Enfermedad inflamatoria intestinal y estrategias para liberación colónica

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y ESTRATEGIAS PARA LIBERACIÓN COLÓNICA Pedro Ignacio González Fernández Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y ESTRATEGIAS DE LIBERACIÓN COLÓNICA DE FÁRMACOS Trabajo Fin de Grado Revisión Bibliográfica Pedro Ignacio González Fernández Departamento de Farmacia Tecnología Farmacéutica Tutor: Dr. José Ignacio Pérez Martínez ÍNDICE RESUMEN......................................................................................................................................1 1. INTRODUCCIÓN….......................................................................................................................2 1.1 Epidemiología..............................................................................................................2 1.2 Etiología.......................................................................................................................3 1.3 Factores fisiopatológicos..............................................................................................4 1.3.1 Inmunidad innata................................................................................................4 1.3.2 Flora gastrointestinal..........................................................................................5 1.3.3 Factores ambientales..........................................................................................5 1.4 Tratamiento convencional............................................................................................7 2. OBJETIVOS...............................................................................................................................11 3. METODOLOGÍA........................................................................................................................12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.......................................................................................................13 4.1 Estrategias para liberación colónica............................................................................14 4.1.1 Recubrimiento con Eudragit®…........................................................................16 4.1.2 Sistema Pulsincap®…........................................................................................20 4.1.3 Sistema OROS®…..............................................................................................22 4.1.4 Sistema CODES ®…............................................................................................22 4.1.5 Impresión 3D....................................................................................................23 4.1.6 Multimatrix Delivery System®….......................................................................25 4.1.7 Nanopartículas.................................................................................................26 5. CONCLUSIONES........................................................................................................................28 6. BIBLIOGRAFÍA..........................................................................................................................29 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1………………………………………………………………………………………………………………………………………2 Figura 2………………………………………………………………………………………………………………………………………3 Figura 3………………………………………………………………………………………………………………………………………7 Figura 4………………………………………………………………………………………………………………………………………9 Figura 5………………………………………………………………………………………………………………………………………14 Figura 6………………………………………………………………………………………………………………………………………16 Figura 7………………………………………………………………………………………………………………………………………17 Figura 8………………………………………………………………………………………………………………………………………20 Figura 9………………………………………………………………………………………………………………………………………21 Figura 10…………………………………………………………………………………………………………………………………….21 Figura 11…………………………………………………………………………………………………………………………………….22 Figura 12…………………………………………………………………………………………………………………………………….23 Figura 13…………………………………………………………………………………………………………………………………….24 Figura 14…………………………………………………………………………………………………………………………………….25 Figura 15…………………………………………………………………………………………………………………………………….26 Figura 16…………………………………………………………………………………………………………………………………….27 Figura 17…………………………………………………………………………………………………………………………………….28 Figura 18…………………………………………………………………………………………………………………………………….28 1 RESUMEN La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es una inflamación crónica que ocurre a nivel colónico, cuyas dos principales manifestaciones son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), y debido a este proceso inflamatorio crónico, esta patología puede llegar a derivar en cáncer colorrectal. Por su elevada prevalencia a nivel mundial, su esquema terapéutico está bien definido, y estableciendo dicha terapia al comienzo de la enfermedad, se puede conseguir una remisión satisfactoria de estos síntomas. El mayor problema de esta enfermedad es la eficacia del tratamiento, ya que para que el principio activo llegue al colon, antes debe pasar por el extremo ambiente ácido del