Diseño y validación de las dosis diaria definida de antimicrobianos en neonatología

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TESIS DOCTORAL Diseño y Validación de las Dosis Diaria Definida de antimicrobianos en Neonatología MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Cristina Villanueva Bueno Directoras María Victoria Gil Navarro María Teresa Morales Millán TESIS DOCTORAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN FARMACIA Diseño y Validación de las Dosis Diaria Definida de antimicrobianos en Neonatología Cristina Villanueva Bueno Sevilla, 2023 ©Cristina Villanueva Bueno, 2023. DECLARACIÓN DE AUTORÍA Y ORIGINALIDAD DE LA TESIS PRESENTADA PARA OBTENER EL TÍTULO DE DOCTOR D. Cristina Villanueva Bueno, estudiante en el Programa de Doctorado - Doctorado en Farmacia, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, como autor de la tesis presentada para la obtención del título de Doctor y titulada: “DISEÑO Y VALIDACIÓN DE LAS DOSIS DIARIA DEFINIDA DE ANTIMICROBIANOS EN NEONATOLOGÍA” y dirigida por las Dras. María Victoria Gil Navarro y María Teresa Morales Millán, DECLARO QUE: La tesis es una obra original que no infringe los derechos de propiedad intelectual ni los derechos de propiedad industrial u otros, de acuerdo con el ordenamiento jurídico vigente, en particular, la Ley de Propiedad Intelectual (R.D. legislativo 1/1996, de 12 de abril, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de Propiedad Intelectual, modificado por la Ley 2/2019, de 1 de marzo, regularizando, aclarando y armonizando las disposiciones legales vigentes sobre la materia), en particular, las disposiciones referidas al derecho de cita. Del mismo modo, asumo frente a la Universidad cualquier responsabilidad que pudiera derivarse de la autoría o falta de originalidad del contenido de la tesis presentada de conformidad con el ordenamiento jurídico vigente. En Sevilla, a 26 de enero de 2023. Fdo.: DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ANALÍTICA. FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA. La Dra. María Victoria Gil Navarro, Facultativa Especialista de Área de Farmacia Hospitalaria, la Dra. María Teresa Morales Millán, profesora del Departamento de Química Analítica, y la Dra. María del Carmen García Parrilla, profesora del Departamento de Nutrición y Bromatología, Toxicología y Medicina Legal de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Como directoras y tutora de la Tesis titulada “Diseño y Validación de las Dosis Diaria Definida de antimicrobianos en Neonatología”, realizada por Cristina Villanueva Bueno, para aspirar al grado de Doctora en Farmacia, garantizamos que el presente trabajo ha sido realizado por la doctoranda bajo nuestra dirección y corresponde fielmente a los resultados obtenidos. Y para que conste, firmamos el presente, en Sevilla a 26 de enero de 2023. Dra. Mª Victoria Gil Navarro Dra. Mª Teresa Morales Millán Dra. Carmen García Parrilla Los resultados derivados de la presente Tesis Doctoral fueron recogidos en las siguientes publicaciones. ARTÍCULOS: FASE I (online y publicado en papel): Villanueva-Bueno C, Montecatine-Alonso E, Jiménez-Parrilla F, Fernández-Llamazares CM, Manrique-Rodríguez S, Zamora-Flores E, Dolz E, Fernández-Polo A, Catillo-Salinas F, Comuñas J, Gallego-Fernández C, González-López M, Gómez-Trevecedo Calvo MT, Gázquez-Pérez R, Álvarez-Del-Vayo-Benito C, Gil-Navarro MV; Paediatric Antimicrobial Defined Daily Dose Study Group (KiDDDs). ANTIMICROBIAL DEFINED DAILY DOSE IN NEONATAL POPULATION. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2022 Feb;40(2):59-65. FASE II (en proceso de aceptación de la revista “Antibiotics”): Villanueva-Bueno C, Montecatine-Alonso E, Jiménez-Parrilla F, Gonzalez-López M, Manrique-Rodriguez S, Moreno-Ramos F, Cañete-Ramírez C, Dolz E, Garcia-Robles AG., Caro-Teller JM., Moral-Pumarega MT., Gómez-Trevecedo Calvo MT, Gallego-Fernandez C, Álvarez-del-Vayo-Benito C, Gil-Navarro MV. And the Paediatric Antimicrobial Defined Daily Dose Study Group (KiDDDs) ANTIMICROBIAL DEFINED DAILY DOSE IN NEONATAL POPULATION. VALIDATION IN THE CLINICAL PRACTICE. COMUNICACIONES A CONGRESOS: Comunicación oral al 65 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) celebrado en Barcelona: Villanueva-Bueno C, Gil-Navarro MV, Montecatine-Alonso E, Jiménez-Parrilla F, Cabañas-Poy MJ, González-López M, Martínez-Fernández-Llamazares C, Neth OW. DESARROLLO DE UN FACTOR DE CONVERSIÓN ENTRE DOSIS DIARIA DEFINIDAS DE ADULTOS Y NEONATOS. Comunicación mención especial Congreso Internacional: Sociedad Europea de Farmacia Hospitalaria (EAHP), celebrado en marzo 2021: Villanueva-Bueno C, Gil-Navarro MV, Montecatine-Alonso E, Jiménez-Parrilla F, Cabañas-Poy MJ, González-López M, Martínez-Fernández-Llamazares C, Neth OW. DEVELOPMENT OF A CONVERSION FACTOR BETWEEN DEFINED DAILY DOSES OF ADULTS AND NEONATES. Este trabajo ha sido beneficiario del siguiente PREMIO: Mejor comunicación oral científica 65 Congreso SEFH Barcelona 2020: Villanueva- Bueno C, Gil-Navarro MV, Montecatine-Alonso E, Jiménez-Parrilla F, Cabañas-Poy MJ, González-López M, Martínez-Fernández-Llamazares C, Neth OW. DESARROLLO DE UN FACTOR DE CONVERSIÓN ENTRE DOSIS DIARIA DEFINIDAS DE ADULTOS Y NEONATOS. AGRADECIMIENTOS. Este trabajo no hubiera sido posible sin la inestimable colaboración de muchas personas, que, desinteresadamente, prestaron su ayuda para que este proyecto de tesis sea una realidad. Quiero agradecer, en primer lugar, a mi directora de tesis la Dra. María Victoria Gil Navarro, por confiar en mí y por haberme dado la oportunidad de trabajar en el Proyecto del que formo parte y cuyas enseñanzas científicas y actitudes humanas han constituido un ejemplo a tratar de imitar. A María Teresa Morales Millán, mi co-directora, por su ayuda y su generosidad y por ser mi guía en este proceso de realización de la tesis. A Mª Carmen García Parrilla por su tutorización y al Departamento de Química Analítica por las facilidades que me han dado en todo momento. También quiero agradecer a todos aquellos compañeros que se han cruzado estos años en mi camino: A los Farmacéuticos adjuntos y residentes de mi etapa como residente en el Hospital Universitario Virgen del Rocío por su estimulo constante, apoyo, y por enseñarme y transmitirme su pasión por aquello que hacemos. Especialmente a Elena, mi compañera de fatigas en esta aventura. Agradecer en estos últimos años en especial a Dra. María Sanjurjo, Ana Herranz, Vicente Escudero, Roberto Collado y Carmen Rodríguez, por su ayuda e impulso en el camino de la investigación y acogerme con los brazos abiertos en la gran familia del Marañón. A mi familia y amigos, por estar siempre a mi lado y porque en ningún momento dudaron de que este proyecto de tesis saliera adelante. A mis padres y mi hermana, por creer siempre en mí, por su confianza y apoyo continuo e incondicional. No he podido tener mejores ejemplos. También me gustaría agradecer esta tesis a alguien que con orgullo soñó con poder vivir este momento y lo consiguió, gracias abuela. A Manu, gracias por motivarme continuamente, ayudarme y hacerme ver que todo es más fácil de lo que parece. Gracias por estar cerca siempre, en los buenos y malos momentos. Y sin olvidar a los grandes “colaboradores” de este proyecto, todos los profesionales sanitarios y pacientes cuyos datos están aquí plasmados. A todos, gracias. 5 RESUMEN Los antimicrobianos (ATB) son unos de los fármacos más utilizados en la población neonatal. Sin embargo, son numerosos los estudios que muestran un uso inadecuado de los ATB, especialmente en este grupo de población donde las infecciones tienen una expresión clínica inespecífica, y conllevan a la introducción de tratamientos de amplio espectro y sus consecuencias. Actualmente son numerosas las estrategias orientadas a mejorar el uso adecuado de ATB a nivel local, nacional e internacional, como son los programas de optimización de uso de antimicrobianos (PROA) propios de cada centro, sistema nacional de vigilancia de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria (IRAS) o proyectos específicos liderados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) o G20. Dentro de estas estrategias, uno de los indicadores que se monitorizan es el consumo de los antimicrobianos, Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre en adultos, no existe un método de medición internacional validado en la población neonatal, que permita establecer diferencias de los consumos entre unidades de un mismo hospital y comparativas entre diferentes centros. Por ello, el objetivo de esta tesis es diseñar y validar la Dosis Diaria Definida (DDD) de los ATB en la población neonatal como indicador de consumo de antimicrobianos y, secundariamente, establecer un factor de conversión respecto a las DDD de adultos para agilizar el cálculo y utilizar las plataformas y bases de datos que tienen disponibles los hospitales. Esta Tesis muestra los resultados de un proyecto multidisciplinar que cuenta con la colaboración de neonatólogos, farmacéuticos y pediatras de diferentes centros a nivel nacional y referentes en sus áreas, así como con el apoyo del Grupo de Atención Farmacéutica de Enfermedades Infecciosas (Afinf) y el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (gefp) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. El proyecto, liderado y coordinado desde el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Virgen del Rocío, se ha desarrollado en dos Fases. La primera fase que tiene como objetivo el diseño de las DDD y consistió, por un lado, en un estudio descriptivo con 4820 neonatos para la recogida de variable peso y, por otro lado, seleccionar las dosis de cada uno de los ATB mediante la metodología Delphi tras constituir un grupo de expertos. La segunda fase, validación de las DDD, consistió en la 6 recogida de más de 900 prescripciones reales de neonatos ingresados en los centros participantes con el fin de calcular el valor de DDD en práctica clínica real (DDD Fase II) y posteriormente comparar dicho valor con las DDD diseñadas en la Fase I. En la primera fase, se determinó un peso medio de 2,687Kg, y se seleccionaron las dosis de ATB consiguiendo consenso por el grupo de expertos en el 95% de los ATB seleccionados. Gracias a ello, se han definido las DDD neonatales de 47 ATB, 31 ATB de administración intravenosa y 16 ATB de administración oral. Además, en la segunda fase, se han conseguido validar las DDD para los ATB intravenosos más utilizados en práctica clínica en neonatología: Amikacina, Amoxicilina, Amoxicilina-Clavulánico, Ampicilina, Cefazolina, Cefotaxima, Cloxacilina, Gentamicina, Linezolid, Meropenem y Vancomicina; así como establecer el correspondiente factor de conversión respecto a las DDD de adultos. El estudio ha diseñado y validado las DDD neonatales para los ATB intravenosos más empleados en neonatología, que serán utilizadas para pilotar el consumo de antimicrobianos entre diferentes hospitales a nivel nacional, evaluar tendencias de consumo de antimicrobianos y establecer nuevas estrategias, con el objetivo de hacer frente a la lucha contra las resistencias a los antimicrobianos. 1. INTRODUCCIÓN. INTRODUCCIÓN 8 1.1. Infecciones y uso de antimicrobianos en neonatología. La terapia antibacteriana es uno de los desarrollos médicos más importantes del siglo XX, convirtiéndose en uno de los pilares de la medicina moderna. En la práctica clínica, los antimicrobianos (ATB) son uno de los medicamentos más utilizados en el ámbito hospitalario; entre el 25 y el 41% de los pacientes hospitalizados son tratados con antibióticos, y aproximadamente el 60% de los pacientes recibe al menos una dosis durante su ingreso (1-2). En recién nacidos (RN), la patología infecciosa es frecuente, especialmente en prematuros, ya que la prevalencia de infecciones es mayor a menor peso y menor edad gestacional (3). La respuesta inmune del RN es limitada, se caracteriza por una función linfocitaria T deficiente, baja producción del complemento y de inmunoglobulinas, disminución de la quimiotaxis de polimorfonucleares y pool reducido de neutrófilos. Además, la inmunidad inespecífica está alterada, en especial cuando hay pérdida de las barreras anatómicas, por lesiones de la piel y procedimientos invasivos (4). 1.1.1. Factores que predisponen al desarrollo de Infecciones. Existen distintos factores que predisponen al posible desarrollo de infecciones en RN: A. Factores maternos. - Patología materna durante el embarazo (diabetes, infección urinaria). - Rotura prematura de membranas y corioamnionitis. - Parto prolongado. - Instrumentalización del parto. - Madre portadora de Estreptococo grupo B. B. Factores neonatales. - Prematuridad (menor de 34 semanas). - Bajo peso. - Asfixia neonatal. - Malformaciones del recién nacido, especialmente renales y las que afectan al sistema nervioso central (SNC). - Estancia en Unidades de Cuidados Intensivos y ventilación mecánica. - Procedimientos invasivos. El diagnóstico por sospecha de infección es difícil, sin embargo, en caso de sospecha de INTRODUCCIÓN 9 sepsis el inicio precoz de antibioterapia conlleva mejor pronóstico (5). Según diferentes publicaciones, entre el 30-50% de los neonatos ingresados en Neonatología recibe uno o varios ciclos de ATB, especialmente en Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) (6,7) Las infecciones en esta etapa de la vida tienen una expresión clínica inespecífica con el agravante de que existen otras enfermedades de presentación muy similar que pueden ser concomitantes o sobre agregadas y que conllevan a la introducción de tratamientos de amplio espectro, resultando inadecuado entre un 20-40% de las ocasiones (8,9). 1.1.2. Factores que influyen en la prescripción farmacológica de antimicrobianos. El uso racional de los antimicrobianos en la población neonatal implica la prescripción y administración de formulaciones adecuadas a la edad, seleccionando la dosis más eficaz y segura, todo ello basado en una información precisa sobre el medicamento y sus indicaciones en los neonatos. Sin embargo, existen importantes incertidumbres en relación con los diferentes aspectos: las decisiones sobre cuándo prescribir antibióticos todavía no se basan en herramientas de decisión sólidas, las decisiones sobre los regímenes antibióticos empíricos deben depender de los patógenos previstos y de la información disponible sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos. Sin embargo, se ha avanzado mucho en la forma de dosificar gracias al mayor conocimiento de la farmacología y farmacocinética neonatal (10,11).  Naturaleza de la infección. Ante una infección bacteriana es importante conocer los patógenos más comunes y su patrón de resistencia en la comunidad y, en base a ello, prescribir el tratamiento antimicrobiano más adecuado (12) (Anexo I).  Edad. La etapa neonatal, es el período más crítico, pudiendo producirse infecciones graves por bacterias colonizadoras del canal del parto (S. agalactiae, E. coli y Listeria spp) y por falta de inmunización. Además, algunos antibióticos están contraindicados o no han obtenido la aprobación para ser utilizados en niños de ciertas edades: quinolonas uso restringido sólo para determinadas indicaciones por el riesgo de artropatías juveniles y alteraciones en el crecimiento; tetraciclinas en menores de 8 años, diversas cefalosporinas y macrólidos de reciente comercialización en lactantes pequeños y el cotrimoxazol en las primeras 6–8 semanas de vida. INTRODUCCIÓN 10  Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. En el neonato, los procesos fisiológicos son rápidamente cambiantes, afectando a las propiedades farmacocinéticas de los antibióticos. Destacan factores como la inmadurez fisiológica de los procesos enzimáticos, el gran volumen de líquido extracelular, las afinidades para unirse a las proteínas plasmáticas que compiten con los antibióticos, las fluctuaciones en la depuración renal, pH gástrico alcalino durante las primeras horas de vida, un vaciamiento gástrico lento, un índice de superficie corporal total-gastrointestinal alto, el aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal, peristalsis irregular, tiempo de tránsito intestinal aumentado, y la actividad desconjugada de la enzima intestinal B- glucoronidasa. Estos cambios pueden resultar en concentraciones supra o subterapéuticas de fármaco que pueden retrasar la erradicación bacteriana o provocar efectos adversos que alarguen el tiempo de hospitalización (13). Además, será necesario contabilizar el volumen de antimicrobiano y del diluyente, para determinar el balance de entradas y salidas del neonato y controlar el ritmo diurético del RN, ya que la mayoría de los antibióticos se excretan por vía renal, y la disminución en la eliminación aumenta la vida media, necesitando un ajuste de dosis y del intervalo de administración (14-16).  