 (19,1) 0,26 114 (16,2) 0,008 Insuficiencia cardiaca (NYHA>2) 44 (18,7) 28 (11,9) 0,038 84 (11,9) 0,005 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 82 Enfermedad cerebrovascular 17 (12,8) 11 (6,7) 0,11 35 (5) 0,052 Demencia 37 (15,7) 22 (9,4) 0,05 34 (4,8) <0,001 Enfermedad hepática 15 (6,4) 14 (6,0) >0,99 64 (9,1) 0,19 Enfermedad renal crónica moderada-grave 65 (27,7) 33 (14,0) <0,001 88 (12,5) <0,001 Neoplasia de órgano sólido 64 (27,2) 57 (24,3) 0,53 143 (20,3) 0,026 Neoplasia hematológica (leucemia/linfoma) 12 (5,1) 12 (5,1) >0,99 35 (5) 0,93 Trasplante progenitores hematopoyéticos 1 (0,4) 1 (0,4) >0,99 9 (1,3) 0,12 Trasplante órgano sólido 16 (6,8) 13 (5,5) 0,70 28 (4) 0,075 Neutropenia <500/μL 13 (5,6) 8 (3,4) 0,27 27 (3,8) 0,26 Infección VIH 1 (0,4) 2 (0,9) 0,57 14 (2) 0,14 Tratamiento inmunosupresor (tres meses previos) 59 (26,1) 52 (22,5) 0,38 121 (17,5) 0,005 Procedimientos invasivos - Diálisis 23 (9,8) 8 (3,4) 0,008 34 (4,8) 0,006 - Catéter venoso central (3 meses previos) 78 (33,2) 60 (25,5) 0,020 152 (21,6) <0,001 - Sonda urinaria (3 meses previos) 153 (65,1) 120 (51,1) 0,001 216 (30,6) <0,001 - Ventilación mecánica (3 meses previos) 42 (17,9) 45 (19,1) 0,58 96 (13,6) 0,013 - Cirugía (mes previo) 71 (30,2) 65 (27,7) 0,41 133 (18,9) <0,001 Situación clínica al diagnóstico de infección Sepsis grave o shock séptico 40 (17) 27 (11,5) 0,086 - - Escala de Pitt, mediana (RIQ) 1 (0-3) 0 (0-2) 0,096 0 (0-1) <0,001 Escala de Pitt score ≥3 70 (29,8) 52 (22,1) 0,058 - - Escala de SOFA, mediana (RIQ) 3 (1-5) 2 (1-4) 0,013 1 (0-3) <0,001 Escala de SOFA ≥2 162 (68,9) 143 (60,9) 0,066 313 (44,4) <0,001 Escala de APACHE, mediana (RIQ)* 23 (13-29) 17 (14-22) 0,04 ERC: Enterobacterales resistentes a carbapenémicos, ESC: Enterobacterales sensibles a carbapenémicos. RIQ: rango intercuartílico. IMC: índice de masa corporal * Solo para ingresados en UCI 2. Características microbiológicas de los pacientes con infección por ERC y ESC En cuanto a las características de los microorganismos causantes de las infecciones (tabla 4), la proporción de infecciones por Klebsiella spp. fue significativamente más elevada en el grupo ERC, mientras que Escherichia coli fue más frecuente en el grupo ESC (tabla 4). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 83 Tabla 4. Etiología de las infecciones en los pacientes ERC y ESC. Grupo ERC (n = 235) Grupo control ESC (n = 235) Valor de P Etiología Klebsiella pneumoniae 206 (87,7) 64 (27,5) <0,001 Klebsiella oxytoca 2 (0,9) 4 (1,7) 0,41 Klebsiella aerogenes 0 6 (2,6) 0,01 Enterobacter spp. 11 (4,7) 17 (7,2) 0,23 Escherichia coli 7 (3) 113 (48,5) <0,001 Proteus mirabilis 6 (2,6) 13 (5,5) 0,10 Serratia spp. 1 (0,43) 6 (2,55) 0,06 Citrobacter spp. 2 (0,9) 4 (1,7) 0,41 Morganella morganii 0 2 (0,85) 0,16 Otros Enterobacterales 0 6 (2,56) 0,008 En total, 191 (81,2%) de los aislados ERC eran resistentes a carbapenémicos según puntos de corte de EUCAST(169). Entre los ERC aisladas, 229 (97,4%) eran productoras de carbapenemasas; se encontraron genes codificantes para carbapenemasas tipo KPC en 87 pacientes (37,0%), MBL en 45 (19,1%) y OXA en 113 (48,1%); 13 (5,5%) aislados eran productores de más de un tipo de carbapenemasas (10 producían una OXA y una MBL. y 3 una KPC y una MBL); los tipos específicos de carbapenemasas se muestran en la tabla 5. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 84 Tabla 5: Distribución de los mecanismos de resistencia a carbapenémicos en los aislados ERC. Número de aislados (%) No producción de carbapenemasas 6 (2.6) Producción de carbapenemasas1 229 (97,4) Tipos de carbapenemasas Clase A 87 (37,0) KPC-2 34 KPC-3 50 Clase B 45 (19,1) NDM-1 36 VIM-1 7 VIM-4 2 Clase D 113 (48,1) OXA-48 91 OXA-162 1 OXA-245 20 OXA-232 1 1 En 13 (5.7%) pacientes se identificaron más de un tipo de carbapenemasa. En la tabla 6 podemos ver la sensibilidad global a los diferentes tipos de antimicrobianos en el grupo ERC, donde destaca que el 80,8% de los aislados eran sensibles a ceftazidimaavibactam, con unas tasas de sensibilidad entre el 49-66% en el caso de antimicrobianos considerados de “segunda línea” como son gentamicina, fosfomicina y colistina, así como una sensibilidad de 31,9% y 36,6% en el caso meropenem e imipenem, respectivamente (tabla 6). Tabla 6: Distribución de la sensibilidad a los antimicrobianos testados en el grupo ERC. Número de aislados (%) Sensibles a meropenem (%) 75/235 (31,9) Sensibles a imipenem 86/235 (36,6) Sensibles a aztreonam 30/235 (12,8) Sensibles a gentamicina 133/235 (56,6) Sensibles a tobramicina 30/235 (12,8) Sensibles a amikacina 134/235 (57,0) Sensibles a tigeciclina 49/235 (20,8) Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 85 Sensibles a fosfomicina 117/235 (49,8) Sensibles a colistina 155/235 (66,0) Sensibles a Ceftazidima-avibactam 190/235 (80,8) 3. Tratamiento antimicrobiano de los pacientes ERC y ESC 3.1. Esquemas de tratamiento En el grupo ERC, los esquemas de tratamiento recibidos fueron de forma más frecuente combinados (más de un fármaco activo): 44 (18,7%) pacientes ERC reciben tratamiento combinado frente a 21 (8,9%) pacientes ESC. Consecuentemente, el tratamiento en monoterapia fue más frecuente en pacientes ESC: 123 (52,1%) en ERC vs 194 (82,6%) en ESC reciben un solo fármaco activo (tabla 7). Con respecto a los tratamientos recibidos, dentro del tratamiento combinado en las infecciones por ERC, se evidencia una importante heterogeneidad, siendo los esquemas más frecuentemente usados aquellos basados en aminoglucósidos (21; 47,7%), colistina (18; 40,9%) y tigeciclina (16; 36,4%). El tratamiento combinado basado en carbapenémicos se administró a 12 (27,3%) pacientes con infecciones por ERC. Por otro lado, los tratamientos combiandos en pacientes con infecciones por ESC estaban basados fundamentalmente en carbapenémicos (13; 61,9%) y aminoglucósidos (11; 52,4%). Dos pacientes ESC reciben tratamiento combinado basado en colistina (tabla 7). Con respecto a los tratamientos en monoterapia, en el grupo ERC destaca el uso de fármacos de segunda línea: 32 (13,6%) pacientes reciben aminoglucósidos, 23 (9,8%) reciben colistina y 14 (6,0%) tigeciclina. Solamente 19 (8,1%) reciben tratamiento Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 86 ceftazidima-avibactam. 12 (5,1%) de los pacientes ERC recibió tratamiento en monoterapia con carbapenémicos y 22 (9,36%) recibe monoterapia con un fármaco diferente a los mencionados (tabla 7). 3.2. Adecuación del tratamiento El tratamiento antimicrobiano activo precoz fue significativamente menos frecuente en el grupo ERC en comparación con ESC, tanto si se considera como tratamiento empírico activo (80 [34%] y 179 [76,2%], respectivamente), como si se considera como tratamiento activo en ≤5 días (167 [71,1%] y 215 [91,5%], respectivamente) (tabla 7). Además, la mediana de días hasta que el paciente recibe tratamiento adecuado fue mayor en pacientes ERC (3 días; RIC 1-5) que en ESC (1 día, RIC 0-3) (tabla 7). Tabla 7. Características de infecciones por ERC y ESC y su manejo terapéutico: tratamiento antimicrobiano. Grupo ERC (n = 235) Grupo ESC (n = 235) Valor de P 1. Tratamiento antimicrobiano Tratamiento empírico activo 80 (34,0) 179 (76,2) <0,001 Tratamiento activo en ≤5 días 167 (71,1) 215 (91,5)) <0,001 Mediana de días hasta tratamiento global adecuado (RIQ) 3 (1-5) 1 (0-3) <0,001 2, Esquemas de tratamiento Monoterapia activa 123 (52,1) 194 (82,6) <0,001 Aminoglicósidos 32 (13,6) 7 (3,0) <0,001 Colistina 23 (9,8) 0 <0,001 Ceftazidima-avibactam 19 (8,1) 0 <0,001 Tigeciclina 14 (6,0) 0 <0,001 Carbapenem 12 (5,1) 52 (22,1) <0,001 Otros 22 (9,36) 135 (57,45) <0,001 Amoxicilina/clavulánico 0 18 (7,7) <0,001 Ampicilina/sulbactam 0 3 (1,3) 0,32 Cefalosporina 5 (2,1) 38 (16,2) <0,001 Penicilina 0 1 (0,4) 0,32 Piperacilina/tazobactam 0 35 (14,9) <0,001 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 87 Cloranfenicol 1 (0,4) 0 0,32 Fosfomicina 3 (1,3) 2 (0,9) 0,65 Trimetoprim/sulfametoxazol 4 (1,7) 2 (0,9) 0,41 Quinolonas 5 (2,1) 36 (15,3) <0,001 Tratamiento combinado 44 (18,7) 21 (8,9) 0,002 Incluyendo aminoglicósidos 21 (47,7) 11 (52,4) 0,73 Incluyendo colistina 18 (40,9) 2 (9,5) 0,01 Incluyendo tigeciclina 16 (36,4) 0 0,001 Incluyendo carbapenémicos 12 (27,3) 13 (61,9) 0,007 Incluyendo ceftazidima-avibactam 8 (18,2) 0 0,04 Incluyendo fosfomicina 3 (6,8) 0 0,22 Tratamiento global adecuado: antimicrobiano activo administrado hasta cinco días desde que se extrae la muestra, y no más de tres días desde que se disponen del estudio de sensibilidad y antibiograma, con una duración mínima de tres días. Empírico: iniciado desde un día antes de la toma de muestra hasta máximo 24 horas tras conocer el informe de sensibilidad y antibiograma. Definitivo: tratamiento iniciado tras conocer el informe de antibiograma. Global: esquema completo de tratamiento, desde que se realiza la toma de la muestra hasta pasados cinco días. Monoterapia: un solo antimicrobiano activo recibido frente al aislado. Combinado: dos antimicrobianos activos frente al aislado. Resistente: ningún tratamiento de los indicados (mono o combinado) es activo frente al microorganismo. 