Variabilidad en la práctica clínica del cáncer de pulmón en la provincia de Granada y su repercusión en la supervivencia

VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA Y SU REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIA Tesis Doctoral ISABEL LINARES GALIANA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, UNIVERSIDAD DE JAÉN Y ESCUELA ANDALUZA DE SALUD PÚBLICA VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA Y SU REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIA Memoria para optar al grado de Doctor por la Universidad de Granada, Universidad de Jaén y Escuela Andaluza de Salud Pública presenta la Licenciada ISABEL LINARES GALIANA D. JOSÉ EXPÓSITO HERNÁNDEZ, Doctor en Medicina y Cirugía, profesor asociado del Departamento de Radiología y Medicina Física de la Universidad de Granada, jefe de Servicio del Servicio de Oncología Radioterápica del Complejo Hospitalario Universitario de Granada y Director de la Unidad de Gestión Clínica de Oncología de Granada. Certifica: Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Granada a dieciocho de Marzo de dos mil dieciséis. Que Dña. Isabel Linares Galiana, licenciada en Medicina por la Universidad de Málaga, ha realizado su memoria de TESIS DOCTORAL con el título VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA Y SU REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIA bajo mi tutela y dirección para optar al grado de DOCTOR EN MEDICINA por la Universidad de Sevilla, Universidad de Jaén y Escuela Andaluza de Salud Pública dando mi conformidad para que sea presentada, leída y defendida ante el Tribunal que le sea asignado para su juicio crítico y calificación. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Granada a dieciocho de Marzo de dos mil dieciséis. Fdo. José Expósito Hernández Dña. MARÍA JOSÉ SÁNCHEZ, Doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica, Experta Universitaria en Epidemiología e Investigación Clínica, profesora de la Escuela Andaluza de Salud Pública y Directora del Registro de Cáncer de Granada. Certifica: Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Granada a dieciocho de Marzo de dos mil dieciséis. Que Dña. Isabel Linares Galiana, licenciada en Medicina por la Universidad de Málaga, ha realizado su memoria de TESIS DOCTORAL con el título VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA Y SU REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIA bajo mi tutela y dirección para optar al grado de DOCTOR EN MEDICINA por la Universidad de Sevilla, Universidad de Jaén y Escuela Andaluza de Salud Pública dando mi conformidad para que sea presentada, leída y defendida ante el Tribunal que le sea asignado para su juicio crítico y calificación. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, extiende el presente certificado en Granada a dieciocho de Marzo de dos mil dieciséis. Fdo. María José Sánchez La memoria de tesis doctoral que lleva por título, VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA Y SU REPERCUSIÓN EN LA SUPERVIVENCIA ha sido presentada por la Licenciada Isabel Linares Galiana para aspirar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía, habiendo sido dirigida por el Dr. José Expósito Hernández, Director de la Unidad de Gestión Clínica de Oncología de Granada y la Dra. María José Sánchez Pérez, Directora del Registro de Cáncer de Granada. Fdo. Isabel Linares Galiana Índice 16 EUREG: European Cancer Registries. EUROCARE: European Cancer Registry-based Study of Survival and Care of Cancer Patients EUROCIM: Cancer Incidence and Mortality in Europe EUS: Ultrasonografía Endoscópica GCCB-S: Grupo Cooperativo del Carcinoma Broncogénico de SEPAR GLOBOCAN: Global Conservation Action Network GPC: Guías de práctica clínica GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HR: High Resolution IACR: International Association of Cancer Registries IARC: International Agency for Research on Cancer IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer IMC: Índice de masa corporal IND: Índice nacional de defunciones INE: Instituto Nacional de Estadística JRC: Joint research centre MEB: Medicina basada en la evidencia NC: No clasificado NICE: National Institute for Health and Care Excellence OECI: Organisation of European cancer institutes OMS: Organización Mundial de la Salud PAAF: Punción Aspiración con Aguja Fina PAI: Proceso Asistencial Integrado PET: Tomografía por Emisión de Positrones PS: Performance Status QT: Quimioterapia RC: Registro de cáncer RCG: Registro de Cáncer de Granada RCPs: Registros de cáncer poblacionales REDECAN: Red Española de Registros de Cáncer RM: Resonancia Magnética RETI: Registro Español de Tumores Infantiles RT: Radioterapia RTH: Radioterapia holocraneal RX: Radiografía Índice 17 SBRT: Stereotactic Body Radiation Therapy SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía torácica SG: Supervivencia global SLP: Supervivencia libre de progresión SR: Supervivencia relativa TC: Tomografía Computerizada TKI: Inhibidores de la Tirosin-Kinasa UFO: Unidad Funcional Oncológica UGC: Unidades de gestión clínica VALSG: Veterans Administration Lung Study Group VARA: Variabilidad y uso apropiado de la radioterapia en Andalucía VATS: Cirugía Torácica Videoasistida VM: Verificación microscópica VPM: Variabilidad en la práctica médica Índice 19 ÍNDICE 1..INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 25 1.1. Cáncer como problema de salud pública ..................................................... 25 1.2. Fuentes de información sobre la magnitud del cáncer .................................. 27 1.2.1. Registro de cáncer de Granada .......................................................... 28 1.3. Estudios European High Resolution ............................................................. 29 1.4. Epidemiología del cáncer de pulmón ............................................................ 31 1.4.1. Magnitud del cáncer de pulmón .......................................................... 31 1.4.1.1. Incidencia ............................................................................... 32 1.4.1.2. Prevalencia ............................................................................. 33 1.4.1.3. Mortalidad ............................................................................... 33 1.4.1.4. Supervivencia ......................................................................... 34 1.4.2. Tendencias temporales: cambios epidemiológicos ............................. 37 1.4.2.1. Edad y sexo ............................................................................ 37 1.4.2.2. Tipos histológicos ................................................................... 38 1.5. Organización asistencial, métodos diagnósticos y tratamientos ................... 39 1.5.1. Organización asistencial ..................................................................... 39 1.5.1.1. Proceso asistencial integrado del cáncer de pulmón .............. 41 1.5.2. Métodos diagnósticos ......................................................................... 45 1.5.3. Tratamientos....................................................................................... 52 1.5.3.1. Cáncer de pulmón no célula pequeña .................................... 52 1.5.3.2. Cáncer de pulmón célula pequeña ......................................... 58 1.5.3.3. Necesidad de los tratamientos ................................................ 60 1.5.3.3.1. Cirugía ..................................................................... 60 1.5.3.3.2. Radioterapia ............................................................ 61 1.5.3.3.3. Quimioterapia .......................................................... 65 1.6. Variabilidad en la práctica médica ................................................................ 71 1.7. Justificación del estudio ................................................................................ 79 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ................................................................................ 83 2.1. Hipótesis ...................................................................................................... 83 2.2. Objetivos ...................................................................................................... 83 3. MATERIAL Y MÉTODO ....................................................................................... 87 3.1. Diseño del estudio ........................................................................................ 87 Índice 20 3.2. Definición de caso y criterios de inclusión y exclusión .................................. 87 3.3. Fuentes de información ................................................................................ 87 3.4. Lista de variables ......................................................................................... 88 3.5. Recogida de datos ....................................................................................... 95 3.6. Seguimiento ................................................................................................. 95 3.7. Análisis estadístico ....................................................................................... 95 3.8. Confidencialidad de los datos ....................................................................... 98 4. RESULTADOS .................................................................................................... 101 4.1. Estudio de la incidencia del cáncer de pulmón en la provincia de Granada .. 101 4.2. Estudio descriptivo de las características clínico-epidemiológicas de los casos de cáncer de pulmón, así como de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos ............................................................................................... 104 4.2.1. Características clínico-epidemiológicas .............................................. 104 4.2.2. Métodos diagnósticos ......................................................................... 107 4.2.3. Modelos de tratamento ....................................................................... 109 4.2.3.1. Cirugía .................................................................................... 109 4.2.3.2. Radioterapia ........................................................................... 111 4.2.3.3. Quimioterapia ......................................................................... 117 4.2.3.4. Terapia dirigida ....................................................................... 120 4.2.3.5. Tratamientos no realizados..................................................... 121 4.2.3.6. Demoras en los tratamientos .................................................. 122 4.3. Estudio de la supervivencia de los casos de cáncer de pulmón y su relación con factores pronósticos ................................................................. 122 4.4. Estudio de la variabilidad en la adecuación de la atención del cáncer de pulmón a las recomendaciones del Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón y su repercusión en la supervivencia .............................. 142 4.4.1. Evaluar la adecuación de los métodos diagnósticos y tratamientos al Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón ...................... 142 4.4.2. Comparar la tasa y la mediana de supervivencia según la adecuación al Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón ... 147 5. DISCUSIÓN ......................................................................................................... 159 5.1. Fortalezas del estudio .................................................................................. 159 5.2. Limitaciones del estudio ............................................................................... 159 5.3. Incidencia del cáncer de pulmón en la provincia de Granada ....................... 160 Índice 21 5.4. Características clínico-epidemiológicas de los casos de cáncer de pulmón y estudio de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos .......................... 164 5.4.1. Características clínico-epidemiológicas .............................................. 164 5.4.2. Métodos diagnósticos ......................................................................... 168 5.4.3. Modelos de tratamientos .................................................................... 172 5.4.3.1. CPNCP: Tratamientos en estadios local y localmente avanzados ............................................................................. 173 5.4.3.2. CPCP: Tratamientos en enfermedad limitada ......................... 178 5.4.3.3. CPNCP y CPCP: Tratamientos en estadios avanzados .......... 184 5.4.3.4. Tratamientos con intención paliativa ....................................... 184 5.4.3.5. Demoras en los tratamientos .................................................. 186 5.5. Supervivencia de los casos de cáncer de pulmón y su relación con factores pronósticos .................................................................................... 187 5.6. Variabilidad en la adecuación de la atención del cáncer de pulmón a las recomendaciones del Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón y su repercusión en la supervivencia ............................................... 194 5.6.1. Adecuación de los métodos diagnósticos y tratamientos al Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón ........................................ 194 5.6.2. Supervivencia según la adecuación al Proceso Asistencial Integrado de Cáncer de Pulmón .......................................................... 202 6. CONCLUSIONES ................................................................................................ 209 7. ANEXOS .............................................................................................................. 213 8. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 217 INTRODUCCIÓN Introducción 25 1. INTRODUCCIÓN 1.1 CÁNCER COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA El cáncer es un importante problema de salud a nivel mundial caracterizado por ser una enfermedad con un gran impacto socio-sanitario. Para medir el impacto del cáncer en la población es necesario conocer su magnitud, fundamentalmente, a través de cinco indicadores: a) la mortalidad, que traduce la letalidad de la enfermedad; b) los años potenciales de vida perdidos (APVP), que refleja la mortalidad ponderada por la edad en la que ésta sobreviene o mortalidad antes de los 70 años; c) la incidencia, que indica el riesgo de presentar la enfermedad; d) la prevalencia, que se refiere especialmente a la carga asistencial que produce la enfermedad, y e) la supervivencia, que refleja la historia natural de la enfermedad y la efectividad del tratamiento. Estos indicadores aportan información relevante para la planificación de actividades preventivas, asistenciales y evaluadoras con las que se trata de lograr una disminución de la mortalidad e incidencia de cáncer, mejorar la asistencia, y con todo ello, la calidad de vida de los enfermos de cáncer. En definitiva, el conocimiento de estos indicadores contribuirá a la vigilancia y el control del cáncer en la población. - Incidencia: casos nuevos de cáncer en una población definida, que aparecen durante un periodo de tiempo determinado. Se puede expresar como número absoluto de casos nuevos anuales o bien como una tasa anual por 100.000 habitantes (para cáncer infantil, la tasa anual se expresa por millón de niños/as). Para conocer la incidencia de cáncer en un ámbito definido es necesaria la existencia de un registro de cáncer de población (RCP), que recoja la información de todos los casos nuevos diagnosticados de cáncer residentes en su área. La incidencia expresa el riesgo de desarrollar un cáncer en una población específica, en un período de tiempo determinado. Para las comparaciones de la mortalidad y de la incidencia entre diferentes áreas geográficas se utilizan tasas estandarizadas por una población de referencia, que tienen en cuenta la estructura de edad de la población. Las poblaciones más utilizadas para estas comparaciones son la población estándar mundial y la europea. - Prevalencia: la prevalencia total se refiere al número de personas vivas en un momento determinado que padecen o han padecido un cáncer a lo largo de su vida, Introducción 32 incidencia en hombres y el progresivo incremento en las mujeres desde finales de la década de los 90 19. Este cambio de tendencia también se ha observado en muchos países europeos y en Estados Unidos. En la Tabla 1 se muestra los datos sobre incidencia, mortalidad, prevalencia y supervivencia del CP. 1.4.1.1 INCIDENCIA Partiendo de la incidencia observada en los RCP existentes en el mundo y de la información sobre mortalidad, la IARC ha realizado estimaciones del número de casos nuevos de CP en países de todo el mundo para el año 2012 (GLOBOCAN 2012), mostrando que el número de nuevos casos de CP a nivel mundial para ambos sexos fue de 1.824.701, siendo la distribución por sexos de 1.241.601 casos en hombres y 583.100 casos en mujeres. El CP, junto con el cáncer de mama y colonrecto fueron los más frecuentes, representando el 35% del total de la incidencia de cáncer 20. Según las últimas estimaciones de la incidencia de CP en Europa para el año 2012 (EUCAN 2012), se diagnosticaron 409.618 casos, siendo la distribución en hombres y mujeres de 290.705 y 119.206 respectivamente. Los cánceres más frecuentes fueron los de mama, colon-recto, próstata y pulmón. Estos cuatro cánceres representan el 50% del total de la incidencia de cáncer 18, 21. La incidencia de CP estimada para España en el año 2012 fue de 26.715 casos para ambos sexos, siendo 21.780 de los casos en hombres y 4.935 en mujeres. Según los datos obtenidos de REDECAN 5, en España se estima que en 2014 se diagnosticaron un total 27.859 nuevos casos, 22.455 en hombres y 5.404 en mujeres. En los hombres ocupó la tercera posición detrás de la próstata y el colonrecto y en las mujeres la cuarta posición, detrás de la mama, el colon-recto y el cuerpo uterino. Las tasas de incidencia ajustadas por edad a la población estándar europea fueron de 75,8 por 100.000 y 16,6 por 100.000 para hombres y mujeres respectivamente. Introducción 33 Por otro lado, para las áreas geográficas en las que existen RCP se puede conocer directamente la incidencia de cáncer, sin realizar estimaciones. Tal como se ha mencionado anteriormente, en la última publicación de CI5-X se incluyen datos de 290 RC cuya calidad ha sido previamente acreditada por la IARC. De ellos, 13 son españoles y abarcan aproximadamente el 30% del total de la población española. Para el periodo 2003-2007, en el conjunto de los RCP españoles, los cánceres más frecuentes fueron los de próstata, pulmón y colon-recto en hombres y los de mama, colon-recto y cuerpo de útero en mujeres. Para ambos sexos la incidencia de CP fue de 23.489 casos 19, 22. Por otro lado, los datos de incidencia de CP en la provincia de Granada realizados en la EASP-RCG para el período 2008-2012 fueron de 1.566 casos en hombres y 263 en mujeres, siendo el segundo cáncer más frecuente en hombres y el octavo en mujeres 11. 