estómago, y por ambiente cercano a la neutralidad y la microbiota del intestino delgado. Esto conlleva una inevitable pérdida de fármaco, disminuyendo la eficacia del mismo. Pero gracias a las nuevas estrategias de liberación colónica, tanto recubrimiento clásico de la forma farmacéutica como es el caso de los comercializados a nivel nacional, como nuevos sistemas de liberación modificada, se están consiguiendo resultados muy satisfactorios en cuanto a liberación colónica se refiere. La presente revisión pretende recopilar información sobre todos estos sistemas y estrategias de liberación modificada que consiguen una eficacia satisfactoria en el tratamiento de esta enfermedad, ya sea para el tratamiento sintomático, revisión o tratamiento oncológico. PALABRAS CLAVE: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, liberación modificada. 2 1. INTRODUCCIÓN La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología de etiología multifactorial y compleja caracterizada por dolor abdominal, alteraciones intestinales y de las deposiciones; y/o hinchazón (Lacy et al., 2021) Según el área intestinal afectada por dicha inflamación se diferencian dos enfermedades: la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Mientras que en la CU la manifestación comprende el área del colon, la EC puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque está más relacionado con la zona del íleon terminal y la región perianal, y de ahí sus demás posibles complicaciones específicas; fístulas, abscesos y estenosis (figura 1). En ambos casos la inflamación puede afectar a otras superficies corporales como piel, ojos, hígado etc. Figura 1: diferencias entre EC y CU (QuIBD, 2020). 1.1. Epidemiología La EII tiene una incidencia global aproximada de 396 casos por cada 100.000 habitantes-año, siendo la incidencia mayor en los países desarrollados. Cabe destacar, si tenemos en cuenta el factor dietético y de estrés anteriormente mencionado, que la población europea cuenta con cifras similares de incidencia y prevalencia que la americana, siendo la población asiática y de países en vías de desarrollo notablemente menor. En la actualidad, se ha observado una tendencia al aumento de la incidencia y prevalencia de EC y CU a nivel global (Rowe y Lichtenstein, 2020). A nivel nacional, resultados de un estudio español revelan una incidencia de 16 casos de EII por cada 100.000 habitantes-año (Chaparro et al., 2021). Con respecto a la mortalidad asociada a la patología inflamatoria intestinal, la mayoría de los estudios indican un incremento ligero en la mortalidad de los pacientes con EII respecto a la población general. Los pacientes con EII presentan una tendencia a desarrollar otras coinfecciones o patologías a mediolargo plazo además de complicaciones relacionadas con el propio desarrollo de la enfermedad. El ratio 3 de mortalidad asociado a la EII con respecto a la población general varía notablemente pudiendo ser 1,4 veces más probable el evento en Suiza o incluso 5 veces más probable en España (Rowe y Lichtenstein, 2020). Si analizamos la estadística global por subtipos de patologías intestinales, en Europa, región en la que la incidencia aproximadamente de 3 millones de personas, existe una prevalencia de 505 personas por en el caso de colitis ulcerosa y 249 personas al año en enfermedad de Crohn (Torrealba et al., 2016). La aparición de los primeros síntomas de la EII ha sido descrita entre los 15 y los 40 años, existiendo un segundo periodo de aparición de síntomas entre los 50 y los 80 años. Las mujeres presentan un ligero predominio de padecer EC, mientras que en los varones predomina la CU (Lacy et al., 2021). 1.2. Etiología Aunque la etiología de la EII es compleja, se cree que hay un importante factor ambiental y genético predisponente, además de factores externos tales como el consumo de tabaco, la dieta o el estrés (figura 2). Figura 2: factores involucrados en la patogénesis de la EII (Hermoso et al., 2008). Todos estos factores provocan un desequilibrio del sistema inmunitario y desencadenan una respuesta inflamatoria descontrolada. Se estima que al menos un 12% de los pacientes con EII presenta algún familiar cercano con dicha enfermedad, ya sea manifestando la EC o CU, lo que apunta a un importante componente genético. Además, se ha observado que los pacientes de EC y CU presentan una desregulación de la homeostasis del sistema inmune innato y adaptativo, debido mayormente a un componente genético; del mismo modo que fenotipos alterados de componentes de la flora intestinal o factores ambientales que condicionan el entorno inflamatorio de la EII (Turpin et al., 2018). 