4. Control del foco y tratamiento de soporte en los pacientes ERC y ESC En cuanto al control del foco, la descripción de las acciones realizadas es la siguiente: se realizó una retirada de dispositivo infectado (catéter vascular, prótesis, etc) en 46 (19,6%) pacientes ERC y 31 (13,2%) ESC; drenaje de absceso en 13 (24,5%) pacientes ERC y 14 (24,6%) ESC; drenaje de espacio cerrado (peritonitis, empiema, etc) en 15 (27,3%) ERC y 12 (22,2%) ESC; y reparación de perforación o liberación de obstrucción (urinaria, biliar, etc) en 11 (20,8) pacientes tanto ERC como ESC. En un segundo paso, evaluamos específicamente la existencia de indicación de control del foco y si estaba adecuadamente realizado (en los casos en los que era necesario). Hay que destacar que encontramos varios pacientes en los que se llevó a cabo más de una acción. Encontramos que el control del foco no era necesario o posible de forma Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 88 más frecuente en la cohorte ESC: 92 (39,1%) en pacientes ERC y 117 (48,9%) en ESC. Dentro de aquellos pacientes que precisaban control del foco, no encontramos diferencias de manejo, ya que esté se llevó a cabo en 78 (33,2%) pacientes ERC y 61(26%) de los pacientes ESC. Con respecto al tratamiento de soporte, en los análisis iniciales de las acciones realizadas, solamente encontramos diferencia en la tasa de tratamiento renal sustitutivo, siendo este más frecuente en la cohorte ERC: 25 (10,6%) y 10 (4,3%) en ESC, p=0,001. Con respecto al resto de variables, no encontramos grandes diferencias entre ambos grupos: fluidoterapia, 144 (61,3%) de ERC y 136 (58,1%) de ESC; tratamiento con aminas en 41 (17,4%) pacientes tanto ERC como ESC; transfusión sanguínea en 70 (29,8%) de pacientes ERC y 56 (23,9%) ESC; oxigenoterapia suplementaria en 101 (43%) de pacientes ERC y 98 (41,7%) de pacientes ESC; ventilación mecánica en 52 (22,1%) de ERC y 44 (18,8%) de pacientes ESC. Realizamos un análisis específico sobre las acciones realizadas en función de la indicación. Encontramos que, en el caso de fluidoterapia, existe una mayor proporción de pacientes ERC que necesitaban y recibieron fluidoterapia, con respecto a ESC: 33 (14%) y 17 (7,2%), respectivamente (p=0,02). En el caso de tratamiento vasoactivo/con aminas, observamos que este era más frecuentemente no necesario en pacientes ESC: 209 (88,9%) en grupo ERC y 224 (95,3%) en ESC. Por otro lado, dentro de los pacientes que sí precisaban tratamiento con aminas, se pareció una tasa significativamente mayor de pacientes en el grupo ERC que no las recibieron, respecto a ESC: 12 (5,1%) y 2 (0,9%), respectivamente. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 89 Posteriormente, combinamos ambas intervenciones (tratamiento de soporte y control del foco) y realizamos varias evaluaciones conjuntas en función de las necesidades del paciente. Por un lado, encontramos una tasa algo menor en el grupo ERC de pacientes que no precisan ninguna intervención, ya que no se encontraban en sepsis grave/shock ni presentaban un síndrome infeccioso que requiriera control del foco: 77 (32,9%) en ERC y 96 (40,9%) en ESC. Respecto a aquellos pacientes que sí precisan una intervención, clasificamos a los pacientes según el tipo de intervención: tratamiento de soporte (sepsis grave/shock séptico), control del foco y una variable combinada con ambas intervenciones necesarias. En todos los casos observamos que el grupo ERC presentaba mayores necesidades de tratamiento de soporte con respecto a ESC (tabla 8). Analizando específicamente aquellos pacientes que necesitaban una intervención específica pero no se realizó, destaca que no hubo diferencias de manejo entre pacientes ERC ni ESC, con similares tasas de soporte inadecuado en ambos grupos, tanto en pacientes que necesitan ambas intervenciones (ERC 44,9% frente a 44,6%, p=0,95), aquellos que solo precisan control del foco (ERC 27,7% frente a 24,3%, p=0,40) y aquellos que solo necesitan tratamiento de soporte (ERC 37,5% frente a 29,6%, p=0,51). Estas y otras diferencias en el manejo clínico entre las infecciones por ERC y por ESC se muestran en la Tabla 8. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 96 Figura 10. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad hasta el día 30 en los pacientes de los grupos ERC, ESC con infección intraabdominal y de los pacientes sin infección apareados a los casos CRE Test de log-rank p=0.20 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 97 Figura 11. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad hasta el día 30 en los pacientes de los grupos ERC, ESC con bacteriemia de todos los orígenes y de los pacientes sin infección apareados a los casos CRE Test de log-rank p<0,0001. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 98 Figura 12. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad hasta el día 30 en los pacientes de los grupos ERC, ESC con bacteriemia de focos diferentes al urinario, neumonía o infección intraabdominal y de los pacientes sin infección apareados a los casos CRE Test de log-rank p<0,0001 6. Análisis estratificado de la mortalidad de las cohortes ERC y ESC en función de si la infección fue causada por K. pneumoniae u otras Enterobacterales. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 99 Debido a que las infecciones por ERC fueron más frecuentemente causadas por K. pneumoniae, se realizaron curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad comparando ERC con ESC en función de que la infección estuviera causada por K. pneumoniae o no. De inicio, y como cabría esperar, la mortalidad fue mayor en pacientes con infección por K. pneumoniae, tanto ERC como ESC, en comparación con el resto de Enterobacterales (figura 13). Figura 13. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad por K. pneumoniae frente al resto de enterobacterales (tanto ERC como ESC). Klebsiella pneumoniae Resto de Enterobacterales Test de log-rank p=0,027 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 100 Al comparar el impacto de la resistencia frente a carbapenemas, la mortalidad fue mayor en pacientes con infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas frente a las infecciones por K. pneumoniae sensible a carbapenémicos (figura 14). Figura 14. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad en pacientes con infección por K. pneumoniae resistente o sensible a carbapenémicos. Test de log-rank p=0,04 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 101 Por último, en el caso del resto de Enterobacterales (No Klebsiella pneumoniae), no se encontraron diferencias de mortalidad al comparar la resistencia o no frente a carbapenémicos (figura 15). Figura 15. Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad en pacientes con infección por otros Enterobacterales (diferentes a K. pneumoniae), resistentes o sensibles a carbapenémicos. Test de log-rank p=0,25 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 102 7. Análisis bivariantes de la asociación de factores basales con la mortalidad Para explorar el impacto de la infección por ERC en la mortalidad y el de otros factores potencialmente confusores, se realizó un análisis bivariante mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox para muestras apareadas para la asociación entre las diferentes condiciones de base de los pacientes con la mortalidad por cualquier causa hasta el día 30. Se incluyeron los factores demográficos, las comorbilidades, la exposición a procedimientos invasivos y la etiología de la infección. Se analizaron las cohortes apareadas de pacientes ERC y ESC, por un lado, y de pacientes ERC y sin infección por otro. Los datos se muestran en la tabla 11. Tabla 11. Análisis bivariante de la asociación de diferentes variables con la mortalidad en el día 30 en las cohortes de pacientes con infección por ERC y con ESC, por un lado, y en las cohortes de pacientes con infección por ERC y pacientes sin infección por otro. Variables Cohortes ERC y ESC Cohortes ERC y pacientes sin infección HR (IC 95%) P HR (IC 95%) P Demográficas Edad, por año 1,03 (1,00-0-1,06) 0,05 1,04 (1,02-1,06) <0,001 Sexo masculino 0,94 (0,49-1,83) 0,86 2,16 (1,21-3,88) 0,01 Condiciones basales Índice de Charlson, por unidad 1,12 (0,97-1,30) 0,11 1,28 (1,16-1,42) <0,001 Diabetes mellitus 1,73 (0,82-3,63) 0,15 2,84 (1,71-2,11) 0,42 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 1,25 (0,58-2,67) 0,56 1,24 (0,73-2,63) 0,30 Insuficiencia cardiaca crónica (NYHA ≥2) 0,91 (0,39-2,14) 0,83 2,45 (1,35-4,44) 0,003 Demencia 1,67 (0,61-4,59) 0,32 1,57 (0,71-3,43) 0,26 Enfermedad hepatica crónica 3,03 (0,60-14,28) 0,18 1,33 (0,48-3,68) 0,58 Enfermedad renal crónica (estadios 3 o 4) 1,86 (0,74-4,65) 0,19 1,69 (0,68-4,18) 0,26 Neoplasia de órgano sólido, 0,94 (0,46-1,90) 0,86 1,32 (0,76-2,32) 0,32 Neoplasia hematológica 3,00 (0,31-28,84) 0,34 0,71 (0,15-3,28) 