Estudios microbiológicos. Test Diagnósticos. Siempre que sea posible se ha de utilizar el antibiótico eficaz de menor espectro y toxicidad. El hemocultivo desde su implantación continúa siendo el Gold Standard en el diagnostico de la bacteriemia en el RN, de hecho, la detección de microorganismos en sangre del RN es hoy posible con el desarrollo de las técnicas de amplificación genómica, en especial PCR. Sin embargo, si los indicios de infección bacteriana son fuertes y el neonato tiene una enfermedad moderada o grave, no hay que esperar el resultado de los análisis de laboratorio, sino que se instaurará un tratamiento empírico inmediatamente después de haber recogido las muestras, variando o suspendiendo posteriormente la antibioticoterapia de acuerdo con el informe microbiológico y la evolución clínica (17) (Anexo II).  Seguridad en el manejo de los antimicrobianos. Posibles alergias, vía de administración (la vía intravenosa es la vía de administración más utilizada en los recién nacidos hospitalizados, aunque también existen problemas como la lentitud de los flujos intravenosos, los pequeños volúmenes de fármacos, los INTRODUCCIÓN 11 efectos relacionados con el espacio muerto o los volúmenes de lavado) (18), frecuencia (depende de la vida media biológica del fármaco, y la edad gestacional y postnatal del RN), la duración del tratamiento y efectos sobre la flora o presiones selectivas (Anexo III).  Coste. Hay ahorros de costes directos e indirectos al disminuir el uso inadecuado y el abuso de ATB. Modificar el uso de ATB de primera línea de amplio espectro, más caros, a otros menos costosos; la disminución del número de pacientes en los que se inician los ATB cuando no los necesitan (patologías víricas son frecuentes en las primeros años de vida); la interrupción oportuna de los ATB para eliminar su duración prolongada, junto con la posterior disminución de los hemocultivos y las pruebas de laboratorio son algunas de las medidas que producen ahorros significativos en costos innecesarios de atención médica. Además, con estas mejoras disminuyen los eventos adversos asociados y la duración de la estancia hospitalaria. Estudios como el de Garrido et al. (19) muestran variabilidad del manejo de la sepsis en neonatos. Por ello, diferentes grupos de trabajo centran sus esfuerzos en establecer criterios para un óptimo tratamiento de los pacientes (20-23) como Puopolo et al. (20) que han descrito el manejo de los RN con sepsis bacteriana sospechosa o comprobada, tanto para los RN prematuros como para los nacidos con ≥ 35 semanas de gestación. Estos criterios son: 1. La evaluación del riesgo de infección y la decisión de comenzar ATB por sospecha de sepsis precoz debe basarse en la condición clínica del RN. 2. No deben usarse marcadores inflamatorios en RN asintomáticos. 3. Se debe considerar el riesgo/beneficio de la terapia antibiótica empírica. 4. Los neonatos nacidos prematuros por cesárea debido a una enfermedad materna no infecciosa o insuficiencia placentaria en ausencia de trabajo de parto, inducción del parto o rotura de membranas tienen un riesgo muy bajo de sepsis precoz. 5. Las anormalidades en las pruebas de laboratorio raramente justifican la administración empírica prolongada de ATB. 6. La inestabilidad cardiorrespiratoria persistente es común en los RN prematuros y no es una indicación en sí misma para usar antibióticos empíricos prolongados. INTRODUCCIÓN 12 La prescripción racional es un reto en neonatología. Una revisión reciente (24) recoge que el patrón de utilización de medicamentos en las unidades neonatales es en gran medida similar en todas las regiones del mundo (Anexo IV). Dicho estudio también pone de manifiesto la falta de detalles, como la escasez de información sobre la indicación, la dosis y la duración del uso o los efectos adversos; y pone de manifiesto la necesidad de una información de mayor calidad para evaluar la prescripción racional. Los últimos datos presentados por la Organización Mundial de la Salud, a fecha de 18 de enero de 2022, muestran una ratio de mortalidad neonatal por 1000 habitantes en España de 1,7; inferior a los datos a nivel europeo de 4,02 y mundial de 17 (Figura 1.); y mejor que los datos nacionales de los años previos 1,85 en 2017; 1,8 en 2018 y 1,75 en 2019 (25). A pesar de que los datos muestran una considerable mejoría en los últimos años, queda aún un gran camino por recorrer y áreas de mejora que implantar. Figura 1. Tasa de mortalidad neonatal (por 1000 nacidos vivos) 2022. Fuente: Datos de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) disponibles en: https://www.who.int/data/gho/data/indicators/indicator-details/GHO/neonatal-mortality-rate-(per- 1000-live-births). Consultado el 9 agosto de 2022. INTRODUCCIÓN 13 1.1.3. Consecuencias derivadas del uso de antibióticos. La exposición prolongada a los antibióticos durante el período neonatal se ha asociado con morbilidades significativas, como candidiasis sistémica, enterocolitis necrosante (ECN), sepsis de inicio tardío, displasia broncopulmonar, retinopatía del prematuro, aparición de microorganismos multirresistentes, alteraciones del microbioma intestinal por muchos años, y también aumento de la mortalidad (26). Las publicaciones a este respecto han sido numerosas en los últimos años (27-31). Varios de estos manuscritos reportan un aumento en la mortalidad. En la Red de la Sociedad Ibero Americana de Neonatología (SIBEN) también se encuentra asociación entre la exposición prolongada a antibióticos y mortalidad en lactantes con hemocultivos negativo. 1.1.3.1. Modificaciones de la microbiota. Dado que los recién nacidos prematuros reciben casi universalmente una terapia antibiótica temprana y a menudo prolongada, es importante comprender cómo estas intervenciones alteran el desarrollo de la microbiota intestinal. Las consecuencias del uso de antibióticos se producen tanto de forma individual como en el medio ambiente ya que la exposición del recién nacido a los antibióticos después del nacimiento causa desviación de los patrones de colonización normales con alteración de la diversidad y empobrecimiento de la microbiota intestinal, diferencias que pueden persistir hasta un año. Los RN están expuestos a una gran variedad de microorganismos que colonizan las superficies epiteliales, incluido el sistema gastrointestinal. La microbiota intestinal (MGI) juega un papel importante en la absorción de nutrientes, reacciones metabólicas y efectos tróficos, y también influyen en el desarrollo y maduración del sistema inmunitario innato y adaptativo del huésped y la resistencia a la colonización de patógenos (32,33). La progresión normal del desarrollo de la MGI es muy dinámica e individualmente específica, y está conformada por muchos factores, incluyendo la fisiología, la genética, la dieta y el medio ambiente del huésped. La fuente y composición de esta comunidad bacteriana inoculante depende en gran medida de la edad gestacional en el momento del parto y el tipo de parto (34) Si tenemos en cuenta el tipo de parto: los RN a término nacidos por vía vaginal son colonizados inicialmente por comunidades microbianas que se asemejan a la INTRODUCCIÓN 14 microbiota vaginal materna (enriquecida en Lactobacillus spp. y Prevotella spp.), mientras que los RN que nacen por cesárea albergan comunidades que se parecen más a la microbiota cutánea (enriquecida en Staphylococcus spp., Corynebacterium y Propionibacterium spp.) con una mayor colonización por patógenos oportunistas encontrados en el entorno hospitalario, como las especies Enterococcus, Enterobacter y Klebsiella spp. (35). Además, los partos por cesárea se asocian a una menor diversidad microbiana, un retraso en la colonización de Bacteroides y Bifidobacterium spp. y una menor respuesta inmunitaria (36). Para los recién nacidos prematuros (edad gestacional <33 semanas), la composición de microbiota intestinal temprana se asemeja a las comunidades bacterianas que colonizan las superficies hospitalarias y los tubos de alimentación e intubación y se enriquecen con Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli. El modo de parto en los recién nacidos prematuros no parece afectar significativamente a la comunidad colonizadora inicial y, en cambio, se presume que está altamente influenciado por el medio ambiente (37). El estudio de Gibson et al. (38) muestra una recopilación cronológica detallada de RN a término y revela que el MGI en desarrollo está dominado inicialmente por Firmicutes, con bajos niveles de especies de Proteobacterias introducidas en la primera semana de vida y persistentes como componentes menores durante los primeros dos años y medio de vida. En contraste, los MGI prematuros están rápidamente dominados por especies de Proteobacterias dentro de la primera semana de vida y mantienen altos niveles, que comprenden en promedio> 75% de abundancia relativa de la comunidad, durante el primer mes. En los RN a término sanos hay un aumento dramático en Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp. dentro de los primeros 6 meses de vida. Al final del primer año de vida, la MGI comienza a parecerse a una microbiota similar a la de un adulto, alcanzando la plena madurez a los 2-3 años de edad. La capacidad funcional codificada en la MGI también cambia dramáticamente en el primer año de vida. En los recién nacidos a término, se observa un cambio del metabolismo de la lactosa cuando la dieta se compone de leche humana y fórmula, a la utilización de polisacáridos al introducir alimentos sólidos. Estudios recientes han demostrado que los genes resistentes a los antibióticos en la MGI probablemente se establezcan dentro de la primera semana de vida, incluso en ausencia de exposición a antibióticos (39). En el RN prematuro extremo (<28 semanas de gestación), el uso perinatal de antibióticos favorece una relativa abundancia de bacterias gramnegativas lo que se asocia a un INTRODUCCIÓN 21 en Enfermedades Infecciosas (Afinf) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) (86); el VINCAT, programa del Servicio Catalán de Salud que establece un Sistema de Vigilancia Unificado de las Infecciones Nosocomiales en los Hospitales de Cataluña (87); o el Programa Integral de Prevención y Control de las Infecciones relacionadas con la Asistencia Sanitaria y Uso Apropiado de los Antimicrobianos (PIRASOA) en la comunidad de Andalucía (88). A nivel europeo destacan: ESCMID, Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas; DANMAP, Programa Danés para la Vigilancia del Consumo de Antimicrobianos y la Resistencia en Bacterias o NETHMAP, Programa de Consumo de Agentes Antimicrobianos y Resistencia Antibiótica de Bacterias en los Países Bajos. 1.3. Métodos de medida del consumo de antibióticos. Tradicionalmente, el cálculo de consumo de antibióticos se ha realizado utilizando datos agregados de consumo de los fármacos en el hospital. Estas mediciones están basadas en un cociente de numerador y denominador. Para el denominador, a nivel hospitalario, clásicamente se han utilizado el número de estancias hospitalarias, número de ingresos o número de altas, expresándose por cada 100 o cada 1000. Todas ellas aportan información complementaria. La medida más comúnmente empleada es el consumo por cada 100 o 1000 estancias hospitalarias (pacientes/día), ya que es la más útil a la hora de realizar un seguimiento más estrecho e independiente de determinadas Unidades de Gestión Clínica (89), aunque no permita la interpretación completa de la tendencia de consumo antimicrobiano de los hospitales (en la que se incluye también la actividad del Servicio de Urgencias o el tratamiento antibiótico a pacientes ambulatorios). Así, el número de ingresos o altas puede salvar esta deficiencia y aportar información sobre cambios en la actividad asistencial del hospital. El numerador puede ser DDD (Dosis Diarias Definida) (90), DDP (Dosis Diarias Prescritas) (91) y DDT (Días de Terapia), una nueva unidad utilizada inicialmente en USA (92), cada uno de los cuales presenta una serie de ventajas e inconvenientes a la hora de su cálculo y posibilidad de estandarización de cara al establecimiento de comparaciones entre distintos centros (Tabla 1). INTRODUCCIÓN 22 Tabla 1. Métodos de consumo de antimicrobianos. Adaptada de Cisneros at al. (76). Unidad Definición Ventajas Inconvenientes DDD Dosis media de mantenimiento diaria de un fármaco utilizado para su principal indicación en adultos de 70kg -Sencillez de cálculo -Uso muy extendido que facilita la comparación evolutiva en una unidad o centro y con otros centrospermitiendo comparaciones trasversales -Es la medida estándar -No es útil para poblaciones con dosificaciones especiales (niños, insuficiencia renal.) -Las dosis reales con frecuencia difieren de las DDD («sobreestima» el consumo cuando se utilizan dosis mayores y lo infraestima con dosis bajas) DDP Dosis habitualmente prescrita de un determinado antibiótico. Con frecuencia se utilizan las dosis recomendadas en protocolos locales -Mayor aproximación a las dosis empleadas -No estandarizado - Pueden existir variaciones para la DDP dentro de un mismo hospital y entre indicaciones. - Dificultad para establecer comparaciones entre centros DDT Número de días que un paciente recibe un determinado antibiótico, independientemente de la cantidad y dosis utilizadas -Minimiza el impacto de la variabilidad de dosis empleadas -Útil para medir consumo en pacientes pediátricos o con insuficiencia renal -Complejo y variable - No considera las dosis empleadas - Precisa mayor inversión de tiempo para su cálculo que las DDD y DDP Hasta la fecha el único método estandarizado y validado considerado de referencia para expresar y realizar comparaciones nacionales e internacionales de presión antibiótica es el definido por la OMS: World Health Organization (WHO) Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology mediante la metodología ATC/DDD, que toma como base la DDD para cada antibiótico y expresa los resultados en función de cada 100 o 1000 estancias (paciente/día) hospitalarias. Los resultados obtenidos por esta metodología permiten establecer comparaciones entre distintos centros a nivel internacional. El sistema ATC identifica los componentes terapéuticos de cada fármaco para uso humano en relación con el órgano o sistema sobre el que actúan y sus propiedades: químicas, farmacológicas y terapéuticas. Es el sistema de clasificación internacional de fármacos en los estudios de consumo. El cálculo del indicador se realiza en base a la siguiente fórmula: Nº DDD/100 estancias = consumo antibiótico x 100. La metodología del sistema ATC/DDD constituye una herramienta para el estudio de utilización de fármacos con el fin de mejorar la calidad de prescripción de los mismos y INTRODUCCIÓN 23 establecer comparaciones de estadísticas de consumo a diferentes niveles. Es fundamental relacionar la evolución del consumo de antibióticos con indicadores de resultados en salud, como morbimortalidad de los pacientes con infecciones graves, calidad del uso de antimicrobianos y evolución de las resistencias microbianas; puesto que la monitorización del consumo es un objetivo intermedio que alcanza todo su valor cuando se relaciona con los objetivos finales en salud (76). Se han desarrollado una variedad de métodos para comparar las diferencias en el uso de antimicrobianos y la calidad de la prescripción entre hospitales. En parte, estos reflejan la disponibilidad de diferentes fuentes de datos. Sin embargo, hay pocas bases de datos estandarizadas de prescripción electrónica de hospitales que brinden información sobre el uso de antimicrobianos (93). El principal inconveniente es que, en el caso de estudios de consumo de fármacos en niños ingresados en unidades pediátricas o neonatales, en los que la dosificación se basa en el peso corporal, la validez de las DDD definidas por la OMS y único método validado, es cuestionable, por lo que se plantea un problema a la hora monitorizar el consumo antimicrobiano en este sector de la población con las limitaciones que ello supone. 