Estrategia de intervención farmacéutica en la adecuación de los tratamientos con fármacos antiinflamatorios no esteroideos en pacientes del Distrito Sanitario Huelva-Costa

AGRADECIMIENTOS Quiero dar las gracias a todas aquellas personas que me han ayudado a que esta tesis fuese una realidad: En primer lugar a mi directora, la Dra. Concepción Pérez Guerrero por la confianza depositada en el Proyecto, dedicación y apoyo. Al Dr. Jose Asterio Ortega Blanco por ser mi referente en las cuestiones clínicas, por su disponibilidad e implicación en el desarrollo total del Proyecto, sin el que la presentación de esta tesis difícilmente habría sido posible. Al Dr. Miguel Pedregal por sus enseñanzas en el manejo del Programa Estadístico, su dedicación en la revisión de los aspectos metodológicos, especialmente por su rigor y crítica constructiva. A los técnicos de Metodología de la Fundación Beturia para la Investigación en Salud (F.A.B.I.S.) del Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva (Francisco Rivera, Francisco Herrero y Mila) por su ayuda en el diseño metodológico y enseñanzas. No puedo olvidar dar gracias a mi familia por apoyarme incondicionalmente, por su paciencia y por su cariño. Especialmente a mi marido Pedro por su ánimo y entrega, a mis tres hijas Ana, María y Sara por robarles tanto tiempo de dedicación a la tesis y a mis padres y hermana Victoria que me han facilitado el poder realizarla. A mi amiga Lola, por estar siempre ahí cuando la necesito. Por su ayuda en la resolución de cualquier duda informática. A los profesionales de los diferentes centros de salud del Distrito Sanitario Huelva- Costa que han colaborado en este estudio, y como no, a los pacientes, para los que espero y deseo que este Proyecto haya servido para aumentar la seguridad de los tratamientos y repercutido en una mejora de la calidad de vida. RESUMEN Dada la alta prevalencia de patologías susceptibles a ser tratadas con antiinflamatorios, los fármacosAINE se convierten en uno de los grupos más utilizados en la práctica clínica. Por esta elevada utilización, incluso como automedicación, se trata de uno de los grupos farmacológicos más frecuentemente implicados en la producción de reacciones adversas a medicamentos, siendo las de origen gastrointestinal, cardiovascular y renal las más frecuentes y/o potencialmente graves. Si bien en el Sistema Nacional de Salud (SNS), las medidas de tipo Administrativas, como implantación del visado de coxib, desarrollo de Indicadores de Prescripción de AINE, Notas Informativas sobre Seguridad etc., y alguna intervención de tipo informativa-educativa a médicos sobre prescripción de coxib, han podido influir en el consumo de AINE en el período de estudio (2000-2013), sin embargo no han garantizado totalmente la utilización adecuada de éstos. Considerando la amplia evidencia científica sobre el riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal de los fármacos AINE, se hace necesario evaluar si en la práctica clínica habitual, los profesionales sanitarios tienen en cuenta las últimas recomendaciones realizadas por la AEMPS para adecuar los tratamientos de AINEen base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en sus fichas técnicas, y en función de los factores de riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal de cada paciente; así como desarrollar estrategias que permitan que, de forma continuada en el tiempo, informen al clínico y faciliten la revisión de posibles errores en la prescripción de estos tratamientos que puedan afectar a la seguridad de los pacientes. El propósito de este trabajo de investigación es por una parte realizar un análisis descriptivo de evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa de forma comparada con el SNS desde el año 2000 a 2013 y por otra parte, evaluar la efectividad de dos intervenciones farmacéuticas: una para reducir potenciales errores de prescripción electrónica de los AINE que puedan afectar a la seguridad de los pacientes (estudio cuasi-experimental antes/después de la intervención) y otra intervención para adecuar los tratamientos con AINE a las recomendaciones de la AEMPS. Se analizaron las respuestas y actuaciones de los médicos sobre las intervenciones realizadas. En cuanto a la evolución general del consumo de AINE, la tendencia del Distrito Huelva- Costa ha diferido del SNS. Los consumos de AINE en el Distrito han mostrado una línea ascendente al igual que en el SNS hasta 2007, fecha a partir de la cual en el Distrito empieza una tendencia decreciente, mostrando consumos inferiores al SNS. Las medidas sobre el uso racional de AINE en el Servicio Andaluz de Salud, plasmadas en indicadores ligados a incentivos (indicador de tasa de AINE) han sido, tal vez las más influyentes para reducir el consumo deAINE en el Distrito. El principio activo más consumido ha sido el ibuprofeno. Es a partir de 2010 donde se observa un decrecimiento general de los AINE, aunque muy discreto, a nivel del SNS (provocado seguramente por la marcada reducción de consumos en Andalucía), siendo en cambio éste muy acusado en el Distrito. Éste decrecimiento afecta a todos los subgrupos farmacológicos excepto a los coxib, que tras la retirada del visado los consumos se muestran en línea ascendente. Se detectaron 5.984 problemas potenciales de prescripción electrónica de AINE que podían afectar a la seguridad de los pacientes. Los más frecuentes se referían a AINE pautados por períodos mayores de 3 meses a pacientes mayores de 65 años. Les siguen por orden los tratamientos concomitantes con antihipertensivos, con antiagregantes y/o anticoagulantes y las duplicidades. La intervención por parte del Servicio de Farmacia mediante la comunicación y formación de los clínicos y la revisión de los problemas comunicados produce una significativa reducción de los potenciales problemas de prescripción de los AINE (por encima del 50%). Este resultado, en parte, se pudo lograr al estar contemplada la reducción de problemas dentro de los objetivos ligados a incentivos. Se recibió una amplia respuesta de los médicos. La mayoría de justificaciones realizadas por éstos, en los casos de no resolución de los problemas, eran referentes a tratamientos instaurados por el especialista ó artrosis con dolor crónico. En cuanto al estudio de adecuación de tratamientos AINE, se reclutaron 262 pacientes que cumplieron el criterio de inclusión y tras revisión de la información que proporcionaban sus historias clínicas se observa que los AINE son utilizados por períodos prolongados para tratar patologías crónicas, principalmente en pacientes mayores(mujeres con artrosis en mayor proporción) y con factores de riesgo gastrointestinal, algunos sin gastroprotección. Por otro lado, es preciso mejorar la adecuación de los AINE al riesgo cardiovascular de los pacientes, especialmente con diclofenaco y coxib, fármacos considerados de mayor riesgo aterotrombótico a los que se les atribuyeron la mayoría de contraindicaciones. Se realizaron un total de 117 recomendaciones sobre las inadecuaciones de AINE detectadas, referentes a indicaciones no autorizadas en ficha técnica, duplicidades de AINE, dosis inadecuadas, duraciones de tratamientos mayores de un año, contraindicaciones, AINE no ajustados a riesgo gastrointestinal y riesgo vascular del paciente, necesidad de gastroprotector; así como otras recomendaciones asociadas a las anteriores sobre interacciones y riesgo renal. La intervención fue efectiva en el sentido de que el 85,16% de las recomendaciones ó propuestas formuladas por el farmacéutico fueron aceptadas por los médicos, con el consiguiente cambio de la prescripción, para adecuar los tratamientos de AINE. La mayoría de las actuaciones de los médicos consistieron en la anulación del AINE ó cambio a analgésico. ÍNDICE DE TABLAS Pag. Tabla 1: Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos según su selectividad para la ciclooxigenasa…………………………………………………. 4 Tabla 2: Clasificación de los AINE según estructura química………………………….. 5 Tabla 3: Fármacos que interaccionan con AINE…………………………………………… 14 Tabla 4: Factores de riesgo GI relacionados con los AINE……………………………… 25 Tabla 5: Ensayos clínicos y metaanálisis que miden eventos cardiovasculares asociados al consumo de celecoxib………………………………………………… 35 Tabla 6: Riesgos de muerte o de reinfarto asociados al uso de AINE tras infarto de miocardio…………………………………………………………………….. 39 Tabla 7: Riesgo del uso de AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca……….. 40 Tabla 8: Inhibición de la eficacia de la Aspirina con el uso de AINE……………….. 43 Tabla 9: Estimación del daño renal…………………………………………………………….. 45 Tabla 10: Pacientes a reclutar por centro de salud…………………………………………. 61 Tabla 11: Evolución del consumo anual de AINE en el Sistema Nacional de Salud y en el Distrito Huelva-Costa. Datos expresados en DHD. 2001-2013… 68 Tabla 12: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa por Subgrupos farmacológicos, 2001-2013. Datos expresados en DDD/1000 habitante y día (DHD). ……………………………………………. 70 Tabla 13: Consumo de derivados del ácido propiónico en DHD. Distrito Huelva-Costa ……………………………………………………………………………….. 71 Tabla 14: Consumo de derivados del ácido acético en DHD. Distrito Huelva-Costa………………………………………………………………………………… 75 Tabla 15: Consumo de OXICAM en DHD. Distrito Huelva-Costa………………………… 78 Tabla 16: Consumo de COXIB en DHD. Distrito Huelva-Costa…………………………… 79 Tabla 17: Consumo de COXIB en DHD. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud………………………………………………………………………………………. 80 Tabla 18: Consumo de otros AINE en DHD. Distrito Huelva-Costa…………………….. 85 Tabla 19: Consumo de SYSADOA en DHD. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud………………………………………………………………………….. 85 Tabla 20: Análisis de los potenciales problemas en la fase 1…………………………….. 91 Tabla 21: Análisis de los potenciales problemas de los centros de salud según sean rurales o urbanos en la fase 1…………………………………………………. 92 Tabla 22: Análisis de los potenciales problemas en la fase 2…………………………….. 92 Tabla 23: Análisis de los potenciales problemas de los centros de salud según sean rurales o urbanos en la fase 2…………………………………………………. 93 Tabla 24: Perfil de los pacientes…………………………………………………………………….. 97 Tabla 25: Factores de riesgo gastrointestinal…………………………………………………… 101 Tabla 26: Número de pacientes sin gastroprotector con factores de riesgo gastrointestinal y tipo de AINE………………………………………………………… 102 Tabla 27: Número de pacientes con factores de riesgo gastrointestinal y tipo de AINE……………………………………………………………………………………….. 103 Tabla 28: Número de pacientes según el Riesgo Vascular y tipo de AINE utilizado..... 104 Tabla 29: Número de pacientes con Insuficiencia Renal y tipo de AINE utilizado…….. 104 Tabla 30: Número de pacientes con cada tipo de contraindicación y AINE implicados… 106 Tabla 31: Número de pacientes con una contraindicación por cada tipo de AINE…….. 107 Tabla 32: Interacciones…………………………………………………………………………………. 107 Tabla 33: Pacientes que toman AAS a dosis bajas y tipo de AINE utilizado…………. 108 Tabla 34: Otros antiagregantes y tipo de gastroprotector utilizado…………………….. 108 Tabla 35: Clopidogrel y gastroprotector utilizado……………………………………………… 109 Tabla 36: Resumen de la efectividad de la intervención……………………………………. 112 Tabla 37: Respuestas y actuaciones de los facultativos por cada tipo de intervención propuesta……………………………………………………………………. 119 ÍNDICE DE FIGURAS Pag. Figura 1: Representación esquemática de los efectos relacionados con la activación de la COX- 1 y COX-2…………………………………………………….. 7 Figura 2: Representación esquemática de los efectos relacionados con la inhibición de la COX-1. …………………………………………………………………. 8 Figura 3: Comparación de la selectividad hacia la COX-1 y la COX-2 de distintos AINE………………………………………………………………………………… 10 Figura 4: Implicación de la selectividad hacia la COX-1 o la COX-2 en el riesgo cardiovascular y gastrointestinal ………………………………………. 11 Figura 5: Representación esquemática de los efectos relacionados con la inhibición de la COX-2 …………………………………………………………………… 18 Figura 6: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud desde 2001 a 2013. …………………………………………… 69 Figura 7: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa por subgrupos farmacológicos, 2001-2013……………………………………………. 70 Figura 8: Derivados del ácido propiónico. Distrito Huelva-Costa………………………. 71 Figura 9: Evolución comparada de los derivados del ácido propiónico. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud…………………………… 75 Figura 10: Derivados del ácido acético. Distrito Huelva-Costa……………………………. 76 Figura 11: Evolución comparada del consumo del subgrupo arilacético. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud…………………………….. 77 Figura 12: Derivados oxicámicos (OXICAM). Distrito Huelva-Costa……………………… 78 Figura 13: Evolución comparada de OXICAM. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud………………………………………………………………………….. 79 Figura 14: Evolución del consumo de COXIB. Distrito Huelva-Costa……………………. 80 Figura 15: Evolución comparada del consumo de COXIB totales. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud……………………………………….. 81 Figura 16: Evolución comparada del consumo de los diferentes COXIB. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud……………………………. 82 Figura 17: Evolución del consumo de los diferentes COXIB y medidas influyentes. Distrito Huelva-Costa……………………………………………………. 84 Figura 18: Consumo de SYSADOA. Distrito Huelva-Costa…………………………………… 86 Figura 19: Evolución comparada del consumo de SYSADOA totales. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud……………………………………….. 87 Figura 20: Evolución comparada del consumo de los diferentes SYSADOA. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud……………………………. 87 Figura 21: Evolución de subgrupos de AINE en el Distrito Huelva-Costa……………… 89 Figura 22: Evolución de subgrupos de AINE en el Sistema Nacional de Salud……… 89 Figura 23: DHD anuales por subgrupos de AINE. Distrito Huelva-Costa………………. 90 Figura 24: DHD anuales por subgrupos de AINE. Sistema Nacional de Salud……….. 90 Figura 25: Frecuencias y porcentajes de AINE pautados…………………………………….. 97 Figura 26: Número de pacientes en tratamiento con AINE y duración del tratamiento…. 98 Figura 27: Frecuencias de pacientes según duración de tratamiento y edad………… 98 2 1-INTRODUCCIÓN 1.1. Historia de los AINE Desde la época de la medicina filosófica griega hasta la mitad del siglo XIX, el descubrimiento de agentes medicinales fue catalogado como un arte empírico, donde se combinaron folklore y guías mitológicas para la utilización de productos vegetales y minerales que constituían la magra farmacopea. Papiros egipcios que datan desde 1500 a. C. contemplaban el uso del sauce, árbol que crecía en zonas húmedas del Nilo, como remedio curativo de las fiebres reumáticas1. Hipócrates (460-377 a. C.) usó por primera vez la corteza de sauce2. Celso en el año 30 a. C. describió los signos de la inflamación y también utilizó corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stone escribió a la Royal Society (en Londres) sus observaciones en pacientes febriles tratados con pociones de corteza de sauce3. El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es un glucósido amargo llamado salicina4, aislado por primera vez en forma pura en 1829 por Leroux, quien también describió su efecto antipirético3. Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede ser convertido en ácido salicílico o salicilato, tanto in vivo como por manipulación química2. Este ácido resultó más efectivo que la salicina del tronco del sauce y adicional a su capacidad de reducir la fiebre, también es antinflamatorio y analgésico. En 1869 Adolph Wilhelm Hermann Kolbe consiguió sintetizar salicilato el cual desafortunadamente resultó demasiado corrosivo para la mucosa del estómago2. Entre 1893 y 1897 el químico alemán Felix Hoffmann, de la Compañía Bayer, inició una nueva etapa en la farmacología al convertir el ácido salicílico en ácido acetilsalicílico (AAS)3, mucho mejor tolerado que el anterior según demostraron dos ensayos clínicos realizados1. A la vista de los resultados Bayer decide patentar la fabricación del producto y registra la marca como Aspirin®1, nombre derivado de la A de acetilo, spir de la planta de la que se extrajo inicialmente el AAS, la Spirea ulmaria, y la terminación in para muchos medicamentos de la época. Sin embargo, en el año 1999, W. Sneader presentó la verdadera historia de la Aspirina durante un mitin de la Royal Society of Chemistry, poniendo al descubierto que el verdadero inventor de la Aspirina fue Arthur Eichengrün, un químico judío que salió de la Compañía Bayer y transmitió la formulación a su discípulo Hoffmann. Este último ha sido reconocido hasta nuestros días como único inventor1. En el siglo XX, desde los años cincuenta, surgió el resto de los antinflamatorios no esteroideos (AINE). En los años setenta se inició una etapa fundamental tanto en la expansión como en la comprensión de los AINE, ya que se describieron las acciones de las prostaglandinas sobre la fiebre, dolor, contracciones uterinas, circulación sanguínea, secreción y protección gástrica. 3 En 1971, el farmacólogo británico John Robert Vane publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio que la aspirina y la indometacina ejercían sobre la enzimaciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente en la producción de las prostaglandinas, englobándose por años la explicación de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas en el mismo concepto farmacodinámico antiprostaglandínico5. Por su trabajo con prostaglandinas, Vane recibió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 19826. En 1990, Philip Needleman y Weilin Xie, con nuevas técnicas «ex vivo» y utilizando lipopolisacáridosbacterianos, describieron la síntesis «de novo» de una proteína COX. Se identificó la COX inducida como una isoforma distinta a la descrita por Vane y codificada por un gen diferente al que llamó COX-2 5-8. Debido a la relativa escasez de la expresión de la COX- 2 en el trato gastrointestinal y su gran expresión en los tejidos inflamatorios y/o doloridos, se desarrollaron y se introdujeron en la terapéutica, a partir de 1999, los inhibidores selectivos de la COX-2, designados COXIB, con el objetivo de minimizar la toxicidad gastrointestinal de los AINE no selectivos 9. 1.2. CLASIFICACIÓN DE LOS AINE Los antiinflamatorios no esteroideos son un grupo variado y químicamente heterogéneo de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente1. Todos ejercen sus efectos por acción de la inhibición de la enzimaciclooxigenasa4. Con el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos según su capacidad (en una determinada concentración y utilizando métodos in vitro ) de inhibir el 50% de la COX-2 en comparación con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Por lo tanto, los AINE, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de acción en inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (tabla 1)10,11. 4 Tabla 1: Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos según su selectividad para la ciclooxigenasa 10,11 1: retirado del mercado; 2: retirado del mercado, nunca se comercializó en España. De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizás la más utilizada sea la que se basa en su estructura molecular (tabla 2). Antiinflamatorios no Esteroideos. Clasificación No Selectivos (COX-1 y 2) Tradicionales, convencionales Selectivos (COX-2) COXIB Aspirina Rofecoxib1 Acetaminofen Valdecoxib2 Indometacina Parecoxib Ibuprofeno Celecoxib Naproxeno Etoricoxib Sulindac Lumiracoxib2 Diclofenaco Piroxicam Meloxicam Ketoprofeno Flurbiprofeno 5 Tabla 2: Clasificación de los AINE según estructura química3 Salicilatos Derivados indolacéticos Derivados ariloacéticos Ácidos enólicos Ácido acetilsalicílico Clonixinato de lisina Clonixina Benorilato Diflunisa Salicilamida Etersalato Salsalato o ácido salicílico Acemetacina Glucametacina Indometacina Proglumetacina Oxametacina Sulindac Tolmetin Difenpiramida Aceclofenaco Diclofenaco Etodolaco Fentiazaco Ketorolaco Bufexamaco Lonazolaco Alclofenaco Zomepiraco Oxicanes: Droxicam Meloxicam Piroxicam Tenoxicam Oxaprocina Pirazolonas: Fenilbutazona Mofebutazona Oxifenbutazona Clofezona Kebuzona Metamizol(Dipirona) Feprazona Nifenazona Suxibuzona Aminofenazona Aspirina Sulindac Etodolaco Piroxicam Fenilbutazona Derivados Arilpropiónicos Fenematos Otros Butibufeno Fenoprofeno Fenbufeno Flurbiprofeno Benoxaprofeno Suprofeno Ibuprofeno Ibuproxam Ketoprofeno Dexketoprofeno Pirprofeno Indoprofeno Naproxeno Oxaprozina Tiaprofeno Dexibuprofeno Fenoprofeno Flunoxaprofeno Alminoprofeno Ácido meclofenámico Ácido mefenámico Ácido flufenámico Ácido tolfenámico Ácido niflúmico Etofenamato (tópico)  Nabumetona  Glucosamina  Diacereína  Nimesulida  Proquazona  Azapropazona  Benzidamina (tópico)  Orgoteína  Feprazona  Morniflumato  Tenidap Glucosamino glicano, polisulfato Coxibs:  Celecoxib  Rofecoxib  Parecoxib  Valdecoxib  Etoricoxib  Paraaminofenol:  Paracetamol (Acetaminofen) (S)- Ibuprofeno Naproxeno Ácido mefenámico Nimesulida Valdecoxib 6 Hasta el año 1998 se con333sideraba racional clasificar a los AINE según su estructura química. Aunque el Paracetamol no tiene propiedades antiinflamatorias, y su acción analgésica se realizaría en el Sistema Nervioso Central (SNC) a diferencia de los AINE que actúan en el lugar de la inflamación (a nivel periférico) clásicamente se ha agrupado al Paracetamol, también llamado Acetaminofen, como un AINE. 1.3. MECANISMO DE ACCIÓN 1.3.1. FISIOPATOLOGÍA. El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los inflamatorios no esteroideos, implicado en la actividad inflamatoria y base de su efectividad clínica, es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas (particularmente PGE y PGL) a partir del ácido araquidónico presente en las membranas de distintos tipos celulares. Esta inhibición puede ocurrir por distintos mecanismos:  Inhibición irreversible, como en el caso de la aspirina.  