4 1.3. Factores fisiopatológicos de la EII 1.3.1. Inmunidad innata La inmunidad innata comprende la primera línea de defensa que presenta un individuo ante cualquier patógeno o agento nocivo. En el desarrollo de la EII se encuentran implicados: ● Receptores Toll-like y NoD Like: Los receptores de tipo Toll (TLRs) participan en el reconocimiento bacteriano en el intestino y en el control neuroinmune local, estando, por tanto, implicados en la regulación de la función barrera del epitelio intestinal (Medina et al., 2016). En colitis graves con una mayor tasa de mortalidad existe una deficiente respuesta inflamatoria y homeostática de la mucosa intestinal (GETECCU; Colitis ulcerosa, causas y factores de influencia, 2022). Paralelamente encontramos los NoD Like receptors (NLRs), que también responden a la presencia de bacterias en el intestino, provocando de igual manera una respuesta inflamatoria mediada por un aumento en la producción de citoquinas proinflamatorias. Recientes estudios indican además que tanto un aumento como una disminución de los NLRs, podría derivar en una inflamación por distintas citoquinas. Por ello, al hablar de la implicación de estos receptores en la EII, se habla de desregulación, ya sea aumento o disminución de actividad (Corridoni et al., 2014). Ambos receptores están íntimamente relacionados, dado que ambos responden al mismo tipo de ligando, el peptidoglicano de la pared celular de las bacterias. Ante la presentación de esta proteína bacteriana, ambos receptores por vías diferentes convergen en una estimulación de la vía MAPK y nF-kB, es decir, en un aumento de la inflamación. Además, esta última vía, la nF-kB, está directamente relacionada con la proliferación celular, por lo que podría llegar a producirse cáncer colorrectal (Corridoni et al., 2018). ● Células epiteliales: las células epiteliales de la barrera intestinal, enterocitos, se disponen de manera contigua, con potentes uniones que permiten generar los compartimentos luminal y basolateral del intestino. Es la primera barrera a la que se exponen los antígenos alimentarios y bacterias de la microbiota y los alimentos, que presenta además una capa de moco responsable de evitar la inflamación que provocaría la microbiota. En pacientes con EII se observa una disminución de la expresión de ARNm en las células MUC 3 y 4, encargadas de la secreción de este moco (Geremia et al., 2014). Con respecto a las uniones intercelulares, se observa un aumento de la permeabilidad de la barrera epitelial, lo que permite el paso de antígenos a la luz intestinal de la mucosa, y activa el sistema inmune-los linfocitos CD4 mayormentedesequilibrando la homeostasis inmune (Zhang y Li, 2014). ● Las dendríticas: son células presentadoras de antígenos, vitales a la hora de regular la respuesta inflamatoria. Estas células son capaces de expresar receptores relacionados con las 5 respuestas inmunes como son los ya mencionados TLR. Ante la activación de estos tipos de receptores, proceden a sintetizar sustancias proinflamatorias como son los interferones (Sawai et al., 2018). Se encuentran en todo el intestino, incluida la lámina propia, los folículos linfoides aislados, las placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos. Cuando captan un antígeno a estas células, sufren un proceso de maduración hasta llegar a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde presentarán dicho antígeno a células de defensa, encargadas de sintetizar sustancias proinflamatorias (Guan, 2019). ● Macrófagos: estas células de la inmunidad innata presentan varios tipos de funciones a la hora de mantener la homeostasis intestinal. Son altamente fagocíticos y se encargan de eliminar las células epiteliales apoptóticas y envejecidas, así como bacterias que puedan llegar al colon (Bain y Schridde, 2018). Estas células se pueden diferenciar en proinflamatorias, de transición y tolerogénicas, diferenciación que se encuentra alterada en pacientes con EII. En estos pacientes se observa una acumulación de macrófagos proinflamatorios (Bernardo et al., 2018). 1.3.2. Flora gastrointestinal La microbiota del intestino juega un papel importante en la aparición de los síntomas de la EII. Recientes estudios indican que el conjunto de microorganismos que habitan en el tracto gastrointestinal están definidos genéticamente. Encontramos alrededor de 26 taxones diferentes como hereditarios que podrían condicionar la flora gastrointestinal y con ello los síntomas de la EII (Turpin et al., 2018) 1.3.3. Factores ambientales ○ Dieta: Cada grupo de nutrientes tiene influencia en la aparición de esta patología (Mentella et al., 2020). I. Grasas: Un aumento de la proporción de grasas saturadas propicia la aparición de la EII. Los ácidos grasos esenciales poliinsaturados omega tres y omega seis son, respectivamente, precursores de ácidos grasos antiinflamatorios y proinflamatorios (Schreiner et al., 2020). Encontramos los ⍵-3 en pescados grasos, como el bacalao o el salmón, y los ⍵-6 aceites a base de plantas y margarinas. Diversos estudios ratifican que un alto ratio de ácidos grasos ⍵6/⍵3 aumentaría la probabilidad de aparición de EII (Shoda et al., 1996), además de que una superior ingesta de ácidos grasos ⍵-3 reducirían un 77% la aparición de CU (Tjonneland, 2009). II. Las proteínas de origen animal (ya sea carne o pescado) están directamente relacionadas con un aumento del riesgo de padecer EC, pero en el caso de las 6 proteínas de origen vegetal no hay estudios que confirmen su relación con algún subtipo de EII (Jantchou et al., 2010). III. En cuanto a los carbohidratos, se ha visto que hay una relación