0,66 Neutropenia (<500 cels/μL) 3,00 (0,31-28,84) 0,34 0,90 (0,22-3,68) 0,88 Trasplante de órgano sólido 0,50 (0,04-5,51) 0,57 0,90 (0,25-3,29) 0,87 Terapia inmunosupresora (3 meses previos) 2,67 (1,04-6,81) 0,04 2,40 (1,32-4,39) 0,004 Procedimientos invasivos Catéter venoso central (3 meses previos) 1,86 (0,74-4,65) 0,19 2,32 (1,17-4,58) 0,01 Sondaje urinario (3 meses previos) 1,64 (0,77-3,46) 0,20 2,76 (1,62-4,71) <0,001 Ventilación mecánica (3 meses previos) 2,00 (0,37-10,92) 0,42 1,18 (0,54-2,58) 0,68 Cirugía (ultimo mes) 0,70 (0,27-1,84) 0,47 0,93 (0,46-1,88) 0,83 Etiología Klebsiella pneumoniae 3,86 (1,68-8,86) 0,001 NA NA Infección causada por ERC 2,57 (1,55-4,26) <0,001 3,85 (2,57-5,77) <0,001 Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 103 Como puede apreciarse, en las cohortes apareadas de pacientes con infección por ERC y ESC, las variables asociadas con mayor mortalidad fueron la edad, la inmunosupresión, la infección por K. pneumoniae y la infección por ERC. En el análisis de los pacientes con infección por ERC y aquellos sin infección apareados, las variables asociadas a la mortalidad fueron la edad, el sexo masculino, un mayor índice de Charlson, la insuficiencia cardiaca, la inmunosupresión, el catéter venoso central, la sonda urinaria y la infección por ERC. 8. Análisis multivariantes de la asociación de la infección por ERC con la mortalidad, controlando el efecto confusor de los factores basales Para los análisis ajustados, realizamos en un primer tiempo un modelo multivariante considerando solamente variables basales (demográficos, comorbilidades, procedimientos invasivos y etiología), sin considerar las variables relacionadas con el tratamiento. Las variables relacionadas con la gravedad de la infección (medidas por SOFA, la gravedad cualitativa del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o el índice de Pitt) no se incluyeron en los modelos, ya que podrían encontrarse en la vía patogénica del microorganismo causante de la infección (ERC o ESC) y la mortalidad, y por tanto no deben considerarse factores confusores. En las cohortes apareadas de pacientes con infección por ERC y ESC, el modelo final mostró una HR ajustada para mortalidad por infección ERC de 1,78 (IC 95%, 0,95-3,37; Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 104 p=0,07), controlando por la edad y que el microorganismo causante fuera K. pneumoniae (tabla 12). Tabla 12. Análisis multivariante de factores basales (demográficos, comorbilidad, procedimientos invasivos y etiología de la infección) asociados con la mortalidad entre los pacientes con infecciones por ERC y ESC. HR (IC 95%) P Edad, por año 1,02 (0,99-0-1,06) 0,18 Infección causada por Klebsiella pneumoniae (referencia: otras bacterias) 2,38 (0,81-6,96) 0,11 Infección causada por ERC (referencia: ESC) 1,78 (0,95-3,37) 0,07 El análisis multivariante de las cohortes apareadas de pacientes con infección por ERC y pacientes sin infección mostró una HR ajustada para mortalidad en pacientes con ERC de 3,65 (IC 95% 2,29-5,82; p<0,001), controlando por la edad, el sexo masculino y el índice de Charlson (tabla 13). Tabla 13. Análisis multivariante de los factores basales (demográficos, condiciones basales, procedimientos invasivos) asociados con mortalidad en pacientes con infecciones por ERC y pacientes sin infección. HR (IC 95%) Valor de P Edad, por año 1,02 (1,00-1,04) 0,02 Sexo masculino (referencia: femenino) 1,53 (0,87-2,70) 0,14 Índice de Charlson, por unidad 1,28 (1,13-1,44) <0,0001 Infección causada por ERC (referencia: ESC) 3,65 (2,29-5,82) <0,0001 Por tanto, la infección por ERC se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad cercano a la significación estadística cuando se compara con las infecciones por ESC, y claramente significativo cuando se compara con pacientes apareados sin infección, controlando en ambos casos la confusión por variables basales de los pacientes. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 105 Para confirmar la mayor asociación con la mortalidad en el día 30 de los infectados por ERC respecto a los ESC y pacientes sin infección, se realizó un análisis del riesgo de mortalidad en las cohortes apareadas de pacientes con infección por ESC y pacientes sin infección. El HR crudo fue 1,27 (IC 95%, 0,80-2,04; p=0,30), y el HR ajustado fue de 1,09 (95% CI 0,68-1,75; p=0,70). Por tanto, considerando las variables basales, las infecciones por ESC no mostraron un aumento del riesgo ajustado respecto a pacientes sin infección, una vez controlado el efecto de los factores de confusión. 9. Análisis bivariantes de la asociación de las infecciones por ERC con la mortalidad Dado que el tratamiento puede alterar la historia natural de la infección, podría ocurrir que fueran las diferencias en el manejo clínico las causantes de una eventual diferencia en la mortalidad. Obviamente, estos análisis sólo pueden realizarse en las cohortes apareadas de pacientes con infección por ERC y ESC, dado que el tratamiento no interviene en los pacientes sin infección. En estos análisis se excluyeron los pacientes que fallecieron en las primeras 24 horas, debido a que el tratamiento difícilmente podría haber influido en la mortalidad inmediata. Ya vimos en la tabla 8 las diferencias en manejo clínico de los pacientes con infección por ERC y ESC. Mientras que no había diferencias claramente relevantes en el control de foco o tratamiento de soporte, los pacientes con infección por ERC recibieron tratamiento empírico adecuado con menos frecuencia, y un retraso en el tiempo hasta la administración de fármaco activo. En la tabla 14 se muestra el análisis bivariante de Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 112 1Con respecto al total de pacientes fallecidos. 11.2.2. Infección intraabdominal complicada En el caso de los 29 pacientes que ingresan con infección intraabdominal complicada, a pesar del bajo número, sí se encontraron diferencias significativas en las tasas de mortalidad relacionada con la infección en el día 30, siendo más elevada en los pacientes ERC (100% en ERC vs 0 en ESC, p=0,008). Además, las tasas de curación microbiológica fueron significativamente menores en el grupo ERC (55,2% en ERC vs 82,8% en ESC, p=0,02). No se encontraron diferencias significativas con respecto a tasa de curación clínica, recurrencia, sobreinfección y eventos adversos relacionados con el tratamiento. Además, la mediana de estancia fue similar entre ambos grupos (21 días en grupo ERC [RIQ 15-33,5] frente a 19 días en grupo ESC [RIQ 10-31,8]. (tabla 20) Tabla 20. Comparación de variables pronósticas secundarias entre pacientes con infección intraabdominal por ERC y pacientes con infección intraabdominal por ESC o sin infección. Grupo ERC (n = 133) n (%) Grupo ESC (n = 133) n (%) Valor de P Mortalidad relacionada con la infección, día 301 4/4 (100) 0/3 0,008 Curación clínica (día 21) 15 (51,7) 19 (65,6) 0,42 Curación microbiológica (día 21) 16 (55,2) 24 (82,8) 0,02 Ingreso en UCI (pacientes ingresados en servicios no críticos) 11 (42,3) 8 (30,8) 0,34 Recurrencia 5 (17,2) 5 (17,2) 1 Sobreinfección 7 (24,1) 3 (10,3) 0,16 Eventos adversos del tratamiento 8 (27,6) 4 (13,8) 0,20 Estancia (días) posterior a la infección, mediana (RIQ). 21 (15-33,5) 19 (10-31,8) 0,49 1Con respecto al total de pacientes fallecidos. 11.2.3. Neumonía En el caso de los 44 pacientes ingresados con neumonía, la tasa de curación microbiológica fue significativamente menor en el grupo ERC: 47,7% en ERC frente a Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 113 77,3% en ESC, p=0,004. Además, la mediana de estancia fue más prolongada en el grupo ERC (30 días en ERC [RIQ 16,0-38,5] vs 13 días en ESC [RIQ 10-29]; p=0,017). No se encontraron diferencias significativas en el resto de las variables consideradas (mortalidad relacionada con la infección, curación clínica en el día 21, ingreso en UCI, recurrencia, eventos adversos relacionados con el tratamiento, recurrencia y sobreinfección). (tabla 21). Tabla 21. Comparación de variables pronósticas secundarias entre pacientes con neumonía por ERC y pacientes con neumonía por ESC o sin infección. Grupo ERC (n = 133) n (%) Grupo ESC (n = 133) n (%) Valor de P Mortalidad relacionada con la infección, día 301 14/16 (87,5) 7/9 (77,8) 0,52 Curación clínica (día 21) 11 (25,9) 16 (36,4) 0,25 Curación microbiológica (día 21) 21 (47,7) 34 (77,3) 0,004 Ingreso en UCI (pacientes ingresados en servicios no críticos) 3 (15,8) 5 (26,3) 0,43 Recurrencia 8 (18,2) 4 (9,1) 0,21 Sobreinfección 11 (25,0) 10 (22,7) 0,80 Eventos adversos del tratamiento 12 (27,3) 8 (18,2) 0,31 Estancia (días) posterior a la infección, mediana (RIQ). 30 (16,0-38,5) 13 (10-29) 0,017 1Con respecto al total de pacientes fallecidos. 