1.4.1.2 PREVALENCIA La IARC realiza periódicamente estimaciones de la prevalencia de cáncer, utilizando información actualizada de incidencia y supervivencia de cáncer en todo el mundo. Según GLOBOCAN, se estima que el mundo en el año 2012 el número de casos prevalentes de CP a los 5 años del diagnóstico de cáncer fue de 1.9 millones (24% mujeres) 20. Según EUCAN 2012, en Europa en el año 2012, se estimaron 442.810 casos prevalentes de CP a los 5 años, siendo la prevalencia dispar en hombres y mujeres 18, 21. En España en el año 2012, la prevalencia a 5 años para el CP, se ha estimado en 28.148 casos. La prevalencia fue mayor en hombres 19, 22. 1.4.1.3 MORTALIDAD La IARC ha estimado que en el mundo en el año 2012 (GLOBOCAN 2012) se produjeron 1.59 millones de muertes por CP siendo éste la principal causa de muerte por cáncer seguido del cáncer de hígado y estómago. La razón entre el número de Introducción 34 muertes por CP en hombres y mujeres fue de 2,2 debido al mejor pronóstico del cáncer en la mujer 20. La IARC también ha realizado estimaciones de la mortalidad para Europa y cada uno de los países europeos para 25 cánceres para el año 2012, en la nueva versión de EUCAN 2012, estimándose en 1,7 millones el número de defunciones por cáncer (56% en hombres). El mayor número de muertes por cáncer correspondió, en orden decreciente, a los CP con 1.59 millones de defunciones, colon-recto, mama y estómago, siendo el CP el más frecuente como causa de muerte en hombres (1.1 millón de defunciones), mientras que el cáncer de mama lo fue en las mujeres 18, 21. Las datos de la mortalidad para España referidas al año 2013, muestran como datos más relevantes (INE, 2014), que el número de defunciones por cáncer fue de 111.869 (62% en hombres) siendo el cáncer la primera causa de muerte en los hombres (con una tasa bruta de 295,2 fallecidos por cada 100.000 personas) y la segunda en mujeres (con 183,1). Los cánceres de pulmón en hombres, con unas cifras de 17.559 defunciones, y los de mama en mujeres fueron los más frecuentes como causa de muerte por cáncer 19, 22. En Andalucía, según muestran las últimas estadísticas para el año 2012 (Instituto Carlos III) 23, el número de defunciones por cáncer fue de 17.130 (63% en hombres), siendo el CP en hombres la principal causa de muerte por cáncer, con unas cifras de 2.998 defunciones, frente a los 527 defunciones en las mujeres, siendo en éstas la principal causa de muerte por cáncer, el cáncer de mama. En relación a los APVP debido al CP, las tasas estandarizadas muestran un 359,55 y 94,64 en hombres y mujeres, respectivamente. 1.4.1.4 SUPERVIVENCIA Según los últimos datos de EUROCARE-5, donde se analizan datos de 46 localizaciones tumorales (96% del total del cáncer) diagnosticadas en el periodo 2000- 2007 en 107 RC de 29 países europeos, la supervivencia a 5 años fue superior al 80% en un tercio de todos los casos de cáncer, mientras que únicamente en un 25% la supervivencia fue inferior al 30%. Para el conjunto de los países europeos, los cánceres que presentaron unas supervivencias más altas fueron los de testículo y labio (90% a 5 años). En el extremo opuesto, los cánceres con supervivencias más Introducción 35 bajas fueron los de páncreas, pleura, hígado, esófago y pulmón. En relación al CP, la supervivencia es baja en toda Europa, con una supervivencia relativa (SR) del 42,9% y 7,1% a 1 y 5 años desde el diagnóstico en hombres y del 44,3% y 9,1% en mujeres. El análisis por países se presenta únicamente para 10 tipos de cáncer (estómago, colon, recto, pulmón, melanoma cutáneo, mama, ovario, próstata, riñón y linfoma no Hodgkin). Para estos cánceres, según los datos de EUROCARE-5, España (datos procedentes de 9 RCP) presenta SR a 5 años, similares a la media europea. Los datos de SR a 1 y 5 años en CP para ambos sexos es del 43,1% y 3,3% 10. Los análisis de la provincia de Granada realizados en la EASP-RCG para el período 2000-2007 mostraron una supervivencia para el CP a 1 y 5 años del 37% y 7% en hombres y del 43% y 12% en mujeres11. Tabla 1. Datos epidemiológicos del cáncer de pulmón Área Incidencia ♂ ♀ ♀♂ Casos Tasa Bruta ASR-W Casos Tasa Bruta ASR-W Casos Tasa Bruta ASR-W Mundial (2012) 1.241.601 34,9 34,2 583.100 16,7 13,6 1.824.701 25,9 23,1 Europa (2012) 290.705 81,4 46,6 119.206 31,1 15,1 409.911 55,3 29 España (2012) 21.780 94,2 52,5 4.935 20,9 11,3 26.715 57,1 30,3 Área Mortalidad ♂ ♀ ♀♂ Casos Tasa Bruta ASR-W Casos Tasa Bruta ASR-W Casos Tasa Bruta ASR-W Mundial (2012) 1.098.702 30,9 30 491.223 14 11,1 1.589.925 22,5 19,7 Europa (2012) 254.532 91,2 39,8 99.048 25,8 11,8 353.580 47,7 24 España (2012) 17.430 75,4 40,3 3.688 15,6 8 21.118 45,2 22,8 Introducción 36 Área Prevalencia a 5 años ♂ ♀ ♀♂ Casos Proporción Casos Proporción Casos Proporción Mundial (2012) 1.266.696 48,8 626.382 24,1 1.893.078 36,5 Europa (2012) 315.335 105,7 127.475 38,9 442.810 70,7 España (20012) 22.768 117,1 5.380 26,7 28.148 71 Área Supervivencia relativa (%) a 5 años ♂ ♀ ♀♂ Europa (2012) 11.97 15.87 12.99 España (20012) 10.06 14.72 10.68 Tabla 2. Incidencia cáncer de pulmón, Granada 2009-2011 (Nº casos, tasa bruta, tasa estandarizada europea (ASR_E) y tasa estandarizada mundial (ASR_W) x 100.000 habitantes). Sexo Casos T bruta ASR_ E ASR_W Hombres 896 65.7 56.7 38.2 Mujeres 169 12.2 10.1 7.2 Ambos sexos 1065 38.7 31.3 21.5 Tabla 3. Mortalidad cáncer de pulmón, Granada 2009-2011 (Nº casos, tasa bruta, tasa estandarizada europea (ASR_E) y tasa estandarizada mundial (ASR_W) x 100.000 habitantes). Sexo Casos T bruta ASR_ E ASR_W Hombres 858 62.9 52.7 34.8 Mujeres 142 10.2 7.7 5.2 Ambos sexos 1000 36.4 27.9 18.7 Introducción 37 1.4.2 TENDENCIAS TEMPORALES: CAMBIOS EPIDEMIOLÓGICOS El CP continúa siendo la principal causa neoplásica de muerte en el mundo. Actualmente, considerando las tasas de incidencia a nivel mundial, el CP es el cáncer más frecuentemente diagnosticado en hombres y el segundo en Europa tras el cáncer de próstata. En las mujeres el CP ocupa la tercera posición tras el cáncer de mama y colón tanto a nivel mundial como Europeo. En los últimos años se vienen registrando algunos cambios en ciertos rasgos epidemiológicos básicos, como la distribución por edad y sexo o las estirpes histológicas. Estos cambios son apreciables en nuestra provincia, en la que se ha visto una disminución de la incidencia del CP en hombres a partir de 1994, mientras que la incidencia para mujeres fue aumentando progresivamente a lo largo de los años incluidos en el estudio (1985-2012) 24. 1.4.2.1 EDAD Y SEXO En los hombres, varios países han pasado el pico de la epidemia relacionada con el tabaco, y las tasas de incidencia y mortalidad están disminuyendo. En las mujeres, sin embargo, la incidencia ha aumentado en este período de tiempo 25. La disminución de la incidencia de CP entre los hombres tiende a seguir el pico temprano y el cese posterior de los Estados Unidos y las poblaciones europeas donde las tasas de incidencia de CP han sido históricamente más altas 26. La tasa de incidencia de CP en España muestra una marcada diferencia entre los sexos. Mientras que en todo el mundo la proporción es 2,7, siendo mucho más alta en el sur de Europa 27, en 2012 se observó en España una razón de incidencia entre hombres y mujeres en torno a 4. Las tendencias en la incidencia global y ajustada por edad de CP están determinadas por exposición de la población al consumo de tabaco: se estima que el 85-90% de los casos se pueden atribuir al consumo de cigarrillos. En los países occidentales, donde hay una amplia exposición a fumar desde hace casi 100 años, se observa una disminución en la incidencia y mortalidad gracias a las implementaciones de programas de control de población. Actualmente, el tabaquismo es un problema creciente en los países de reciente industrialización de Asia y Europa, y entre las mujeres jóvenes de todo el mundo 25, 28. En España, se llegó a la cima en el tabaquismo entre los hombres en la cohorte de 1950-1959, pero el tabaquismo entre las mujeres fue raro hasta 1960. Las tasas de prevalencia de mujeres fumadoras aumentaron progresivamente entre las cohortes posteriores a 1980 29. La distribución Introducción 38 por edades de la prevalencia del tabaquismo en las mujeres en 1990 imita la observada en los hombres de 40 años antes 30. El riesgo de desarrollar CP entre la población fumadora presenta diferencias entre sexos. El CP parece ser una enferemedad bilógicamente diferente en las mujeres y tener un mejor pronóstico, con una supervivencia mayor comparada con la de los hombres. Entre las posibles causas de esta desigualdad pude encontrarse la predisposición genética, la exposición a las hormonas sexuales y las características moleculares 31. En lo que respecta a la edad en el momento del diagnóstico, hay una clara tendencia a que el diagnóstico de este cáncer se produzca entre pacientes de edades avanzadas. En nuestro país ya son más del 50% los casos de CP con más de 70 años 32. Estos datos reflejan, al menos en parte, el envejecimiento de nuestra población e implican probablemente un aumento de la comorbilidad asociada cuando se diagnostica esta enfermedad. 1.4.2.2 TIPOS HISTOLÓGICOS La distribución histológica de CP entre las mujeres es claramente diferente de la de los hombres 33-35. Las mujeres fumadoras tienen más probabilidades de desarrollar Adenocarcinoma (ADC) de pulmón que el Carcinoma de célula escamosa (CCE), que es más común en los hombres 36. De nuevo, en nuestra provincia, se observó que durante el periodo 1985-2012, el subtipo predominante en hombres fue el CCE (34% de los casos observados en la población), mientras que para las mujeres fue el ADC (57%) 24. Observamos también, durante el último período, un cambio en las tendencias internacionales por tipo histológico. La incidencia de CCE y Carcinoma de célula pequeña (CCP) en los hombres ha disminuido en comparación con la tendencia estable o creciente del subtipo ADC. Entre las mujeres, aunque todos los subtipos histológicos presentan una incidencia creciente, es aún más pronunciada en el caso de ADC. Estas características epidemiológicas se han confirmado en las mujeres españolas 30, 37, donde aproximadamente el 60% de las pacientes eran fumadoras actuales o fumadoras en el pasado y siendo el ADC el subtipo histológico más común. Se considera que estas modificaciones de tendencias están relacionadas con los cambios en los patrones de fumar y características de tabaco 38, 39. Es el caso del humo de los cigarrillos modernos que contiene concentraciones más altas de Introducción 39 nitrosaminas que predisponen principalmente a desarrollar ADC en oposición a otros tipos de células 30. Las mujeres fumadoras tienen más probabilidades que los hombres de desarrollar ADC de pulmón y las mujeres que nunca han fumado también son más propensas a desarrollar CP que los hombres no fumadores 31. Por otra parte, el carcinoma bronquiolo-alveolar, ahora considerado un subtipo de ADC, es dos a cuatro veces más común en las mujeres, en particular entre las no fumadoras, en comparación con los hombres. Esta diferencia en la distribución histológica entre sexos, con una diferenciación glandular más común en las mujeres, podría explicar las diferencias en los factores genéticos, biológicos y hormonales 31. 1.5 ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTOS 1.5.1 ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL Desde el punto de vista asistencial, el cáncer es un objetivo importante tanto por el elevado consumo de recursos que necesita, como por la complejidad de las medidas organizativas para su control. La OMS define calidad de asistencia como el proceso en que cada enfermo recibe la mejor atención mediante la prestación de servicios asistenciales especializados de alta calificación y complejidad. Esta asistencia prestada deberá tener en cuenta las necesidades de los pacientes y deberá cumplir criterios de calidad, para ofrecerle los mejores resultados clínicos posibles (eficacia) reordenando todos los recursos en función de las necesidades reales de los pacientes, acordes con la evidencia científica, con los menores inconvenientes para el paciente y menor coste (eficiencia) 40. En los modelos de mejora de la calidad asistencial desarrollados en las últimas décadas se observa una creciente reflexión sobre la importancia de la inclusión de la perspectiva del paciente bajo el concepto de “asistencia centrada en el paciente y sus expectativas” 41-44 y el desarrollo de modelos de cuidado centrados en el paciente 42, 45. Introducción 40 La Consejería de Salud de la Junta de Andalucía comparte la necesidad, como cualquier organización de servicios sanitarios públicos, de optimizar sus resultados y aproximarse a las necesidades de los pacientes y usuarios del sistema, así como a las de las personas que desarrollan su labor profesional prestando servicios de salud. En este sentido se ha apostado por las estrategias de gestión centradas en la Calidad Total. Para conseguir el desarrollo de este modelo asistencial basado en una Red de calidad, ha sido necesaria la creación y posterior uso sistemático de instrumentos clínicos:  Proceso Asistencial Integrado (PAI): secuencia lógica de actividades de los proveedores de la tención sanitaria, encaminadas a asegurar de forma rápida y sencilla el abordaje de los problemas de salud desde una visión centrada en el paciente, en las personas que prestan los servicios, y en el proceso asistencial en sí mismo, con el fin de obtener un incremento en el nivel de salud 46.  Unidad Funcional Oncológica (UFO): equipo multidisciplinar de expertos en una patología tumoral cuya función es diseñar la mejor estrategia diagnóstica y terapéutica para llevar a cabo en un paciente 47.  Comité de tumores: enfoque multidisciplinario inicial basado en la revisión del historial de un paciente por parte de los especialistas involucrados en el tratamiento de la neoplasia en cuestión, con el objetivo de conseguir un consenso sobre la estrategia a seguir.  Guías de práctica clínica (GPC): conjunto de recomendaciones basadas en una revisión sistemática de la evidencia y en la evaluación de los riesgos y beneficios de las diferentes alternativas, que ayudan a los profesionales a conseguir la optimización de la atención sanitaria de los pacientes 48. Los instrumentos de gestión (Unidades de Gestión Clínica UGC) se interrelacionan con los instrumentos clínicos anteriores y ambos sirven para conseguir los mismos objetivos: mejorar la comunicación e integración de cada paciente en la toma de decisiones, la continuidad asistencial, la investigación, la docencia y la formación 49. Introducción 41 1.5.1.1 PROCESO ASISTENCIAL INTEGRADO (PAI) DE CÁNCER DE PULMÓN La determinación del diagnóstico y el estadio del CP de forma precisa, es importante para que a los pacientes se les ofrezca el mejor tratamiento posible, pero el proceso suele ser complejo. La complejidad a veces se ve aumentada por la necesidad de considerar la aptitud del paciente que a su vez puede influir tanto en decisiones del diagnóstico y del tratamiento y puede requerir un cambio en las vías del diagnóstico y la estadificación. Si es evidente, que reducir al mínimo el número de pasos individuales y completar rápidamente las vías de diagnóstico y estadificación reduciría los retrasos y optimizaría el tratamiento 50. El Procesos Asistencial Integrado (PAI) de Cáncer de Pulmón 51, es un protocolo asistencial de Andalucía que recoge una secuencia lógica de actividades de los proveedores de la atención sanitaria, encaminadas a asegurar de forma rápida y sencilla el abordaje de los problemas de salud desde una visión centrada en el paciente optimizando la utilización de pruebas diagnósticas y terapéuticas, tal y como se muestra a continuación, basado en varias GPC y sitios web de organizaciones que elaboran guías y asociaciones profesionales, y por tanto, de la mayor evidencia científica. Pero no hay que olvidar que cada caso es particular y habrá, en ocasiones, que seguir otras actuaciones; y éstas deben ser llevadas a cabo en un comité oncológico multidisciplinar. Cuatro fueron las guías seleccionadas para la elaboración del PAI, pero diferenciando entre guías clave y complementarias. Las dos guías clave, del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 52 y del American College of Chest Physicians (ACCP) 53 tenían una metodología explícita, basada en revisiones sistemáticas, y abordaban todo el proceso de CP. Las otras dos guías se consideraron complementarias por abordar sólo el tratamiento, guía de Council Cancer Australia (CCA) 54 y por dar escasa información sobre la metodología seguida para su elaboración, guía de la European Society of Medical Oncology (ESMO) 55-57. En la elaboración de las recomendaciones del PAI, se utilizaron los sistemas de gradación específicos de las GPC seleccionadas. Adicionalmente, las siglas AG (acuerdo de grupo) se correspondían con las recomendaciones propuestas por el grupo elaborador del PAI, en ausencia de recomendaciones graduadas en las GPC utilizadas. Introducción 48 En pacientes con sospecha de CP en los que hay una única imagen extratorácica sugestiva de metástasis, se recomienda obtener confirmación citológica o histológica de la metástasis siempre que sea factible la PAAF o la biopsia. En