Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal

UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA TESIS DOCTORAL GESTACIÓN GEMELAR MONOCORIAL. TERAPIA FETAL, RESULTADOS PERINATALES Y VALORACIÓN DEL NEURODESARROLLO POSTNATAL Doctorando: Ángel Chimenea Toscano Directores: Dr. Guillermo Antiñolo Gil Dr. Lutgardo García Díaz Sevilla, 2021 PROGRAMA DE DOCTORADO EN BIOLOGÍA MOLECULAR, BIOMEDICINA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA - UNIVERSIDAD DE SEVILLA Dr. D. Guillermo Antiñolo Gil, Catedrático de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Sevilla y Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. CERTIFICO Que D. ÁNGEL CHIMENEA TOSCANO, licenciado en Medicina, ha realizado bajo mi dirección y orientación en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla el presente trabajo titulado: “GESTACIÓN GEMELAR MONOCORIAL. TERAPIA FETAL, RESULTADOS PERINATALES Y VALORACIÓN DEL NEURODESARROLLO POSTNATAL”, el cual reúne los méritos y la originalidad suficiente para que su autor pueda obtener el grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, expido la siguiente certificación en Sevilla, 2021 Fdo. Dr. Guillermo Antiñolo Gil PROGRAMA DE DOCTORADO EN BIOLOGÍA MOLECULAR, BIOMEDICINA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA - UNIVERSIDAD DE SEVILLA Dr. D. Lutgardo García Díaz, Profesor Asociado adscrito al Departamento de Cirugía de la Universidad de Sevilla y Facultativo Especialista de Área en la Unidad de Medicina Materno-Fetal, Genética y Reproducción del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. CERTIFICO Que D. ÁNGEL CHIMENEA TOSCANO, licenciado en Medicina, ha realizado bajo mi dirección y orientación en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla el presente trabajo titulado: “GESTACIÓN GEMELAR MONOCORIAL. TERAPIA FETAL, RESULTADOS PERINATALES Y VALORACIÓN DEL NEURODESARROLLO POSTNATAL”, el cual reúne los méritos y la originalidad suficiente para que su autor pueda obtener el grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, expido la siguiente certificación en Sevilla, 2021 Fdo. Dr. Lutgardo García Díaz “El buen médico trata la enfermedad; el gran médico trata al paciente que tiene la enfermedad” Dr. William Osler (1849-1919) Al Dr. Guillermo Antiñolo, por depositar su confianza en mí desde el primer momento, y hacerme crecer como profesional y como persona. Al Dr. Lutgardo García, por acogerme con tan buena disposición en la Unidad y tenderme la mano siempre que lo he necesitado. Ambos han sido y son para mí un referente en Medicina Fetal y ejemplo diario de trato a las familias en situaciones tan duras y complejas. Desde aquí mi admiración y amistad, gracias por guiarme en tantas ocasiones. A mis padres, por su infinita paciencia y por su ayuda diaria desde que tengo memoria. Porque han sabido transmitirme la perseverancia y el amor por la ciencia que me han llevado hasta donde estoy. A Ana, mi mujer, que ha conseguido inspirarme para ser la mejor versión de mí mismo. Gracias por acompañarme en los momentos buenos y en los no tan buenos. Sección 1 Agradecimientos II ISUOG: The International Society of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology IT: Insuficiencia Tricuspídea KCl: Cloruro de Potasio LA: Líquido Amniótico LC: Longitud Cervical MC: Monocorial MCMA: Monocorial Monoamniótico Ml: Mililitro Mm: Milímetro MoM: Múltiplo de la Mediana Nd: YAG: Láser de Neodimio Itrio-Aluminio-gra- nate NHS: National Health Service NICE: The National Institute for Health and Care Excelence NNT: Número Necesario para Tratar OCI: Orificio Cervical Interno OR: Odds Ratio PACAC: Programa Andaluz de Cribado de Anomalías Congénitas PAPPA: Proteína Plasmática A Asociada al Embarazo PFE: Peso Fetal Estimado PP: Parto Pretérmino RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists RCT: Ensayo Randomizado Controlado RCTG: Registro Cardiotocográfico RM: Resonancia Magnética RPM: Rotura Prematura de Membranas RPMP: Rotura Prematura de Membranas Pretérmino RR: Riesgo Relativo SDR: Síndrome de Distrés Respiratorio SEGO: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia SMFM: The Society for Maternal-Fetal Medicine SNC: Sistema Nervioso Central SOG: Sobrecarga Oral de Glucosa RPBF: Riesgo de Pérdida del Bienestar Fetal SPSS: Statistical Package for the Social Sciences STFF: Síndrome de Transfusión Feto-Fetal TAPS: Secuencia Anemia-Policitemia Gemelar TD: Tasa de Detección TFP: Tasa de Falsos Positivos TIUE: Transfusión Intrauterina de Eritrocitos TN: Translucencia Nucal TRA: Técnica de Reproducción Asistida TRAP: Perfusión Arterial Reversa Gemelar UCI: Unidad de Cuidados Intensivos μm: Micrómetro VPS: Velocidad Pico Sistólica VPN: Valor Predictivo Negativo VPP: Valor Predictivo Positivo VV: Veno-Venosa III Figura 1. Corionicidad de la gestación según el momento de división Figura 2. Signos lambda y T para la identificación de la corionicidad en la gestación gemelar en primer trimestre Figura 3. Representación sistemática de la fetoscopia láser realizada para el tratamiento de STFF Figura 4. Representación sistemática de técnica Solomon Figura 5. Flujo telediastólico intermitente en arteria umbilical Figura 6. Mapa de población de referencia del Área Hospitalaria Virgen del Rocío Figura 7. Distribución de pacientes atendidas (a, cohorte 1) o tratadas (b, cohorte 2) por año. Diagrama de barras Figura 8. Área de derivación de las pacientes para fetoscopia láser. Representación sectorial Figura 9. Pirámide poblacional de ambas cohortes Figura 10. Distribución de pacientes por tramos de edad en la cohorte 1 (5 años). Diagrama de barras Figura 11. Distribución de las variables peso e IMC en las cohortes 1 y 2. Diagrama de cajas Figura 12. Distribución de pacientes por tramos de I.M.C en la cohorte 1 (peso inferior al normal: < 18,5 kg/m2; normal: 18,5-25 kg/m2; sobrepeso: 25-30 kg/m2; obesidad: > 30 kg/m2). Diagrama de barras Figura 13. Edad gestacional a la realización de la ecografía de screening en la cohorte 1. Naranja: edad gestacional corregida por ecografía superior a 13+6 semanas. Histograma de frecuencias Sección 1 Listado de figuras IV Figura 14. CRL medio del feto mayor en la cohorte 1. Histograma de frecuencias Figura 15. Distribución de las pacientes por tramos de CRL (10 mm) en la cohorte 1. Diagrama de barras Figura 16. Variación de la TN media de ambos gemelos en relación a la edad gestacional. Gráfico de líneas Figura 17. Distribución de la discordancia de TN en la cohorte 1. Histograma de frecuencias Figura 18. Variación de la media de parámetros bioquímicos en relación a la edad gestacional. Gráfico de líneas Figura 19. Resultado del test de O’Sullivan. Representación sectorial Figura 20. Resultado de la Sobrecarga Oral de Glucosa (S.O.G.). Representación sectorial Figura 21. Porcentaje de complicaciones generales de la gestación monocorial acontecidas en la cohorte 1. Diagrama de barras Figura 22. Porcentaje de complicaciones específicas de la gestación monocorial acontecidas en la cohorte 1. Diagrama de barras Figura 23. Edad gestacional al diagnóstico de STFF. Histograma de frecuencias Figura 24. Localización de la placenta en las pacientes sometidas a fetoscopia láser. Representación sectorial Figura 25. Discordancia de pesos en fetos sometidos a fetoscopia láser Figura 26. Asociación a restricción del crecimiento. Representación sectorial Figura 27. Estadio al diagnóstico. Representación sectorial Figura 28. Edad gestacional a la realización de la fetoscopia. Histograma de frecuencias Figura 29. Tiempo medio desde el diagnóstico hasta la realización de la fetoscopia. Histograma de frecuencias Figura 30. Supervivencia a 30 días de la intervención para feto donante y receptor. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier Figura 31. Supervivencia tras fetoscopia láser en dos tramos temporales (2008-2015 y 2016-2019). Diagrama de barras Figura 32. Distribución de la edad gestacional al parto en la cohorte 1. Histograma de frecuencias V Figura 33. Distribución de la edad gestacional al parto en la cohorte 2. Histograma de frecuencias Figura 34. Vía del parto en la cohorte 1. Representación sectorial Figura 35. Vía del parto en la cohorte 2. Representación sectorial Figura 36. Flujograma informativo del intento de parto vaginal en las gestantes incluidas en la cohorte 1 Figura 37. Motivo de inducción de las gestaciones monocoriales incluidas en la cohorte 1 Figura 38. Tipo de cesárea en la cohorte 1. Representación sectorial Figura 39. Tipo de cesárea en la cohorte 2. Representación sectorial Figura 40. Discordancia absoluta de pesos en la cohorte 1. Histograma de frecuencias Figura 41. Tiempo entre el nacimiento del primer y segundo gemelo en la cohorte 1. Histograma de frecuencias Figura 42. Diagrama de flujo acerca del modo y vía del parto para las diferentes cohortes y subgrupos Figura 43. Diagrama de flujo acerca de la inclusión de los casos en el estudio y el patrón doppler Figura 44. Edad gestacional al último control. Histograma de frecuencias Figura 45. Rendimiento diagnóstico del IP de AUmb. Curva ROC Figura 46. Valor predictivo negativo y especificidad para los diferentes puntos de corte. Representación gráfica Figura 47. Diagrama de flujo acerca de la inclusión de los casos en el estudio Figura 48. Representación gráfica del neurodesarrollo en ambos grupos Figura 49. Rango de edad gestacional de las pacientes incluidas en los diferentes estudios que analizan selectivamente gestaciones gemelares monocoriales en cuanto al intento de parto vaginal Figura 50. Estudios que analizan el neurodesarrollo a 2 años en niños sometidos a fetoscopia láser durante la gestación VI VII Tabla 1. Resultado perinatal en las gestaciones únicas y gemelares en función de la corionicidad Tabla 2. Sistema de estadificación de Quintero Tabla 3. Fetoscopia láser vs amniorreducciones seriadas en STFF Tabla 4. Seguimiento y finalización de la gestación monocorial con CIRs Tabla 5. Criterios prenatales y postnatales de TAPS Tabla 6. Clasificación prenatal y postnatal de TAPS Tabla 7. Criterios para la realización de fetoscopia láser en nuestra Unidad Tabla 8. Distribución de pacientes atendidas o tratadas por año Tabla 9. Área de derivación de las pacientes para fetoscopia láser Tabla 10. Características maternas de las pacientes incluidas en las cohortes 1 y 2 Tabla 11. TN media de los fetos 1 y 2 en la cohorte 1 Tabla 12. Riesgo final para las diferentes trisomías en la cohorte 1 Tabla 13. Complicaciones obstétricas generales acontecidas en la cohorte 1 Tabla 14. Complicaciones obstétricas específicas acontecidas en la cohorte 1 Tabla 15. Estadio al diagnóstico Tabla 16. Supervivencia tras la realización de fetoscopia láser Tabla 17. Supervivencia tras fetoscopia láser en dos tramos temporales (2008- 2015 y 2016-2019) Sección 1 Listado de tablas VIII Tabla 18. Complicaciones tras la realización de fetoscopia láser Tabla 19. Resultados obstétricos y perinatales de las pacientes incluidas en las cohortes 1 y 2 Tabla 20. Indicación de la cesárea en la cohorte 1 Tabla 21. Indicación de cesárea en relación a la tipología en la cohorte 1 Tabla 22. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Tabla 23. Características demográficas y obstétricas de las pacientes incluidas en el estudio Tabla 24. Resultados perinatales y alteración del neurodesarrollo en gestaciones monocoriales biamnióticas Tabla 25. Estratificación en relación al modo de parto del segundo gemelo en la cohorte IPV Tabla 26. Estratificación en relación al modo de inicio del parto en la cohorte IPV Tabla 27. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Tabla 28. Edad gestacional al último control, parto y patrón doppler de la arteria umbilical Tabla 29. Resultados perinatales y alteración del neurodesarrollo en relación al patrón doppler de la arteria umbilical Tabla 30. Resultados perinatales y alteración del neurodesarrollo estratificados por IP de arteria umbilical Tabla 31. Valor predictivo negativo y especificidad para los diferentes puntos de corte Tabla 32. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Tabla 33. Grado de neurodesarrollo en nacidos de gestaciones monocoriales no complicadas y sometidos a fetoscopia láser Tabla 34. Grado de neurodesarrollo estratificado por el orden al nacimiento en ambos grupos Tabla 35. Criterios de inclusión y exclusión del estudio IX Tabla 36. Factores con potencial influencia en la supervivencia y complicaciones post-láser Tabla 37. Supervivencia tras fetoscopia láser Tabla 38. Estudios que analizan selectivamente la morbilidad compuesta en gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas en relación al modo de inicio de parto (IPV vs CE) Tabla 39. Estudios que analizan selectivamente la morbilidad compuesta en gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas en relación al doppler de la arteria umbilical Tabla 40. Estudios que analizan el neurodesarrollo a 2 años en niños sometidos a fetoscopia láser durante la gestación X XI Además de las complicaciones propias derivadas de la gemelaridad (prematuridad, rotura prematura de membranas), los gemelos monocoriales están expuestos a complicaciones propias de este tipo de gestación que pueden amenazar la vida y la salud de ambos fetos. La presencia de anastomosis vasculares intraplacentarias imprime una mayor carga de enfermedad, elevando la morbilidad y mortalidad perinatal general, con un posible efecto sobre el neurodesarrollo a largo plazo. Además, esta conexión hemodinámica hace que lo sucedido a un feto pueda tener impacto en el co-gemelo. La situación afecta incluso a las gestaciones gemelares no complicadas, lo cual nos obliga a buscar parámetros que permitan predecir la aparición de eventos adversos perinatales y una posible alteración del neurodesarrollo. Por otra parte, la impronta del tipo de parto en estas gestaciones se encuentra en debate, con un amplio abanico de aproximaciones que abarcan desde la cesárea electiva al intento de parto vaginal, incluso con el segundo gemelo en presentación pelviana. La complicación específica más prevalente en la gestación monocorial es el síndrome de transfusión feto-fetal (STFF), que ocurre ante la presencia de un intercambio de volumen asimétrico a través de las anastomosis interfetales. La evolución natural en ausencia de tratamiento del STFF es la pérdida de ambos fetos en torno al 90% de los casos, asociando una morbilidad neurológica > 50% en los fetos supervivientes, siendo especialmente notable en los estadios III y IV. La coagulación láser fetoscópica es actualmente el tratamiento de elección, consiguiendo una supervivencia de al menos un feto en aproximadamente el 80% de los casos. No obstante, su impacto en el desarrollo ha sido estudiado en pocas ocasiones, sobre todo en comparación con la gestación monocorial no complicada. Con el presente trabajo se pretende: • Determinar las características basales, de cribado, complicaciones generales y específicas, y resultados obstétricos y perinatales de las gestaciones monocoriales sometidas o no a fetoscopia láser. Sección 1 Resumen Ángel Chimenea Toscano 6 ajustados a la corionicidad) (Madsen et al. 2011). En caso de existir un gemelo evanescente aún visible (CRL > 4 mm), al igual que en gestaciones de orden superior a dos, deberían emplearse para la estimación de riesgo únicamente TN y edad materna (Sankaran et al. 2011, Khalil et al. 2016a). El riesgo se puede calcular usando la media de las TN de ambos gemelos/TN del mayor (Vandecruys et al. 2005) o el riesgo individual de cada gemelo con su TN y su CRL, y el riesgo final del embarazo será la media de ambos. Estudios recientes reportan una performance similar para gestaciones monocoriales con respecto a gestaciones únicas (Prats et al. 2014), con una tasa de detección (TD) del 85-90% para una tasa de falsos positivos (TFP) del 5% (Madsen et al. 2011). La TFP puede verse incrementada debido a una mayor TN ligada a fenómenos hemodinámicos como el STFF [por ello tampoco es recomendable el empleo de ductus venoso (DV) e insuficiencia tricuspídea como marcadores secundarios] (Maíz et al. 2009, Antolin et al. 2019). Aun siendo monocigotas, excepcionalmente podemos encontrar casos de fetos heterocariotípicos o sesquicigotos (Gabbett et al. 2019). Sospecharemos esta situación en caso de malformación discordante, discordancia de TN > 20%, o TN > p95 en uno de los gemelos (Vandecruys et al. 2005, Antolin et al. 2019). En estas situaciones deberíamos ofrecer amniocentesis con punción de ambos sacos amnióticos. Sin embargo, una discordancia biométrica > 10% no justifica