1.4. Experiencias sobre desarrollo de métodos de consumo de antibióticos en neonatología. Apenas se encuentran en la literatura estudios orientados a investigar métodos de consumo de antimicrobianos en neonatos, la mayoría de las investigaciones están centradas en determinar la efectividad de la implementación de la política de antibióticos ampliamente demostrada (94) y estudios descriptivos del uso de antimicrobianos que no llegan a ninguna conclusión absoluta y que pretenden servir de base para estudios posteriores de multirresistencias (95,96). Una revisión sistemática de los estudios publicados sobre la utilización de fármacos en neonatos hospitalizados mostró que el sistema ATC/DDD se utilizó en tres estudios que evaluaban los antibióticos, los de Liem et al. (98), Porta et al. (99) y Nitsch-Osuch et al. (100). Dos estudios utilizaron el sistema DDD sin la clasificación ATC, los de Salehifar et INTRODUCCIÓN 24 al. (101) y Nitsch-Osuch et al. (102). Sólo un estudio informó del consumo de antibióticos utilizando el sistema PDD, el de Porta et al. (93). Además, el Drug Utilization al 90% o al 100% (DU90% o el DU100%), es decir, utilización de medicamentos al 90 ó 100%, se utilizó como uno de los métodos de notificación en cuatro estudios que evaluaban la utilización de antibióticos, los de Liem et al. (98); Porta et al. (93) y Nitsch-Osuch et al. (100,102). La Tabla 2 recoge los estudios encontrados en la literatura que emplean las DDD como método de medida de consumo de antimicrobianos. Tabla 2. Estudios que emplean como método de consumo DDD en neonatología. Autor (año) Tipo de estudio Países participantes Metodología Resultados Referencia Dritsakou K et al. (2010) Internacional Unicéntrico Atenas, Grecia DDD por 100 camas-día 252 neonatos 103 Porta et al. (2012) Internacional Multicéntrico Reino Unido, Grecia e Italia Número de prescripciones por paciente PDD/100 camas-día DDD/100 camasdía DU90% Doses (mg/kg/día) ATC Prescripciones: 263 Penicilina (Bencilpenicilina, Flucloxacilina), n = 101 (38.4%) Aminoglucósidos (Gentamicina, Amikacina), n = 90 (34.2%) Otros antimicrobianos (Vancomicina, Metronidazol), n = 49 (18.6%) 93 Salehifar et al. (2014) Internacional unicentrico Irán DDD/100 camasdía 4619 niños 1631 neonatos (632 neonatos y 999 UCIN) Los antibióticos más frecuentemente utilizados fueron: Ceftriaxona 46.85%, Ampicilina 13%, Vancomicina 10.1%, Cefepime 9%, Amikacina 4.6%, y Cefazolina 4%. 101 INTRODUCCIÓN 25 Nitsch-Osuch et al. (2015) Internacional, unicéntrico Polonia DDD/100 camasdía DDD/100 ingresos DU90% y DU 100% 2445 neonatos *Unidades expresadas como: DDD/100 ingresos:  Ampicilina (367.2) Amoxicilina Clavulanico (146.6) Amikacina (24.7) Gentamicina (25.1) *Los antibióticos más prescritos fueron: Penicilinas (80,6%) y Aminoglucósidos (12%) 102 Liem et al. (2010) Internacional Multicéntrico (10 centros) Países Bajos DDD/100 ingresos ATC DU90% 4325 neonatos El rango de consumo de antimicrobianos fue de 130 a 360 DDD/100 ingresos 98 Nitsch-Osuch et al. (2013) Internacional, unicéntrico Polonia DDD/100 camasdía DDD/100 ingresos ATC DU90% y DU100% Unidades expresadas como: DDD/100 ingresos: Ampicilina (136.9), Amoxicilina Clavulanico (143.3), Amikacina (22.4), Gentamicina (13.2) 100 Grohskopf et al. (2005) International y multicéntrico (31 Pediatric Prevention Network hospitals_ 29 UCIN) Estados Unidos Número de pacientes con prescripciones Frecuencia de uso de la medicación. *Total neonatos: 1580 Los antimicrobianos más frecuentes pautados en la UCIN fueron: Aminoglucósidos 413 (26.1%) pacientes, penicilinas 339 (21.5%) pacientes y Vancomicina 174 (11.0%) pacientes *Gentamicina (354- 22.3%) y Ampicilina (324- 20.5%) son los antimicrobianos más frecuentemente utilizados. 104 Entre los estudios europeos destacan, el estudio de Portas et al. (93) en cuatro hospitales infantiles europeos (en Reino Unido, Grecia e Italia) que recogió información que incluye datos demográficos, uso de antibióticos, dosificación e indicación en niños y neonatos durante un período de 14 días. Los resultados mostraron un total de 1217 prescripciones de 47 antibióticos diferentes, con una amplia variación entre los centros en el tipo y la INTRODUCCIÓN 26 dosis de antibiótico utilizado. En dicho estudio, proponen un nuevo algoritmo pragmático de tres pasos. El primer paso incluye una comparación simple de la proporción de niños hospitalizados con antibióticos por bandas de peso y la cantidad de antimicrobianos que representan el 90% del consumo total de drogas DDD (DU90%). El segundo paso es una comparación de la dosis utilizada (mg/kg/día). El tercer paso es comparar la exposición general a los medicamentos usando DDD/100 días de cama para rangos de peso estandarizadas entre centros. Aunque este novedoso método tiene el potencial de ser una herramienta útil para proporcionar datos de comparación de uso de antibióticos, requiere validación mediante un gran estudio prospectivo de prevalencia puntual. En los Países Bajos, Liem et al. (105,106) propusieron un conjunto de DDD neonatales para diez antibióticos de uso común en neonatos en función de un peso neonatal asumido de 2 kg. A pesar de la premisa inicial de que las DDD no son aplicables para cuantificar el uso de antibióticos en pediatría por la gran variabilidad en el peso corporal, su estudio determinó que el rango de peso corporal de la población neonatal es más estrecho, proponiendo el uso las DDD neonatales como una unidad de medida. Sin embargo, los mismos investigadores tuvieron que concluir muy recientemente que no se lograron dosis diarias promedio estandarizadas de los antibióticos comúnmente utilizados. Del mismo modo, Laine et al. (107) también informaron recientemente sobre un intento de cuantificar el alcance del uso no indicado de antimicrobianos en neonatos, pero también concluyeron que la herramienta DDD tiene importantes limitaciones cuando se aplica a los neonatos, y que se necesitan urgentemente nuevos métodos más precisos para evaluar el uso de antibióticos en neonatos. Por el momento, no tenemos constancia de que se esté llevando a cabo en la actualidad ningún estudio de esta magnitud a nivel nacional. 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 28 2.1. Justificación. No hay ninguna duda de la importancia que supone la adecuación de la prescripción y utilización de los antibióticos desde el momento del nacimiento. Las consecuencias derivadas de su uso, las modificaciones que dichos fármacos producen en la microbiota, los efectos intrínsecos al fármaco, así como el grave problema de las resistencias bacterianas, debido al mal uso y abuso indiscriminado, requieren el desarrollo de estrategias y planes de acción para poner fin a este grave problema de salud pública. Muchos proyectos se están poniendo en marcha desde diferentes instituciones y organizaciones para controlar la resistencia a los antibióticos: la implantación de los PROA en los centros hospitalarios y programas nacionales como PRAN o IRAS son algunas de las medidas más innovadoras y con prometedores resultados en los últimos años. Determinar el consumo de antibióticos con el fin de establecer cuales son los objetivos a alcanzar o áreas de mejora que permitan un uso racional de los antibióticos es una gran prioridad de las autoridades sanitarias. Si bien existen herramientas validadas para determinar el consumo de antibióticos en adultos que se utilizan de forma estandarizada a nivel internacional, aún no hay una medida fiable en neonatología que permita establecer tendencias de consumo entre hospitales ni hacer comparativas a nivel nacional ni internacional. Las diferencias de dosificación en este grupo de población y sus peculiaridades fisiológicas hacen que requieran una revisión especial. De acuerdo con lo expuesto, en este trabajo de investigación se pretende llevar a cabo, un estudio exhaustivo sobre el desarrollo de un método de consumo de antibióticos en la población neonatal, así como la correspondiente validación para su aplicación en la práctica clínica asistencial. 2.2. Objetivos. 2.2.1. Objetivo general. Diseñar y validar un método estandarizado de consumo de antimicrobianos en la población neonatal. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 29 2.2.2. Objetivos secundarios. 1. Diseñar Dosis Diaria Definida (DDD) de cada antimicrobiano, tanto de administración oral como intravenosa, para la población neonatal. 2. Evaluar la prevalencia de uso de cada antimicrobiano en la población neonatal hospitalizada. 3. Evaluar las vías de administración más utilizadas de los antimicrobianos en la población neonatal hospitalizada. 4. Analizar las diferencias de las DDD en función de otras variables: unidad clínica de ingreso y edad gestacional. 5. Validación de las DDD diseñadas a partir de prescripciones reales que permitan la comprobación de su utilidad en la práctica clínica. 6. Calcular un factor de conversión entre las DDD de adultos y las DDD de la población neonatal. 3. MATERIALES Y MÉTODOS. MATERIAL Y MÉTODOS 37 DDD N = Dosis habitual de antimicrobiano en su indicación más habitual en un día medido en gramos (las consensuadas en el método Delphi) por el peso medio neonato ingresado expresado en Kilogramos (peso medio neonato de la Fase I). Unidades= g/Kg. 3.2.2. Fase II Validación de las DDD diseñadas. La segunda Fase, persigue la consecución del segundo objetivo del proyecto, la validación del valor obtenido para las DDD neonatales diseñada en la Fase I. Para ello, la Fase II se dividió en dos etapas. Por un lado, se realizó un estudio transversal que consistió en la recogida de prescripciones de antimicrobiano en la practica clínica habitual de neonatos ingresados de 9 centros nacionales seleccionados. Con los datos recogidos y gestionados de forma conjunta por el coordinador, se procedió al cálculo de las DDD con datos de práctica clínica real, denominadas DDD Fase II, y así compararlas con las DDD teóricas calculadas en la Fase I. Para el procesado y análisis clínico y estadístico de los datos, el coordinador contó con un grupo focal multidisciplinar constituido por el investigador principal (farmacéutico especialista experto en enfermedades infecciosas), el propio coordinador del estudio (farmacéutico especialista doctorando), un experto en estadística y el neonatologo del centro principal del estudio (HUVR). 3.3. Duración y cronograma. 3.3.1. Duración. La duración completa del presente trabajo fue de 4 años y 9 meses, desde enero de 2018 hasta 30 septiembre de 2022. La Fase I tuvo lugar entre el 1 de enero de 2018 hasta 30 de diciembre de 2019. Durante dicho periodo los diferentes hospitales fueron recopilando la información, solicitada por el coordinador, referente a las variables necesarias para el cálculo de las DDD neonatales teóricas y posteriormente cada centro gestionó su envío nuevamente al coordinador del estudio para su procesado. Así mismo se consensuaron las dosis habituales por el grupo de expertos necesarias para el diseño de las DDD neonatales teóricas a través del método Delphi. MATERIAL Y MÉTODOS 38 La Fase II tuvo lugar ente el 1 de enero de 2020 hasta el 30 septiembre de 2022. Periodo en el que los centros recogieron la información sobre prescripciones en práctica clínica habitual solicitadas por el coordinador y posteriormente enviadas al mismo para su procesado análisis y difusión de los datos. 3.3.2. Cronograma. En la Figura 4 se describe el cronograma de trabajo seguido en este proyecto. _______________________________________________________________________________________ TAREAS PERÍODO DE TIEMPO PARA SU REALIZACIÓN _______________________________________________________________________________________ FASE I 01 enero 2018 al 30 diciembre 2019. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Obtención dosis consensuadas. 01 enero de 2018 al 31 mayo de 2018. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Variables demográficas neonatales. 01 junio de 2018 al 30 junio de 2019. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Diseño DDD. 01 septiembre de 2019 al 31 diciembre de 2019. _______________________________________________________________________________________ FASE II * 01 enero de 2020 al 30 septiembre 2022. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Recogida de prescripciones en PCR. 01 enero de 2020 al 30 junio de 2021. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Análisis de los datos. 01 septiembre de 2021 al 30 mayo de 2022. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Difusión de los resultados. 01 octubre de 2020 al 30 septiembre de 2022. _______________________________________________________________________________________ *El periodo de tiempo invertido para el desarrollo de esta Fase tuvo que verse ampliado con motivo de la pandemia por la COVID-19; PCR: Práctica Clínica Real. Figura 4. Cronograma y distribución temporal de las tareas del proyecto. 3.4. Definición de variables de estudio. FASE I. Diseño de las DDD neonatales. Se recogieron las siguientes variables anonimizadas de los diferentes sujetos participantes con ayuda del CRD:  Centro  Variables demográficas: Sexo (Femenino/masculino). Edad gestacional (semanas y días). MATERIAL Y MÉTODOS 39 Peso (Kg). FASE II. Validación de las DDD. Se recogieron prescripciones reales de antimicrobianos teniendo en cuenta las siguientes variables con ayuda de un CRD específico para esta Fase:  Variables relacionadas con el paciente: Edad postnatal (días). Edad gestacional (semanas y días). Peso (Kg). Sexo (Femenino/Masculino). Unidad de ingreso (unidad de cuidados intensivos/cuidados intermedios/neonatología).  Variables relacionadas con el fármaco: Principio activo. Dosis (mg). Frecuencia de administración. Vía de administración (oral o intravenosa). Adicionalmente se incluyó un apartado “observaciones” para referenciar aquellos aspectos importantes a tener en cuenta en el proceso de análisis de datos por parte del grupo focal: - Empleo de fármacos en profilaxis. - Monitorización farmacocinética y ajuste de dosis según niveles. - Empleo de técnicas de circulación extracorpórea. Además, en ambas Fases se clasificó a los neonatos incluidos en 4 grupos de acuerdo a la clasificación establecida por consenso con neonatología en función de la edad gestacional: Recién nacido inmaduro: 21 semanas a 27 semanas de gestación. Recién nacido pretérmino: 28 semanas - 36 semanas de gestación. Recién nacido a término: 37 semanas a 41 semanas de gestación. Recién nacido postérmino: más de 42 semanas de gestación. MATERIAL Y MÉTODOS 40 3.5. Fuentes de información. Los datos necesarios durante la Fase I (valores de peso (Kg) y edad gestacional (semanas y días) de los neonatos seleccionados) se obtuvieron a través de los registros de ingreso de las distintas unidades de neonatología de los centros participantes, así como de bases de datos propias de cada centro que permitieran la explotación de dicha información, y fueron posteriormente enviados, tras la correspondiente anonimización, y gestionados por el coordinador. La dosis consensuada de cada uno de los antimicrobianos se obtuvo mediante la aplicación del método Delphi (previamente comentada). Las prescripciones reales necesarias para la Fase II, validación de las DDD establecidas en la Fase previa, se localizaron a través de los sistemas de prescripción electrónica, historia clínica o formato papel según los sistemas y soporte técnico disponible en cada centro. La recogida de datos se realizó por una persona asignada en cada centro y en base a un CRD (Anexo IX) con las variables necesarias para el estudio. Una vez cumplimentada y anonimizada fue enviada la información al coordinador del estudio para el procesado y análisis de los datos con el apoyo del grupo focal. Después de finalizar cada una de las Fases, el coordinador procedió a la difusión de los resultados obtenidos tanto en su publicación en revistas como en congresos de ámbito nacional e internacional. 