pacientes con sospecha de CP que tengan lesiones altamente sospechosas de metástasis en localizaciones múltiples, cuya biopsia sea técnicamente dificultosa (ej. múltiples lesiones cerebrales u óseas) se recomienda que el diagnóstico de la lesión pulmonar primaria se obtenga por el método menos invasivo 53, 58. Los tipos histológicos deben plantearse siguiendo la clasificación de la OMS de 2004 y su correlación con la propuesta por la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) para muestras pequeñas y citología 59. En personas con tumores que afectan la pleura, la diferenciación entre mesotelioma y ADC se basará en los resultados de un panel de ensayos inmunohistoquímicos (CEA, B72.3; CD15, TTF-1; EMA, Citokeratina, Calretinina y WT1, entre otros). En personas con tumores basados en el parénquima pulmonar, se recomienda distinguir entre CPNCP y CPCP mediante estudio morfológico. En casos en que el estudio morfológico no sea definitivo, se recomienda obtener la caracterización inmunohistoquímica y ultraestructural para una correcta clasificación. En estos casos, se puede usar la inmunorreactividad para napsin A y p63, pruebas que serán negativas en el CPCP. La arquitectura neuroendocrina y el índice proliferativo Ki-67 ayuda a distinguir especímenes de CPCP de tumores carcinoides. En los casos de CPNCP, se recomienda la diferenciación entre CCE y ADC. Para ello, además del diagnóstico morfológico, puede ser necesario el uso de marcadores inmunohistoquímicos: p63, CK5/6 y p40 (presentes en el CCE), y TTF-1 y napsin A (presentes en el ADC) 53, 60. Para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de tirosin kinasa (TKI) en los casos de tumores avanzados y metastáticos, se recomienda realizar la determinación de alteraciones genéticas. La determinación del estado de mutación del EGFR (epidermal growth factor receptor) deberá analizarse sistemáticamente mediante secuenciación en CPNCP avanzados de histología no escamosa y en pacientes no fumadores de histología escamosa 55. Introducción 49 El estudio de reordenamientos de ALK, otro receptor TKI sobre el que actuar con terapia dirigida, estaría indicado en pacientes con CPCNP no escamoso estadio IV, independientemente del hábito tabáquico, y en los no fumadores independientemente del tipo morfológico. Es decir, tendría las mismas indicaciones que el estudio de las mutaciones de EGFR. Posteriormente se debe evaluar las pruebas complementarias realizadas, que determinarán la actuación a seguir (diagnóstico patológico, de valoración cardiopulmonar inicial, otras pruebas específicas para la valoración de la resecabilidad y de la información TNM de la TC. Para la estadificación se recomienda utilizar la 7ª clasificación tumor, ganglio, metástasis (TNM), de la IASLC, y el nuevo mapa ganglionar. La clasificación se aplica a todo tipo de carcinoma, incluyendo el CPNCP y CPCP 57,61-64. En el CPCP es también útil la clasificación que propuso Veterans Administration Lung Study Group (VALSG), la cual diferencia entre enfermedad limitada, EL (confinada a un hemitórax y que puede ser incluida en un volumen factible de radioterapia) y enfermedad extendida, EE. Tabla 6: 7ª Clasificación TNM del cáncer de pulmón (63) CPNCP. Clasificación TNM T1 Tumor ≤3 cm en su mayor diámetro, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal del bronquio lobar •T1a: Tumor ≤2 cm en su mayor diámetro. •T1b: Tumor >2cm pero ≤3 cm en su mayor diámetro. T2 Tumor >3cm pero ≤7 cm en su mayor diámetro o con cualquiera de las siguientes características: afecta al bronquio principal, distante ≥2 cm de la carina principal; invade la pleura visceral; asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la región hiliar pero no afecta a pulmón entero. •T2a: Tumor >3cm pero ≤5 cm en su mayor diámetro. •T2b: Tumor >5cm pero ≤7 cm en su mayor diámetro. T3 Tumor >7cm o de cualquier tamaño que invada directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo los tumores del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal; o un tumor en bronquio principal a menos de 2 cm de la carina pero sin invadirla; o asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva del pulmón entero o existencia de nódulo(s) tumoral(es) separado(s) del tumor primario, en su mismo lóbulo T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio recurrente laríngeo, esófago, cuerpo vertebral, carina; o existencia de nódulo(s) tumoral(es) separado(s) del tumor Introducción 50 primario, en un lóbulo diferente del pulmón homolateral. N0 No existen metástasis ganglionares linfáticas regionales. N1 Metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales homolaterales y/o hiliares homolaterales e intrapulmonares, incluyendo la afectación por extensión directa. N2 Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos homolaterales y/o subcarinales. N3 Metástasis ganglionares linfáticas mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicas homolaterales o contralaterales, o supraclaviculares. M0 No existen metástasis a distancia. M1 •M1a: Existencia de nódulo(s) tumoral(es) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo del pulmón contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) maligno •M1b: Existen metástasis a distancia. CPNCP. Estadios 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 / T1b N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T1a,b N1 M0 / T2a N1 M0 / T2b N0 M0 IIB T2b N1 M0 / T3 N0 M0 IIIA T1 N2 M0 / T2 N2 M0 / T3 N1 M0 / T3 N2 M0 / T4 N0 M0 / T4 N1 M0 IIIB T4 N2 M0 / Cualquier T N3 M0 IV Cualquier T cualquier N M1a,b En caso de CPCP, se solicitará TC o RM de cráneo y, si no hay datos de EE con las pruebas básicas ya realizadas, una gammagrafía ósea 57. En los casos potencialmente quirúrgicos, en que sea necesario, se completarán los estudios para valorar la resecabilidad y operabilidad: En pacientes con CP del sulcus superior se aconseja la realización de RM cuando la TC no sea concluyente sobre la extensión de la enfermedad. Considerar la realización de RM o TC de cráneo en pacientes seleccionados para tratamiento con intención curativa, especialmente en estadio III de la enfermedad. Realizar PET-TC a todos los pacientes potencialmente aptos para tratamiento con intención curativa. La valoración conjunta de la TC inicial con contraste y de la PET-TC en esta fase, puede detectar imágenes sospechosas de metástasis a distancia o de metástasis ganglionares intratorácicas homolaterales o contralaterales, lo que generalmente obliga a realizar técnicas confirmatorias de la sospecha 52. Introducción 51 Estadificación extratorácica: Se recomienda obtener una muestra de la lesión sospechosa en pacientes con hallazgo en las pruebas de imagen (ej. PET-TC) de una única lesión sugestiva de metástasis, con objeto de confirmar patológicamente la estadificación clínica antes de decidir el tratamiento y no se recomienda cuando hay una clara evidencia en pruebas de imagen de múltiples metástasis a distancia 53, 65. En pacientes con una única metástasis cerebral o suprarrenal o enfermedad oligometastásica confinada a los pulmones, estaría indicada la evaluación de resecabilidad (o de radioterapia con intención curativa) 55. Si la PET-TC no ha demostrado metástasis óseas no es necesario realizar gammagrafía ósea 52. Estadificación locorregional: Si se han descartado metástasis a distancia es obligado realizar una estadificación locorregional minuciosa para diferenciar estadios precoces (I/II) de estadios IIIA potencialmente resecables y de estadios III irresecables, de acuerdo con la 7ª clasificación TNM 56. En pacientes con infiltración mediastínica extensa (voluminosa, las adenopatías no se pueden distinguir o medir), la estadificación mediastínica mediante TC generalmente es suficiente, no siendo necesaria la confirmación con técnicas invasivas. No obstante, en estos pacientes, la toma de muestras del mediastino con frecuencia puede confirmar la estadificación y el diagnóstico con mínimo o ningún riesgo adicional, comparado con la toma de muestras sólo del tumor primario 65. En pacientes con adenopatías mediastínicas moderadas/delimitadas, (≥10 mm de eje corto máximo, no voluminosas, lo suficientemente bien definidas como para poder medir su tamaño), con o sin captación en la PET, se recomienda estadificación mediastínica con métodos invasivos PAAF-EBUS o PAAF-EUS. En pacientes con mediastino normal en las pruebas de imagen (TC y PET-TAC) y tumores centrales o con adenopatías hiliares, se recomienda también la estadificación mediastínica con métodos invasivos (ya que, en estos casos, la probabilidad de afectación mediastínica es relativamente alta: 20-25%). PAAF-EBUS o PAAF-EUS, o la combinación de ambas Introducción 52 técnicas, con objeto de confirmar la afectación ganglionar 53, 65. En pacientes con adenopatías sospechosas en las técnicas de imagen, con resultados negativos en EBUS/EUS, se recomienda estadificación quirúrgica (mediastinoscopia, cirugía torácica videoasistida –VATS-, etc.) 52. En pacientes con CP en el lóbulo superior izquierdo, en los que esté indicada la estadificación mediastínica (como se define en las recomendaciones previas) se sugiere realizar evaluación invasiva de los ganglios de la ventana aorto-pulmonar (vía Chamberlain, VATS o mediastinoscopia cervical extendida) si no están afectadas otras estaciones ganglionares mediastínicas 53, 65. Todas las personas que han alcanzado un diagnóstico de certeza de CP en cualquiera de sus variedades deben beneficiarse de la consideración por un comité multidisciplinar sobre las mejores opciones de tratamiento y cuidados 52, 53, 66, de forma especial las que sean candidatas a resección quirúrgica curativa 53, 67. 1.5.3 TRATAMIENTOS El CP tiene tres enfoques terapéuticos, la cirugía, la quimioterapia (QT) y la radioterapia (RT). Los enfermos se evaluaran en aspectos que permitan conocer su operabilidad 47 y resecabilidad, de cara a un posible tratamiento quirúrgico. Los pacientes que no vayan a ser intervenidos deben ser remitidos a tratamiento oncológico quimioterápico y/o radioterápico 69. 1.5.3.1 CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULA PEQUEÑA Constituye el 80-85% de los cánceres de pulmón. Es normalmente diagnosticado en estadios tardíos, con una mediana de supervivencia global a 5 años para todos los estadios de sólo el 15% 70. Introducción 53 ESTADIO I Incluye a los estadios IA (T1a,bN0) y IB (T2aN0). El tipo de tratamiento de elección es la cirugía y la supervivencia a cinco años del estadio I en su conjunto se cifra entre un 60%‐80% 71. Entre un 20‐30% de los pacientes en estadio I desarrollan recidivas, siendo fundamentalmente a distancia (70%) y de ellas un 20% son metástasis cerebrales únicas 72. Más del 80% de las recaídas se producen en los 2 primeros años tras la cirugía. Debido a este alto porcentaje de recaídas se ha investigado el beneficio de la QT adyuvante en el estadio I. Ninguno de los ensayos realizados73-75 ha encontrado un beneficio estadísticamente significativo con la administración de QT adyuvante respecto al tratamiento quirúrgico exclusivo 74, 75. La cirugía por lobectomía es, por tanto, el tratamiento de elección y puede conseguir la curación. Los pacientes con mala función pulmonar pueden ser considerados para cirugía segmentaria del tumor primario 52, 56, 76, pero con porcentajes de recaídas loco-regionales mayores 77, además de elevar un 50% el riesgo de mortalidad por cáncer. Pero estas diferencias en supervivencia se equilibran cuando se evalúan pacientes mayores de 74 años 78. Un aspecto más discutido es el tipo de evaluación mediastínica cuando se está ante un paciente con estadio I, con un abanico que abarca desde la observación hasta la linfadenectomía. Los pacientes que no pueden ser intervenidos quirúrgicamente o que rechazen la cirugía son candidatos a RT radical con intención curativa 52, 56, 75, 76. La administración de la RT podrá realizarse mediante RT externa, donde se recomienda un régimen de RT con hiperfraccionamiento acelerado continuo (CHART), dosis de 54 Gy en 3 fracciones diarias de 1.5 Gy, en 12 días ó 55 Gy en 20 fracciones en 4 semanas 52, frente al convencional, o bien mediante SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy), siendo éste el tratamiento de elección en tumores periféricos, estadio I. Si la SBRT no está disponible, se aconseja radioterapia hipofraccionada, con una mayor dosis biológica equivalente (dosis biológica equivalente al tumor > 100 Gy). En tumores de tamaño > 5 cm y/o localización central se tratan preferentemente con RT radical con fraccionamiento convencional o esquemas acelerados 56. La RT también se utilizará de forma adyuvante en este estadio en pacientes con cirugías R1 y R2. Introducción 54 ESTADIO II Incluye los estadios IIA y IIB (T2bN0M0, T1ab‐T2abN1M0, T3N0M0). El tratamiento estándar es la resección completa por lobectomía o neumonectomía y como tratamiento único supone una supervivencia a los 5 años inferior al 50%. La mayoría de los tumores N1 pueden ser resecados mediante lobectomía, aunque un 30% de ellos requerirán neumonectomía por invasión extranodal que afectará al bronquio principal o a la arteria pulmonar 52, 56, 75, 76. Los pacientes con mala función pulmonar, al igual que en el estadio I pueden ser considerados para cirugía segmentaria del tumor primario 75. El tratamiento principal en el estadio II es, por tanto, la cirugía y en ocasiones la QT de forma adyuvante debido a que la enfermedad recidiva en un porcentaje significativo de pacientes. El uso de tratamiento adyuvante no ha sido aceptado universalmente 79, pero existen numerosos ensayos donde se compara la QT adyuvante tras cirugía con solo la observación para estadios resecables en el que los resultados si son concluyentes, con una reducción del riesgo de muerte que va desde del 17 al 41% 73, 77. De este modo, y de acuerdo con lo que contemplan las principales guías clínicas y consensos internacionales 56, se puede recomendar el uso de 4 ciclos de QT adyuvante basada en un doblete de cisplatino para los pacientes con CPCNP estadios II. De la misma forma que en el estadio I, los pacientes que no puedan ser intervenidos quirúrgicamente o que rechazan la cirugía serán candidatos a radioterapia radical con intención curativa 52, 56, 75. ESTADIO III El CP localmente avanzado representa el 35-50% de los nuevos casos diagnosticados 80. En este grupo se incluyen aquellos tumores en estadio IIIA (T3N1M0, T4N0-1M0, T1-3N2M0) y IIIB (T4N2M0, T1-4N3M0), con una supervivencia del 31% y del 30 % a 5 años respectivamente 81. La gran heterogeneidad de presentaciones impide conocer el tratamiento óptimo 56. La elección del manejo terapéutico debe seguir parámetros individualizados e institucionales, pues los resultados de los ensayos clínicos no son extrapolables, por Introducción 55 varios motivos: las poblaciones de estadio III son heterogéneas (N2, T4), la estadificación clínica de certeza del apartado N no siempre se realiza, los progresos en nuevos fármacos y los avances tecnológicos de la RT, influyen extraordinariamente en los resultados obtenidos y en la metodología de los ensayos. En nuestro caso, nos valemos de las recomendaciones presentes en el PAI de CP. IIIA (T3N1, T1-3N2, T4N0-1) resecables o potencialmente resecables Los pacientes T1-3N2 y T4N0-1 de inicio, deben de recibir un tratamiento inicial de QT de inducción basado en platinos por 4 ciclos, siendo el cisplatino el fármaco recomendado. Posteriormente serán reevaluados por TC o PET para ser considerados aptos para la resección quirúrgica, o bien, en su defecto a recibir tratamiento con RT asociado o no a QT concomitante. La cirugía se debe considerar en pacientes en los que sea esperable que tras QT, se pueda realizar una resección completa con lobectomía 56. En pacientes con buen estado general (PS: 0-1) sometidos/as a cirugía completa (R0) de inicio, se realizará tratamiento con QT adyuvante con 4 ciclos de un doblete de quimioterapia basada en cisplatino ya que los últimos ensayos aleatorizados demuestran una reducción del riesgo de muerte del 17 al 31% 73, 82-84, tras la adición de QT. En pacientes sometidos/as a cirugía incompleta (resección R1-2) y con buen estado general (PS: 0-1), se aconseja tratamiento postoperatorio con doblete de QT y RT concomitantes 52, 53, 82. Los pacientes que después de ser intervenidos mediante cirugía oncológica radical, se demuestre afectación ganglionar mediastínica, N2 postcirugía, recibirán tratamiento con doblete de QT basado en cisplatino por 4 ciclos junto con RT concomitante sobre mediastino, a una dosis de 50 Gy. IIIA irresecable y IIIB (T4N2, T1-4N3) El tratamiento de elección en pacientes con PS 0-1 y mínima pérdida de peso 56, 75, 76, 84-87, es una combinación de un citostático de tercera generación (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o vinorelbina) con un platino (cisplatino o carboplatino), teniendo en consideración sus toxicidades, eficacia y conveniencia para el/la paciente y radioterapia concomitante. En estos casos se recomienda un esquema de Introducción 56 radioterapia de al menos 60Gy, 30 fracciones diarias de 2 Gy dónde sólo se deberá incluir la estación ganglionar afecta. Se puede ofrecer un tratamiento con un único agente (citostático de tercera generación), si la persona no tolera una combinación con platino. En pacientes susceptibles de tratamiento con intención curativa, pero que rechazan o está contraindicada la Quimioterapia, se recomienda tratamiento con radioterapia hiperfraccionada acelerada (CHART) 54 Gy, tres fracciones diarias de 1.5 Gy, en 12 días. Si no está disponible tratamiento con radioterapia con fraccionamiento convencional (64-66 Gy, en 32, 33 fracciones). Los pacientes no candidatos a quimioterapia y radioterapia concomitante por comorbilidad con un PS 2 o con pérdida de peso > 10%, se puede valorar un tratamiento de QT y RT secuencial. En pacientes con PS 3-4 o comorbilidades importantes, o bien, enfermedad demasiado extensa para tratamiento con intención curativa, se realizará tratamiento con radioterapia paliativa 75, 77, 82, 84. El esquema e fraccionamiento debe elegirse en base al criterio médico y de las necesidades del paciente. Tumor del Sulcus Los