positiva entre el consumo de este nutriente y la aparición de EC pero no de CU. Por otra parte, recientes estudios demuestran que un aumento de la ingesta de fibra (hasta 24,3g de fibra al día) podría disminuir la aparición de EC hasta un 40% (Mentella et al., 2020). I. Con respecto a los aditivos, se ha comprobado que algunas de estas sustancias como los carragenanos, no solo producen daño inflamatorio a nivel de intestino, sino también a nivel del ADN. Los emulsificantes producen inflamación a nivel intestinal, afectando a la mucosa colónica; y otros como maltodextrinas, edulcorantes acalóricos, colorantes o conservantes microbianos, también podrían dañar la mucosa colónica (Mentella et al., 2020). La relación entre la dieta y la enfermedad inflamatoria intestinal no solo es importante desde el punto de vista de la prevención y el posible tratamiento, también es importante para asesorar al paciente sobre la dieta adecuada a su afección crónica. Por ejemplo, la dieta mediterránea sería apta para este tipo de afección dado que incluye ácidos grasos insaturados predominantemente antiinflamatorios (⍵-3), gran cantidad de fitonutrientes, alimentos con mucha fibra, frutos secos y baja ingesta de carnes rojas; una adherencia a la dieta mediterránea está estrechamente relacionada con una disminución de los marcadores inflamatorios (Sureda et al., 2018). Otros factores externos que también afectan al desarrollo de la EII son: ○ Apendicetomía. La resección del apéndice está relacionada con una disminución de la incidencia de EII, previniendo de la inflamación intestinal, aunque se desconoce todavía el motivo (Piovani et al., 2019). ○ Fármacos. Estudios demuestran que los pacientes con EII que consumen antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) durante 4 semanas o más, presentan un riesgo de recaída de entre el 17% y el 28% de la patología inflamatoria intestinal. Dicha recaída se debe al efecto principal del AINE. Al bloquear las enzimas COX-1 y COX-2, se impide la síntesis de metabolitos implicados en funciones del tracto gastrointestinal, causando un retraso en la cicatrización de las lesiones del tracto digestivo (Klein y Eliakim, 2010). En el caso de los antidepresivos , cuando se utilizan para tratar los trastornos del estado de ánimo 13 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Para el abordaje terapéutico y local de las enfermedades intestinales, se utilizan diferentes formas farmacéuticas que consiguen hacer llegar los principios activos directamente al colon. La mayoría de los medicamentos comercializados a nivel nacional y que más se prescriben, se basan en la utilización de la mesalazina oral para tratar los brotes tanto de EC como de CU, así como para la terapia de mantenimiento de la CU. Hasta llegar al colon, los fármacos están expuestos a diversas condiciones de pH, enzimas y bacterias que condicionan su metabolismo y eficacia y dependiendo de su forma farmacéutica, liberarán en una zona del tracto u otra (Wahlgren et al., 2019). A nivel nacional, tenemos diferentes formas farmacéuticas que consiguen este objetivo. Se encuentran comercializadas en la actualidad presentaciones rectales, como las espumas, supositorios y suspensiones, menos utilizadas por la escasa aceptación del paciente. La espuma consiste en un gas dispersado en un líquido que contiene generalmente uno o más principios activos y un tensioactivo para permitir su formación. La administración se llevará a cabo mediante una válvula y un pulsador adecuado para permitir su expulsión. Estas preparaciones surgieron en su momento por la dificultad que presentaban ciertos pacientes a la hora de retener enemas u otras presentaciones de aplicación rectal. Algunos de los medicamentos autorizados por la AEMPS con esta presentación son las espumas de mesalazina Claversal® o Salofalk®. Aunque se desconoce el mecanismo antiinflamatorio de la mesalazina, se sabe que la biodisponibilidad/concentración plasmática del principio activo no se relaciona con su eficacia, pero sí su concentración en el área de inflamación. Una vez administrada en forma de espuma rectal, se extiende de manera homogénea y rápida por el recto y colon sigmoideo y descendente, abarcando la región inflamada. Se absorbe rápidamente, alcanzando su máximo de concentración plasmática a las 4 horas (Tmax). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas equivalentes de esta forma de administración son 4 o 5 veces inferiores a la vía oral (CIMA1, 2021) (CIMA2, 2021). Los polvos para soluciones y suspensiones rectales son preparaciones unidosis que se disuelven o se dispersan en agua u otros disolventes adecuados en el momento de la administración. Ejemplo de medicamentos disponibles con estas formulaciones son Pentasa® y Salofalk®. Cabe destacar las diferentes propiedades farmacocinéticas de Salofalk® espuma y Salofalk® rectal. En este caso, la distribución tras su administración rectal (4g mesalazina/60ml) queda localizada en el recto y colon sigmoideo, y los picos de las concentraciones plasmáticas máximas se consiguen a las 11-12 horas con una disponibilidad 11,5% mayor que con la administración en forma de espuma rectal. El tiempo de eliminación es de 45 horas siendo esta principalmente en forma de su metabolito N-AC-5-ASA (CIMA3, 2021). 