estudio genético pero sí una evaluación anatómica precoz (Antolin et al. 2019). El cribado bioquímico de segundo trimestre presenta un rendimiento menor, recomendándose el doble frente al cuádruple, con una TD del 63% para una TFP del 11% (Garchet-Beaudron et al. 2008, Bender y Dugoff 2018). La TD de trisomía 21 en caso de test de ADN fetal libre en sangre materna es inferior que en gestaciones únicas para una TFP del 0,05% (98,2% vs 99%). Aún no se puede valorar con precisión su rendimiento para trisomías 13-18 (Gil et al. 2019). Pruebas invasivas Las indicaciones son prácticamente superponibles a las que encontramos en gestaciones únicas. Salvo sospecha de heterocariotipo, en el resto de situaciones es Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 7 recomendable la punción únicamente de un saco, evitando la punción transmembrana (Antolin et al. 2019). El riesgo de pérdida fetal antes de la semana 24 ligado a las pruebas invasivas es del 2,88% para biopsia corial y del 2,54% para amniocentesis (Agarwal y Alfirevic 2012). Conducta ante una malformación discordante Las malformaciones estructurales son 3-6 veces más frecuentes que en las gestaciones únicas y bicoriales siendo en más de un 80% de los casos discordantes a pesar de ser fetos genéticamente idénticos (Lewi et al. 2008a). Ante la presencia de una malformación discordante, puede plantearse una actitud expectante o una interrupción fetal selectiva, dependiendo de factores como la edad gestacional al diagnóstico, riesgo de complicaciones, severidad de la patología y deseo de los padres (Rustico et al. 2018, Antolin et al. 2019). En caso de optar por una actitud expectante, los padres han de estar informados de que, en caso de anomalía genética asociada, en más del 99% de los casos el otro gemelo estaría afecto. Además, en caso de muerte espontánea, el riesgo de lesión neurológica del co-gemelo está en torno al 40%. La interrupción fetal selectiva (realizada mediante coagulación bipolar del cordón, láser intersticial, o ablación por radiofrecuencia) supone la opción más segura para el feto sano, asegurando un 80-90% de supervivencia con < 10% de lesión neurológica, a pesar de una tasa de RPM del 30% (Rossi y D’Addario 2009a, Gaerty et al. 2015) 1.3. Complicaciones generales y específicas de la gestación gemelar moncorial. Terapia fetal intrauterina 1.3.1. Riesgos materno-fetales derivados de la gestación gemelar La gemelaridad incrementa el riesgo de complicaciones como la prematuridad, anemia, estados hipertensivos del embarazo, muerte fetal intrauterina, hemorragia, instrumentación del parto, cesárea y riesgo de patología perinatal (Powers et al. Ángel Chimenea Toscano 8 1994, NICE 2011). En una gestación gemelar existe un riesgo 2,5 veces superior de mortalidad materna respecto a la gestación única (Victoria et al. 2001, NICE 2011), con una mortalidad perinatal 5 veces superior (Hatkar et al. 1999, Denbow et al. 2000, Gaziano et al. 2000, Sherer et al. 2001) (tabla 1). Tabla 1. Resultado perinatal en las gestaciones únicas y gemelares en función de la corionicidad (Gratacós y Gonce, 2018) Gestación única (%) Gestación bicorial (%) Gestación monocorial %) Malformación mayor 1 1 3 Muerte perinatal 0,5 1-2 3-4 CIR (<p3) 3 10 15 PP < 32 semanas 1 5 10 Lesión neurológica 1 3 15 El riesgo de complicaciones es superior en gestaciones monocoriales, con una mortalidad perinatal global del 11% (Hack et al. 2008a, Lewi et al. 2008a, Gibson et al. 2008). Un estudio prospectivo de 378 embarazos bicoriales y 125 monocoriales concluyó que los gemelos monocoriales presentan un mayor riesgo de parto prematuro (PP) entre las 30-34 semanas de gestación, así como una mayor tasa de bajo peso al nacimiento y necesidad de ingreso en UCI (Leduc et al. 2005). Muerte fetal intrauterina La tasa de pérdidas gestacionales del segundo trimestre y muerte fetal intrauterina se incrementa considerablemente según aumenta el número de fetos (única: 5/1.000; gemelar 12,3/1.000, triple o superior: 31,1/1000 (NICE 2011), siendo más elevada en gestaciones gemelares monocoriales monoamnióticas, sobre todo antes de la semana 24 (Ezra et al. 2005, NHS 2013). Tras la muerte de un gemelo, la mortalidad perinatal y la morbilidad del gemelo superviviente es mayor en los gemelos monocoriales que en los bicoriales, conllevando una mortalidad intrauterina del co-gemelo del 15-41% (Ong et al. 2006, Mackie et al. 2019), un riesgo de alteración neurológica del 24,0-28,5% debido a una exanguinación aguda y un riesgo incrementado de daño renal o intestinal Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 9 (Pharoah et al. 2000, Hillman et al. 2011, Blickstein y Perlman 2013, van Klink et al. 2015, Griffiths et al. 2015, Mackie et al. 2019). En estos casos debemos modificar el seguimiento y la actitud de cara al embarazo, realizando una medición de velocidad pico sistólica de la arteria cerebral media fetal (VPS-ACM) para descartar anemia al diagnóstico, realizando prueba de neuroimagen a las 4-6 semanas del evento y en semana 30-32 de gestación. El seguimiento neurológico debe prolongarse hasta los dos años de vida (Antolin et al. 2019). Parto pretérmino El riesgo de PP es elevado en gestaciones gemelares (hasta el 50%) (NICE 2011), asociando un aumento del riesgo de síndrome de distress respiratorio, parálisis cerebral, hemorragia intracraneal, ceguera y mortalidad perinatal. En gestaciones monocoriales, técnicas como la fetoscopia láser pueden incrementar aún más la prematuridad (Robyr et al. 2005b). Las estrategias de prevención de parto pretérmino en las gestaciones gemelares han fallado, y no existe evidencia de que las cervicometrías seriadas sirvan realmente para reducir la prematuridad. No obstante, la detección de un cérvix < 25 mm en segundo trimestre en una gestante asintomática multiplica por 9 el riesgo de parto antes de la semana 32 de gestación (To et al. 2006, Roman et al. 2018). Existen estudios con resultados prometedores en relación al empleo de cerclaje secundario (Li et al. 2019), al empleo de progesterona (Romero et al. 2017) y a la colocación de pesario vaginal (Merced et al. 2019). Anomalías congénitas mayores Las anomalías congénitas mayores son más frecuentes en los embarazos gemelares monocoriales (en torno al 6%) (Sperling et al, 2007), siendo consideradas gestaciones de alto riesgo para el desarrollo de defectos cardiacos congénitos, sobre todo en presencia de STFF (Lopriore et al. 2007c, Lewi et al, 2013, Petit et al. 2013, Emery et al. 2015). Se cree que los desequilibros en el balance neto de transfusión intergemelar durante la etapa embrionaria pueden explicar al menos una parte de Ángel Chimenea Toscano 10 este incremento de anomalías cardíacas y cerebrales observadas en este tipo de gestaciones. Complicaciones maternas En las gestaciones gemelares se ve incrementada la morbimortalidad materna, debido a la confluencia de diversos factores: • Mayor descarga hormonal: mayor masa placentaria e incremento en la unidad fetoplacentaria. • Cambios cardiovasculares: aumento de frecuencia cardiaca y volumen sistólico (Wong et al. 2002). • Estados hipertensivos del embarazo: mayor riesgo de hipertensión gestacional y preeclampsia, con una mayor incidencia de edema pulmonar por el aumento de volumen plasmático y la mayor tendencia al vasoespasmo (Campbell y MacGillivray 1999). • Cambios hematológicos: incremento del volumen plasmático (hemodilución). • Cambios gastrointestinales: mayor riesgo de emesis gravídica y colestasis intrahepática del embarazo. • Cambios en el tracto urinario: mayor riesgo de infección del tracto urinario. • Hemorragia: mayor riesgo de hemorragia postparto e incremento en el porcentaje de inserción velamentosa de cordón (x6-9) y vasa previa. 1.3.2. Complicaciones específicas de la gestación gemelar monocorial Los embarazos gemelares monocoriales se encuentran expuestos a complicaciones específicas derivadas de las anastomosis vasculares intergemelares: STFF, crecimiento intrauterino restringido selectivo (CIRs), TAPS, y perfusión arterial reversa gemelar (TRAP) (Kilby y Bricker, 2016). 1.3.2.1. Síndrome de Transfusión Feto-Fetal (STTF) Concepto y epidemiología En una gestación gemelar monocorial normal existen vasos comunicantes (anastomosis) que discurren a través del lecho placentario común (Denbow et al. 2000, Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 11 Couck y Lewi 2016), conectando la circulación de ambos fetos. Esta comunicación puede llevarse a cabo a través de anastomosis arterio-venosas (AV) (profundas, funcionalmente se comportan como un cotiledón compartido entre ambos gemelos) (Bajoria et al. 1995), arterio-arteriales (AA) y veno-venosas (VV) (superficiales) (Robertson et al. 1983, Machin et al. 1996a). En las anastomosis AV el flujo de sangre es unidireccional, y viaja de la arteria a la vena, recibiendo sangre arterial de un gemelo y suministrando drenaje venoso bien oxigenado al otro. Las anastomosis AA y VV presentan un flujo bidireccional dependiente del gradiente de presión vascular intergemelar. La mayoría de las gestaciones gemelares monocoriales poseen únicamente una anastomosis AA; las anastomosis VV son menos usuales, encontrándose en aproximadamente un 25% de las placentas monocoriales. Dependiendo del número y del tipo de anastomosis existentes, este intercambio de sangre entre ambos fetos puede ser balanceado o disbalanceado. Habitualmente, el intercambio de sangre mediante anastomosis AV entre ambos fetos se encuentra balanceado gracias a la existencia de anastomosis AA y VV (Umur et al. 2002); en especial las anastomosis AA parecen tener un especial papel protector (Taylor et al. 2000a). El STFF ocurre por tanto cuando este intercambio de sangre es asimétrico, resultando en un feto donante y en otro receptor de volumen. En este caso, la transfusión a través de anastomosis AV profundas no es adecuadamente compensada por las anastomosis AA y VV superficiales (Wee et al. 2007, Hack et al. 2008c, Inklaar et al. 2014). Descrita ya en 1900 (Schatz 1900), esta complicación aparece en un 9-10% de las gestaciones monocoriales, con una mortalidad superior al 80% (73-100%) en ausencia de tratamiento (Duncan et al. 1997, Berghella et al. 2001, Lewi et al. 2008a, Sarais et al. 2016). Actualmente no se conoce ninguna variable fetal o materna que identifique a los pacientes con riesgo de progresión, siendo infructuosas las investigaciones que se iniciaron en relación al número de anastomosis AA (Hack et al. 2009a). Ángel Chimenea Toscano 12 Clínica, diagnóstico y estadificación Clínica Esta entidad supone un problema de discordancia de volúmenes y no un problema de discordancia de hemoglobina. Se produce una transfusión neta de sangre hacia el gemelo receptor, ocasionando en el donante una hipovolemia progresiva, exponiendo al feto a hipoperfusión renal que conlleva oliguria y oligohidramnios (Lutfi et al. 2004, Lopriore et al. 2005a). El feto donante responde aumentando la producción y liberación de renina, y por tanto de angiotensina II, incrementando el oligohidramnios por vasoconstricción renal (Mathieu-Caputo et al. 2000, Galea et al. 2008). En el receptor, la sobrecarga de volumen da lugar a una distensión atrial, estímulo para la liberación de péptido natriurético atrial, que disminuye la reabsorción tubular y empeora el polihidramnios de este feto; intervienen además otros factores vasoactivos como la endotelina 1 (Bajoria et al. 1999, Galea et al. 2008). La renina producida por el donante es transferida en parte a través de las anastomosis AV al receptor, resultando en una hipertensión arterial (Mathieu-Caputo et al. 2000, Kilby et al. 2001, Mathieu-Caputo et al. 2005). Esta hipertensión mantenida ocasiona una hipertrofia miocárdica (Karatza et al. 2002, Bajoria et al. 2005), más marcada en el ventrículo derecho apareciendo insuficiencia tricuspídea progresiva (Barrea et al. 2005, Rychik et al. 2007). La disfunción ventricular sistólica se considera un signo tardío de hipertensión fetal (Raboisson et al. 2004, Rychik et al. 2007, Van Mieghem et al. 2010a, Moon-Grady et al. 2011). Esta situación aumenta el riesgo de efectos cardiovasculares a largo plazo en el feto receptor (Van Mieghem et al. 2010a, Martins et al. 2012). Diagnóstico El disbalance en el intercambio sanguíneo entre los fetos presenta expresividad ecográfica, con una clara relación con la secuencia etiopatogénica de la enfermedad (Taylor et al. 2002a, Antolin et al. 2019): Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 13 • Feto donante: oligohidramnios más o menos marcado [columna máxima vertical (CMV) ≤ 2 cm], asociado a una progresiva ausencia de visualización de la vejiga relacionada con la oliguria. • Feto receptor: polihidramnios (CMV ≥ 8 cm antes de la semana 20, ≥ 10 cm a partir de la semana 20, o bien 8 cm independientemente de la edad gestacional) (Senat et al. 2004), con vejiga urinaria visible. Puede desarrollarse finalmente ascitis e hidrops fetal. La flujometría doppler refleja además estas alteraciones hemodinámicas (Antolin et al. 2019): • Feto donante: flujo telediastólico ausente o reverso en AUmb (hipovolemia). • Feto receptor: flujo reverso en DV, vena umbilical pulsátil (hipervolemia). Podemos complementar el estudio mediante la imagen doppler tisular o el estudio de la imagen de vector de velocidad (Ho et al. 2006, Zhang et al. 2008, Willruth et al. 2011, Mor-Avi et al. 2011, Rychik et al. 2012, Zhao et al. 2012, Taylor-Clarke et al. 2013). Aunque es el ventrículo derecho el que sufre un deterioro más temprano (Lachapelle et al. 1997, Fesslova et al. 1998, Karatza et al. 2002, Rychik 2004), desde estadios iniciales podemos observar cambios en el grosor de la pared del ventrículo izquierdo del feto receptor, así como un aumento del índice de rendimiento miocárdico (Myocardial Performance Index en inglés) (Michelfelder et al. 2007, Van Mieghem et al. 2010b, Taylor-Clarke et al. 2013). Actualmente no existe ningún factor en primer trimestre con capacidad de predecir el STFF, pero parece tener cierta relación con la discordancia de CRL, DV con onda a reversa o la presencia de una TN > p95 (Antsaklis et al. 2013, Mackie et al. 2018), aunque los estudios realizados al respecto no arrojan resultados significativos (Kagan et al. 2007, Memmo et al. 2012). Estadificación La estadificación se basa en la escala propuesta por Quintero en 1999 (tabla 2) (Quintero et al. 1999). Sin embargo, esta escala no refleja la progresión de la enfermedad ya que hasta en un 50% de los casos puede debutar como un estadio III, y en un 5% de los casos como un estadio IV. Además, el estadio III incluye dos Ángel Chimenea Toscano 14 entidades diferentes, el III-D (insuficiencia placentaria en feto donante con alteraciones en AUmb) y III-R (sobrecarga en feto receptor con alteraciones en DV y vena umbilical). Su valor pronóstico es limitado. Tabla 2. Sistema de estadificación de Quintero Estadio de Quintero Hallazgos ecográficos I Polihidramnios (CMV ³ 8 cm) en bolsa amniótica del feto receptor Oligohidramnios (CMV £ 2 cm) en bolsa amniótica del feto donante, con vejiga visible II Estadio I + vejiga no visible III Estadio II + alteración doppler asociada: flujo telediastólico ausente o reverso en arteria umbilical, flujo pulsátil en vena umbilical, flujo reverso en ductus venoso IV Hidrops fetal V Muerte de uno o los dos fetos Posteriormente en 2008, Murakoshi subclasifica el estadio III de Quintero en función de la visibilidad o no de la vejiga (Murakoshi et al. 2008). Cuando el estadio III se acompaña de una vejiga visible existe una incidencia significativamente mayor de anastomosis AA y muerte fetal intrauterina que la forma clásica. Para una clasificación específica de la gravedad cardiovascular, Rychik et al. proponen el sistema de gradación CHOP (Rychik et al. 2007, Shah et al. 2008). Este sistema ha recibido críticas en relación al valor pronóstico, y a la dificultad de empleo en un entorno clínico al uso (Stirnemann et al. 2010). Intervención fetal y tratamiento Necesidad de tratamiento y alternativas terapéuticas La evolución natural en ausencia de tratamiento del STFF es hacia la pérdida de ambos fetos en torno al 90% de los casos, asociando una morbilidad neurológica > 50% en los fetos supervivientes (Berghella et al. 2001, Lewi et al. 2008a). Esta evolución es especialmente notable en los estadios III y IV, ya que en estadio I se han documentado tasas de regresión espontánea de hasta el 75% (Hecher et al. 2000, SMFM Clinical Guide 2013). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 15 En los últimos 30 años han surgido diferentes alternativas, proponiéndose la realización de feticidio selectivo, septostomía y amniorreducción (asociada o no a indometacina) (Saade et al. 1998, Taylor et al. 2002b, Senat et al. 2004, Roberts et al. 2008, Lewi et al. 2012). La realización de amniorreducciones seriadas supuso el gold estándar en la década de los 80 (Elliott et al. 1991, Saunders et al. 1992). No obstante, las amniorreducciones en serie se asocian con tasas de mortalidad de hasta el 60%, una mediana de edad gestacional en el momento del parto alrededor de las 28 semanas y hasta el 50% de deterioro grave del desarrollo neurológico en los supervivientes (Roberts et al. 2008). El riesgo de RPM tras el parto por procedimiento es del 15%, con una supervivencia de al menos un feto del 55-65%. A día de hoy se considera un tratamiento sintomático y no etiológico de la enfermedad. (Antolin et al. 2019). Fetoscopia láser Orígenes La coagulación láser selectiva fetoscópica (FLOC) surge de manos de De Lia (1990). La técnica original suponía una aproximación laparotómica, siendo el abordaje mínimamente invasivo ecoguiado aportado por Ville et al. (Ville et al. 1995, Ville et al. 1998). La técnica tuvo una gran aceptación siendo validada por dos ensayos clínicos randomizados, los cuales tuvieron que terminar antes de lo previsto debido a que los datos preliminares mostraban una supervivencia significativamente superior en los fetos sometidos a fetoscopia láser respecto a la realización de amniorreducciones seriadas (Ville et al. 1995, De Lia et al. 1995). Estudios posteriores confirmaron los beneficios de la técnica (De Lia et al. 1999, Rossi et al. 2008) (tabla 3), siendo el ensayo clínico aleatorizado realizado por el grupo Eurofetus el que la establece como primera línea de tratamiento (Senat et al. 2004). Tabla 3. Fetoscopia láser vs amniorreducciones seriadas en STFF (Rossi et al. 2008) Resultado Láser (%) Amniorreducción (%) Supervivencia global 57-77 38-81 Supervivencia de al menos uno de los gemelos 75-87 9-49 Muerte neonatal 4-12 14-39 Daño cerebral 2-33 18-83 Ángel Chimenea Toscano 22 1.3.2.2. Crecimiento Intrauterino Restringido (CIR) selectivo Concepto, epidemiología y etiología La restricción del crecimiento intrauterino (CIR) implica un crecimiento fetal menor a su potencial de crecimiento (crecimiento esperado). Este es un concepto difícilmente aplicable a la práctica habitual, ya que el potencial de crecimiento individual de cada feto, incluso en gestaciones únicas, es desconocido. Por ello, desde hace dos décadas, los fetos CIR son definidos en relación a su situación respecto a la normalidad estadística para una edad gestacional dada. En este caso, son considerados fetos CIR aquellos que presentan un percentil de peso inferior al 10 para su edad gestacional (Hadlock et al. 1991). Esto supone un 3-10% de las gestaciones únicas (Lin et al. 1998), un 9,1% de las gestaciones gemelares en general, y un 9,9% de las gestaciones monocoriales en particular (Ananth et al. 1998), aunque algunos estudios elevaron la cifra hasta el 25%, quizá por la ausencia de distinción entre CIRs y STFF (Björo et al. 1985, Gaziano et al. 2000, Quintero et al. 2001). La restricción del crecimiento en una gestación monocorial afecta habitualmente sólo a uno de los fetos, y este fenómeno es conocido como crecimiento intrauterino restringido selectivo (CIRs). Los gemelos monocoriales presentan el doble de riesgo de desarrollar una discordancia significativa de pesos y CIRs con respecto a las gestaciones bicoriales (Hanley et al. 2002, González-Quintero et al. 2003). La prevalencia de CIRs (con el criterio prenatal establecido de un PFE < p10 para uno de los gemelos) se sitúa entre el 10 y 15% de las gestaciones monocoriales (Lewi et al. 2003, Acosta-Rojas et al. 2007, Ortibus et al. 2009); sin embargo, la prevalencia de gemelos monocoriales con una discordancia de peso al nacer de más del 25% se sitúa entre el 11,3-19% (Ortibus et al. 2009, Valsky et al. 2010). Esta alteración se debe a un reparto asimétrico de la placenta (Hecher et al. 1999, Lewi et al. 2008b). Para explicar este fenómeno Quintero y colaboradores introducen el concepto de territorio placentario individual, definido como la masa placentaria individual dividida por la masa placentaria total (Quintero et al. 2005). La asignación no equitativa de blastómeros y la inserción del cordón puede también tener un rol en el desarrollo del proceso (Machin 1996b, Machin 1997, Victoria et al. 2001, Matijevik et al. 2002, González-Quintero et al. 2003, Yonetani et al. 2015). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 23 Aquellos casos con una asimetría placentaria mayor y con pocas comunicaciones vasculares serán los más severos, debido al menor aporte de sangre oxigenada al feto CIR (Valsky et al. 2010, Bennasar et al. 2018). Pero estas anastomosis conectan sistemas con diferente volumen y presión, aumentando por tanto la mortalidad intrauterina y el riesgo de lesiones hipóxico-isquémicas en ambos fetos (Inklaar et al. 2014, Khalil et al. 2019). Diagnóstico y clasificación Se han empleado muchos parámetros para definir la existencia de CIRs, como la diferencia intergemelar en relación a diámetro biparietal (Leveno et al. 1979), circunferencia cefálica, circunferencia abdominal (CA) (Barnea et al. 1985, Vanderheyden et al. 2005), longitud femoral (Storlazzi et al. 1987), longitud de húmero, y la diferencia en la relación sístole/diástole en la flujometría doppler de la arteria umbilical. Otros autores estudiaron la diferencia de pesos al nacimiento (O’Brien et al. 1986). Sin embargo, la diferencia de pesos detectada intraútero por sí misma no permite realizar el diagnóstico de CIRs. La distinción entre CIRs y STFF en algunos casos puede ser compleja, llegando a coexistir ambas entidades hasta en un 50% de los casos de STFF (Russell et al. 2007). Cuando se realiza el diagnóstico de STFF, la restricción del crecimiento sobreañadida aparece en el 85% de los casos en el feto donante, 7% de los casos en el feto receptor, y en un 14% de los casos en ambos fetos (Russell et al. 2007). Hemos de tener en cuenta que siempre que una gestación monocorial cumpla criterios de STFF y CIR, el diagnóstico que prevalecerá será el de STFF. Podemos definir un feto con CIRs como aquel que presenta (Khalil et al. 2019b, Antolin et al. 2019): • PFE por ecografía de uno de los fetos < p3 como criterio único. • En los casos con PFE > p3, se deberán cumplir dos de los siguientes 3 criterios: - PFE del feto CIR < p10 o circunferencia abdominal (CA) < p10. - Diferencia del PFE o CA ≥ 25% [calculada en base a la fórmula (PFE o CA mayor - PFE o CA menor) x 100/PFE o CA mayor]. - IP AUmb del CIR > p95. Ángel Chimenea Toscano 24 Las diferentes conexiones vasculares determinan varios patrones en la flujometría doppler de la arteria umbilical, estableciendo tres tipologías de CIRs en relación a la morfología de la onda: 1. Tipo I: flujo telediastólico presente en la arteria umbilical. Habitualmente, con presencia de anastomosis AV normales, y anastomosis AA posibles, de pequeño tamaño. 2. Tipo II (AREDF): flujo telediastólico persistentemente ausente o reverso en la arteria umbilical. Presencia de anastomosis AV escasas y pequeñas, con rara presencia de anastomosis AA. 3. Tipo III (iAREDF): flujo telediastólico ausente o reverso de forma intermitente en la arteria umbilical (figura 5). Presencia de al menos una anastomosis AA de gran tamaño (> 2 mm). Figura 5. Flujo telediastólico intermitente en arteria umbilical (imagen propia) En los casos en los que la inserción de los cordones se encuentra próxima, puede identificarse un flujo telediastólico reverso intermitente en arteria umbilical pero sin presencia de restricción del crecimiento ni otro signo de patología monocorial. No obstante, es reflejo de un balance hemodinámico inestable entre ambos fetos, y es casi constante la presencia de una anastomosis AA de gran calibre. El pronóstico en estos casos se ve empobrecido (Eschbach et al. 2020). Pronóstico y tratamiento El CIRs es una complicación grave, con un riesgo elevado de muerte intrauterina tanto para el feto afecto como para el co-gemelo (Lewi et al. 2008b). Además, en Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 25 los fetos supervivientes existe un riesgo elevado de alteración en el neurodesarrollo, sobre todo en los casos en los que encontramos AREDF e iAREDF en la flujometría doppler (Gratacós et al. 2004a, Walker et al. 2008, Baschat 2011). La tasa de supervivencia del feto CIR tras fetoscopia láser es del 45,5% (5/11), 25% (4/16) y 30,4% (7/23) respectivamente en los estudios más relevantes, mientras que la supervencia del gemelo no CIR es del 63,6% (7/11), 93,7% (15/16) y 73,9% (17,23) respectivamente (Quintero et al. 2001, Gratacos et al. 2008, Chalouhi et al. 2013). No obstante, la tasa de supervivencia sin tratamiento es superponible a la esperada tras fetoscopia láser, de ahí que su utilidad sea cuestionable en estos casos (Ishii et al. 2011). El protocolo de la SEGO incluye las opciones de manejo, seguimiento y finalización para cada subtipo (tabla 4) (Antolin et al. 2019). Tabla 4. Seguimiento y finalización de la gestación monocorial con CIRs CIRs I CIRs II (conducta expectante) CIRs III (conducta expectante) Biometrías Cada 2 semanas Cada 2 semanas Cada 2 semanas Flujometría doppler (AUmb, ACM y DV) IP AUmb normal: cada 2 semanas hasta la semana 26, posteriormente semanal. Semanal. Descartar signos de deterioro fetal inminente: AUmb con flujo reverso DV onda a ausente o reversa Semanal IP AUmb > p95: semanal desde el diagnóstico. Neurosonografía Semana 30-32 (opcional) Semana 30-32 Semana 30-32 Ecocardiografía Semana 32 (opcional) Semana 32. Valorar disfunción y sobrecarga cardiaca (cardiomegalia, IT) Semana 32. Valorar disfunción y sobrecarga cardiaca (cardiomegalia, IT) Finalización Semana 34-36. Posibilidad de parto vaginal, siempre descartando TAPS y con RCTG contínuo Cesárea electiva. Signos doppler de deterioro y muerte fetal inminente y/o alteración RCTG: semana 28-30 Flujo reverso en AUmb y/o IP DV > p95: semana 30-32 Flujo ausente en Aumb e IP DV < p95, sin signos de disfunción cardíaca: semana 32- 34 Cesárea electiva. Discordancia de crecimiento > 35-40%, grandes oscilaciones del flujo en arteria umbilical, AUmb con flujo predominantemente reverso, disfunción cardiaca severa y/o IP DV > p95: semana 30-32 Menor discordancia de pesos, AUmb con flujo predominantemente ausente-presente e IP DV < p95, sin disfunción cardiaca: semana 32-34 Ángel Chimenea Toscano 26 Terapia fetal (CIRs II o III): conducta habitual en los casos más severos. Opciones: • Oclusión de cordón del feto CIR: supervivencia de ≥ 90% del feto con peso adecuado para la EG, sin supervivencia para el feto CIR. Seguimiento: control a la semana, posteriormente cada dos semanas, neurosonografía o RM a las 4-6 semanas y en semana 32, y finalización electiva a término, siendo posible el parto vaginal. • Láser de las comunicaciones placentarias: éxito del 85%, con supervivencia del 70- 80% del feto con peso adecuado, y 30-40% del feto CIR. Seguimiento: similar a gestación bicorial, sumando neurosonografía o RM en semana 30-32. Finalización por cesárea en semana 30-34. En CIRs tipo III existen criterios de riesgo de mal resultado perinatal (Parra-Cordero et al. 2016): 1. Diagnóstico temprano (< 20-22 semanas). 2. Discordancia de peso > 35-40%. 3. Flujo en AUmb del feto CIR predominantemente reverso. 4. Grandes oscilaciones en el flujo telediastólico de la AU. 5. Flujo ausente o reverso en el DV. 6. Signos de disfunción cardiaca moderada-severa en el feto con peso adecuado para la EG. 7. Presencia de hidrops de cualquiera de los dos fetos. 1.3.2.3. Secuencia anemia-policitemia (TAPS) Concepto, clínica y epidemiología En algunas ocasiones, en las gestaciones gemelares monocoriales se encuentran anastomosis AV de pequeño tamaño y en escasa cantidad, dando como resultado una transfusión crónica, con una importante diferencia de hemoglobina intergemelar. Ocasiona, por tanto, una situación de anemia en el feto donante y una policitema en el feto receptor, sin discordancia de líquidos, denominándose Secuencia Anemia-Policitemia gemelar [en inglés Twin Anemia Polycythemia Sequence (TAPS]). La enfermedad fue descrita por primera vez en 2005 (Robyr et al. 2006), pero no fue hasta 2007 cuando adquiere el nombre definitivo (Lopriore et al. 2007a). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 27 Esta complicación puede debutar de forma espontánea o tras realización de láser terapéutico frente a STFF. La aparición de TAPS pos-tláser puede considerarse como un fracaso terapéutico, ya que el objetivo de la intervención es la dicorionización completa, y por tanto la división de las circulaciones fetales (Robyr et al. 2006, Lewi et al. 2006). Paradójicamente, la incidencia de TAPS post-láser parece superior en aquellas gestaciones con menos anastomosis (Donepudi et al. 2016). La incidencia de la forma espontánea varía del 3-6% de las gestaciones monocoriales (Lopriore et al. 2007a, Lewi et al. 2008a, Gucciardo et al. 2010, Nakayama et al. 2012), siendo del 2-13% tras realización de láser (Robyr et al. 2006, Habli et al, 2009, Tollenaar et al. 2016). Patogénesis, diagnóstico y clasificación Patogénesis La patogénesis se basa en esta angioarquitectura única, debido a que las anastomosis AV de pequeño calibre permiten una transfusión escasa pero continua del feto donante al feto receptor, lo que progresivamente condiciona una discordancia de hemoglobina (Lopriore et al. 2007b, Lopriore et al. 2008). El papel de la disfunción hormonal no está claro en estos casos, (Habli et al. 2009). El flujo sanguíneo a través de estas anastomosis en casos de TAPS post-láser se ha estimado en 5- 15 ml/día (Lopriore et al. 2007b, Lopriore et al. 2009b). Diagnóstico A diferencia también del STFF, el diagnóstico del TAPS puede ser pre o postnatal (Slaghekke et al. 2009). Criterios prenatales La condición suele debutar por encima de las 26 semanas de gestación (Antolin et al. 2019). El diagnóstico fetal se basa en el estudio doppler de la ACM, encontrando una VPS anormal y discordante entre ambos fetos (Oepkes et al. 2006, Robyr et al. 2006, Lopriore et al. 2007a, Slaghekke et al. 2009). Recientemente se han actualizado los criterios diagnósticos mediante el acuerdo de un panel internacional de expertos mediante proceso Delphi (tabla 5), donde se Ángel Chimenea Toscano 28 establece como diagnóstico una VPS ACM > 1,5 MoMs para el feto donante y < 0,8 MoMs para el receptor, o bien una diferencia intergemelar > 1,0 MoMs. Los criterios postnatales mantienen el mismo rango. No hubo acuerdo a la hora de establecer un corte para realizar tratamiento prenatal (Khalil et al. 2019a). Para la anemia en el donante, la sensibilidad fue del 94% y la especificidad del 74% y, para la policitemia en el receptor, la sensibilidad fue del 97% y la especificidad del 96% (Slaghekke et al. 2015). En el protocolo de la SEGO el corte para el diagnóstico en el feto receptor se establece en 1.0 MoMs (Antolin et al. 2019). También en 2019, el grupo holandés establece una diferencia delta de 0,5 MoMs para el diagnóstico de estadio 1, y 0,7 MoMs para el estadio 2, ambos sin signos de compromiso fetal (Tollenaar et al. 2019). Otros estudios recientes apuntan a que una diferencia de 0,373 MoMs ya es altamente predictiva de una diferencia de Hb intergemelar de 7,25 gr/dL al nacimiento (Tavares de Sousa et al. 2019). Tabla 5. Criterios prenatales y postnatales de TAPS (Khalil et al. 2019a) Criterios prenatales Criterios postnatales VPS-ACM > 1,5 MoM en el donante + VPS-ACM < 0,8 MoM en el receptor Diferencia intergemelar > 1,0 MoM Diferencia de hemoglobina interfetal > 8,0 gr/dl y al menos uno de los siguientes: • Ratio de reticulocitos > 1,7 • Placenta con anastomosis AA única de pequeño tamaño (< 1 mm). En casos de TAPS post-láser no es infrecuente encontrar cómo el feto inicialmente donante se vuelve policitémico, mientras que el feto inicialmente receptor se vuelve progresivamente anémico. De hecho, hay series de casos donde se pone de manifiesto que es ésta la situación más frecuente (77%) (Yamamoto et al. 2005, Robyr et al. 2005a, Robyr et al. 2006, Lewi et al. 2006). Criterios postnatales Se basan en la detección de anemia en el neonato donante y policitemia en el receptor. Los valores de corte para el diagnóstico, al igual que en vida fetal han sido puestos en entredicho. Además, el establecer puntos fijos de corte al nacimiento, aunque tiene evidentes ventajas a nivel práctico, adolece