pacientes con tumores T3-4 N0-1 resecables, el tratamiento empleado es la RT y QT concomitante con doblete de cisplatino hasta alcanzar una dosis de RT de 44-45 Gy de 1.8-2 Gy, posteriormente serán sometidos a cirugía. En los T3-4 N0-1 irresecables con buen PS, serán sometidos a un tratamiento definitivo con RT y QT concomitante radical con dosis de RT de 60 Gy. En pacientes que no son candidatos/as a tratamiento con intención curativa, se recomienda realizar tratamiento con radioterapia paliativa 53, 85. ESTADIO IV El CP diseminado constituye el 30-40% de los casos diagnosticados 88. El tratamiento de la enfermedad diseminada es paliativo y se basará en la histología, biología molecular, edad, ECOG performance status (PS), comorbilidades y preferencias del Introducción 57 paciente 55. La QT consigue alargar la vida de los pacientes y mejorar la sintomatología, aunque solo en aquellos en un estado general conservado 56, 76. Se recomienda como enfoque general para el tratamiento de primera línea en pacientes con buen PS (0-1), la administración de 4 ciclos de un doblete de QT basada en platino combinado con un fármaco de tercera generación (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina o pemetrexed), ya que ha mostrado ventajas en la supervivencia, calidad de vida y control de síntomas 53, 89. No se ha demostrado que ninguno de estos regímenes sea superior a los demás. La elección de uno de los dobletes se individualizará en función de factores como la comorbilidad, el perfil de toxicidad o la relación coste-efectividad. En pacientes con ECOG 2 o ancianos frágiles que no son capaces de tolerar una combinación de QT, el tratamiento propuesto es monoterapia con un agente de tercera generación aplicado de forma semanal (Gemcitabina o Vinorelbina) 52. En caso de pacientes con ECOG >2 no se recomienda realizar tratamiento con QT. Debe limitarse el uso de pemetrexed, sea en combinación o como agente único, a pacientes con histología no escamosa 53, 89. En cuanto a las terapias dirigidas, el subgrupo de pacientes con mutación del EGFR, se beneficiarán de la administración de una primera línea de tratamiento con un TKI del EGFR (Gefitinib o Erlotinib) 53, 89-93. El uso de Bevacizumab en primera línea de tratamiento, en combinación con carboplatino y paclitaxel se puede considerar en un subgrupo muy seleccionado de pacientes: PS 0-1, tumor de histología no escamosa, sin metástasis cerebrales, sin hemoptisis ni tratamiento con anticoagulantes 53, 89, 94. En este estadio la RT presenta también un papel importante de forma paliativa, dependiendo de los síntomas que presente y el estado general del paciente. Son susceptibles de ser tratados con RT paliativa síntomas derivados del síndrome de vena cava, dolor, clínica neurológica por metástasis cerebrales, hemoptisis…55, 88. CPNCP estadio IV oligometastásico: Pueden tratarse con intención curativa los pacientes que presentan lesiones metastásicas solitarias localizadas en cerebro, glándulas suprarrenales o pulmón, si bien requieren una valoración individualizada: Introducción 64 método del Benchmarking. En general, 41,3% de los casos incidentes de CP recibió RT como parte de su tratamiento inicial en las comunidades de referencia en comparación con la estimación basada en la evidencia de un 41,6%. La tasa de uso de RT en el tratamiento inicial del CPCNP en las comunidades de referencia fue del 49,3% en comparación con la estimación basada en la evidencia del 45,9%. El uso de RT en el tratamiento inicial del CPCP en las comunidades de referencia fue 47,0% en comparación con la estimación basada en la evidencia del 45,4%. En cuanto al papel de la RT de forma paliativa, diferentes autores han sugerido que el 46-53% de los tratamientos de radioterapia son administrados con esta finalidad, siendo en aproximadamente en el 3% de todos los tratamientos por patologías urgentes (compresión medular, síndrome de vena cava,…) 124. Se calcula que cerca del 20% de los pacientes con tumores sólidos son diagnosticados con enfermedad diseminada y más del 30% desarrollarán metástasis en algún momento de su enfermedad tras el diagnóstico 125, 126. Casi el 50% de los pacientes diagnosticados de cáncer recibirán RT paliativa en el trascurso de su enfermedad 127. Se estima que un oncólogo radioterápico emplea el 50% de su tiempo real de trabajo en la paliación, calculándose que el paciente paliativo constituye el 30-40% del total de los pacientes atendidos 128. Barbera et al 129 estimaron el beneficio derivado del uso de la RT en CP, para lo que se basaron en ensayos clínicos y meta-análisis. Calcularon un beneficio global de 7 meses por paciente tratado: 4,1 para el CPCP y 7,6 para CPNCP, en el caso de RT con intención radical. Así mismo, la RT también está indicada en el CP como tratamiento paliativo. El 50% de los pacientes notan mejoría de los síntomas de hemoptisis, dolor torácico y anorexia y el 60-80% mejoran del síndrome de vena cava superior, con la administración de RTE. La RT endobronquial mejora los síntomas de disnea, hemoptisis y neumonía obstructiva en el 82, 89 y 92% respectivamente 130, 131. Barbera et al 129 mostró una duración media del control de los síntomas de 3.9 meses por caso tratado para CPCP y 2.9 meses por caso tratado en CPNCP. Por tanto, la RT es una opción de tratamiento de suma importancia en el cáncer de pulmón, con unas indicaciones claramente establecidas. Introducción 65 1.5.3.3.3 QUIMIOTERAPIA A pesar de obtener resultados muy limitados, se ha producido un cambio de tendencia y un incremento de tratamientos quimioterapéuticos en los pacientes con CP, especialmente a partir de 1995, tras la publicación del metanálisis que mostraba un beneficio clínico de la QT u otros tratamientos frente a actitudes conservadoras 132. En el trabajo de Hernández et al. 133 el porcentaje de pacientes que recibieron QT sola o asociada a RT se ha duplicado desde 1992 a 2002 (el 18,5 frente al 43,6%). Actualmente, los datos publicados sobre la aplicación de QT presentan valores que oscilan entre un 32 y un 44,4% 133-135. QT adyuvante Son numerosos los estudios 136-140 que han investigado el papel de la QT adyuvante en estadios tempranos de la enfermedad con efectos en la supervivencia global muy heterogéneos entre los diferentes estadios. Ninguno de los ensayos clínicos ha encontrado un beneficio estadísticamente significativo con la administración de QT adyuvante en el estadio I de la enfermedad. Por el contrario, los datos disponibles respecto al uso de QT adyuvante en los estadios II y IIIA si son concluyentes. Los últimos ensayos aleatorizados demuestran una reducción del riesgo de muerte tanto en estadio II (41%) 139 como en estadio IIIA (21 y 31%,) 136-138. De este modo, y de acuerdo con lo que contemplan las principales guías clínicas y consensos internacionales 141, se puede recomendar el uso de QT adyuvante basada en cisplatino para los pacientes con CPCNP estadios II y IIIA. QT Neoadyuvante La QT de inducción seguida de cirugía frente a cirugía sola 142-145, puede mejorar la supervivencia de los pacientes en estadios III resecables. Los resultados de 4 ensayos han puesto de manifiesto en 2 de ellos, que existe una mejoría de la supervivencia y un aumento de pacientes vivos a 3 años del 56% 142 y 30% 143. Sin embargo, en los otros dos estudios los resultados no encontraron diferencias significativas 144, 145. Otros estudios valorar el papel de la QT-RT de inducción previa a la cirugía 146, 147, y la conclusión que se obtiene de ellos es que la adición de RT a la inducción no aporta beneficio y sin embargo, aumenta la toxicidad. Introducción 66 QT en pacientes ancianos Diversos estudios han analizado el beneficio en supervivencia global del uso de la QT en pacientes ancianos. Un ensayo randomizado en fase III 148 en pacientes con CPNCP en estadio IB-II tras resección estudió el tratamiento con Cisplatino/Vinorelbina frente a la terapia de soporte para así poder comparar la supervivencia según la edad (población joven: igual o menor de 65 años, población anciana: mayor de 65 años). Los resultados mostraron un aumento de la supervivencia global en ambos grupos, incluso con menores dosis de cisplatino y vinorelbina que fueron empleadas en los pacientes ancianos. Otros estudios han mostrado una mediana de supervivencia de 7-9 meses para pacientes igual o mayores de 70 años, PS menor a 2 y con CPNCP en estadio IIIIV que recibieron Vinorelbina en monoterapia; 7 meses en pacientes tratados con Gemcitabina 149; 5.8 meses en pacientes que recibieron Paclitaxel 150 y 8.5 meses en pacientes que recibieron un régimen basado en platino (en este estudio el PS permitido fue 0-1) 151. Por todo esto parece razonable afirmar que la edad no debe determinar el uso de la QT en los pacientes con CP, sino el PS y la capacidad para tolerar la QT combinada 150. QT en pacientes con PS 2 Los pacientes con mal estado general representan un grupo considerable de pacientes del total con CP donde el estándar de tratamiento continúa siendo debatido. El metanálisis Non-Small Cell Lung Cancer del Collaborative Clinical Trials Cooperative Group 152, apoya el uso de QT con agentes en monoterapia (taxanos, Gemcitabina, Vinorelbina) o bien con dobletes asociados a platinos en dosis bajas en pacientes con CPNCP. Los pacientes con PS 3-4 y CPNCP no parecen beneficiarse del tratamiento con QT 52, 75, 77. En el caso de CPCP se defiende el tratamiento con QT estándar (Cisplatino/ Etopósido) junto a RT para pacientes con estadio limitado con pobre PS. En el caso de los pacientes con CPCP limitado con un PS superior a 2, derrame pleural, afectación Introducción 67 supraclavicular, gran volumen tumoral o edad superior a 75 años, se puede valorar la RT secuencial, en vez de concomitante 52. A continuación, se muestran las múltiples combinaciones de citostáticos, que pueden ser empleados, la utilización de uno u otro esquema dependerá de la histología, biología molecular, edad, ECOG performance status PS, comorbilidades, preferencias del paciente, además de los parámetros costo-efectivos. Tabla 7. Principales esquemas quimioterapéuticos utilizados en CPNCP. INDICACIÓN ESQUEMAS Estadio I resecada No quimioterapia Estadio II resecada Quimioterapia adyuvante: Cisplatino-Vinorelbina Cisplatino-Vinblastina Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Gemcitabina Cisplatino-Docetaxel Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso) Carboplatino-Paclitaxel (comorbilidades o no tolerancia a cisplatino) Estadio IIIA/IIIB resecable Quimioterapia adyuvante: Cisplatino-Vinorelbina Cisplatino-Gemcitabina Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Docetaxel Cisplatino-Vinblastina Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso) Carboplatino-Paclitaxel (comorbilidades o no tolerancia a cisplatino) QT-RT concomitante Adyuvante: Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Vinblastina Carboplatino-Pemetrexed (no escamoso) Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso) QT –RT secuencial Adyuvante: Cisplatino-Vinblastina Carboplatino-Paclitaxel. Quimioterapia neoadyuvante: Cisplatino-Vinorelbina Cisplatino-Gemcitabina Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Docetaxel Cisplatino-Vinblastina Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso) Carboplatino-Paclitaxel (comorbilidades o no tolerancia a cisplatino) Introducción 68 Estadio IIIA/IIIB no resecable PS 0-1 QT-RT concomitante: Cisplatino-Docetaxel Ciplatino-Gemcitabina Cisplatino-Vinorelbina Cisplatino-Paclitaxel Carboplatino-Docetaxel Carboplatino-Gemcitabina Carboplatino-Vinorelbina Carboplatino-Paclitaxel Estadio IIIA/IIIB no resecable PS 2 QT-RT secuencial Plantear uso de quimioterapia con un único fármaco: Docetaxel Paclitaxel Gemcitabina Vinorelbina Estadio IV PS 0-1 Quimioterapia combinada: Cisplatino-Gemcitabina Carboplatino-Gemcitabina Cisplatino-Vinorelbina Carboplatino-Vinorelbina Cisplatino-Paclitaxel Carboplatino-Paclitaxel Cisplatino-Docetaxel Carboplatino-Docetaxel Cisplatino-Pemetrexed Carbo-paclitaxel-Bevacizumab (no escamoso) Antidiana (EGFR mutado): Erlotinib Gefitinib Afatinib PS 2 Plantear uso de quimioterapia con un único fármaco Vinorelbina Paclitaxel Gemcitabina Docetaxel Carboplatino-Paclitaxel Docetaxel-Gemcitabina Antidiana (EGFR mutado): Erlotinib Gefitinib Afatinib PS 3 o 4 Control de síntomas Introducción 69 Tabla 8. Principales esquemas quimioterapéuticos utilizados en CPCP. INDICACIÓN ESQUEMA Enfermedad limitada Cisplatino-Etopósido/Radioterapia precoz Enfermedad extendida Cisplatino-Etopósido Cisplatino-Irinotecan Carboplatino-Etopósido Carboplatino-Irinotecan Nuevas dianas moleculares Los avances más importantes en el tratamiento del cáncer, y concretamente del CP, se han desarrollado paralelamente a un mejor conocimiento de la biología molecular tumoral. Junto con la identificación, cada vez más detallada y completa, de numerosos oncogenes y genes supresores implicados en la transformación neoplásica y en el crecimiento tumoral, se están conociendo con mayor profundidad los mecanismos de acción y las vías metabólicas que, al ser activadas o bloqueadas por la alteración de aquellos genes, transmiten señales que conducen a la proliferación y el desarrollo del tumor. Precisamente esta selección molecular de los tumores es la que ha permitido desarrollar fármacos dirigidos contra alteraciones concretas permitiendo mejorar significativamente la SG en estas subpoblaciones. EGFR En nuestro medio, las mutaciones están presentes en el 10-16% de los pacientes con CPNCP avanzado 153. Las más frecuentes (85-90%) son las delecciones en el exón 19 y las mutaciones puntuales en el exón 21. En la actualidad disponemos de 3 fármacos (gefitinib, erlotinib y afatinib) Los dos primeros fármacos son inhibidores selectivos del dominio tirosina quinasa del EGFR, el cual está sobreexpresado en el 40-80% de CPNCP mientras que el afatinib, es un inhibidor selectivo de la familia ErbB que irreversiblemente bloquea la señalización del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR / ErbB1), factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2 / ErbB2), y ErbB4 y dispone de un amplio espectro de actividad preclínica contra mutaciones de EGFR. Introducción 70 Estos fármacos han demostrado un claro beneficio en ensayos fase III aleatorizados en este contexto 154-156. Por tanto, las principales guías clínicas recomiendan la prescripción de uno de ellos como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer avanzado 157. Durante un tiempo existió un cierto debate sobre el perfil clínico de los pacientes en los que se debería analizar la presencia de estas mutaciones. Hoy en día existe suficiente evidencia para recomendar esta determinación en pacientes con CPNCP no escamoso estadio IV independientemente del hábito tabáquico, y en los no fumadores independientemente de la histología. REORDENAMIENTO DE ALK ALK es un receptor tirosina quinasa. Se calcula que el 2-7% de los pacientes con CPNCP tienen reordenamiento de ALK 158, principalmente translocaciones, siendo de nuevo más frecuente en pacientes con escasa o nula historia de tabaquismo. Estos pacientes tienden a ser jóvenes, y no hay diferencia de género. Se trata en su mayoría de ADC, con frecuencia asociados a determinadas características morfológicas, por ejemplo células en anillo de sello o patrón cribiforme 159. Los reordenamientos de ALK no sulen coexistir con las mutaciones de EGFR 160. Existen diferentes inhibidores de ALK en desarrollo clínico, si bien en Europa de momento solo está autorizado crizotinib. Diversos estudios han puesto de manifiesto que este fármaco con actividad frente a ALK, cMET y ROS1, proporciona un beneficio significativo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) frente a QT 161, 162. El estudio de reordenamientos de ALK estaría indicado en pacientes con CPCNP no escamoso estadio IV, independientemente del hábito tabáquico, y en los no fumadores independientemente del tipo morfológico. Es decir, tendría las mismas indicaciones que el estudio de las mutaciones de EGFR. Introducción 71 OTROS BEVACIZUMAB Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular que interviene en el crecimiento de los vasos sanguíneos y linfáticos (angiogénesis). Varios estudios han puesto de manifiesto un beneficio en la SLP tras la administración de este fármaco 163, 164. De tal forma que Bevacizumab está indicado en primera línea asociado a QT basada en platino en CPNCP avanzado y no resecable o metastásico, salvo en pacientes con tipo histológico escamoso, pacientes con metástasis cerebrales, PS superior a 1 o antecedentes de hemoptisis, ya que por su toxicidad puede producir hemorragias. 