Inhibición competitiva, como en el caso del ibuprofeno.  Inhibición reversible no competitiva, como el paracetamol. La activación de la enzima fosfolipasa A2, en respuesta a varios estímulos, hidroliza los fosfolípidos de la membrana, liberando ácido araquidónico en el citoplasma. Este, a su vez, sirve de sustrato para dos vías enzimáticas: ciclooxigenasa y lipooxigenasa. Por la vía de la COX se genera la prostaglandina H2 (PGH2) que estimula la formación de variados prostanoides, incluidas diversas prostaglandinas (PGI2, PGD2, PGE2 PGF2α) y tromboxano A2. Por la vía de la lipooxigenasa se forman leucotrienos, lipoxinas y otros productos. En 1991, se evidenció la existencia de dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa, designadas COX-1 y COX-2, codificadas por diferentes genes, con estructuras químicas similares, el 60% de homología en la secuencia de aminoácidos y estándares singulares de expresión 12-14. Se sabe que los AINE compiten con el ácido araquidónico, liberado en la respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimáticos. Se ha postulado que este grupo de fármacos bloquea la COX al ligar enlaces de hidrógeno a la arginina polar en posición 120. Para explicar la selectividad de los AINE, parece crítica la presencia de un aminoácido clave en la posición 523 de estas enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1 y la valina para COX-2, que deja una abertura en la pared del canal, que permite el acceso a un lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2, como las sulfonas o la 7 sulfonamida.Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamaño de la isoleucina en posición 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal. La isoforma COX-1 se expresa de forma constitutiva (constante) en la mayor parte de los tejidos; mientras la COX-2 es inducida en las inflamaciones. La COX-1 es esencial para el mantenimiento del estado fisiológico normal de muchos tejidos, incluidos la protección de la mucosa gastrointestinal; control del flujo sanguíneo renal; homeostasia; respuestas autoinmunes; funciones pulmonares y del sistema nervioso central; cardiovasculares y reproductivas 14-16. La COX-2, inducida en la inflamación por varios estímulos (como citocinas, endotoxinas y factores de crecimiento) origina prostaglandinas inductoras, que contribuyen al desarrollo del edema, rubor, fiebre e hiperalgesia. La COX-2 se expresa también en las células vasculares endoteliales normales, que secretan prostaciclina en respuesta al estrés de cizallamiento. El bloqueo de la COX-2 resulta en inhibición de la síntesis de prostaciclina 17-19. Las enzimas COX desempeñan un importante rol en la homeostasia cardiovascular. Las plaquetas contienen solamente la COX-1. El tromboxano A2 (TXA2) sintetizado primariamente en las plaquetas por la actividad de la COX-1, ocasiona agregación plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas. Por tanto mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de la inflamación. Figura 1: Representación esquemática de los efectos relacionados con la activación de la COX- 1 y COX-2: ciclooxigenasa; PG: prostaglandina; TX: tromboxano; IAM: infarto agudo de miocardio. (Tomada de Batlouni10). 8 Por otra parte, la síntesis de prostaciclina PGI2, ampliamente mediada por la actividad de la COX-2 en las células endoteliales macrovasculares, se contrapone a estos efectos. La prostaciclina es el principal prostanoide secretado por las células endoteliales. Provoca relajación de las células musculares lisas vasculares y es un potente vasodilatador. Además de esto, por actuar en los receptores IP de las plaquetas, ejerce importante actividad antiplaquetaria13. Diversos prostanoides, especialmente la prostaciclina y la PGE2, son fundamentales para proteger la mucosa gástrica de los efectos corrosivos del ácido estomacal, así como para mantener la condición naturalmente sana de la mucosa gástrica. Estas prostaglandinas son producidas por acción de la COX-120 (figura 1). Las consecuencias del bloqueo de la COX-1 en el trato gastrointestinal son la inhibición de la protección de su mucosa y el aumento de la secreción ácida, pudiendo llevar a la erosión, ulceración, perforación y hemorragia. La probabilidad de ocurrencia de úlcera o sangrado aumenta con el uso en dosis altas o prolongada del AINE, administración concomitante de corticoesteroides y/o anticoagulantes, tabaquismo, bebidas alcohólicas y edad avanzada. Figura 2: Representación esquemática de los efectos relacionados con la inhibición de la COX-1. COX: ciclooxigenasa; PG: prostaglandina; TX: tromboxano; GI: gastrointestinal. (Tomada de Batlouni10). 9 Por otra parte, la inhibición selectiva de la COX-2 puede inducir a la reducción relativa de la producción endotelial de prostaciclina, mientras que la producción plaquetaria de TXA2 no es alterada. Este desequilibrio de los prostanoides hemostáticos puede aumentar el riesgo de trombosis y de eventos vasculares. Experimentalmente, se ha demostrado en ratones no anestesiados, que la COX-2 manifiesta efectos cardioprotectores durante la fase tardía del preacondicionamiento miocárdico 14. Con todo, la administración de inhibidores de la COX-2 a los animales, 24h tras el pre-acondicionamiento isquémico, elimina este efecto cardioprotector sobre el miocardio “aturdido” y el infarto del miocardio. Estudios subsiguientes indicaron que la regulación superior de la COX-2 desempeña un rol clave en la cardioprotección mediada por las PGE2 y PGI221-23. 1.3.2. ACCIONES FARMACOLÓGICAS. Las diferencias en los efectos biológicos de los inhibidores de la COX resultan del grado de selectividad para las dos isoenzimas, de las variaciones tisulares específicas en su distribución y de las enzimas que convierten la PGH2 en prostanoides específicos. Los AINE no selectivos de la COX, inhiben la producción de prostaglandinas en la mucosa gastrointestinal, pudiendo causar gastroduodenitis, úlcera gástrica y sangrado digestivo. Estos AINE, como la aspirina, reducen la producción plaquetaria de TXA2, debido al bloqueo de la COX-1, y previenen la trombosis arterial (figura 2). La COX-2 se expresa en niveles bajos por las células endoteliales en condiciones estáticas, pero se la induce por medio del estrés de cizallamiento19. Estos hallazgos sugieren que la reducción de la producción de prostaciclina, secundaria al descenso de la COX-2, puede aumentar el riesgo de aterogénesis focal en locales de bifurcación vascular. La aspirina es aproximadamente 166 veces más potente como inhibidor de la COX-1 en relación a la COX-2 24. La aspirina acetila e inhibe irreversiblemente la isoenzima COX-1, lo que conlleva la inhibición plaquetaria completa, por el tiempo de vida de las plaquetas 25. Otros AINE no selectivos, como naproxeno, ibuprofeno y piroxicam, ocasionan inhibición variable de la COX-1 y COX-2 y provocan inhibición plaquetaria reversible. 10 1.3.3. EFECTOS FARMACOLÓGICOS. La acción de los antiinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente tres: aliviar el dolor por sus acciones analgésicas, reducir la inflamación por sus acciones antiinflamatorias y reducir la fiebre por sus acciones antipiréticas. El mayor o menor grado de inhibición de las isoenzimas de la COX parece explicar los distintos efectos indeseables de los AINE (gastrointestinales, cardiovasculares y renales) 26. En la figura 3 se muestran las distintas afinidades de los AINE por la COX-1 y COX-2 y en la figura 4 la implicación del grado de selectividad en el riesgo cardiovascular y gastrointestinal. Figura 3. Comparación de la selectividad hacia la COX-1 y la COX-2 de distintos AINE. Cuanto más se aleje un fármaco de la diagonal sobre ésta, más selectividad tendrá hacia la COX-1. Correspondientemente, cuanto más se aleje de la diagonal bajo ésta, más selectivo será de la COX-2 (adaptado deGrosser T 26). 11 Figura 4. Implicación de la selectividad hacia la COX-1 o la COX-2 en el riesgo cardiovascular y gastrointestinal.Cuanta más diferencia de selectividad haya entre dos fármacos, más probable será encontrar diferencias de riesgo en ensayos clínicos que los comparen (adaptado de Grosser T 26). Otros efectos de los AINE. Efectos sobre el metabolismo. El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la acción de todos o algunos de los AINE.  Metabolismo glucídico: aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato; además inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas, reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren además en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo27.  Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria. 18 Figura 5: Representación esquemática de los efectos relacionados con la inhibición de la COX-2 COX: ciclooxigenasa; PG: prostaglandina; TX: tromboxano; GI: gastrointestinal; AR: arteriolar renal; FSG: flujo sanguíneo glomerular; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; IR: insuficiencia renal, IAM: infarto agudo de miocardio. (Tomada de Batlouni10). Efectos renales. Prostaglandinas homeostáticas (prostaciclina, PGE2 y PGD2) generadas por acción de la COX-1 en distintas regiones de los riñones, dilatan los vasos, disminuyen la resistencia vascular renal y aumentan la perfusión del órgano. Esto lleva a la redistribución del flujo sanguíneo de la corteza renal para los nefronas en la región intramedular 54,55. La inhibición de estos mecanismos tiende a disminuir la perfusión renal total y redistribuir el flujo sanguíneo para la corteza, proceso que culmina en vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y, en ciertas condiciones, insuficiencia renal aguda (figura 5). Además de ello, PGE2 y PGF2α medían efectos diuréticos y natriuréticos, mientras que PGE2 y PGI2 antagonizan la acción de la vasopresina. Ambas, generadas en los glomérulos, contribuyen a mantener la tasa de filtración glomerular. Estas prostaglandinas constituyen un mecanismo autoregulador ante la presencia de la disminución de la perfusión renal, como en la insuficiencia cardiaca y en condiciones de hipovolemia. Las respuestas a la disminución del flujo sanguíneo renal y a las alteraciones hemodinámicas renales incluyen la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, 19 que resulta en vasoconstricción y retención de sodio y agua, y en la estimulación del sistema nervioso simpático, que aumenta adicionalmente el tono vascular. En estas situaciones, las prostaglandinas promueven dilatación compensatoria de los vasos renales para asegurar un flujo sanguíneo normal y prevenir el deterioro funcional agudo del riñón. Además de esto, estas prostaglandinas reducen la liberación de noradrenalina, lo que también favorece la vasodilatación. Es debido, en gran parte, a la atenuación de estos mecanismos contraregulatorios mediados por las prostaglandinas que los AINE comprometen la función renal, especialmente en pacientes de alto riesgo, que ya presentan reducción de la perfusión renal. Retención de sodio y agua y edema son efectos colaterales de los AINE, sin embargo, son habitualmente leves y subclínicos 54,56. La prevalencia de edema sintomático es del 3% al 5% 57. Otra reacción potencialmente adversa inducida por los AINE es la hipercalemia. Los AINE atenúan la liberación de renina mediada por las prostaglandinas, reducen la formación de aldosterona y, en consecuencia, disminuyen la excreción de potasio. Además de ello, ante el flujo glomerular reducido, la oposición a los efectos natriuréticos y diuréticos de las prostaglandinas por los AINE puede aumentar la reabsorción de sodio y agua en el túbulo renal, con reducción del reemplazo Na+/K+ en la nefrona distal 58. Los pacientes más susceptibles a desarrollar hipercalemia son los que utilizan simultáneamente suplemento de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y/o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), además de aquellos que tienen disfunción renal basal, insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus 57. Las complicaciones renales inducidas por los AINE son reversibles con la supresión de estos fármacos. Sin embargo, en presencia de condiciones adversas asociadas, pueden, aunque raramente, provocar disfunción renal aguda, síndrome nefrótico, nefritis intersticial o necrosis papilar renal. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Los AINE pueden causar, especialmente en niños, síntomas del sistema nervioso central como irritabilidad, cefaleas, mareos, acufenos y somnolencia49. Con el ibuprofeno se puede observar disfunción cognitiva, irritabilidad y pérdida de memoria. El ibuprofeno puede causar una meningitis aséptica en pacientes con lupus eritematoso sistémico49. Un efecto secundario subestimado es la fotosensibilidad caracterizada por la paradójica inflamación causada por estos antiinflamatorios en presencia de la luz solar. Los implicados más frecuentes son los derivados del ácido propiónico, aunque otros AINE como el piroxicam, diclofenaco y la benzidamina también han reportado este tipo de reacciones. 20 A pesar del riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como el ketorolaco vienen en presentaciones oftálmicas para el alivio de la inflamación e irritación ocular causadas por alergias o después de una cirugía59. Efectos pleuropulmonar. Ciertos individuos manifiestan intolerancia a los AINE en la forma de bronco espasmo, rinitis con secreción nasal hialina profusa, urticaria generalizada, asma bronquial, edema laríngea, hipotensión y choque. Aunque es raro en niños, el síndrome puede ocurrir hasta en un 25% de pacientes de edad media con asma o pólipos nasales, aún con dosis bajas de aspirina u otros AINE 3. Efectos hepáticos. Coincidiendo con el uso sin prescripción médica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol está en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda, la mitad de los casos por administración accidental de una sobredosis. La agencia para medicamentos y alimentos de los EEUU FDA solicitó hacia el año 2010 a todos los laboratorios farmacéuticos que retirasen del mercado cualquier presentación de Paracetamol - Acetaminofen - con un contenido por unidad superior a los 650 mg, con la intención de reducir el número de casos de toxicidad hepática grave o mortal que las dosis altas de este producto pueden producir, especialmente las dosisdiarias totales de Paracetamol - Acetaminofen - superiores a los 3.000 mg (3 g) riesgo que aumentaría con la toma simultánea de otros productos con posibilidad de lesionar a las células hepáticas, o con la existencia previa de alguna enfermedad hepática 60. La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en los usuarios de ácido acetilsalicílico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad. 21 Efectos hematológicos. Pueden causar disminución de la agregación plaquetaria, sólo el AAS inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongación de tiempo de sangría es considerable y dosis dependiente, los otros AINE tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el postoperatorio, sobre todo en los que pueden inducir tromboembolismos e isquemia miocárdica con concentraciones aumentadas de tromboxano A2 (TXA2). El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a altas dosis interfiere con la síntesis de protrombina. Suelen suspenderse los antiagregantes plaquetarios como la Aspirina una semana antes de una intervención, algunos amplían esta instrucción a las intervenciones dentales; siempre se debe avisar con tiempo antes de una intervención al cirujano o dentista si se están tomando antiagregantes plaquetarios, para que el médico indique lo más oportuno. Además pueden producir agranulocitosis, neutropenia y anemia siendo mayor su frecuencia en niños o con el uso de dipirona49. Otros efectos secundarios.  Riesgos de reacciones cutáneas graves: Se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrolisis epidérmica tóxica. Reacciones de tipo urticaria, edema angioneurótico, sinagesia, hipotensión, shock, síncope. Las reacciones de tipo alérgico no son cruzadas entre los diferentes tipos de AINE 45,61.  Síndrome de Reye: El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982 62,63. En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los casos habían estado expuestos a los salicilatos.  Linfomas:Se ha detectado que el uso de Paracetamol - Acetaminofen - aumenta la incidencia de Linfomas No Hodgkin (LNH), efecto adverso que no tienen los AINE clásicos con acción antiinflamatoria periférica, que incluso tendrían un efecto protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente la Aspirina; sin embargo todos los AINE a excepción de la Aspirina aumentan la incidencia de procesos cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, trombosis arteriales y venosas e ictus64. 22 1.7. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES EN GENERAL  Ancianos: los AINE deben administrarse con cautela en los ancianos por riesgo de efectos adversos graves y muerte, especialmente asociados a algunos otros medicamentos como los corticosteroides, que aumentan mucho el riesgo de efectos gastrointestinales graves que de por sí tienen los AINE.  Alergia: están contraindicados si el paciente refiere antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a cualquier otro AINE, en crisis asmáticas, angioedema, urticaria o rinitis provocadas por el ácido acetilsalicílico o cualquier otro AINE.  Embarazo y lactancia: durante el embarazo puede producir malformaciones fetales, como por ejemplo el cierre prematuro del ductus arteriosus fetal. Es aconsejable no usar durante los últimos meses65,66.  Defectos de la coagulación66.  Alteraciones de la función renal: debe reducirse la dosis al mínimo posible y controlar la función renal, puede haber toxicidad aguda y por uso crónico incluso en personas sin enfermedades renales conocidas.  Alteraciones de la función cardíaca: todos los AINE están contraindicados en la insuficiencia cardíaca grave. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, diclofenaco y aceclofenaco están contraindicados en la enfermedad cardíaca isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva grave o moderada 48.  Antecedentes de patología gástrica: los AINE no selectivos están contraindicados en los pacientes con úlcera péptica previa o activa, así como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en aquellos con úlcera péptica activa; el uso de los inhibidores "selectivos" de la COX2 tendría un menor riesgo de efectos adversos GI, pero el riesgo de hemorragias nunca es cero.  Precaución con el uso simultáneo de otros fármacos que puedan favorecer el riesgo de hemorragias digestivas ó riesgo cardiovascular. 23 1.8. EFICACIA DE LOS DISTINTOS AINE La eficacia de los AINE en la reducción del dolor y los síntomas asociados a la inflamación en pacientes con patología reumática aguda o crónica es incuestionable 67,68. La discusión sobre si los AINE no selectivos o los inhibidores selectivos de la COX-2 deben preferirse en pacientes con osteoartritis (OA) ó artritis reumatoide (AR) suele inclinarse por los posibles eventos GI y CV. Aunque estos efectos adversos pueden tener graves manifestaciones, se producen sólo en una minoría de pacientes. Otras cuestiones, como la tolerancia, la adherencia a la terapia, y el coste de los medicamentos, pueden jugar también un papel importante. Sin embargo, y tal vez de importancia primordial, el efecto analgésico y antiinflamatorio es crucial para los pacientes que sufren de dolor debido a AR, OA y espondilitis anquilosante. La disminución de la capacidad para caminar ó la discapacidad, ha sido el principal factor de riesgo para la mortalidad en este tipo de pacientes 69-71, constituyendo los tratamientos analgésicos un beneficio en la mejora de la función física y calidad de vida de los pacientes (calidad del sueño, disminución de la rigidez, del dolor etc) 72-74 En al menos cinco ECA de alta calidad, ha sido comparada la eficacia: 1. Diferentes dosis de celecoxib (100, 200, y 400 mg /día) fueron comparables a naproxeno (1000 mg / día), y superior a placebo, en un estudio de 12 semanas en los pacientes con AR 75 2. Celecoxib (200 mg / día) era tan eficaz como diclofenaco (150 mg / día) en el tratamiento a largo plazo de la AR 76. 3. Etoricoxib (60 a 90 mg / día) era tan eficaz como diclofenaco (150 mg / día), en pacientes con AR y OA 77. 4. Celecoxib (200 mg / día) era tan eficaz como naproxeno 1.000 mg / día en pacientes con artrosis de rodilla 78. 5. En el estudio realizado en pacientes con OA y AR (CONDOR), que comparaba celecoxib (400 mg/día) frente omeprazol y diclofenaco (150 mg / día) no se encontró diferencia en la efectividad 79. 6. En otros estudios, rofecoxib fue tan eficaz como naproxeno 80 y lumiracoxib como diclofenaco 81. Sin embargo, ni rofecoxib ni lumiracoxib están actualmente disponibles en el mercado. 