3.6. Análisis estadístico. Análisis descriptivo. Las variables cualitativas se expresaron mediante la descripción del número y la frecuencia relativa en porcentaje, las variables cuantitativas tras evaluar la prueba de normalidad mediante el test de Shapiro-Wilk y observar que algunas de las variables no cumplían el supuesto de normalidad, se decidió describir todos los datos cuantitativos mediante mediana y percentiles 25 y 75 o recorrido intercuartílico (RIC). A las medidas utilizadas se le calculó el IC del 95% de cada una de ellas tanto de los porcentajes como de las medianas. MATERIAL Y MÉTODOS 41 Análisis bivariante. Para valorar la asociación entre variables cuantitativas se realizó la prueba de Chi cuadrado o el test de Fisher cuando las frecuencias observadas eran menores a 5. Para la asociación de variables cualitativas entre grupos independientes, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. FASE I: En cuanto a las dosis acordadas de antimicrobiano, el porcentaje de concordancia se calculó utilizando el número de hospitales que seleccionaron la dosis acordada como numerador y el número de hospitales que propusieron una dosis como denominador. Se definieron tres rangos respecto al grado de consenso, Bajo: consenso inferior al 50%, Moderando: 50%-75%, Alto: 75%-100%. Además de los métodos de estadística descriptiva anteriormente enunciados para la variable peso, se calculó el coeficiente de variación global y el coeficiente de variación de cada centro. Se calculó la DDD neonatal (g) para cada antimicrobiano, multiplicando el peso medio total de la cohorte (kg) y la dosis recomendada para la indicación más común de cada antimicrobiano (mg por kg) previamente acordada. FASE II: Para el estudio de validación se realizó un cálculo de la diferencia individual de cada valor de las DDD diseñadas frente a las DDD reales calculadas con el peso de cada paciente. A estas diferencias se le realizó la mediana por cada antibiótico y vía como el intervalo de confianza de mediana de la diferencia. También se hizo un cálculo de la diferencia relativa expresada en porcentaje y además, se calculo el valor de la Potencia para cada prueba de Wilcoxon realizada y el valor de p. Para todos los cálculos estadísticos inferenciales se ha utilizado un valor de error alfa de 5% y un error beta del 20%. Para la realización de los análisis estadísticos se utilizó el software estadístico RStudio 2022.02.3+492 "Prairie Trillium" Release (1db809b8323ba0a87c148d16eb84efe39a8e7785, 2022-05-20) for Windows. El grupo focal del estudio definió los siguientes criterios para la selección del Valor de la DDD, basado en el cálculo de muestra por antibiótico: MATERIAL Y MÉTODOS 42 1. Todos los antibióticos que tienen una potencia inferior al 80%, nos falta muestra y no hay potencia suficiente para determinar si la DDD teórica es un buen indicador o no. 2. Si no hay diferencia estadísticamente significativa (p>0,05%) o si la diferencia es menor del 10% y la concordancia de dosis consensuada es mayor al 75%: Se selecciona la DDD Fase I. 3. Si hay diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) o si las diferencias son mayores al 10% y/o concordancia de la dosis consensuada es menor del 75%: Se selecciona la DDD Fase II. 3.7. Control de calidad. Todos los datos de los distintos hospitales fueron revisados por el responsable de coordinar el proyecto (doctorando) y por el investigador principal del proyecto, ambos pertenecientes al Hospital Universitario Virgen del Rocío y tras una valoración inicial, fueron analizados por el grupo focal de carácter multidisciplinar. Esta revisión permitió detectar desviaciones y errores en el cálculo de las DDD, y unificar criterios de análisis. Se consideraron desviaciones: inclusión de pacientes que presentaran criterios de exclusión, datos incompletos o imprecisiones respecto a la prescripción. Ante las desviaciones, omisión de datos o discrepancias se contactó con el investigador colaborador del centro donde se recogieron los datos para aclarar las imprecisiones y añadir las variables que habían sido omitidas. Los datos de pacientes que no cumplieran criterios de inclusión o presentaran criterios de exclusión fueron eliminados, el resto de datos una vez corregidos fueron incluidos en la base de datos para el posterior análisis. 3.8. Limitaciones del diseño, fuentes de información y del método de análisis. La naturaleza ecológica del diseño del estudio establece las siguientes limitaciones y como se solventarán. Pérdida de datos. Algunos datos no están disponibles cuando están agregados en la población. Dado que los datos que se utilizarán serán datos básicos en el ingreso, el MATERIAL Y MÉTODOS 43 porcentaje de pérdidas esperado es bajo. Sesgo temporal. El principal sesgo que se ofrece en este estudio es la evolución temporal, por ello para la recogida de datos se utilizarán datos de años completos en la Fase I, para evitar tendencias temporales. En la Fase II, se realizaron cortes en dos momentos diferentes del año. Sesgo geográfico, con el fin de conseguir una muestra representativa se conto con la colaboración y participación de hospitales de diferentes zonas de España que permitieran abarcar todo el territorio nacional. El proyecto cuenta con hospitales de 7 comunidades autónomas: Andalucía, Cataluña, Madrid, País Vasco, Galicia, Comunidad Valenciana e islas Canarias. 3.9. Consideraciones éticas. Este estudio fue aprobado por el Comité Coordinador de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía (CCEIBA). Se realizó respetando los principios y las normas éticas básicas que tienen su origen en la actual revisión (versión revisada de Fortaleza, 2013) de la Declaración de Helsinki aprobada por la Asamblea Médica Mundial, el Convenio de Oviedo, y con los requisitos reguladores vigentes recogidos en la legislación española (Orden SAS 3470/2009). 1. Evaluación del beneficio riesgo para los sujetos de investigación. Dada la naturaleza ecológica del estudio, este estudio no comportará ningún riesgo adicional a los sujetos participantes. 2. Consideraciones sobre información a los sujetos y consentimiento informado. Los datos se obtendrán de forma disociada de datos personales y agregada por servicio de prescripción y tipo de antimicrobiano, por lo que no será necesario requerir consentimiento informado a los sujetos participantes. 3. Confidencialidad de los datos. El investigador coordinador y los investigadores del estudio deben garantizar la confidencialidad de los datos de los sujetos y velarán porque se cumpla en todo momento con lo establecido por la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal y Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre. MATERIAL Y MÉTODOS 44 4. Interferencia con los hábitos de prescripción del médico. Este estudio, debido a sus características, no tiene potencial interferencia sobre hábitos de prescripción puesto que se estudia sobre fármacos ya prescritos y siguiendo la práctica clínica habitual. 4. RESULTADOS. RESULTADOS 46 4.1. Fase I: diseño de las DDD neonatales. 4.1.1. Método Delphi. 4.1.1.1. Selección de antimicrobianos. Se constituyó un panel de expertos multidisciplinar, formado por pediatras, neonatólogos y farmacéuticos de hospital de los diferentes centros que participaron en el estudio. La Tabla 3 muestra todos los investigadores que colaboraron en la Fase inicial del estudio incluyendo también los profesionales que formaron parte del panel de expertos para el consenso de la dosis diaria más habitual de cada antimicrobiano utilizada en la población neonatal. Tabla 3. Integrantes del grupo de expertos y panel del método Delphi. Hospital Profesional sanitario Especialidad Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) María Victoria Gil Navarro+ Concepción Álvarez del Vayo Benito * María Antonia Pérez Moreno. Elena Montecatine Alonso. FEA Farmacia Hospitalaria. Olaf Neth. FEA Pediatría. Francisco Jiménez Parrilla. FEA Neonatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) Cecilia Martínez Fernández- Llamazares* Silvia Manrique Rodríguez. FEA Farmacia Hospitalaria. Elena Zamora Flores& FEA Neonatología. Hospital Infanta Sofía (Madrid) Jesús Llorente Gutiérrez. FEA Farmacia. Alfredo Tagarro García. FEA Pediatría. Hospital Valle de Hebrón (Barcelona) Mª José Cabañas Poy* Aurora Fernández Polo+ Carmen Cañete Ramírez. FEA Farmacia Hospitalaria. Pere Soler Palacín. FEA Pediatría. RESULTADOS 53 4.1.2.2.1. Clasificación de los neonatos por edad gestacional. Los datos recogidos sobre la edad gestacional de los neonatos de cada centro nos permitieron analizar a los pacientes teniendo en cuenta esta variable. Más de la mitad de los pacientes reclutados en esta Fase I pertenecían al grupo de pacientes a término (59,29%), es decir, aquellos con una edad gestacional comprendida entre las 37 y 42 semanas. Seguidos de los neonatos entre 30-36 semanas (33,70%). El porcentaje de neonatos menores de 29 semanas fue bajo (6,85%) En la Tabla 8 se muestra la distribución de pacientes en función de los rangos definidos por edades gestacionales, así como el peso medio y edad gestacional de cada uno de los rangos. Tabla 8. Clasificación de los neonatos Fase I por edad gestacional. Semanas de gestación Nº Neonatos % Peso medio (g) Edad gestacional media (semanas) <= 29 330 6,85 987 26,98 30-36 1629 33,70 2090 34,03 37-42 2858 59,29 3220 39,39 >43 3 0,06 4550 43,50 TOTAL 4820 4.1.3. Cálculo de las DDD de los antimicrobianos en la población neonatal. Se calcularon las DDD de cada uno de los antimicrobianos de administración intravenosa (Tabla 9) y administración vía oral (Tabla 10), utilizando las dosis consensuadas y el peso medio de la población incluida en el estudio (2,687 Kg). Tabla 9. DDD calculadas para los antimicrobianos de administración intravenosa. Antimicrobianos DDD Neonatal (g/day) Amikacina 0.04 Amoxicilina 0.08 Amoxicilina-Clavulánico 0.27 RESULTADOS 54 Ampicilina 0.27 Anfotericina B Liposomal 0.01 Azitromicina 0.03 Aztreonam 0.24 Cefazolina 0.13 Cefepime 0.27 Cefotaxima 0.27 Ceftazidima 0.27 Ceftriaxona 0.13 Cefuroxima 0.27 Ciprofloxacino 0.04 Clindamicina 0.04 Cloxacilina 0.13 Daptomicina X Eritromicina 0.13 Fluconazol 0.02 Fosfomicina 0.27 Gentamicina 0.01 Imipenem-cilastatina 0.13 Itraconazol 0.01 Levofloxacino X Linezolid 0.08 Meropenem 0.11 Metronidazol 0.04 Micafungina 0.01 Penicillin G sodium 0.12 Piperacilina - Tazobactam 0.54 Teicoplanina 0.02 Tobramicina 0.01 Vancomicina 0.08 Tabla 10. DDD calculadas para los antimicrobianos de administración oral. Antimicrobianos DDD Neonatal (g/day) Amoxicilina 0.08 Amoxicilina-Clavulánico 0.08 Ampicilina X Azitromicina 0.03 Cefadroxilo 0.08 Cefixima 0.02 Cefuroxima X Ciprofloxacino 0.05 Claritromicina 0.04 Clindamicina 0.04 Cloxacilina 0.13 Eritromicina 0.13 Fluconazol 0.02 Fosfomicina 0.27 Itraconazol 0.01 Levofloxacino X Linezolid 0.08 Metronidazol 0.08 Vancomicina 0.11 RESULTADOS 55 4.2. Fase II: validación de las DDD neonatales. 4.2.1. Validación de las DDD. 4.2.1.1. Centros participantes. Los centros de mayor tamaño y con mayor número de camas en las unidades de neonatología y UCIN son los que aportaron el mayor número de prescripciones. Asimismo, Madrid y Andalucía, con tres centros participantes cada uno, y el hospital Vall D´Hebron en Cataluña fueron las tres comunidades que aportaron más del 90% de las prescripciones (Tabla 11). Tabla 11. Distribución de las prescripciones por centros participantes en la Fase II. Hospital Comunidad autónoma (N=904) Prescripciones recogidas HUGM Madrid 323 (35.7%) HUVR Andalucía 168 (18.6%) HUP Madrid 144 (15.9%) HUVH Cataluña 102 (11.3%) CHUIMI Islas Canarias 58 (6.4%) HUPF Comunidad Valenciana 31 (3.4%) HUJ Andalucía 29 (3.2%) HU12O Madrid 26 (2.9%) HURM Andalucía 23 (2.5%) HUVH: Hospital Universitario Vall D’Hebrón, HGUGM: Hospital Universitario Gregorio Marañón, HUVR: Hospital Universitario Virgen del Rocío, HURM: Hospital Universitario Regional de Málaga, CHUIMI: Complejo Hospitalaria Universitario Insular Materno-Infantil. HUJ: Hospital Universitario de Jerez de la Frontera. HU12O: Hospital Universitario 12 de octubre. HUP: Hospital Universitario La Paz, HUPF: Hospital Universitario Politécnico La Fe. Se recogieron un total de 904 prescripciones de antimicrobianos de pacientes ingresados en diferentes unidades de neonatología. Prescripciones de treinta y dos antimicrobianos diferentes, siendo la vía de administración intravenosa la más utilizada (96,2%) (Figura 5). Los antimicrobianos más prescritos fueron Gentamicina, Ampicilina, Vancomicina, Amikacina y Cefotaxima (Tabla 12). RESULTADOS 56 Tabla 12. Prescripciones de antimicrobianas recogidas en la Fase II. Antimicrobianos administrados Total N=904 Aciclovir 5 (0.6%) Anfotericina B liposomal 9 (1.0%) Amikacina 82 (9.1%) Amoxicilina 11 (1.2%) Amoxicilina - Clavulanico 9 (1.0%) Ampicilina 201 (22.2%) Anfotericina 1 (0.1%) Azitromicina 1 (0.1%) Cefazolina 12 (1.3%) Cefepime 3 (0.3%) Cefotaxima 72 (8.0%) Ceftazidima 3 (0.3%) Cefuroxima 3 (0.3%) Ciprofloxacino 2 (0.2%) Clindamicina 3 (0.3%) Cloxacilina 9 (1.0%) Daptomicina 3 (0.3%) Eritromicina 1 (0.1%) Fluconazol 40 (4.4%) Fosfomicina cálcica 1 (0.1%) Ganciclovir 1 (0.1%) Gentamicina 191 (21.1%) Linezolid 11 (1.2%) Meropenem 55 (6.1%) Metronidazol 1 (0.1%) Micafungina 1 (0.1%) Penicilina G sódica 1 (0.1%) Piperacilina/tazobactam 25 (2.8%) Rifampicina 1 (0.1%) Teicoplanina 7 (0.8%) Trimetoprim/sulfametoxazol 1 (0.1%) Vancomicina 138 (15.3%) Figura 5. Distribución de las prescripciones recogidas en la Fase II en función de la vía de administración. RESULTADOS 57 4.2.1.2. Características demográficas de los neonatos. Las prescripciones analizadas se distribuían de forma similar entre los tres grupos de neonatos establecidos según edad gestacional, neonatos prematuros (35.6%), nacidos pretémino (29.35) y nacidos a término (35.1%). La unidad en la que se recogieron un mayor número de prescripciones fue la UCIN. El 60% de los neonatos tenían más de 7 días de vida, siendo el peso medio de los neonatos de 2,260 kg. Respecto a la variable sexo, se recogieron mayor número de prescripciones pertenecientes a neonatos varones (Tabla 13). Tabla 13. Características demográficas de la población de estudio de la Fase II. Edad gestacional (semanas) N N-Miss 340 < 29 201 (35.6%) 30-36 165 (29.3%) 37-44 198 (35.1%) Sexo Female 385 (42.6%) Male 519 (57.4%) Edad post natal (días) N-Miss 232 < 7 269 (40.0%) > 7 403 (60.0%) Peso (gramos) Median 2.260 Q1, Q3 1.098, 3.270 4.2.1.2.1. Clasificación de los neonatos por edad gestacional. En cuanto a las unidades de ingreso y características demográficas de los neonatos cuyas prescripciones fueron analizadas para la validación de las DDD, los datos recogidos en la Tabla 14, muestran que la UCIN acoge a la mayor parte de los pacientes que requieren terapia con ATB y es también en estas unidades donde ingresan los neonatos con menor edad gestacional (el 46% son menores de 29 semanas) y menor peso medio (1,600 kg). En cambio, en las unidades de RESULTADOS 58 hospitalización de neonatología y cuidados intermedios neonatales la mayoría de los neonatos presentan una edad gestacional a término y el peso es mayor. Tabla 14. Clasificación de los neonatos Fase II por edad gestacional. Neonatología (N=249) Cuidados intermedios (N=68) UCI-Neonatos (N=543) Total (N=860) Edad gestacional (semanas) N-Miss 144 30 156 330 < 29 5 (4.8%) 5 (13.2%) 179 (46.3%) 189 (35.7%) 30-36 43 (41.0%) 12 (31.6%) 102 (26.4%) 157 (29.6%) 37-44 57 (54.3%) 21 (55.3%) 106 (27.4%) 184 (34.7%) Peso en g Mediana 2.940 2.048 1.600 2.280 Q1, Q3 2.020, 3.400 1.000, 3.100 0.985, 3.000 1.100, 3.275 Según el perfil de prescripción de antibióticos: la distribución de antibióticos por unidades hospitalarias muestra que: El 63,1% (543) de las prescripciones pertenecen a UCIN, el 28,9% (249) a neonatología y el 7,9% (68) a cuidados intermedios. Los cinco antimicrobianos más prescritos fueron Ampicilina (23,4%), Gentamicina (21,6%), Vancomicina (13,6%), Cefotaxima (8,4%) y Amikacina (9,5%) (Tabla 15). Tabla 15. Distribución de los antimicrobianos por áreas/unidades clínicas de prescripción. Antimicrobiano Cuidados intermedios (N=68) Neonatología (N=249) UCI- Neonatos (N=543) Total (N=860) Aciclovir 0 (0.0%) 1 (0.4%) 4 (0.7%) 5 (0.6%) Amfotericina B Liposomal 0 (0.0%) 1 (0.4%) 8 (1.5%) 9 (1.0%) Amikacina 5 (7.4%) 22 (8.8%) 55 (10.1%) 82 (9.5%) Amoxicilina 2 (2.9%) 6 (2.4%) 3 (0.6%) 11 (1.3%) Amoxicilina-Clavulánico 1 (1.5%) 4 (1.6%) 4 (0.7%) 9 (1.0%) Ampicilina 14 (20.6%) 87 (34.9%) 100 (18.4%) 201 (23.4%) Anfotericina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Azitromicina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Cefazolina 2 (2.9%) 1 (0.4%) 9 (1.7%) 12 (1.4%) RESULTADOS 59 Cefepime 0 (0.0%) 1 (0.4%) 2 (0.4%) 3 (0.3%) Cefotaxima 3 (4.4%) 18 (7.2%) 51 (9.4%) 72 (8.4%) Ceftazidima 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.6%) 3 (0.3%) Cefuroxima 1 (1.5%) 1 (0.4%) 1 (0.2%) 3 (0.3%) Ciprofloxacino 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.4%) 2 (0.2%) Clindamicina 0 (0.0%) 1 (0.4%) 2 (0.4%) 3 (0.3%) Cloxacilina 1 (1.5%) 5 (2.0%) 3 (0.6%) 9 (1.0%) Daptomicina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.6%) 3 (0.3%) Eritromicina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Fluconazol 2 (2.9%) 3 (1.2%) 35 (6.4%) 40 (4.7%) Fosfomicina cálcica 1 (1.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) Ganciclovir 1 (1.