1.6 VARIABILIDAD EN LA PRÁCTICA MÉDICA El concepto de variaciones en la práctica médica (VPM) se ha definido como las variaciones sistemáticas no aleatorias en las tasas estandarizadas de un procedimiento clínico concreto (preventivo, diagnóstico, terapéutico médico o quirúrgico…), a un determinado nivel de agrupación de la población 165. Genéricamente, los estudios sobre las VPM relacionan el número de residentes en las áreas geográficas a estudio, que han recibido un determinado servicio sanitario en un período de tiempo definido, con la población total de tales áreas en dicho período. Se busca comparar las tasas obtenidas y valorar si la variabilidad entre áreas implica una diferente utilización de los servicios estudiados. Los resultados obtenidos orientan sobre la existencia de componentes evitables de la atención sanitaria que, según la magnitud de las variaciones halladas, pueden repercutir en los costes y en la calidad de la atención médica, entendida en un sentido amplio y en relación con la accesibilidad, adecuación y efectividad. Cuando hablamos de VPM, nos referimos a aquellas variaciones que no tienen que ver con diferencias en las necesidades (carga de enfermedad) de la población o con la distinta severidad de los pacientes atendidos. Las variaciones que se relacionan con las necesidades de la población o la severidad de los pacientes no deben Introducción 72 preocuparnos pues expresan una respuesta apropiada del sistema sanitario. Por eso cuando hablamos de variaciones, se añade con frecuencia el apelativo, variaciones injustificadas, haciendo referencia a que son las variaciones que no tienen que ver con las necesidades de la población o pacientes 166, 167. Hace aproximadamente cuatro décadas que Wennberg y sus colegas de la Universidad de Dartmouth describieron el fenómeno de las VPM 167. En España, el Grupo Atlas de Variaciones en la Práctica Médica ha venido documentando desde 2003 la variabilidad en el Sistema Nacional de Salud 168-170. Para algunas pruebas y tratamientos no es infrecuente que las tasas de utilización varíen cinco, diez y más veces entre poblaciones vecinas sujetas a condiciones de entorno y morbilidad similares. Los estudios de VPM muestran que miles y miles de personas recibirán más o menos hospitalizaciones, pruebas o tratamientos en función de su lugar de residencia. Más allá de ciertas decisiones individuales, las VPM preocupan a la comunidad sanitaria y a la sociedad porque sugieren que algunas personas están recibiendo menos atención de la que necesitan (underuse), otras reciben mucha más atención de la que necesitan (overuse) y, aun otras, pueden estar recibiendo una atención que no es la que necesitan (misuse). El impacto de estas VPM sobre la calidad de la atención, los resultados clínicos y el gasto sanitario puede ser extraordinariamente elevado. Los estudios de VPM usan habitualmente dos tipos de diseños. Por un lado tenemos los estudios de base geográfica que analizan si las poblaciones residentes en territorios distintos (municipios, áreas de salud, provincias, regiones, etc.) reciben diferentes tipos de servicios (intervenciones quirúrgicas, hospitalizaciones, pruebas diagnósticas, tratamientos farmacológicos, etc.), obtienen diferentes resultados clínicos (mortalidad, morbilidad, reingresos, etc.) o realizan un gasto sanitario diferencial. Son estudios de diseño ecológico (los individuos de análisis no son personas, sino cada uno de los territorios). Los principales instrumentos metodológicos son el análisis de áreas pequeñas “ small area variation analysis ” y los métodos bayesianos de análisis espacial. Estos estudios tienen una gran relevancia para la toma de decisiones de política y gestión clínica y sanitaria, aunque menos para el manejo clínico de pacientes individuales. Pero las VPM no son sólo geográficas. También se producen entre médicos, servicios, centros sanitarios y hospitales. En estos casos se utilizan estudios de base Introducción 73 individual que analizan si los pacientes (no los territorios) atendidos por diferentes proveedores de servicios sanitarios (diferentes profesionales sanitarios, distintos centros u hospitales, etc.) reciben procedimientos distintos, tienen costes diferenciales y sobre todo, si sus resultados clínicos (mortalidad, complicaciones, reingresos, función, calidad de vida, etc.) son diferentes. Aunque admiten otros diseños, suelen ser estudios de cohortes y el principal instrumental metodológico es el ajuste de riesgos “ risk adjustment ”, en un esfuerzo por separar los resultados que dependen de la gravedad de los pacientes atendidos por cada centro de los atribuibles a la mayor o menor calidad con que son atendidos en cada centro 171. Las causas de las VPM no están exactamente establecidas. Y su importancia relativa puede variar según entornos, servicios y tipos de pacientes. Las características de los pacientes (su diagnóstico, edad, comorbilidad, gravedad, etc.) explican una parte de la variabilidad en los estudios de base individual. Esta es, obviamente, una variabilidad legítima, necesaria para adaptar la atención a las circunstancias de cada paciente. Pero estas características no aclaran por qué pacientes similares reciben tratamientos muy diferentes, y apenas explican la variabilidad entre territorios vecinos con poblaciones epidemiológicamente equivalentes. Las causas o factores de la VPM son las siguientes:  Inexactitudes en los datos o en su análisis: A efectos de clasificación, pueden separarse los problemas que afectan al numerador de la tasa (número de intervenciones) de los que afectan al denominador (población). Entre los primeros cabe citar la frecuente omisión en las bases de datos de los ingresos en los hospitales privados, de la cirugía sin ingreso y la presencia de listas de espera importantes. Respecto a los problemas del denominador, una tasa debería incluir solamente a la población a riesgo y, no toda la población (por su edad, sexo u otras características). Respecto a los problemas de análisis, en las poblaciones pequeñas el número de sucesos es escaso y las tasas pueden verse muy influenciadas, e igualmente, no HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Hipótesis y Objetivos 83 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1 HIPÓTESIS En el proceso de atención de los pacientes con cáncer de pulmón de la provincia de Granada existe una variabilidad en la práctica médica que tiene repercusión en la supervivencia. 2.2 OBJETIVOS 1. Estudiar la incidencia del cáncer de pulmón en la provincia de Granada 2. Describir las características clínico-epidemiológicas de los sujetos con cáncer de pulmón , así como los procedimientos diagnósticos y terapéuticos 3. Estimar la supervivencia observada y relativa de los casos de cáncer de pulmón y su relación con factores pronósticos 4. Estudiar la adecuación en la atención del cáncer del pulmón a las recomendaciones del Proceso Asistencial Integrado de cáncer de pulmón y su influencia en la supervivencia MATERIAL Y MÉTODO Material y Métodos 87 3. MATERIAL Y MÉTODO 3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO Se ha realizado un estudio descriptivo transversal. Este enfoque es útil para obtener información oportuna sobre los patrones de atención y permitir el análisis descriptivo sobre la frecuencia de los procedimientos o la adherencia a las guías. 3.2 DEFINICIÓN DE CASO Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN En nuestro estudio se han recogido 685 casos de cáncer de pulmón, que han sido todos los casos incidentes registrados por el RCG en los años 2011-2012 en la provincia de Granada. El número de casos necesarios para detectar diferencias significativas se calculó mediante los procedimientos adecuados, en función de los resultados (por ejemplo, probabilidades de ser tratados de acuerdo con un procedimiento dado y la supervivencia a los 5 años) teniendo en cuenta las experiencias pasadas de los estudios HR. Según esto, el número mínimo adecuado para detectar las diferencias era una muestra de 500 casos. Se incluyeron pacientes adultos con edades ≥15 años, con diagnóstico de cáncer de pulmón maligno, incluyendo los casos notificados sólo por certificado de defunción y los descubiertos en la autopsia. La localización anatómica, la morfología del tumor y su comportamiento han sido codificados de acuerdo con la tercera edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (CIE-O-3) publicada en el año 2000 193. Se incluyeron tanto los casos microscópicamente verificados como los no verificados microscópicamente de cáncer de pulmón. 3.3 FUENTES DE INFORMACIÓN Los casos han sido obtenidos del RCG, el cual registra todos los casos de cáncer invasivo diagnosticados por primera vez y residentes en la provincia de Granada, con una población próxima a los 900.000 habitantes. Material y Métodos 88 La información del RCG procede de los centros sanitarios públicos y privados existentes en la provincia de Granada y la detección de los casos se realiza, fundamentalmente, a través de la información recibida con periodicidad en el Registro, procedente en su mayor parte del Registro de Cáncer Hospitalarios, del conjunto mínimo básico de datos (CMBD) de altas hospitalarias y de los Servicios de Anatomía Patológica. Los datos referentes a nuestros pacientes, se obtuvieron a partir de las historias clínica facilitadas por otros servicios hospitalarios en los que se diagnostican y/o tratan pacientes con cáncer, (Oncología Médica, Oncología radioterápica, Neumología, Cirugía torácica, Cuidados Paliativos, Unidad del Dolor,...). Los datos relacionados con la RT se obtuvieron de las historias clínicas y de las fichas de tratamiento. En algunos caos los datos también fueron obtenidados de la red Mosaiq® que utiliza una base de datos común para los registros de radiación. 3.4 LISTA DE VARIABLES En nuestro estudio, siguiendo protocolos específicos de los estudios HR se han recogido, además de los datos de identificación personal y sociodemográficos y datos esenciales del tumor, la información detallada sobre otros aspectos relacionados con la atención sanitaria (procedimientos diagnósticos y tratamientos). Para estudiar en mejor medida la adecuación de los tratamientos, hemos considerado útil la incorporación de variables más específicas relacionadas con la cirugía y con los tratamientos con RT de las ya presentes en la base de datos de los estudios HR. Para poder evaluar la adecuación a las guías se han añadido variables en relación a la adherencia al PAI. Las variables utilizadas han sido las siguientes: ◘ Variables clínico-epidemiológicas ▪Sexo (Hombre/Mujer) ▪Fecha de nacimiento ▪Fecha de incidencia del tumor ▪Sitio del tumor primario (ICD-O-3) ▪Lateralidad (Izquierda/Derecha/Bilateralidad) ▪Morfología del tumor primario (ICD-O-3) ▪Comportamiento del tumor (Maligno) Material y Métodos 89 ▪Grado tumoral (GI, GII, GIII, GIV) ▪Mutación EGFR (Presente/Ausente/Desconocido) ▪Base del diagnóstico (Clínica/Microscópica/Defunción/Desconocido) ▪Encuentro incidental de cáncer en autopsia (Si/No/Desconocido) ▪Inclusión en ensayo clínico controlado (si/no/desconocido) ▪Presentado en comité multidisciplinar (Si/No/Desconocido) ▪Fumador (Si/Si previamente/No/Desconocido) ▪Enfermedad pulmonar previa (Si/No/Desconocido) ▪IMC (Sobrepeso-obesidad/Peso Normal/Infrapeso) Performance status: ▪ECOG/OMS 194 (<2/≥2/Desconocido), ▪Karnofsky 195 (<70/≥70/Desconocido), Seguimiento ▪Recaída (Local/Nódulos regionales o tejidos/órganos adyacentes/Metástasis a distancia) ▪Fecha de recaída ▪Situación de vida en último contacto (Vivo/Muerto) ▪Causa de muerte (ICD-10) ▪Fecha del último contacto ◘ Variables relacionadas con procedimientos diagnósticos Exámenes diagnósticos al menos 3 meses (antes o después) desde el diagnóstico (Si/No/Desconocido) ▪RX tórax ▪Brocoscopia ▪TAC ▪Mediastinoscopia ▪PET ▪EBUS ▪RMN ▪Imagen cerebral Estadio en el diagnóstico ▪pT ▪Talla tumor (0-100) ▪cT ▪Talla tumor (0-100) ▪pN ▪cN ▪pM ▪cM ▪Localización de metástasis ◘ Variables relacionadas con los tratamientos ▪CIRUGÍA Material y Métodos 96 paramétricas, se usaron el test de la U de Mann-Whitney y la prueba de contraste de Kruskall-Wallis. Para la comparación de valores de la misma variable, tomados en diferentes periodos de tiempo, se empleó el test de la t de Student para muestras apareadas. Para el estudio de las relaciones lineales entre variables cuantitativas se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (o sus alternativas no paramétricas: Rho de Spearman) y el análisis de regresión lineal. El estudio de la supervivencia de los enfermos se realizó considerando tanto la supervivencia global, absoluta u observada como la supervivencia relativa o libre de enfermedad, medidas como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el fin del tratamiento, respectivamente, hasta el fallecimiento del paciente. El seguimiento se llevó a cabo a partir del IND, registros de mortalidad de Andalucía y búsqueda activa en los hospitales. El tiempo de los pacientes que no fallecieron durante el periodo de estudio o fueron perdidos en el seguimiento, se considera censurado. La estimación de ambas supervivencias en un solo grupo se llevó a cabo mediante el procedimiento de Kaplan-Meier, a partir de cuyos resultados se puede calcular cualquier percentil, en particular la mediana junto a sus intervalos de confianza al 95%. Este procedimiento consiste en, una vez ordenados de forma creciente los tiempos en que se produce al menos una muerte, dividir el número de muertes entre el número de personas a riesgo inmediatamente antes de ese tiempo; multiplicando ese cociente por todos los correspondientes a los tiempos anteriores al que se está considerando, se consigue la estimación de la probabilidad de sobrevivir al menos a ese tiempo. Para la estimación del error estándar de tales estimaciones, se utilizó el método de Greenwood. La comparación de las supervivencias en dos o más grupos, se llevó a cabo mediante el método log-rank. Para el estudio de la contribución conjunta de los factores, tanto del enfermo como del tumor, al riesgo de muerte se utilizó un modelo de regresión multivariante: el modelo de Cox o de riesgos proporcionales. Este modelo utiliza como respuesta el llamado riesgo instantáneo de muerte, hazard , )/( Xt  que es una función que depende tanto del tiempo t como de las características del paciente y del tumor, y que está ligado a las variables independientes mediante la expresión pp XXX etXt    ... 0 2211 )()/( Material y Métodos 97 donde )( 0t  es la llamada función de riesgo base, que no depende de las características de los sujetos de estudio y solo cambia con el tiempo. La otra parte del modelo es donde entran en juego las variables predictoras. Mediante un procedimiento de máxima verosimilitud parcial, se estiman los coeficientes. La exponencial de un coeficiente se puede interpretar como la razón de riesgos instantáneos, hazard ratio , entre dos individuos que se diferencian en una unidad respecto de la variable correspondiente a tal coeficiente, a igualdad del resto de variables presentes en el modelo. Ya que por definición el modelo de Cox es un modelo multiplicativo, el riesgo entre dos individuos cualesquiera se puede conseguir multiplicando los riesgos correspondientes a cada una de las variables en que difieren tales individuos. Para el tratamiento de la variables cualitativas se crearon variables dummy , tantas como categorías menos una unidad tuviera la variable categórica. Aunque el paciente sea diagnosticado de un cáncer de pulmón puede fallecer de otra causa no relacionada con ese cáncer, por ejemplo, por infarto de miocardio. La supervivencia considerada hasta ahora, denominada supervivencia absoluta, no distingue entre las muertes debidas al cáncer de pulmón de otras muertes no relacionadas con él, por lo que de esa manera se subestimará la supervivencia del cáncer ya que se le imputan muertes no achacables a él. Una forma de resolver el problema es calcular la supervivencia por causaespecífica, donde las muertes no relacionadas con el cáncer serían tratadas como observaciones censuradas o, una mejor opción, como causas de riesgos competitivos. Para este tipo de análisis sería necesario conocer la causa de muerte de los pacientes de lo que, en general, no se tiene información. La solución a las dificultades anteriores es la supervivencia relativa que compara la supervivencia absoluta con la supervivencia esperada en la población de la que provienen los enfermos. Para estos pacientes, la tasa de mortalidad total se puede expresar como la suma de dos componentes: la tasa de mortalidad debida al cáncer y la tasa de mortalidad debida a otras causas. Pasando de las tasas de mortalidad a las supervivencias, la supervivencia relativa se define como el cociente entre la supervivencia observada y la supervivencia esperada, obteniéndose esta última a partir de las tablas de vida correspondientes a los individuos del área geográfica de la que provienen los enfermos. Material y Métodos 98 Para ello, se han construido las tablas de vida necesarias, a partir de las poblaciones y defunciones de Granada, extraídas del INE, en el período 2011-2013, esto es, desde el comienzo del estudio hasta el último año en que se dispone de estas estadísticas. Una vez construidas y transformadas tales tablas, se ha usado el modelo de Pohar-Perme 196 que calcula, para cada momento del tiempo en el que se produce al menos un evento, la probabilidad de sobrevivir a ese tiempo, de forma equivalente al modelo de Kaplan-Meier con la supervivencia absoluta. De forma similar a la supervivencia observada se ha construido un modelo multivariante para estudiar la contribución de cada variable predictoras al riesgo de muerte. En este y en el modelo de Cox la elección del modelo más parsimonioso se llevó a cabo mediante el procedimiento backward que consiste en construir un modelo complejo e ir sacando de él las variables no significativas hasta llegar a uno en el que todas sean significativas. Los cálculos y gráficos se efectuaron con el Paquete Estadístico para la Ciencias Sociales (SPSS v Chicago IL) versión 12.0 y el programa R , versión 3.2.0. Para el estudio de la supervivencia absoluta, se hizo uso del paquete survival , de R. Para el estudio de la supervivencia relativa, se empleó el paquete relsurv , de R. 3.8 CONFIDENCIALIDAD DE LOS DATOS La información con la que se trabaja está generada en la práctica asistencial y, por tanto, sometida a las mismas normas de confidencialidad aplicables en las fuentes de las que procede. En el RCG este hecho se materializa con la firma de un compromiso de confidencialidad por parte de todas las personas que, por razón de sus funciones, tengan acceso a los datos del Registro, incluso una vez finalizada su actividad profesional. Siguiendo la legislación española, la base de datos del RCG está inscrita en la Agencia de Protección de Datos. RESULTADOS Resultados 101 4. RESULTADOS 4.1 ESTUDIO DE LA INCIDENCIA DEL CÁNCER DE PULMÓN EN LA PROVINCIA DE GRANADA, 2011-2012 El CP supone el 10% del total del cáncer en hombres y el 13% del total excluyendo los tumores de piel no melanoma. En mujeres esta neoplasia supone el 3% del total del cáncer en nuestra provincia y un 4% excluyendo los tumores de piel no melanoma. De los 685 casos incidentes de CP, según la distribución por sexo, el 83,5% (572) de los casos fueron hombres y el 16,5% (113) correspondieron a mujeres, con un razón estandarizada europea (ASR-E) hombre/mujer de 5.3. Tabla 9. Incidencia de cáncer de pulmón por sexo. Granada, 2011-2012. Nº casos, tasas brutas y estandarizadas x 100.000 habitantes y tasas acumulativas INCIDENCIA * SEXO INCIDENCIA Casos T Bruta ASR-E ASR-W T acumulada * (0-74 años) SEXO Hombre 572 62,6 52,5 35,2 