11.2.4. Bacteriemia global (cualquier foco) En el caso de pacientes ingresados con bacteriemia de cualquier origen, la tasa de mortalidad relacionada con la infección en el día 30 fue significativamente mayor en pacientes ERC (90,9% en ERC vs 40%, p=0,008). Las tasas de curación tanto clínica como microbiológica fueron significativamente menores en el grupo ERC. Además, los pacientes ERC presentaban mayores tasas de ingreso en UCI (13,7% vs 4,2%, p=0,047), recurrencia (13,3 en ERC vs 4,7% en ESC, p= 0,048) y sobreinfección (23,3% en ERC vs Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 114 4,7% en ESC, p= 0,003). No se encontraron diferencias significativas respecto a mediana de ingreso hospitalario ni a efectos adversos del tratamiento (tabla 22). Tabla 22. Comparación de variables pronósticas secundarias entre pacientes con bacteriemia de los focos anteriores por ERC y pacientes con bacteriemia de los focos anteriores por ESC o sin infección Grupo ERC (n = 133) n (%) Grupo ESC (n = 133) n (%) Valor de P Mortalidad relacionada con la infección, día 301 20/22 (90,9) 2/5 (40) 0,008 Curación clínica (día 21) 46 (51,1) 60 (70,6) 0,008 Curación microbiológica (día 21) 59 (65,6) 77 (90,6) <0,001 Ingreso en UCI (pacientes ingresados en servicios no críticos) 10 (13,7) 3 (4,2) 0,047 Recurrencia 12 (13,3) 4 (4,7) 0,048 Sobreinfección 21 (23,3) 6 (7,1) 0,003 Eventos adversos del tratamiento 19 (21,1) 10 (11,8) 0,097 Estancia (días) posterior a la infección, mediana (RIQ). 17 (12-30) 12,5(8-24,5) 0,10 1Con respecto al total de pacientes fallecidos. 11.2.5. Bacteriemia, otros focos (diferente a neumonía, urinario o intraabdominal). En el caso de pacientes ingresados con bacteriemia de foco diferente a los mencionados previamente (respiratorio, urinario o intraabdominal), la tasa de mortalidad relacionada con la infección fue significativamente más elevada en los pacientes ERC (100% en ERC vs 50% en ESC, p=0,01). No se encontraron diferencias significativas en las tasas de curación clínica, pero sí en las relacionadas con curación microbiológica (55,2% en ERC vs 89,7% en ESC, p=0,003). Los pacientes ERC presentaron mayor tasa de ingreso en UCI (25% en ERC vs 0 en ESC, p=0,02). Con respecto a eventos adversos relacionados con el tratamiento, recurrencia y sobreinfección, así como mediana de duración de estancia, no se encontraron diferencias relevantes (tabla 23). Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 115 Tabla 23. Comparación de variables pronósticas secundarias entre pacientes con bacteriemia de diferente foco por ERC y pacientes con bacteriemia de diferente foco por ESC o sin infección. Grupo ERC (n = 133) n (%) Grupo ESC (n = 133) n (%) Valor de P Mortalidad relacionada con la infección, día 301 12/12 (100) 1/2 (50) 0,01 Curación clínica (día 21) 12 (41,4) 19 (65,5) 0,07 Curación microbiológica (día 21) 16 (55,2) 26 (89,7) 0,003 Ingreso en UCI (pacientes ingresados en servicios no críticos) 5 (25) 0 0,02 Recurrencia 5 (17,2) 2 (6,9) 0,23 Sobreinfección 7 (24,1) 4 (13,8) 0,32 Eventos adversos del tratamiento 7 (24,1) 5 (17,2) 0,52 Estancia (días) posterior a la infección, mediana (RIQ). 18 (12-62) 16 (8-42) 0,54 1Con respecto al total de pacientes fallecidos. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 116 DISCUSIÓN Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 117 El estudio de investigación expuesto tenía como objetivo dar respuesta a una serie de incertidumbres acerca del pronóstico de las infecciones causadas por ERC. Como se ha mencionado en la introducción, hasta la fecha, la mortalidad atribuible a infecciones por ERC y su manejo específico no son temas del todo bien dilucidados. Algunas de las hipótesis propuestas para la supuesta mayor mortalidad de las infecciones por ERC incluyen (172): (1) Los pacientes con ERC presentan comorbilidades más graves; (2) los aislados de ERC son más virulentos que los sensibles; (3) los tratamientos usados hasta la fecha para el tratamiento de estas infecciones son menos eficaces y más tóxicos que los que han podido usarse para ESC; y (4) los pacientes con ERC tienen menor probabilidad de recibir tratamiento empírico inicial adecuado, y, por tanto, mayor retraso en la administración de tratamiento activo. A continuación, discutiremos los resultados previamente expuestos. 1. Características basales y diferencias de manejo clínico En primer lugar, con respecto a las características basales de los pacientes evaluados (pacientes hospitalizados con infección por ERC apareados por lugar y tiempo en riesgo con pacientes con infección ESC y pacientes sin infección), es necesario mencionar que los pacientes ERC eran pacientes de mayor edad y con mayor carga de comorbilidad que sus controles, con mayores tasas de insuficiencia cardiaca, demencia y de algún tipo de inmunosupresión, y además habían sido sometidos de forma más frecuente procedimientos invasivos (sondaje vesical, catéter venoso central) en los tres meses previos. Estos datos sugieren que los pacientes con infección ERC son pacientes basalmente más susceptibles de padecer una infección y, además, que ésta sea causada por microorganismos resistentes, al ser estos factores frecuentemente asociados a dichas infecciones. Con respecto a las características microbiológicas, Klebsiella spp fue más frecuentemente causante de las infecciones por ERC, mientras que E. coli fue el más frecuente en las infecciones Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 118 por ESC. Dado que Klebsiella spp puede presentar una asociación con peor pronóstico comparada con E. coli (173), esta diferente distribución microbiológica se tuvo en cuenta cuando realizamos los análisis para controlar el posible efecto del microorganismo. Con respecto al tratamiento antimicrobiano recibido, la principal diferencia encontrada fue que el tratamiento empírico y el administrado en los primeros 5 días fue menos frecuentemente activo en el grupo ERC en comparación con ESC. Además, la mediana de tiempo hasta que el paciente recibió tratamiento adecuado fue mayor en pacientes ERC. Finalmente, los esquemas de tratamiento recibidos fueron más frecuentemente combinados y basados en antibióticos de segunda línea en ERC, y monoterapia basados en fármacos de primera línea en ESC. Todo ello se explica por la mayor dificultad de acertar en el tratamiento empírico en las ERC, y la complejidad de disponer de alternativas para su tratamiento en monoterapia, sobre todo cuando no estaban comercializados los nuevos fármacos activos frente a algunos ERC. En el estudio también evaluamos el impacto del tratamiento no antimicrobiano (control del foco y tratamiento de soporte). Se evaluaron a los pacientes que precisaban ambas intervenciones como parte del manejo clínico, siendo más frecuentemente necesarias en pacientes ERC, con una diferencia cercana a la significación estadística. Este dato puede sugerir que las infecciones en pacientes ERC presentan nivel adicional de complejidad para su adecuada resolución, lo que podría estar en relación con la etiología y con la mayor predisposición de los pacientes a las infecciones. De forma específica, se consideraron globalmente las acciones realizadas para el adecuado control del foco, sin encontrar diferencias relevantes entre ambas cohortes. Posteriormente, se evaluó el control del foco según si había indicación clínica para su realización, encontrando que en pacientes ESC el control del foco fue menos frecuentemente necesario que en pacientes ERC. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 119 De nuevo, este dato puede sugerir que los pacientes ERC pueden presentar infecciones más complejas y que precisan un abordaje adicional como parte del tratamiento. Por otro lado, no encontramos diferencias entre pacientes CRE y CSE en la realización de acciones para el control del foco en aquellos pacientes en los que éste se consideró necesario. Con respecto al tratamiento de soporte, también realizamos una descripción global de las acciones realizadas, encontrando diferencias en las tasas de terapia renal sustitutiva (más frecuente en pacientes ERC); sin embargo, esta variable es difícil de evaluar porque probablemente también incluya pacientes que previamente ya estaban recibiendo tratamiento renal sustitutivo de forma crónica. Realizamos un análisis específico de las acciones realizadas en función de si estaban clínicamente indicadas. Así, el tratamiento de soporte con fluidoterapia en pacientes con sepsis grave o shock séptico fue realizado con mayor frecuencia en pacientes ERC. Con respecto al tratamiento de soporte con aminas, éstas se consideraron menos frecuentemente necesarias en el grupo de pacientes ESC, pero en los pacientes que las necesitaban, se usaron con menos frecuencia en pacientes ERC que en pacientes ESC. Esto puede sugerir que, aunque los pacientes ERC presentaron de inicio datos de mayor gravedad en el síndrome de respuesta inflamatoria, lo que podría estar determinado por predominar Klebsiella spp. como patógeno causante, en algunos de ellos no se realizó tratamiento de soporte con aminas pese a considerarse necesario, lo que podría estar en relación con decisiones de limitación de esfuerzo terapéutico por comorbilidad. Por otro lado, cuando analizamos de forma conjunta la realización de fluidoterapia y uso de aminas, no encontramos diferencias entre los pacientes ERC y ESC. En nuestro conocimiento, este es el primer estudio que evalúa de forma global el manejo clínico de infecciones diversas causadas por ERC y sus diferencias con pacientes apareados con infección por ESC, lo que supone en nuestra opinión un valor añadido del trabajo. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 120 2. Mortalidad atribuible infecciones por ERC considerando variables basales En los análisis iniciales y de forma global, la diferencia de mortalidad cruda en el día 30 (mortalidad atribuible) fue significativamente mayor en pacientes con infección por ERC que en los pacientes apareados con infección por ESC y sin infección. Esta diferencia de mortalidad se apreció para todos los tipos de infección estudiadas, y fue estadísticamente significativa para los pacientes con ITUc y con bacteriemia. Sin embargo, no encontramos diferencias de mortalidad entre pacientes con infección por ESC y pacientes no infectados; este hecho sugería que, o bien la asociación de ERC con mortalidad es espúrea y se debería a factores de confusión adicionales no controlados con el apareamiento, o que efectivamente las infecciones por ERC tengan mayor mortalidad, lo que habría que explicar bien por ser causadas por bacterias más virulentas, por problemas en su tratamiento y manejo clínico, o ambas. Respecto a la virulencia de los microorganismos, valoramos el impacto de que la infección estuviera causada por K. pneumoniae en la mortalidad, dado que las infecciones CRE fueron más frecuentemente causadas por este microorganismo. Efectivamente, en las curvas de supervivencia se apreció que las infecciones por K. pneumoniae se asociaron con mayor mortalidad que las causadas por otras enterobacterias. Sin embargo, dentro de las infecciones causadas por K. pneumoniae, aquellas causadas por aislados resistentes a carbapenemas se asociaron también con mayor mortalidad que las causadas por aislados sensibles. Por tanto, aunque la mayor mortalidad en ERC podría deberse en parte a ser causadas más frecuentemente por K. pneumoniae, debía haber más factores implicados. Al realizar un análisis bivariante de las variables relacionadas con la mortalidad, encontramos, al comparar ERC con ESC, que las variables asociadas con mayor mortalidad fueron una mayor edad, la inmunosupresión, la infección por K. pneumoniae y la infección por ERC. Con respecto a la comparación de pacientes con infección por ERC y aquellos sin infección apareados, las Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 121 variables asociadas a la mortalidad fueron la edad, el sexo masculino, un mayor índice de Charlson, la insuficiencia cardiaca, la inmunosupresión, el catéter venoso central, la sonda urinaria y la infección por ERC. Con estos datos, realizamos un análisis multivariante considerando solamente factores basales de los pacientes (demográficos, comorbilidades, procedimientos invasivos y etiología) para estimar el efecto de CRE sobre la mortalidad incluyendo los factores confusores no controlados por el apareamiento, pero sin considerar las variables relacionadas con el tratamiento. En estos análisis, las infecciones por ERC (en relación con ESC) se asociaron con mayor mortalidad en el límite de la significación estadística. Respecto a los pacientes sin infección, las infecciones por ERC se asociaron de manera clara con mayor mortalidad. Estos datos muestran que, al controlar la confusión por factores basales y por microorganismo, la infección por ERC se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad cuando se compara con las infecciones por ESC, aunque con un nivel de significación menor que cuando no se controló por esos otros factores basales, y con un aumento claramente significativo cuando se comparó con pacientes apareados sin infección. 3. Impacto del manejo clínico (tratamiento antimicrobiano, control de foco y de soporte) sobre mortalidad por ERC. Como ya se ha mencionado, los pacientes con infección por ERC recibieron tratamiento empírico adecuado con menos frecuencia, y sufrieron un mayor retraso en el tiempo hasta la administración de algún fármaco activo in vitro. En el análisis univariante, la administración de tratamiento empírico activo tuvo un efecto protector sobre la mortalidad, sin que el resto de las variables de manejo clínico mostraran una clara asociación cruda con el pronóstico. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 128 6. Limitaciones y fortalezas Nuestros hallazgos deben interpretarse considerando sus limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional, con las limitaciones inherentes a estos estudios y, a pesar de los esfuerzos realizados, podría existir confusión residual en las estimaciones realizadas respecto al riesgo de mortalidad. En segundo lugar, el estudio se ha llevado a cabo en un elevado número de centros, lo que ha podido causar alguna heterogeneidad en la calidad de los datos. Sin embargo, creemos que el entrenamiento a los centros y la monitorización activa realizada garantizan una elevada calidad de los datos recogidos. En tercer lugar, durante la mayor parte del periodo de estudio no estaban disponibles los nuevos fármacos activos frente a ERC, por lo que solamente se han utilizado en un pequeño número de pacientes. Actualmente existen datos que sugieren que el tratamiento con nuevos antibióticos es más eficaz y menos tóxicos que el mejor tratamiento disponible “de segunda línea” (147). Finalmente, el poder estadístico podría haber sido límite para detectar algunas diferencias relevantes entre los grupos, por lo que la ausencia de riesgo significativo con determinadas variables no debe interpretarse en todos los casos como inexistentes. Algunas fortalezas del estudio incluyen su naturaleza multicéntrica y multinacional, la inclusión de diversos tipos de ERC, productoras de diferentes tipos de carbapenemasas, y de las infecciones más importantes causadas por estos microorganismos. Además, el diseño, que incluyó un apareamiento por variables relevantes además de control adicional de la confusión mediante técnicas multivariantes, permitió un control exhaustivo del impacto de factores confusores. El estudio fue monitorizado para la calidad de los datos. Finalmente, la inclusión de Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 129 información referente al manejo clínico resulta relevante para la interpretación de los resultados. Consideramos que los datos presentados proporcionan información útil sobre el impacto de las infecciones por ERC y sugieren que se deben realizar esfuerzos adicionales, especialmente en las medidas de control de infecciones, para proteger a la población vulnerable del desarrollo de infecciones por estos microorganismos, y que debemos implantar acciones que permitan el tratamiento activo precoz y un manejo adecuado de todos los aspectos necesarios. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 130 CONCLUSIONES Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 131 1. Los pacientes con infecciones por ERC presentan mayor edad media, carga de comorbilidad, frecuencia de ingresos previos y exposición a procedimientos invasivos que aquellos con infección por ESC y sin infección. 2. Los pacientes con infección por ERC sufrieron mayor retraso en recibir tratamiento antimicrobiano activo que los pacientes con infección por ESC. Sin embargo, la frecuencia de actuaciones para el control del foco y los tratamientos de soporte fueron similares con la excepción salvo en que los pacientes con infección por ERC que necesitaban aminas vasoactivas, las recibieron con menor frecuencia. 3. En las cohortes de pacientes apareados por lugar y tiempo en riesgo, las infecciones por ERC mostraron tener una mortalidad atribuible significativa en comparación con infectados por ESC o con pacientes no infectados. 4. Las infecciones causadas por ERC se asociaron con mayor riesgo de muerte en referencia a las infecciones por ESC (en el límite de la significación estadística) y la de los pacientes sin infección apareados cuando se controló el efecto confusor de otras variables basales de los pacientes, más allá del apareamiento. 5. Cuando se consideraron las variables relacionadas con el tratamiento, el impacto de la infección por ERC en el riesgo de mortalidad respecto a la infección por ESC disminuyó hasta hacerse no significativo, lo que sugiere que el aumento de mortalidad encontrado en base a las variables basales se debe en parte importante a las dificultades de tratamiento de estas infecciones. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 132 6. El tratamiento de soporte y control del foco inadecuado se relacionaron con mayor riesgo de mortalidad; asimismo, las infecciones causadas por K. pneumoniae se asociaron con mayor riesgo de mortalidad. 