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) Gentamicina 18 (26.5%) 75 (30.1%) 93 (17.1%) 186 (21.6%) Linezolid 0 (0.0%) 1 (0.4%) 8 (1.5%) 9 (1.0%) Meropenem 4 (5.9%) 5 (2.0%) 38 (7.0%) 47 (5.5%) Metronidazol 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Micafungina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Penicilina g sódica 0 (0.0%) 1 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) Piperacilina/tazobactam 1 (1.5%) 0 (0.0%) 17 (3.1%) 18 (2.1%) Rifampicina 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Teicoplanina 1 (1.5%) 2 (0.8%) 3 (0.6%) 6 (0.7%) Trimetoprim/sulfametoxazol 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Vancomicina 11 (16.2%) 14 (5.6%) 92 (16.9%) 117 (13.6%) 4.2.1.3. Análisis comparativo de las DDD diseñadas (DDD Fase I) frente a las DDD en práctica clínica (DDD Fase II). Tras un análisis global descriptivo de las variables recogidas se procedió a un análisis de los datos para el proceso de validación de las DDD de la Fase I. Sólo pudieron analizarse las DDD Fase I de antimicrobianos intravenosos ya que la vía de administración oral es muy poco frecuente en esta población y la potencia no fue suficiente. Para la validación se analizaron un total de 860 prescripciones, descartando aquellas que no reunían todos los criterios o las variables definidas. Se realizó un análisis de las diferencias entre las DDD Fase I (DDD diseñadas con el valor de peso medio=2,687Kg obtenido en el estudio observacional inicial) y las DDD Fase II (DDD obtenidas de las prescripciones en práctica clínica real), RESULTADOS 60 expresadas en mediana, rango intercuartilico y diferencia porcentual (Tablas 16 y 17). Tabla 16. Diferencias entre las DDD Fase II y DDD Fase I. DDD Fase II (g/día) Diferencia con DDD Fase I Mediana Q1, Q3 Mediana Q1, Q3 Amikacina (n=82) 0.032 0.015, 0.044 0.008 -0.004, 0.025 Amoxicilina (n=10) 0.047 0.038, 0.077 0.033 0.003, 0.042 Amoxicilina-clavulánico (n=9) 0.3 0.189, 0.330 -0.03 -0.060, 0.030 Ampicilina (n=201) 0.28 0.150, 0.390 -0.01 -0.120, 0.120 Cefazolina (n=12) 0.139 0.073, 0.235 -0.009 -0.105, 0.057 Cefotaxima (n=72) 0.352 0.154, 0.525 -0.082 -0.255, 0.116 Cloxacilina (n=9) 0.28 0.120, 0.400 -0.15 -0.270, 0.010 Fluconazol (n=39) 0.002 0.001, 0.007 0.018 0.013, 0.019 Gentamicina (n=191) 0.009 0.004, 0.013 0.001 -0.003, 0.006 Linezolid (n=11) 0.06 0.026, 0.084 0.02 -0.004, 0.054 Meropenem (n=55) 0.12 0.064, 0.210 -0.01 -0.100, 0.046 Piperacilina/tazobactam (n=25) 0.525 0.200, 0.780 0.015 -0.240, 0.340 Teicoplanina (n=7) 0.02 0.009, 0.026 0 -0.006, 0.011 Vancomicina (n=138) 0.05 0.024, 0.094 0.03 -0.014, 0.056 Tabla 17. DDD Fase I con el consenso acordado, DDD Fase II por antimicrobiano y diferencias con las DDD Fase I. Consenso DDD Fase I DDD Fase II (g/día) Diferencia con DDD Fase I Dif % Mediana RIC Mediana RIC % Amikacina (n=82) 100 0.04 0.032 0.029 0.008 0.029 20% Amoxicilina (n=10) 75 0.08 0.047 0.039 0.033 0.039 41% Amoxicilina-clavulánico. (n=9) 80 0.27 0.3 0.141 -0.03 0.09 -11% Ampicilina (n=201) 80 0.27 0.28 0.24 -0.01 0.24 -4% Cefazolina (n=12) 60 0.13 0.139 0.162 -0.009 0.162 -7% Cefotaxima (n=72) 80 0.27 0.352 0.371 -0.082 0.371 -30% Cloxacilina (n=9) 80 0.13 0.28 0.28 -0.15 0.28 -115% Fluconazol (n=39) 100 0.02 0.002 0.006 0.018 0.006 90% Gentamicina (n=191) 90 0.01 0.009 0.009 0.001 0.009 10% Linezolid (n=11) 89 0.08 0.06 0.058 0.02 0.058 25% Meropenem (n=55) 66.7 0.11 0.12 0.146 -0.01 0.146 -9% Piperailina/tazobactam(n=25) 66.7 0.54 0.525 0.58 0.015 0.58 3% Teicoplanina (n=7) 55.6 0.02 0.02 0.017 0 0.017 0% Vancomicina (n=138) 80 0.08 0.05 0.07 0.03 0.07 38% Con dichos valores de DDD Fase I, se pueden establecer 3 grupos o rangos de diferencias con respecto a las DDD Fase II: RESULTADOS 61 Diferencia baja (0 a 0.01): Gentamicina, Teicoplanina, Cefazolina, Ampicilina, Amikacina y Meropenem; diferencias intermedias (0.01-0.03): Vancomicina, Fluconazol, Amoxicilina, Amoxicilina-Ácido Clavulánico y Linezolid; y diferencias altas, de más de 0.03: Cefotaxima y Cloxacilina. Además, al obtener en el estudio observacional de recogida de prescripciones en práctica clínica real durante la Fase II un peso diferente al del estudio poblacional inicial, peso medio=2,260Kg; se realizó un análisis estadístico adicional con los cálculos de DDD Fase I, utilizando este segundo peso, con el fin de comprobar si había diferencias dado la variabilidad de peso entre los estudios observacionales realizados. Sin embargo, las diferencias son menores para la mayoría de los antimicrobianos estudiados utilizando los valores inicialmente diseñados de DDD Fase I con el peso inicial (Tabla 18 y 19). Tabla 18. Diferencias entre las DDD Fase II y DDD Fase I (Peso medio Fase II). DDD Fase II (g/día) Diferencia con DDD Fase I Mediana Q1, Q3 Mediana Q1, Q3 Amikacina (n=82) 0.032 0.015, 0.044 -0.001 -0.014, 0.015 Amoxicilina (n=10) 0.047 0.038, 0.077 0.023 -0.007, 0.032 Amoxicilina-clavulánico (n=9) 0.3 0.189, 0.330 -0.07 -0.100, 0.016 Ampicilina (n=201) 0.28 0.150, 0.390 -0.05 -0.160, 0.080 Cefazolina (n=12) 0.139 0.073, 0.235 -0.029 -0.125, 0.037 Cefotaxima (n=72) 0.352 0.154, 0.525 -0.122 -0.295, 0.076 Cloxacilina (n=9) 0.28 0.120, 0.400 -0.17 -0.290, -0.010 Fluconazol (n=39) 0.002 0.001, 0.007 0.007 0.003, 0.009 Gentamicina (n=191) 0.009 0.004, 0.013 0.001 -0.003, 0.006 Linezolid (n=11) 0.06 0.026, 0.084 0.01 -0.014, 0.044 Meropenem (n=55) 0.12 0.064, 0.210 -0.03 -0.120, 0.026 Piperacilina/tazobactam (n=25) 0.525 0.200, 0.780 -0.075 -0.330, 0.250 Teicoplanina (n=7) 0.02 0.009, 0.026 -0.01 -0.016, 0.001 Vancomicina (n=138) 0.05 0.024, 0.094 0.02 -0.024, 0.046 RESULTADOS 62 Tabla 19. DDD Fase I con el consenso acordado, DDD Fase II por antimicrobiano y diferencias con las DDD Fase I (Peso medio Fase II). Consenso DDD Fase I DDD Fase II (g/día) Diferencia con DDD Fase I Dif % Mediana RIC Mediana RIC % Amikacina (n=82) 100 0.04 0.032 0.029 -0.001 0.029 -3% Amoxicilina (n=10) 75 0.08 0.047 0.039 0.023 0.039 29% Amoxicilina-Clavulanico. (n=9) 80 0.27 0.3 0.141 -0.07 0.116 -26% Ampicilina (n=201) 80 0.27 0.28 0.24 -0.05 0.24 -19% Cefazolina (n=12) 60 0.13 0.139 0.162 -0.029 0.162 -22% Cefotaxima (n=72) 80 0.27 0.352 0.371 -0.122 0.371 -45% Cloxacilina (n=9) 80 0.13 0.28 0.28 -0.17 0.28 -131% Fluconazol (n=39) 100 0.02 0.002 0.006 0.007 0.006 35% Gentamicina (n=191) 90 0.01 0.009 0.009 0.001 0.009 10% Linezolid (n=11) 89 0.08 0.06 0.058 0.01 0.058 13% Meropenem (n=55) 66.7 0.11 0.12 0.146 -0.03 0.146 -27% Piperacilina/tazobactam (n=25) 66.7 0.54 0.525 0.58 -0.075 0.58 -14% Teicoplanina (n=7) 55.6 0.02 0.02 0.017 -0.01 0.017 -50% Vancomicina (n=138) 80 0.08 0.05 0.07 0.02 0.07 25% RIC: Recorrido intercuartílico En la Tabla 20 se muestran los datos analizados de los valores de DDD de los antimicrobianos administrados vía intravenosa en función de la edad gestacional de los neonatos y en la Tabla 21 las diferencias de los valores de DDD en función de las unidades de ingreso del neonato. Tabla 20. Diferencias de DDD Fase I y Fase II en función de la de edad gestacional del Neonato expresada en semanas. DDD Fase I Diferencia con DDD Fase I Gran prematuro Diferencia con DDD Fase I Prematuro Diferencia con DDD Fase I RNT N Mediana Q1, Q3 % N Mediana Q1, Q3 % N Mediana RIC % Amikacina 0.04 20 0.024 0.018, 0.030 60 10 0.011 0.004, 0.022 28 16 -0.01 -0.013, -0.004 - 25 Amoxicilina 0.08 2 0.042 0.042, 0.042 53 4 0.033 0.029, 0.042 41 4 -0.007 -0.020, 0.006 -9 Amoxicilina- Clavulanico 0.27 23 0.176 0.143, 0.190 65 5 0.025 -0.090, 0.030 9 3 -0.06 -0.060, -0.045 - 22 Ampicilina 0.27 0 0 34 0.09 -0.010, 0.124 33 52 -0.07 -0.140, -0.030 - 26 Cefazolina 0.13 1 0.028 0.028, 0.028 22 1 0.13 0.130, 0.130 100 4 0.081 0.007, 0.130 62 Cefotaxima 0.27 11 0.114 0.015, 0.180 42 7 -0.01 -0.180, 0.075 -4 22 -0.232 -0.330, -0.100 - 86 Cloxacilina 0.13 0 0 0 0 2 -0.088 -0.151, -0.024 - 68 DISCUSIÓN 69 No existen DDD en la población neonatal que estén validadas a nivel mundial. Este trabajo es el único realizado por el momento en el que se propone una DDD por antimicrobiano y se realiza una validación en la práctica clínica, definiendo un nuevo método de consumo de antimicrobianos en esta población. Ser el primer estudio puede ser debido a que los neonatos representan una población difícil para poder analizar y monitorizar el uso de antimicrobianos. El consumo de los mismos en comparación con otras poblaciones es menor, pero el avance en el manejo de esta población hace que la necesidad sea cada vez mayor. Por ello, disponer de un método de consumo en esta población en la práctica clínica permitiría mejorar la monitorización del uso de los antimicrobianos, permitiendo detectar usos inadecuados, establecer estrategias de mejoras y consecuentemente, mejorar el perfil de resistencia y disminuir acontecimientos adversos asociados a los tratamientos en la población neonatal, como la alteración del microbioma en desarrollo (31-40), la displasia broncopulmonar (26), la enterocolitis necrotizante (68-73), la sepsis de aparición tardía (70), la candidiasis invasiva y la mortalidad (73). La mayoría de los estudios realizados en esta población están enfocados en la determinación de la efectividad de la implementación de políticas de antimicrobianos, estudios descriptivos cualitativos sobre el uso de antimicrobianos y estudios de multiresistencias (94-96). Todos ellos ponen de manifiesto la prescripción elevada de antimicrobianos y el papel clave de los programas de optimización de uso de antimicrobianos y auditorias en las UCIN en la reducción del número de inicios innecesarios de antibióticos, disminución de la duración del tratamiento y la mejora del criterio general del uso de antimicrobianos, minimizando las consecuencias no deseadas asociadas (20-24). Sin embargo, hoy en día no hay un método consensuado a nivel nacional ni internacional validado de medición del consumo de antimicrobianos en población neonatal. Este estudio seleccionó como indicador de consumo las DDD, porque a pesar de no estar validadas para la población neonatal encontramos en la literatura a lo largo de los años que es uno de los métodos más empleados en la práctica tal y DISCUSIÓN 70 como pone de manifiesto la revisión sistemática realizada por Fortín et al. (113) en 2013, que tenía como objetivo enumerar, definir y comparar las medidas existentes de uso de antimicrobianos que se han aplicado en entornos que incluían a pacientes pediátricos, para complementar la vigilancia de la resistencia. Se examinaron 79 estudios con 26 metodologías de medida distintas, siendo las más utilizadas las DDD/pacientes-días y los pacientes expuestos/pacientes-días. De entre todos ellos 47 estudios incluían niños y neonatos. Se han mencionado las limitaciones del método DDD/paciente-día en pediatría, sin embargo, los autores justifican que esta medida bien conocida y claramente definida puede seguir utilizándose en situaciones específicas, como el seguimiento de la densidad de uso de antimicrobianos en una población en la que el peso medio de los pacientes es constante. Concepto que adoptamos en nuestro estudio planteando una DDD neonatal diseñada en base a un peso medio establecido para la población neonatal española. Tres estudios comentaron los resultados cuantitativos obtenidos utilizando diferentes indicadores de consumo. Antachopoulos et al. (114) demostraron una subestimación del número de dosis prescritas a las poblaciones pediátricas y neonatales cuando se utiliza DDD/días-paciente; Berrington et al. (115) mencionó que las DDD estaban más cerca de los días-agente que de los díasantimicrobianos; Valcourt et al. (117) obtuvieron valores idénticos para las DDP y los días-agente. Por otro lado, Berild et al. (121) señalaron que las DDD seguían siendo más fáciles de interpretar que los costes, ya que los costes también podían reflejar los cambios en los agentes utilizados y en los precios, y con dificultades para realizar comparativas. Sin embargo, concluyen que no se ha identificado la medida del uso de antimicrobianos que mejor predice la prevalencia y las tasas de resistencia a los antimicrobianos, con fines de vigilancia; es necesario contar con pruebas adicionales sobre este tema. Posteriormente en 2017 se publicó la revisión sistemática llevada a cabo por el grupo de Rosli et al. (97), que analizó un total de 20 estudios de utilización de DISCUSIÓN 71 medicamentos (Europa, Estados Unidos, India, Brasil e Irán), de los cuales ocho evaluaron antimicrobianos. Mediante estos estudios se ponen de manifiesto las diferencias encontradas entre los diferentes métodos de medida: el sistema ATC/DDD para informar del uso de medicamentos aparece en los estudios que evalúan antimicrobianos, en concreto en tres estudios (Liem et al. (98); Porta et al. (99) y Nitsch-Osuch et al. (100)). Dos estudios utilizaron el sistema DDD sin clasificación ATC, mientras que un estudio informó del consumo de antibióticos utilizando DOT (Salehifar et al. (101), Nitsch-Osuch (102)). Además, el estudio de Porta et al. informó del consumo de antibióticos mediante el sistema PDD. Por otro lado, el DU90 o el DU100% se utilizó como uno de los métodos de notificación en cuatro estudios que evaluaban la utilización de antibióticos (Liem et al. (98); Porta et al. (99); Nitsch-Osuch et al. (100,102)). Aunque la metodología DOT es útil para reflejar el uso de medicamentos en la población pediátrica, ya que su cálculo no se ve afectado por la diferencia entre DDD y PDD ni por los cambios en la DDD asignada por la OMS ya que es independiente de las diferencias de dosificación relacionadas con la edad o el peso; no fue popular, ya que solo un único estudio evaluó el consumo de antibióticos con estos métodos. Laine et al. (107) también informaron sobre un intento de cuantificar el alcance del uso no indicado de antimicrobianos en neonatos mediante la herramienta de las DDD, pero concluyeron que dicho método tiene importantes limitaciones, especialmente relacionadas con el consenso de la dosis de antimicrobianos cuando se aplica a los neonatos, y que se necesitan urgentemente nuevos estudios más precisos para evaluar el uso de antibióticos en los neonatos. Sin embargo, en el estudio de Channon-Wells et al. (125), los investigadores observaron que la fuente de datos era una fuente de variación más importante que la métrica notificada (DDD frente a DOT). Además, observaron que en la mayoría de los casos la DDD y la DOT estaban muy correlacionadas para ciertos antimicrobianos como Meropenem y piperacilina/tazobactam; mientras que para otros como ciprofloxacino, los modelos derivados informaron de tendencias de consumo significativamente diferentes a lo largo del tiempo. DISCUSIÓN 72 Pese a las limitaciones encontradas en los estudios publicados, en nuestro proyecto se propone el diseño y validación de DDD específicas para la población neonatal española haciendo frente a las limitaciones comentadas, con un peso neonatal definido para esta población, y centrándose en la DDD como método de análisis de consumo, debido a las numerosas ventajas que ofrece: 1. Sencillez en el diseño siguiendo el modelo de las DDD validadas para los adultos, razón por la cual los estudios anteriormente mencionados emplearon dicho método a pesar de las conocidas limitaciones que puede entrañar. 2. Rapidez en la recogida de datos y facilidad de cálculo por centros tanto a nivel nacional como internacional. En Europa, existen pocas bases de datos de prescripción electrónica estandarizadas en los hospitales que proporcionen información sobre el uso de antimicrobianos. Sin embargo, todos los centros están acostumbrados a calcular la DDD para adultos. Por lo tanto, la metodología propuesta para la población neonatal sería fácil de adoptar y calcular por los centros tras una pequeña adaptación. 