4,5 Mujer 113 12,1 9,9 7,1 0,8 Total 685 37,2 29,3 20,1 2,5 * Tasa por 100 habitantes El CP representó el segundo cáncer más frecuente en los hombres con una cifra de 286 casos nuevos al año, lo que supuso 63 casos nuevos x 100.000 hombres. En 1 de cada 22 hombres la neoplasia fue diagnosticada antes de los 75 años. En mujeres, el CP fue el séptimo cáncer más frecuente, con un diagnóstico de 56 casos nuevos al año (12 casos nuevos x 100.000 mujeres). En este casos 1 de cada 125 mujeres se diagnosticó antes de los 75 años. La mediana de edad al diagnóstico fue de 69 años para ambos sexos, cuyo mínimo y máximo de edad fueron de 21 y 99 años respectivamente. Distinguiendo por sexo, la mediana de edad en hombres de 70 años y de 61 años en mujeres. Resultados 102 El 65% de la muestra eran pacientes mayores a 65 años, y de éstos el 69,6% correspondían a hombres y el 40,7% a mujeres. En la Tabla 10 se presenta la distribución de los casos según sexo y grupos de edad (15-44, 45-54, 55-64, 65-74 y ≥ 75 años). El grupo de edad más frecuente en hombres fue el de ≥ 75 años (37%) y el de 45-54 años (30%) en mujeres siendo la asociación estadísticamente significativa, p<0.001. Tabla 10. Distribución de casos de cáncer de pulmón por sexo y grupos de edad SEXO * GRUPOS DE EDAD (n y %) Edad Total 15-44 45-54 55-64 65-74 >=75 Sexo Hombre 10 (1,7%) 46 (8%) 118 (20,6%) 187(32,7%) 211 (36,9%) 572 (100%) Mujer 6 (5,3%) 34(30,1%) 27 (23,9%) 15 (13,3%) 31 (27,4%) 113(100%) Total 16 (2,3%) 80(11,7%) 145 (21,2%) 202 (29,5%) 242 (35,3%) 685 (100%) Gráfico 1. Tasas específicas de cáncer de pulmón por edad y sexo En cuanto a la clasificación histológica, de los 685 casos, el 80,9% (554) fueron verificados microscópicamente (VM), de éstos el 2,3% la morfología fue desconocida o no especificada. De los 538 casos, al excluir los de morfología no especificada, el 19% (102) de los pacientes correspondían a CPCP, mientras que el 81% presentaban CPNCP. De los 436 pacientes diagnosticados de CPNCP, el 32,3% eran CCE, el 40,7% ADC, el 2,6% a carcinoma de células grandes (CCG) y el 5,4% otras histologías, Tabla 11. Resultados 103 El diagnóstico basado en métodos clínicos o instrumentales se hizo en el 19.1% de los casos totales (131), observándose un mayor porcentaje de casos en el grupo de edad ≥ 75 años, 40,1% frente al grupo de edad < 75 años en el que sólo en el 7,7% no se hizo la VM con una relación estadísticamente significativa, p< 0,001. Esto también fue observado en el grupo con un peor PS (ECOG ≥2 ó Karnofsky ≤60), donde la VM se realizó en el 68,3% frente al 88% en el grupo de buen PS. Tal y como se muestra en la Tabla 11, de los casos con VM, el tipo histológico más frecuente en varones fue el CCE (37%), seguido del ADC (35%). Mientras, en las mujeres fue más frecuente el ADC (68,5%), seguido del CPCP (15,2%), con una asociación estadísticamente significativa, p<0.001. Tabla 11. Incidencia de cáncer de pulmón por sexos, VM y subtipo histológico. Granada, 2011-2012. Nº casos, tasas brutas y estandarizadas x 100.000 habitantes y tasas acumulativas INCIDENCIA * SEXO * VM * SUBTIPO HISTOLÓGICO INCIDENCIA Casos % T Bruta ASR-E ASR-W T acumulada * (0-74 años) HOMBRES Sin VM 114 19,9 12,5 8,6 5,0 0,4 Con VM 459 80,1 50,2 43,9 30,2 4,0 ADC 156 35 17,2 15,3 10,7 1,4 CCE 165 37 17,8 15,3 10,4 1,5 CCG 13 2,9 1,3 1,2 0,9 0,1 CCP 88 19,7 9,6 8,3 5,6 0,7 Otros 24 5,4 2,8 2,5 1,8 0,2 Total 446 100 NC 13 2,3 1,4 1,2 0,8 0,1 MUJERES Sin VM 17 15,2 1,8 0,7 0,4 0,0 Con VM 95 84,8 10,2 9,1 6,7 0,8 ADC 63 68,5 6,8 5,9 4,3 0,5 CCE 9 9,8 1,0 0,9 0,7 0,1 CCG 1 1,1 0,1 0,1 0,1 0,0 CCP 14 15,2 1,5 1,4 1,0 0,1 Otros 5 5,4 0,5 0,5 0,4 0,0 Resultados 104 Total 92 100 NC 3 2,7 0,3 0,3 0,2 0,0 AMBOS SEXOS Sin VM 131 19,1 7,1 4,1 2,4 0,2 Con VM 554 80,9 30,1 25,2 17,7 2,3 ADC 219 40,7 11,9 10,2 7,3 0,9 CCE 174 32,3 9,3 7,6 5,2 0,7 CCG 14 2,6 0,7 0,6 0,5 0,1 CCP 102 19 5,5 4,6 3,2 0,4 Otros 29 5,4 1,7 1,4 1,1 0,1 Total 538 100 NC 16 2,3 0,9 0,7 0,5 0,1 * Tasa por 100 habitantes 4.2 ESTUDIO DESRIPTIVO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICOEPIDEMIOLÓGICAS DE LOS CASOS DE CÁNCER DE PULMÓN, ASÍ COMO DE LOS PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS 4.2.1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS HÁBITO TABÁQUICO En el 12,7% (87) de los casos la información sobre el hábito tabáquico fue desconocida. En los casos en los que se dispuso de la información, se obtuvo que en el 42,5% (254) de los casos diagnosticados de CP se produjo entre los fumadores, siendo más frecuente en hombres (44,2%) que en mujeres (34,3%). En el caso de los exfumadores el diagnóstico de cáncer ocurrió en 43,8% (262) mientras que el 13,7% (82) de los casos corresponde a pacientes nunca fumadores, siendo más frecuente en mujeres (54,3%), que en hombres (5,1%). La asociación es estadísticamente significativa p <0.001. ENFERMEDAD PULMONAR PREVIA La enfermedad pulmonar previa estuvo presente en el 36,4% (245) de los pacientes, con un porcentaje de casos desconocidos de un 1,8% (12). Resultados 105 ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) El porcentaje de pacientes con infrapeso presente en el momento del diagnóstico es bajo, sólo en el 2,5 % de los casos, el 35,3% presentaron un peso normal, el 40,6% tenían sobrepeso y el 21,6% obesidad. Los datos pérdidos de esta variable fueron de un 41,8%. PERFORMANCE STATUS La mayoría de los casos presentaron un estado general conservado (ECOG 0- 1 ó Karnofsky ≥70) en el 74% (413) de los pacientes, con una información perdida en el 18,5% (127). LATERALIDAD Y LOCALIZACIÓN Los tumores se distribuyeron de forma más frecuente en el hemitórax izquierdo en el 57,7%. La localización parenquimatosa más frecuente fue en lóbulo superior en el 48,5% de los pacientes, y en el lóbulo inferior en el 26,7% seguido por el bronquio principal (18,4%). EGFR La determinación de la mutación EGFR se realizó en el 32,3% de los casos VM (221), estando presente en el 24.9% (55). ESTADIO DEL CÁNCER EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO Se presenta por separado, para los casos no operados y operados, la distribución según TNM clínico y según TNM quirúrgico-patológico. Estadio clínico El tamaño medio del tumor según la clínica, es decir obtenido mediante la medida a través de pruebas de imagen, se situó en 50 mm (0-350 mm). Resultados 112 Gráfico 4. RT radical por estadio Gráfico 5. RT paliativa por estadio Del total de los tratamientos con Radioterapia el 68% se realizó en CPNCP, el 25% en CPCP y un 3% tanto en los casos que no tenían una clara histología ni en los que habían sido verificados microscópicamente. En la Tabla 17 se muestra el porcentaje de tratamiento con RT realizado según histología y para cada uno de los estadios CPNCP De los casos donde se disponía de la información sobre la RT, recibieron el tratamiento 126/429 (30%) de los CPNCP. El 13,3% (15) correspondieron al conjunto de los estadios I y II, (9,7% del estadio I y 33,3% del estadio II), el 20% al estadio IIIA, el 41% (25) al estadio IIIB y el 29,2% (66) al estadio IV. El estadio fue desconocido en 8 casos. CPCP De los 47/102 casos (46,5%) de CPCP que reciben RT, ésta se administró en el 50% del estadio I (1) y en el 100% (3) del estadio II. En el resto de los casos, el 75% en estadio IIIA (6), 64% estadio IIIB (16), 33,1% estadio IV (21). Para esta histología sólo en 1 caso no se disponía del estadio. Se encontró una asociación estadísticamente significativa, p <0.001 para los estadios IIIA, IIIB y IV. 8,1% (7) 14% (12) 29,1% (25) 38,4% (33) 10,5% (9) RT RADICAL * ESTADIO I II IIIA IIIB IV 1% (1) 3% (3) 8,1% (8) 87,9% (87) RT PALIATIVA * ESTADIO II IIIA IIIB IV Resultados 113 Tabla 17. Tratamiento con RT realizado según histología y para cada estadio ESTADIO * HISTOLOGÍA * RT (Recuento y %) ESTADIO HISTOLOGÍA Total CPNCP CPCP NC Clinica Estadio I RT Hecha 6 (9,7%) 1 (50%) 0 (0%) 0 (0%) 7 (9,7%) no hecha 56 (90,3%) 1 (50%) 1(100%) 7 (100%) 65 (90,3%) Total 62 (100%) 2 (100%) 1 (100%) 7 (100%) 72 (100%) Estadio II RT Hecha 9 (33,3%) 3 (100%) 1(33,3%) 13 (39,4%) no hecha 18 (66,7%) 0 (0%) 2 (66,7%) 20 (60,6%) Total 27 (100%) 3 (100%) 3 (100%) 33 (100%) Estadio IIIA RT Hecha 20 (44,4%) 6 (75%) 1 (100%) 1 (5,9%) 28 (39,4%) no hecha 25 (55,6%) 2 (25%) 0 (0%) 16 (94,1%) 43 (60,6%) Total 45 (100%) 8 (100%) 1 (100%) 17 (100%) 71 (100%) Estadio IIIB RT Hecha 25 (41%) 16 (64%) 0 (0%) 0 (0%) 41 (38,3%) no hecha 36 (59%) 9 (36%) 1 (100%) 20 (100%) 66 (61,7%) Total 61 (100%) 25 (100%) 1 (100%) 20 (100%) 107 (100%) Estadio IV RT Hecha 66 (29,2%) 21 (33,3%) 5 (38,5%) 4 (5%) 96 (25,1%) no hecha 160 (70,8%) 42 (66,7%) 8 (61,5%) 76 (95%) 286 (74,9%) Total 226 (100%) 63 (100%) 13 (100%) 80 (100%) 382 (100%) Total RT Hecha 126 (29,9%) 47 (46,5%) 6 (37,5%) 6 (4,7%) 185 (27,8%) no hecha 295 (70,1%) 54 (53,5%) 10 (62,5%) 121 (95,3%) 480 (72,2%) Total 421 (100%) 101(100%) 16 (100%) 127 (100%) 665 (100%) MODALIDAD DE RADIOTERAPIA En cuanto a la modalidad de Radioterapia administrada los porcentajes quedan representados en el Gráfico 6. Gráfico 6. Modalidad de Radioterapia empleada Resultados 114 En los casos de CPNCP, el tratamiento con RT pulmonar de forma exclusiva fue realizado en 15 pacientes, de los cuales 9 fueron administrados con intención radical y cuya distribución por estadios fue: estadio IB (4), estadio IIB (3) y estadio IIIA (2). Tratamiento con RT adyuvante a la cirugía se administró en 12 pacientes estando en 3 de los casos asociada la RT con QT concomitante. De ésta RT adyuvante administrada, 7 de los casos correspondían a pacientes con resultado de N2 patológico tras la cirugía por lo que una RT sobre mediastino fue llevada a cabo. En los casos de estadios IIIB, donde la RT se administró, el 84% (21) la recibió combinada con la QT. De forma concomitante en el 64% (16) y el 20% (5) de forma secuencial. En cuanto al CPCP que recibió RT, en los estadios I y II el 100%(4) de los pacientes recibieron tratamiento con QT-RT concomitante, mientras que para el estadio IIIA el porcentaje fue de un 84% (5). En el estadio IIIB, el 62,5% (10) de los casos recibió QT-RT concomitante, 25% (4) de forma secuencial y 12,5% RT exclusiva con intención paliativa (2). En el estadio IV, el 74,6% (50) de los CPNCP y el 71,4% (15) de los CPCP recibieron RT de manera paliativa, administrándose en el 100% de los casos (5) sin VM. Al analizar de forma global los casos en los que se aplicó una terapia con QTRT, con independencia de la histología, en el 83,3% de los pacientes el tratamiento se realizó de forma concomitante y en 16,7% de forma secuencial. En pacientes con ECOG <2, el 81% realizaron el tratamiento de forma concomitante y el 18% secuencial mientras que en el 100% de los casos con ECOG >2 se realizó de forma concomitante. En relación a la edad, pacientes con edades inferiores a 75 años, recibieron un tratamiento de forma concomitante en el 90,5% y en el 9,5% de forma secuencial. Para los casos de ≥ 75 años, en el 33,3% se realizó un tratamiento de forma concomitante y el porcentaje restante de forma secuencial. Valorando de forma conjunta edad y PS, en los casos de ECOG <2 y edad <75 años, el 89,5% de los tratamientos fueron de forma concomitante y en los casos de Resultados 115 ECOG <2 y ≥ 75 años en el 100% se realizó de forma secuencial. Mientras que en el 100% de los casos de pacientes con ECOG ≥ 2 con edades mayores o menores de 75 años el tratamiento empleado fue el concomitante. DOSIS DE RADIOTERAPIA En el 86,4% de los CPCP se administró una dosis de 45-50 Gy. Según estadio, 50 Gy de forma concomitante o secuencial con QT se han administrado en el 100% de los casos en estadio I y II, 75% en estadio IIIA, 92% estadio IIIB y 13.4% estadio IV. En los casos de CPNCP, dosis iguales o superiores a 60 Gy se han administrado en el 76,5%de los casos. Centrándonos en el estadio IIIB, de forma concomitante en el 58,1% de los casos y en el 13% de forma secuencial. Las dosis de tratamiento administradas con intención paliativa se muestran en el Gráfico 7. Los esquemas de dosis más frecuentes fueron:  8Gy x 1 (23 casos)  4Gy x 5 (22 casos)  3Gy x 10 (32 casos) Gráfico 7. Dosis de Radioterapia con intención paliativa Resultados 116 ÁREAS DE TRATAMIENTO Las áreas de tratamiento, excluyendo los tratamientos paliativos, en función de la histología se muestran en la Tabla 18. En CPCP que recibieron RT, en el 71% de los casos recibieron tratamiento sobre la lesión pulmonar y mediastino a dosis de 50 Gy. En CPNCP el 73% de los casos, excluyendo la irradiación de las áreas ganglionares mediastínicas con RT adyuvante a la cirugía en pN2, reciben dosis de 60-66 Gy sobre lesión pulmonar o lesión pulmonar más áreas ganglionares afectas. Se encontró una relación estadísticamente significativa, p< 0.001. Se encontró una relación estadísticamente significativa para los estadios IIIA, p<0.007 y IIIB, p<0.001. Tabla 18. Áreas tratadas con Radioterapia según histología y para cada estadio ÁREAS DE TRATAMIENTO * ESTADIO * HISTOLOGIA (Recuento y %) HISTOLOGIA ESTADIO Total I II IIIA IIIB IV CPCP Áreas LP 0(0%) 1(33,3%) 0(0%) 0(0%) 4(50%) 5(16,1%) LP+AG60-66 0(0%) 0(0%) 1(25%) 1(6,7%) 2(25%) 4(12,9%) LP+M50 1(100%) 2(66,7%) 3(75%) 14(93,3%) 2(25%) 22(71%) Total 1(100%) 3(100%) 4(100%) 15(100%) 8(100%) 31(100%) CPNCP Áreas AGM 0(0%) 1(14,3%) 6(35,3%) 0(0%) 0(0%) 7(9,9%) LP 5(100%) 5(71,4%) 2(11,8%) 6(19,4%) 6(54,5%) 24(33,8%) LP50+AG60 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(3,2%) 0(0%) 1(1,4%) LP60-6+AG50 0(0%) 0(0%) 3(17,6%) 7(22,6%) 0(0%) 10(14,1%) LP+AG60-66 0(0%) 1(14,3%) 6(35,3%) 16(51,6%) 5(45,5%) 28(39,4%) LP60+M50 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(3,2%) 0(0%) 1(1,4%) Total 5(100%) 7(100%) 17(100%) 31(100%) 11(100%) 71(100%) Total Áreas 6(100%) 10(100%) 21(100%) 46(100%) 19(100%) 102(100%) RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL PROFILÁCTICA Los pacientes que recibieron RTH profiláctica fueron en el 92% de los casos CPCP frente el 8% de CPNCP con una asociación estadísticamente significativa p <0.001. Se realizó en el 24,7% de todos los CPCP y en el 33,8% que presentaron un ECOG 0-2. El fraccionamiento de dosis más frecuente empleado en la profilaxis holocraneal fue 25 Gy / 2,5 Gy en el 57,1% de los casos. Otros esquemas empleados fueron 3Gy x 10 (14,3 %), 2 Gy x 18 (19%), 2 Gy x 34 (4,8%) y 2 Gy x 12 (4,8%). Resultados 117 Entre las diversas razones para no la realización de tratamiento con Radioterapia, la no indicación en el momento del diagnóstico fue la principal causa casi en el 65% de los casos. Otras razones fueron la contraindicación médica (7,2%) y el rechazo del paciente (4,1%). Un porcentaje importante (23,7%) fueron debidas a otras causas no especificadas. 4.2.3.3 QUIMIOTERAPIA Un total de 302 (45%) casos recibieron quimioterapia. En el 38% se realizó con intención radical (114) y ésta fue de forma neoadyuvante (4,3%), adyuvante (10,6%), concomitante (17,6%) y secuencial (5,3%) con la RT, mientras que el 62,3% (188) de los casos se administró de manera paliativa. La distribución de la totalidad del tratamiento con QT por la histología fue del 70% para CPNCP y el 26% en CPCP, lo que supone que el 49% (211/430) de la totalidad de los casos con CPNCP y el 78% (78/100) de los de CPCP recibieron QT. Sólo el 3,1% (4) de los casos sin VM recibió QT. Para el CPCP la totalidad de los casos en estadio I y II (5) recibieron QT, recibiéndola el 62,5% (5) del estadio IIIA, el 84% (21) del estadio IIIB y un 76% (47) de los estadios IV. Para el CPNCP, el mayor porcentaje de QT se administraron en los estadios avanzados de la enfermedad, en el 63% (39) de los estadios IIIB y en el 55% (125) de los estadios IV. MODALIDAD DE QUIMIOTERAPIA En los estadios I y II del CPNCP en el 100% (7) y 50% (1) de los casos la QT se administró de forma adyuvante mientras que para el estadio IIIA (28 casos) fue la QT neoadyuvante en el 35,7% la modalidad de tratamiento más empleada seguida de la adyuvante a la cirugía en el 28,6% y en el 21,4% de los casos de forma exclusiva y concomitante con la RT. En los casos de CPCP que recibieron QT, tanto en el estadios II (3) y IIIA, en el 100% (5) de los casos se realizó asociada de forma concomitante a la RT. En el estadio IIIB, en los CPCNCP tratados con QT (39 casos), la modalidad más empleada fue la QT-RT concomitante en el 41% de los casos frente Resultados 118 al 13% administrada de forma secuencial, destacando un porcentaje del 33% (13) de casos cuya administración de QT fue de forma paliativa. En los casos de estadio IIIB de CPCP que recibieron QT (21 casos), el 52,4% (11) de los pacientes recibieron tratamiento con QT-RT concomitante frente al 19% (4) que lo realizaron de forma secuencial. En el estadio IV, en el 95,2% (119/125) de los casos de CPNCP y en el 91,4% (43/47) de CPCP donde la QT fue realizada, se administró con intención paliativa. TIPO DE QUIMIOTERAPIA En el Gráfico 8 se muestra el tipo de QT. Se excluyeron los 46 pacientes cuyo resultado era desconocido. En la mayoría de los casos se realizó una QT combinada basada en carboplatino 128 (50%), seguida de una combinada basada en cisplatino 101 (39%). En el 10% de los casos se llevó a cabo una monoterapia. Los esquemas de fármacos empleados se muestran en la Tabla 19. Gráfico 8. Tipo de Quimioterapia Tabla 19. Agentes quimioterápicos AGENTES QUIMIOTERÁPICOS QT N % % válido Válidos Carbo-Etopósido 39 5,7 12,9 Carbo-Gemcitabina 27 3,9 8,9 Carbo-Paclitaxel 40 5,8 13,2 Carbo-Pemetrexed 10 1,5 3,3 Carbo-Vinorelbina 5 ,7 1,7 Carbo 9 1,3 3,0 CDDP-Paclitaxel 1 ,1 ,3 CDDP 2 ,3 ,7 CDDP-Docetaxel 47 6,9 15,6 CDDP-Etopósido 27 3,9 8,9 39% 50% 10% 1% Combinada CDDP Combinada CARBO Monoterapia Otros Resultados 119 CDDP-Gemcitabina 25 3,6 8,3 CDDP-Irinotecan 1 ,1 ,3 CDDP-Navelvine 1 ,1 ,3 CDDP-Pemetrexed 23 3,4 7,6 CDDP-Vinorelbina 26 3,8 8,6 Docetaxel 2 ,3 ,7 Etopósido 2 ,3 ,7 Paclitaxel 2 ,3 ,7 TPF 2 ,3 ,7 Vinorelbina 11 1,6 3,6 Total 302 44,1 100,0 Perdidos Desconocido 46 6,7 No realizada 337 49,2 Total 383 55,9 Total 685 100,0 El uso de QT se vio influenciado por el PS y la edad, así como el tipo de esquema empleado. El porcentaje de pacientes con PS <2 que recibieron QT fue del 57% (235) frente al 26,4% con peor PS. Se encontró una asociación estadísticamente