de no tener en cuenta la edad gestacional al parto y el incremento lineal de la concentración de Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 29 hemoglobina fetal durante la gestación (Nicolaides et al. 1989, Jopling et al. 2009). Estos valores han variado desde la concentración de Hb < 11 gr/dL en el gemelo anémico y una concentración de Hb > 20 gr/dL en el gemelo policitémico (Lewi et al. 2010), Hb < p5 en el neonato donante (Lopriore et al. 2007a), hasta el actualmente más empleado considerándose una diferencia de Hb entre ambos neonatos > 8,0 gr/dL, siendo importante el recuento reticulocitario (Lopriore et al. 2005b, Lopriore et al. 2010, Antolin et al. 2019, Khalil et al. 2020). Clasificación El grupo de Slaghekke y Lopriore desarrolla una estaficación y clasificación prenatal similar a la previamente realizada por Quintero para el STFF, y una clasificación postnatal basada en la diferencia de Hb intergemelar en día 1 (tabla 6). Tabla 6. Clasificación prenatal y postnatal de TAPS (Slaghekke et al. 2010, Tollenaar et al. 2016) Estadio antenatal Prenatal (flujometría doppler) Postnatal (diferencia de Hb intergemelar) I VPS-ACM > 1,5 MoM en el donante + VPS-ACM < 1,0 MoM en el receptor, sin otros signos de afectación fetal. > 8,0 II VPS-ACM > 1,7 MoM en el donante + VPS-ACM < 0,8 MoM en el receptor > 11,0 III Similar a estadio I y II, pero con signos de compromiso cardíaco en el donante, con un flujo doppler crítico (AUmb con flujo telediastólico ausente o reverso, flujo pulsátil en VU, DV con IP aumentado o flujo reverso). > 14,0 IV Hidrops en feto donante > 17,0 V Muerte intrauterina de uno o los dos fetos producida por TAPS > 20,0 Ángel Chimenea Toscano 30 Tratamiento y pronóstico. Estudio Solomon Tratamiento y pronóstico Los casos de TAPS, aunque con gran heterogeneidad, se presentan habitualmente en un período viable de la gestación, por lo que la mortalidad y morbilidad son mucho más bajas en comparación con el STTF. Existen múltiples opciones terapéuticas que varían entre la conducta expectante, inducción del parto, transfusión intrauterina de eritrocitos (TIUE), feticidio selectivo o fetoscopia láser (Sunagawa et al. 2008, Ishii et al. 2008, Herway et al. 2009, Weingertner et al. 2010). La TIUE es un tratamiento sintomático no etiológico de la enfermedad, pero puede ocasionar poliglobulia en el receptor; para evitarlo, algunos autores recomiendan la transfusión intraperitoneal (Robyr et al. 2006, Herway et al. 2009). El único tratamiento etiológico de la enfermedad es la fetoscopia láser, siendo ésta técnicamente más dificultosa, al entrar en la bolsa amniótica de un feto sin polihidramnios (mayor dificultad para la visualización del ecuador vascular), y la necesidad de coagular anastomosis de un calibre muy inferior a las que pueden encontrarse en el STFF. No existe evidencia de la ventaja de una conducta sobre otra. Un trabajo reciente analiza 52 TAPS tratados con láser, TIUE o manejo expectante; la supervivencia perinatal fue comparable (94%, 85% y 83%, respectivamente), si bien la morbilidad neonatal (7%, 38% y 24%) y las complicaciones hematológicas (0%, 72% y 52%) fueron menores para el grupo tratado mediante láser (Slaghekke et al. 2014, Antolin et al. 2019). Aunque con poca evidencia, se recomienda la finalización en semana 32-34 previa maduración pulmonar fetal (Antolin et al. 2019). Estudio Solomon Las anastomosis post-láser pueden encontrarse hasta en un 33% de las ocasiones (Robyr et al. 2006, Lewi et al. 2006, Lopriore et al. 2009a). A fin de reducir el número de anastomosis residuales se ha ideado la técnica Solomon para la realización de láser fetal, basado en el ensayo Solomon (en inglés Selective Or Laser Of the entire equator in MONochorionic twins). El nombre fue especialmente escogido Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 31 para emular el motivo bíblico del Rey Salomón (970-931 a.C.). La técnica de Solomon se basa en la dicorionización completa separando por completo ambas circulaciones en el ecuador vascular, y ha demostrado reducir significativamente la incidencia de TAPS y STFF recurrentes, mejorando la supervivencia y el resultado neonatal sin resultados adversos adicionales ni otras complicaciones (Ruano et al. 2013, Baschat et al. 2013, Slaghekke et al., 2016). 1.3.2.4. Secuencia de perfusión arterial reversa (TRAP) Definición e incidencia La secuencia de perfusión arterial reversa [del inglés Twin Reverse Arterial Perfusion (TRAP)] supone una rara complicación de las gestaciones monocoriales. En esta existe un feto donante normoconfigurado y un feto receptor acardio (al menos sin actividad cardíaca funcional). Aparece en torno al 1-2,6% de las gestaciones monocoriales, lo que resulta en una incidencia aproximada de 1:9.500-35.000 gestaciones (Gillim y Hendricks 1953, van Gemert et al. 2015, Antolin et al. 2019). Fisiopatología El feto donante actúa como gemelo bomba debido a la alta demanda del receptor, con una transfusión neta de sangre a través de una anastomosis AA única en la superficie placentaria, ocasionando una insuficiencia cardíaca precoz con una tasa de mortalidad del 35 al 55% (El Kateb et al. 2008). La sangre derivada a partir de la anastomosis AA llega al feto acardio a través de una o ambas arterias umbilicales (perfusión inversa al patrón circulatorio normal del feto) (Steffensen et al. 2008, van Gemert et al. 2016). El suministro de sangre del gemelo perfundido se desoxigena y vuelve al feto bomba a través de anatomosis VV, produciendo grados variables de alteración en el desarrollo del SNC, corazón y extremidades superiores. El gemelo acardio no es viable y depende totalmente del soporte circulatorio del gemelo bomba, y por lo tanto no tiene potencial para sobrevivir ex-útero (Van Allen et al. 1983). Ángel Chimenea Toscano 38 monocoriales. Esta hipótesis ha sido estudiada y confirmada por algunos autores (Adegbite et al. 2004, Bagchi et al. 2006), aunque otros grupos cuestionan su existencia (Hack et al. 2009b), postulando que un manejo precoz del STFF puede ofrecer resultados superponibles para estos recién nacidos con respecto a niños nacidos de gestaciones únicas (Hikino et al. 2007). La lesión cerebral puede ser secundaria a trastornos hemodinámicos y hematológicos durante el embarazo (especialmente el STFF o la muerte gemelar intrauterina) o de una lesión postnatal asociada con la prematuridad y bajo peso al nacimiento, complicaciones comunes en embarazos gemelares. Este efecto es sustancialmente mayor cuando existe patología propia del embarazo monocorial, como el STFF, CIRs o TAPS. Desarrollo neurológico en la gestación gemelar monocorial complicada con STTF, TAPS y muerte del co-gemelo En el caso del STFF el riesgo de anomalía neurológica aumenta tras el fallecimiento intrauterino del co-gemelo, llegando hasta el 18% de los casos (Ong et al. 2006). Un estudio realizado sobre 78 gestaciones monocoriales en las que falleció uno de los fetos, se reporta una indicencia similar de anomalía neurológica demostrada radiológicamente en el co-gemelo (18%) (Lanna et al. 2020). En gestaciones monocoriales complicadas con STFF tratadas con amniorreducción, la incidencia promedio de deterioro del neurodesarrollo (parálisis cerebral y retraso global del desarrollo) oscila en torno al 22-26%, encontrando en un 17% de los casos atrofia cerebral y leucomalacia periventricular (Cincotta et al. 2000, Lopriore et al. 2003). El resultado a largo plazo en gestaciones tratadas con láser resulta más favorable, apareciendo alteraciones en el neurodesarrollo en el 6-12% de los casos (Sutcliffe et al. 2001, Banek et al. 2003, Graef et al. 2006, Rossi et al. 2011a, van Klink et al. 2011, Gray et al. 2011), del 2,6-6% de alteraciones mayores (Sago et al. 2010, van Klink et al. 2014, Sananès et al. 2016) y en torno al 7-11% de alteraciones menores (Banek et al. 2003, Graef et al. 2006). La diferencia entre los resultados de fetoscopia láser y amnioreducción puede deberse en parte a la mayor tasa de prematuridad en los casos tratados mediante Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 39 amniorreducción, ya que análisis de subgrupos han observado que la tasa de parálisis cerebral parece circunscrubirse a los casos en los que el parto acontece por debajo de la semana 27-29 (Mari et al. 2000, Dickinson et al. 2005b, Li et al. 2011). Además, el desarrollo neurológico se encuentra ligado al número de amniorreducciones y al peso al nacimiento (Frusca et al. 2003). Los factores relacionados con la alteración en el desarrollo neurológico en estos casos son la prematuridad, la edad gestacional avanzada en el momento de la intervención, el estadio de Quintero superior, bajo peso al nacimiento, lesión cerebral y bajo nivel educativo de los padres (van Klink et al 2016b). La intervención tempranana en consultas específicas de neurodesarrollo para los nacidos tras fetoscopia láser puede tener un impacto positivo en el mismo (Arias et al. 2015). A día de hoy la presencia de deterioro en el neurodesarrollo de fetos afectos de TAPS no está claramente cuantificada (Lopriore et al. 2009c). En un estudio retrospectivo publicado en 2020 sobre 49 gestaciones afectas de TAPS con un seguimiento a 4 años, se reporta una tasa de deterioro neurológico del 30%, siendo más frecuente en donantes (44%) que en receptores (18%). El deterioro neurológico fue grave en un 9% de los casos, siendo también más frecuentes en donantes, al igual que la sordera (15% vs 0%) (Tollenaar et al, 2020). Ángel Chimenea Toscano 40 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 41 Con la presente tesis se pretende testar las siguientes hipótesis: 1) El intento de parto vaginal, incluida la gran extracción del segundo gemelo, no conlleva una mayor morbimortalidad ni deterioro en neurodesarrollo que la cesárea programada en caso de gestaciones monocoriales 2) El doppler de la arteria umbilical en el último control se correlaciona con los resultados perinatales y la edad gestacional al parto 3) Los fetos supervivientes tras fetoscopia láser durante la gestación no presentan un incremento significativo del riesgo de alteración en el neurodesarrollo a medio y largo plazo Sección 1 2. Hipótesis de trabajo Ángel Chimenea Toscano 42 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 43 Objetivos generales (1). Determinar las características basales, de cribado, complicaciones generales y específicas, y resultados obstétricos y perinatales de las gestaciones monocoriales sometidas o no a fetoscopia láser. Objetivos principales (1). Evaluar el impacto del modo de parto en los resultados obstétricos, perinatales y neurodesarrollo en gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas. (2). Determinar el papel de la flujometría doppler de la arteria umbilical fetal como predictor de complicaciones perinatales en gestaciones monocoriales. (3). Establecer el grado de neurodesarrollo a corto, medio y largo plazo de los gemelos nacidos de gestaciones monocoriales no complicadas en comparación con aquellos que fueron sometidos a fetoscopia láser durante la gestación. Objetivos secundarios (1). Establecer los factores que influyen en los resultados en términos de supervivencia y complicaciones tras la realización de fetoscopia láser. Sección 1 3. Objetivos Ángel Chimenea Toscano 44 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 45 Descripción y metodología de la investigación Se realizó un estudio observacional retrospectivo sobre las gestaciones gemelares monocoriales atendidas y tratadas en la Unidad de Medicina Materno-Fetal, Genética y Reproducción del Hospital Universitario Virgen del Rocío, así como un análisis de resultados del programa de Terapia Fetal sobre gestaciones gemelares monocoriales sometidas a fetoscopia láser. El estudio se acompaña de una extensa revisión bibliográfica incluyendo el estado actual de la cuestión. Para cada objetivo se realizó un diseño ad hoc, adaptado a la hipótesis a contrastar. Para enmarcar cada motivo de investigación se empleó el framework PICO (Participant-Intervention-Comparator-Outcomes) (Eriksen et al. 2018). Aunque a continuación se detallan los criterios de inclusión y exclusión de pacientes en las dos cohortes analizadas, en cada estudio se aplicaron otros criterios adicionales relacionados con el motivo de estudio. • Población y periodo de estudio : gestantes gemelares monocoriales (mono o biamnióticas) atendidas en nuestra unidad entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2018, analizando los procedimientos fetoscópicos realizados en gestaciones gemelares monocoriales desde la instauración del programa de terapia fetal entre el 1 de enero de 2008 hasta el 31 de diciembre de 2019. Sección 1 4. Material y Métodos Ángel Chimenea Toscano 46 • Tamaño muestral y cohortes de estudio : El Hospital Universitario Virgen del Rocío presenta una cobertura geográfica que abarca a 554.924 pacientes, de los cuales un 52,36% son mujeres, 11.937 de las cuales se encuentran en edad fértil (entre 15 y 45 años) (fuente: BDU 31 de diciembre de 2016. TIS) (figura 6). Para dar respuesta a los diferentes objetivos propuestos, se utilizó un subconjunto diferente de la población de estudio, estableciendo dos cohortes. Para la obtención de la muestra se empleó un muestreo no probabilístico de tipo “casos consecutivos”. La cohorte 1 corresponde a las gestaciones gemelares monocoriales no complicadas pertenecientes íntegramente al área sanitaria Virgen del Rocío (población de referencia básica), incluyendo pacientes con un seguimiento completo en nuestra área sanitaria (desde el cribado combinado de primer trimestre hasta el parto y seguimiento posterior del recién nacido). Finalmente 100 gestantes cumplieron criterios de inclusión en la cohorte 1. Figura 6. Mapa de población de referencia del Área Hospitalaria Virgen del Rocío. Fuente: Memoria de Gestión Hospitalaria Hospitales Virgen Macarena y Virgen del Rocío. 2016 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 47 La base de datos fue constituida a partir de los datos obtenidos a través del Programa de Cribado de Anomalías Congénitas de Andalucía (PACAC), el cual permite exportar los datos de las pacientes sometidas a cribado y cribar en función de la corionicidad, y fue cumplimentada prospectivamente en el software “Viewpoint”, que se detallará a continuación. El estudio realizado sobre los procedimientos de terapia fetal practicados en gestaciones monocoriales (cohorte 2) incluye además pacientes de otras áreas sanitarias y provincias (población de referencia regional), desde donde fueron derivadas a nuestra unidad al constituirse el Hospital Virgen del Rocío como centro de referencia para estos procedimientos. Dado que el gold estándar para el tratamiento del STFF a día de hoy lo constituye la fetoscopia láser para la fotocoagulación de anastomosis interfetales, el análisis inferencial comparativo entre las subpoblaciones se constituyó respecto a estas pacientes, excluyendo de la cohorte a aquellas sometidas exclusivamente a amniodrenaje u oclusión de cordón. Se incluyen un total de 50 pacientes sometidas a fetoscopia láser en la cohorte 2. Para ambas cohortes, la valoración del neurodesarrollo fue realizada mediante la escala de desarrollo psicomotor de la primera infancia de Brunet-Lezine, estableciendo una gradación del neurodesarrollo (normal, alteración leve, moderada o grave) para diferentes etapas (6 meses, 12 meses y 24 meses de vida) (anexo 1). Esta valoración fue realizada por pediatras pertenecientes a la unidad de Neonatología del centro, mediante su evaluación en una consulta monográfica específica. • Criterios de exclusión : o Pacientes con datos incompletos o con seguimiento insuficiente. o Gestaciones gemelares monocoriales que, aun habiendo realizado seguimiento en nuestra unidad, provenían de otras áreas sanitarias de las cuales el hospital es referencia (población de referencia provincial). Esta exclusión se basa en la necesidad de homogeneizar prácticas y resultados, sumado a la dificultad intrínseca ligada a la extracción de datos de pacientes que realizaron diferentes pruebas Ángel Chimenea Toscano 54 Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre. En todo momento se garantizó los derechos de las pacientes (declaración de Helsinki actualizada, 2008). • Análisis estadístico: se realizó una definición operativa y conceptual de las variables recogidas en el estudio, y se creó ad hoc una base de datos en Microsoft Excel, exportada posteriormente para el análisis estadístico con el programa IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 25 (Inc. Chicago, USA) o Análisis exploratorio de datos: se ha realizado un análisis exploratorio de los datos para identificar valores atípicos o aberrantes. Este análisis se ha efectuado para el total de la muestra, así como para los diferentes subgrupos generados. o Análisis descriptivo: se realizó un análisis descriptivo inicial para cada una de las variables establecidas en ambas cohortes. Las variables categóricas se reportaron en forma de frecuencia (absoluta) y porcentajes. Para variables cuantitativas, como medidas de tendencia central y dispersión se emplearon media, mediana, moda y desviación estándar, además del rango mínimo-máximo. o Análisis inferencial: se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov (KS) para comprobar la normalidad de la distribución de datos. Para la comparación de variables categóricas se empleó el test de Chi-cuadrado de Pearson, y su variante no paramétrica (test exacto de Fisher) en caso de contaje inferior a 5 en alguna de las casillas. Para la comparación de variables categóricas y cuantitativas, cuando se demostró la distribución normal de la muestra se empleó la prueba t de Student, empleando su variante no paramétrica (U de Mann-Whitney) en los casos en los que el test de KS fuese significativo, y por tanto confirmase la ausencia de normalidad de la distribución. Para la comparación de variables cuantitativas, a fin de establecer la linealidad del nexo entre ambas, se empleó el cociente de Pearson. Para el análisis de supervivencia se empleó el test de Mantel-Cox (Log. Rank). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 55 Para valorar el rendimiento diagnóstico de la determinación de la arteria umbilical en el último control, se realizaron curvas COR para establecer el poder de discriminación, calculándose además los estadísticos sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN). Se consideró significación estadística un p-valor inferior a 0,05. o Representaciones: para la caracterización de variables categóricas se emplearon diagramas sectorizados. En el caso de las variables cuantitativas, se emplearon diagramas de barras, diagramas de barras sectorizados e histogramas de frecuencias, expresando la línea de interpolación superior tipo “spline” y la curva de normalidad en caso de ser necesario; en algunos casos, a modo comparativo entre ambas cohortes, se ilustraron mediante diagramas de cajas, y en otros casos a modo de gráficos de líneas (parámetros bioquímicos en primer trimestre). Como se cita en el apartado anterior, también se representaron curvas COR de rendimiento. La edad se representó a modo de pirámide poblacional. Para la caracterización de aspectos como la vía del parto se emplearon flujogramas. Ángel Chimenea Toscano 56 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 57 5.1. Objetivos generales 5.1.1. Determinar las características basales, de cribado, complicaciones generales y específicas, y resultados obstétricos y perinatales de las gestaciones monocoriales sometidas o no a fetoscopia láser. Distribución de las pacientes en ambas cohortes Se consideraron válidas para el estudio un total de 100 pacientes en la cohorte 1 (gestaciones gemelares monocoriales no complicadas pertenecientes al área hospitalaria Virgen del Rocío), y 50 pacientes en la cohorte 2 (gestaciones gemelares monocoriales sometidas a fetoscopia láser debido a patología monocorial) seguidas y/o tratadas en la Unidad de Medicina Materno-Fetal, Genética y Reproducción del Hospital Universitario Virgen del Rocío entre enero del año 2012 y diciembre del año 2019 en la cohorte 1, y entre enero del año 2008 y diciembre del año 2019 en la cohorte 2 (para una descripción pormenorizada de las cohortes, criterios de inclusión y exclusión, consultar el apartado “Material y método”. La distribución de las pacientes atendidas por año (entendido como año de finalización de la gestación -cohorte 1- o fecha del procedimiento – cohorte 2-) se muestra en la tabla 8, y es representada mediante diagrama de barras en la figura 7. En la cohorte 1, el año con un mayor porcentaje de pacientes atendidas fue 2015 (18%), al igual que en la cohorte 2 (20%). Sección 1 5. Resultados Ángel Chimenea Toscano 58 Tabla 8. Distribución de pacientes atendidas o tratadas por año Año Cohorte 1 Cohorte 2 n Porcentaje n Porcentaje 2008 - - 1 2,0 2009 - - 3 6,0 2010 - - 0 0,0 2011 - - 2 4,0 2012 5 5,0 1 2,0 2013 14 14,0 1 2,0 2014 12 12,0 6 12,0 2015 18 18,0 10 20,0 2016 15 15,0 7 14,0 2017 11 11,0 7 14,0 2018 17 17,0 5 8,0 2019 8 8,0 8 16,0 Total 100 100,0 50 100,0 Figura 7. Distribución de pacientes atendidas (a, cohorte 1) o tratadas (b, cohorte 2) por año. Diagrama de barras a Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 59 b Desde el año 2008 hasta el 2019 se realizaron en nuestra unidad 87 procedimientos sobre gestaciones monocoriales, de los cuales 50 (57,57%) fueron fetoscopias láser, 30 amniodrenajes (34,48%) y 7 oclusiones de cordón (8,05%). Con respecto al área de procedencia de las pacientes de la cohorte 2, la mayoría de las pacientes procedían de nuestra propia área sanitaria, seguido en frecuencia por el hospital Virgen Macarena y el hospital de Jerez (tabla 9 y figura 8). Tabla 9. Área de derivación de las pacientes para fetoscopia láser Unidad de derivación n Porcentaje Écija 1 2,04 Osuna 2 4,08 Virgen del Rocío (Sevilla) 14 28,57 Virgen Macarena (Sevilla) 9 18,37 Virgen de Valme (Sevilla) 5 10,20 Utrera 1 2,04 Huelva 2 4,08 Córdoba 1 2,04 Cádiz 4 8,16 Puerto Real 1 2,04 Jerez 8 16,33 Málaga 1 2,04 Total 49 100,00 * una de las pacientes se sometió a dos procedimientos fetoscópicos Año Ángel Chimenea Toscano 60 Figura 8. Área de derivación de las pacientes para fetoscopia láser. Representación sectorial Características demográficas maternas Las características maternas tanto de la cohorte 1 como de la cohorte 2 se encuentran sintetizadas en la tabla 10. Tabla 10. Características maternas de las pacientes incluidas en las cohortes 1 y 2 Cohorte 1 Cohorte 2 p-valor Media (DS) / n (%) Media (DS) / n (%) Edad (años) 39,21 (5,44) 32,02 (5,89) <0,001 Peso (kg) 64,22 (13,88) 66,64 (12,25) 0,124 Talla (m) 1,63 (0,06) 1,57 (0,31) 0,529 I.M.C. (kg/m2) 23,81 (4,82) 24,96 (4,36) 0,064 Fumadora 24 (24) 10 (20) 0,581 Malformación uterina 1 (1%) 0 <0,99 Etnia (raza blanca) 98 (98) 49 (100) 0,553 DM pregestacional 3 (3) 1 (2) >0,99 Técnica de reproducción asistida 22 (22) 4 (8) 0,024 Primigesta 34 (34) 17 (34) >0,99 Cesárea anterior 15 (15) 10 (20) 0,439 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 61 La edad media de las pacientes en las cohortes 1 y 2 fue respectivamente de 39,21 y 32,02 años, con una desviación estándar similar. El rango de edad osciló entre los 21-49 años en la cohorte 1 y 20-48 años en la cohorte 2 (figura 9). La edad de las pacientes de la cohorte 1 fue significativamente superior. Figura 9. Pirámide poblacional de ambas cohortes A destacar que en la cohorte 1 el rango de edad más frecuente osciló entre los 40 y 45 años (edad materna avanzada) (figura 10). Figura 10. Distribución de pacientes por tramos de edad en la cohorte 1 (5 años). Diagrama de barras Edad (años) Ángel Chimenea Toscano 62 Respecto al peso, la media fue de 64,22 kg en la cohorte 1 y 66,64 kg en la cohorte 2 (diferencia no estadísticamente significativa), sin diferencias en cuanto a desviación estándar (figura 11). En relación al índice de masa corporal (IMC), las pacientes presentaron un IMC medio en rango de normalidad en ambas cohortes (23,82 y 24,96 kg/m2 respectivamente) sin encontrar diferencias significativas. El rango más frecuente de I.M.C. en la cohorte 1 se encontró entre los 18,5 y 25 kg/m2. Un 12,68% de las pacientes presentaban obesidad (figura 12). Figura 11. Distribución de las variables peso e IMC en las cohortes 1 y 2. Diagrama de cajas Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 63 Figura 12. Distribución de pacientes por tramos de IMC en la cohorte 1 (peso inferior al normal: < 18,5 kg/m2; normal: 18,5 – 25 kg/m2; sobrepeso: 25-30 kg/m2; obesidad: > 30 kg/m2). Diagrama de barras El 24% de las pacientes de la cohorte 1 y el 20% de las pacientes de la cohorte 2 eran fumadoras. Respecto a la cohorte 1, supone un incremento respecto a los datos ofrecidos por el Instituto Nacional de Estadística (INE), que cifra el porcentaje de mujeres fumadoras en el 20,8% (INE). Sólo una de las pacientes presentó malformación uterina (útero arcuato), siendo en el resto de los casos el útero morfológicamente normal. En cuanto a la etnia nos encontramos ante una muestra muy homogénea, con un 98% de pacientes de raza blanca (98/100), un 1% de pacientes de raza negra (1/100), y un 1% de pacientes de origen magrebí (1/100) en la cohorte 1 (empleamos esta subdivisión atendiendo a la previamente establecida en PACAC), y un 100% de pacientes de raza blanca en la cohorte 2. Sólo un 3% de las gestantes de la cohorte 1 y un 2% de la cohorte 2 presentaba diabetes mellitus pregestacional; en todos los casos se correspondía a diabetes mellitus tipo II. El 22% de las gestaciones fueron obtenidas mediante técnicas de reproducción asistida (en todos los casos derivados de fecundación in vitro) y un 8% en la cohorte 2, siendo las diferencias estadísticamente significativas. Atendiendo a la paridad, un 34% de las pacientes eran nulíparas en ambas cohortes, siendo la tasa de cesárea anterior del 15% (cohorte 1) y del 20% (cohorte 2). IMC (kg/m2) Ángel Chimenea Toscano 70 Figura 22. Porcentaje de complicaciones específicas de la gestación monocorial acontecidas en la cohorte 1. Diagrama de barras Diagnóstico, tratamiento y evolución de las gestaciones monocoriales tratadas mediante fetoscopia láser (cohorte 2) La edad gestacional media al diagnóstico de STFF fue de 136,10 días (19+3 semanas), siendo el diagnóstico más precoz realizado a las 15+4 semanas, y el más tardío a las 23+4 semanas) (figura 23). Figura 23. Edad gestacional al diagnóstico de STFF. Histograma de frecuencias En un 55,1% de los casos la placenta se localizó en la cara posterior uterina (figura 24). 0,00% 1,00% 2,00% 3,00% 4,00% 5,00% 6,00% 7,00% 8,00% Monoamniótico STFF CIRs TAPS TRAP SOPH Septostomía Edad gestacional (días) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 71 Figura 24. Localización de la placenta en las pacientes sometidas a fetoscopia láser. Representación sectorial La discrepancia de pesos entre ambos fetos fue de media del 19,28% (0-38,22%), con una desviación estándar de 10,04 (figura 25). En relación a ello, en 11 de los casos (22%) el diagnóstico de STFF se asoció a CIRs (figura 26). Figura 25. Discordancia de pesos en fetos sometidos a fetoscopia láser Figura 26. Asociación a restricción del crecimiento. Representación sectorial Discordancia de pesos (%) Ángel Chimenea Toscano 72 En un 48% de los casos el diagnóstico se produjo en un estadio de Quintero II, ocurriendo en el 98% de los casos el diagnóstico en estadio III o inferior (tabla 15) (figura 27). Tabla 15. Estadio al diagnóstico Estadio de Quintero Frecuencia Estadio I 24% (12/50) Estadio II 48% (24/50) Estadio III 26% (13/50) Estadio IV 2% (1/50) Estadio V 0 Figura 27. Estadio al diagnóstico. Representación sectorial La edad gestacional media a la realización del procedimiento fetoscópico fue de 144,20 días (20+4 semanas) (16+1 – 24+1 semanas) (figura 28), con un tiempo medio desde el diagnóstico de 7,63 días (mediana 5 días) (figura 29). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 73 Figura 28. Edad gestacional a la realización de la fetoscopia. Histograma de frecuencias Figura 29. Tiempo medio desde el diagnóstico hasta la realización de la fetoscopia. Histograma de frecuencias Los resultados en términos de supervivencia tras la fetoscopia láser se resumen en la tabla 16. Tabla 16. Supervivencia tras la realización de fetoscopia láser Supervivencia % (n) – media (min/max) Dos supervivientes 46% (23/50) Estadio de Quintero I-II 55,6% (20/36) Estadio de Quintero III-IV 21,4% (3/14) Un superviviente 34% (17/50) Al menos un superviviente 80% (40/50) Estadio de Quintero I-II 80,6% (29/36) Estadio de Quintero III-IV 78,6% (11/14) Edad gestacional (días) Tiempo (días) Ángel Chimenea Toscano 74 Sin supervivencia 20% (10/50) Muerte del donante 36% (18/50) Edad gestacional media 22+0 sem (18+0-31+2) Días desde la fetoscopia 9,44 (0-62) Muerte en la primera semana tras fetoscopia 77,78% (14/18) Muerte del receptor 36% (18/50) Edad gestacional media 22+2 sem (19+2-31+2) Días desde la fetoscopia 34,28 (0-181) Muerte en la primera semana tras fetoscopia 66,67% (12/18) Mortalidad global 36% (36/100) Edad gestacional media 22+1 sem (18+0-31+2) Días desde la fetoscopia 21,86 (0-181) No existen diferencias significativas entre la mortalidad del donante y el receptor a 30 días de la intervención [Log. Rank (Mantel-Cox) p=0,914] (figura 30). Figura 30. Supervivencia a 30 días de la intervención para feto donante y receptor. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier No se encontraron diferencias significativas en relación a los resultados en términos de supervivencia tras fetoscopia láser respecto a dos tramos temporales que dividen aproximadamente la muestra al 50% (tabla 17 y figura 31). Tiempo (días) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 75 Tabla 17. Supervivencia tras fetoscopia láser en dos tramos temporales (2008-2015 y 2016-2019) Supervivencia 2008-2015 (n=24) % (n) 2016-2019 (n=26) % (n) p-valor Dos supervivientes 54,2% (13/24) 38,5% (10/26) 0,266 Un superviviente 16,7% (4/24) 50% (13/26) 0,054 Al menos un superviviente 70,8% (17/24) 88,5% (23/26) 0,164 Sin supervivencia 29,2% (7/24) 11,5% (3/26) 0,171 Figura 31. Supervivencia tras fetoscopia láser en dos tramos temporales (2008-2015 y 2016-2019). Diagrama de barras Las complicaciones post-láser se resumen en la tabla 18. Tabla 18. Complicaciones tras la realización de fetoscopia láser Complicaciones % (n) – media (min/max) DPPNI 4,7% (2/43) Días desde la fetoscopia 6,5 (1-12) Dilatación de asas intestinales 4,8% (2/42) TAPS post-láser 4,7% (2/43) Anemia post-láser 4,7% (2/43) Necesidad de TIUE 50% (1/2) Hemorragia intraventricular 2,3% (1/43) Persistencia de STTF 4,7% (2/43) STFF reverso 0 54,2 16,7 70,8 29,2 38,5 50 88,5 11,5 0 20 40 60 80 100 Dos supervivientes Un superviviente Al menos un superviviente Sin supervivencia 2008-2015 2016-2019 Ángel Chimenea Toscano 76 Septostomía 30,4% (14/46) Corioamnionitis 2,3% (1/43) Amenaza de parto pretérmino 26% (13/50) Edad gestacional media 26+4 sem (19+3- 34+2) Días desde la fetoscopia 37,6 (1-89) APP en primera semana tras fetoscopia 7,7% (1/13), 2% del total Rotura prematura de membranas pretérmino 34% (17/50) Edad gestacional media 27+3 sem (17+3-35+5) Días desde la fetoscopia 66,4 (4-204) RPMP en primera semana tras fetoscopia 5,9% (1/17), 2% del total Parto previable 9,8% (4/41) Resultados obstétricos y perinatales Los resultados obstétricos y perinatales tanto de la cohorte 1 como de la cohorte 2 se encuentran sintetizadas en la tabla 19. Tabla 19. Resultados obstétricos y perinatales de las pacientes incluidas en las cohortes 1 y 2 Cohorte 1 Cohorte 2 p-valor Odds ratio (IC 95%) Media (DS) / n (%) Media (DS) / n (%) Edad gestacional al parto (días - semanas) 247,92 – 35+3 (18,87) 218,36 – 31+1 (26,09) <0,001 Parto vaginal 31 (37,35%) 7 (21,21%) 0,095 Peso al nacimiento (gr) 2214,85 (548,53) 1333,84 (585,20) <0,001 Apgar 1 min 8,72 (2,00) 7,17 (2,416) <0,001 Apgar 5 min 9,35 (1,75) 7,59 (3,29) <0,001 Apgar 10 min 9,62 (1,61) 7,88 (3,32) <0,001 Apgar 5 min < 4 <0,001 10,68 (3,17-35,93) Apgar 5 min <7 0,03 3,81 (1,17-12,42) Muerte neonatal 3 (1,9%) 7 (14,34%) 0,002 8,89 (2,20-35,85) Síndrome de distrés respiratorio (SDR) 1 (0,6%) 8 (18,2%) <0,001 35,33 (4,28-291,47) Displasia broncopulmonar (DBP) 4 (2,5%) 12 (27,3%) <0,001 14,63 (4,43-48,26) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 77 Morbilidad respiratoria global 4 (2,5%) 14 (31,86%) <0,001 19,52 (6,64-57,34) Hemorragia intraventricular (HIV) 7 (4,4%) 8 (18,2%) 0,002 4,86 (1,65-14,26) Leucomalacia periventricula (LPV) 1 (0,6%) 4 (9,1%) 0,008 16,31 (1,77-150,02) Enterocolitis necrosante (EN) 1 (0,6%) 2 (4,5%) 0,118 Septicemia 1 (0,6%) 12 (27,3%) <0,001 13,00 (4,33-39,10) Germen Enterobacter cloacae (1) Escherichia coli (1) Enterococo feaecium (1) Pseudomona aeruginosa (1) Stafilococo coagulasa negativo (1) Stafilococo epidermidis (5) Escherichia coli (2) Klebsiella pneumoniae (1) Serratia marcensens (1) Enterococo faecium (1) Morbilidad global <0,001 12,70 (5,81-27,76) La edad gestacional media al parto en la cohorte 1 fue de 247,92 días (35+3 semanas) (figura 32), siendo significativamente inferior en la cohorte 2 (218,36 días – 31+1 semanas – siendo excluidos los partos previables) (figura 33). El rango mínimomáximo en la cohorte 1 osciló entre los 181 y los 287 días, mientras que en la cohorte 2 el rango fue de 172 a 275 días. Figura 32. Distribución de la edad gestacional al parto en la cohorte 1. Histograma de frecuencias Edad gestacional al parto (semanas) Ángel Chimenea Toscano 78 Figura 33. Distribución de la edad gestacional al parto en la cohorte 2. Histograma de frecuencias Con respecto a la vía del parto, la modalidad más frecuente en la cohorte 1 fue el parto por cesárea (62% del total), sumando el 1,2% correspondiente a uno de los casos en los que el segundo gemelo fue asistido por cesárea tras un parto vaginal del primero (figura 34). En la cohorte 2, la modalidad más frecuente fue el parto por cesárea (78,79% del total, 26/33), con un 21,21% de partos vaginales (7/33) (figura 35). Figura 34. Vía del parto en la cohorte 1. Representación sectorial Edad gestacional al parto (días) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 79 Figura 35. Vía del parto en la cohorte 2. Representación sectorial En la cohorte 1, del total de partos, en un 53,6% se intentó el parto vaginal, ya fuese de inicio espontáneo o inducido. De estos, en un 64,5% de los casos se consiguió el parto vaginal, siendo el éxito más frecuente en los partos de inicio espontáneo (68,5%) que en los inducidos (61,5%), pero sin diferencias estadísticamente significativas (figura 36). En la cohorte 2, se intentó parto vaginal en 9 partos (27,27%), de los cuales 2 fueron inducidos. Con respecto al total de partos inducidos (n=27), el motivo más frecuente de inducción fue el hecho ser una gestación gemelar monocorial y superar las 37 semanas de gestación (23/27, 85,2%) (figura 37). Ángel Chimenea Toscano 86 Tabla 22. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Intento de parto vaginal > 30 y < 38 semanas Anomalía congénita Preeclampsia RPBF CIR severo Edad gestacional menor a 30 semanas o mayor a 38 • Inicio espontáneo de parto vaginal en gestación gemelar monocorial biamniótica sin contraindicación para el parto vaginal. • Parto inducido. Cesárea electiva > 30 y < 38 semanas • Inicio espontáneo de parto vaginal en gestación gemelar monocorial biamniótica con contraindicación para el parto vaginal. • Cesárea programada debido a: o Cesárea anterior o Placenta previa o Primer gemelo en presentación no cefálica o Otra decisión obstétrica no urgente Para la asignación de la paciente a cada grupo se siguieron los protocolos de atención a la gestación monocorial en nuestro centro, que pueden ser consultados en el anexo 2. Posteriormente, la cohorte IPV fue dividida a su vez en dos subconjuntos, diferenciando aquellas en las que el parto se inició de forma espontánea de las que el parto fue inducido. En todos los casos, la inducción fue médica, empleando misoprostol o dinoprostona vaginal a elección del facultativo; y la estimulación se realizó con oxitocina IV en perfusión. Los datos fueron retrospectivamente recogidos de la historia clínica materna y neonatal, para valorar los diferentes ítems ligados a morbimortalidad perinatal. La valoración del neurodesarrollo se realizó a los 24 meses, siguiendo el procotolo establecido en el anexo 1. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 87 Definiciones La mortalidad al nacimiento se definió ante la presencia de mortalidad en las primeras 72 horas de vida. La morbilidad neonatal compuesta se definió ante la presencia de un score de Apgar < 4 a los 5 minutos de vida, muerte neonatal, morbilidad respiratoria, enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular o septicemia. La morbilidad respiratoria al nacimiento se caracterizó por la presencia de síndrome de distrés respiratorio y/o displasia broncopulmonar. La enterocolitis necrosante se definió ante la presencia de perforación intestinal, neumatosis intestinal y/o aire en vena porta definido radiológicamente o mediante cirugía. Tanto hemorragia intraventricular como leucomalacia periventricular fueron confirmadas mediante ecografía y estudios de resonancia magnética. En todos los casos se requirió de un hemocultivo confirmatorio ante la sospecha clínica de septicemia. Se definió como parto combinado a aquel en el que el primer gemelo nació vía vaginal y el segundo mediante cesárea. Análisis estadístico El objetivo principal fue determinar la diferencia en términos de resultados perinatales y neurodesarrollo para gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas en relación al tipo de inicio del parto (IPV vs. CE). Los objetivos secundarios fueron establecer diferencias entre el inicio espontáneo del parto en relación al parto inducido, y objetivar la seguridad de la gran extracción del segundo gemelo en partos gemelares monocoriales en relación al parto en cefálica del segundo gemelo. Además se realizó un análisis para establecer las diferencias en resultados perinatales y neurodesarrollo para el primer y segundo gemelo. Las características obstétricas y maternas fueron comparadas entre ambos grupos. Las variables continuas de distribución normal se compararon mediante el test T de Student, y aquellas de distribución no normal mediante el test de Mann- Whitney. Las variables categóricas fueron comparadas mediante el test exacto de Ángel Chimenea Toscano 88 Fisher o test de Chi-Cuadrado, y fue calculado el OR con su intervalo de confianza al 95% en función de la presencia o no de cero casos en alguna de las casillas. La significación estadística se consideró con un p-valor inferior a 0.05 con un intervalo de confianza al 95% que excluyese al valor nulo (1). Resultados De las 100 pacientes incluidas en la cohorte 1 (ver apartado 5.1), 77 cumplieron criterios de elegibilidad, de las cuales 45 (58,4%) intentaron parto vaginal, y 32 (41,6%) se sometieron a una cesárea electiva. De la cohorte IPV, 26 casos se sometieron a una inducción del parto, con un éxito del mismo del 61,5%, mientras que el éxito para el inicio del parto espontáneo fue del 68,5% (p=0.634) (figura 42). Las características obstétricas y demográficas se presentan en la tabla 23. No se encontraron diferencias significativas en las características demográficas maternas, salvo en la presencia de cesárea previa que fue más frecuente en el grupo de CE (34,38% vs 4,44%, p<0,001). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de diabetes pregestacional o gestacional. Como es esperable en relación al modo de parto, el intervalo de tiempo entre el nacimiento de ambos gemelos fue inferior en el grupo de CE, aunque en el grupo de IPV no superó los 5 minutos de media. El peso al nacimiento fue significativamente inferior tanto para el primer como para el segundo gemelo en la cohorte de CE, sin encontrar diferencias significativas en la edad gestacional al nacimiento. Los resultados perinatales y de neurodesarrollo de las cohortes IPV y CE se presentan en la tabla 24. La incidencia relativa de morbilidad neonatal compuesta fue del 5,56% en la cohorte IPV y 15,63% en la cohorte CE (p=0,038, OR 3,15: IC 95% 1,02-9,71), sin alcanzar la significación estadística de forma individual para cada gemelo, siendo en todo caso superior en la cohorte CE. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en: Apgar a los 5 minutos >7 o < 4, morbilidad respiratoria, enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, septicemia o muerte neonatal. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 89 Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, encontramos una tasa mayor de alteración del neurodesarrollo en el grupo de CE (10,71% vs 6,94%, p=0,383). Figura 42. Diagrama de flujo acerca del modo y vía del parto para las diferentes cohortes y subgrupos Ángel Chimenea Toscano 90 Tabla 23. Características demográficas y obstétricas de las pacientes incluidas en el estudio Características Intento de parto vaginal 45 (58,4%) Cesárea electiva 32 (41,6%) n / media % / DS n / media % / DS P-valor Edad (años) 38,91 5,206 39,56 6,309 0,476 Nulípara 16 35,56 9 28,13 0,535 Peso (Kg) 65,3 16,77 63,6 11,77 0,839 Cesárea anterior 2 4,44 11 34,38 <0,001 Parto vaginal previo 20 44,44 9 28,13 0,168 TRA 8 17,78 8 25,0 0,413 Diabetes pregestacional 0 0 1 0,410 Diabetes gestacional 3 6,67 0 0 0,265 Fumadora 13 28,89 8 25,0 0,749 Edad gestacional media al nacimiento (días) 252 18,073 246 16,966 0,091 Intervalo de tiempo entre gemelos (min) 4,86 6,054 2,06 2,341 <0,001 Peso medio del primer gemelo (gr) 2412 486,761 2170 454,871 0,030 Peso medio del segundo gemelo (gr) 2310 548,129 2059 473,612 0,026 Uno de los objetivos secundarios fue comparar los resultados perinatales y en términos de neurodesarrollo entre el primer y segundo gemelo, de forma global y dentro de cada grupo. La tasa de morbilidad compuesta fue comparable entre el primer y segundo gemelo (9,1% vs 10,38%, p=0,732), sin encontrar diferencias significativas en el resto de parámetros ni entre grupos. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 91 Tabla 24. Resultados perinatales y alteración del neurodesarrollo en gestaciones monocoriales biamnióticas Edad gestacional 30+0-38+0 semanas Total 77* IPV, n (%) 45* CE, n (%) 32* p-valor OR (IC 95%) Morbilidad neonatal compuesta 1 o más gemelos afectos 15 5 (5,56) 10 (15,63) 0,038 3,15 (1,02-9,71) Primer gemelo 7 3 (6,67) 4 (12,50) 0,441 2,00 (0,42-9,63) Segundo gemelo 8 2 (4,44) 6 (18,75) 0,066 4.73 (0,89-25,23) Apgar 5’ < 4 1 o más gemelos afectos 2 2 (2,22) 0 0,511 (**) Primer gemelo 1 1 (2,22) 0 >0,99 (**) Segundo gemelo 1 1 (2,22) 0 >0,99 (**) Apgar 5’ < 7 1 o más gemelos afectos 4 4 (4,44) 0 0,142 (**) Primer gemelo 2 2 (4,44) 0 0,508 (**) Segundo gemelo 2 2 (4,44) 0 0,508 (**) Muerte neonatal 1 o más gemelos afectos 0 0 0 - (**) Primer gemelo 0 0 0 - (**) Segundo gemelo 0 0 0 - (**) Morbilidad respiratoria 1 o más gemelos afectos 4 2 (2,22) 2 (3,13) >0,99 1,42 (0,20-10,35) Primer gemelo 2 1 (2,22) 1 (3,13) >0,99 1,42 (0,85-23,57) Segundo gemelo 2 1 (2,22) 1 (3,13) >0,99 1,42 (0,85-23,57) Ángel Chimenea Toscano 92 Hemorragia intraventricular 1 o más gemelos afectos 7 2 (2,22) 5 (7,81) 0.128 3,73 (0,70-19,86) Primer gemeloc 3 1 (2,22) 2 (6,25) 0.567 2,93 (0,25-33,82) Segundo gemeloc 4 1 (2,22) 3 (9,38) 0.304 4,35 (0,43-43,86) Leucomalacia periventricular 1 o más gemelos afectos 1 0 1 (1,56) 0.416 (**) Primer gemeloc 1 0 1 (3,13) 0.416 (**) Segundo gemelo 0 0 0 - (**) Enterocolitis necrosante 1 o más gemelos afectos 1 0 1 (1,56) 0.416 2,16 (0,35-13,34) Primer gemelo 0 0 0 - (**) Segundo gemelo 1 0 1 (3,13) 0.421 (**) Septicemia 1 o más gemelos afectos 5 2 (2,22) 3 (4,69) 0.650 Primer gemelo 2 1 (2,22) 1 (3,13) >0.99 1,42 (0,85-23,57) Segundo gemelo 3 1 (2,22) 2 (6,25) 0.569 2,93 (0,25-33,82) Alteración del neurodesarrollo a los 24 meses 1 o más gemelos afectos 11 5 (6,94) 6 (10,71) 0.383 1,73 (0,50-5,97) Primer gemelo 8 4 (11,11) 4 (14,29) >0.99 1,30 (1,22-2,93) Segundo gemelo 3 1 (2,78) 2 (7,14) 0.557 3,22 (0,28-37,52) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 93 * Por pérdidas en el seguimiento, se valoró el neurodesarrollo de 64 gestaciones (128 neonatos), 36 del grupo de intento de parto vaginal y 28 del grupo cesárea electiva. ** OR no pudo ser calculada de forma segura al encontrar cero eventos en uno de los grupos. Como objetivo secundario, comparamos también los resultados perinatales en relación al modo de parto del segundo gemelo para obtener resultados preliminares acerca de la seguridad de la realización de gran extracción del segundo gemelo. Para ello, comparamos la morbilidad neonatal compuesta, muerte neonatal y alteración del neurodesarrollo de los nacidos a través de gran extracción (n=8) en relación con aquellos segundos gemelos con parto en cefálica (n=21), sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (tabla 25). Tabla 25. Estratificación en relación al modo de parto del segundo gemelo en la cohorte IPV * OR no pudo ser calculada de forma segura al encontrar cero eventos en uno de los grupos. Edad gestacional 30+0-38+0 semanas Total 29 Gran extracción del segundo gemelo (%) n=8 Parto en cefálica del segundo gemelo (%) n=21 p-valor OR (IC 95%) Morbilidad neonatal compuesta 1 0 1 (4,76) >0,99 (*) Muerte neonatal 0 0 0 - (*) Alteración del neurodesarrollo a los 24 meses 1 0 1 (4,76) >0,99 (*) Ángel Chimenea Toscano 94 Por último, dentro de la cohorte IPV, comparamos los resultados en relación al modo de inicio de parto (tabla 26). Encontramos diferencias significativas en relación a la morbilidad neonatal compuesta, siendo superior en el subconjunto de parto inducido (13,16% vs 0%, p=0,011), aunque no se pudo calcular la OR al no tener eventos en el parto de inicio espontáneo. La morbilidad fue mayor para el primer gemelo (15,79% vs 10,53 %). La tasa global de alteración del neurodesarrollo a los dos años de vida fue también superior en el grupo de parto inducido (10,52% vs 1,92%), aunque sin alcanzar la significación estadística Tabla 26. Estratificación en relación al modo de inicio del parto en la cohorte IPV * OR no pudo ser calculada de forma segura al encontrar cero eventos en uno de los grupos. Edad gestacional 30+0-38+0 semanas Total 45 Inicio de parto espontáneo, n (%) 26 Inducción del parto, n (%) 19 p-valor OR (IC 95%) Morbilidad neonatal compuesta 1 o más gemelos afectos 5 0 5 (13,16) 0,011 (*) Primer gemelo 3 0 3 (15,79) 0,068 (*) Segundo gemelo 2 0 2 (10,53) 0,173 (*) Muerte neonatal 1 o más gemelos afectos 0 0 0 - (*) Primer gemelo 0 0 0 - (*) Segundo gemelo 0 0 0 - (*) Alteración del neurodesarrollo a los 24 meses 1 o más gemelos afectos 5 1 (1,92) 4 (10,52) 0,158 0,17 (0,02-1,57) Primer gemelo 4 1 (3,84) 3 (15,79) 0,295 0,21 (0,02-2,23) Segundo gemelo 1 0 1 (5,26) 0,422 (*) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 95 5.2.2. Determinar el papel de la flujometría doppler de la arteria umbilical fetal como predictor de complicaciones perinatales en gestaciones monocoriales PICO (Participant-Intervention-Comparator-Outcomes) - P: gestaciones gemelares monocoriales no complicadas - I: flujometría doppler de la arteria umbilical anormal en el último control - C: flujometría doppler de la arteria umbilical normal en el último control - O: mortalidad al nacimiento, morbilidad neonatal compuesta Para resolver este objetivo, diseñamos un estudio de cohortes retrospectivo sobre gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas atendidas el Hospital Universitario Virgen del Rocío entre los años 2012 y 2019. La datación de la gestación se realizó en primer trimestre entre las semanas 11+0 y 13+6, y el seguimiento se realizó íntegramente en la Unidad de Medicina Materno- Fetal, Genética y Reproducción de nuestro centro, y el seguimiento se realizó conforme a lo descrito en el anexo 2. Los criterios de inclusión y exclusión en el estudio se encuentran detallados en la tabla 27. Tabla 27. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Determinación de la onda de la arteria umbilical en el último control de la gestación Gestación gemelar monocorial moniamniótica Gestación complicada con STFF RPBF CIR severo Preeclampsia materna Síndrome HELLP Muerte antes del parto • Sin restricción en relación a la edad gestacional. Ángel Chimenea Toscano 102 Para valorar el rendimiento diagnóstico de la prueba (IP de arteria umbilical) en relación a la predicción de morbilidad compuesta, realizamos una curva ROC para obtener una medida global de la exactitud de la prueba para el conjunto de valores, y establecer a priori sensibilidad (S) y especificidad (E) del test (figura 45). Podemos observar como obtenemos un poder de discriminación nulo (AUC 0,483). Figura 45. Rendimiento diagnóstico del IP de AUmb. Curva ROC Partiendo del escaso rendimiento diagnóstico demostrado de la prueba (capacidad de predicción de morbilidad al nacimiento), decidimos testar el VPN en los diferentes puntos de corte y la E a fin de determinar el dintel óptimo que discrimine con una alta precisión la probabilidad de no tener resultados adversos ante un IP por debajo del dintel dado, y a su vez optimizar la posibilidad de encontrar sujetos sanos con resultado negativo de la prueba (tabla 31 y figura 46). Tabla 31. Valor predictivo negativo y especificidad para los diferentes puntos de corte IP Aumb < p95 (%) IP Aumb < p90 (%) IP Aumb < p85 (%) IP Aumb < p80 (%) VPN 96,64 96,53 96,48 96,27 E 96,64 93,28 91,95 87,25 Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 103 Figura 46. Valor predictivo negativo y especificidad para los diferentes puntos de corte. Representación gráfica Se establece por tanto el p85 como el valor que asegura el mayor VPN (96,48%) para una especificidad superior al 90% (91,95%). Ángel Chimenea Toscano 104 5.2.3. Establecer el grado de neurodesarrollo a corto, medio y largo plazo de los gemelos nacidos de gestaciones monocoriales en comparación con aquellos que fueron sometidos a fetoscopia láser durante la gestación PICO (Participant-Intervention-Comparator-Outcomes) - P: nacidos de gestaciones gemelares monocoriales no complicadas y gestaciones gemelares monocoriales sometidas a fetoscopia láser - I: fetoscopia laser - C: gestaciones monocoriales no complicaadas - O: grado de neurodesarrollo a los 6, 12 y 24 meses Para resolver este objetivo, diseñamos un estudio de cohortes retrospectivo sobre dos cohortes: gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas no seleccionadas atendidas el Hospital Universitario Virgen del Rocío entre los años 2012 y 2019; y gestaciones monocoriales sometidas a fetoscopia láser entre los años 2008 y 2019. Respecto a las gestaciones no complicadas, la datación de la gestación se realizó en primer trimestre entre las semanas 11+0 y 13+6, y el seguimiento se realizó íntegramente en la Unidad de Medicina Materno-Fetal, Genética y Reproducción de nuestro centro, y el seguimiento se realizó conforme a lo descrito en el anexo 2. Para las gestaciones sometidas a fetoscopia láser, la datación y seguimiento hasta la semana 16 se realizó en el centro derivador, con posterior seguimiento íntegro en nuestro centro. Los criterios de inclusión y exclusión en el estudio se encuentran detallados en la tabla 32. La unidad de análisis en este caso fue el neonato, determinándose desde el nacimiento el grado de neurodesarollo mediante la escala de desarrollo psicomotor de la primera infancia de Brunet-Lezine con una valoración realizada a los 6, 12 y 24 meses, valorando ítems relacionados con postura, coordinación, lenguaje y sociabilidad (anexo 1). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 105 Tabla 32. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Neonatos nacidos de gestaciones gemelares monocoriales no complicadas Gestación gemelar monocorial monoamniótica Muerte antes del parto Imposibilidad de seguimiento tras el parto por motivos sociales o geográficos Neonatos nacidos de gestaciones gemelares monocoriales complicadas con STFF y tratadas mediante fetoscopia láser Definiciones La alteración del neurodesarrollo se baremó mediante el cociente de desarrollo, estratificándose la población en: desarrollo neurológico normal, alteración leve, moderada o grave. El procedimiento se encuentra detallado en el anexo 1. Análisis estadístico El objetivo principal consistió en comparar la incidencia de alteración en el neurodesarrollo de los nacidos de gestaciones gemelares monocoriales no complicadas con respecto a aquellas complicadas con STFF y sometidas a fetoscopia láser. Las variables continuas se compararon mediante el test de Mann-Whitney al comprobar la ausencia de normalidad mediante el Kolmogorov-Smirnov. Las variables categóricas fueron comparadas mediante el test exacto de Fisher o test de Chi- Cuadrado, y fue calculado el OR con su intervalo de confianza al 95% en función de la presencia o no de cero casos en alguna de las casillas. La significación estadística se consideró con un p-valor inferior a 0.05 con un intervalo de confianza al 95% que excluyese al valor nulo (1). Resultados Cumplieron criterios de inclusión en el estudio 198 neonatos (156 provenientes de gestaciones no complicadas y 42 provenientes de gestaciones sometidas a fetoscopia láser) (figura 47). Ángel Chimenea Toscano 106 Figura 47. Diagrama de flujo acerca de la inclusión de los casos en el estudio La edad gestacional media al nacimiento fue inferior en el grupo de gestaciones sometidas a fetoscopia láser (31+2 semanas vs. 35+3 semanas, p<0,001). La valoración del neurodesarrollo se realizó a los 6, 12 y 24 meses de vida; los datos comparativos de ambos grupos se encuentran sintetizados en la tabla 33. En el primer control encontramos una incidencia de alteración discretamente superior en el grupo de gestantes sometidas a fetoscopia láser (7,05% vs. 9,52%, p=0,528). La alteración del neurodesarrollo fue en mayor medida leve o moderada, encontrando únicamente dos eventos de alteración grave (ambos en el grupo de gestaciones no complicadas, 1,28% del total). En ninguno de los controles encontramos diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Tabla 33. Grado de neurodesarrollo en nacidos de gestaciones monocoriales no complicadas y sometidos a fetoscopia láser Grado de neurodesarrollo Nacidos de gestaciones gemelares no complicadas, n (%) n=156 Nacidos de gestaciones gemelares sometidas a fetoscopia láser, n (%) n=42 p-valor OR (IC 95%) Edad gestacional al nacimiento (semanas, DS) 35+3 (17,06) 31+2 (23,84) < 0,001 6 meses 0,578 Neurodesarrollo normal 145 (92,95) 38 (90,48) Ref. Ref. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 107 Alteración del neurodesarrollo 11 (7,05) 4 (9,52) 0,528 1,39 (0,42-4,60) Alteración leve 8 (5,13) 2 (4,76) - - Alteración moderada 1 (0,64) 2 (4,76) - - Alteración grave 2 (1,28) 0 - - 12 meses 0,471 Neurodesarrollo normal 146 (93,59) 38 (90,48) Ref. Ref. Alteración del neurodesarrollo 10 (6,41) 4 (9,52) 0,501 1,54 (0,46-5,17) Alteración leve 7 (4,49) 2 (4,76) - - Alteración moderada 1 (0,64) 1 (2,38) - - Alteración grave 2 (1,28) 1 (2,38) - - 24 meses 0,695 Neurodesarrollo normal 144 (92,31) 38 (90,48) Ref. Ref. Alteración del neurodesarrollo 12 (7,69) 4 (9,52) 0,750 1,26 (0,39-4,14) Alteración leve 6 (3,85) 2 (4,76) - - Alteración moderada 4 (2,56) 1 (2,38) - - Alteración grave 2 (1,28) 1 (2,38) - - El porcentaje de alteración se mantuvo relativamente constante en los diferentes controles realizados tanto en el grupo de gestantes no complicadas (7,05%, 6,41% y 7,69%) como en el grupo de gestantes sometidas a fetoscopia láser (9,52%) (figura 48) Figura 48. Representación gráfica del neurodesarrollo en ambos grupos 92,95 90,48 93,59 90,48 92,31 90,48 5,13 4,76 4,49 4,76 3,85 4,76 0,64 4,76 0,64 2,38 2,56 2,38 1,28 1,28 2,38 1,28 2,38 84% 86% 88% 90% 92% 94% 96% 98% 100% No complicadas (6m) Fetoscopia láser (6m) No complicadas (12m) Fetoscopia láser (12m) No complicadas (24m) Fetoscopia láser (24m) Normal Alteración leve Alteración moderada Alteración grave Ángel Chimenea Toscano 108 En relación al orden al nacimiento, no encontramos diferencias significativas entre el primer y el segundo gemelo en ninguno de los dos grupos, estando afectado con mayor frecuencia el feto A en el grupo de gestaciones no complicadas y el feto B en aquellas sometidas a fetoscopia láser (tabla 34). Tabla 34. Grado de neurodesarrollo estratificado por el orden al nacimiento en ambos grupos Grado de neurodesarrollo No complicadas Gemelo A, n (%) 79 No complicadas Gemelo B, n (%) 77 p-valor OR (IC 95%) Fetoscopia Gemelo A, n (%) 20 Fetoscopia Gemelo B, n (%) 22 p-valor OR (IC 95%) 6 meses Neurodesarrollo normal 72 (91,14) 73 (94,81) Ref. Ref. 19 (95) 19 (86,36) Ref. Ref. Alteración del neurodesarrollo 7 (8,86) 4 (5,19) 0,534 0,56 (0,16-2,01) 1 (5) 3 (13,64) 0,608 3,00 (0,29-31,48) 12 meses Neurodesarrollo normal 72 (91,14) 74 (96,1) Ref. Ref. 19 (95) 19 (86,36) Ref. Ref. Alteración del neurodesarrollo 7 (8,86) 3 (3,9) 0,328 0,42 (0,10-1,68) 1 (5) 3 (13,64) 0,608 3,00 (0,29-31,48) 24 meses Neurodesarrollo normal 71 (89,87) 73 (94,81) Ref. Ref. 19 (95) 19 (86,36) Ref. Ref. Alteración del neurodesarrollo 8 (10,13) 4 (5,19) 0,369 0,47 (0,14-1,69) 1 (5) 3 (13,64) 0,608 3,00 (0,29-31,48) Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 109 5.3. Objetivos secundarios 5.3.1. Establecer los factores que influyen en los resultados en términos de supervivencia y complicaciones tras la realización de fetoscopia láser PICO (Participant-Intervention-Comparator-Outcomes) - P: gestaciones gemelares monocoriales sometidas a fetoscopia láser - I: fetoscopia láser - C: no aplicable - O: supervivencia tras el procedimiento, complicaciones anteparto Los criterios de inclusión y exclusión en el estudio se encuentran detallados en la tabla 35. Tabla 35. Criterios de inclusión y exclusión del estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Gestaciones gemelares monocoriales complicadas con STFF y tratadas mediante fetoscopia láser Gestación gemelar monocorial monoamniótica Muerte antes del parto Fracaso en el seguimiento de la paciente Información incompleta Análisis estadístico El objetivo principal consistió definir qué factores a priori presentan relación con los resultados en términos de supervivencia y complicaciones tras la fetoscopia láser y el impacto de los mismos. Las variables continuas se compararon mediante el test T de Student o bien U de Mann-Whitney al comprobar la ausencia de normalidad mediante el Kolmogorov- Smirnov. Las variables categóricas fueron comparadas mediante el test exacto de Fisher o test de Chi-Cuadrado, y fue calculado el OR con su intervalo de confianza Ángel Chimenea Toscano 110 al 95% en función de la presencia o no de cero casos en alguna de las casillas. La significación estadística se consideró con un p-valor inferior a 0,05 con un intervalo de confianza al 95% que excluyese al valor nulo (1). Para medir la dependencia lineal de las variables empleamos el coeficiente de correlación de Pearson (R). Resultados Incluimos en el estudio las 50 pacientes sometidas a fetoscopia láser en nuestro centro en el periodo de estudio (cohorte 2). Se determinó la relación de diversos factores a priori con una potencial influencia en los resultados de la fetoscopia láser, relacionados con parámetros: • Maternos: edad, peso, altura, I.M.C., fumadora, diabetes mellitus pregestacional. • Obstétricos: primigesta, cesárea previa, gestación mediante técnicas de reproducción asistida. • Ecográficos: edad gestacional al diagnóstico, localización de la placenta, estadio al diagnóstico, días desde el diagnóstico, discordancia de pesos, diagnóstico de CIR selectivo. Los resultados a evaluar fueron: supervivencia de ambos gemelos, supervivencia de al menos un gemelo, septostomía, persistencia de STFF tras fetoscopia láser, amenaza de parto pretérmino y rotura prematura de membranas pretérmino. Los contrastes entre factores se encuentran sintetizados en las tablas 36 y 37. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 111 Tabla 36. Factores con potencial influencia en la supervivencia y complicaciones post-láser Supervivencia de ambos gemelos Supervivencia de al menos un gemelo Septostomía Persistencia de STFF APP RPMP Edad 0,980 0,448 0,646 0,088 0,481 0,867 Peso 0,336 0,681 0,307 0,259 0,177 0,117 Altura 0,918 0,25 0,311 0,929 0,609 0,75 IMC 0,291 0,866 0,404 0,272 0,141 0,186 Fumadora 0,48 >0,99 0,423 >0,99 0,402 0,261 DM pregestacional 0,46 >0,99 0,304 >0,99 >0,99 0,436 Primigesta 0,003 0,134 0,061 >0,99 0,818 0,501 Cesárea anterior 0,777 0,663 0,699 0,415 0,195 0,464 TRA >0,99 >0,99 >0,99 >0,99 >0,99 0,193 Edad gestacional al diagnóstico 0,923 0,227 0,198 0,126 0,279 0,307 Localización de la placenta 0,522 0,084 0,732 0,169 0,357 0,522 Estadio al diagnóstico 0,03 0,579 0,035 >0,99 0,038 0,051 Discordancia de pesos 0,229 0,346 0,576 0,605 0,471 0,264 CiRs 0,52 >0,99 0,465 >0,99 0,229 >0,99 Días desde el diagnóstico 0,475 0,179 0,059 0,058 0,234 0,388 * La supervivencia de al menos uno de los gemelos es superior en el caso de placenta posterior (89,29%) que en anterior (68,18%), pero no alcanza la significación estadística. ** Las pacientes nulíparas presentan una mayor probabilidad de septostomía (47,06%) que las multíparas (20,9%), aunque no alcanza significación estadística. Ángel Chimenea Toscano 118 multiplicó por 2.23 (IC95% 1,08-4,06, p=0,03) en gestaciones monocoriales (Masheer et al. 2015). Por ello, algunos autores abogan por la cesárea electiva en gestaciones monocoriales a fin de evitar la hemorragia feto-fetal aguda (Skupski et al. 2012, Lopriore et al. 2013). Además, la mayoría de los estudios referidos al modo de parto en gestaciones gemelares no estratifican los resultados por corionicidad, lo que dificulta la extrapolación de resultados a este subgrupo (Barrett et al. 2013). Tras una pormenorizada revisión de la literatura, encontramos sólo 8 estudios referidos exclusivamente al intento de parto vaginal en gestaciones gemelares monocoriales (Sau et al. 2006, Hack et al. 2011, Hoffmann et al. 2012, Weisz et al. 2012, Yamashita et al. 2014, Yilehto et al. 2017, Yilehto et al. 2020, Aviram et al. 2020). Los datos referentes a cada estudio en relación al diseño del estudio, población, edad gestacional, criterios de morbilidad y resultados se encuentran resumidos en la tabla 38. Sau et al. realizaron un estudio retrospectivo sobre 60 gestaciones monocoriales, concluyen que los neonatos nacidos tras cesárea presentaban una mayor tasa de ingreso en UCI. Este estudio presenta importantes limitaciones, ya que no definen cuántos fetos van a cada grupo, tampoco diferencian en morbilidad compuesta, ni si presentan diferencias en términos estadísticos. Además incluye fetos desde las 24 semanas lo que puede sesgar los resultados (Sau et al. 2006). Hoffmann et al. realizan un análisis retrospectivo sobre una base de datos danesa de fetos nacidos en semana 36 de gestación tanto bicoriales como monocoriales. En un análisis secundario de 115 gestaciones monocoriales, el grupo de parto vaginal presentó resultados similares en cuanto a malos resultados al nacimiento (19% vs 15.4%). En contrapunto, el estudio sólo tiene en cuenta pH, Apgar y mortalidad como criterios de morbilidad. Además, sólo analizan los nacimientos acontecidos en semana 36 de gestación (Hoffmann et al. 2012). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 119 Tabla 38. Estudios que analizan selectivamente la morbilidad compuesta en gestaciones gemelares monocoriales biamnióticas en relación al modo de inicio de parto (IPV vs CE) Diseño del estudio Centros involucrados Edad gestacional al parto n IPV CE Diferencia entre inicio espontáneo o inducido Items incluídos OR (IC 95%) pvalor Resultados Sau et al. 2006 Estudio de cohortes retrospectivo Centro único ≥ 24 semanas 60 No definido No definido No Apgar 5-min, pH de cordón, SDR, ventilación asistida, mortalidad - (-) (-) No definidas las diferencias en términos de morbilidad compuesta Hack et al. 2011 Estudio de cohortes retrospectivo (análisis secundario) Multicéntrico ≥ 32 semanas 902 752 150 No Apgar 5-min, pH de cordón SDR, MFIU, mortalidad 2,0 (1,0- 4,2) (-) No diferencias significativas entre: - IPV vs CE Hoffmann et al. 2012 Estudio de cohortes retrospectivo Multicéntrico 36 semanas 115 63 52 No Apgar 5-min, pH de cordón, mortalidad 0,9 (0,3- 3,0) 0,826 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE Weisz et al. 2012 Estudio de cohortes retrospectivo Centro único 35+0-37+6 semanas 89 38 511 No (sólo en porcentaje de parto vaginal, no en morbilidad) Apgar 5-min, pH de cordón, SDR, septicemia, morbilidad neurológica, mortalidad - (-) 0,243 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE Yamashita et al. 2014 Estudio de cohortes retrospectivo Centro único ≥ 36 semanas 295 187 108 No Apgar 5-min < 7, pH de cordón < 7,1, encefalopatía hipóxico-isquémica, MFIU > 36 semanas, mortalidad, aspiración meconial, SDR, hemorragia feto-fetal aguda 0,426 (0,089- 2,045) 0,286 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE (análisis univariante de factores perinatales, pero no comparación de morbilidad compuesta entre ambos grupos) Ylilehto et al. 2017 Estudio de cohortes retrospectivo (análisis secundario) Centro único ≥ 37 semanas 73 59 14 No Apgar 5-min < 4, Apgar 5-min < 7, pH de cordón < 7,05 y 7,00, ingreso en UCI - (-) 1,000 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE Ángel Chimenea Toscano 120 Diseño del estudio Centros involucrados Edad gestacional al parto n IPV CE Diferencia entre inicio espontáneo o inducido Items incluídos OR (IC 95%) pvalor Resultados Ylilehto et al. 2020 Estudio de cohortes retrospectivo (análisis secundario) Centro único No especificado en esta cohorte (cohort primaria – mono y bicoriales: 32+0– 36+6 semanas) 55 40 15 No Apgar 5-min < 4, Apgar 5-min < 7, pH de cordón < 7,05, ingreso en UCI, HIV grado IIIIV, morbilidad respiratoria - (-) 0,177 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE Aviram et al. 2020 Ensayo clínico aleatorizado (análisis secundario) (Twin Birth Study, Barrett et al. 2013) Multicéntrico 32+0– 37+6 semanas 670 324 346 No Apgar 5-min < 4, pH de cordón < 7,00, ingreso en UCI > 48 h, MFIU, mortalidad, ventilación