24 Vale la pena destacar que, si bien estos fármacos parecen tener un efecto comparable, las respuestas individuales del tratamiento pueden ser variables y dependientes de la dosis. Por lo tanto, en la práctica clínica diaria, la elección entre AINE no selectivos e inhibidores selectivos de la COX-2 dependerá del perfil de riesgo CV y GI, de la tolerabilidad del antiinflamatorio, de la experiencia clínica del médico con el fármaco, del coste / precio, así como la respuesta individual de cada paciente. 1.9. SEGURIDAD GASTROINTESTINAL DE LOS AINE. Los daños en la mucosa gástrica y duodenal causados por los AINE han sido estudiados ampliamente. Los efectos secundarios sobre el tracto gastrointestinal superior incluyen síntomas molestos con o sin lesión de la mucosa, lesiones de la mucosa asintomáticas, y complicaciones graves, incluso la muerte82. Alrededor del 30 al 50% de los usuarios de AINE tienen lesiones endoscópicas (tales como hemorragias, erosiones subepiteliales, y ulceraciones) que se encuentra principalmente en el antro gástrico, a menudo sin manifestaciones clínicas e incluso generalmente desaparecen con el uso crónico probablemente porque la mucosa se adapte a la agresión83. Sin embargo, sobre un 40% presentan síntomas frecuentes tales como reflujo gastroesofágico y dispepsia 83. Desafortunadamente los síntomas no son predictivos de un daño en la mucosa. Aproximadamente el 50% de los pacientes con síntomas no tienen lesiones en la mucosa, sin embargo, más del 50% de pacientes en tratamiento con AINE que presentan complicaciones de úlcera péptica no han tenido manifestaciones previas preocupantes83-85. Los efectos secundarios más graves en el tracto digestivo superior son las úlceras pépticas sintomáticas y/o complicadas. Aproximadamente el 1-2% de usuarios de AINE experimentan una complicación (sangrado, perforación, obstrucción). Estudios caso-control y un metaanálisis han demostrado que el riesgo relativo (RR) de desarrollar úlcera péptica complicada ó no es de 4 a 5 veces superior en los pacientes tratados con AINE respecto a los que no lo usan 86,87. El riesgo resultó ser más alto durante el primer mes de tratamiento (RR 5,7; 95% IC, 4,9-6,6), pero permanece elevado durante la ingesta y dos meses después de finalizar la terapia88. Como hemos señalado anteriormente, en muchas ocasiones, la principal evidencia de una toxicidad por AINE es una complicación. Esta es la razón por la que las terapias preventivas deberían ser aplicadas en presencia de factores de riesgo y no tras aparecer síntomas de dispepsia. 25 1.9.1. Factores de riesgo gastrointestinal. Los principales factores de riesgo de complicaciones GI relacionados con AINE son (tabla 4): edad (≥ 65 años), úlcera anterior complicada ó no, uso concomitante de otros medicamentos (aspirina y otros antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, corticoides ó inhibidores de la recaptación de serotonina), enfermedad grave, consumo de tabaco y alcohol e infección por Helicobacter pylori82. Tabla 4: Factores de riesgo GI relacionados con los AINE82 GI, gastrointestinales; AINE, anti-inflamatorio no esteroideo; RR, el riesgo relativo. ● Edad: A medida que se incrementa la edad, el riesgo de desarrollar complicaciones GI en pacientes que toman AINE aumenta también de manera progresiva 89,90. La edad superior a 60 años es por sí sola un factor de riesgo para la aparición de complicaciones GI, y este riesgo aumenta en los pacientes que reciben AINE 91,92. Se estima que se producen aproximadamente 6 complicaciones del tracto GI superior por cada 1.000 personas/año en pacientes que toman ● Edad≥65 años (especialmente>70 años) ● Historia de úlcera péptica ● El uso de 2 ó más AINE al mismo tiempo ● El tratamiento concomitante con antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, corticoides e inhibidores de la recaptación de serotonina ● Enfermedad grave ● Infección por Helicobacter pylori ● Uso de AINE más gastrolesivos: RR de complicaciones GI <2: aceclofenaco, ibuprofeno y celecoxib RR de complicaciones GI 2-4: rofecoxib, meloxicam, nimesulida, sulindac, diclofenaco y ketoprofeno RR de complicaciones GI 4-5: tenoxicam, naproxeno, diflunisal, indometacina RR de complicaciones GI> 5: piroxicam, azapropazona y ketorolaco 26 AINE con una edad comprendida entre los 60 y los 69 años. Esta estimación asciende a 16 por 1.000 personas/año en los pacientes con edad comprendida entre 70 y 79 años89 ● Historia de úlcera previa ó complicaciones: La existencia de historia previa de úlcera péptica gástrica o duodenal no complicada o historia de complicación GI (hemorragia o perforación) son un factor de riesgo independiente para el desarrollo de complicaciones por úlcera gastroduodenal asociada a la toma de AINE. Este dato se ha confirmado en la mayoría de los estudios observacionales y ensayos clínicos 86, 90, 93, 94. ● Combinación de dos ó más AINE y duración del tratamiento: La combinación de 2 o más AINE potencia el riesgo de hemorragia por encima del riesgo que se encuentra para cada AINE de manera individual94. Igualmente, y posiblemente ligado a este mismo fenómeno, se ha señalado que el cambio de un AINE a otro durante un episodio aumenta también el riesgo de hemorragia GI alta 96. La duración del tratamiento también se asocia con mayores riesgos gastrointestinales 97. Según estudios observacionales y ensayos clínicos de 6 meses de duración, una exposición a AINE parecía asociarse con un mayor riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular con altas dosis de rofecoxib y tal vez diclofenaco, pero menos con otros AINE. En otros estudios, poco o ningún aumento del riesgo se asoció con exposiciones menos de 30 días 98. ● AINE y anticoagulantes: La evidencia a través de estudios observacionales que demuestran un incremento del riesgo de hemorragia digestiva alta en pacientes que usan AINE y anticoagulantes es extensa. En general, los AINE se deben evitar en los pacientes que usan estos fármacos 99-102. La seguridad de los nuevos anticoagulantes como dabigatrán, rivaroxabán o apixabán asociada a AINE no parece ser diferente a la de los anticoagulantes clásicos 103. Las interacciones con los anticoagulantes son diferentes para los distintos AINE. El AAS, la fenilbutazona o el ácido mefenámico potencian de forma muy significativa el efecto anticoagulante de la warfarina, desplazándola de la albúmina y disminuyendo su metabolismo en el hígado104. Tenoxicam, meloxicam, lornoxicam, nimesulida, etodolaco, nabumetona y celecoxib no incrementan significativamente el international normalized ratio (INR) en individuos anticoagulados. Por el contrario, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno incrementan el tiempo de hemorragia 105-107 27 Un estudio que evaluó 98.821 pacientes de edad avanzada en tratamiento continuo con warfarina señaló que el riesgo de hemorragia digestiva alta asociada a AINE o COXIB fue similar108. Sin embargo, estudios más recientes han señalado que warfarina combinada con celecoxib se asoció a menor riesgo de ingresos por sangrado GI que la asociación de warfarina con ibuprofeno, indometacina, etodolaco, nabumetona y naproxeno 109,110. ● AINE y antiagregantes plaquetarios: Diversos estudios demuestran que esta asociación incrementa el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA) de 2 a 4 veces 112,113. Esta evidencia la aportan tanto los estudios epidemiológicos 104 como los estudios CLASS, TARGET Y SUCCESS 114-116, lo que permite concluir que una dosis baja de AAS incrementa el riesgo de HDA en pacientes tratados con AINE tradicionales o coxib. Un buen número de estudios observacionales han señalado que la combinación de AINE o COXIB con AAS potencia el riesgo de hemorragia digestiva alta por encima de los riesgos estimados para cada uno de los fármacos de forma individual 96,117-118. Análisis posthoc con comparaciones no aleatorizadas y estudios observacionales han señalado que posiblemente el riesgo asociado a la combinación AINE tradicional + AAS sea mayor que el asociado a la de COXIB + AAS119-121. El desarrollo y el uso clínico de antiagregantes plaquetarios, como clopidogrel y ticlopidina, han traído consigo las comparaciones entre el uso de éstos y de AAS a dosis bajas. Ya desde 1996, ciertos estudios, como el CAPRIE, concluían que 75 mg de clopidogrel y 325 mg de AAS indicados para la prevención de fenómenos trombóticos cardiovasculares tenían un riesgo bajo y similar de presentar complicaciones gastrointestinales de tipo hemorrágico (el 0,52 frente al 0,72%, respectivamente) 122. Algunos estudios han encontrado un riesgo relativo de hemorragia gastrointestinal ligeramente mayor en el grupo de AAS a bajas dosis comparado con clopidogrel (4,0 y 2,3, respectivamente)123, pero en otros estudios no se logra demostrar diferencias estadísticamente significativas 124. ● AINE y corticoides: Un análisis de casos-controles anidado, llevado a cabo en Reino Unido a finales de los años noventa, concluyó que el uso de corticoides y AINE estaba asociado a un incremento de complicaciones del tracto gastrointestinal superior, de 2 a 4 veces respecto a los pacientes no tratados con estos fármacos, constituyendo las dosis altas de AINE las de más alto riesgo 125. 34 Ensayos clínicos con celecoxib: Tras la retirada del rofecoxib, los ensayos APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) , PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) y ADAPT (Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial) se interrumpieron prematuramente ante el incremento del riesgo cardiovascular con celecoxib observado en el primero (tabla 5). Los resultados preliminares del estudio ADAPT185, planteado para comparar la incidencia de Alzheimer en mayores de 65 años tratados con celecoxib o naproxeno, comunicados a finales de 2004, indicaban un incremento en el número de eventos cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio y muerte) en pacientes tratados con naproxeno respecto a los que usaron celecoxib o placebo. La idea de que el naproxeno, al que algunos habían atribuido propiedades cardioprotectoras similares a las de AAS, tuviera relación con la aparición de eventos aterotrombóticos resultó, cuando menos, sorprendente. A pesar de la escasa validez del ADAPT, ese estudio generó cierta alarma al señalar, por primera vez en un ensayo clínico controlado, una asociación entre el consumo de AINEtradicionales (AINEt) y el riesgo cardiovascular. 35 Tabla 5: Ensayos clínicos y metaanálisis que miden eventos cardiovasculares asociados al consumo de celecoxib186 ESTUDIO Y POBLACIÓN MEDICIONES INTERVENCIONES Y RESULTADOS CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study)173 8.059 pacientes con artrosis o artritis reumatoide Duración de tratamiento: Mediana 6 a 9 meses Incidencia de eventos tromboembólicos Celecoxib 400 mg/12h:1,3% Ibuprofeno 800 mg/8h: 1,1% Diclofenaco 75 mg/12h: 1,4% Sin diferencias estadísticamente significativas Celecoxib vs resto AINE: Riesgo Relativo (RR) RR=1,1 (IC95% 0,7 a 1,6) APCyPreSAP 187 3,596 pacientes en prevención de recurrencia de adenomas colorrectales. Seguimiento previsto: 37 meses. Se consiguió en el 77% de los pacientes del APC y en el 54% del PreSAP Variable combinada: muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o insuficiencia cardiaca Celecoxib 400-800 mg/día frente a placebo Razón de riesgos (HR)*= 1,9 (IC 95% 1,1 a 3,1) Metaanálisis de Kearney et al50 41 ensayos clínicos de al menos 4 meses de duración 13.929 pacientes-año Eventos vasculares graves (infarto de miocardio, ictus, muerte de causa vascular) Celecoxib: 0,9% /año Placebo: 0,6%/ año Metaanálisis de Caldwell et al188 Ensayos clínicos doble-ciego de al menos 6 semanas de duración. Frente a placebo: 4 estudios, 4.422 pacientes. Frente a placebo, paracetamol, otros AINE: 5 estudios, 12.780 pacientes Infarto de miocardio Celecoxib frente a placebo: razón de odds (OR)= 2,26 (IC95% 1 a 5,1) Celecoxib frente a placebo, paracetamol, otros AINE: OR=1,88 (IC95% 1,15 a 3,08) No se encontraron diferencias en la incidencia de ictus, muerte de causa cardiovascular ni en la variable compuesta de todos estos resultados Metaanálisis de Chen et al189 Ensayos clínicos doble-ciego de al menos 4 semanasde duración Frente a placebo: 8 estudios, 8.183 pacientes Frente a otros AINE: 13 estudios, 29.568 pacientes Infarto de miocardio Celecoxib frente a placebo: OR= 1,68 (IC95% 0,82 a 3,42) Celecoxib frente a otros AINE OR= 1,51 (IC95%: 0.93 a 2,45) ADAPT 185 2.528 pacientes mayores de 70 años con antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer 4.660 pacientes-año Incidencia de variable combinada de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva y ataque isquémico transitorio Celecoxib 200 mg/12h:5,54% Naproxeno 220 mg/12h: 8,25% Placebo: 5,68% Celecoxib frente a placebo: HR= 1,10 (IC95% 0,67%a 1,79) Naproxeno frente a placebo: HR=1,63 (IC95% 1,04 a 2,55) Metaanálisis de Salomon190 Ensayos de al menos 3 años de duración prevista para indicaciones distintas de la artritis o la artrosis 6 ensayos, 16.070 pacientes-año Variable compuesta de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca o evento tromboembólico Celecoxib frente a placebo: Conjunto de dosis: HR=1,6 (IC95%: 1,1 a 2,3) Celecoxib 400 mg/24h: HR= 1,1 (IC95% 0,6 a 2,0); Celecoxib 200 mg/12h: HR=1,8 (IC95% 1,1 a 3,1); Celecoxib 400 mg/12h: HR = 3,1 (IC95% 1,5 a 6,1). Para los pacientes de mayor riesgo basal, el riesgo en términos relativos era también mayor (*) La razón de riesgos ( hazard ratio, HR) es una medida de asociación que se usa en el análisis de supervivencia mediante regresión de Cox; es similar al riesgo relativo con la diferencia de que incorpora el tiempo en el que se producen los sucesos. Se pude consultar una exposición sobre el tema en: Martínez-González MA et al. ¿Qué es el hazard ratio? Nociones de análisis de supervivencia. Med Clin (Barc). 2008; 131(2):65-72. 36 Ensayos clinicos con etoricoxib: La información que tenemos sobre el fármaco proviene fundamentalmente del programa MEDAL, en el que se analizó la incidencia de eventos cardiovasculares trombóticos (infarto de miocardio, angina inestable, trombo intracardiaco, parada cardiaca con resucitación, ictus trombótico, trombosis cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa periférica, embolismo pulmonar, trombosis arterial periférica, muerte súbita o inexplicada) en los ensayos que comparaban etoricoxib a dosis de 60 ó 90 mg/día con diclofenaco 150 mg/día. Se incluyeron 34.701 pacientes con artrosis o artritis reumatoide y el seguimiento medio fue de 18 meses. No se encontraron diferencias entre etoricoxib y diclofenaco en la incidencia de eventos trombóticos en conjunto [1,25 por 100 pacientes-año con etoricoxib frente a 1,19 con diclofenaco; HR =1,03 (IC95%: 0,89 a 1,18)]. Tampoco se observaron diferencias en la variable combinada de infarto de miocardio, ictus o muerte por causa vascular. Sin embargo, los abandonos por edemas o por incrementos de la presión arterial fueron más con etoricoxib77 Un problema con este estudio es que el diclofenaco se asocia a un mayor riesgo cardiovascular que otros AINE y, por lo tanto, no era el comparador más adecuado 15. El etoricoxib no ha sido aprobado en EE.UU. tras presentarse en un documento interno de la FDA datos que mostraban un aumento de riesgo respecto a naproxeno191. A raíz de la retirada del rofecoxib, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por European Medicines Agency) inició un arbitraje para evaluar la seguridad cardiovascular de todos los antiinflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2. Las medidas urgentes consistieron en contraindicar el uso de Coxib en pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca de grado II-IV. Debido a que los datos indicaban que el riesgo cardiovascular asociado a estos medicamentos se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento, se recomendó utilizar la dosis más baja posible y durante el menor periodo de tiempo posible. En la nota se indicó también que la necesidad del tratamiento debe ser evaluada periódicamente, especialmente en los pacientes con artrosis 192. Adicionalmente, debido a que el etoricoxib se asoció a un mayor riesgo de hipertensión grave en comparación a otros Coxib y AINE-t, se contraindicó su uso para la hipertensión no controlada (presión arterial persistentemente por encima de 140/90 mmHg) y se recomendó monitorizar la presión arterial durante el tratamiento192 Las conclusiones del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA publicadasposteriormente sobre los coxib, incluyeron además la contraindicación para la enfermedad arterial periférica y la precaución en 37 caso de que los pacientes presenten factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipemia, diabetes o tabaquismo)193. Contraindicaciones y precauciones cardiovasculares de los coxib194-196 Los coxib están contraindicados en: · Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV). · Cardiopatía isquémica. · Enfermedad arterial periférica. · Enfermedad cerebrovascular. El etoricoxib está contraindicado, además, en hipertensión arterial no controlada (>140/90 mmHg). Se debe controlar antes de iniciar el tratamiento, a las semanas y luego regularmente. Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o tabaquismo, sólo deberán ser tratados con coxib después de una cuidadosa valoración. 1.10.2. Riesgo cardiovascular de los AINE tradicionales La seguridad cardiovascular de los antiinflamatoriosno esteroideos tradicionales (AINE-t) fue revisada en el año 2006 en la Unión Europea (197,198). En dicha revisión se concluyó que el balance beneficio-riesgo de estos medicamentos se mantenía favorable, aunque su uso podía asociarse, en diversa medida, a un incremento de riesgo cardiovascular de tipo aterotrombótico. Posteriormente a esta revisión se han publicado diversos estudios con el objetivo de esclarecer el nivel de riesgo cardiovascular de los diferentes AINE disponibles. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha finalizado recientemente la revisión de estos estudios. La información analizada en esta revisión procede de metaanálisis de ensayos clínicos (189,199) y de estudios observacionales(200- 202), así como de diversos estudios observacionales recientemente publicados y del proyecto de investigación independiente “ Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs ” (SOS)203. El Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee ) ha revisado recientemente toda la evidencia disponible sobre los AINE tradicionales, especialmente el diclofenaco. . Los AINE-t incluidos en estos estudios son, fundamentalmente, los más utilizados: diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. 38 Para naproxeno los resultados son consistentes con las conclusiones establecidas en 2006. Los recientes metaanálisis de ensayos clínicos muestran un menor riesgo que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (coxib) 189y un riesgo similar al que presentan los pacientes que recibieron placebo199. Aunque los resultados de un metaanálisis de estudios observacionales muestran un ligero incremento de riesgo, naproxeno sería el AINE-t con el menor riesgo de problemas cardiovasculares de tipo aterotrombótico202. Estos resultados se confirman en algunos estudios individuales. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que en estudios epidemiológicos, naproxeno se ha asociado con un mayor riesgo gastrointestinal que diclofenaco e ibuprofeno. Para ibuprofeno existen ciertas inconsistencias entre estudios en lo que respecta al riesgo de ictus. De forma global, los resultados de estudios observacionales muestran que ibuprofeno se asocia a un ligero incremento de riesgo cardiovascular cuando se compara con naproxeno, siendo inferior al observado para diclofenaco y los coxib. Aunque los datos tienen ciertas limitaciones, de nuevo muestran que la administración de dosis diarias de ibuprofeno de 1200mg/día o inferiores, parecen más seguras que el uso de dosis superiores (202,203). En relación con diclofenaco, el PRAC ha concluido que el balance beneficio-riesgo de diclofenaco se mantiene favorable; no obstante, los datos disponibles indican un incremento en el riesgo de tromboembolismo arterial asociado a su uso similar al observado con los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (Coxib), particularmente cuando diclofenaco se utiliza a dosis altas (150 mg/día) y durante periodos prolongados de tiempo. No se han identificado dosis o duraciones de tratamiento exentos de este riesgo. El riesgo absoluto de infarto de miocardio atribuible a diclofenaco depende del nivel de riesgo cardiovascular de cada paciente. Los datos disponibles indican que, en general, se pueden esperar 3 casos de infarto de miocardio adicionales (respecto al no tratamiento) por cada 1000 pacientes con riesgo cardiovascular moderado tratados durante un año con diclofenaco. En base a las conclusiones antes mencionadas, el PRAC ha recomendado aplicar para diclofenaco las mismas condiciones de uso que para los Coxib204:  Diclofenaco no se debe utilizar en pacientes con patología cardiovascular grave como insuficiencia cardiaca (clasificación II-IV de New York Heart Association-NYHA), cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.  