significativa, p <0.001. En los casos con un valor PS ≥2, en el 77% se llevó a cabo una terapia combinada con carboplatino, mientras que en los casos con un mejor PS la distribución entre terapias con cisplatino y carbo se realizaron de forma equitativa, en el 45% en ambos grupos. El tratamiento con monoterapia fue realizado en mayor número en los casos de peor PS. En relación con la edad, se administró la QT en 60,4% de los pacientes con edades inferiores a 75 años frente al 16% que presentaron edades superiores. Se encontró también una asociación estadísticamente positiva, p <0.001. En este caso, en los pacientes con edades inferiores a los 75 años la terapia combinada basada en cisplatino (44,4%) y combinada con carboplatino (47,1%) fueron las más empleadas. En cambio, en los casos de edades superiores fue la combinada basada en carboplatino la que más se empleó en el 71% de los casos. En el caso de la monoterapia está también se llevó a cabo en mayor número en los pacientes mayores de 75 años, 25,8% frente al 7,6%, Tabla 20. Resultados 120 Tabla 20. Tipo de Quimioterapia empleada según PS y edad QT * HISTOLOGIA * PS (Recuento y %) PS HISTOLOGIA Total CPNCP CPCP NC Clínica PS <2 QT combinada CCDD 63(45,3%) 24(47,1%) 3 (37,5%) 0 (0%) 90(45,2%) combinada CARBO 60(43,2%) 24(47,1%) 5(62,5%) 1(100%) 90(45,2%) Monoterapia 15(10,8%) 3(5,9%) 0(0%) 0(0%) 18(9%) Otros 1(0,7%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1(0,5%) Total 139(100%) 51(100%) 8(100%) 1(100%) 199(100%) PS ≥2 QT combinada CCDD 4 (18,2%) 0(0%) 4(11,4%) combinada CARBO 15(68,2%) 12(92,3%) 27(77,1%) Monoterapia 3(13,6%) 1(7,7%) 4(11,4%) Total 22(100%) 13(100%) 35(100%) EDAD <75 QT combinada CCDD 71(44,4%) 25(45,5%) 3(42,9%) 1(33,3%) 100(44,4%) combinada CARBO 74(46,3%) 26(47,3%) 4(57,1%) 2(66,7%) 106(47,1%) Monoterapia 13(8,1%) 4(7,3%) 0(0%) 0(0%) 17(7,6%) Otros 2(1,3%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 2(0,9%) Total 160(100%) 55(100%) 7(100%) 3(100%) 225(100%) ≥75 QT combinada CCDD 1(6,3%) 0(0%) 0(0%) 1(3,2%) combinada CARBO 7(43,8%) 13(100%) 2(100%) 22(71%) Monoterapia 8(50%) 0(0%) 0(0%) 8(25,8%) Total 16(100%) 13(100%) 2(100%) 31(100) 4.2.3.4 TERAPIA DIRIGIDA El tratamiento con terapia dirigida se realizó en el 4,4% (30/671) de los pacientes, con un 2% de datos perdidos. El 97% eran pacientes con CPNCP, lo que supone un 7% de todos los casos de esta histología. La mayoría del tratamiento con fármaco diana se realizó en CPNCP con la siguiente distribución por estadios, 21 pacientes estadio IV, El porcentaje restante de tratamiento diana se realizó en los casos en los que no se obtuvo clasificación histológica definida en el 4,5%, correspondiente al estadio IV. Tabla 21. Resultados 121 Tabla 21. Terapia dirigida empleada según estadio y hábito tabáquico TT * HISTOLOGÍA * FUMAR * ESTADIO IV (Recuento y %) ESTADIO IV Histología Total CPNCP menos escamoso Escamoso CPCP No SI TT Hecho 1(1,6%) 1(1,1%) 0(0%) 2(1,1%) no hecho 60(98,4%) 93(98,9%) 34(100%) 187(98,9%) Total 61(100%) 94(100%) 34(100%) 189(100%) NO TT Hecho 4(19%) 1(14,3%) 0(0%) 5(16,7%) no hecho 17(81%) 6(85,7%) 2(100%) 25(83,3%) Total 21(100%) 7(100%) 2(100%) 30(100%) Total TT Hecho 5(6,1%) 2(2%) 0(0%) 7(3,2%) no hecho 77(93,9%) 99(98%) 36(100%) 212(96,8%) Total 82(100%) 101(100%) 36(100%) 219(100%) Si SI TT Hecho 11(9,6%) 1(1,7%) 0(0%) 12(5,3%) no hecho 104(90,4%) 58(98,3%) 54(100%) 216(94,7%) Total 115(100%) 59(100%) 54(100%) 228(100%) NO TT Hecho 8(32%) 1(50%) 0(0%9 9(31%) no hecho 17(68%) 1(50%) 2(100%) 20(69%) Total 25(100%) 2(100%) 2(100%) 29(100%) Total TT Hecho 19(13,6%) 2(3,3%) 0(0%) 21(8,2%) no hecho 121(86,4%) 59(96,7%) 56(100%) 236(91,8%) Total 140(100%) 61(100%) 56(100%) 257(100%) El tratamiento con terapia dirigida se realizó sólo en el 42% (23) de los casos en los que la mutación del EGFR estuvo presente, realizándose en el 2% (3) de los casos en las que la determinación estuvo ausente y aplicándose también en 1% (4) de los casos en los que la determinación de la mutación no se realizó. El tipo de fármaco diana más empleado fue el Gefitinib en el 66,7% (20) seguido de Erlotibib en el 30% (9). En un 3,3% (1) se utilizó una vacuna adyuvante. 4.2.3.5 TRATAMIENTOS NO REALIZADOS Alrededor del 38% (259) de los casos en general, no recibió quimioterapia ni radioterapia ni cirugía. El 1,5% y 1,3% de los casos presentó información desconocida en la quimioterapia y la radioterapia. Resultados 128 Estos resultados son estadísticamente significativos con un 50% más de riesgo para las pacientes con patología pulmonar previa (Tabla 23). Tabla 28. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según enfermedad pulmonar (% e IC) EP SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años No 37.2 (32.8-42.1) 19.9 (16.2-24.6) 38.1 (33.6-43.1) 20.9 (17-25.6) Si 27.2 (22.2-33.4) 13.3 (9.4-18.8) 28 (22.8-34.4) 14.0 (9.9-19.8) Gráfico 14. Supervivencia según enfermedad pulmonar ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) La mediana del tiempo de supervivencia fue mayor en los casos de sobrepesoobesidad con un valor de 11 meses comparado con peso normal con una supervivencia de 8,6 meses. Se observó una menor supervivencia en los pacientes con infrapeso con un valor 2,2 meses. Estos porcentajes de supervivencia a 1 y 2 años puden no ser valorables debido al poco número de pacientes en la categoría de infrapeso (10 casos), Tabla 29. El riesgo HR y p de significación se muestra en la Tabla 23, donde se observa que el riesgo es mayor para los casos en los que no hay sobrepeso. Tabla 29. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según índice de masa corporal (% e IC) IMC SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Peso normal 38.4 (31.1-47.4) 20.4 (14-29.7) 39.2 (31.9-48.4) 21.2 (14.7-30.5) Infrapeso 40 (18.7-85.5) 20 (4.1-97.1) 41.0 (20.6-82.0) 21.4 (6.5-70.8) Sobrep-obesidad 47.5 (41.7-54.2) 25.6 (20.4-32.2) 48.6 (42.7-55.4) 26.9 (21.4-33.7) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No Desconocido Resultados 129 Gráfico 15. Supervivencia según índice de masa corporal PERFORMANCE STATUS La mediana de supervivencia para pacientes con ECOG PS <2 es de 9 meses frente a las 2 meses en pacientes con un ECOG PS ≥2. La supervivencia a 1 y 2 años se muestra en la Tabla 30. Se observó un incremente más de riesgo del 150% en aquellos pacientes con peor PS, obteniéndose un valor estadísticamente significativo, p<0.001, Tabla 23. Tabla 30. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según PS ECOG (% e IC) PS SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años ECOG < 2 42.7 (38.1-47.8) 22.1 (18.1-27.1) 43.5 (38.9-48.7) 23 (18.8-28.1) ECOG ≥ 2 10.6 (6.6-17.2) 1.5 (0.3-6.0) 11.5 (7.2-18.3) 1.8 (0.6-5.9) Desconocido 26.5 (19.8-35.5) 18.6 (12.6-27.4) 27.0 (20.1-36.2) 19.5 (13.3-28.6) Gráfico 16. Supervivencia según PS ECOG 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Infrapeso Peso normal Obesidad-Sobrepeso 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 ECOG<2 ECOG>=2 Desconocido Resultados 130 HISTOLOGÍA Con respecto a la histología, si se consideran sólo 2 grandes grupos, CPCP y CPNCP, la supervivencia fue superior para estos últimos, una mediana del tiempo de supervivencia de 8,5 meses frente a una mediana de 7 meses; p < 0,022. En el caso de los pacientes sin verificación microscópica la supervivencia es menor, una mediana de 1,5 meses, con unas supervivencias a 1 y 2 años representadas en la Tabla 31. El riesgo es de casi el 50% más en el CPCP y de más del 150% para los casos no verificados comparados con los casos de CPNCP, p<0.001, Tabla 23. Tabla 31. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según histología (% e IC) Histología SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años CPNCP 42.4 (38-47.4) 22.4 (18.5-27.2) 43.4 (38.9-48.5) 23.4 (19.3-28.4) CPCP 27.5 (20-37.6) 12.2 (6.9-21.4) 27.8 (20.3-38.0) 12.4 (7.1-21.5) No VM 6.9 (3.7-12.9) 3.6 (1.4-8.9) 7.6 (4.1-14.0) 4.1 (1.7-9.9) Gráfico 17. Supervivencia a 1 y 2 años según histología SUBTIPO HISTOLÓGICO Las medianas del tiempo de supervivencia para cada uno de los subtipos histológicos se muestran en la Tabla 32, obteniéndose una mejor mediana en los casos de otras histologías no especificadas seguida del CCE con cifras similares a la de ADC. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 CPNCP CPCP Clínica Resultados 131 Tabla 32. Medias y medianas del tiempo de supervivencia (meses) según subtipo histológico Subtipo histológico Media Mediana Carcinoma célula pequeña 10,926 7,174 Adenocarcinoma 14,380 7,702 Carcinoma célula escamosa 14,850 8,893 Carcinoma célula grande 8,548 3,041 Otros 15,624 10,942 Global 13,982 7,769 La supervivencia a 1 y 2 años se muestra en la Tabla 33, siendo mayor en los casos de ADC y CCE seguido de CCG. Existe más riesgo en los casos de CCP en comparación con el subtipo ADC, Tabla 23. Tabla 33. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según subtipo histológico (% e IC) Subt. histológico SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años ADC 42.9 (36.8-50.0) 22.2 (17.0-29.1) 43.7 (37.5-50.9) 23.0 (17.7-30.0) CCE 41.8 (35-49.9) 23.3 (17.2-31.7) 42.8 (35.9-51.5) 24.5 (18.1-33.1) CCG 39.3 (20-77.4) 0 (0-0) 39.5 (21.0-74.2) 0 (0-0) Otros 14.5 (10.1-20.8) 9.6 (5.9-15.5) 15.4 (10.8-22.0) 10.3 (6.4-16.7) CCP 27.5 (20-37.6) 12.2 (6.9-21.4) 27.8 (20.3-38.0) 12.4 (7.1-21.5) Gráfico 18. Supervivencia según subtipo histológico ESTADIO La mediana de supervivencia para cada estadio fue de 41 meses estadio I, 17 meses estadio II, 9 meses estadio III y 3,5 meses estadio IV. La SR a un año y a 2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Adenocarcinoma Carcinoma célula escamosa Carcinoma célula grande Carcinoma célula pequeña Otros Resultados 132 años también disminuyó con la fase de avance del estadio (Tabla 34), con una significación estadística en todos los casos, p<0.01 en estadio I, y p<0.001 en el resto de los estadios, con un riesgo de 2,9 veces de muerte para los estadios II, de 5,41 veces para el estadio III y de 11,6 veces en el estadio IV comparado con el estadio I. Tabla 23. Tabla 34. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según estadio (% e IC) Estadio SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años I 87.5 (80.1 – 95.5) 62.5 (50.7 – 77.1) 89.7 (82.1 – 97.9) 66.5 (54.3 – 81.5) II 60.6 (46.0 – 79.8) 42.6 (28.1 – 64.7) 62.0 (47.4 – 81.1) 44.1 (29.4 – 66.1) III 40.3 (33.7 – 48.2) 20.3 (14.8 – 28.0) 41.4 (34.6 – 49.6) 21.1 (15.3 – 29.2) IV 16.4 (13.1 – 20.6) 5.3 (3.4 – 8.3) 16.8 (13.4 – 21.0) 5.4 (3.5 – 8.4) Gráfico 19. Supervivencia según estadio CIRUGÍA Los pacientes que reciben tratamientos tienen una mejor supervivencia. Así, para los casos que reciben cirugía, como cabe esperar la mediana del tiempo de supervivencia es mayor, con unas supervivencias al año y a los 2 años del 89,2% y 69% frente al grupo no quirúrgico con cifras del 23,8 y 9,2%, Tabla 35 y Tabla 36. Existe 8,68 veces más riesgo de muerte en aquellos casos no operados tal y como se muestra en la Tabla 23. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 I II III IV Resultados 133 Tabla 35. Medias y medianas del tiempo de supervivencia (meses) según cirugía Cirugía Media Mediana Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior No 8,622 ,446 7,749 9,495 4,397 ,330 3,751 5,043 Si 30,232 1,307 27,671 32,794 Global 11,949 ,529 10,912 12,987 6,050 ,462 5,145 6,954 Tabla 36. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según cirugía (% e IC) Cirugía SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 87,3 (81.1-94.0) 65.8 (56.2-77.1) 89.2 (82.9 – 96.0) 69.0 (59.1 – 80.6) No 23.2 (20.0-26.9) 8.8 (6.6-11.7) 23.8 (20.5 – 27.6) 9.2 (6.9 – 12.2) Gráfico 20. Supervivencia según cirugía QUIMIOTERAPIA La mediana de supervivencia en los casos sometidos o no a QT con cifras de 9,5 frente a 3 meses con una supervivencias a 1 y 2 años representadas en la Tabla 37. Existe 1,6 veces más de riesgo de muerte en el grupo que no realizó tratamiento con QT, como se muestra en la Tabla 23. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No Resultados 134 Tabla 37. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según Quimioterapia (% e IC) QT SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 42.4 (37.2-48.4) 19.6 (15.3-25.2) 43.1 (37.8 – 49.1) 20.1 (15.7 – 25.9) No 25.2 (21.2-30.0) 15.1 (11.6-19.6) 26.2 (21.9 – 31.2) 16.1 (12.4 – 20.9) Desconocido 33.3 (10.8-100) 16.7 (2.8-99.7) 34.6 (13.2 – 90.5) 17.1 (4.2 – 68.7) Gráfico 21. Supervivencia según Quimioterapia Al analizar la utilización de la QT por estadios, se observa que las medianas de supervivencia son superiores en los pacientes que reciben QT en los estadios II, III y IV, con unos valores de 23, 18 y 11 meses para cada estadio frente a 17, 7 y 7 meses. RADIOTERAPIA La mediana del tiempo de supervivencia fue mayor en el grupo que recibió tratamiento 10 meses frente a 4,3 meses, existiendo 1,5 veces más de riesgo de muerte en el grupo que no recibió este tratamiento, como se muestra en la Tabla 23. La supervivencia a 1 y 2 años se muestra en la Tabla 38. Tabla 38. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según Radioterapia (% e IC) RT SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 45.7 (39.1-53.5) 22.5 (16.7-30.4) 46.4 (39.7 – 54.3) 23.1 (17.2 – 31.0) No 28.1 (24.4-32.4) 15.1 (12.0-19.0) 29.0 (25.2 – 33.4) 16.0 (12.8 – 20.1) Desconocido 28.6 (8.9-92.2) 14.3 (2.3-87.7) 29.7 (10.9 – 81.0) 14.7 (3.5 – 60.8) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Hecha No hecha Desconocida Resultados 135 Gráfico 22. Supervivencia según Radioterapia Al comparar las medianas de supervivencia por estadios, es de destacar los estadios III y IV, con una mediana de supervivencia en los que reciben RT en estadio III de 20,1 meses frente a los que no la reciben de 9 meses. Para el estadio IV los resultados son de 9,5 meses frente a casi 6 meses. TERAPIA DIRIGIDA La mediana de supervivencia fue mayor en el grupo que recibió tratamiento 18,3 meses frente a 5,4 meses, existiendo 2,2 veces más de de riesgo de muerte en el grupo que no recibió este tratamiento, como se muestra en la Tabla 23. Los porcentajes de supervivencia a 1 y 2 años se presentan en la Tabla 39. Tabla 39. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según terapia dirigida (% e IC) Tto diana SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 66.7 (51.8-85.9) 26.7 (14.3-49.7) 67.8 (52.8 – 87.0) 27.7 (15.3 – 50.1) No 31.1 (27.7-34.9) 16.9 (14-20.3) 31.9 (28.4 – 35.9) 17.8 (14.7 – 21.4) Desconocido 45.5 (23.8-86.8) 27.3 (10.4-71.6) 46.5 (25.4 – 85.0) 27.7 (11.5 – 66.7) Gráfico 23. Supervivencia según terapia dirigida 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Hecha No hecha Desconocida 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Hecha No hecha Desconocida Resultados 136 EDAD Y ESTADIO La mediana del tiempo de supervivencia es mayor en los estadios I en cualquiera de los subgrupos de edad y la mediana es menor comparando los mismos estadios en los distintos subgrupos a partir de la edad de 65 años. El subgrupo de edad de 15-44 años no está presente pues los casos disponibles para el análisis es muy bajo (16 casos), Tabla 40. En la Tabla 41 se muestra la supervivencia a 1 y 2 años desde el diagnóstico. También se observó un aumento de riesgo a medida que avanza el estadio para todos los subgrupos de edad. La HR y sus p de significación quedan representados en la Tabla 23. Tabla 40. Medias y medianas del tiempo de supervivencia (meses) por grupos de edad y estadio Edad Media Mediana Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior 45-54 I 36,608 2,797 31,126 42,091 II 21,705 5,533 10,861 32,549 III 15,676 2,858 10,075 21,277 15,074 3,471 8,271 21,878 IV 11,384 1,884 7,692 15,077 6,942 1,868 3,281 10,604 Global 15,959 1,769 12,492 19,427 8,893 1,860 5,246 12,539 55-64 I 28,518 1,580 25,422 31,614 II 27,083 6,177 14,976 39,189 III 19,662 2,567 14,631 24,694 14,380 5,649 3,308 25,452 IV 8,168 1,004 6,200 10,137 4,992 ,418 4,172 5,812 Global 15,156 1,273 12,659 17,652 8,661 1,275 6,162 11,160 65-74 I 29,796 2,819 24,271 35,321 II 16,624 3,504 9,757 23,491 15,107 5,704 3,927 26,288 III 16,094 2,118 11,942 20,245 12,893 3,921 5,208 20,577 IV 6,646 ,660 5,353 7,940 4,397 ,721 2,984 5,809 Global 12,186 ,932 10,360 14,012 6,545 ,670 5,232 7,859 >=75 I 28,268 3,282 21,835 34,700 40,727 0,000 II 16,496 3,800 9,049 23,943 17,322 10,258 0,000 37,428 III 8,053 ,917 6,256 9,850 4,397 ,786 2,855 5,938 IV 3,623 ,435 2,770 4,476 1,653 ,155 1,349 1,957 Global 8,040 ,717 6,634 9,446 3,240 ,407 2,442 4,037 Resultados 137 Tabla 41. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según subgrupos de edad y estadio (% e IC) Edad 15-44 n SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Estadio I 2 – – – – Estadio II 2 100 (100-100) 50.0 (12.5-100) 100 (100 – 100) 50.1 (18.8 – 100) Estadio III 0 – – – – Estadio IV 12 16.7 (4.7-59.1) 8.3 (1.3-54.4) 16.7 (5.8 – 48.1) 8.3 (2.0 – 35.3) Edad 45-54 Estadio I 6 100 (100-100) 66.7 (30.0-100) 100 (100 – 100) 67.0 (34.9 – 100) Estadio II 7 57.1 (30.1-100) 57.1 (30.1-100) 57.3 (32.0 – 100) 57.3 (32.0 – 100) Estadio III 18 55.6 (36.8-84.0) 25.0 (10-62.6) 55.8 (37.5 – 83.0) 25.2 (11.0 – 57.7) Estadio IV 49 27.1 (17.0-43.1) 13.8 (6.7-28.4) 27.7 (17.7 – 43.5) 14.1 (7.2 – 27.8) Edad 55-64 Estadio I 18 100 (100-100) 63.1 (41.2-96.8) 100 (100 – 100) 63.9 (42.8 – 95.4) Estadio II 4 75.0 (42.6-100) 75.0 (42.6-100) 75.4 (46.2 – 100) 75.4 (46.2 – 100) Estadio III 37 56.1 (42.0-74.8) 34.1 (19.5-59.8) 56.5 (42.6 – 74.9) 34.7 (20.4 – 59.0) Estadio IV 83 21.7 (14.4-32.6) 8.6 (4.1-17.9) 21.8 (14.6 – 32.6) 8.7 (4.3 – 17.6) Edad 65-74 Estadio I 24 83.3 (69.7-99.7) 56.9 (38.6-84.0) 84.8 (71.2 – 100) 59.1 (40.7 – 85.9) Estadio II 13 53.8 (32.6-89.1) 26.9 (10.5-69.3) 55.3 (34.5 – 88.6) 28.2 (12.1 – 65.7) Estadio III 41 50.7 (37.4-68.8) 35.5 (23.4-53.9) 51.6 (38.3 – 69.5) 36.5 (24.2 – 54.9) Estadio IV 120 18.5 (12.7-27.0) 3.4 (1.2-9.3) 18.8 (13.0 – 27.3) 3.4 (1.3 – 8.9) Edad ≥ 75 Estadio I 22 76.8 (60.8-96.9) 65.8 (48.0-90.3) 81.7 (65.1 – 100) 73.7 (54.4 – 99.9) Estadio II 7 57.1 (30.1-100) 38.1 (13.7-100) 60.2 (33.8 – 100) 41.9 (17.6 – 99.8) Estadio III 83 24.8 (17.0-36.2) 5.9 (2.4-14.9) 26.4 (18.1 – 38.5) 6.6 (2.8 – 15.6) Estadio IV 123 6.6 (3.4-13.0) 1.2 (0.2-7.7) 7.0 (3.6 – 13.4) 1.3 (3.0 – 5.9) SEXO Y ESTADIO La mediana del tiempo de supervivencia y la supervivencia a 1 y 2 años va disminuyendo a medida que se avanza en el estadio de la enfermedad en ambos sexos, Tabla 42 y Tabla 43. Se concluye que existe un aumento de riesgo que va aumentando a medida que se sube de estadio en relación con el estadio I, existiendo en todos los casos una asociación significativa y a su vez, un aumento de riesgo de los hombres con respecto a las mujeres. El exceso de riesgo (HR) y sus p de significación quedan reflejados en la Tabla 23. Resultados 144 adecuado de radioterapia. 