asistida, EN, LPV - (-) 0,25 No diferencias significativas entre: - IPV vs CE - Feto A vs. Feto B - Monocoriales vs. Bicoriales Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 121 Hack et al. realizan un estudio multicéntrico retrospectivo sobre 902 gestaciones monocoriales entre los años 2000 y 2005 para determinar la mortalidad perinatal en relación al modo de parto y la edad gestacional en gestaciones monocoriales > 32 semanas. La morbilidad fue superior en el grupo de cesárea electiva (14% vs 3.2%, OR 2,0 IC95% 1,0-4,2) al igual que la mortalidad neonatal (2% vs 0,5%, OR 5,4 IC95% 0,7-41,5). Este estudio, en contraste con el nuestro, sólo tiene en cuenta Apgar, pH, SDR e ingreso en UCI como criterios definitorios de morbilidad, por lo que puede infraestimar la morbilidad al no emplear otros criterios como la HIV o la septicemia. Además es un estudio multicéntrico y sobre una población de hace 20 años, lo cual limita la extrapolación de resultados (Hack et al. 2011). Weisz et al. realizan un análisis retrospectivo de centro único para comparar resultados en relación al tipo de parto, seleccionando 89 gestaciones monocoriales entre las 35 y 37 semanas. No encuentran diferencias significativas entre el intento de parto vaginal y la cesárea electiva (p=0,243). Además, al igual que en nuestro estudio, el éxito del parto vaginal fue similar tras inducción que tras inicio espontáneo (p=0,138). La principal limitación radica en que este grupo no realiza partos en pelviana del segundo gemelo (Weisz et al. 2012). Yamashita et al. realizan un estudio de cohortes retrospectivo sobre 295 gestaciones monocoriales no complicadas por encima de las 36 semanas. Este estudio se encuentra limitado por el análisis que realizan, ya que realizan un estudio univariante para determinar los factores relacionados con la morbilidad neonatal compuesta, pero no comparan estadísticamente los resultados neonatales adversos en ambos grupos. No obstante, concluyen que no existe un riesgo mayor para el parto vaginal en este tipo de gestaciones (Yamashita et al. 2014). Yilehto et al. realizan un estudio de cohortes retrospectivo para determinar los resultados perinatales en relación al modo de parto en gestaciones gemelares (n=495), de las cuales 73 fueron monocoriales. Realizan un análisis secundario, sin encontrar diferencias neonatales en relación al inicio del parto. De nuevo, en este estudio sólo tienen en cuenta el Apgar, pH e ingreso en UCI como criterios de morbilidad, infraestimando por tanto la tasa global de morbilidad en ambos grupos (Yilehto et al. 2017). Ángel Chimenea Toscano 122 El mismo grupo amplía en 2020 su estudio de cohortes retrospectivo para determinar los resultados perinatales en relación al modo de parto en gestaciones gemelares biamnióticas en general (275 gestaciones gemelares no complicadas) sin encontrar un mayor riesgo de resultados perinatales adversos. Realizan un análisis secundario sobre 55 gestaciones monocoriales (40 intento de parto vaginal, 15 cesárea electiva), sin encontrar diferencias significativas en morbilidad compuesta, apgar <4 o < 7 a los 5 minutos, HIV, EN, septicemia o morbilidad respiratoria (Yilehto et al. 2020). Aviram et al. desarrollan un análisis secundario de un estudio prospectivo multicéntrico (Barrett et al. 2013), en el cual analizan los resultados perinatales en relación al modo de parto (intento de parto vaginal vs. cesárea electiva) sobre 670 gestaciones monocoriales (324 intento de parto vaginal, 346 cesárea electiva), sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en relación a muerte neonatal, morbilidad compuesta, apgar < 4 a los 5 minutos, ingreso en UCI, EN o LPV. Concluyen por tanto que los eventos adversos no pueden ser prevenidos mediante la realización de cesárea electiva (Aviram et al. 2020). Nuestro estudio, realizado sobre 77 gestaciones monocoriales (45 en el grupo de intento de parto vaginal y 32 en el grupo de cesárea electiva), arroja resultados superponibles en términos de seguridad a los estudios citados anteriormente, sin encontrar beneficio a la realización de cesárea electiva de forma rutinaria. Incluso encontramos un exceso de morbilidad compuesta para ambos gemelos en el subgrupo de cesárea electiva (15,63% vs 5,56%, OR 3,15 IC95% 1,02-9,7, p=0,038), sin diferencias significativas en el resto de parámetros analizados de forma individual (Apgar 5 minutos <4 o <7, motalidad neonatal, morbilidad respiratoria, HIV, EN, LPV, o septicemia). Además, este es el primer estudio que analiza selectivamente las diferencias entre el inicio del parto, sin encontrar diferencias en términos de mortalidad neonatal, con un leve exceso de morbilidad neonatal en el grupo inducido(13,16% vs 0%) estadísticamente significativo (p=0,011), aunque inferior al encontrado en el subgrupo de cesárea electiva (15,63%). Por lo tanto, podemos concluir que el parto vaginal de inicio espontáneo es el grupo con mejores resultados. Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 123 Éxito del intento de parto vaginal En Europa, la tasa media de cesárea para partos gemelares en 2010 fue del 63,1%, variando desde el 85,6% de Italia y el 83,9% de Austria hasta el 49,4% de Finlandia y el 43,9% de los Países Bajos (Macfarlane et al. 2016). En nuestro estudio, la mayoría de las mujeres en el grupo con intento de parto vaginal dieron a luz por vía vaginal (64,5%), y la tasa de cesárea intraparto de este grupo fue baja, del 2,2%. En relación al inicio del parto la distribución de la muestra fue bastante homogénea, con un 57,8% de partos inducidos, y un 42,2% de partos de inicio espontáneo. La tasa de cesáreas fue superior en el subgrupo en el que el parto fue inducido (38,5% vs. 26,4%) aunque las diferencias no alcanzaron la significación estadística (p=0,634). Por lo tanto, podemos concluir que el intento de parto vaginal presenta una alta tasa de éxito con una baja tasa de complicaciones perinatales a corto plazo y sin un claro impacto en el neurodesarrollo a medio y largo plazo, incluso en el subgrupo de mujeres a en las que el inicio del parto fue inducido. Segundo gemelo en presentación no cefálica La vía óptima del parto cuando el segundo gemelo se encuentra en presentación no cefálica es motivo de controversia, sobre todo en el caso de gestaciones monocoriales, donde existe una patente falta de evidencia científica al respecto. En un estudio prospectivo randomizado realizado en 1987 para valorar el manejo de gestaciones gemelares con el segundo gemelo en pelviana o transversa, se concluye que el parto vaginal no modifica los resultados perinatales (Apgar y hospitalización) (Rabinovici et al. 1987). Vogel et al. realizan un análisis secundario de una base de datos de la OMS sobre 1424 gestaciones gemelares >32 semanas para determinar la seguridad del parto vaginal cuando el segundo gemelo no se encuentra en cefálica, sin encontrar peores resultados para el segundo gemelo (Vogel et al. 2014). En una revisión sistemática realizada en 2011, el modo de parto que comportó una mayor morbimortalidad fue la cesárea emergente tras el intento de parto vaginal (Rossi et al. 2011b), resultados similares a los reportados el mismo año por un grupo Ángel Chimenea Toscano 124 irlandés, aunque con diferencias no estadísticamente significativas (Breathnach et al. 2011) Soong et al. realizan un estudio retrospectivo en Australia sobre 1.045 gestaciones gemelares, concluyendo también que la cesárea emergente comporta los peores resultados (Soong et al. 2016). Atendiendo a estos resultados, algunos países desarrollados, en los que las complicaciones maternas son controlables y menos prevalentes, existe una política obstétrica contraria al intento de parto vaginal cuando el segundo gemelo no se encuentra en presentación cefálica para evitar los potenciales efectos derivados de la cesárea emergente del segundo gemelo, siendo especialmente relevante en los embarazos gemelares monocoriales. En nuestro estudio, la baja incidencia de cesárea emergente tras el nacimiento del primer gemelo (2,2%) hace que el impacto de ese subgrupo no sea analizable. No obstante, este hecho no afecta a la interpretación de los resultados, sino que refuerza la idea de que el parto vaginal con el segundo gemelo en presentación pelviana en embarazos monocoriales constituye una situación segura en centros donde se realizan habitualmente maniobras de gran extracción, evitando en gran medida la realización de cesáreas emergentes. Esta conclusión va en la línea de lo expuesto en los resultados del ensayo clínico randomizado Twin Birth Study, donde exponen que para optimizar los resultados, los obstetras han de ser capaces de realizar versión interna y gran extracción podálica (Barrett et al. 2013). En un estudio multicéntrico realizado en países de ingresos bajos y medios sobre 1424 gestaciones gemelares, sólo el 6,2% de los segundos gemelos nacieron mediante cesárea emergente, lo que demuestra la tasa de éxito la versión interna y gran extracción podálica si el obstetra se encuentra familiarizado con el procedimiento (Vogel et al. 2014). Jonsdottir et al. realizan un estudio retrospectivo sobre una cohorte establecida a través de una base de datos nacional para evaluar el papel de la versión podálica interna seguida de gran extracción en gestaciones gemelares. Analizan 457 gestaciones gemelares, 39 con versión interna y gran extracción y 418 con cesárea electiva entre 1997 y 2012. El primer grupo obtuvo mejores resultados en relación a Apgar, pH y asfixia perinatal en comparación con el grupo de cesárea electiva (Jonsdottir et al. 2015). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 125 En el Twin Birth Study, el análisis de subgrupos realizado en segundos gemelos en presentación no cefálica revela que el intento de parto vaginal no mostró efectos sobre el resultado primario (Barrett et al. 2013). Sin embargo, el diseño empleado para el análisis limita parcialmente la interpretación de los resultados, además de la ausencia de estratificación de los mismos por corionicidad. En nuestro caso, de las 29 gestaciones en las que se consiguió finalmente el parto vaginal, en 8 de los casos (27,6%) el parto se realizó mediante gran extracción del segundo gemelo, sin eventos ligados de muerte neonatal, morbimortalidad compuesta o alteración del neurodesarrollo a los 24 meses, datos similares a los encontrados en los 21 casos restantes (72,4%) en los que se realizó el parto del segundo gemelo en cefálica (p>0.99). Impacto del orden al nacimiento en la morbimortalidad perinatal El papel del orden al nacimiento también ha sido motivo de estudio y debate en las últimas décadas. Desde la década de los 90 han sido muchos los esfuerzos por aclarar el impacto del orden al nacimiento, aunque como en los términos anteriores, en la mayoría de los casos no estratifican por corionicidad, siendo este aspecto especialmente relevante por la posibilidad de transfusión neta de sangre desde el segundo gemelo. Nakano et al. realizan un estudio prospectivo sobre 103 gestaciones gemelares, con peores resultados para el segundo gemelo, aunque sólo tienen en cuenta el Apgar al nacimiento (Nakano et al. 1988). Algunos autores enfatizan la importancia de la edad gestacional y el peso al nacimiento a la hora de encontrar peores resultados en el segundo gemelo. En 1994, Prins et al. desarrollan un estudio retrospectivo sobre 200 gestaciones gemelares de acuerdo con el peso al nacimiento, el modo de parto y la presentación del segundo gemelo. El resultado del gemelo A fue similar al del gemelo B cuando el peso al nacimiento del segundo gemelo fue superior 2500 gr. Sin embargo, los resultados del gemelo A fueron significativamente mejores a los del B cuando el peso del segundo fue inferior a 2500 gr, particularmente aquellos con parto vaginal, presentación anormal y peso al nacer menor a 1500 gr (Prins et al. 1994). En 2001, Hacking et al. estudiaron 56 gestaciones gemelares prematuros Ángel Chimenea Toscano 126 encontrando un riesgo significativamente mayor (OR = 2,7) de aparición de síndrome de distrés respiratorio en el segundo gemelo (Hacking et al. 2001). Armson et al. cuantifican el impacto del nacimiento del segundo gemelo con una OR 1,62 (1,38-1,9) (Armson et al. 2006). No obstante, estos resultados no fueron corroborados por otros grupos (Herbs et al 2008). En 1993, Chen et al estudiaron 44 gestaciones gemelares con peso inferior al nacimiento a 1500 gr, reportando resultados similares en relación a pH del cordón, Apgar, restricción del crecimiento, morbilidad respiratoria y mortalidad (Chen et al. 1993). Usta et al. realizan un estudio retrospectivo entre 1984 y 1994 sobre 461 gestaciones gemelares no complicadas con parto por encima de las 25 semanas. Concluyen que los resultados del segundo gemelo son similares a los del primer gemelo, independientemente del modo de parto, presentación y peso al nacimiento (Usta et al. 2002), resultados similares a lo obtenidos por Garabedian et al. en 2015 en un estudio similar sobre 1009 gestaciones gemelares (171 monocoriales) (Garabedian et al. 2015). En un ensayo clínico aleatorizado más reciente, Fox et al. reportan que el segundo gemelo presenta un mayor riesgo de morbilidad que el primero después del parto vaginal, y que una cesárea planificada no disminuye el riesgo de resultados perinatales adversos para ninguno de los gemelos (Fox et al. 2010). De forma selectiva, Hoffmann et al. realizan un análisis secundario sobre 115 gestaciones monocoriales, sin encontrar diferencias entre el primer y el segundo gemelo (OR 1,45, IC 95% 0,54-3,90, p=0,454) (Hoffmann et al. 2012). Aviram et al. tampoco encuentran diferencias significativas en cuanto al orden al nacimiento en gestaciones monocoriales (n=670) en un análisis secundario del Twin Birth Study (Aviram et al. 2020). Los resultados de nuestro estudio van en línea de los estudios más recientes, sin encontrar diferencias significativas en la morbilidad compuesta del feto A con respecto al feto B (9,1% vs 10,38%, p=0,732). Tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas en términos de neurodesarrollo, apareciendo alteraciones con más frecuencia en el feto A que en el B (14,29% vs 7,14%). Gestación gemelar monocorial. Terapia fetal, resultados perinatales y valoración del neurodesarrollo postnatal 127 Alteración del neurodesarrollo En la revisión de la literatura sólo encontramos un artículo en el que se correlacione el tipo de parto y el neurodesarrollo a medio y largo plazo en gestaciones gemelares. Asztalos et al. realizan un análisis secundario del Twin Birth Study para determinar el neurodesarrollo en gemelares en relación al modo de parto entre las 32 y 39 semanas. No encuentran diferencias en retraso del neurodesarrollo (OR 0,95, IC95% 0,67-1,34, p=0,76), ni en parálisis cerebral, alteraciones motoras o retraso cognitivo. Por lo tanto, concluyen que una política de cesárea electiva no aporta beneficios en términos de neurodesarrollo a los dos años de vida (Asztalos et al. 2016). Nuestro estudio avala esta hipótesis, sin encontrar diferencias significativas en cuanto al porcentaje de alteración en el neurodesarrollo a largo plazo (2 años) entre el subgrupo de intento de parto vaginal y el de cesárea electiva, siendo incluso inferior en el subgrupo que intentó el parto vaginal (6,94% vs. 10,71%, OR 1,73, IC 95% 0,50-5,97, p=0,383). Estratificando en relación al orden al nacimiento, no encontramos tampoco diferencias significativas entre los primeros y segundos gemelos (feto A: IPV:11,11% vs CE:14,29%, OR 1,30, IC95% 1,22-2,93, p>0,99) (feto B: IPV:2,78% vs CE:7,14%, OR 3,22, IC95% 0,28-37,52, p=0,557). Edad gestacional Aunque el estudio de referencia en este ámbito (Twin Birth Study) incluyó gestantes con edades gestacionales comprendidas entre las 32+0 y 38+6 semanas (Barrett et al. 2013), este fue diseñado para gestaciones gemelares en general, y no para el grupo de monocoriales. Por ello decidimos modificar el rango de edad gestacional e incluir gestantes con parto acontecido entre las 30+0 y 37+6 semanas a fin de evitar enmascarar el efecto protector de la cesárea en el rango gestacional comprendido entre las 30 y 32 semanas, muy frecuente en este tipo de embarazos, aumentando la validez externa del estudio. Además, decidimos disminuir el dintel superior a las 37+6 semanas, ya que al no incluir gestaciones bicoriales, el dintel superior del parto en 38 semanas se adapta a los estudios y protocolos de finalización establecidos para gestaciones gemelares monocoriales (Hack et al. 2008a, Saccone et al. 2016, Cheong-See et al. 2016).