7. Respecto a las variables pronósticas secundarias, las infecciones por ERC se asociaron con mayores tasas de mortalidad relacionada con la infección, ingreso en UCI, sobreinfección, recurrencia, toxicidad relacionada con el tratamiento y duración de ingreso, así como menor tasa de curación tanto clínica como microbiológica en la comparación con los pacientes apareados. 8. Estos resultados refuerzan la idea de que las infecciones por ERC tienen un importante impacto clínico y muestran la necesidad de su control epidemiológico y de implantar acciones que permitan un mejor y más rápido tratamiento de las mismas. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 133 BIBLIOGRAFÍA Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 134 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. [Internet]. Atlanta, Georgia; 2019. Available from: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/82532 2. WHO. Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis. World Health Organization. 2017. 3. Logan LK, Weinstein RA. The epidemiology of Carbapenem-resistant enterobacteriaceae: The impact and evolution of a global menace. Journal of Infectious Diseases. 2017;215: S28–36. 4. Pang F, Jia XQ, Zhao QG, Zhang Y. Factors associated to prevalence and treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: a seven-year retrospective study in three tertiary care hospitals. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2018;17(13):1–8. 5. Hauck C, Cober Eric, Richter SS, Perez Federico, Salata RA, Kalayjian RC, et al. Spectrum of excess mortality due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections. Clinical Microbiology and Infection. 2016;22(6):513–9. 6. Wang Q, Zhang Y, Yao X, Xian H, Liu Y, Li H, et al. Risk factors and clinical outcomes for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae nosocomial infections. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2016;35(10):1679–89. 7. Bar-Yoseph H, Cohen N, Korytny A, Andrawus ER, Even Dar R, Geffen Y, et al. Risk factors for mortality among carbapenem-resistant enterobacteriaceae carriers with focus on immunosuppression. Journal of Infection.2019;78(2):101–5. 8. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, Simonsen GS, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19(1):56–66. 9. Chopra T, Rivard C, Awali RA, Krishna A, Bonomo RA, Perez F, et al. Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae at a Long-term Acute Care Hospital. Open Forum Infect Dis. 2018;1–6. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 135 10. Kelly AM, Mathema B, Larson EL. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the community: a scoping review. Int J Antimicrob Agents. 2017;50(2):127–34. 11. Perez F, Van Duin D. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: A menace to our most vulnerable patients. Cleve Clin J Med. 2013;80(4):225–33. 12. Rodríguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev. 2018;31(2): e00079-17. 13. Merrick B, Tan MKI, Bisnauthsing K, Goldenberg SD. Healthcare resource use in hospitalized patients with carbapenem-resistant Gram-negative infections. Journal of Hospital Infection. 2021; 110:7–14. 14. Bartsch SM, Mckinnell JA, Mueller LE, Loren G, Gohil SK, Huang SS, et al. Potential Economic Burden of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) in the United States. Clinical Microbiology and Infection. 2017;23(1):48. e9-48. e16. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2016.09.003 15. Zilberberg MD, Nathanson BH, Sulham K, Fan W, Shorr AF. Carbapenem resistance, inappropriate empiric treatment and outcomes among patients hospitalized with Enterobacteriaceae urinary tract infection, pneumonia and sepsis. BMC Infect Dis. 2017;17(1):1–13. 16. Cantón R, Huarte R, Morata L, Trillo-Mata JL, Muñoz R, González J, et al. Determining the burden of infectious diseases caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria in Spain. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2021;39(4):179– 83. 17. Bush K. Past and Present Perspectives on Beta-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(10):1–20. 18. Bush K, Bradford PA. Epidemiology of beta-Lactamase-Producing Pathogens. Clin Microbiol Rev. 2020;33(2):1–37. 19. Bonomo RA, Burd EM, Conly J, Limbago BM, Poirel L, Segre JA, et al. Carbapenemase-Producing Organisms: A Global Scourge. Clinical Infectious Diseases. 2018;66(8):1290–7. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 136 20. Bush K, Jacoby GA. Updated Functional Classification of Betalactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969–76. 21. Hammoudi Halat D, Ayoub Moubareck C. The Current Burden of Carbapenemases: Review of Significant Properties and Dissemination among Gram-Negative Bacteria. Antibiotics. 2020;16;9(4):186. 22. Yohei D, Paterson DL. Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36(1):74–84. 23. Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228–36. 24. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980; 331:321–31. 25. Munita JM, Arias CA. Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr. 2016;4(2):1–37. 26. Kim JY, Jung H Il, An YJ, Lee JH, Kim SJ, Jeong SH, et al. Structural basis for the extended substrate spectrum of CMY-10, a plasmid-encoded class C b -lactamase. Mol Microbiol. 2006; 60:907–16. 27. Nordmann P, Dortet L, Poirel L. Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae: here is the storm! Trends Mol Med. 2012;18(5):263–72. 28. Dortet L, Poirel L, Nordmann P. Worldwide dissemination of the NDM-Type carbapenemases in Gram-negative bacteria. Biomed Res Int. 2014;1–12. 29. Poirel L, Héritier C, Tolün V, Nordmann P. Emergence of Oxacillinase-Mediated Resistance to Imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jan;48(1):15–22. 30. Mairi A, Pantel A, Sotto A, Lavigne JP, Touati A. OXA-48-like carbapenemases producing Enterobacteriaceae in different niches. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2018;37(4):587–604. 31. Doumith M, Ellington MJ, Livermore DM, Woodford N. Molecular mechanisms disrupting porin expression in ertapenem-resistant Klebsiella and Enterobacter spp. clinical isolates from the UK. J Antimicrob Chemother. 2009; 63:659–657. 32. Lutgring JD. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: An emerging bacterial threat. Semin Diagn Pathol. 2019;36(3):182–6. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 137 33. Lorena López-Cerero, Benito Almirante. Epidemiology of infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Reservoirs and transmission mechanisms. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014; 32:10–6. 34. Hansen GT. Continuous Evolution: Perspective on the Epidemiology of Carbapenemase Resistance Among Enterobacterales and Other Gram-Negative Bacteria. Infectious Diseases and Therapy. 2021;10(1):75-92. 35. Wu W, Feng Y, Tang G, Qiao F, Mcnally A, Zong Z. NDM Metallo-Lactamases and Their Bacterial Producers in Health Care Settings. Clinical Microbiology Rev [Internet]. 2019;32(2): e00115-18. Available from: https://doi.org/10.1128/CMR 36. Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, Cornaglia G, Amicosante G, Fontana R, et al. Cloning and Characterization of bla VIM, a New Integron-Borne Metallo- Lactamase Gene from a Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(7):1584–90. 37. Miriagou V, Tzelepi E, Gianneli D, Tzouvelekis LS. Escherichia coli with a selftransferable, multiresistant plasmid coding for metallo-β-lactamase VIM-1. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(1):395–7. 38. Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi’ S. Transferable Imipenem Resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991;35(1):147–51. 39. Koh T, Babini GS, Woodford N, Sng LH, Hall LM, Livermore DM. Carbapenemhydrolysing IMP-1 β-lactamase in Klebsiella pneumoniae from Singapore. Lancet. 1999;53(9170):2162. 40. Cañada-García JE, Moure Z, Sola-Campoy PJ, Delgado-Valverde M, Cano ME, Gijón D, et al. CARB-ES-19 Multicenter Study of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli From All Spanish Provinces Reveals Interregional Spread of High-Risk Clones Such as ST307/OXA-48 and ST512/KPC-3. Front Microbiol [Internet]. 2022; 13:918362. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35847090 41. Prabaker K, Lin MY, Mcnally M, Cherabuddi K, Ahmed S, Norris A, et al. Transfer from High-Acuity Long-Term Care Facilities Is Associated with Carriage of Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 144 95. Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, Paul M, Daikos GL, Forrest A, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy. 2019;39(1):10–39. 96. Zusman O, Altunin S, Koppel F, Benattar YD, Gedik H, Paul M. Polymyxin monotherapy or in combination against carbapenem-resistant bacteria: Systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2017;72(1):29–39. 97. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum βlactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2021;8;72(7):e169–83. 98. Paul M, Carrara E, Retamar P, Tängdén T, Bitterman R, Bonomo RA, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gramnegative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clinical Microbiology and Infection. 