14 Como vemos, estas formas farmacéuticas son presentaciones eficaces a la hora de hacer llegar el principio activo a la zona colónica, pero son poco toleradas por los pacientes en comparación con la vía oral. La presente revisión, analiza los distintos avances en tecnología farmacéutica que permiten administrar los principios activos vía oral, contribuyendo a la mayor efectividad posible de tratamiento, y por otra parte, evitando los posibles efectos secundarios derivados de la administración de una formulación convencional. 4.1 Estrategias para la liberación colónica de medicamentos Se seguirán una serie de estrategias, sistemas especiales de administración de los fármacos que tendrán como objetivo proteger el principio activo a lo largo de tránsito gastrointestinal hasta su llegada al colon, (tal y como aparece en la figura 5), uniformizar el tiempo de permanencia a nivel colónico, asegurar el reconocimiento del sistema por parte de la mucosa colónica y asegurar una zona de liberación específica, que puede estar determinada por las propias características fisiológicas de la zona (Wahlgren et al., 2019). Figura 5: liberación de fármacos con polímero de recubrimiento (Na y Moon, 2019). Se describen a continuación, una serie de estrategias para conseguir que el principio activo se libere o llegue intacto a la zona colónica: ● Degradación por la microbiota colónica: Una estrategia consiste en utilizar excipientes que sean degradados por los microorganismos del colon. Dos de las clases más comunes de 15 excipientes utilizados son los carbohidratos y los compuestos azoicos. Las bacterias del colon producen un amplio repertorio de enzimas, algunas son capaces de digerir carbohidratos complejos que han escapado a la digestión en el intestino delgado. Entre ellas se encuentran enzimas como las amilasas, las pectinasas y las β-d-galactosidasas, por mencionar algunas. Estas enzimas tienen la capacidad de hidrolizar enlaces específicos de polisacáridos. Los polisacáridos que pueden utilizarse como recubrimientos para este fin son los almidones resistentes, la goma guar, la pectina, el dextrano, la inulina y el quitosano. Todas ellas son moléculas que sólo pueden ser degradadas por los microorganismos del colon (Navarro Ruiz, 2015). Además, también podemos aprovechar la capacidad azorreductora de algunas de las bacterias de la microbiota colónica, como son por ejemplo Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis and Streptococcus salivarius. En el caso de la administración de sulfasalazina, tan solo se absorbe a nivel del intestino delgado un 12%; el resto del mismo será reducido en la parte del intestino grueso por la microbiota, liberando la sustancia activa frente a la EII, 5-aminosalicilato (Zhang et al., 2021). Pero en un paciente de la EII, normalmente se observa un fenómeno conocido como disbiosis, alteración en la microbiota, sobre todo en los taxones Firmicutes (Lactobacillus, Lactococcus) y Gammaproteobacteria (grupo de enterobacterias como Enterobacter), lo que podría conllevar una posible ineficacia del fármaco (Zheng et al., 2017). ● Liberación controlada mediante pH: Se basan principalmente en películas o matrices poliméricas de erosión o disolución lenta. En estos sistemas, el polímero o la cera (se han utilizado principalmente ceras naturales) responsable de la liberación no debe ser sensible al pH, a las enzimas o a otros componentes del lumen, como las sales biliares (Alejandra y Llanos, 2021). Este tipo de formulaciones se verán parcialmente afectadas por el transporte de agua y componentes del fluido del tracto gastrointestinal hacia la formulación y, por tanto, se espera que la cinética de este transporte se vea muy afectada por el aumento de la viscosidad del lumen cuando el agua se adsorbe en el colon, como también se ha visto en algunas formulaciones. También se ha visto que el efecto del comportamiento del flujo en la luz intestinal influye en la absorción de los nutrientes de los alimentos. Además, la velocidad de vaciado gástrico también influirá en si las formulaciones retardadas se liberan en el colon. Es bien sabido que el tiempo de vaciado gástrico varía considerablemente en el caso de medicamentos de mayor tamaño, como un comprimido. Estos son los comprimidos que conocemos comúnmente como gastrorresistentes, cuya cinética aparece esquematizada en la figura 6. Pero, por otra parte, las formas farmacéuticas con estas características carecen 16 de especificidad en la EII, teniendo en cuenta el ya mencionado tiempo de vaciado gástrico y la variación de pH presente en estos pacientes (Jin et al., 2016). Figura 6: fármacos cuya liberación es pH dependiente (Deissler et al., 2021). ● Administración controlada por presión, conseguida gracias a un efecto sinérgico de la viscosidad del lumen junto con las contracciones del músculo liso del intestino grueso, los conocidos como movimientos peristálticos. Esta presión provocará la ruptura del comprimido con la consiguiente