3. Posibilidad de establecer comparaciones de consumo de antimicrobianos entre unidades de un mismo centro y entre diferentes centros. De este modo sería un método adecuado para analizar tendencias de consumo estacionales y globales. El estudio demográfico nacional de la Fase I presenta uno de las muestras más amplias de población neonatal para el diseño de las DDD neonatales con colaboración multicéntrico: más de 4500 neonatos de seis centros españoles. Estudios similares encontrados en la literatura muestran poblaciones entre los 252 neonatos Distrasakou et al. (103), 269 neonatos de Porta et al. (93), y los 528 neonatos en el estudio de Suryawanshi et al. (135) a los 1580 neonatos de Grohskopf et al. (104), los 2445 neonatos de Nitsch-Osuch et al. (102) o 4325 neonatos de los 10 centros participantes del estudio de Liem et al. (98) DISCUSIÓN 73 Respecto a las dos variables usadas para el cálculo de la DDD: Dosis consensuada: Este es el único estudio que establece un consenso de dosis para cada uno de los antimicrobianos, en base a las recomendaciones de un grupo de expertos multidisciplinar y multicéntrico. Este aspecto es de especial relevancia por la amplia variabilidad en el rango de dosis empleadas en neonatología en la práctica clínica. En el resto de estudios encontrados, la dosis empleada para el cálculo de las DDD se realiza en base a la documentación encontrada en la bibliografía. Sólo en el de Liem et al. (105, 106) propusieron estandarización de dosis tras comparación de ocho fuentes de información diferentes americanas y holandesas y dos consultores o expertos externos. Nuestro consenso de la dosis por el grupo de expertos se realizó a través del método Delphi. Gracias a sus características, proceso iterativo, anónimo y feedback controlado, se pudo establecer en una primera ronda consenso en el 78,84% de los antimicrobianos y en las rondas sucesivas descartar los antimicrobianos no usados en práctica clínica habitual y alcanzar consenso en los antimicrobianos restantes. Peso medio del neonato: A nivel nacional, un estudio transversal español sobre el crecimiento de los recién nacidos publicado en 2008 muestra los valores de peso y longitud en 9.362 recién nacidos vivos de raza caucásica de entre 26-42 semanas de edad gestacional nacidos entre 1999 y 2002 en el Hospital Materno-Infantil Vall d’Hebron de Barcelona y en el Hospital Materno-Infantil Miguel Servet de Zaragoza. Para nuestro dato de edad gestacional media de 36,72; en el estudio de Carrascosa et al. (126) indicaban un peso medio para edad gestacional 36 semanas de 2,639Kg y para 37 semanas de 2,904Kg. Por lo que nuestro peso medio de 2,687Kg está en el rango mostrado para la edad gestacional y se correlaciona con los datos del estudio español (Tabla 7). A nivel europeo, el peso medio de nuestro estudio, 2,687Kg, es similar a las referencias encontradas en la bibliografía para esta población cuyo margen abarca DISCUSIÓN 74 desde los 2Kg de Suryawanshi et al. India (135) y 2,1Kg de Liem et al. Países Bajos (105) a los 2,7Kg de Distrasakou et al. Grecia (103). Además, los datos recogidos han permitido realizar un análisis que incluía la clasificación de nuestra población neonatal según la edad gestacional (Tabla 8 y Tabla 14). En esta primera Fase, la mayoría de la población eran neonatos nacidos pretérmino y a término, 73,42% (30-42 semanas de edad gestacional), proporción similar tanto en datos globales como por centro participante. Si bien es cierto que los neonatos prematuros pertenecían a los centros con mayor número de camas con capacidad para albergar a este grupo de población y, además, eran centros de referencia en su ciudad o comunidad autónoma por la presencia de Unidades de cuidados intensivos neonatales en las que dicha parte de la población permanece ingresada y es tratada con altos niveles de especialización. Las DDD teóricas diseñadas en nuestro estudio para la población neonatal (Tabla 9 y Tabla 10) pueden compararse con las publicadas por Liem et al. (105) que propusieron un conjunto de DDD neonatales para diez antibióticos a partir de un peso medio de 2Kg: Ampicilina (0,2), Amoxicilina (0,2), Amoxicilina-Ácido Clavulánico (0,2), Ceftazidima (0,3), Cefotaxima (0,3), Meropenem (0,12), Eritromicina (0,06), Gentamicina (0,008) y Vancomicina (0,06). Todos ellos, son valores de DDD cercanos a los propuestos en nuestro estudio en el caso de Vancomicina (0,08 vs 0,06), Gentamicina (0,01 vs 0,008), Meropenem (0,11 vs 0,12), Cefotaxima (0,27 vs 0,3), Ceftazidima (0,27 vs 0,3), Ampicilina (0,27 vs 0,2) y Amoxicilina-Ácido Clavulánico (0,27 vs 0,2). La mayoría de ellos muestran valores cercanos a los diseñados por nuestro estudio ya que la variable peso tiene valores muy próximos en ambos estudios. Sin embargo, las principales diferencias existentes entre las DDD de dicho estudio y las nuestras radican en las diferencias entre las dosis consensuadas (Tabla 4 y Tabla 5). Los principales antimicrobianos afectados son: la DDD para la Eritromicina (0,13), donde la dosis consensuada considerada es de 50 mg en lugar de los 30 mg de Liem y para la Amoxicilina (0,08), con dosis consensuadas inferiores a las del estudio holandés (30 mg frente a 75 mg). La razón de dicha diferencia, respecto a las dosis empleadas de los DISCUSIÓN 75 antimicrobianos señalados, puede ser debida a que la indicación considerada en ambos estudios sea diferente puesto que el rango de dosis para ambos antimicrobianos es muy amplio como se puede observar en el Anexo III, así como a el uso de determinados ATB a dosis mayores en infecciones como meningitis, especialmente en UCIN, donde las dosis empleadas suelen llegar a ser el doble de las convencionales. Tras el diseño de las DDD, en la Fase II, hay que resaltar la incorporación de nuevos centros (referentes en sus respectivas comunidades autónomas) junto a los seleccionados en la primera Fase. Uno de los aspectos clave, al igual que ocurría en el estudio de la Fase I, sigue siendo la representación a través de los centros participantes de todo el territorio español, evitando así posibles sesgos en la población de estudio. En total son 7 comunidades autónomas del centro (Madrid), norte (Cataluña, Galicia y País Vasco), sur (Andalucía) y este (Comunidad Valenciana) peninsular junto con la participación de las islas Canarias, las involucradas el en proyecto. Respecto a los fármacos analizados en el proyecto, una revisión sistémica del uso de fármacos en neonatología realizada por Rosli et al. (97) muestra que los fármacos más reportados en todos los estudios son los antiinfecciosos sistémicos, seguidos de los fármacos para el sistema cardiovascular, el sistema nervioso y el sistema respiratorio. También, ha sido recientemente ilustrado por Stark et al. (127) para la cohorte de Pediatrix, el elevado uso de ATB en las unidades de cuidados intensivos. Nuestro estudio incluye 904 prescripciones de antimicrobianos en unidades neonatales y UCIN de 9 hospitales españoles diferentes (Tabla 12). Se han realizado estudios en Europa con el objetivo de desarrollar una nueva forma estandarizada de comparar las tasas de prescripción de antimicrobianos y no es de extrañar que la mayoría de las prescripciones de antibióticos se hicieran en la UCIN debido a la situación más grave e inestable de estos pacientes (múltiples comorbilidades debidas a la inmadurez de los órganos), lo que corresponde a la práctica clínica habitual. DISCUSIÓN 76 En cuanto a los antimicrobianos prescritos, el estudio de Al-Turkait et al. (24) enumera los 100 antibióticos más prescritos en la UCIN tras la evaluación de 84 estudios de todo el mundo, fundamentalmente EEUU y la India, siendo Ampicilina, Gentamicina, Vancomicina, Cefotaxima y Tobramicina los cinco primeros, coincidiendo los dos primeros con los antibióticos con mayor número de prescripciones en nuestro estudio. Datos similares se encontraron en el estudio de Grohskopf et al. (104) que incluye 31 hospitales de la Red de Prevención Pediátrica (29 UCIN) en el que los 5 antibióticos más prescritos fueron iguales a los datos de Al-Turkait et al.: Gentamicina (22,3%), Ampicilina (20,4%), Vancomicina (10,9%), Cefotaxima (6,6%) y Tobramicina (3,1%) o en el de Hisch et al.(111) que realizaron una revisión, uno de los estudios más amplios sobre uso de medicamentos en neonatos, del grupo Peadiatrix Medical de EE.UU (2005-2010): 26 antibióticos diferentes se clasificaron entre los 100 primeros, 16 entre los 50 primeros, y tres (Ampicilina, Gentamicina, Vancomicina) se encontraban entre los cinco primeros medicamentos más administrados. Esta investigación demuestra que los patrones de uso de los fármacos fueron en general homogéneos, con algunas variaciones en los antibióticos. Se puede ver que la distribución de los antimicrobianos es diferente en función de la unidad de ingreso, hay menos amoxicilina y amoxicilina-acido clavulanico en las UCIN y también hay otros antimicrobianos que se utilizan casi exclusivamente en estas unidades como la Daptomicina. Estos datos encajan con las tendencias y los datos de consumo de antibióticos mostrados en numerosas publicaciones de datos europeos (127). En el estudio de Porta et al. (99), la combinación de aminoglucósidos con betalactámicos fue la más utilizada en los neonatos con sepsis o sospecha de sepsis. Subash et al. (128) analizaron la prescripción de antibióticos en neonatos con sepsis o sospecha de sepsis y el 50% prescripciones correspondían a Gentamicina y Ampicilina. De hecho, los antibióticos con mayor número de prescripciones en neonatos hospitalizados en nuestros centros de estudio, y por DISCUSIÓN 77 tanto los más prescritos, fueron Gentamicina y Ampicilina, siendo la vía de administración intravenosa la más frecuente. Además, Gentamicina y Ampicilina no sólo son los más consumidos globalmente, sino también en todas las unidades analizadas, tanto en UCIN como en neonatología. La razón es el uso protocolizado de Gentamicina y Ampicilina en caso de fisura de la bolsa en el embarazo o el inicio de ambos por sospecha de sepsis de inicio temprano, con interrupción en 48-72 h si los cultivos son negativos. Sin embargo, un estudio reciente (129) muestra que esto no siempre ocurre, y se reportan no solo una duración media del curso de ATB de 10,8 ± 7,3 días, sino también el uso inicial inapropiado de Carbapenem y Vancomicina. Teniendo en cuenta los datos demográficos de los neonatos participantes en la Fase II, validación DDD (Tabla 13), se observa claramente que los neonatos que ingresan en las unidades de cuidados intensivos son los que tienen menor edad gestacional y, por tanto, menor peso al nacer (Tabla 14). Estos datos reflejan la práctica clínica real y casan con la información encontrada en la literatura. Respecto al peso, la Fase I del proyecto (diseño DDD) estableció un peso medio de 2,680 kg y una mediana de 2,810 kg para el cálculo del DDD neonatal. Sin embargo, al analizar la mediana del peso de los pacientes con prescripción activa de antimicrobianos incluidos en la Fase II, ésta fue ligeramente inferior, 2,260 Kg. Pese a ello, ambos pesos se encuentran dentro del margen establecido según datos publicados de la población neonatal española, así como estudios europeos, en los que se han encontrado rangos de peso similares para esta población tal y como hemos indicado anteriormente. Esta distribución asimétrica del perfil de los pacientes (los prematuros representan el 34,7% de los neonatos incluidos) puede explicar la desviación de la DDD diseñada en la Fase I en determinados ATB. En la Fase de validación de nuestro estudio se analiza las diferencias entre DDD diseñadas en la Fase I, DDD Fase I y las DDD Fase II las recogidas en práctica clínica real (Tabla 16, Tabla 17, Tabla 18, Tabla 19 y Tabla 22). Procesos de validación de DDD en población pediátrica podemos encontrarlo en el estudio de Mostaghim et al. (130) en el que exploraron la concordancia entre las dosis diarias DISCUSIÓN 78 definidas estándar para adultos (DDDA) y las estimaciones pediátricas del uso diario de antibióticos inyectables en una UCIP que no tiene acceso a los datos individuales de los pacientes. Se utilizaron 31 antibióticos diferentes a lo largo del periodo de estudio. A pesar de las diferentes dosis diarias en gramos, el uso diario de viales no varió desde el nacimiento hasta los 18 años para doce antibióticos (Azitromicina, Cefalotina, Cefazolina, Imipenem, Lincomicina, Metronidazol, Moxifloxacina, Piperacilina-Tazobactam, Rifampicina, Teicoplanina, Ticarcilina- Clavulánico y Tigeciclina). La concordancia entre la DDD y las medidas basadas en los viales fue más estrecha que la dosis diaria total recomendada que no tenía en cuenta el desperdicio durante la preparación y la administración. Desde el punto de vista estadístico, el análisis de la DDD neonatal muestra, por un lado, que aquellos antibióticos con un mayor grado de consenso en cuanto a la dosis utilizada para calcular la DDD, muestran una mayor cercanía entre el valor de la DDD Fase I y la DDD Fase II. Por otro lado, de todos los antimicrobianos seleccionados inicialmente hemos establecido una DDD validada para aquellos con mayor número de prescripciones y más empleados en práctica clínica habitual, incluidos los antimicrobianos cuyos valores de DDD fueron calculadas en el estudio de Liem et al. El análisis de subgrupos de las DDD en función de la edad gestacional de los neonatos (Tabla 20) o la unidad de ingreso (Tabla 21) muestran gran variabilidad y no se pueden establecer DDD en función de estas variables por lo que la determinación de un único valor de DDD es lo más apropiado para esta población. Desde el punto de vista clínico, las DDD de la Vancomicina de ambas Fases muestran discrepancias. Teniendo en cuenta que dicho fármaco es muy susceptible de ser monitorizado y prescrito según el ajuste del nivel farmacocinético (131-132), puede explicar las diferencias, ya que las dosis pueden variar mucho respecto al estándar e incluso variar de un paciente a otro. La DDD de Cefotaxima, Ampicilina y Meropenem parece subestimar su consumo. El uso de estos fármacos se produce en la UCIN, donde las infecciones graves, como las causadas por Pseudomonas spp. o las que afectan al sistema nervioso 7. BIBLIOGRAFÍA. BIBLIOGRAFÍA 86 1. Ansari F, Erntell M, Goossens H, Davey P. The European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC) point-prevalence survey of antibacterial use in 20 European hospitals in 2006. Clin Infect Dis. 2009; 49(10):1496-504. doi: 10.1086/644617. 2. Ting JY, Roberts A, Sherlock R, Ojah C, Cieslak Z, Dunn M, et al. Canadian Neonatal Network Investigators. Duration of Initial Empirical Antibiotic Therapy and Outcomes in Very Low Birth Weight Infants. Pediatrics. 2019;143(3): e20182286. doi: 10.1542/peds.2018-2286. 3. Breeze AC. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th edn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92(2): F156. doi: 10.1136/adc.2006.102566. PMCID: PMC2675473. 4. Stoll BJ. The global impact of neonatal infection. Clin Perinatol. 1997;24(1):1-21. PMID: 9099499. 5. McMullan B, Cooper C, Spotswood N, James R, Jones C, Konecny P, et al. Antibiotic prescribing in neonatal sepsis: An Australian nationwide survey. BMJ Paediatr Open. 2020;4(1): e000643. doi: 10.1136/bmjpo-2020-000643. 6. Jiménez E, Valls N, Astudillo P, Valls C, Cavada G, Sandoval A. et al. Evaluación del consumo de antimicrobianos en una Unidad de Neonatologia: un trabajo en equipo para promover el uso racional de antimicrobianos [Evaluation of antimicrobial consumption in a Neonatology Unit: a team work to promote the rational use of antibiotics]. Rev Chilena Infectol. 2017;34(6):544-552. Spanish. doi: 10.4067/S0716-10182017000600544. 7. Versporten, A.; Sharland, M.; Bielicki, J.; Drapier, N.; Vankerckhoven, V.; Goossens, H.; ARPEC Project Group Members. The antibiotic resistance and prescribing in European Children project: A neonatal and pediatric antimicrobial web-based point prevalence survey in 73 hospitals worldwide. Pediatr. Infect. Dis. J. 2013, 32, e242–e253. BIBLIOGRAFÍA 87 8. McMullan BJ, Hall L, James R, Mostaghim M, Jones CA, Konecny P, et al. Antibiotic appropriateness and guideline adherence in hospitalized children: results of a nationwide study. J Antimicrob Chemother. 2020;75(3):738-746. doi: 10.1093/jac/dkz474. 9. Croche Santander B, Campos Alonso E, Sánchez Carrión A, Marcos Fuentes L, Diaz Flores I, Vargas JC, et al. Adecuación de la prescripción de antimicrobianos en población pediátrica en un servicio de urgencias hospitalario [Appropriateness of antibiotic prescribing in paediatric patients in a hospital emergency department]. An Pediatr (Engl Ed). 2018;88(5):259-265. Spanish. doi: 10.1016/j.anpedi.2017.06.001. 10.Gallego Fernández C, Asensi Díez R y Linares Alarcón A. Capítulo 12. Antiinfecciosos en pediatría. EN: Farmacia pediátrica hospitalaria. ISBN978-84- 7592-740-4. 11. van den Anker J, Allegaert K. Rational Use of Antibiotics in Neonates: Still in Search of Tailored Tools. Healthcare (Basel). 2019;7(1):28. 12. Rodrigo C. Uso de los antimicrobianos en la población pediátrica [Use of antibiotics in the paediatric population]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(5):310-20. Spanish. doi: 10.1016/j.eimc.2010.03.001. 13. Capítulo 4. Farmacocinética clínica en pediatría. Casilda Ortega de la Cruz y Ana Benito Reyes. En Farmacia pediátrica hospitalaria. Pág. ISBN978-84-7592- 740-4. 14. Touw DJ, van den Anker JN. Therapeutic Drug Monitoring of Antimicrobial Drugs in Neonates: An Opinion Article. Ther Drug Monit. 2022;44(1):65-74. doi: 10.1097/FTD.0000000000000919. PMID: 34369442; PMCID: PMC8994040. 