9. En pacientes con CPCP con enfermedad extendida y buen estado general (PS 0-1), se recomienda el tratamiento con 4 ó 6 ciclos de quimioterapia, con cisplatino o carboplatino y etopósido o irinotecan. 47/57 82,5% 10/57 17,5% 10. Se debe realizar tratamiento con radioterapia holocraneal profiláctica en pacientes con CPCP (enfermedad limitada o extendida) y PS 0-2, que tengan una respuesta tumoral completa o parcial al tratamiento inicial. 24/71 33,8% 47/71 66,2% ADHERENCIA A LA TOTALIDAD DE LOS PUNTOS CRÍTICOS DEL PAI Considerando globalmente los 10 puntos críticos del PAI, el 41,8% de los pacientes se adecuaron a las indicaciones, mientras que en el 58,6% de los pacientes no se cumplieron todos los puntos críticos. De ese 58,6%, en el 16,3% no se produjo la adherencia a las indicaciones por mal PS o edad avanzada, el 8,8% por ocurrir éxitus antes del inicio de los métodos diagnósticos o de los tratamientos y en el 2,8% por rechazo del paciente a seguir las indicaciones. De tal manera, que cuando se excluyó estos casos la adecuación al PAI se produjo en el 57,4% y la no adecuación en el 42,6% de los casos. ADHERENCIA A LA TOTALIDAD DE LOS PUNTOS CRÍTICOS DEL PAI POR ESTADIO La adherencia a los puntos críticos del PAI, una vez se excluyeron las causas no evitables, se produjo más frecuentemente en los estadios iniciales de la enfermedad, adecuándose en menor medida en los estadios localmente avanzados (IIIA 48,9% y IIIB 48,1%) y avanzados (42,9%), Tabla 51. Resultados 145 Tabla 51. Adherencia a la totalidad de los puntos críticos del PAI para cada estadio de la enfermedad PUNTOS CRÍTICOS * ESTADIO (Recuento y %) Estadio Total 0 I II IIIA IIIB IV PAI Si 1 41 18 23 40 152 275 100,0% 62,1% 66,7% 51,1% 51,9% 57,1% 57,1% no 0 25 9 22 37 114 207 0,0% 37,9% 33,3% 48,9% 48,1% 42,9% 42,9% Total 1 66 27 45 77 266 482 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% ADHERENCIA A LA TOTALIDAD DE LOS PUNTOS CRÍTICOS DEL PAI POR SEXO Existió una mayor adherencia a los puntos críticos del PAI en las mujeres (68,3%) que en los hombres (44,8%) con una significación estadística, p <0,037. La mediana del tiempo de supervivencia fue de 18,5 meses en las mujeres (supervivencia a 1 y 2 años del 66,1% y 42,5%) frente a 11,1 meses en los hombres (supervivencia a 1 y 2 años del 46,4% y 25,8%) en los casos en los que hubo adecuación. Cuando no hubo adecuación la mediana del tiempo de supervivencia fue de 8,1 meses en mujeres (supervivencia a 1 y 2 años del 46,2% y 30,8%) frente a 5,5 en hombres (supervivencia a 1 y 2 años del 31,6% y 17,4%). ADHERENCIA A PAI MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Por otro lado, quisimos ver el grado de adecuación al PAI sólo de los métodos diagnósticos, variable denominada PAI métodos diagnósticos (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ). Los resultados obtenidos mostraron que en el 57,4% de los casos se cumplieron las indicaciones. Al igual que en el caso anterior, de ese 43% que no se adhirieron a las recomendaciones, en un 19,4% se debieron a situaciones no evitables (11,7% mayor edad o mal PS, 6,2% éxitus y 1,5% rechazo del paciente a realizar los métodos diagnósticos apropiados). Finalmente, tras la exclusión de dichas causas el grado de adherencia se situó en el 70,7%. Resultados 146 ADHERENCIA A PAI MÉTODOS DIAGNÓSTICOS SIN EGFR Uno de los puntos incluidos en el análisis de los métodos diagnósticos, fue la realización de la determinación de la mutación del EGFR en pacientes con CPNCP en estadio IV de la enfermedad. Se quiso ver el grado de adherencia que alcanzaba la adhesión de los métodos diagnósticos cuando está indicación era excluída. Esta nueva variable a la que hemos denominado PAI métodos diagnósticos sin EGFR (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ), demostró un porcentaje de adherencia de un 75,7%. Se excluyeron del 24,3% del porcentaje de no adherencia las causas no evitables (11,4% mayor edad o mal PS, 5,8% éxitus y 1,5% rechazo del paciente), obteniéndose una adherencia al PAI del 93,1%. De tal forma, que se observó que en un 22,4% de la no adherencia a las guías era debida a la determinación de la mutación del EGFR. Cuando se excluyó la determinación de EGFR, como uno de los puntos seleccionados, la adherencia aumentó de un 57,4% a un 67,8%. ADHERENCIA A PAI TRATAMIENTOS De la misma manera que se estudió la adherencia de los métodos diagnósticos, se estudió la adecuación de los tratamientos, variable denominada PAI tratamientos (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ). El grado de adecuación obtenido fue del 46% mientras que en el 54% de los casos no se siguieron las recomendaciones. Del porcentaje de no adecuación, en un 28% fueron por causas no evitables (16,4% mayor edad o mal PS, 8,8% éxitus antes de poder iniciar los tratamientos, y 2,8% rechazo del paciente a recibir cualquier que no fuese sintomático). Se obtuvo un 63,8% de adecuación a las recomendaciones publicadas cuando estas causas no evitables fueron excluidas. ADHERENCIA A PAI TOTAL Se analizó la adherencia al conjunto de los métodos diagnósticos, modelos de tratamientos y puntos críticos a lo publicado en el PAI, variable que hemos denominado PAI total (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ). Se obtuvo que el 35% de los pacientes se adhirieron adecuadamente a las recomendaciones. Cuando se estudió el 65% restante de no Resultados 147 adherencia, se observó que en un 28% de los casos, la causa de la no adecuación era debida a causas que hemos denominado no evitables (16,4% mal PS o edad avanzada, 8,8 éxitus y 2,8% rechazo del paciente). De tal forma que cuando se excluyeron dichas causas el porcentaje de adherencia aumentó a un 48,7%. ADHERENCIA A PAI COMPLETO Posteriormente se estudió el grado de adherencia cuando a la variable PAI total se le incluía la variable demora. Cuando se incorporaron los tiempos desde el diagnóstico hasta el inicio de los tratamientos, (radical < 30 días o paliativo <7 días), variable que habíamos denominado PAI completo (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ), el porcentaje de adherencia disminuyó hasta un 26,3%. 4.4.2 COMPARAR LA TASA Y LA MEDIANA DE SUPERVIVENCIA SEGÚN LA ADECUACIÓN AL PROCESO ASISTENCIAL INTEGRADO DE CÁNCER DE PULMÓN A continuación, se estudió las modificaciones en los resultados en supervivencia, tanto la SG como la SR (prestando especial atención a la relativa, que es a la que nos referimos en todo momento) en función o no de la correcta adecuación al PAI. Todas las supervivencias fueron calculadas excluyendo los casos en los que la no adecuación de los procedimientos al PAI había sido debida a causas no evitables (ver material y métodos, apartado lista de variables: variables de adhesión al PAI ). La Tabla 52 ofrece un resumen de los factores de riesgo y sus p de significación estadística. Tabla 52. Hazard Ratio (HR) y significación (p) de los factores pronósticos de adherencia al PAI VARIABLES P HR PAI PUNTOS CRÍTICOS Y ESTADIO Si No I II III IV - 0,001 - 0,03 0,001 0,001 1 (ref) 1,848 1 (ref) 2,300 4,405 10,185 PAI TOTAL Si - 1(ref) Resultados 148 No 0,013 1,307 PAI COMPLETO (Tiempos) Si No - 0,001 1(ref) 1,943 ADHERENCIA A LA TOTALIDAD DE LOS PUNTOS CRÍTICOS DEL PAI Considerando globalmente los 10 puntos críticos del PAI, la mediana de supervivencia de los pacientes que se adecuaron a las indicaciones fue de 12,1 meses, mientras que en los pacientes que no cumplieron todos los puntos críticos la mediana fue de 5,62 meses. La supervivencia al año y 2 años también fue mayor para el primer subgrupo, con unas cifras del 51% y 28%, Tabla 53. El estadístico Log-Rank muestra si las diferencias encontradas en la supervivencia son estadísticamente significativas. Como se observa en la Tabla 52, p toma un valor de 0,001, existiendo casi dos veces más de riesgo de muerte para el grupo con menos adherencia. Cuando se excluyó la determinación de EGFR como uno de los 10 puntos críticos seleccionados, la mediana de supervivencia de los pacientes que se adecuaron a las recomendaciones fue de 11,1 meses frente a 4,9 meses en los casos que no se adhirieron con una supervivencia a 1 y 2 años mostradas en la Tabla 53. En este caso, existió también una asociación estadísticamente significativa, p<0,001, y 1,63 de exceso de riesgo, Tabla 52. Tabla 53. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según la adherencia a los 10 puntos críticos del PAI (% e IC) PAI SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 50.0 (44.4-56.2) 27.2 (22.0-33.6) 51.0 (45.3 – 57.3) 28.2 (22.9 – 34.9) No 33,5% (27.6-40.6) 19,2% (12.1-23.4) 34.1 (28.2 – 41.3) 17.5 (12.7 – 24.3) PAI SIN EGFR Si 47.7 (42.6-53.4) 26.1 (21.4-31.8) 48.7 (43.4 – 54.5) 27.2 (22.3 – 33.1) No 33.5 (26.9-41.9) 15.8 (10.5-23.9) 34.1 (27.4 – 42.5) 16.5 (11.0 – 24.6) Gráfico 24. Supervivencia a 1 y 2 años según la adherencia a los 10 puntos críticos del PAI Resultados 149 ADHERENCIA A LOS PUNTOS CRÍTICOS DEL PAI POR ESTADIO La mediana del tiempo de supervivencia de los pacientes que se adecuaron al PAI fue mayor que los que no se adecuan y fue así en cada uno de los estadios, disminuyendo a medida que se avanzó en el estadio de la enfermedad, Tabla 54. Tabla 54. Medias y medianas del tiempo de supervivencia (meses) según la adherencia a los 10 puntos críticos del PAI para cada estadio Medias y medianas del tiempo de supervivencia PAI Estadio Media Mediana Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior Si I 34,263 1,659 31,011 37,514 . . . . II 24,594 3,119 18,481 30,708 27,008 . . . III 20,211 1,964 16,361 24,062 15,669 2,668 10,441 20,898 IV 10,924 0,826 9,305 12,543 7,339 0,688 5,991 8,687 Global 17,636 0,915 15,843 19,43 11,901 1,148 9,651 14,15 No I 27,504 2,552 22,503 32,506 25,256 . . . II 22,476 3,828 14,973 29,978 27,174 11,965 3,721 50,626 III 12,608 1,369 9,926 15,291 8,595 2,018 4,64 12,55 IV 6,157 0,756 4,675 7,638 3,901 0,645 2,637 5,165 Global 11,408 0,859 9,725 13,091 5,62 0,657 4,333 6,907 La supervivencia a 1 y 2 años también fue mayor en los casos de adecuación del PAI en cada estadio, Tabla 55. Existió un aumento de riesgo tanto en los casos de adecuación o no al PAI para cada uno de los estadios, el cual se incrementó a medida 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No Resultados 150 que el estadio fue más avanzado. La HR y las p de significación se muestran en la Tabla 52. Tabla 55. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según la adherecia a los 10 puntos críticos del PAI para cada uno de los estadios de la enfermedad (% e IC) SI PAI SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Estadio I 95.1 (88.6-100) 74.0 (59.6-91.8) 97.4 (90.8 – 100) 77.9 (63.1 – 96.1) Estadio II 72.2 (54.2-96.2) 51.9 (32.1-83.6) 74.0 (56.1 – 97.6) 53.6 (33.9 – 84.8) Estadio III 59.3 (48.2-73.0) 36.3 (25.2-52.4) 60.3 (49.1 – 74.1) 37.2 (25.9 – 53.3) Estadio IV 30.3 (23.8-38.5) 9.7 (5.8-16.1) 30.7 (24.2 – 39.1) 9.9 (6.0 – 16.3) NO PAI Estadio I 84.0 (70.8-99.7) 51.7 (32.7-81.7) 85.3 (72.1 – 100) 54.5 (35.7 – 83.2) Estadio II 77.8 (54.9-100) 51.9 (26.7-100) 78.8 (56.9 – 100) 53.5 (29.2 – 97.7) Estadio III 43.7 (32.7-58.5) 18.0 (9.9-32.9) 44.9 (33.7 – 59.8) 18.9 (10.6 – 33.8) Estadio IV 13.3 (8.3-21.4) 5.2 (2.2-12.1) 13.5 (8.5 – 21.4) 5.3 (2.4 – 11.8) ADHERENCIA A PAI MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Y PAI MÉTODOS DIAGNÓSTICOS SIN EGFR La mediana de supervivencia en los pacientes que cumplieron las indicaciones sobre métodos diagnósticos (PAI métodos diagnósticos) fue de 8,4 meses. La supervivencia de los pacientes que no se adhirieron fue de 1,9 meses. La supervivencia a los 1 y 2 fueron mayores en los casos que se adecuaron a la guía, Tabla 56. Se obtuvo una significación estadísticamente significativa, p<0.003, y casi un 50% más de riesgo para el grupo de pacientes que no se adecuaron a las recomendaciones, Tabla 52. Se estudió también la mediana de supervivencia en función de la realización de los métodos diagnósticos excluyendo la determinación de la mutación del EGFR como uno de sus puntos (PAI métodos diagnósticos sin EGFR). Los resultados mostraron que la mediana supervivencia de los casos donde se actuó de acuerdo a la guía fue de 8,7 meses frente a los 7 meses de los casos donde la adherencia no se produjo. En este caso, no se encontró significación estadística, p< 0,993. Resultados 151 Tabla 56. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según la adherencia a métodos diagnósticos y a métodos diagnósticos sin incluir la determinación EGFR (% e IC) MÉTODOS DIAGNÓSTICO SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 40.5 (36.4-45.0) 20.4 (16.8-24.7) 41.4 (37.3 – 46.0) 21.3 (17.6 – 25.7) No 21.1 (11.4-39.0) 15.4 (7.2-32.8) 21.6 (12.0 – 39.0) 15.9 (7.6 – 32.9) SIN EGFR Si 40.4 (35.7-45.6) 19.5 (15.6-24.5) 41.3 (36.6 – 46.6) 20.4 (16.2 – 25.5) No 37.7 (30.8-46.1) 21.8 (16-29.8) 38.5 (31.5 – 47.0) 22.8 (16.8 – 31.0) Gráfico 25. Supervivencia a 1 y 2 años según Gráfico 26. Supervivencia a 1 y 2 años según adherencia a métodos diagnósticos adherencia a métodos diagnósticos sin EGFR ADHERENCIA A PAI TRATAMIENTOS Cuando se estudió la adecuación de los tratamientos a la totalidad de las recomendaciones publicadas en el PAI, (PAI tratamientos), la mediana del tiempo de supervivencia fue de 11,3 meses en los pacientes que siguieron las indicaciones mientras que en los pacientes que no la siguieron fue 5,3. La supervivencia a 1 y 2 años se muestra en la Tabla 57. La significación estadística obtenida fue p<0,001 con 1,63 veces más de riesgo de muerte en los pacientes que no se adecuaron a las indicaciones en los tratamientos, Tabla 52. Tabla 57. Supervivencia Global y Relativa a 1 y 2 años según la adecuación de los tratamientos al PAI (% e IC) TTOS SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 48.0 (42.7-53.9) 26.9 (22.1-32.8) 49.0 (43.6 – 55.0) 28.0 (23.0 – 34.2) No 35.1 (28.6-42.9) 16.0 (10.8-23.6) 35.6 (29.1 – 43.6) 16.5 (11.2 – 24.3) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No Resultados 152 Gráfico 27. Supervivencia a 1 y 2 años según la adecuación de los tratamientos al PAI. ADHERENCIA A PAI TOTAL Y PAI COMPLETO En el análisis de la adherencia a las recomendaciones sobre métodos diagnósticos y modelos de tratamientos junto con los puntos críticos publicados en el PAI (PAI Total), se observó que la mediana de supervivencia de los pacientes que se adhirieron fue de 11,44 meses frente a 4,86 meses. La supervivencia a 1 y 2 años se muestra en la Tabla 58, y fue mayor en los casos de la correcta adherencia. Se encontró 1,3 veces más de riesgo de muerte en los pacientes que no se adecuaron a la totalidad de las recomendaciones del PAI con una p<0,013, Tabla 52. La supervivencia que se obtuvo cuando se incorporaron los tiempos desde el diagnóstico hasta el inicio de los tratamientos (variable PAI completo), fue de 18 meses de mediana de supervivencia para los pacientes que se ajustaron a las indicaciones frente a los 7,1 meses de los casos no adherencia. En la Tabla 58, se muestra la supervivencia a 1 y 2 años. Cuando se valoró la demora en el inicio de los tratamientos junto con la totalidad de las recomendaciones, existió 2 veces más de riesgo de muerte con p< 0,001, Tabla 52. Tabla 58. Supervivencia Global y relativa a 1 y 2 años según la adherencia a las recomendaciones del PAI total y del PAI completo (% e IC) PAI TOTAL SG 1 año SG 2 años SR 1 año SR 2 años Si 47.5 (41.5-54.4) 23.8 (18.3-30.9) 48.5 (42.4 – 55.5) 24.8 (19.1 – 32.0) No 38.9 (33.2-45.4) 21.6 (16.8-27.8) 39.5 (33.8 – 46.2) 22.5 (17.6 – 28.9) PAI COMPLETO Si 58.4 (50.4-67.6) 35.6 (27.2-46.7) 59.6 (51.4 – 69.0) 36.9 (28.2 – 48.3) No 37.2 (32.5-42.6) 18.1 (14.3-22.9) 37.9 (33.2 – 43.4) 18.9 (14.9 – 23.8) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No Resultados 153 Gráfico 28. Supervivencia a 1 y 2 años según Gráfico 29. Supervivencia a 1 y 2 años según la Adherencia al PAI total la adherencia al PAI completo Supervivencia multivariante Finalmente, se llevó a cabo un análisis multivariante tanto en supervivencia observada como relativa para las variables que influyen en la supervivencia. Las variables incluidas en el modelo fueron sexo, edad, histología, hábito tabáquico, enfermedad pulmonar previa, estadio, tratamiento y puntos críticos del PAI. Se observó una asociación estadísticamente significativa con el hábito tabáquico, enfermedad pulmonar previa, PS, estadio, la aplicación de un tratamiento y la adecuación del PAI. Se crearon dos modelos, uno primero con todas las variables predictoras exceptuando el PS, Tabla 59 y 60 y otro segundo modelo Tabla 61 y 62, igual al anterior al que se le añadió la variable PS. Con el modelo se trabajó con toda la población y en el modelo 2 se analizó sólo los pacientes que no tuvieron el valor perdido de PS. Se observó que, a pesar de introducir la variable PS que presentó muchos valores perdidos (18,5%), en el modelo reducido los coeficientes del resto de variables se modificaron pero se siguió manteniendo la misma tendencia de asociación significativa. En el modelo 1 la variable sexo fue también significativa tanto en SG como SR, pero tras la introducción de la variable PS dejó de serlo. El resto de variables mantuvieron la significación estadística. En el modelo 2 la variable PS se asoció significativamente con la supervivencia de manera que los pacientes que presentaron un PS ECOG ≥ 2 tuvieron 2,4 veces más riesgo de fallecer en el modelo de SG o 2,19 en el caso de SR que el resto. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (en años) Supervivencia Relativa 0 1 2 Sí No