liberación del principio activo (Lin et al., 2015). El inconveniente es que, en pacientes con EII es muy común experimentar estreñimiento, produciendo una alteración en los patrones de contracción necesarios para la ruptura y liberación del principio activo. ● Otra de las estrategias empleadas para la liberación prolongada de fármacos es modificar las características fisicoquímicas del medicamento para provocar que haya una diferente presión osmótica entre la diana farmacológica y el medicamento (Torres et al., 2014). Para llevar a cabo estas estrategias, debemos preparar las formas farmacéuticas, cubrirlas con diferentes polímeros que, por una parte, salven el ambiente ácido del estómago, y por otra parte resistan la acción degradativa llevada a cabo por enzimas y microbiota en el intestino delgado. 4.1.1 Recubrimiento con Eudragit® La función de estos polímeros de recubrimiento como ya hemos mencionado, es la de proteger al principio activo hasta que llegue a su diana, el colon. En muchos medicamentos comercializados a nivel nacional para el tratamiento de la EII se utilizan recubrimientos de Eudragit®, copolímero formado por ácido acrílico y metacrílico, cuyas propiedades dependerán de las cadenas laterales de la molécula, señalizadas como Rn en la figura 7 (dos Santos et al., 2021). Además de ofrecer una cubierta dependiente del pH del medio, tienen capacidad mucoadhesiva, y la capacidad de soportar el pH ácido del estómago e intestino, y liberar el fármaco a pH 6-7, en la zona colónica (Peeters y Kinget, 1993). A pesar de que las condiciones de pH cambian tanto entre pacientes, 17 como en el mismo paciente según la enfermedad y su curso, siguen siendo los polímeros más utilizados en medicamentos autorizados por la AEMPS. Figura 7: estructura química de Eudragit® (dos Santos et al., 2021). En función del objetivo de la forma farmacéutica, se modifica el esqueleto de la molécula para obtener los diferentes tipos de Eudragit® (Patra et al., 2017). Estos primeros polímeros de ácido metacrílico surgieron en el año 1933, siendo los primeros en ser desarrollados los tipo S y tipo L, en una búsqueda de nuevos polímeros de recubrimiento que fueran más eficaces que los ya conocidos azúcares y gomas. Algunos de ellos son: ● Eudragit E: polímero totalmente soluble a pH ácido, al encontrar sus grupos dimetilaminos protonados. Estos recubrimientos se utilizarán en el caso de comprimidos sublinguales y suspensiones, pero no tienen una aplicación directa en el caso de la EII a priori, al ser cubiertas de liberación dependientes de pH. Sin embargo, tienen otras muchas aplicaciones. Estos polímeros no tienen solo función de recubrimiento, también son capaces de enmascarar el sabor, como humectantes para adherir los principios activos en caso de utilizar pellets inertes de almidón y sacarosa recubiertos de principio activo, y como cubierta ligera, en tanto que llegan a resistir hasta un pH de 5. Se pueden utilizar también en tratamiento antifúngico con clotrimazol, ya que también funcionan como facilitadores de la absorción por la piel. También se ha probado este polímero en la formulación de preparados tópicos para curación de formas cutáneas de leishmaniosis (Peralta et al., 2021), consiguiendo una disminución en la sensación de quemazón característica de la enfermedad, así como una mejor cicatrización de las heridas y una disminución de un 73,6% de la carga parasitaria. Como vemos, no es un polímero que en principio vaya a servirnos para el tratamiento de la EII. ● Eudragit RL: observamos un aumento de grupos de amonio con respecto al anterior, con gran estabilidad química y capacidad de extrusión, cualidad que más tarde servirá para el 18 proceso de elaboración de comprimidos. Es un polímero pH independiente y muy permeable, por lo que se hincha en presencia de agua. El hinchamiento de la forma farmacéutica provoca que poco a poco se vaya erosionando la capa de protección, liberando de manera muy lenta el fármaco que esta matriz contiene. Se prepararon comprimidos de budesonida recubiertos de Eudragit RL y Eudragit S, elaborando un estudio comparativo entre cinco formulaciones con diferentes proporciones de estos polimetacrilatos. Ensayaron a valores de pH de 1,2, 6,8 y 7,4, imitando los valores que encontraremos en el estómago, intestino delgado e intestino grueso respectivamente. Se comprobó que, en el momento en que la forma farmacéutica incorporaba una mínima fracción del Eudragit RL, el sistema dejaba de ser pH dependiente, como sí pasaba con los preparados con una mayor fracción del tipo S y sin representación de RL. A la hora de tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, buscamos un polímero que sea pH independiente, puesto que, por la fisiopatología de la enfermedad, no podemos asegurar que el paciente vaya a presentar valores estables de pH, pudiéndose dar situaciones de ineficacia por liberación temprana de fármaco (Turanlı y Acartürk, 2022a). ● En el caso del Eudragit RS, la estructura no varía con respecto al RL, pero encontraremos un 5% más de grupos amonio cuaternarios, variando por tanto la permeabilidad del polímero. Para