15. Jarugula P, Akcan-Arikan A, Munoz-Rivas F, Moffett BS, Ivaturi V, Rios D. Optimizing Vancomycin Dosing and Monitoring in Neonates and Infants Using Population Pharmacokinetic Modeling. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(4): BIBLIOGRAFÍA 88 e0189921. doi: 10.1128/aac.01899-21. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35293782; PMCID: PMC9046768. 16. Alrahahleh D, Xu S, Luig M, Kim HY, Alffenaar JW. Dosing of vancomycin and target attainment in neonates: a systematic review. Int J Antimicrob Agents. 2022;59(2):106515. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2021.106515. Epub 2022 Jan 11. PMID: 35031450. 17. Comisión de Infecciones y Política Antimicrobiana. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Editores: Julia Praena, Javier Aznar, Mª Victoria Gil Navarro, Olaf Neth y José Miguel Cisneros. Guías para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades infecciosas. ISBN 978-84-617-0432-3. Diponible en: https://guiaprioam.com/ 18. Sherwin, C.M.; Medlicott, N.J.; Reith, D.M.; Broadbent, R.S. Intravenous drug delivery in neonates: Lessons learnt. Arch. Dis. Child. 2014, 99, 590–594. [CrossRef] 19. Garrido F, Allegaert K, Arribas C, Villamor E, Raffaeli G, Paniagua M, Cavallaro G, On Behalf of European Antibiotics Study Group Easg. Variations in Antibiotic Use and Sepsis Management in Neonatal Intensive Care Units: A European Survey. Antibiotics (Basel). 2021;10(9):1046. doi: 10.3390/antibiotics10091046. PMID: 34572631; PMCID: PMC8469483. 20. Puopolo KM, Benitz WE, Zaoutis te; committee on fetus and newborn; committee on infectious diseases. Management of Neonates Born at ≤34 6/7 Weeks' Gestation with Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. Pediatrics. 2018;142(6): e20182896. doi: 10.1542/peds.2018-2896. 21. Morales-Betancourt C, De la Cruz-Bértolo J, Muñoz-Amat B, Bergón-Sendín E, Pallás-Alonso C. Reducing Early Antibiotic Use: A Quality Improvement Initiative in a Level III Neonatal Intensive Care Unit. Front Pediatr. 2022; 10:913175. doi: 10.3389/fped.2022.913175. PMID: 35712636; PMCID: PMC9192948. BIBLIOGRAFÍA 89 22. Kahn DJ, Perkins BS, Barrette CE, Godin R. Reducing Antibiotic Use in a Level III and Two Level II Neonatal Intensive Care Units Targeting Prescribing Practices for Both Early and Late-onset Sepsis: A Quality Improvement Project. Pediatr Qual Saf. 2022;7(3): e555. doi: 10.1097/pq9.0000000000000555. PMID: 35720871; PMCID: PMC9197376. 23. Romano-Clarke G, Merrit K, Ziady E, Durham C, Johnson J, Morris S et al. Reducing Blood Culture and Antibiotic Usage in Neonates: Using Quality Improvement Science to Guide Implementation of a Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator. Adv Neonatal Care. 2022;22(4):309-316. doi: 10.1097/ANC.0000000000000932. Epub 2021 Sep 28. PMID: 35901468. 24. Al-Turkait A, Szatkowski L, Choonara I, Ojha S. Review of Drug Utilization Studies in Neonatal Units: A Global Perspective. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(16): 5669. doi: 10.3390/ijerph17165669. 25. Neonatal mortality rate (per 1000 live births) 2022. Datos estadísticos de OMS. Disponible en: www.who.it/data/gho/data/indicator-details/GHO/neonatal-mortality- rate(per-1000-live-births). Consultado el 6 agosto de 2022. 26. Cardetti M, Rodríguez S, Sola A. Uso (y abuso) de antibióticos en la medicina perinatal. An Pediatr (Engl Ed). 2020;93(3): 207.e1-207.e7. 27. Ting JY, Synnes A, Roberts A, Deshpandey A, Dow K, Yoon EW,et al. Canadian Neonatal Network Investigators. Association Between Antibiotic Use and Neonatal Mortality and Morbidities in Very Low-Birth-Weight Infants Without Culture-Proven Sepsis or Necrotizing Enterocolitis. JAMA Pediatr. 2016; 170(12): 1181-1187. 28. Roberts JL, Patel RM. Antibiotic utilisation in very low birth weight infants without sepsis or necrotising enterocolitis is associated with multiple adverse outcomes. Evid Based Med. 2017; 22(5):187. doi: 10.1136/ebmed-2017-110756. Epub 2017 Jul 12. PMID: 28701373. BIBLIOGRAFÍA 90 29. Pelletier JH, Au AK, Fuhrman D, Zullo J, Thompson AE, Clark RSB et al. An Evaluation of Antimicrobial Prescribing and Risk-adjusted Mortality. Pediatr Qual Saf. 2021;6(6): e481. doi: 10.1097/pq9.0000000000000481. PMID: 34934871; PMCID: PMC8678007. 30. Reyman M, van Houten MA, Watson RL, Chu MLJN, Arp K, de Waal WJ, Schiering I, Plötz FB, Willems RJL, van Schaik W, Sanders EAM, Bogaert D. Effects of early-life antibiotics on the developing infant gut microbiome and resistome: a randomized trial. Nat Commun. 2022;13(1):893. 31. Bender JM, Li F, Purswani H, Capretz T, Cerini C, Zabih S, Hung L et al. Early exposure to antibiotics in the neonatal intensive care unit alters the taxonomic and functional infant gut microbiome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(20):3335- 3343. doi: 10.1080/14767058.2019.1684466. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31744351; PMCID: PMC7234909. 32. LeBlanc JG, Milani C, de Giori GS, Sesma F, van Sinderen D, Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Curr Opin Biotechnol. 2013; 24:160–8. 33. Rowland I, Gibson G, Heinken A, Scott K, Swann J, Thiele I, et al. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components. Eur J Nutr. Springer. 2018; 57:1–24. 34 Selma-Royo M, Calatayud Arroyo M, Garcia-Mantrana I, Parra-Llorca A, Escurret R, Martinez-Costa C et al. Perinatal environment shapes microbiota colonization and infant growth: impact on host response and intestinal function. Microbiome 2020; 8:167. 35. Shao Y, Forster SC, Tsaliki E, et al.: Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature. 2019;574(7776): 117–21. 36. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, et al. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation BIBLIOGRAFÍA 91 and reduced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut. 2014; 63:559–66. 37. Gibson MK, Crofts TS, Dantas G. Antibiotics and the developing infant gut microbiota and resistome. Curr Opin Microbiol. 2015; 27:51-6. doi: 10.1016/j.mib.2015.07.007. 38. Fouhy F, Watkins C, Hill CJ, O'Shea CA, Nagle B, Dempsey EM, O'Toole PW, Ross RP, Ryan CA, Stanton C. Perinatal factors affect the gut microbiota up to four years after birth. Nat Commun. 2019; 10(1):1517. doi: 10.1038/s41467-019-09252- 4. 39. Dalby MJ, Hall LJ. Recent advances in understanding the neonatal microbiome. F1000Res. 2020;9: F1000 Faculty Rev-422. doi: 10.12688/f1000research.22355.1. 40. Gibson MK, Wang B, Ahmadi S, Burnham CA, Tarr PI, Warner BB, et al. Developmental dynamics of the preterm infant gut microbiota and antibiotic resistome. Nat Microbiol. 2016; 1:16024. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.24. 41. Alós JI. Resistencia bacteriana a los antibióticos: una crisis global [Antibiotic resistance: A global crisis]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(10):692-9. Spanish. doi: 10.1016/j.eimc.2014.10.004. 42. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0. Epub 2022 Jan 19. Erratum in: Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102. PMID: 35065702; PMCID: PMC8841637. 43. Bell BG, Schellevis F, Stobberingh E, Goossens H, Pringle M. A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infect Dis. 2014; 14:13. doi: 10.1186/1471-2334-14-13. 44. Neidell MJ, Cohen B, Furuya Y, Hill J, Jeon CY, Glied S, Larson EL. Costs of healthcare- and community-associated infections with antimicrobial-resistant BIBLIOGRAFÍA 92 versus antimicrobial-susceptible organisms. Clin Infect Dis. 2012; 55(6):807-15. doi: 10.1093/cid/cis552. 45. Borghesi and Stronati. Superbugs and antibiotics in the newborn Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine 2015; 4(2): e040253. Disponible en: https://doi.org/10.7363/040253 46. Thomson KM, Dyer C, Liu F, Sands K, Portal E, Carvalho MJ et al. BARNARDS Group. Effects of antibiotic resistance, drug target attainment, bacterial pathogenicity and virulence, and antibiotic access and affordability on outcomes in neonatal sepsis: an international microbiology and drug evaluation prospective substudy (BARNARDS). Lancet Infect Dis. 2021;21(12):1677-1688. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00050-5. Epub 2021 Aug 9. PMID: 34384533; PMCID: PMC8612937. 47. Chiusaroli L, Liberati C, Caseti M, Rulli L, Barbieri E, Giaquinto C, Donà D. Therapeutic Options and Outcomes for the Treatment of Neonates and Preterms with Gram-Negative Multidrug-Resistant Bacteria: A Systematic Review. Antibiotics (Basel). 2022;11(8):1088. doi: 10.3390/antibiotics11081088. PMID: 36009956; PMCID: PMC9404799. 48. European Centre for Disease Prevention and Control An agency of the European Union. Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net) - Annual Epidemiological Report for 2020. (Consultado 30 Julio 2022) Disponible en: https://ecdc.europa.eu/en/publications9data/ecdcemea9joint9technical9report9bact erial9' challenge9time9react'. 49. Plan nacional frente a la resistencia de los antibióticos 2019-2021. Ministerio de Sanidad y consumo y Política social. Gobierno de España. Disponible en: https://resistenciaantibioticos.es/es 50. Laxminarayan R, Sridhar D, Blaser M, Wang M, Woolhouse M. Achieving global targets for antimicrobial resistance. Science. 2016; 353(6302):874-5. doi: BIBLIOGRAFÍA 93 10.1126/science. aaf9286. 51. European Centre for Disease Prevention and Control an agency of the European Union. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022 - 2020 data (Consultado el 26/03/2022). Disponible en: https://ecdc.europa.eu/en/antimicrobial9resistance/surveillance9and9disease9data /data9 ecdc (consultado 15/05/2018). 52. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057-98. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9. 53. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M; ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a crossnational database study. Lancet. 2005;365(9459):579-87. doi: 10.1016/S0140- 6736(05)17907-0. PMID: 15708101. 54. Wattal Chand Kler et al. Neonatal Sepsis: Mortality and Morbility in Neonatal Sepsis due to multidrugs-Resistant (MDR) Organisms: Part 1. Indian J Pediatr. 2020;87(10):880. 55. Hagedoorn NN, Borensztajn DM, Nijman R, Balode A, von Both U, Carrol ED, et al; PERFORM consortium. Variation in antibiotic prescription rates in febrile children presenting to emergency departments across Europe (MOFICHE): A multicentre observational study. PLoS Med. 2020;17(8): e1003208. doi: 10.1371/journal.pmed.1003208. 56. Sun L, Klein EY, Laxminarayan R. Seasonalityandtem-poral correlation between community antibiotic use and resistance in the United States. Clin Infect Dis. 2012; 55:687-94. 57. Comas-García A, Aguilera-Martínez JI, Escalante-Padrón FJ, Lima-Rogel V, Gutierrez-Mendoza LM, Noyola DE. Clinical impact and direct costs of nosocomial respiratory syncytial virus infections in the neonatal intensive care unit. Am J Infect BIBLIOGRAFÍA 94 Control. 2020;48(9):982-986. doi: 10.1016/j.ajic.2020.04.009. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32305431. 58. Hadfield BR, Cantey JB. Neonatal bloodstream infections. Curr Opin Infect Dis. 2021;34(5):533-537. doi: 10.1097/QCO.0000000000000764. PMID: 34261905. 59. Kaoutar B, Joly C, L'Hériteau F, Barbut F, Robert J, Denis M, Espinasse F, Merrer J, Doit C, Costa Y, Daumal F, Blanchard HS, Eveillard M, Botherel AH, Brücker G, Astagneau P; French Hosptial Mortality study group. Nosocomial infections and hospital mortality: a multicentre epidemiology study. J Hosp Infect. 2004;58(4):268-75. doi: 10.1016/j.jhin.2004.06.006. PMID: 15617231. 60. Hudome SM, Fisher MC. Nosocomial infections in the neonatal intensive care unit. Curr Opin Infect Dis. 2001;14(3):303-7. doi: 10.1097/00001432-200106000- 00010. PMID: 11964848. 61. Del Moral T. Infecciones nosocomiales en recién nacidos prematuros, ¿hacia dónde vamos? [Nosocomial infections in premature infants, where are we going?]. An Pediatr (Engl Ed). 2019;91(1):1-2. Spanish. doi: 10.1016/j.anpedi.2019.02.012. 62. Hviid A, Svanström H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut. 2011; 60:49–54. 63. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K Et al. Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics. 2012; 130: e794–803. 64. Mårild K, Ye W, Lebwohl B Et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study. BMC Gastroenterol. 2013; 13:109. 65. Risnes KR, Belanger K, Murk W Et al. Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: Findings in a cohort of 1,401 US children. Am J Epidemiol. 2011; 173:310–8. BIBLIOGRAFÍA 101 110. Pediamécum (Edición 2015 / ISSN 2531-2464) 2022. AEP Asociación Española de Pediatría. Disponible en: www.aeped.es/comitémedicamentos/pediamecum Consultado 6 Agosto de 2022. 111. Hsieh, E.M.; Hornik, C.P.; Clark, R.H.; Laughon, M.M.; Benjamin, D.K., Jr.; Smith, P.B. Best Pharmaceuticalsfor Children Act-Pediatric Trials Network. Medication use in the neonatal intensive care unit.Am. J. Perinatol.2014;31: 811- 821. 112. O'Leary EN, van Santen KL, Edwards EM, Braun D, Buus-Frank ME, Edwards JR, Guzman-Cottrill JA, Horbar JD, Lee GM, Neuhauser MM, Roberts J, Schulman J, Septimus E, Soll RF, Srinivasan A, Webb AK, Pollock DA. Using NHSN's Antimicrobial Use Option to Monitor and Improve Antibiotic Stewardship in Neonates. Hosp Pediatr. 2019;9(5):340-347. doi: 10.1542/hpeds.2018-0265. 113. Fortin E, Fontela PS, Manges AR, Platt RW, Buckeridge DL, Quach C. Measuring antimicrobial use in hospitalized patients: a systematic review of available measures applicable to paediatrics. J Antimicrob Chemother. 2014;69(6):1447-56. doi: 10.1093/jac/dku003. 114. Antachopoulos C, Dotis J, Pentsioglou V Et al. Development of a pediatric daily-defined dose system for the measurement of antibiotic consumption in pediatric units. In: Abstracts of the Fourteenth European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Prague, Czech Republic, 2004. Abstract P1184, p. 325. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Basel, Switzerland. 115. Berrington A. Antimicrobial prescribing in hospitals: be careful what you measure. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 163-8. 116. NNIS. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, BIBLIOGRAFÍA 102 data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32: 470-85. 117. Valcourt K, Norozian F, Lee H et al. Drug use density in critically ill children and newborns: analysis of various methodologies. Pediatr Crit Care Med 2009; 10: 495-9. 118. Di Pentima M, Chan S, Coulter M et al. Pediatric antimicrobial (AM) use: comparison of number of doses administered (DA) and days of therapy (DOT) of fluoroquinolone (FQ) use and their correlation with emergence of resistance. In: Abstracts of the IDSA Forty-ninth Annual Meeting. Boston, MA, USA, 2011. Abstract 912. http://idsa.confex.com/idsa/2011/ webprogram/start.html (21 January 2014, date last accessed). 119. Gerber JS, Newland JG, Coffin SE et al. Variability in antibiotic use at children’s hospitals. Pediatrics 2010; 126: 1067–73. 120. Isaacs D, Wilkinson AR, Moxon ER. Duration of antibiotic courses for neonates. Arch Dis Child 1987; 62: 727-8. 121. Berild D, Ringertz SH, Aabyholm G et al. Impact of an antibiotic policy on antibiotic use in a paediatric department. Individual based follow-up shows that antibiotics were chosen according to diagnoses and bacterial findings. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 333-8. 122. Dumartin C, L’Heriteau F, Pefau M et al. Antibiotic use in 530 French hospitals: results from a surveillance network at hospital and ward levels in 2007. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2028-36. 123. Muller A, Patry I, Talon D et al. [Surveillance of antimicrobial resistance and antimicrobial use in a university-affiliated hospital: implementation of a computerized system]. Pathol Biol (Paris) 2006; 54: 112-7. 124. Berild D, Ringertz SH, Aabyholm G et al. Impact of an antibiotic policy on antibiotic use in a paediatric department. Individual based follow-up shows that BIBLIOGRAFÍA 103 antibiotics were chosen according to diagnoses and bacterial findings. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 333-8. 125. S. Channon-Wells, Kwok M, J. Booth, A. Bramford, P. Konstanty, J. Hatcher eT al. The use of continuous electronic prescribing data to infer trends in antimicrobial consumption and estimate the impact of stewardship interventions in hospitalized children. J Antimicrob Chemother 2021; 76: 2464-2471. 