En pacientes con factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hábito tabáquico), se debe utilizar con precaución después considerar detalladamente el balance entre beneficios esperados y el riesgo particular de cada paciente.  Se recomienda revisar periódicamente la necesidad de continuación del tratamiento. 39 Para otros AINE-t los datos disponibles procedentes de estudios recientes siguen siendo insuficientes para obtener conclusiones sobre su riesgo aterotrombótico, por lo que no puede excluirse un incremento de riesgo asociado a su uso. 1.10.3. Riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca con el uso de AINE  Evidencias sobre el uso de AINE en pacientes con infarto de miocardio Un estudio de cohortes, evaluó el riesgo de muerte o de nueva hospitalización por infarto de miocardio asociado al consumo de coxib o AINE tradicionales comparado con no consumirlos en pacientes que ya habían sufrido un infarto agudo de miocardio. Incluyó 58.432 pacientes de los que 9.773 fueron rehospitalizados y 16.573 murieron205. En la tabla 2 se muestran los resultados Se apreciaba una importante relación dosis-efecto en todos los fármacos. El riesgo se evidenciaba para el celecoxib, tanto a dosis mayores como menores de 200 mg/día; para el ibuprofeno, a más de 1.200 mg/día; y, para el diclofenaco, a dosis iguales o mayores de 100 mg/día Tabla 6: Riesgos de muerte o de reinfarto asociados al uso de AINE tras infarto de miocardio205. (*) Número de pacientes que deben recibir AINE durante un año para producirse una muerte adicional. Una serie de estudios recientes de pacientes con infarto de miocardio (IM) previo demostró que el tratamiento a corto plazo con la mayor parte de AINE tiene que ver con un riesgo cardiovascular aumentado en relación a ningún tratamiento antiinflamatorio. Estos estudios además demostraron que el uso de AINE entre pacientes con nuevo IM se relaciona con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa y de un compuesto de muerte coronaria o IM recurrente no fatal durante al menos los 5 años siguientes206. FARMACO HR DE MUERTE (IC 95%) NNH* (IC 95%) HR DE REINFARTO DE MIOCARDIO (IC 95%) Rofecoxib 2,80 (2,41 a 3,25) 13(10 a 20) 1,63 (1,27 a 2,10) Celecoxib 2,57 (2,15 a 3,08) 14 (10 a 24) 1,50 (1,10 a 2,05) Ibuprofeno 1,50 (1,36 a 1,67) 45 (29 a 102) 1,25 (1,07 a 1,46) Diclofenaco 2,40 (2,09 a 2,80) 24 (16 a 45) 1,54 (1,23 a 1,93) Otros AINE 1,29 (1,16 a 1,43) (58 a 143315) 1,27 (1,09 a 1,47) 40  Evidencias sobre el uso de AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca Un estudio de cohortes en pacientes que habían sido hospitalizados por insuficiencia cardiaca ha evaluado el riesgo del uso de AINE respecto al no consumirlos. Se incluyeron 107.092 pacientes de los que 60.974 murieron, 8.970 fueron hospitalizados por infarto de miocardio y 39.984 por insuficiencia cardiaca. En la tabla 3 se presentan los resultados207. El uso de cualquier AINE se asoció con un incremento de la mortalidad, encontrándose también una relación dosis efecto. El riesgo se evidenciaba para coxib y diclofenaco a cualquier dosis, para ibuprofeno a dosis mayores de 1.200 mg/día y, para naproxeno, a más de 500 mg/día 207. Tabla 7: Riesgo del uso de AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca207. (*) Número de pacientes que deben recibir AINE durante un año para producirse una muerte adicional AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los AINE deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca208: · Causan retención de sodio y vasoconstricción periférica. · Disminuyen la eficacia de los diuréticos y de los IECA y ARAII. · Aumentan la toxicidad de diuréticos y de IECA/ARAII aumentando el riesgo de deterioro renal. · Aumentan el riesgo de hiperpotasemia y deterioro renal con los antagonistas de la aldosterona. · En un reciente estudio epidemiológico han mostrado aumentar la mortalidad y la morbilidad cardiaca. Según varios estudios, los eventos cardiovasculares se evidencian desde el primer mes de tratamiento.201,209-212. FARMACO HR DE MUERTE (IC 95%) NNH* (IC 95%) HR DE REHOSPITALIZACIÓN POR INSUFICIENCIA CARDIACA (IC 95%) HR DE REHOSPITALIZACIÓN POR INFARTO DE MIOCARDIO (IC95%) Rofecoxib 1,70 (1,58 a 1,82) 8 (8 a 11) 1,40 (1,26 a 1,55) 1,30 (1,07 a 1,59) Celecoxib 1,75 (1,63 a 1,88) 14 (11 a 19) 1,24 (1,12 a 1,39) 1,38 (1,13 a 1,69) Ibuprofeno 1,31 (1,25 a 1,37) 53 (36 a 100 1,16 (1,10 a 1,23) 1,33 (1,19 a 1,50) Diclofenaco 2,08 (1,95 a 2,21) 11 (9 a 13) 1,35 (1,24 a 1,48) 1,36 (1,12 a 1,64) Naproxeno 1,22 (1,07 a 1,39) 51 (22 a 158) 1,18 (1,00 a 1,40) 1,52 (1,11 a 2,06) Otros AINE 1,28 (1,21 a 1,35) 43 (29 a 78) 1,27 (1,18 a 1,36) 1,32 (1,13 a 1,54) 41 1.10.4. Recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre el uso de losAINE 213 Como resumen de las recomendaciones realizadas por La AEMPS a los profesionales sanitarios en relación con el riesgo cardiovascular de los AINE se relacionan las siguientes: -El balance beneficio/riesgo de los AINE continúa siendo positivo, siempre y cuando se utilicen en las condiciones de uso autorizadas. -Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido. La prescripción y selección de un AINE debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en sus fichas técnicas (disponibles en www.aemps.gob.es), y en función de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente. 1.10.5. Interacciones relevantes de los AINE que pueden afectar a la seguridad cardiovascular En la literatura científica se comentan algunas posibles interacciones entre los AINE y antiagregantes plaquetarios, aún no muy concluyentes respecto a su relevancia clínica, relacionadas con la disminución del efecto antiagregante. La asociación entre antiagregantes plaquetarios (fundamentalmente AAS a dosis bajas) y AINE, es común en pacientes de riesgo cardiovascular alto. Por último comentamos otras interacciones de AINE y antihipertensivos como diuréticos, IECA y ARA II más respaldadas por la evidencia científica. Las interacciones de medicamentos y AINE que afectan al riesgo GI, ya han sido comentadas anteriormente en el apartado de factores de riesgo GI. ● Interacción de AINE y antiagregantes plaquetarios Dosis bajas de aspirina se utiliza ampliamente para la prevención de infarto de miocardio y otras enfermedades cardiovasculares, pero no hay evidencia de que el uso concomitante de AINE puede inhibir el efecto antiplaquetario de la aspirina 214. Parece que hay diferencias, sin embargo, en la probabilidad relativa de los distintos AINE para interactuar con la aspirina. 42 Mecanismo La aspirina actúa por acetilación de la COX-1 plaquetaria, produciéndose una inhibición irreversible de la función plaquetaria. El ibuprofeno parece bloquear el acceso de la aspirina al sitio activo de la plaqueta, aunque otros mecanismos también pueden estar involucrados 214, 215. Otros AINE pueden interactuar de manera similar, como se describe a continuación. Estudios de plaquetas En sujetos sanos, la administración de aspirina 81 mg / día durante 6 días e ibuprofeno 400 mg administrados 2 horas antes de cada dosis de aspirina bloqueó el efecto antiplaquetario de la aspirina, al igual que varias dosis diarias de ibuprofeno dados 2, 7, y 12 horas después de la aspirina. Sin embargo, una sola dosis diaria de ibuprofeno dadas 2 horas después de cada dosis de aspirina no interactúa. La aspirina tiene una vida media muy corta (~ 15 a 20 minutos) así que tiene sentido que la administración de ibuprofeno 2 horas después de la aspirina evite la interacción. Otros estudios realizados en sujetos sanos también encontraron que ibuprofeno inhibe los efectos antiplaquetarios de aspirina 216,217. Naproxeno e indometacina también puede inhibir los efectos antiplaquetarios de la aspirina, pero el paracetamol, diclofenaco, meloxicam, y sulindac pueden no hacerlo 215-220. Un estudio encontró que celecoxib no tiene ningún efecto sobre el efecto antiplaquetario de la aspirina 217, mientras que otro sugirió una interacción 221. Estudios de pacientes En 18 pacientes en tratamiento con ibuprofeno o naproxeno que también estaban recibiendo aspirina para prevenir el accidente cerebrovascular, la función plaquetaria se encontró que era similar a los pacientes que no toman aspirina 119. Otros estudios mayores sugieren que ibuprofeno reduce la eficacia cardioprotectora de la aspirina y que el diclofenaco, naproxeno, y un inhibidor de la COX - 2 (lumiracoxib) pueden no interactuar222-225 No todos los estudios han encontrado una eficacia reducida de aspirina con AINE 226,227, pero la mayor parte de la evidencia sugiere que una interacción existe. 43 Dada la evidencia sustancial de la interacción, y la gravedad potencial de la reducción de la eficacia de aspirina (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular), sería prudente errar por el lado de la precaución en el tratamiento de estas interacciones. Por lo tanto, se debe asumir que el ibuprofeno puede reducir la eficacia de aspirina, y, o bien evitar el ibuprofeno por completo o administrarlo 2 horas después de la aspirina. Puede que no sea posible evitar la interacción si el ibuprofeno se toma más de una vez al día. El naproxeno y celecoxib probablemente son menos propensos que el ibuprofeno para interactuar con la aspirina, pero hay cierta evidencia de interacción. Así que a la espera de información adicional, sería prudente evitarlos también. Los fármacos con menos probabilidades de interactuar con la aspirina parecen ser el paracetamol y el diclofenaco, pero la evidencia sugiere que meloxicam y sulindac también pueden evitar la interacción con aspirina (tabla 8). El efecto de los AINE sobre la eficacia de otros fármacos antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, prasugrel) no se ha establecido, pero la combinación de los AINE con tales fármacos antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal. Tabla 8: Inhibición de la eficacia de la Aspirina con el uso de AINE PROBABLE POSIBLE NO PROBABLE SE DESCONOCE Ibuprofeno Celecoxib* Indometacina Naproxeno* Paracetamol Diclofenaco Meloxicam Sulindac Otros AINE* *Datos contradictorios ● Interacciones de AINE con antihipertensivos En un estudio implicando a cerca de 10.000 individuos, con 55 años o más, el uso concomitante de diuréticos y AINE se asoció al aumento de dos veces en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Pacientes con historia previa de insuficiencia cardiaca congestiva presentaron mayor riesgo175. Todos los AINE se asocian con incremento de la presión arterial en sujetos hipertensos, siendo este efecto escaso en individuos con presión arterial normal. De modo general, la frecuencia de hipertensión asociada a AINE es de ≈2%, y ocurre con mayor frecuencia en sujetos con comorbilidad renal y/o CV preexistente. El cambio medio mínimo en la presión arterial tras el inicio de AINE es una elevación de 5 mmHg, siendo el significado clínico de este incremento incierto228-230. La interacción farmacológica entre los AINE y fármacos antihipertensivos es muy común en la práctica clínica. La severidad de esta interacción se clasifica como clase C, con una 50 La importancia de la revisión clínica de la prescripción de un paciente, en el que se detecta una posible prescripción inadecuada por potenciales problemas de seguridad, deriva de la oportunidad que nos ofrece para confirmar si estamos ante un posible error de prescripción o por el contrario estamos ante una situación clínica que justifica la prescripción256. El propósito de este trabajo de investigación es por una parte realizar un análisis descriptivo de la evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa de forma comparada con el Sistema Nacional de Salud desde el año 2000 a 2013 y por otra parte, evaluar la efectividad de dos intervenciones farmacéuticas: una para reducir potenciales errores de prescripción electrónica de AINE que puedan afectar a la seguridad de los pacientes y otra paraadecuar los tratamientos AINE a las recomendaciones de la AEMPS. Las estrategias pretenden contribuir además a la creación de una cultura de seguridad, por lo que no sólo es interesante actuar sobre los errores ó inadecuacionesque se informan, sino generar conocimiento y cambio en los hábitos de prescripción. 51 3-OBJETIVOS 52 3-OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL. Evaluar la efectividad de dos intervenciones para adecuar los tratamientos antiinflamatorios (AINE) en pacientes del Distrito Huelva-Costa. OBJETIVOS ESPECIFICOS.  Analizar la evolución del consumo de AINE en el Distrito Sanitario Huelva-Costa, de forma comparada a nivel nacional, desde el año 2000 al 2013 y relacionar cronológicamente las posibles medidas influyentes. o PRIMERA INTERVENCIÓN:  Detectar potenciales problemas de prescripción electrónica de AINE que puedan afectar a la seguridad de los pacientes.  Valorar la reducción de tales problemas tras la revisión de los tratamientos por parte de los médicos.  Analizar los motivos por el que los médicos no han intervenido en todos los problemas comunicados. o SEGUNDA INTERVENCIÓN:  Describir el perfil de pacientes en tratamiento con AINE.  Calcular el riesgo vascular y determinar los factores de riesgo gastrointestinal de los pacientes en tratamiento con AINE.  Caracterizar las inadecuaciones de tratamientos antiinflamatorios según las indicaciones de fichas técnicas, el riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal de los pacientes.  Evaluar la efectividad de la intervención: recomendaciones aceptadas por los médicos ó intervenciones realizadas. Impacto de la intervención. También se valorará las respuestas recibidas por los médicos. 53 4- METODOLOGÍA 54 4- METODOLOGÍA 4.1. ÁMBITO DE ESTUDIO El estudio se realiza en el ámbito de la Atención Primaria, en el Distrito Sanitario Huelva- Costa. El Distrito Huelva-Costa está integrado por 14 centros de salud (siete urbanos y siete rurales), que da cobertura a una población de 291.708 habitantes. 4.2. TIPOS DE ESTUDIOS: Se realizaron 3 tipos de estudios: ●Un estudio observacional descriptivo respecto a la evaluación del consumo de AINE: Estudio de evaluación del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa durante el período 2000-2013. ●Un estudio cuasi-experimental antes/después de una intervención sin grupo control: Intervención farmacéutica para reducir potenciales problemas de prescripción de AINE. ● Una intervención farmacéutica para adecuar los tratamientos AINE y mejorar la seguridad de los pacientes. 4.3. ESTUDIO DE EVALUACIÓN DEL CONSUMO DE AINE EN EL DISTRITO HUELVACOSTA DURANTE EL PERÍODO 2000-2013. 4.3.1. Tipo de estudio: estudio observacional descriptivo. 4.3.2. Muestra:recetas de AINE (grupo M01A de la Clasificación ATC de la OMS257), prescritas en el Distrito Huelva-Costa, y facturadas con cargo al Servicio Andaluz de Salud (SAS)durante el período 2000 a 2013. Los subgrupos terapéuticos y principios activos han sido: 55 M01AA Butilpirazolidinas: Fenilbutazona, oxipizona M01AB Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, dexibuprofeno, dexketoprofeno, fenbufen, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno. M01AC Oxicam: Lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam M01AE Derivados del ácido acético y sustancias relacionadas: Aceclofenaco, acemetacina, diclofenaco, diclofenaco/misoprostol, indometacina, indometacina/prednisona, ketorolaco trometamol, proglumetacina, sulindaco, tolmetina, algeldrato/indometacina. M01AG Fenamatos: Meclofenamato sódico, ácido mefenámico. M01AH Coxib: Celecoxib, etoricoxib, rofecoxib M01AX Otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos: Condroitín sulfato, condroitínsulfatasa, diacereína, glucosamina, isonixino, morniflumato, nabumetona, ácido niflúmico, nimesulida, oxaceprol, oxaceprol/tocoferol succinato. 4.3.3. Variables: dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD), de los anteriores subgrupos farmacológicos y principios activos de AINE facturados anualmente en el período de estudio (2000-2013). Siguiendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud sobre Estudios de Utilización de Medicamentos257, los consumos de las especialidades farmacéuticas se han expresado en dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD). La DDD es una unidad técnica de medida que corresponde a la dosis de mantenimiento en la principal indicación para una vía de administración determinada en adultos. Las DDD de los principios activos las establece la OMS y están publicadas en la web de WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology257. La base de datos Microstrategy permite explotar las DDD de forma automática. Las cifras oficiales de población se han obtenido del Instituto Nacional de Estadística (datos del padrón municipal)258 y tiene revisiones anuales. Se ha considerado todos los habitantes de todos los municipios que integra el Distrito Huelva-Costa. Una utilización de 20 DHD en un año determinado puede ser interpretada como si cada día de dicho año un promedio de 20 de cada 1.000 habitantes hubiesen recibido una DDD del medicamento. 56 Se debe tener en cuenta que la DDD es una unidad técnica de medida y que no necesariamente refleja la dosis diaria realmente prescrita o utilizada por el paciente, aunque debería aproximarse a ella. Las discrepancias entre la DDD y la dosis realmente utilizada por la población pueden hacer que los resultados expresados en DDD sobreestimen o infraestimen el uso real del medicamento. Además, los datos manejados no permiten conocer el cumplimiento de los tratamientos; por eso, los términos utilización (o consumo) no se emplean en un sentido literal. 4.3.4. Procedimiento: A través de la explotación de la base de datos Microstrategy se obtuvieron las DDD de envases dispensados en oficinas de farmacias con cargo al Servicio Andaluz de Salud (SAS), no incluye por tanto el consumo a cargo de mutualidades (MUFACE, ISFAS, MUGEJU) o de otras entidades aseguradoras, el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación). Hay que puntualizar que dicha base de datos sólo contenía información de DDD desde el año 2000 para los COXIB, y a partir de 2001 para el resto de AINE. 4.3.5. Análisis de datos:Se obtuvieron las DHD anuales en el período de estudio a nivel nacional y del Distrito Huelva-Costa, tanto de la totalidad de los AINE estudiados como de cada subgrupo terapéutico. Se representaron estos datos en gráficos para mostrar la evolución de los consumos de forma individual para el Distrito ó comparada con el SNS. Se analizaron las posibles medidas influyentes en la variación de los consumos. De este modo, se tuvieron en cuenta todas las Notas Informativas de Seguridad sobre AINE emitidas por la AEMPS desde el año 2000 al 2013, normativas de visado en el SNS y SAS e Indicadores relacionados con prescripción de AINE que formaban parte de los objetivos anuales de los diferentes Contratos Programas acordados entre el Distrito Huelva-Costa y el SAS en el período de estudio (se referencian posteriormente en el estudio de evaluación del consumo). Para realizar una comparativa con las DHD nacionales, se ha considerado el informe de utilización de AINE en España, publicado en enero de 2014 por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), donde se describe los consumos de AINE por subgrupos terapéuticos desde el año 2000 hasta 2012247. 57 4.4. INTERVENCIÓN FARMACÉUTICA PARA REDUCIR POTENCIALES PROBLEMAS DE PRESCRIPCIÓN DE AINE 4.4.1. Marco general de la investigación Dentro de la perspectiva del paciente, y bajo el objetivo estratégico del Servicio Andaluz de Salud de implementar actuaciones que contribuyan a incrementar la seguridad de los usuarios, se enmarca el objetivo de “Revisión de pacientes con potenciales problemas de prescripción (RP4)”que pretende potenciar el uso seguro de los medicamentos con el fin de evitar posibles problemas relacionados con el mismo. En el año 2011 se creó un grupo de trabajo multidisciplinar (médicos, enfermeros y farmacéuticos) a nivel regional, para la selección de potenciales problemas de prescripción en los pacientes polimedicados mayores de 65 años. Se tomaron en cuenta listas de problemas validadas y publicadas: criterios STOPP, Criterios Beers, Criterios Berdot et al (BMC), criterios Priscus259-264. El farmacéutico investigador de este Proyecto, formó parte del grupo panelista Delphi (metodología Delphi)265para la priorización de todos los problemas. Los problemas se priorizaron según gravedad, frecuencia, valoración social (interés mostrado por el médico en la resolución del problema) y vulnerabilidad (solución factible ó no) mediante un método Delphi a dos vueltas. Los problemas relacionados con los AINE fueron unos de los priorizados y su reducción constituyó uno de los objetivos propuestos en el Contrato Programa de 2013 de los Distritos de Atención Primaria. 4.4.2. Tipo de estudio: estudio cuasi-experimental antes/después sin grupo control. 4.4.3. Muestra: La muestra de estudio estaba formada por todas las incidencias detectadas por potenciales problemas seleccionados de prescripción de AINE, en las prescripciones activas de recetas electrónicas del SAS, de los centros de salud del Distrito Huelva-Costa efectuadas en dos fases, marzo y agosto de 2013. Se incluyeron todos los problemas potenciales seleccionados con AINE (grupo M01A de la Clasificación ATC). Se excluyeron los principios activos diacereina, glucosamina, condroitín. 