investigar su eficacia en la aplicación a la EII, se elaboraron comprimidos matriciales de alginato con 5-ASA, aminosalicilato de referencia, recubiertos por este polímero. Se prepararon diferentes formulaciones con una proporción creciente de Eudragit®, así como otros excipientes como alginatos y acetato cálcico. Hay que tener en cuenta que estas serán las condiciones normales de cualquier forma farmacéutica, no podemos suponer una presentación que solo tenga Eudragit® y el principio activo. El estudio se dirigió a un pH de 6.8, para así asemejar las condiciones del ensayo a las fisiológicas del paciente. En cuanto a los resultados de este estudio, se comprobó que una proporción de Eudragit® del 25% valía para conseguir no sólo una liberación colónica del 84% del principio activo en 120 minutos, sino también una liberación pulsátil, alargada en el tiempo, lo cual se podría utilizar como ventaja para el paciente: si la liberación del principio activo es más alargada en el tiempo, podemos dar un menor número de dosis a lo largo del día (Kaffash et al., 2020). ● Por último, los Eudragit tipo L y tipo S se diferencian del resto porque son los únicos que sí dependen del pH. Entre ellos se diferencian en su composición en cuanto a grupos carboxílicos activos. Estos serían los polímeros estrictamente gastrorresistentes. 19 A la hora de preparar una formulación con diana colónica, se aprovecha la capacidad sinérgica de estos polímeros, por ejemplo, utilizando Eudragit L o S para asegurarnos que no se degradaran ante el ambiente ácido del estómago, y RL o RS para asegurar su llegada intacta al intestino grueso. Otra posibilidad a la hora de combinar estos copolímeros es utilizar los L o S y para conseguir salvar la acidez gástrica y recubrirlos de otros polímeros de liberación prolongada. Es el caso del Salofalk® (CIMA2; 2021), granulado de liberación prolongada de mesalazina que contienen Eudragit L. Los gránulos de Salofalk® son resistentes al jugo gástrico y liberan la mesalazina de una manera dependiente del pH, debido a un recubrimiento de Eudragit L, y de forma prolongada, debido a la estructura granular de la matriz (CIMA2; 2021). Además, Salofak® granulado contiene etilcelulosa, un excipiente que por su capacidad hidrofobicidad y para hincharse y permite liberar el fármaco en presencia de agua, y obtener una concentración constante del fármaco, evitando así la necesidad de tomar varias dosis (Wasilewska y Winnicka, 2019). Con respecto a sus características farmacocinéticas, la liberación de la mesalazina a partir de Salofalk® granulado empieza después de un lapso de 2 -3 horas y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de unas 4-5 horas. Se distribuye principalmente en el colon, sigma y recto y la biodisponibilidad sistémica de la mesalazina tras administración oral es de aproximadamente el 15-25 %. Su semivida de eliminación después de una dosis diaria de 3 cápsulas de 500 mg es de 4,4 horas. Incluso en otros fármacos también para la EII utilizaremos simplemente etilcelulosa, pues este polímero bastará para hacer llegar el fármaco a su diana. Es el caso de la Pentasa® comprimidos de liberación retardada de mesalazina, tendremos una biodisponibilidad de un 30%, alcanzando la concentración máxima de 5103,51 ng/ml en orina en un período de entre una y seis horas con la administración de 2 g en 24 horas, dosis recomendada para adultos, y de 8561,36 ng/ml en el caso de administrar 4 g de Pentasa®. Al tratarse de un sistema de liberación continuada, no se puede determinar la vida media por vía oral. Pero, una vez llega a circulación sistémica, al haberse desecho del recubrimiento, su vida media será de entre 40 y 70 minutos, obteniéndose los mismos valores en el granulado de liberación prolongada (CIMA4, 2021) Otro medicamento comercializado en España, el Asacol®, basa su liberación colónica en un recubrimiento con Eudragit®, pero en este caso será del tipo S, que soportare niveles de pH de hasta 7, alcanzando el íleon y el colon, los lugares en los que se da la inflamación en la EII. En cuanto a su biodisponibilidad oral, tendrá un valor del 26%, lo cual quiere decir que el 74% de la dosis administrada llegará activa a la zona inflamada. Aparte de las formas farmacéuticas mencionadas, también se utilizan nanopartículas recubiertas por este polímero (CIMA5,2021). La principal ventaja es el aumento en la precisión en la elaboración del medicamento; tamaño, dosis y forma son algunas de las características que estarán más controladas con la elaboración de estas nanopartículas, consiguiendo 20 una liberación prolongada con menos toxicidad y efectos secundarios, dado que la nanopartícula irá dirigida específicamente al órgano diana (Muñoz et al., 2013). Estas nanopartículas se utilizaron para vehiculizar budesonida, y demostraron ser más efectivas a la hora de tratar la colitis ulcerosa (Turanlı y Acartürk, 2022a). Figura 8: elaboración de nanopartículas (Turanlı y Acartürk, 2022b). 