2022;28: 521–47. 99. Cai Y, Wang R, Liang B, Bai N, Liu Y. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(3):1162–72. 100. Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: A meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2011;11(11):834–44. 101. Shen F, Han Q, Xie D, Fang M, Zeng H, Deng Y. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of severe infectious diseases: An updated meta-analysis of RCTs. International Journal of Infectious Diseases. 2015; 39:25–33. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 145 102. Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, Hadem J, Kielstein J, Welte T. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(1):101–2. 103. Livermore DM. Tigecycline: What is it, and where should it be used? Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005;56(4):611–4. 104. Peterson LR. Antibiotic policy and prescribing strategies for therapy of extendedspectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae: The role of piperacillintazobactam. Clinical Microbiology and Infection. 2008; 14:181–4. 105. Ni W, Han Y, Liu J, Wei C, Zhao J, Cui J, et al. Tigecycline Treatment for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(11):1–10. 106. Pournaras S, Vrioni G, Neou E, Dendrinos J, Dimitroulia E, Poulou A, et al. Activity of tigecycline alone and in combination with colistin and meropenem against Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Enterobacteriaceae strains by time-kill assay. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(3):244–7. 107. Stein C, Makarewicz O, Bohnert JA, Pfeifer Y. hree Dimensional Checkerboard Synergy Analysis of Colistin, Meropenem, Tigecycline against Multidrug-Resistant Clinical Klebsiella pneumonia Isolates. PLoS One. 2015;10(6):1–17. 108. Betts JW, Phee LM, Hornsey M, Woodford N, Wareham W. In Vitro and In Vivo Activities of Tigecycline-Colistin Combination Therapies against Carbapenem- Resistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(6):3541– 6. 109. Doi Y, Wachino J ichi, Arakawa Y. Aminoglycoside resistance. The emergence of acquired 16S ribosomal RNA methyltransferases. Infectious Disease Clinics of NA. 2016;30(2):523–37. 110. Gonzalez-Padilla M, Torre-Cisneros J, Rivera-Espinar F, Pontes-Moreno A, López- Cerero L, Pascual A. Gentamicin therapy for sepsis due to carbapenem-resistant and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2014;70(3):905–13. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 146 111. Shields RK, Clancy CJ, Press EG, Hong M. Aminoglycosides for Treatment of Bacteremia Due to Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(5):3187–92. 112. Satlin MJ, Kubin CJ, Blumenthal JS, Cohen AB, Furuya EY, Wilson SJ, et al. Comparative effectiveness of aminoglycosides, polymyxin B, and tigecycline for clearance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae from urine. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(12):5893–9. 113. Hirsch EB, Guo B, Chang K tai, Cao H, Ledesma KR, Singh M, et al. Assessment of Antimicrobial Combinations for Klebsiella pneumoniae Carbapenemase – Producing. J Infect Dis. 2013;207(5):786–93. 114. Le J, Mckee B, Srisupha-olarn W, Burgess DS. In Vitro Activity of Carbapenems Alone and in Combination with Amikacin Against KPC-Producing Klebsiella pneumoniae. J Clin Med Res. 2011;3(3):106–10. 115. White B, Lomaestro B, Pai M. Optimizing the Initial Amikacin Dosage in Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):7094–6. 116. Allou N, Bouteau A, Allyn J, Snauwaert A, Valance D, Jabot J, et al. Impact of a high loading dose of amikacin in patients with severe sepsis or septic shock. Ann Intensive Care. 2016;6(1):106. 117. Choudhury S, Yeng JLW, Krishnan PU. In vitro susceptibilities of clinical isolates of Enterobacteriaceae to fosfomycin and tigecycline. Clinical Microbiology and Infection. 2015;(2):5–6. 118. Karageorgopoulos DE, Wang R, Yu X hong, Falagas ME. Fosfomycin: Evaluation of the published evidence on the emergence of antimicrobial resistance in gramnegative pathogens. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2012;67(2):255–68. 119. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum β-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010;10(1):43–50. 120. Vardakas KZ, Legakis NJ, Triarides N, Falagas ME. Susceptibility of contemporary isolates to fosfomycin: a systematic review of the literature. Int J Antimicrob Agents. 2016;47(4):269–85. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 147 121. Pontikis K, Karaiskos I, Bastani S, Dimopoulos G, Kalogirou M, Katsiari M. Outcomes of critically ill intensive care unit patients treated with fosfomycin for infections due to pandrug-resistant and extensively drug-resistant carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(1):52–9. 122. Livermore DM, Warner M, Mushtaq S, Doumith M, Zhang J, Woodford N. What remains against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae? Evaluation of temocillin and tigecycline. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(5):415–9. 123. Adams-Haduch JM, Potoski BA, Sidjabat HE, Paterson DL, Doi Y. Activity of temocillin against KPC-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(6):2700–1. 124. Delgado Valverde M, Sojo Dorado J, Pascual A, Rodriguez Bano J. Clinical management of infections caused by multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Ther Adv Infect Dis. 2013;1(2):49–69. 125. Souli M, Konstantinidou E, Tzepi I, Tsaganos T, Pefanis A, Chryssouli Z, et al. Efficacy of carbapenems against a metallo-β-lactamase-producing Escherichia coli clinical isolate in a rabbit intra-abdominal abscess model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011;66(3):611–7. 126. Crandon JL, Nicolau DP. Human simulated studies of aztreonam and aztreonamavibactam to evaluate activity against challenging gram-negative organisms, including metallo-β-lactamase producers. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(7):3299–306. 127. Galani I, Karaiskos I, Karantani I, Papoutsaki V, Maraki S, Papaioannou V, et al. Epidemiology and resistance phenotypes of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Greece, 2014 to 2016. Eurosurveillance. 2018;23(31). 128. Albiger B, Glasner C, Struelens M, Grundmann H, Monnet D. Carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national. Euro Surveill. 2015;20(45). 129. Dortet L, Poirel L, Nordmann P. Worldwide dissemination of the NDM-Type carbapenemases in Gram-negative bacteria. Biomed Res Int. 2014; 249856. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 148 130. Bush K. A resurgence of β-lactamase inhibitor combinations effective against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Int J Antimicrob Agents. 2015;46(5):483–93. 131. Wright H, Bonomo RA, Paterson DL. New agents for the treatment of infections with Gram-negative bacteria: restoring the miracle or false dawn? Clinical Microbiology and Infection. 2017;23(10):704–12. 132. Marshall S, Hujer A, Rojas L, Papp-Wallace K, Humphries R, B S. Can Ceftazidime- Avibactam and Aztreonam Overcome β-Lactam Resistance Conferred by Metalloβ-Lactamases in Enterobacteriaceae? Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(4): e02243-16. 133. Falcone M, Daikos GL, Tiseo G, Bassoulis D, Giordano C, Galfo V, et al. Efficacy of Ceftazidime-avibactam Plus Aztreonam in Patients with Bloodstream Infections Caused by Metallo-β-lactamase-Producing Enterobacterales. Clinical Infectious Diseases. 2021; 72:1871–8. 134. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AKM, Wertheim HFL, Sumpradit N, et al. Antibiotic resistance - the need for global solutions. The Lancet Infectious Diseases Commission. 2014; 13:1957–1098. 135. Rodríguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev. 2018;31(2):1–42. 136. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, Duin D van, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram- Negative Bacterial Infections. Clin Infect Dis. 2021;72(7):1–44. 137. Bush K. A resurgence of beta-lactamase inhibitor combinations effective against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Int J Antimicrob Agents. 2015;46(5):483–93. 138. Shields RK, Clancy CJ, Hao B, Chen L, Press EG, Iovine NM, et al. Effects of Klebsiella pneumoniae carbapenemase subtypes, extended-spectrum β-lactamases, and porin mutations on the in vitro activity of ceftazidime-avibactam against Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 149 carbapenem-resistant K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9):5793–7. 139. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P. Results from REPRISE, a randomized, pathogen - directed phase 3 study of ceftazidime - avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime - resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or com. Lancet Infect Dis. 2016;16(6):661–73. 140. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, Broadhurst H, Stone GG, Rank D, et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results from a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. Clinical Infectious Diseases. 2016;62(11):1380–9. 141. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, et al. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clinical Infectious Diseases. 2016;63(6):754–62. 142. Torres A, Zhong N, Pachl J, Timsit JF, Kollef M, Chen Z, et al. Ceftazidimeavibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilatorassociated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 noninferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):285–95. 143. Tumbarello M, Maria Trecarichi E, Corona A, Giuseppe De Rosa F, Bassetti M, Mussini C, et al. Efficacy of ceftazidime-avibactam salvage therapy in patients with infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis. 2019;68(3):355–64. 144. Van Duin D, Lok JJ, Earley M, Cober E, Richter SS, Perez F, et al. Colistin Versus Ceftazidime-Avibactam in the Treatment of Infections Due to Carbapenem- Resistant Enterobacteriaceae. Clinical Infectious Diseases. 2018;66(2):163–71. 145. Shields RK, Nguyen H, Chen L, Press EG, Kreiswirth BN, Clancy CJ. Pneumonia and Renal Replacement Therapy Are Risk Factors for Ceftazidime-Avibactam Treatment Failures and Resistance among Patients with Carbapenem-Resistant Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 150 Enterobacteriaceae Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(5):e02497-17. 146. Sousa A, Pérez-Rodríguez MT, Soto A, Rodríguez L, Pérez-Landeiro A, Martínez- Lamas L, et al. Effectiveness of ceftazidime/avibactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018;73(11):3170– 5. 147. Castón JJ, Cano A, Pérez-Camacho I, Aguado JM, Carratalá J, Ramasco F, et al. Impact of ceftazidime/avibactam versus best available therapy on mortality from infections caused by carbapenemase-producing Enterobacterales (CAVICOR study). Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2022;77(5):1452–60. 148. Shields RK, Potoski BA, Haidar G, Hao B, Doi Y, Chen L, et al. Clinical Outcomes, Drug Toxicity, and Emergence of Ceftazidime-Avibactam Resistance among Patients Treated for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Clinical Infectious Diseases. 2016;63(12):1615–8. 149. Hecker SJ, Reddy KR, Totrov M, Hirst GC, Lomovskaya O, Griffith DC, et al. Discovery of a cyclic boronic acid β-lactamase inhibitor (RPX7009) with utility vs class A serine carbapenemases. J Med Chem. 2015;58(9):3682–92. 150. Tumbarello M, Losito AR, Giamarellou H. Optimizing therapy in carbapenemresistant Enterobacteriaceae infections. Current Opinion in Infectious Diseases. 2018 (31): 566–77. 151. Zhanel GG, Lawrence CK, Adam H, Schweizer F, Zelenitsky S, Zhanel M, et al. Imipenem–Relebactam and Meropenem–Vaborbactam: Two Novel Carbapenemβ-Lactamase Inhibitor Combinations. Drugs. 2018; 78:65–98. 152. Castanheira M, Huband MD, Mendes RE, Flamm RK. Meropenem-vaborbactam tested against contemporary Gram-negative isolates collected worldwide during 2014, including Carbapenem-resistant, KPC-producing, multidrug-resistant, and extensively drug-resistant enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(9): e00567-17. 153. Sun D, Rubio-Aparicio D, Nelson K, Dudley MN, Lomovskaya O. Meropenem- Vaborbactam Resistance Selection, Resistance Prevention, and Molecular Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 151 Mechanisms in Mutants of KPC-Producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(12): e01694-17. 154. Wunderink RG, Galia EJG bourboulis, Amy R, Bassetti M, Vazquez J, Cornely OA, et al. Effect and Safety of Meropenem – Vaborbactam versus Best-Available Therapy in Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: The TANGO II Randomized Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2018;7(4):439–55. 155. Titov I, Wunderink RG, Roquilly A, Gonzalez DR, David-Wang A, Boucher HW, et al. A Randomized, Double-blind, Multicenter Trial Comparing Efficacy and Safety of Imipenem/Cilastatin/Relebactam Versus Piperacillin/Tazobactam in Adults with Hospital-acquired or Ventilator-associated Bacterial Pneumonia (RESTOREIMI 2 Study). Clinical Infectious Diseases. 2021;73(11): E4539–48. 156. Motsch J, De Oliveira CUM, Stus V, Kö Ksal I, Lyulko O, Boucher HW, et al. RESTORE-IMI 1: A Multicenter, Randomized, Doubleblind Trial Comparing Efficacy and Safety of Imipenem/Relebactam vs Colistin Plus Imipenem in Patients with Imipenem-nonsusceptible Bacterial Infections. Clinical Infectious Diseases. 2020;70(9):1799–808. 157. Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, Ariyasu M, Doi Y, Ferrer R, et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria pathogenfocused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):226–40. 158. Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, Ariyasu M, Doi Y, Ferrer R, et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLECR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):226–40. 159. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med. 2021;1(49(11): e1063-e1143. 160. Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, Rotstein OD, Duane TM, Evans HL, et al. Trial of Short-Course Antimicrobial Therapy for Intraabdominal Infection. New England Journal of Medicine. 2015;372(21):1996–2005. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 152 161. Lim FK, Liew YX, Cai Y, Lee W, Teo JQM, Lay WQ, et al. Treatment and Outcomes of Infections Caused by Diverse Carbapenemase-Producing Carbapenem- Resistant Enterobacterales. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10. 162. Jarrell AS, Kruer RM, Berescu LD, Pronovost PJ, Trivedi JB. Factors associated with in-hospital mortality among critically ill surgical patients with multidrug-resistant Gram-negative infections. J Crit Care. 2018; 43:321–6. 163. Gutiérrez-Gutiérrez B, Sojo-Dorado J, Bravo-Ferrer J, Cuperus N, Kraker M De, Kostyanev T, et al. EUropean prospective cohort study on Enterobacteriaceae showing REsistance to CArbapenems (EURECA): a protocol of a European multicentre observational study. BMJ Open. 2017;7. 164. Ferrer R, Fariñas MC, Maseda E, Salavert M, Bou G, Díaz-Regañón J, et al. Clinical management of cUTI, cIAI, and HABP/VABP attributable to carbapenem-resistant Gram-negative infections in Spain. Revista Española de Quimioterapia. 2021;34(6):639–50. 165. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. 166. Henderson H, Luterbach CL, Cober E, Richter SS, Salata RA KR, Watkins RR, et al. The Pitt Bacteremia Score Predicts Mortality in Nonbacteremic Infections. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1826–33. 167. Balk RA. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): where did it come from and is it still relevant today? Virulence. 2014;1(20):26–26. 168. Munoz-Price LS, Frencken JF, Tarima S, Bonten M. Handling Time-dependent Variables: Antibiotics and Antibiotic Resistance. Clinical Infectious Diseases. 2016;62(12):1558–63. 169. EUCAST - Clinical breakpoints - breakpoints and guidance. [cited 2023 May 1]. Available from: https://www.eucast.org/clinical_breakpoints 170. Tumbarello M, Trecarichi EM, Rosa FG de, Giannella M, Giacobbe DR, Bassetti M, et al. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study. 2015:2133–43. Características, manejo clínico y pronóstico de las infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasa María Paniagua García 153 171. Palacios-Baena ZR, Oteo J, Conejo C, Larrosa MN, Bou G, Fernández-Martínez M, et al. Comprehensive clinical and epidemiological assessment of colonisation and infection due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Spain. Journal of Infection. 2016; 72(2):152-60. 172. Kohler PP, Volling C, Green K, Uleryk EM, Shah PS, McGeer A. Carbapenem Resistance, Initial Antibiotic Therapy, and Mortality in Klebsiella pneumoniae Bacteremia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Infect Control Hosp Epidemiol. 2017;38(11):1319–28. 173. Ernst CM, Braxton JR, Rodriguez-Osorio CA, Zagieboylo AP, Li L, Pironti A, et al. Adaptive evolution of virulence and persistence in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Nat Med. 2020;26(5):705–11. 174. Harris AD, Karchmer TB, Carmeli Y, Samore MH. Methodological principles of case-control studies that analyzed risk factors for antibiotic resistance: A systematic review. Clinical Infectious Diseases. 2001;32(7):1055–61. 175. Pearce N. Analysis of matched case-control studies about case-control studies. BMJ Open. 2016; 352:1–4. 176. Zhou R, Fang X, Zhang J, Zheng X, Shangguan S, Chen S, et al. Impact of carbapenem resistance on mortality in patients infected with Enterobacteriaceae: A systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(12): e054971. 177. Lim FK, Liew YX, Cai Y, Lee W, Teo JQM, Lay WQ, et al. Treatment and Outcomes of Infections Caused by Diverse Carbapenemase-Producing Carbapenem- Resistant Enterobacterales. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10.