4.4.4. Variables: ●Todas las incidencias detectadas por potenciales problemas de prescripción de AINE antes y después de la intervención Se seleccionaron los siguientes problemas potenciales de AINE, que podían ser explotados a través del sistema de prescripción electrónica, y cuya reducción formaba parte de los objetivos del Contrato Programa 2013: 58  Prescripción de dos AINE durante un periodo superior a dos meses239,263.  Pauta de un AINE por un periodo superior a 3 meses en mayores de 65 años260,262.  Prescripción concomitante de un AINE con un antihipertensivo, un anticoagulante o un antiagregante237, 260, 262. 4.4.5. Procedimiento Los potenciales problemas fueron explotados porlos Servicios Informáticos del SAS mediante la base de datos de prescripciones electrónicas. El Servicio de Farmacia del Distrito accedió a la información a través de la base de datos FARMA y tras obtención de los informes, realiza una intervención cuyo objetivo es la reducción de estos problemas. El estudio fue planificado en dos fases, por decisión de los Servicios Informáticos de SAS, tras las cuales se evalúan los resultados obtenidos. Se tiene en cuenta que a lo largo del estudio pueden surgir nuevos problemas que también entran dentro del análisis. 1ª Fase: Disponibilidad de informes de prescripciones activas a 31 de marzo de:  Dos AINE durante un periodo superior a 2 meses  AINE pautados por un periodo superior a 3 meses en mayores de 65 años 2ª Fase: Disponibilidad de informes de prescripciones activas a 31 de agosto de:  Un AINE y un fármaco antihipertensivo, antiagregante plaquetario o anticoagulante oral  AINE pautados por un periodo superior a 3 meses en mayores de 65 años (distintos de los ya comunicados en el primer corte) La intervención realizada por el Servicio de Farmacia del Distrito consistió en que los dos farmacéuticos titulares (que previamente se habían formado sobre el tema) impartieron una sesión de dos horas en cada centro de salud mediante una presentación en power point. En esta sesión se informó a los médicos sobre el proyecto (que, además, formaba parte de los objetivos del contrato-programa del año 2013), se impartió formación actualizada sobre los AINE, se entregó documentación de apoyo y se recomendó bibliografía. Para asegurar que la información le llegaba a todos médicos, se realizó control de la asistencia mediante hoja de firmas. Estas sesiones se realizaron entre los meses de enero a febrero de 2013 pasando por los 14 centros de salud. Después de la realización de todas las sesiones en los centros, y tras acceder a la base de datos FARMA, el Servicio de Farmacia del Distrito emitió un informe personalizado por clave médica en formato PDF, que incluía por paciente la descripción de los posibles problemas detectados y medicamentos implicados, el número único de historia de salud (NUHSA), edad, 59 duración, posología y fecha de inicio del tratamiento. Este informe se envió en sobre cerrado a cada facultativo junto al material de apoyo para la revisión de tratamientos que, además, incorporaba claves para la mejora de la prescripción y bibliografía en la que se sustentaba las recomendaciones (ANEXO 1). En el caso de que el médico considerara que el tratamiento relacionado con el problema pudiera darse por finalizado o tener una alternativa, lo esperable era que anulase la prescripción y eliminara así el problema de seguridad, para lo cual debía dejar registro en la historia clínica e informar al paciente en su próxima visita. En caso de prescripción justificada, era necesario dejar registrado en la historia clínica que se había realizado dicha revisión y que la decisión, basada en el análisis beneficio/riesgo, se le había proporcionado al paciente. Se entregaron informes para la revisión de los problemas potenciales encontrados a 168 médicos y se les pidió, a efectos de evaluación, que anotaran abiertamente al lado de cada problema la actuación llevada a cabo, especialmente el motivo de decidir continuar con el tratamiento antiinflamatorio, y reenviaran dichos informes con las anotaciones pertinentes al Servicio de Farmacia. La revisión clínica finalizó en mayo y octubre de 2013 respectivamente para cada fase. 4.4.6. Análisis de los datos: En esta investigación se analiza el histórico de los potenciales problemas de prescripción de AINE previa a la intervención con los resultados obtenidos tras la misma en el año 2013. Se analizó el conteo de problemas totales existentes a través de la base de datos Microstrategy antes/después de la intervención. Problemas antes de la intervención: todos los problemas detectados antes de la intervención, expresados como notificados (fueron comunicados a los médicos para su supresión). Problemas después de la intervención: todos los problemas contabilizados después de la intervención, incluyen los problemas notificados que no fueron suprimidos más los nuevos generados. El indicador de monitorización se calculó según la fórmula: % de reducción: [(A-B) / A] x 100 A: nº de problemas de prescripción al inicio B: nº de problemas de prescripción al final 66 Este Proyecto de Investigación fue aprobado por el Comité de Ética y de Investigación Clínica de la provincia de Huelva. Tuvo la autorización correspondiente de la Dirección del Distrito Huelva-Costa para su ejecución. 67 5- RESULTADOS Y DISCUSIÓN 68 5- RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5.1. EVALUACIÓN DEL CONSUMO DE AINE EN EL DISTRITO HUELVA-COSTA DE 2000 A 2013 En la última década se ha modificado la oferta de AINE que pueden ser prescritos con cargo al Sistema Nacional de Salud (SNS) por la irrupción en el mercado de nuevos principios activos o la introducción de restricciones en su prescripción y/o dispensación (ej.: paso a uso hospitalario). Asimismo, se han llevado a cabo modificaciones de sus condiciones de uso o suspensiones de la autorización de comercialización tras el análisis de nuevos datos sobre riesgo cardiovascular 183,184, 188,189,195, 250,240.270-272, gastrointestinal 188,241-243, hepático 273, o por causar reacciones adversas dermatológicas 271,188, 241. Finalmente, se han producido anulaciones de la autorización de comercialización a petición de los titulares de dichas autorizaciones por motivos comerciales. El consumo de AINE en España, teniendo en cuenta todos los subgrupos terapéuticos incluidos en la muestra de estudio, ha pasado de 44,46 DHD en el año 2001 a 60,48 DHD en el año 2012, lo que supone un incremento del 36,03%247. En cambio, el consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa, ha pasado de 42,06 DHD en 2001 a 40,85 DHD en 2012 (descenso del 2,87%) y 37,69 DHD en 2013 (descenso del 10,38%) (tabla11). Tabla 11: Evolución del consumo anual de AINE en el Sistema Nacional de Salud y en el Distrito Huelva-Costa. Datos expresados enDHD. 2001-2013 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Distrito 42,06 44,75 49,13 53,44 55,41 56,50 56,41 55,53 55,85 52,36 48,22 40,85 37,69 SNS 44,46 45 48,38 50,77 51,15 54,45 58,02 59,15 64,1 63,07 62,09 60,48 En la representación gráfica de la evolución anual de consumos (figura 6), se observa un ascenso gradual, tanto a nivel nacional como en el Distrito Sanitario Huelva-Costa del consumo general de AINE hasta 2007, siendo algo más elevado en el Distrito a partir de 2003. A partir de 2007 decrece, discretamente al principio, en el Distrito Huelva-Costa. En cambio, en el SNS continúa ascendiendo hasta 2009, fecha tras la cual ambas líneas experimentan un descenso, mucho más marcado en el Distrito. 69 Figura 6: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud desde 2001 a 2013. Según un estudio realizado por la AEMPS durante los años 1990 a 2003246, el importante incremento del consumo de AINE en España, sobre todo a partir de 1998 puede tener su explicación al aumento concomitante de consumo de inhibidores de la bomba de protones (IBP) tras demostrarse la eficacia de omeprazol en la prevención de las complicaciones gastrointestinales asociadas al uso de AINE 143,145. En 1999 se autorizó en España dicha indicación. Tanto el uso concomitante de IBP como el tratamiento erradicador de la infección por Helicobacter pylori habrían ampliado el sector de población candidata a recibir AINE, en el que incluiría a los pacientes con riesgos gastrointestinales a los que antes, por prudencia, no se les prescribirían. A lo largo del periodo se han comercializado nuevos AINE en España como el derivado arilpropiónico dexibuprofeno (2001) y el inhibidor de la COX-2 etoricoxib (2005). Además se han introducido nuevas combinaciones a dosis fijas: ibuprofeno/codeína (2008) y naproxeno/esomeprazol (2011). Por otro lado a lo largo del periodo de estudio se han dejado de comercializar diferentes AINE1: salsalato (2001), fenbufeno (2002), nimesulida (2002)273, oxipizona (2003), ácido meclofenámico (2004), rofecoxib (2004)240 , diflunisal (2007), fosfosal (2007), fosfosal/codeína (2007), proglumetacina (2009), sulindaco (2009), tolmetina (2009), ácido acetilsalicílico (AAS)/bencidamida (2009), AAS/codeina/paracetamol/cafeína (2009), oxaceprol (2011) acemetacina (2012) y feprazona (2012). 0 10 20 30 40 50 60 70 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Indicador Tasa AINE Indicador Tasa AINE llave Adecuación de AINE SNS Distrito Huelva-Costa 70 A continuación analizamos más detalladamente la evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa por cada subgrupo farmacológico durante los años 2001 a 2013 y desde el año 2000 para coxib (tabla 12). Realizamos además una comparativa con los consumos a nivel nacional. Tabla 12: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa por subgrupos farmacológicos, 2001-2013. Datos expresados en DDD/1000 habitante y día (DHD). Los derivados del ácido propiónico representan el subgrupo más prescrito con diferencia, seguidos de los derivados del ácido acético y sustancias relacionadas aunque en claro descenso. Otros subgrupos como COXIB se mantienen en menor proporción pero en discreto ascenso (figura 7). Figura 7: Evolución del consumo de AINE en el Distrito Huelva-Costa por subgrupos farmacológicos. 2001-2013 0 5 10 15 20 25 30 35 Butilpirazolidina s COXIB Der. Ac. Acetico Der Ac. Propionico Fenamatos Otros agentes OXICAM elección diclofenaco elección ibuprofeno Tasa AINE elección naproxeno Piroxicam pasa a DH AINE 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Butilpirazolidinas 0,03 0,04 0,04 0,03 0,03 0,03 0,03 0,01 0,00 0,02 0,03 0,05 0,04 COXIB 6,60 3,89 3,57 2,58 0,65 0,38 0,64 1,08 1,95 2,71 3,31 3,55 3,98 Der. Ac. Acético 13,78 14,43 15,43 15,47 15,88 15,80 14,62 14,19 13,48 12,47 11,49 9,77 8,98 D.Ac. Propiónico 15,87 20,40 24,42 28,36 31,17 32,51 33,67 33,34 33,35 30,34 27,31 22,43 20,16 Fenamatos 0,07 0,08 0,07 0,04 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,01 0,00 0,00 0,00 Otros agentes 1,51 1,21 1,62 3,00 4,25 4,81 4,98 5,38 5,67 5,69 5,20 4,41 4,00 OXICAM 4,20 4,70 3,98 3,95 3,40 2,96 2,45 1,52 1,39 1,13 0,88 0,64 0,52 TOTAL 42,06 44,75 49,13 53,44 55,41 56,50 56,41 55,53 55,85 52,36 48,22 40,85 37,69 71 5.1.1. DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO. Los derivados del ácido propiónico, subgrupo más prescrito, experimentaron un amplio ascenso en el Distrito, alcanzando su punto más alto en 2007 (incremento del 112%). Ibuprofeno era el principio activo responsable de la mayoría del consumo del grupo (83,16%), representando el 49,38% del consumo total de AINE en ese año (tabla 13). Tabla 13: Consumo de derivados del ácido propiónico en DHD. Distrito Huelva-Costa 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Ibuprofeno 9 12 16 20 24 26 28 27 27 24 21 16 13 Dexibuprofeno 0,14 0,92 0,70 0,90 0,91 0,60 0,40 0,48 0,40 0,34 0,26 0,16 0,25 Dexketoprofeno 0,60 0,69 0,74 0,77 0,77 0,85 0,91 1,02 1,20 1,33 1,46 1,48 1,53 Flurbiprofeno 0,12 0,09 0,08 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 0,00 0,01 0,00 0,00 Ketoprofeno 0,26 0,23 0,21 0,15 0,12 0,06 0,06 0,09 0,05 0,04 0,04 0,04 0,04 Naproxeno 6,17 6,73 6,50 6,83 5,77 4,89 4,43 4,44 4,65 4,95 4,94 4,96 4,87 TOTAL 15,86 20,40 24,42 28,36 31,17 32,51 33,67 33,34 33,35 30,34 27,31 22,43 20,16 En la figura 8 se observa como ibuprofeno es el principio activo más utilizado con diferencia. Su consumo incrementa sustancialmente desde el año 2000 a 2007, fecha a partir de la cual va descendiendo, fundamentalmente a partir de 2009. Naproxeno es el segundo más prescito del grupo. Aunque su consumo es mucho menor que ibuprofeno, las DHD no experimentan grandes cambios a lo largo de los años. Figura 8: Derivados del ácido propiónico. Distrito Huelva-Costa 28 27 0 5 10 15 20 25 30 Ibuprofeno Dexibuprofeno Dexketoprofeno Flurbiprofeno Ketoprofeno Naproxeno 72 Desde el año 2003 se diseñaron en el Servicio Andaluz de Salud de Andalucía indicadores de selección de antiinflamatorios, figurando el ibuprofeno y diclofenaco como los AINE de elección en el numerador del indicador. De esta forma, se establecieron objetivos ligados a incentivos económicos en lo que respecta a la prescripción de AINE de elección. La menor gastrolesividad de ibuprofeno y diclofenaco comparada con otros AINE tradicionales 78, 274-277y mejor coste-efectividad respecto a COXIB fueron determinantes para su recomendación en un principio, máxime a partir de que los acontecimientos cardiovasculares de coxib empezaron a dar la luz. El año 2007 supone un punto de inflexión en el Distrito, pues se empieza a observar un descenso en la prescripción de ibuprofeno. El descenso del ibuprofeno se situó en un 51,66% desde el año 2007 a 2013. La explicación a este hecho puede ser debida a que en el CP 2007 278 se introdujeron además dos indicadores, uno que preconizaba la utilización preferente de paracetamol en indicaciones donde el componente inflamatorio no era predominante (1 g/6-8 h, dosis máxima 4 g/día), por tratarse de un fármaco eficaz y más seguro que los AINE y otro indicador que trataba de reducir el consumo de AINE en general, con objeto de disminuir la morbimortalidad atribuible al efecto de los AINE (efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares y renales). Ambas medidas podían tener un impacto previsible en la seguridad, adecuación y eficiencia en la utilización de antinflamatorios, atribuyéndose este último a la disminución tanto del consumo de AINE como de la necesidad de indicación de gastroprotección Los indicadores que se monitorizaron en 2007 se definen a continuación: ● Selección de AINE: porcentaje de prescripción, en DDD, de ibuprofeno y diclofenaco, frente al total de AINE. ● Uso de analgésicos y AINE: porcentaje de prescripción, en DDD, de paracetamol (sólo ó con codeína de 30 mg*), frente al total de DDD AINE (M01A1)+ paracetamol (sólo ó con codeína 30 mg). ●Tasa de prescripción de AINE: (DDD de AINE/1000 tarjetas ajustadas) x 100, es decir, porcentaje de DDD de AINE totales por población ajustada por edad y tipo de farmacia (activo ó pensionista). *NOTA: en el numerador sólo se incluyen las especialidades farmacéuticas clasificadas por el SAS como categoría A de valor intrínseco. Por ejemplo, no se contabilizaran las presentaciones rectales de diclofenaco por su absorción errática por esta vía. En definitiva, los objetivos perseguían disminuir el consumo de AINE en aquellas patologías donde el componente analgésico era predominante, y en tal caso, se recomendaba 73 pautar paracetamol como analgésico de elección. No se consideraron de elección otros analgésicos de bajo riesgo de hemorragia digestiva porque presentan efectos adversos graves (agranulocitosis con metamizol), existe poca evidencia sobre su eficacia (propifenazona), ó poca evidencia sobre su eficacia y seguridad (clonixinato de lisina). En el CP 2008 y hasta 2012278, se introduce en el indicador de selección a naproxeno como uno de los AINE de elección junto a diclofenaco e ibuprofeno. Sin embargo, las nuevas evidencias llevan a recomendar a ibuprofeno (dosis ≤ 1200 mg/día) como el AINE de elección por su menor incidencia de efectos cardiovasculares y gastrointestinales. Si el tratamiento con ibuprofeno falla ó no es tolerado, naproxeno (≤1000 mg/día) es una alternativa razonable en los pacientes en los que el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares es significativo. Diclofenaco (dosis≤100 mg/día) es una alternativa a ibuprofeno en pacientes de bajo riesgo trombótico por ser menos gastrolesivo que naproxeno. En ambos casos deben usarse a la menor dosis eficaz durante el tiempo estrictamente necesario A pesar de que naproxeno ha demostrado un mejor perfil cardiovascular que otros AINE, su prescripción se ha mantenido en un nivel por debajo de ibuprofeno y diclofenaco y prácticamente mantenido a lo largo de los años estudiados. Quizás este hecho sea debido a la inercia terapéutica, por ser ibuprofeno y diclofenaco los primeros AINE considerados de elección en el indicador y con mejores perfil gastrointestinal. Fue a partir del año 2010, cuando se introduce en el CP de los Distritos la condición necesaria, para que puntuase el indicador de elección de AINE (puntuación ligada a incentivo económico), de alcanzar el objetivo estipulado en la tasa de AINE. Es decir, el consumo de AINE no debía ser superior a un determinado valor. Sólo en el caso de que se cumpliera ese criterio, los centros de salud que lograran llegar al objetivo mínimo del indicador de elección de AINE, obtendrían una puntuación ligada a incentivos económicos. El indicador de tasa fue denominado por esta razón un “indicador llave” para que el indicador de elección puntuara. De ahí que se observe un pronunciado descenso de ibuprofeno a partir de esta fecha. El consumo de ibuprofeno en el Distrito ha estado por encima del nacional hasta 2008, potenciado tal vez por la inclusión de este principio activo en un indicador de selección ligado a incentivos, que no iba acompañado de una tasa de reducción de AINE. A partir de dicha fecha se aprecia un marcado descenso en el consumo de ibuprofeno, que viene a corroborar lo anteriormente expresado con la introducción del “indicador llave”, referente a tasa de AINE, en los Contratos Programas acordados entre el Servicio Andaluz de Salud y Distritos Sanitarios. Es por tanto deducible que las políticas de gestión encaminadas a realizar un uso racional de medicamentos, traducidas en indicadores relacionados con objetivos, tienen gran influencia en la evolución de los consumos de medicamentos, en este caso, de AINE 251, 279. 74 Respecto a dexketoprofeno, se observa bastante menor consumo pero en línea discretamente ascendente a partir de 2008. Tal vez, la no contraindicación de este principio activo en pacientes con enfermedad vascular establecida (ictus, infarto de miocardio), al contrario que diclofenaco y COXIB 188,189,195, lo haya convertido en alternativa en este grupo de pacientes. En la figura 9se muestra la evolución del consumo de derivados del ácido propiónico en el Distrito de forma comparada con el SNS. Se observa que a partir de 2009, con la introducción del indicador tasa de AINE en el Distrito Huelva-Costa, el descenso del consumo de ibuprofeno es mucho más marcado en el Distrito que a nivel nacional. 75 Figura 9: Evolución comparada de los derivados del ácido propiónico. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud 5.1.2. DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO Y SUSTANCIAS RELACIONADAS. El consumo de derivados del ácido acético ha disminuido en el Distrito un 34,76%, pasando de 13,77 DHD en 2001 a 8,98 DHD en 2013 (tabla 14), y representan el 23,83% del consumo total de AINE en el último año analizado. Tabla 14: Consumo de derivados del ácido acético en DHD. Distrito Huelva-Costa Desde el año 2008 Ketorolaco no contribuye a la serie con motivo de su cambio de estatus administrativo a medicamento de uso hospitalario (2007) por el riesgo de complicaciones graves de úlcera péptica y daño renal agudo243. 0 5 10 15 20 25 30 DEXIBUPROFENO SNS DEXIBUPROFENO Distrito DEXKETOPROFENO SNS DEXKETOPROFENO Distrito IBUPROFENO SNS IBUPROFENO Distrito NAPROXENO SNS NAPROXENO Distrito 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Aceclofenaco 3,16 3,40 3,44 3,05 2,63 2,14 1,84 1,50 1,29 1,05 0,79 0,64 0,53 Diclofenaco 8,31 8,71 9,58 9,99 10,80 11,36 11,50 11,77 11,36 10,67 10,06 8,54 7,94 Indometacina 1,41 1,34 1,24 1,18 1,19 1,13 0,99 0,89 0,83 0,75 0,64 0,60 0,52 Ketorolaco 0,85 0,93 1,14 1,23 1,24 1,15 0,28 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Sulindaco 0,03 0,03 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,01 0,00 0,00 0,00 0,00 TOTAL 13,77 14,42 15,43 15,47 15,88 15,79 14,62 14,19 13,48 12,47 11,49 9,77 8,98 82 A finales de 2006 se inicia el ascenso del consumo de coxib después de que la Resolución de visado fuese recurrida por el laboratorio titular de celebrex® (celecoxib) y el Tribunal Superior de Justicia de Madrid anulara el requisito de visado previo a la dispensación de esta especialidad (figura 16). Por todo ello, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios resuelve, con fecha 18/10/2006, anular el visado de inspección para celecoxib y el 2/01/2007 para etoricoxib. El motivo por el que el Tribunal Superior de Justicia de Madrid anuló el visado de inspección fue la consideración de que se estableció por razones fundamentalmente económicas, pero no entró a valorar los problemas de seguridad asociados al uso de estos fármacos. Figura 16: Evolución comparada del consumo de los diferentes COXIB. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud Cabe señalar que este incremento del consumo es mucho más acusado a nivel nacional, recuperándose casi los valores más elevados. Sin embargo, las DHD obtenidas en 2012 en el Distrito, representan la mitad que a nivel nacional. Entre las medidas o circunstancias que pueden haber contribuido a este crecimiento más sostenido en el Distrito están: Revocación del requisito de visado más tardíamente en Andalucía (1/1/2009, sólo para celecoxib), indicadores de calidad de prescripción de AINE que no incluían a los COXIB como elección y a las Notas Informativas de Seguridad emitidas por la AEMPS (ANEXO 5). Por otra parte, los Contratos Programas del SAS desde el año 2007 analizaban la evidencia disponible respecto al riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal de los AINE. Respecto a la seguridad gastrointestinal de coxib sólo se actualizó información hasta 2008, concluyendo que la evidencia hasta ese momento era escasa, los abandonos por dispepsia eran más frecuentes que con los AINE tradicionales (AINEt), y lo que es más, no eliminaban el riesgo de complicaciones ulcerosas en pacientes de alto riesgo, incrementando el riesgo de 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00 CELECOXIB- Distrito ETORICOXIB- Distrito ROFECOXIB- Distrito CELECOXIB SNS ETORICOXIB SNS ROFECOXIB SNS 83 hemorragias digestivas debido a una falsa sensación de seguridad inducida por su promoción activa283-285 Por tanto, la única posible ventaja, referente a su seguridad gastrointestinal, otorgada a los COXIB quedaba en entredicho por la falta de evidencia y hace que en los CP del SAS se recomiende la asociación de un AINEt de menor gastrolesividad (ibuprofeno y como alternativa diclofenaco) y omeprazol, por su mayor eficiencia. En la figura 17 se resume la evolución anual del consumo de coxib en el Distrito Huelva- Costa y se relaciona con todas las posibles medidas influyentes. 84 Figura17: Evolución del consumo de los diferentes COXIB y medidas influyentes. Distrito Huelva-Costa. 0 1 2 3 4 5 6 feb.-00 abr.-00 jun.-00 ago.-00 oct.-00 dic.-00 feb.-01 abr.-01 jun.-01 ago.-01 oct.-01 dic.-01 feb.-02 abr.-02 jun.-02 ago.-02 oct.-02 dic.-02 feb.-03 abr.-03 jun.-03 ago.-03 oct.-03 dic.-03 feb.-04 abr.-04 jun.-04 ago.-04 oct.-04 dic.-04 feb.-05 abr.-05 jun.-05 ago.-05 oct.-05 dic.-05 feb.-06 abr.-06 jun.-06 ago.-06 oct.-06 dic.-06 feb.-07 abr.-07 jun.-07 ago.-07 oct.-07 dic.-07 feb.-08 abr.-08 jun.-08 ago.-08 oct.-08 dic.-08 feb.-09 abr.-09 jun.-09 ago.-09 oct.-09 dic.-09 feb.-10 abr.-10 jun.-10 ago.-10 oct.-10 dic.-10 feb.-11 abr.-11 jun.-11 ago.-11 oct.-11 dic.-11 feb.-12 abr.-12 jun.-12 ago.-12 oct.-12 dic.-12 feb.-13 abr.-13 jun.-13 ago.-13 oct.-13 dic.-13 DHD ROFECOXIB DHD CELECOXIB DHD ETORICOXIB visado coxib en SAS visado coxib en SNS suspensión del visado en el SAS NI riesgo cv coxib suspensión comercialización Rofecoxib NI riesgo cv celecoxib NI riesgo cv coxib 85 5.1.5. OTROS AGENTES. Según los datos observados (tabla 18), el consumo de este subgrupo está prácticamente copado por los medicamentos de acción lenta para el tratamiento sintomático de la artrosis conocidos como “SYSADOA” (Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), que incluye glucosamina, diacereína y condroitín sulfato, por lo que merece la pena analizar este grupo de forma independiente. Tabla 18: Consumo de otros AINE en DHD. Distrito Huelva-Costa 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Condroitinsulfato 0,00 0,00 0,06 0,37 0,72 0,86 1,04 1,65 1,95 2,12 2,16 2,04 2,09 Diacereína 0,00 0,00 0,08 0,88 0,90 0,82 0,78 0,61 0,60 0,61 0,53 0,40 0,27 Glucosamina 0,49 0,59 1,19 1,50 2,41 3,01 3,04 3,00 2,99 2,78 2,38 1,88 1,57 Isonixino 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,00 0,01 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 Nabumetona 0,07 0,07 0,05 0,04 0,03 0,04 0,08 0,09 0,10 0,16 0,11 0,08 0,06 Ácido niflúmico 0,20 0,15 0,09 0,09 0,06 0,05 0,03 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,02 Nimesulida 0,49 0,19 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 TOTAL 1,26 1,00 1,48 2,88 4,13 4,78 4,98 5,38 5,67 5,69 5,20 4,41 4,00 El consumo de SYSADOA aumentó en el Distrito un 698%, desde 0,49 en 2001 hasta 3,92 en 2013, representando en 2013 el 10,62% del consumo total de AINE, similar al de COXIB (tabla 19). Tabla 19: Consumo de SYSADOA en DHD. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud Estos fármacos fueron financiados en 2004, se les atribuyó un efecto analgésico y protector sobre el cartílago articular, este último probablemente asociado con un beneficio en el proceso subyacente de la osteoartritis (artrosis en nuestro medio). Inmediatamente, tras su financiación, aumentó de forma importante su prescripción en el Distrito, liderada por glucosamina (figura 18). 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 SNS 2,69 3,24 4,22 5,90 7,12 8,49 9,37 10,14 11,41 11,87 11,70 11,22 Distrito 0,49 0,59 1,34 2,75 4,03 4,70 4,86 5,26 5,54 5,51 5,07 4,31 3,92 86 Figura18: Consumo de SYSADOA. Distrito Huelva-Costa Gran parte de la bibliografía disponible, aunque cuestionada, avaló la eficacia de los SYSADOA en osteoartritis durante varios años, tanto en el alivio del dolor como en la disminución del estrechamiento del espacio articular286.Su prescripción fue creciendo en los años sucesivos, favorecida por el hecho de que son fármacos sin efectos adversos de interés (salvo diacereína, asociada con alta incidencia de diarrea) y que podrían ser de utilidad en pacientes que no toleran AINE. En el año 2007 se publicó un metaanálisis que cuestionaba la eficacia de condroitinsulfato287 y, en 2010, se publicó otro reforzando lo anterior y haciéndolo extensivo a glucosamina y a la asociación de condroitinsulfato y glucosamina288. Llama la atención que mientras la tendencia de prescripción de condroitinsulfato es creciente en todo momento, la de glucosamina se estabiliza a partir de 2007 para luego ir en continuo descenso, quedando a partir de 2012 en valores inferiores que condroitinsulfato. Este hecho no concuerda con la publicación de estas importantes evidencias ni de otras previas, pero sí con la comercialización de glucosamina como genérico en 2007 y el freno de su prescripción. La influencia del marketing de la industria farmacéutica en las prescripciones es incuestionable, a pesar de que los profesionales que emiten las recetas suelen minimizar o no reconocer su influencia289. Es la industria farmacéutica la que decide qué fármacos hay que promocionar y cuáles abandonar, según su rentabilidad. Aquí, las técnicas de marketing constituyen estrategias decisorias fundamentales290, 291. Diacereína, tuvo un comienzo discreto y similar a condroitín hasta 2007, que inicia su descenso mientras que condroitín experimenta un gran crecimiento. Las reacciones adversas de diacereína (diarrea) pudieron contribuir a su menor prescripción. Recientemente han sido publicadas notas de seguridad de la AEMPS informando de riesgos gastrointestinales y hepáticos con diacereína292 (ANEXO 5). 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 Condroitinsulfato- Distrito Diacereína-Distrito Glucosamina-Distrito Isonixino-Distrito Nabumetona-Distrito 87 A nivel nacional, los SYSADOA presentan una evolución del consumo ascendente (figura 19), con valores aproximadamente el doble que en el Distrito, siendo condroitínsulfato el responsable de marcar las mayores diferencias (figura 20). Figura 19: Evolución comparada del consumo de SYSADOA totales. Distrito Huelva- Costa y Sistema Nacional de Salud Figura 20: Evolución comparada del consumo de los diferentes SYSADOA. Distrito Huelva-Costa y Sistema Nacional de Salud 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 20002001200220032004200520062007200820092010201120122013 SYSADOA-SNS SYSADOA-Distrito 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Condroitinsulfato- SNS Condroitinsulfato- Distrito Diacereína-SNS Diacereína-Distrito Glucosamina-SNS Glucosamina- Distrito 88 Como se puede observar, glucosamina tiene una tendencia descendente paralela a la del Distrito, valiéndonos el mismo comentario realizado anteriormente al respecto. En cambio, llama la atención el brusco incremento que ha experimentado condroitínsulfato a nivel nacional comparado con el Distrito, alcanzando 7 DHD en 2012, superando ligeramente a diclofenaco en ese año. En el Distrito, se observa un ascenso de condroitinsulfato mucho más leve y gradual e incluso estabilizado en los últimos años. 5.1.6. RESUMEN DE LA COMPARATIVA DEL CONSUMO DE AINE ENTRE EL DISTRITO HUELVA-COSTA Y EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD El consumo general de AINE en relación a las DHD ha descendido en el Distrito desde el 2001 a 2013. Al contrario del SNS, que ha supuesto un aumento, propiciado fundamentalmente por el alto consumo de los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno). Ibuprofeno y en segundo lugar diclofenaco, eran los principios activos más prescritos en el Distrito pues estaban incluidos en el indicador de elección de AINE y sus consumos eran más elevados que los nacionales hasta 2007 que empezaron a disminuir. El 2007 supone un punto de inflexión, tras un crecimiento gradual de AINE, principalmente soportado por los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno era el primer principio activo de elección), se observa un decrecimiento en el Distrito coincidente con la introducción de un indicador (tasa de consumo de AINE), cuyo objetivo era reducir el consumo de AINE (figura 21). En cambio, a nivel nacional las DHD siguen aumentando a partir de dicho año hasta 2010 donde se aprecia un decrecimiento discreto (figura 22). 89 Figura 21: Evolución de subgrupos de AINE en el Distrito Huelva-Costa Figura 22: Evolución de subgrupos de AINE en el Sistema Nacional de Salud El consumo de coxib ha estado influenciado por diversas medidas. La introducción del visado, las alertas sobre el riesgo cardiovascular, la consideración de fármacos no de elección en los Indicadores de Calidad de Prescripción y otras medidas informativas-educativas contribuyeron a su descenso. Sin embargo, tras la retirada del visado en 2009, es el grupo que está en línea ascendente, aunque los consumos en el Distrito son inferiores a los nacionales. Los SYSADOA en 2013 tienen un consumo similar a coxib en el Distrito. En 2012 era la mitad que a nivel nacional y en ligero descenso. 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 Der Ac. Propionico Der. Ac. Acetico Otros agentes OXICAM COXIB 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Der. Ac. Propiónico Der. Ac. Acetico SYSADOA OXICAM COXIB 90 Si observamos las DHD anuales por subgrupos (figura 23 y 24), se aprecia en 2012 cifras más elevadasa nivel del SNS que en el Distrito, excepto para los derivados del ácido acético.El subgrupo más importante en consumo estaba representado por los derivados del propiónico, le siguen los del acético, los SYSADOA,coxib y oxicam. SYSADOA y coxib muestran valores superiores al doble en el SNS que en el Distrito. En el año 2013 se observa que los consumos disminuyen en general en el Distrito, en todos los subgrupos excepto coxib que ascienden igualando prácticamente a SYSADOA. Figura 23: DHD anuales por subgrupos de AINE. Distrito Huelva-Costa Figura 24: DHD anuales por subgrupos de AINE. Sistema Nacional de Salud 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 22,43 20,16 9,77 8,98 4,31 3,92 0,52 3,55 3,98 COXIB OXICAM SYSADOA Der. Ac. Acetico Der Ac. Propionico 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 31,9 8,15 11,22 1,41 7,2 COXIB OXICAM SYSADOA Der. Ac. Acetico Der. Ac. Propiónico 91 Por último, hay que comentar la evolución descendente en la prescripción de AINE en general que se sigue observando en 2013 en el Distrito (figura 6). Una de las intervenciones que describimos en este Proyecto de investigación, tenían por objeto reducir los errores de prescripción de AINE y se desarrolló a mediados de 2013. Es razonable deducir que dicha intervención ha contribuido probablemente a reducir las DHD de AINE. 5.2. INTERVENCIÓN FARMACÉUTICA PARA REDUCIR POTENCIALES PROBLEMAS DE PRESCRIPCIÓN DE AINE 5.2.1. RESULTADOS 5.2.1.a. DESCRIPCIÓN Y NÚMERO DE PROBLEMAS ANTES/DESPUÉS. PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE PROBLEMAS  Fase 1 Se partía de un total de 2.586 problemas potenciales, de los cuales 2.396 correspondían a uso de AINE por periodo mayor de 3 meses en pacientes mayores de 65 años y 190 a duplicidades de AINE. Tras la realización de la 1ª fase de la actividad, los potenciales problemas notificados se redujeron un 57,15%. Sin embargo, cuando se tuvieron en cuenta los nuevos problemas generados, la reducción fue del 36,62% (tabla20). Tabla 20: Análisis de los potenciales problemas en la fase 1. 1ª FASE Total Problemas notificados en la 1ª fase (marzo 2013) Problemas notificados que persisten + nuevos generados (junio 2013) % Reducción problemas(junio 2013) Problemas notificados que persisten (junio 2013) % Reducción delo notificado (junio 2013) AINE > 3 meses 2.396 1.494 37,65% 1.027 57,14% Prescripción 2 AINE 190 145 23,68% 81 57,37% TOTAL 2.586 1.639 36,62% 1.108 57,15% Si agrupamos los centros de salud según sean rurales o urbanos (tabla 21), se observa una mayor reducción en la zona rural, que partía de un mayor número de problemas (1,22 problemas por 100 tarjetas sanitarias) respecto a la urbana (0,63 problemas por 100 tarjetas). 98  Duración del tratamiento con AINE: 42 pacientes (16 %) tenían pautado un AINE por un período de 1 a< 3 meses, 165 pacientes (63%) por un período de 3 a 12 meses y 55 pacientes (21%) durante más de 1 año (figura 26). Figura 26: Número de pacientes en tratamiento con AINE y duración del tratamiento El 50,9 % de pacientes con AINE pautado de 3 a 12 meses (84 pacientes) y el 38,2 % de pacientes con AINE durante más de 1 año (21 pacientes), tenían más de 65 años (p=0.093) (figuras 27 y 28). Figura 27: Frecuencias de pacientes según duración de tratamiento y edad. 42 165 55 16 63 21 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 1 a < 3 meses 3-12 meses >12 meses Frecuencias pacientes Porcentaje pacientes 15 84 21 27 81 34 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 1 a < 3 meses 3-12 meses >12 meses 0-65 años >65 años 99 Figura 28: Porcentajes de pacientes según duración de tratamiento y edad Se observa en la figura 4 que el 89,1% de los pacientes con un AINE pautado durante un período superior a 3 meses tenía más de 65 años.  Riesgo gastrointestinal (GI): De los 262 pacientes incluidos en el estudio, 210 (80,15%(IC 75,32-84,98)) tenían pautado un gastroprotector. 61 pacientes (23,28% (IC 18,17-28,4)) no presentaban factores de riesgo gastrointestinal, sin embargo 32 de éstos (52,46% (IC 39,93-64,99)) tenían pautado un gastroprotector (p<0,01). 201 pacientes (76,72% (IC 71,6-81,83)), presentaban algún factor de riesgo gastrointestinal de los cuales 23 (11,4% (IC 7,04-15.84)) no tenían indicada ninguna gastroprotección (p<0,01).20 de ellos (86,96% (IC 73,19-100) estaban en tratamiento con un AINE por un período superior a 3 meses. El gastroprotector utilizado en el 63% de los casos (165 pacientes) fue omeprazol, 16 pacientes (6,1%) utilizaron esomeprazol, 11 (4,2%) pantoprazol, 8 (3,1%) lansoprazol, 4 (1,5%) rabeprazol y 6 (2,3%) tenían un anti-H2 (figura 29). 35,70 50,9 38,2 64,30 49,1 61,8 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 a < 3 meses 3-12 meses >12 meses 0-65 años >65 años 100 Figura 29: Gastroprotectores pautados De los 201 pacientes con factores de riesgo gastrointestinal, 94 pacientes (46,77%) presentaron un factor de riesgo, principalmente la edad, 58 pacientes (28,86%) presentaron dos, 30 pacientes (14,93%) presentaron tres, 18 pacientes (8,96%) presentaron cuatro y 1 paciente (0,5%) presentó cinco. Entre los factores de riesgo GI el más frecuente fue la edad (47,71% de pacientes). En la tabla 25, se muestran los distintos factores de riesgo gastrointestinal detectados. 165 16 11 864 63,0 6,1 4,2 3,1 2,3 1,5 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 omeprazol esomeprazol pantoprazol lansoprazol antiH2 rabeprazol Frecuencia de Gastroprotector Porcentaje de Gastroprotector 101 Tabla 25: Factores de riesgo gastrointestinal Factores de riesgo GI Valor absoluto Porcentaje (%) Edad avanzada (>65 años) 125 47,71% IC ( 41,66-53,76) Tratamiento concomitante con anticoagulantes y/o corticoides orales y/o Inhibidores de la recaptación de serotonina 74 28,24% IC (22,79-33,7) Tratamiento simultáneo con ácido acetil salicílico a dosis baja 58 22,14% IC (17,11-27,16) Tratamiento con AINE a dosis altas durante períodos prolongados (≥ 3 meses) 44 16,79% IC (12,27-21,32) Historia previa de úlceras o complicaciones 38 14,5% IC (10,24-18,77) Presencia de comorbilidad grave (enfermedad CV, renal ó hepática severa) 21 8,02% IC (4,73-11,3) Tratamiento simultáneo con otros antiagregantes 16 6,11% IC (3,80-9,69) Como se ha comentado anteriormente, 23 pacientes con factores de riesgo GI no tenían pautado un gastroprotector. De éstos, 14 (60,87%) pacientes tenían 1 factor de riesgo, 5 (21,74%) pacientes presentaban 2 factores de riesgo, 3 (13,04%) pacientes con 3 factores y 1 (4,35%) paciente con 4. Entre esos factores (no acompañados de gastroprotección) se halló 14 que correspondían a la edad, 7 a dosis bajas de AAS (3 pacientes con etoricoxib, 2 con ibuprofeno, 1 con dexibuprofeno y 1 con dexketoprofeno), 6 a tratamientos con anticoagulantes y/o inhibidores de la recaptación de serotonina y/o corticoides orales, 4 a AINE a altas dosis en tratamientos prolongados, 3 a comorbilidad grave, 2 antecedentes de úlceras ó complicación (ambos en tratamiento con diclofenaco) y 1 al uso de doble antiagregación plaquetaria (clopidogrel más AAS a dosis baja). En la tabla 26 se relacionan los 23 pacientes que no tenían pautado gastroprotector con el número de factores de riesgo gastrointestinal y AINE utilizado. 102 Tabla 26: Número de pacientes sin gastroprotector con factores de riesgo gastrointestinal y tipo de AINE Tipo de AINE 1 Factor de riesgo GI 2 Factores de riesgo GI 3 Factores de riesgo GI 4 Factores de riesgo GI Pacientes aceclofenaco 2 2 celecoxib 2 2 dexibuprofeno 1 1 dexketoprofeno 1 1 2 diclofenaco 3 1 4 etoricoxib 2 1 3 ibuprofeno 6 2 8 nabumetona 1 1 TOTAL 14 (60,87%) 5 (21,74%) 3 (13,04%) 1 (4,35%) 23 En cuanto al tipo de AINE utilizado en pacientes con factores de riesgo GI en general, el ibuprofeno fue el más utilizado (22,4%) seguido de diclofenaco (15,9%). En la tabla 27 se muestran el número de pacientes que tiene algún factor de riesgo gastrointestinal y el tipo de AINE utilizado. 103 Tabla 27: Número de pacientes con factores de riesgo gastrointestinal y tipo de AINE Tipo de AINE Pacientes con factores de riesgo GI aceclofenaco 4 (2%) celecoxib 30 (14,9%) dexibuprofeno 3 (1,5%) dexketoprofeno 23 (11,4%) diclofenaco 32 (15,9%) etoricoxib 31 (15,4%) meloxicam 5 (2,5%) ibuprofeno 45 (22,4%) indometacina 11 (5,5%) nabumetona 3 (1,5%) naproxeno 14 (7%) TOTAL 201  Riesgo vascular (RV): 147 pacientes (56,11% (IC 50,1-62,12)), presentaban un RV bajo, 37 pacientes (14,12% (IC 9,91-18,34)) un RV moderado y 78 (29,77% (IC 24,23-35,31)) alto (figura 30). Los pacientes que fueron asignados directamente a riesgo vascular alto presentaban: una enfermedad vascular establecida (42 pacientes), dislipemia familiar aterogénica (1 paciente), diabetes con albuminuria (5 pacientes), hipertensión arterial con lesión de órgano diana (5 pacientes). Al resto de los pacientes se les calculó el RV con la tabla Score. Figura 30: Número de pacientes y tipo de Riesgo Vascular 147 37 78 56,1 14,1 29,8 0 20 40 60 80 100 120 140 160 RV Bajo RV Moderado RV Alto Frecuencia Porcentaje 104 En la tabla 28 se relaciona el RV de los pacientes y el tipo de AINE utilizado. Tabla 28: Número de pacientes según el Riesgo Vascular y tipo de AINE utilizado Tipo de AINE RV bajo RV moderado RV alto aceclofenaco 3 (2%) 1 (2,7%) celecoxib 20 (13,6%) 5 (13,5%) 10 (12,8%) dexibuprofeno 1 (2,7%) 2 (2,6%) dexketoprofeno 20 (13,6%) 3 (8,1%) 16 (20,5%) diclofenaco 23 (15,6%) 8 (21,6%) 16 (20,5%) etoricoxib 16 (10,9%) 7 (18,9%) 10 (12,8%) meloxicam 4 (2,7%) 2 (5,4%) ibuprofeno 41 (27,9%) 5 (13,5%) 17 (21,8%) indometacina 5 (3,4%) 3 (8,1%) 3 (3,8%) nabumetona 2 (1,4%) 1 (2,7%) naproxeno 13 (8,8%) 1 (2,7%) 4 (5,1%) TOTAL 147 37 78  Riesgo renal: 13 pacientes (4,96% (IC 2,33-7,6)) tenían insuficiencia renal (IR), según datos registrados en la historia clínica. De éstos, 9 pacientes con insuficiencia renal leve (69,2%), 3 pacientes con insuficiencia renal moderada (23,1%) y 1 paciente con insuficiencia renal grave (7,7%). 3 pacientes con IR (23,1%) estaban en tratamiento con un antihipertensivo del sistema reninaangiotensina y 7 pacientes (53,8%) tenían, además, un diurético asociado. En la tabla 29 se muestran el número de pacientes con IR y el tipo de AINE utilizado. Tabla 29: Número de pacientes con Insuficiencia Renal y tipo de AINE utilizado Tipo de AINE Nº Pacientes con IR. celecoxib 5 (38,5%) dexketoprofeno 3 (23,1%) etoricoxib 2 (15,4%) naproxeno 2 (15,4%) indometacina 1 (7,74%) 105  Información de la Ficha Técnica del AINE: En cuanto a la indicación del AINE, 20 intervenciones (7,63% (IC 4,42-10,85)) se referían a que el AINE pautado no tenía recogida una indicación autorizada en la Ficha Técnica, según constaba en su historia clínica. 