4.1.2 Sistema Pulsincap® Uno de los sistemas propuestos para conseguir liberación colónica es el Pulsincap®, sistema de liberación modificada que consta de una cápsula insoluble que se rompe al llegar al estómago tal y como aparece en la figura 9. Al destapar esta cápsula, encontramos un hidrogel compuesto normalmente por derivados celulósicos, polímeros capaces de hincharse en presencia de agua. Cuando este hidrogel se hincha, se desprende del cuerpo insoluble, liberando el principio activo en el colon (Jain et al., 2011). Este tipo de sistemas se denominan sistemas pulsátiles de liberación, sistemas capaces de liberar el principio activo en varias fases, teniendo por ejemplo, la posibilidad de liberar el fármaco haciéndolo coincidir con los ciclos circadianos. Estos sistemas han sido utilizados para la vehiculización colónica de mesalazina (Vadlamudi et al., 2014). 21 Figura 9: esquema del sistema Pulsincap® (Qelliny et al., 2019). Al tratarse de una cápsula, el principio activo puede estar incluido en otra forma farmacéutica como por ejemplo pellets inertes. Se probaron sistemas Pulsincap® rellenos de pellets de metronidazol, fármaco empleado para el tratamiento del cáncer colorrectal, enfermedad derivada directamente de la EII, obteniendo resultados muy satisfactorios en cuanto a perfil de liberación, como se puede observar en las figura 10, que representa diferentes formulaciones con Pulsincap®. Se observa una liberación prácticamente inmediata en el caso de la formulación libre, es decir, no llegaría la cantidad necesaria de principio activo al colon. Por otro lado, en el medicamento preparado en esta forma farmacéutica de liberación pulsátil, se observa un perfil de liberación mucho más prolongado, alcanzando el 100% de la liberación alrededor de las nueve horas, tiempo suficiente para que el fármaco llegue al colon (Abraham y Srinath, 2007). Figuras 10: perfil de liberación de metronidazol acondicionado en Pulsincap® (Abraham y Srinath, 2007). Incluso esta forma farmacéutica de liberación pulsátil, ha sido probada en la vehiculización de 5- fluorouracilo, con el fin de tratar el cáncer de colon, salvando así los efectos secundarios de una 22 administración intravenosa y la incertidumbre en cuanto a niveles de fármaco en sangre cuando la administración es oral (Patel et al., 2011). 4.1.3 Sistema OROS® Otro de los sistemas utilizados para la liberación colónica de fármacos es el sistema OROS®, sistema osmótico controlado por presión, cuya principal ventaja es el tiempo que puede mantener la liberación del principio activo. Como vemos en la figura 10, cada sistema OROS ® está formado por varias unidades de comprimidos osmóticos. El mecanismo de liberación de estos sistemas se basa en el empuje que ejerce una capa de polímero higroscópico en la cubierta de la cápsula. El agua entra al sistema y se disuelve la cubierta de la cápsula, empujando la capa de principio activo a través de un orificio de salida (por esto, también se le conoce como OROS push-pull) (Vass et al., 2019). En la actualidad estos sistemas se utilizan para el tratamiento de patologías como angina de pecho o de hipertensión arterial con nifedipino con el objetivo de dar una sola dosis de fármaco que dure 24 horas, gracias a la liberación tan prolongada en el tiempo (CIMA6;2021). Si se recubrieran estos sistemas con algún tipo de cubierta gastrorresistente y de liberación prolongada como hemos visto (Eudragit® o etilcelulosa), se podría conseguir que esta forma farmacéutica llegara intacta al colon, liberando de forma pulsátil fármacos del esquema terapéutico de la EII, consiguiendo disminuir la administración diaria de fármacos. Figura 11: esquema del sistema OROS® (Connor y Steingard, 2004). 4.1.4 Sistema CODES® Un sistema parecido al OROS® al que también se le está dando mucho uso en la actualidad es el sistema CODES®. Se trata de un comprimido que combina el concepto de liberación por dependencia de pH, y por otra parte, tiene en cuenta la actividad de la microbiota colónica y del intestino delgado (Philip y Philip, 2010). Por una parte, la forma farmacéutica cuenta con una película externa de Eudragit® que le confiere la capacidad gastrorresistente. La novedad en esta estructura está en la segunda capa de lactulosa como excipiente. (MedlinePlus; 2017). Se trata de un azúcar sintético que 29 5. CONCLUSIONES A nivel nacional, todos los fármacos comercializados utilizan excipientes que ayudan a evitar pérdida de fármaco antes de llegar al intestino grueso. Utilizan recubrimientos con diferentes sustancias, gracias a los cuales se alcanza una remisión satisfactoria de los síntomas (no podemos olvidar que estamos ante una enfermedad crónica). Por otra parte, gracias a recientes investigaciones y nuevas tecnologías sobre las que se están realizando ensayos, el tratamiento de esta enfermedad es muy prometedor y esperanzador para el paciente, por su efectividad y por su asequibilidad en cuanto a elaboración industrial. El tratamiento de esta enfermedad alcanzará una mayor efectividad, a la par que crecerá la esperanza y calidad de vida del paciente. 30 6. BIBLIOGRAFÍA Abraham, S., & Srinath, M. (2007). Development of modified pulsincap drug delivery system of metronidazole for drug targeting. 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