126. Carrascosa Lezcano A, Ferrández Longás A, Yeste Fernández D, García- Dihinx Villanova J, Romo Montejo A, Copil Copil A, Almar Mendoza J, Salcedo Abizanda S, Gussinyé Canadell M, Baguer Mor L. Estudio transversal español de crecimiento 2008. Parte I: valores de peso y longitud en recién nacidos de 26-42 semanas de edad gestacional [Spanish cross-sectional growth study 2008. Part I: weight and height values in newborns of 26-42 weeks of gestational age]. An Pediatr (Barc). 2008;68(6):544-51. 127. AStark A, Smith PB, Hornik CP, Zimmerman KO, Hornik CD, Pradeep S, Clark RH, Benjamin DK Jr, Laughon M, Greenberg RG. Medication Use in the Neonatal Intensive Care Unit and Changes from 2010 to 2018. J Pediatr. 2022; 240:66-71. e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.08.075. Epub 2021 Sep 2. PMID: 34481808; PMCID: PMC9394450. 128. Subash, K., and Shanmugapriyan, S. A study on prescription of antibiotics utilization in neonatal intensive care at a tertiary care center. Int. J. Med. Res. Heal. Sci. 2015; 4: 265–268. doi: 10.5958/2319-5886.2015. 00049.1. 129. Cardetti M, Rodríguez S, Sola A. Uso (y abuso) de antibióticos en la medicina perinatal. An Pediatr (Engl Ed). 2020;93(3): 207.e1-207.e7. 130. Mostaghim M, Snelling T, Bajorek B. Agreement between units of measure for paediatric antibiotic utilisation surveillance using hospital pharmacy supply data. BIBLIOGRAFÍA 104 Pharm Pract (Granada). 2019;17(3):1482. doi: 10.18549/PharmPract.2019.3.1482. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31592288; PMCID: PMC6763297. 131. Mulubwa M, Griesel HA, Mugabo P, Dippenaar R, van Wyk L. Assessment of Vancomycin Pharmacokinetics and Dose Regimen Optimisation in Preterm Neonates. Drugs R D. 2020;20(2):105-113. 132. Sharland M, Pulcini C, Harbarth S et al. Classifying antibiotics in the WHO Essential Medicines List for optimal use-be AWaRe. Lancet Infect Dis 2018;18: 18- 20. 133. Budd E, Cramp E, Sharland M et al. Adaptation of the WHO Essential Medicines List for national antibiotic stewardship policy in England: being AWaRe. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 3384-9. 134. Gutiérrez-Urbón JM, Gil-Navarro MV, Moreno-Ramos F, Núñez-Núñez M, Paño-Pardo JR, Periáñez-Párraga L. Indicadores del uso hospitalario de antimicrobianos basados en el consumo. Farm Hosp. 2019;43(3):94-100. 135. Suryawanshi S, Pandit V, Suryawanshi P, Panditrao A. Antibiotic Prescribing Pattern in a Tertiary Level Neonatal Intensive Care Unit. J Clin Diagn Res. 2015 Nov;9(11):FC21-4. 8. ANEXOS. ANEXOS 106 ANEXO I. Agentes etiológicos de las principales infecciones neonatales y pediátricas. Adaptado de Rodrigo, 2010. Infección Agentes frecuentes Agentes ocasionales RECIEN NACIDOS Onfalitis Mastitis, absceso mamario Sepsis, neumonía, meningitis S. aureus, Estreptococo A S aureus Estreptococo B, virus Enterobacterias, Estreptococo B Esteptococo B, enterobacterias E. Coli, K pneumoniae, otros streptococos. Vías respiratorias altas Rinofaringitis Faringitis y amigdalitis Virus Virus, Estreptococo A Pneumococo, Streptococo A Estreptococos Cy G Oidos y senos paranasales Otitis media aguda Otitis externa difusa Sinusitis aguda Neumococo, H Influenza P auroginosa Neumococo, H Influenza Estreptococo A, M catarrhalis Proteus sp. Estreptococo A Vías respiratorias bajas Traqueobronquitis Bronquiolitis Tos ferina Virus Virus Bordetella Pertussis M pneumoniae, neumococo B parapertussis Piel y tejidos blandos Eripsela Dermatitis perianal Celulitis son o sin linfangitis Fascitis necrosante Estreptococo A Estreptococo A S. aureus, Estreptococo A Estreptococo A Aerobios + anaerobios Aparato digestivo Absceso perirrectal S aureus Enterobacterias, anaerobios ANEXOS 107 Infección Agentes frecuentes Agentes ocasionales Aparato genitourinario Infección urinaria epididimitis E coli E coli, S aureus Otras enterobacterias, enterococo H Influenza Esqueleto Osteomielitis espondilitis S aureus, Estreptococo A S aureus Estreptococo B (< 3 meses) Enterobacterias Fuente: Rodrigo, 2010. Uso de los antimicrobianos en la población pediátrica [Use of antibiotics in the paediatric population]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(5):310-20. Spanish. doi: 10.1016/j.eimc.2010.03.001. ANEXOS 108 ANEXO II. Antimicrobianos en los principales síndromes infecciosos neonatales según patrones microbiológicos del HUVR (Sevilla). Síndrome Infeccioso Microorganismo Antibioterapia empírica MENINGITIS (Neonatos < 6 semanas) S. agalactiae (58%) E. coli (21%) L. monocytogenes (2%) Menos de una semana: Cefotaxima 50 mg/kg/8h + Ampicilina o Gentamicina 5 mg/24h Una-cuatro semanas: Cefotaxima 50 mg/kg/6h + Ampicilina 50 mg/kg/6-8h + SINDROME FEBRIL SIN FOCO Sepsis vertical SGB, E. coli, Enterococo, L. monocytogenes Ampicilina (50 mg/Kg/iv/6h) + Gentamicina (5 mg/Kg/iv/24 h). 10-14 días Sepsis nosocomial SCN, K. pneumoniae, Enterococo, E. coli Amikacina (15 mg/kg/iv/día) + Vancomicina (40 mg/kg/iv/día en cuatro dosis (60 mg/kg/día si meningitis)). Meropenem1 (20 mg/kg/iv/8h) + Vancomicina 10-14 días (14- 21 días si meningitis) Sepsis comunitaria SGB, E. coli, neumococo, meningococo Cefotaxima 50 mg/kg/iv/8 h + Ampicilina 50 mg/Kg/iv/6h. 10-14 días (14-21 días si meningitis) SEPSIS ORIGEN COMUNITARIO S agalectae E Coli y otros bacislo Gram negativos, Enterococos L monocitogenes Ampicilina (200 mg/kg/dividida en 4 dosis) + Cefotaxima (200 mg/kg/dividida en 4 dosis). Duración de tratamiento: 7 – 10 días Desde el nacimiento hasta las 6 semanas de vida, en neonato séptico con datos de laboratorio sugestivos de infección por VHS, o clínica sospechosa (rash vesicular) o exposición por lesiones genitales maternas activas: Añadir Aciclovir: 60 mg/Kg/día en tres dosis IV. * la dosificación varía en función de la edad gestacional (consultar pediamecum) ANEXOS 109 SEPSIS NOSOCOMIAL Piperacilina-tazobactam (75mg/Kg/dosis cada 12h) + Vancomicina (10mg/Kg/dosis cada 12h). En caso de riesgo de Gram negativo BLEE y sepsis grave: meropenem (20mg/Kg/dosis cada 12h) + Vancomicina (10mg/Kg/dosis cada 12h) hasta recepción de cultivos En caso sepsis grave en <1000g con sospecha origen abdominal: meropenem (20mg/Kg/dosis cada 12h) + Vancomicina (10mg/Kg/dosis cada 12h) hasta recepción de cultivos. PNEMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD S agalactiae E. Coli L. monocytogenes Menos de una semana: Cefotaxima+ Ampicilina o Gentamicina Una-cuatro semanas: Cefotaxima + Ampicilina Fuente: Comisión de Infecciones y Política Antimicrobiana. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Editores: Julia Praena, José Antonio Lepe, Mª Victoria Gil Navarro, Olaf Neth y José Miguel Cisneros. GUIAS PRIOAM. ISBN 978-84-617-0432-3. Disponibles en: https://www.guiaprioam.com/ ANEXOS 110 ANEXO III. Características de los antimicrobianos en neonatología: indicación, dosificación, efectos secundarios y aspectos clave en la monitorización. Antimicrobiano Indicación Dosificación Efectos Secundarios Monitorización Aciclovir Infección neonatal por virus herpes simple. Infección por virus varicela-zóster con afectación pulmonar o de SNC. Infección VHS aguda: Duración: - Infección diseminada y del SNC: 21 días - Infección mucocutánea: 14 días Supresión tras infección por VHS: Aciclovir VO: 300 mg/m2/dosis cada 8 horas durante 6 meses tras completar tratamiento IV. Tratamiento Varicela: Aciclovir IV: 10-15 mg/kg/dosis cada 8 horas durante 5-10 días (mantener tratamiento durante más de 48 horas desde que aparece la última lesión nueva) Neutropenia (20%): ↓ dosis. Flebitis por pH alcalino: diluir más la solución de infusión. Disfunción renal y cristaluria: ↓ ritmo de infusión. Asegurar correcta hidratación. Resistencia viral en tratamientos prolongados. Efectos sobre SNC: Temblor, mioclonus, encefalopatía (raro, en infusión rápida). Concentración sérica a las 2h de la dosis = 2 mcg/mL. Vigilar función hepática y renal, recuento celular sanguíneo, flebitis en lugar de inyección. Amikacina Infección por BGN resistentes a otros aminoglucósidos (uso restringido). Generalmente asociado a un betalactámico. Disfunción tubular renal: ↑ pérdidas urinarias de Na, Ca y Mg. Ototoxicidad (cuidado asociaciones). Aumento de la acción de bloqueantes neuromusculares. En tratamientos > 48h, diuresis < 1 mL/kg/h o creatinina > 1,3 mg/dL Pico: 30 min tras fin de infusión; 20-30 mcg/mL (o Cmax./CMI ratio > 8:1). Valle: justo antes de la próxima dosis; 2-5 mcg/mL. Amoxicilina Infecciones respiratorias y ORL, infecciones del tracto urinario e infecciones de piel y tejidos blandos. Profilaxis en pacientes con asplenia. General: 20-30 mg/kg/día, cada 12 horas. Profilaxis de infección tracto urinario: 10-15 mg/kg/24h (por la noche). Infección catéter diálisis peritoneal: 10- Anafilaxia, vasculitis por hipersensibilidad. Pustulosis aguda generalizada, rash maculopapular, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, Síndrome. Stevens- Johnson. Agitación, Monitorizar función renal, hepática y hematológica en tratamientos prolongados. Si dosis altas: adecuar ingesta de líquidos y vigilar diuresis. ANEXOS 117 Imipenem Amplio espectro (bacterias Grampositivas y Gramnegativas aerobias y anaerobias). Uso restringido a infecciones sin afectación meníngea y resistentes a otros antibióticos (sobre todo Enterobacteriaceae y anaerobios). No es el carbapenem de elección en prematuros debido a la acumulación de cilastatina y posibles crisis convulsivas. IV en 30 min Crisis convulsivas (sobre todo si meningitis, patología previa de SNC o daño renal). Flebitis. Trombocitos y eosinofilia. ↑ transaminasas. Diarrea. Hemograma y transaminasas periódicos. Vigilar lugar de inyección. Linezolid Uso restringido a infecciones sin afectación meníngea resistentes a otros antibióticos (S. aureus meti-R, S. pneumoniae peni-R, E. faecium vanco- R). No usar como tratamiento empírico. 10 mg/kg/dosis/8h (RNPT < 7 días: cada 12 h), IV en 30-120 min o VO. ↑ transaminasas, vómitos y diarrea (6- 10%). Anemia, eosinofilia, leucopenia y trombopenia (1%). Rash (1%). Hipertensión, flebitis, neuropatía, convulsiones. VO: pigmentación lingual y dentaria. Hemograma y transaminasas semanales. TA si tratamiento conjunto con simpaticomiméticos o vasopresores. Meropenem Uso restringido a meningitis neumocócica y otras infecciones graves por BGN resistentes, especialmente productores de βlactamasas de espectro extendido. Sepsis: 20 mg/kg/dosis, IV en 30 min. Meningitis e infección por Pseudomonas: 40 mg/kg/dosis/8h, IV en 30 min. Duración (depende del microorganismo): N. meningitidis, H. influenza: 7 días; S. pneumoniae: 10-14 días; bacilos gramnegativos aeróbicos: 21 días; L. monocytogenes: > 21 días. Náuseas, vómitos y diarrea. Reacciones cutáneas. Flebitis, inflamación en el lugar de inyección. Trombocitosis o trombopenia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia. Riesgo de colitis pseudomembranosa e infecciones fúngicas. Desarrollo de resistencia a cefalosporinas. Aumento de enzimas hepáticos. Cefalea, parestesias. Hemograma y transaminasas periódicos. Vigilar lugar de inyección. ANEXOS 118 Metronidazol Uso restringido a infecciones SNC (meningitis, abscesos, ventriculitis) y endocarditis por B. fragilis y otros anaerobios resistentes a penicilina. Infección grave intraabdominal y profilaxis cirugía con riesgo de infección por anaerobios. Osteomielitis, infección de piel y tejidos blandos. Infección por Trichomonas, giardiasis y amebiasis. Colitis por C.difficile. Carga: 15 mg/kg. Mantenimiento: 7.5 mg/kg en todos excepto en 26 a 27 semanas. EPM:10mg/kg, (pauta Dannelley 2017) Vía: IV en 60 min o VO Profilaxis en cirugías con riesgo de infección por anaerobios: Dosis única 30-60 min antes de la cirugía: -En < 1200 gr: 7,5 mg/kg. -En ≥ 1200 gr: 15 mg/kg. Leucopenia y trombopenia (en tratamiento prologando). Crisis convulsivas y polineuropatía sensitiva (tratamiento prolongado en adultos). Coloración marrón de la orina. Carcinogénico en ratas. Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, aumento de enzimas hepáticas. Pancreatitis (muy rara, reversible). Rash, prurito, urticaria, angioedema, fiebre. Medir niveles al tratar infecciones de SNC (el valle debe ser > a la CMI). Hemograma si tratamiento prolongado. Penicilina Infecciones por N. gonorrhoeae y estreptocócicas. Sífilis congénita. Meningitis: 75.000- 100.000 U/kg/dosis, IV en 30 min o IM. Bacteriemia: 25.000- 50.000 U/kg/dosis, IV en 15 min o IM. Infección por SGB: -Bacteriemia: 200.000 U/kg/día -Meningitis: ≤ 7 días: 250.000-450.000 UI/kg/día, cada 8 horas. >7 días: 450.000-500.000 UI/kg/día, cada 6 horas. Sífilis congénita: - Cristalina IV 50.000 U/kg/dosis (cada 12 h los primeros 7 días, luego cada 8 h hasta completar 10 días), independientemente de la edad gestacional. - Procaína IM 50.000 U/kg/24h, durante 10 días.-Benzatina IM 50.000 U/kg, dosis única. Fallo cardíaco (relacionado con dosis altas en infusión rápida o con administración IV de Penicilina G benzatina). Toxicidad SNC (en adultos con daño renal). Raros: Depresión medular, granulocitopenia, hepatitis e hipersensibilidad. Reacciones de hipersensibilidad y daño neurovascular (por administración IV de la Penicilina procaína y benzatina). Flebitis Vigilar Na y K en tratamientos con dosis altas y en pacientes con daño renal. Vigilar lugar de inyección. Monitorizar hemograma y función renal con la Penicilina procaína. ANEXOS 119 Tobramicina Infecciones por BGN (Pseudomonas, Klebsiella, E. coli). Generalmente asociado a un betalactámico. Vía IV en 30 min o IM (absorción variable Mayor riesgo de efectos secundarios si daño renal, deshidratación o tratamiento prolongado o con altas dosis. Disfunción tubular transitoria y reversible→↑ pérdidas urinarias de Na, Ca y Mg. Ototoxicidad vestibular y auditiva (generalmente irreversible). Incremento de bloqueo neuromuscular por ↑ la acción de bloqueantes neuromusculares o en pacientes con hiperMg. Medir niveles en tratamientos > 48 h. En pacientes con infección severa o alteración renal medir niveles a las 24h de la dosis. Pico: a los 30 min de finalizar infusión de dosis. Normal 5-12 mcg/mL (o Cmax./CMI ratio > 8:1) Valle: justo previo a la siguiente dosis. Normal 0,5-1 mcg/mL. Vancomicina Prevención y tratamiento de la infección congénita por CMV. Bacteriemia: 10 mg/kg/dosis. Meningitis: 15 mg/kg/dosis. Vía IV en 60min. Puede producir discrasias hematológicas: leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombopenia, pancitopenia, fallo medular. (Pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento y empeoran si lo continuamos. Mejoran a los 3-7 días de suspenderlo). Arritmias, alteraciones de TA. Agitación, mareo, insomnio, parestesias, crisis. Alteraciones del K. Distensión y dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento. Insuficiencia hepática, elevación de transaminasas. Daño renal, hematuria. Candidiasis. Anafilaxia, rechazo de injerto. Hemograma y función renal ANEXOS 120 Fuente: Mónica Riaza Gómez. Guía Farmacoterapeutica Neonatal. Edición revisada 2019. ISBN 978-84-09-15414-2; CIMA: Centro de Información de Medicamentos de la AEMP disponible en https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html; Neofax® 2011. Twenty-Fourth Edition. Thomas E. Young, Barry Mangum. Thomson Reuters; Pediatric Dosage Handbook: Including Neonatal Dosing, Drug Adminstration, & Extemporaneous Preparations. Carol K. Taketomo, Jane Hurlburt Hodding, Donna M. Kraus. Lexi-Comp's. 16th Edition; UptoDate. https://www.uptodate.com/contents/search.Consultas en 2021. ANEXOS 121 ANEXO IV. Datos globales sobre prescripción antimicrobiano por continente 2020. Adaptado de Al Turkait A et al. Fuente: Al-Turkait A, Szatkowski L, Choonara I, Ojha S. Review of Drug Utilization Studies in Neonatal Units: A Global Perspective. Int J Environ Res Public Health. 2020 Aug 5;17(16):5669. doi: 10.3390/ijerph17165669. ANEXOS 122 ANEXO V. Datos de consumo de antibióticos en España 2014-2020 y % resistencia a antimicrobianos a nivel europeo. FUENTE: Informe Anual PRAN. Plan nacional de resistencia a antimicrobianos. Junio 2020-diciembre 2021. NIPO:134220017. Disponible en: www.resistenciaantibioticos.es y p[email protected] ANEXOS 123 ANEXO VI. Cuestionario Delphi. Antimicrobianos administración intravenosa. ANEXO VII. Cuestionario Delphi. Antimicrobianos administración oral. ANEXOS 124 ANEXO VIII. Cuaderno de recogida de datos Fase I (CRDFI). PACIENTE EDAD GESTACIONAL PESO AL NACER (GRAMOS) SEMANAS DIAS Ejemplo 1 37 2 2470 Ejemplo 2 36 5 2850 ANEXO IX. Cuaderno de recogida de datos Fase II (CRDFII). CÓDIGO UNIDAD SEXO EDAD GESTACIONAL (semanas+días) EDAD POSTNATAL PESO (GRAMOS) ANTIMICROBIANO VÍA DOSIS (MG) INTERVALO Nº DE DOSIS/DÍA DOSIS (MG/DÍA) OBSERVACIONES HGUGM1 UCIN 1 37+1 15 3500 Amikacina 1 55 24 1 55 HUVR1 CIN 1 26+4 4 853 Amikacina 1 12,5 36 0,66 8,33