10 pacientes tenían pautado etoricoxib, 9 celecoxib y un paciente con meloxicam. 3 pacientes no tenían registrada ninguna indicación para la que se prescribe el AINE. Respecto a la dosis, se detectaron 28 inadecuaciones (10,7% (IC 6,95-14,43)) en la pauta de AINE no conforme a las recomendaciones de la Ficha Técnica: 13 con etoricoxib, 8 con diclofenaco, 3 con dexketoprofeno, 2 con ibuprofeno, 1 con dexibuprofeno y 1 con meloxicam. Respecto a las contraindicaciones recogidas en la Ficha Técnica, 40 pacientes (15,27% (IC 10,91-19,62)) presentaron alguna contraindicación al AINE pautado. El 40% de las contraindicaciones estaban referidas a una insuficiencia cardiaca ó cardiopatía isquémica. En la tabla 30 se muestran el número de pacientes con cada tipo de contraindicación y los AINE implicados. 106 Tabla 30: Número de pacientes con cada tipo de contraindicación y AINE implicados Tipo de contraindicación Valores absolutos Porcentaje AINE implicados Insuficiencia cardiaca 8 20% 3celecoxib. 2dexketoprofeno, 2diclofenaco, 1ibuprofeno Cardiopatía isquémica 8 20% 4celecoxib, 1diclofenaco, 3etoricoxib Antecedente de ulcera/hemorragia 4 10% dexketoprofeno, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina Enfermedad cerebrovascular 4 10% 2celecoxib, 1diclofenaco, 1etoricoxib Enfermedad arterial periférica 4 10% 1celecoxib, 3diclofenaco Tensión arterial >140/90 constantemente elevada (para etoricoxib) 4 10% 4etoricoxib Reacción de tipo alérgico 2 5% celecoxib, ibuprofeno Asma 2 5% 2dexketoprofeno Embarazo 1 2,5% naproxeno Disfunción hepática grave 1 2,5% ibuprofeno Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min 1 2,5% dexketoprofeno Enfermedad inflamatoria intestinal 1 2,5% etoricoxib TOTAL PACIENTES 40 100% En cuanto a los AINE implicados en las contraindicaciones, el 20% de éstas fueron debidas a un coxib. En la tabla 31 se muestra el número de pacientes que presenta una contraindicación con cada tipo de AINE pautado. 107 Tabla 31: Número de pacientes con una contraindicaciónpor cada tipo de AINE Tipo de AINE Número de pacientes con una contraindicación etoricoxib 9 (22,5%) diclofenaco 8 (20%) dexketoprofeno 6 (15%) ibuprofeno 4 (10%) celecoxib 11 (27,5%) indometacina 1 (2,5%) naproxeno 1 (2,5%) TOTAL 40 Respecto a las interacciones de AINE con otros medicamentos se detectaron 295 interacciones, el 44,08% de las cuales se debieron a antihipertensivos como diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II). En la tabla 32 se muestran las interacciones de AINE con otros medicamentos. Tabla 32: Interacciones Interacciones de AINE con: Frecuencia Porcentaje Diurético 28 9,5% IECA o ARA II 40 13,56% Diurético +IECA o ARA II 62 21,02% Otro AINE 18 6,10% Antiagregante ó anticoagulante 70 23,73% IRS 52 17,63% Corticoide oral 24 8,14% Litio 1 0,34% TOTAL INTERACCIONES 295 100% IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: antagonista del receptor de angiotensina II; IRS: Inhibidor de la recaptación de serotonina 114 ● No dosis adecuada: Hubo 18 casos en los que se recomendó un ajuste de dosis según las condiciones de posología descritas en la Ficha Técnica. En 8 ocasiones se trataban de dosis de etoricoxib superiores a las recomendadas en artrosis (>60 mg/día), en tres ocasiones para diclofenaco y dos para ibuprofeno a dosis superiores a las recomendadas para pacientes de alto riesgo cardiovascular, 3 inadecuaciones para dexketoprofeno, una para meloxicam y una dexibuprofeno. Las actuaciones de los facultativos al respecto fueron: 10 (55,56%) anulaciones ó cambio a analgésico, 5 (27,78%) ajustes de dosis y 3 (16,67%) no respondieron (figura 34). Figura 34: Respuestas y actuaciones sobre dosis no adecuadas a la Ficha Técnica ● No duración de tratamiento adecuada: Se realizaron 15 intervenciones respecto a prescripciones pautadas más de un año. Las respuestas y actuaciones de los médicos al respecto fueron: 8 (53,34%) anulaciones ó cambio de AINE por un analgésico. En 3 (20 %) intervenciones se acortó la duración del tratamiento antiinflamatorio. Una (6,7%) recomendación no fue aceptada por justificar dolor crónico intenso. En otra ocasión (6,7%) el médico justificó que el paciente sólo tomó el antiinflamatorio un mes aunque estuviera aún activo en la receta electrónica por lo que la intervención no se consideró necesaria y en 2 ocasiones (13,33%) no se recibió respuesta (figura 35). 55,56% 27,78% 16,67% Anula AINE y/o cambia a analgesico Ajusta dosis No responde 115 Figura 35: Respuestas y actuaciones sobre duración de tratamiento no adecuada ● Contraindicaciones: Se intervino en un total de 32 contraindicaciones. Principalmente referentes al uso de coxib y diclofenaco en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. En alguna ocasión etoricoxib a pacientes con tensiones arteriales superiores a 140/90 y mantenidas. Respecto a otros AINE, como dexketoprofeno, estaba contraindicado en dos pacientes con asma e insuficiencia renal grave respectivamente. El ibuprofeno en un paciente con cirrosis hepática. Las actuaciones de los facultativos al respecto fueron: 25 (78,13%) anulaciones de tratamiento antiinflamatorio ó cambio a analgésico. Un cambio a otro tipo de AINE que no presentaba contraindicación (3,13%). En una ocasión (3,13%) el médico justificó que el paciente no tenía cifras altas de tensiones arteriales para contraindicar etoricoxib por lo que se consideró que la intervención no era necesaria. Un médico no aceptó la recomendación justificando que el coxib era el único tratamiento que aliviaba al paciente (3,13%). De 3 recomendaciones (9,38%) no se recibieron respuestas y en un caso (3,13%) el médico indicó éxitus del paciente en tratamiento con diclofenaco (figura 36). 53,33% 20,00% 6,67% 6,67% 13,33% Anula AINE y/o cambia a analgesico Reduce tiempo de tratamiento Intervención no necesaria No acepta la intervención No responde 116 Figura 36: Respuestas y actuaciones sobre contraindicaciones ● Duplicidades: Se intervinieron sobre un total de 10 duplicidades de antiinflamatorios. Las actuaciones de los facultativos fueron: 8 (80%) anulaciones de AINE ó cambio a analgésico. En una ocasión (10%) se acortó la duración del tratamiento. En otra ocasión (10%) no se aceptó la recomendación, el médico justificó que se trataba de una prescripción inducida por el especialista (figura 37). Figura 37: Respuestas y actuaciones sobre duplicidades 78,13% 3,13% 3,13% 3,13% 9,38% 3,13% Anula AINE y/o cambia a analgesico Sustituye por otro AINE Intervención no necesaria No acepta la intervención No responde Exitus 80% 10% 10% Anula AINE y/o cambia a analgesico Reduce tiempo de tratamiento No acepta la intervención 117 ● Tipo de AINE no ajustado al riesgo vascular (RV): Se intervino sobre un total de 15 pacientes con alto riesgo vascular según la tabla Score los cuales tenían pautado un AINE considerado de mayor riesgo aterotrombótico (11 diclofenaco y 4 coxib) según los estudios comparativos con otros AINE que muestra la evidencia científica. Las recomendaciones iban orientadas bien a la anulación del AINE y sustitución por analgésico ó a la elección de otro antiinflamatorio de menor RV a dosis seguras. Las actuaciones de los médicos al respecto fueron: 8 (53,33%) anulaciones del AINE. Una (6,67%) sustitución por otro AINE de menor riesgo aterotrombótico (ibuprofeno a dosis <1200 mg). Una (6,67%) disminución de la dosis. Un (6,67%) acortamiento de la duración del tratamiento. Dos (13,33%) no aceptaciones de la recomendación. Una (6,67%) comunicación de exitus del paciente (tratado con diclofenaco). En otra ocasión (6,67%) el facultativo justifica que el paciente no tiene alto riesgo cardiovascular y continúa con el tratamiento antiinflamatorio, por lo que se ha considerado que la intervención no fue necesaria (figura 38). Figura 38: Respuestas y actuaciones sobre AINE no adecuado al RV del paciente 53,33% 6,67% 6,67% 6,67% 6,67% 13,33% 6,67% Anula AINE y/o cambia a analgesico Sustituye por otro AINE Ajusta dosis Reduce tiempo de tratamiento Intervención no necesaria No acepta la intervención Exitus 118 ● Tipo de AINE no ajustado al riesgo gastrointestinal: Se han considerado a pacientes con varios factores de riesgo gastrointestinal y en tratamiento con un AINE de mayor gastrolesividad o sin gastroprotector pautado, durante un tiempo de tratamiento superior a tres meses. Se intervinieron sobre 5 situaciones de las cuales en 3 (60%) no tenían pautado un Inhibidor de la Bomba de Protones (IBP) y era necesario. Las respuestas fueron: 2 (40%) anulaciones del AINE (no tenían pautado IBP). 2 (40%) cambiaron a otro AINE menos gastrolesivo y en un caso se pautó IBP. Un facultativo (20%) no respondió al respecto (figura 39). Figura 39: Respuestas y actuaciones sobre AINE no adecuados al riesgo GI de los pacientes Respecto a la necesidad de IBP, se recomendó en 3 ocasiones y los médicos respondieron con dos (66,67%) anulaciones del AINE y una (33,33%) prescripción de IBP (figura 40) Figura 40: Actuaciones sobre la necesidad de un Inhibidor de la Bomba de Protones (IBP) 40% 40% 20% Anula AINE y/o cambia a analgesico Sustituye por otro AINE No responde 66,67% 33,33% Anula AINE y/o cambia a analgesico Indica IBP 119 En la tabla 37 se resumen las actuaciones ó respuestas de los facultativos por cada tipo de intervención. Tabla 37: Respuestas y actuaciones de los facultativos por cada tipo de intervención propuesta Recomendación sobre Anula AINE y/o cambia a analgésico Sustituye por otro AINE Ajusta dosis Reduce tiempo de tratami ento Indica IBP Intervención no necesariaa No acepta la intervención No responde Exitus TOTAL No indicación FT o no justificada 13 4 2 19 No dosis adecuada 10 5 3 18 No duración tto adecuada 8 3 1 1 2 15 Contraindicación 25 1 1 1 3 1 32 Duplicidad 8 1 1 10 Tipo AINE no ajustado a RV 8 1 1 1 1 2 1 15 Tipo AINE no ajustado a RGI 2 2 1 5 Necesidad IBP 2 1 3 TOTAL Respuestas 76 4 6 5 1 7 7 9 2 117 Porcentaje de respuestas 64,96% IC (56,31- 73,6) 3,42% IC (0,13- 6,71) 5,13% IC (1,13- 9,13) 4,27% IC (0,61- 7,94) 0,85% IC (0- 2,52) 5,98% IC (1,68- 10,28) 5,98% IC (1,68- 10,28) 7,69% IC (2,86- 12,52) 1,71% IC (0- 4,1) 100% (a) La intervención no necesaria se produce por un infra registro de información en la historia clínica por lo que el facultativo responde justificando la no necesidad de adecuar el tratamiento antiinflamatorio. Tto: tratamiento. IBP: Inhibidor de la bomba de protones. RV: riesgo vascular. RGI: riesgo gastrointestinal. FT: Ficha técnica 120 5.3.3. DISCUSIÓN Desde las primeras evidencias de riesgo cardiovascular de coxib y hasta el año 2012, se diseñaron en Andalucía indicadores ligados a objetivos, que buscaban, por un lado, disminuir la prescripción de AINE, y por otro, potenciar la prescripción de determinados AINE (ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno) en base a recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento. Sin embargo, una de las limitaciones del indicador es que no mide la adecuación del AINE al perfil de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de los pacientes. Es por tanto necesario acudir a la historia clínica la cual ofrece otras limitaciones como el infra registro de enfermedades o problemas de salud, de datos analíticos, de prescripciones manuales o automedicación. Para minimizar esta limitación, se contactó en ocasiones con el médico de cabecera para que proporcionara algunas variables necesarias para el cálculo del RV. Los AINE más usados son ibuprofeno y diclofenaco, como se ha comentado en el estudio de evolución de consumos, estaban considerados de elección en los diferentes Contratos Programas del Servicio Andaluz de Salud. El 38,3% de los pacientes con algún factor de riesgo gastrointestinal, tenía prescrito ibuprofeno principalmente ó diclofenaco, el 30,3% un coxib y en mucha menor proporción (7%) naproxeno. Las recomendaciones sobre la elección del AINE que formaba parte del indicador se basaban en el menor riesgo GI de ibuprofeno seguido de diclofenaco y naproxeno306, y en estudios que demuestran que los AINE tradicionales (AINEt) asociados a un IBP son tan seguros como los coxib a nivel del tracto gastrointestinal superior 307,127, siendo una opción más eficiente y con menor riesgo aterotrombótico según los estudios publicados hasta ese momento. Aunque no se puede decir lo mismo respecto a la seguridad en el tracto digestivo inferior según un estudio reciente con celecoxib 70, 136, donde su superioridad frente AINEt e IBP lo convierte en candidato en pacientes de alto riesgo. Entre los distintos factores de riesgo gastrointestinal la edad constituye el más frecuente308. El principal factor independiente para el riesgo de hemorragia digestiva alta es el antecedente de úlcera ó complicaciones308, factor detectado en el 14,5% de los pacientes. Hay que destacar que en dos pacientes con antecedentes de úlcera y en tratamiento con diclofenaco no se asoció ningún gastroprotector. Aunque en general, los pacientes con factores de riesgo GI tienen pautado un gastroprotector hay un 11,4% (23 pacientes) que no lo tenía y estaría indicado. El 64,87% de pacientes sin gastroprotección (14 pacientes), sólo presentaban 1 factor de riesgo GI siendo ibuprofeno el principio activo más pautado (42,86%) y después diclofenaco (21,43%). En segundo lugar celecoxib y aceclofenaco (14,29% respectivamente). Hay que comentar que ambos AINE se consideran los menos gastrolesivos (junto a ibuprofeno) 306. Sin embargo, etoricoxib se observó en pacientes con 3 y 4 factores de riesgo GI (75% de los pacientes). 121 Quizás, la superioridad de coxib frente a los AINE tradicionales en reducir complicaciones digestivas puede llevar a una falsa sensación de seguridad, ya que no las eliminan por completo283-285, por lo que es conveniente asociar un IBP. También hay que añadir que esta superioridad ha sido demostrada principalmente con celecoxib, presentando etoricoxib en el estudio MEDAL igual riesgo que diclofenaco68. El omeprazol es el IBP más prescrito en el Distrito ya que ha sido propuesto como de elección por su mayor eficacia frente a anti-H2 309, 143y mayor eficiencia respecto a los otros IBP 310. En el año 2009 la AEMPS emitió una nota de seguridad en la que recomendaba evitar el uso de omeprazol y esomeprazol con clopidogrel por la posible interacción en la inhibición de la enzima CYP 2C19 y el consiguiente riesgo de disminución del efecto antiagregante plaquetario. Aunque la evidencia sobre la relevancia clínica de esta interacción no es aún muy concluyente, se ha propuesto en diversos consensos la utilización de pantoprazol por no metabolizarse por la misma enzima 310. En los pacientes del estudio que tenían clopidogrel (13 pacientes), se observa que el omeprazol es el gastroprotector más utilizado (5 pacientes) aunque en más de la mitad de los pacientes se emplea otro, recurriendo principalmente a un anti-H2 (3 pacientes). Rabeprazol y esomeprazol se utilizaron en dos pacientes respectivamente pero pantoprazol sólo se observó en un paciente con clopidogrel. La consideración de omeprazol como fármaco de elección en el indicador de IBP unido a conclusiones no muy claras en la relevancia clínica de la interacción con clopidogrel puede contribuir a que omeprazol siga siendo la elección más frecuente por gran parte de los facultativos. Un porcentaje considerable de los pacientes del estudio tenían un RV alto (29,8%), tal vez subestimado en pacientes con artritis311.El 25,6% de pacientes con RV alto tenían pautado un coxib, el 21,8% ibuprofeno, el 20,8% diclofenaco y en la misma proporción dexketoprofeno. Como hemos señalado anteriormente, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno eran los AINE de elección que figuraba en el indicador de calidad de prescripción. La elección de dexketoprofeno tal vez estaba condicionada a su no contraindicación, en la Ficha Técnica, en enfermedades cardiovasculares como ictus ó infarto de miocardio. Como posibles factores que han podido contribuir a la elevada prescripción de diclofenaco es, por un lado, su inclusión en el indicador de selección del contrato-programa cuando las conclusiones de la EMA respecto al RV aún no estaban publicadas, y por otro, el infra registro en la historia del RV de los pacientes. Naproxeno, aunque considerado el AINE con menor riesgo vascular 303, 312, su prescripción se ha observado tan solo en 4 pacientes de alto riesgo (5,1%), tal vez esta decisión sea debida a ser considerado un AINE más gastrolesivo que los otros de elección. Entre los AINE con mayores efectos aterotrombóticos están los coxib y diclofenaco. La indicación de coxib se observó en 20 pacientes de riesgo vascular alto (25,64%) y en 12 pacientes de RV moderado (32,43%).La de diclofenaco se observó en 8 pacientes de RV 122 moderado (21,6) y en 16 pacientes de RV alto (20,5%). Quizás la elección de un AINE menos gastrolesivo ha prevalecido sobre la valoración del RV de los pacientes. El 62,5% de las contraindicaciones eran referidas a patologías cardiovasculares en pacientes en tratamiento con coxib y diclofenaco. En cuanto a las indicaciones no autorizadas en ficha técnica eran principalmente referidas a la prescripción de un coxib. Esto se puede deber a la supresión del mecanismo de visado en 2009, que controlaba el ajuste de la indicación a la ficha técnica, fecha a partir de la cual estos fármacos experimentaron una mayor prescripción. El 44,08% de los pacientes tenía una interacción de un AINE con un fármaco antihipertensivo como diurético, IECA ó ARA II. La interacción de antihipertensivos y AINE se considera la responsable del fracaso de la terapia antihipertensiva, aunque parece que antagonistas del calcio y Betabloqueantes no se ven afectados 228,89. Por otra parte, se asocia la triple terapia (AINE + diuréticos + IECA o ARA-II) con un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda237231.En nuestro estudio, hay 62 pacientes (21,62%) que tienen pautada la triple terapia antihipertensiva, 7 de los cuales presentan insuficiencia renal. El uso concomitante de AINE y AAS debería evitarse por su repercusión gastrointestinal y posiblemente cardiovascular306. Asociar un IBP ha demostrado que reduce la frecuencia de hemorragias313o recurrencias de úlceras314. Cabe señalar que 7 pacientes con AAS a dosis baja y AINE no tenían pautado ningún gastroprotector, 3 de estos pacientes en tratamiento con etoricoxib. Por otra parte, aún debe aclararse la disminución del efecto antiagregante que se ha observado en estudios observacionales con ibuprofeno y en menor medida con otros AINE como naproxeno 313, 303, indometacina y celecoxib206-212. El 27,5% de los pacientes que tenían pautado AAS a dosis baja, se les prescribió ibuprofeno. Un meta-análisis posterior a las conclusiones de la EMA, señala que los efectos de altas dosis de diclofenaco, y posiblemente ibuprofeno, son comparables a coxib, mientras altas dosis de naproxeno se asocia con menor riesgo vascular que otros AINE, pero con mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales en el tracto alto303. Un comentario posterior a este metaanálisis315, critica cierta debilidad por basarse en estudios comparativos indirectos y deja ciertas incertidumbres sobre la magnitud del riesgo cardiovascular de los diferentes AINE y de la posible disminución del efecto antiagregante de AAS al interaccionar con ibuprofeno y naproxeno. Señala que la mejor evidencia vendrá de la conclusión del ensayo clínico PRECISION316, en el que se han reclutado más de 20.000 pacientes con artritis y alto riesgo cardiovascular, y se compara la seguridad de coxib, ibuprofeno y diclofenaco. En el estudio se observa que los AINE son utilizados por períodos prolongados para tratar patologías crónicas, principalmente en pacientes mayores y con factores de riesgo 123 gastrointestinal, algunos sin gastroprotección. Por otro lado, es preciso mejorar la adecuación de los AINE al riesgo CV de los pacientes, especialmente con diclofenaco y coxib. Sería necesario investigar si otras opciones (no farmacológicas, analgésicas, ciclos cortos de corticoides, formulaciones a dosis bajas 317), bien como alternativa o de forma intermitente, pueden ser más efectivas y seguras que los AINE en pacientes de riesgo. A la espera de nuevas evidencias que posicione con mayor rigor el riesgo cardiovascular de AINE-t y coxib, lo prudente es seguir las recomendaciones de la EMA y destacar la importancia de la valoración de dicho riesgo. Atendiendo a estas recomendaciones, se han enviado a cada médico una propuesta de intervención sobre las diversas incidencias detectadas en los pacientes que continúan en tratamiento con el AINE. Se observa que la intervención ha sido efectiva ya que el 85,16% de las propuestas formuladas por el farmacéutico sobre las inadecuaciones detectadas, han sido aceptadaspor los facultativos con la consiguiente modificación de la prescripción, por lo que los resultados obtenidos se consideran relevantes desde el punto de vista de mejorar la seguridad de los tratamientos AINE en los pacientes. Entre los posibles factores que pueden influir en esta gran participación e implicación de los facultativos se mencionan: ●El abordaje integral de cada paciente respecto a su riesgo (RV, GI y renal) y tratamiento antiinflamatorio pautado, con recomendaciones concisas y basadas en la evidencia y reenvío individualizado a cada facultativo. ●El haber realizado esta intervención de forma continuada a la ya llevada a cabo y descrita anteriormente en este Proyecto sobre la disminución de errores de prescripción de AINE, que figuraba en objetivos del Contrato Programa (ligado a incentivos), creando tal vez además una cultura de seguridad sobre los tratamientos antiinflamatorios. ●A la implicación de los directores de cada centro de salud en la realización de esta actividad por parte de los facultativos y preocupación por el reenvío de las actuaciones al Servicio de farmacia. ●A la estrecha colaboración del Servicio de Farmacia y facultativos en la retroalimentación de información y actividades encaminadas a fomentar el uso racional de los medicamentos durante años anteriores. En cuanto a la mayoría de justificaciones recogidas de los médicos de atención primaria para la continuación de los tratamientos, se encuentran las prescripciones inducidas por los especialistas y dolores no controlados por los pacientes. Respecto a estas circunstancias sería necesario establecer lazos de consensos y vías de comunicación entre los dos niveles asistenciales que ayuden a la toma de decisiones de los facultativos para continuar ó no con el 130 15. Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation. 2005; 112: 759-70. 16. Grosser T. Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inihibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116: 4-15. 17. Topper JN, Cai J, Falb D, Gimbrone MA Jr. Identification of vascular endothelial genes differentially responsive to fluid mechanical stimuli: cyclooxygenase-2, manganese superoxide dismutase and endothelial cell nitric oxide synthase are selectively upregulated by steady laminar shear stress. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 10417-22. 18. FitzGerald GA, Smith B, Pedersen AK, Brash AR. Increased prostacyclin biosynthesis in patients with severe atherosclerosis and platelet activation. N Engl J Med. 1984; 310:1065-1068. 19. FitzGerald GA. Coxib and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004; 351: 1709-11. 20. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA. Use of nonsteroidal anti-inflamatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007; 115 (12): 1634-42. 21. Shinmura K, Tang XL, Wang Y, Xuan YT, Liu SQ, Takano H, et al. Cyclooxygenase-2 mediates the cardioprotective effects of the late phase of ischemic preconditioning conscious rabbits. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 10197-202. 22. Bolli R, Shinmura K, Tang XL, Kodani E, Xuan YT, Guo Y, et al. Discovery of a new function of cyclooxigenase (COX-2): COX-2 is a cardioprotective protein that alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates the late phase of preconditioning. Cardiovasc Res. 2002; 55: 506-19. 23. Fitzgerald GA, Austin YCS. COX-2 inihibitors and cardiovascular system Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (Suppl 25): S31-6. 24. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230-5. 25. FitzGerald GA, Patrono C. The coxib, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001; 345: 433-42. 26. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116(1):4-15. 131 27. González Pérez, R. Test de provocación nasal con acetil-salicilato de lisina: nuevo método diagnóstico en la intolerancia a anti-inflamatorios no esteroideos Universidad de La Laguna. ISBN 84-7756-624-0. 28. Bas A. in 't Veld. et ál. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and the Risk of Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2001; 345:1515-1521 29. Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (June de 2004). «The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD». Neurology (11): 1984–9. PMID 15184601. 30. Ohnishi S, Takano K (March de 2004). «Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding». Cell. Mol. Life Sci. (5): 511–24.doi:10.1007/s00018-003-3264- 8. PMID 15004691. 31. Alan F. Schatzberg. Tratado de psicofarmacología (en español). Publicado por Elsevier España, 2006; pág 887. ISBN 84-458-1426-5. 32. William N. Kelley, Edward D. Harris, Shaun Ruddy. Tratado de Reumatología (en español). Publicado por Elsevier España. ISBN 84-8174-840-4. 33. Ruy Pérez Tamayo, Octavio Rivero Serrano, Miguel Tanimoto. El ejercicio de la medicina en la segunda mitad del siglo XX (en español). Publicado por Siglo XXI, 2005; pág. 31. ISBN 968-23-2583-8. 34. John W. Baynes, Marek H. Dominiczak. Bioquimica médica (en español). Publicado por Elsevier España, 2005; pág 608. ISBN 84-8174-866-8. 35. Stephen J. McPhee, Maxine A. Papadakis, Lawrence M. Tierney. Current Medical Diagnosis and Treatment 2008. Publicado porMcGraw-Hill Medical; edición 47. ISBN 0- 07-149430-8 36. Steinbach G y col. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis (artículo completo disponible en inglés). N Engl J Med. 29 de junio 2000; 342(26):1946-52. Acceso 18 de diciembre de 2008. 37. Mark A Scheper, Nikolaos G Nikitakis, Risa Chaisuparat, Silvia Montaner, y John J Sauk. Sulindac Induces Apoptosis and Inhibits Tumor Growth in vivo in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma(artículo completo disponible en inglés). Neoplasia. Marzo de 2007; 9(3): 192–199. 38. MedlinePlus-Medicinas (abril de 2004). «Sulindac». Enciclopedia médica en español. Consultado el 18 de diciembre de 2013. 39. Dabit Arzamendia, Xavier Freixaa, Maria Puiga y Magda Herasa.Mecanismo de acción de los fármacos antitrombóticos (artículo completo disponible en español). Rev Esp Cardiol 2006; 6: 2 - 10. ISSN: 1579-2242 132 40. Julian, D G; D A Chamberlain, S J Pocock (24 de septiembre de 1996). «A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial». BMJ (British Medical Journal) 313 (7070): 1429–1431. PMID 8973228. Consultado el 4 de octubre de 2007. 41. Krumholz, Harlan M.; Martha J. Radford, Edward F. Ellerbeck, John Hennen, Thomas P. Meehan, Marcia Petrillo, Yun Wang, Timothy F. Kresowik, Stephen F. Jencks (15 de noviembre de 1995). «Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes». Circulation 92 (10): 2841– 2847. PMID 7586250. Consultado el 15 de mayo de 2008. 42. Silvia Castells Molina, S. Castells, Margarita Hernández Pérez. Farmacología en enfermería (en español). Publicado por Elsevier España, 2007; Capítulo 14. ISBN 84- 8174-993-1. 43. Weinblatt ME. Drug interactions with non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Scand J Rheumatol Suppl. 1989; 83:7-10. 44. Johnson AG, Seidemann P, Day RO. NSAID-related adverse drug interactions with clinical relevance. An update. Int J Clin Pharmacol Ther. 1994 Oct; 32(10):509-32. 45. Katzung, Bertram G. (2007). «Chapter 36. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout». Basic & Clinical Pharmacology (9 edición). McGraw-Hill. ISBN 0071451536. 46. Jośe Javier Echeverría García, American Dental Association.Terapeutica dental (en español). Publicado por Elsevier España, 2003; pág 94-95. ISBN 84-458-1209-2 47. Green GA. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone. 2001; 3(5):50-60. 48. Prithvi Raj, Tratamiento práctico del dolor: Elsevier España, 2001 3ª edición ISBN 84- 8174-552-9. 49. Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson.Nelson Tratado de Pediatria (en español). Publicado por Elsevier España, 2004; pág 797. ISBN 84-8174- 747-5 50. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Metaanalysis of randomised trials. BMJ. 2006; 332: 1302- 8. 51. John Page, David Henry. Consumption of NSAIDs and the Development of Congestive Heart Failure in Elderly Patients (artículo completo disponible en inglés). Arch Intern Med. 2000; 160:777-784. Acceso 18 de diciembre de 2008. 133 52. Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter, Michael Walker, Brian Hoffman. Farmacología integrada (en español). Publicado por Elsevier España, 1998. ISBN 84-8174-340-2 53. Flórez, Jesús; Armijo, Juan Antonio; Mediavilla, África (2004). «Fármacos analgésicos, antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos.». Farmacología humana (Cuarta edición). Masson. ISBN 8445812904. «Véanse páginas 383 y 387». 54. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S. 55. Oates JA, FitzGerald GA, Branch RA, Jackson EK, Knapp HR, Roberts LJ 2nd. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N Engl J Med. 1998; 319 (12): 761-7. 56. Clive DM, Stroff JS. Renal syndromes associated with nonsteroid antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1984; 310: 563-72. 57. Whelton A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function. In: Greenberg A. (ed.). Primer on kidney diseases. San Diego, CA: Academic Press; 1994. p. 163-7. 58. Blum M, Aviram A. Ibuprofen-induced hyponatremia. Rheumatol Rehab. 1980; 19 (4): 258-9. 59. MedlinePlus (octubre de 2000). «Ketorolaco oftálmico». Enciclopedia médica en español. Consultado el 19 de diciembre de 2008. 60. Medscape Today (diciembre de 2005). «Acetaminophen: Most common cause of acute liver failure in US». Medscape Medical News (en inglés). Consultado el 27 de diciembre de 2008. 61. Sanchez Borges M, Capriles Hulett A, Caballero Fonseca F. Reacciones cutáneas a los antiinflamatorios no esteroides. Centro Médico 2005; 50 (1-2):1-11. 62. Belay, E., Bresee, J., Colman, R., Khan, A. y cols. Reye´s Syndrome in the United States from 1981 through 1997. New England Journal of Medicine.1999; Vol 340 (18): 1377- 1382. 63. Glasgow JF. Reye's Syndrome: The Case for a Causal Link with Aspirin. Drug Safety 2006. 29(12):1111-1121, 64. Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky, and Emily White. Long-Term Use of Acetaminophen, Aspirin, and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Hematologic Malignancies: Results from the Prospective Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study. J Clin Oncol. 2011 ; 29 (17):2424-2431 134 65. Larry Ford, Richard B. Ford, Elisa M. Mazzaferro, Robert Warren Kirk, Stephen I. Bistner. Kirk y Bistner- Urgencias en Veterinaria (en inglés). 8 edición. Publicado por Elsevier España, 2007; pág 71-72.ISBN 84-8174-999-0 66. González Sotomayor, J; Dagnino Sepúlveda, J. Analgésicos no narcóticos. Boletín Esc. de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 1994; 23: 164-169. 67. Song IH, Poddubnyy DA, Rudwaleit M, Sieper J. Benefits and risks of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 2008; 58: 929–38. 68. Ramiro S, Radner H, van der Heijde D, van Tubergen A, Buchbinder R,Aletaha D, et al. Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev. 2011; 10: CD008886. 69. Nuesch E, Dieppe P, Reichenbach S, Williams S, Iff S, Juni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011; 342:d1165. 70. Tsuboi M, Hasegawa Y, Matsuyama Y, Suzuki S, Suzuki K, Imagama S.Do musculoskeletal degenerative diseases affect mortality and cause of death after 10 years in Japan? J Bone Miner Metab. 2011; 29:217–23. 71. Bakland G, Gran JT, Nossent JC. Increased mortality in ankylosing spondylitis is related to disease activity. Ann Rheum Dis. 2011; 70:1921–5. 72. Schein JR, Kosinski MR, Janagap-Benson C, Gajria K, Lin P, Freedman JD.Functionality and health-status benefits associated with reduction of osteoarthritis pain. Curr Med Res Opin. 2008; 24:1255–65. 73. Barthel HR, Peniston JH, Clark MB, Gold MS, Altman RD. Correlation of pain relief with physical function in hand osteoarthritis: randomized controlled trial post hoc analysis. Arthritis Res Ther. 2010; 12:R7. 74. Kosinski M, Janagap C, Gajria K, Schein J, Freedman J. Pain relief and pain-related sleep disturbance with extended-release tramadol in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin. 2007; 23:1615–26. 75. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC, et al. Antiinflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 282:1921–8. 76. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet. 1999; 354:2106–11. 135 77. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006; 368:1771–81. 78. Hochberg MC, Fort JG, Svensson O, Hwang C, Sostek M. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials. Curr Med Res Opin. 2011; 27:1243–53. 79. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376:173–9. 80. Bombardier C, LAINE L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al.Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med.2000;343:1520–8 81. Schnitzer TJ, Beier J, Geusens P, Hasler P, Patel SK, Senftleber I, et al. Efficacy and safety of four doses of lumiracoxib versus diclofenac in patients with knee or hip primary osteoarthritis: a phase II, four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004; 51:549–57. 82. Sostres et al. Nonsteroidal anti-infl ammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Research & Therapy 2013, 15 (Suppl 3): S3 83. Larkai EN, Smith JL, Lidsky MD, Graham DY: Gastroduodenal mucosaand dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic steroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 1987, 82:1153-1158. 84. Lanas A, Hunt R: Prevention of anti-infl ammatory drug induced gastrointestinal damage: benefi cts and risks of therapeutic strategies. Ann Med 2006, 38:415-428. 85. Armstrong CP, Blower AL: Non-steroidal anti-infl ammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987, 28:527-532. 86. Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS: Individual nonsteroidal anti-infl ammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation. Epidemiology 1997, 8:18-24. 87. Hernandez-Diaz S, Garcia-Rodríguez LA: Association between nonsteroidal anti-infl ammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000, 160:2093-2099. 136 88. Huang J-Q, Sridhar S, Hunt RH: Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-infl ammatory drugs in peptic ulcer disease: a metaanalysis. Lancet 2002, 359:14- 22. 89. Hernandez-Diaz S, Garcia-Rodriguez LA. Epidemiologic assessment of thesafety of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med.2001;110 Suppl 3A:20S– 7S. 90. LAINE L, Bombardier C, Hawkey CJ, Davis B, Shapiro D, Brett C, et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: Results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology.2002;123:1006– 12. 91. Lanas A, Pique JM, Ponce J. Clinical approach for the patient requiring nonsteroid antiinflammatory agents: Role of COX-2 inhibitors. GastroenterolHepatol. 2001;24:22–36. 92. Gabriel SE, JaakkimAINEn L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A metaanalysis Ann Intern Med. 1991; 115:787–96. 93. Weil J, Langman MJ, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal antiinflammatory drugs. Gut. 2000; 46:27–31. 94. Henry D, Dobson A, Turner C. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology.1993; 105:1078–88. 95. Masso Gonzalez EL, Patrignani P, Tacconelli S, Garcia Rodriguez LA. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum. 2010; 62:1592–601. 96. Garcia Rodriguez LA, Lin KJ, Hernandez-Diaz S, Johansson S. Risk of upper gastrointestinal bleeding with low-dose acetylsalicylic acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation.2011; 123:1108–15. 97. NSAIDs-prescribing issues. CKS. Disponible en http://cks. library.nhs.uk/nsaids_prescribing_issues [Accedido el 18/6/2008]. 98. Khatchadourian ZD, Moreno-Hay I, de Leeuw R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives: how do they relate? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014; 117 (6): 697-703. 48. 99. Johnsen SP, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, Nielsen GL, McLaughlin JK, et al. Hospitalisation for upper gastrointestinal bleeding associated with use of oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2001; 86:563–8. 137 100. Knijff-Dutmer EA, Schut GA, van de Laar MA. Concomitant coumarin-NSAID therapy and risk for bleeding. Ann Pharmacother. 2003; 37:12–6. 101. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med. 1993; 153:1665–70. 102. Weil J, Langman MJ, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut. 2000; 46:27–31. 103. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology.2013; 145:105–12, e15 104. Chan TY. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: Mechanisms, clinical significance, and avoidance. Ann Pharmacother. 1995; 29:1274–83. 105. Karim A, Tolbert D, Piergies A, Hubbard RC, Harper K, Wallemark CB,et al. Celecoxib does not significantly alter the pharmacokinetics or hypoprothrombinemic effect of warfarin in healthy subjects. J Clin Pharmacol.2000; 40:655–63. 106. Knijff-Dutmer EA, Martens A, Laar MA. Effects of nabumetone compared with naproxen on platelet aggregation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1999; 58:257–9. 107. Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, de Lepeleire I, Dallob A, Tanaka W, et al.Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen,and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol.2000;40:1109–20. 108. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, Rabeneck L, Laupacis A. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX- 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2005; 165:189–92. 109. Cheetham TC, Levy G, Niu F, Bixler F. Gastrointestinal safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors in patients on warfarin. Ann Pharmacother. 2009; 43:1765–73. 110. Dentali F, Douketis JD, Woods K, Thabane L, Foster G, Holbrook A, et al. Does celecoxib potentiate the anticoagulant effect of warfarin? A randomized, double-blind, controlled trial. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1241–7. 138 111. Lanas A, Bajador E, Serrano P, et al. Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and therisk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 2000; 343:834–9. 112. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of lowdose aspirin. Am J Gastroenterol. 2000; 95:2218–24. 113. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MA, Gomollon F, Zapata E, Bujanda L, et al. Coxib, NSAIDs, aspirin, PPIs and the risks of upper GI bleeding in common clinical practice. Gastroenterology.2005; 128:629. 114. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T,Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000;284:1247–55. 115. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M,Ehrsam E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet. 2004;364: 665–74. 116. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, Levy RA, Hanrahan PS, Bello AE, et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study. Am J Med. 2006; 119:255–66. 117. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez-Perez A, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase- 2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55:1731–8. 118. Rahme E, Nedjar H, Bizzi A, Morin S. Hospitalization for gastrointestinal adverse events attributable to the use of low-dose aspirin among patients 50 years or older also using non-steroidal anti-inflammatory drugs: A retrospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:1387–98 119. Gengo FM, et al. Effects of ibuprofen on the magnitude and duration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical consequences in stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol . 2008;48:117-122 120. Rahme E, Nedjar H. Risks and benefits of COX-2 inhibitors vs non-selective NSAIDs: Does their cardiovascular risk exceed their gastrointestinal benefit? A retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2007; 46:435–8. 121. Sopena F, Lanas A. How to advise aspirin use in patients who need NSAIDs. Curr Pharm Des. 2007; 13 :2248–60. 139 122. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329–39. 123. Ibañez L, Vidal X, Vendrell L, et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23:235–42. 124. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, Investigators of the Asociación Española de Gastroenterología (AEG), et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2007; 102:507–15. 125. Hernández Díaz S, García Rodríguez LA. Steroids and Risk of Upper Gastrointestinal Complications. Am J Epidemiol 2001;153:1089–93. 126. Loza E. Systematic review: Is there contraindication to the concomitantuse of nonsterodial anti-inflammatory drugs and steroids? Reumatol Clin.2008; 4:220-7. 127. De Abajo FJ, García LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ. 1999;319:1106-9. 128. Van Walraven D, Mamdani MM, Wells PS, Williams JI. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ. 2001;323:1-6. 129. Dalton SO, Johansen C, Mellemkjoer L, Norgard B, Sorensen HT, Olsen JH. Use of selective reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med. 2003:163:59-64 130. Tata LJ, Fortun PJ, Hubbard RB, Smeeth L, Hawkey CJ, Smith CJP, et al. Does concurrent prescription of selective serotonin reuptake inhibitors and non-steroidal antiinflammatorydrugs substantially increase the risk of upper gastrointestinal bleeding?Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22:175-81 131. De abajo FJ, Garcia-Rodríguez LA. Risk of Upper Gastrointestinal Tract Bleeding Associated With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Venlafaxine Therapy. Interaction With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Effect of Acid-Suppressing Agents. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(7):795-803. 132. Shin Ju-Young, Park MI-JU, Lee Shin Haeng et al. Risk of intracranial haemorraghe in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ 2015;351:h3517 133. Crooks CJ, West J, Card TR. Comorbidities affect risk of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterology. 2013; 144:1384–93.